MX2011003301A - Dispositivo implantable para el suministro de risperidona y metodos de uso del mismo. - Google Patents

Abstract

La invención se relaciona con el uso de un polímero de poliuretano como un dispositivo de suministro de fármaco para suministrar risperidona biológicamente activa en un ritmo constante por un periodo prolongado y con métodos de fabricación del mismo; el dispositivo es muy biocompatible y bioestable y es útil como un implante en pacientes (humanos y animales) para el suministro de risperidona a tejidos u órganos.

Description

DISPOSITIVO IMPLANTABLE PARA EL SUMINISTRO DE RISPERIDONA Y MÉTODOS DE USO DEL MISMO REFERENCIA CRUZADA CON SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama prioridad de la Solicitud Provisional de E.U.A. No. 61/101 ,548 presentada el 30 de septiembre de 2008 y de la solicitud provisional de los E.U.A. No. 117,448, presentada el 24 de noviembre de 2008, cuya descripción completa se incorpora en la presente por referencia.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Debido a su excelente biocompatibilidad, bioestabilidad y a sus propiedades físicas, se han utilizado polímeros de poliuretano o que contienen poliuretano para fabricar una gran cantidad de dispositivos implantables, incluyendo terminales de marcapasos, corazones artificiales, válvulas cardíacas, revestimientos de stents, tendones artificiales, arterias y venas. Las formulaciones para el suministro de agentes activos con dispositivos implantables de poliuretano, no obstante, requieren un medio líquido o un vehículo para la difusión del fármaco a un régimen de orden cero.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se describen en este documento los métodos y composiciones basados en el descubrimiento inesperado de que las formulaciones sólidas que comprenden uno o más agentes activos se pueden utilizar en el núcleo de un dispositivo implantable de poliuretano de tal manera que el agente activo se libera en una liberación controlada, a manera de un orden cero desde el dispositivo implantable. Los agentes activos y revestimientos de poliuretano se pueden seleccionar con base en varios parámetros físicos y posteriormente el régimen de liberación del agente activo desde el dispositivo implantable puede optimizarse a un régimen de liberación clínicamente relevante con base en ensayos clínicos y/o in vitro.

Una modalidad se dirige a un método para suministrar una formulación que comprende una cantidad efectiva de risperidona a un sujeto, que comprende: implantar un dispositivo implantable en el sujeto, en donde el dispositivo implantable comprende risperidona o una formulación de ña misma rodeada por un polímero de poliuretano. En una modalidad particular, el polímero de poliuretano está formado por uno o más polioles, en donde la estructura general de poliol se selecciona del grupo que consiste en -[0-(CH2)n]x-0-; 0-(CH2-CH2-CH2-CH2)x-0-; y 0-[(CH2)6-C03]n-(CH2)-0- .

Para las composiciones y los métodos descritos en este documento, los valores den y x son valores enteros de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 1 ,000,000, de entre 2 y alrededor de 500,000, de entre alrededor de 5 y alrededor de 250,000, y de entre alrededor de 10 y alrededor de 100,000. En una modalidad particular, el poliol comprende [0(CH2)n]x-0-, en donde el polímero de poliuretano tiene un contenido de agua de equilibrio de entre alrededor de 5% y alrededor de 200%, por ejemplo, de al menos alrededor de 15%. En una modalidad particular, la nsperidona se libera a una régimen de orden cero de alrededor de 149 µg/día por centímetro cuadrado del área superficial del dispositivo implantable. En una modalidad particular, el poliol comprende [0(CH2)n]x-0-, en donde el polímero de poliuretano tiene un módulo de flexión de entre alrededor de 70.30 y alrededor de 6468 kg/cm2, por ejemplo, de alrededor de 161 kg/cm2. En una modalidad particular, la risperidona se libera a una régimen de orden cero de alrededor de 146 µg/día por centímetro cuadrado del área superficial del dispositivo implantable. En una modalidad particular, el poliol comprende 0-[(CH2)6-C03]n-(CH2)-0 -, en donde el polímero de poliuretano tiene un módulo de flexión de entre alrededor de 43.59 y alrededor de 6468 kg/cm2, por ejemplo, de alrededor de 43.59 kg/cm2. En una modalidad particular, la risperidona se libera a una régimen de orden cero de alrededor de 40 µg/día por centímetro cuadrado del área superficial del dispositivo implantable.

Una modalidad se dirige a un dispositivo de suministro de fármaco para la liberación controlada de risperidona durante un periodo prolongado para producir efectos farmacológicos locales o sistémicos, que comprende: a) un polímero de poliuretano formado para definir un espacio hueco; y b) una formulación de fármaco sólida que comprende una formulación que comprende risperidona y, opcionalmente, uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, en donde la formulación de fármaco sólida está en el espacio hueco, y en donde el dispositivo ofrece un régimen de liberación deseado de risperidona desde el dispositivo después de la implantación. En una modalidad particular, el dispositivo de suministro de fármaco está acondicionado y preparado bajo condiciones elegidas para que coincidan con las características de solubilidad en agua del al menos un agente activo. En una modalidad particular, el vehículo farmacéuticamente aceptable es ácido esteárico. En una modalidad particular, el polímero de poliuretano está formado por uno o más polioles, en donde la estructura general de poliol se selecciona del grupo que consiste en -[0-(CH2)n]x-0-; 0-(CH2-CH2-CH2-CH2)x-0-¡ y 0-[(CH2)6-C03]n-(CH2)-0- .

En una modalidad particular, el poliol comprende [0(CH2)n]x-0-, en donde el polímero de poliuretano tiene un contenido de agua de equilibrio de entre alrededor de 5% y alrededor de 43%, por ejemplo, de al menos alrededor de 15%. En una modalidad particular, la risperidona se libera a una régimen de orden cero de alrededor de 149 µg día por centímetro cuadrado del área superficial del dispositivo implantable. En una modalidad particular, el poliol comprende [0(CH2)n]x-0-, en donde el polímero de poliuretano tiene un módulo de flexión de entre alrededor de 70.30 y alrededor de 6468 kg/cm2, por ejemplo, de alrededor de 161 kg/cm2. En una modalidad particular, la risperidona se libera a una régimen de orden cero de alrededor de 146 µg/d a por centímetro cuadrado del área superficial del dispositivo ¡mplantable. En una modalidad particular, el poliol comprende 0-[(CH2)6-C03]n-(CH2)-0 -, en donde el polímero de poliuretano tiene un módulo de flexión de entre alrededor de 43.59 y alrededor de 6468 kg/cm2, por ejemplo, de alrededor de 43.59 kg/cm2. En una modalidad particular, la risperidona se libera a una régimen de orden cero de alrededor de 40 µg/día por centímetro cuadrado del área superficial del dispositivo ¡mplantable. En una modalidad particular, los parámetros de acondicionamiento y de preparación adecuados pueden ser seleccionados para determinar los regímenes de suministro deseados del al menos un agente activo, en donde los parámetros de preparación son tiempo, temperatura, medio de acondicionamiento y medio de preparación.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La figura 1 es una vista lateral de un implante con dos extremos abiertos.

La figura 2 es una vista lateral de tapones de extremo prefabricados para taponar los implantes.

La figura 3 es una vista lateral de un implante con un extremo abierto.

Las figuras 4A y 4B es una gráfica del régimen de liberación de risperidona de implantes de poliuretano Carbothane ® (módulo de flexión de 43.59 km/cm2), preparado a partir de tramos de entubado que representan el inicio, mitad y final de un rollo de entubado como parte de una evaluación de la uniformidad de la material dentro de un lote específico. Se evaluaron las muestras semanalmente durante un año. Todos los implantes fueron de geometría y carga de fármaco equivalentes.

La figura 5 es una gráfica del régimen de liberación de risperidona de implantes de poliuretano de Carbothane® PC-3575A (módulo de flexión de 43.59kg/cm2) como parte de una evaluación del efecto usando la solución salina comparada con una solución de hidroxipropil betacelulosa acuosa (15% en solución salina regulada con fosfato) como el medio de elución. Se evaluaron las muestras semanalmente durante 11 semanas. Todos los implantes fueron de geometría y carga de fármaco equivalentes.

Las figuras 6A y 6B son gráficas que comparan los regímenes de liberación de risperidona de implantes de poliuretano de Carbothane® PC-3595A (módulo de flexión de 361 kg/cm2) con los implantes de poliuretano Tecophilic® HP-60D-20 (EWC, 14.9%), como parte de la evaluación de la liberación del agente activo de materiales de poliuretano ya sea hidrófobos e hidrófilos. Las muestras se evaluaron semanalmente durante 22 semanas en cuanto al implante Carbothane®. Las muestras se evaluaron semanalmente durante 15 semanas en cuanto al implante Tecophilic®. Todos los implantes fueron de geometría y carga de fármaco equivalentes. La figura 1 1 es una gráfica del régimen de liberación de la risperidona de implantes de poliuretano Tecophilic® HP-60D-20 (EWC, 14.9%) solos, muestreados semanalmente durante 15 semanas.

La figura 7 es una gráfica que compara los regímenes de liberación de risperidona de implantes de poliuretano Tecoflex® EG80A (módulo de flexión de 70.30 kg/cm2) y dos grados de implantes de poliuretano Tecophilic®, HP-60D-35 y HP-60D-60 (EWC, 23.6% y 30.8 %, respectivamente). Se tomaron muestras semanales de todos los implantes durante 10 semanas. Todos los implantes fueron de geometría y carga de fármaco equivalentes.

La figura 8 es una gráfica del régimen de liberación, de risperidona de implantes de poliuretano Carbothane® PC-3575A (módulo de flexión de 3.59kg/cm2), que sirvió como controles in vitro para los implantes utilizados en el estudio de perro beagle descrito en el ejemplo 8. El estudio de elución in vitro de estos implantes se inició en la fecha de implantación de los implantes en cuestión como parte de una evaluación de una correlación in vivo-in vitro.

La figura 9 es una gráfica de la concentración en plasma in vivo de risperidona en el estudio de perro beagle descrito en el ejemplo 8. La gráfica inferior representa la concentración en plasma promedio alcanzada en perros implantados con un implante de poliuretano Carbothane® PC-3575A (módulo de flexión de 43.59 kg/cm2). La gráfica inferior representa la concentración en plasma promedio alcanzada en perros implantados con dos implantes de poliuretano Carbothane® PC-3575A (módulo de flexión de 43.59 kg/cm2).

La figura 10 es una gráfica de la liberación in vitro de risperidona de implantes Tecoflex® y Carbothane®. Las pellas que comprenden la formulación de risperidona tenían un diámetro de 3.5 mm, una longitud de unos 4.5 mm y un peso de 5.4 mg. El implante tenía una longitud de depósito de unos 39-40 mm, un espesor de pared de 0.2 mm y un diámetro interno de 3.6 mm y una longitud total de unos 45 mm.

La figura 1 es una gráfica de la liberación in vivo de risperidona de implantes Tecoflex® y Carbothane® , comparados con un control. Las pellas que comprenden la formulación de risperidona tenían un diámetro de 3.5 mm, una longitud de unos 4.5 mm y un peso de 5.4 mg. El implante tenía una longitud de depósito de unos 39-40 mm, un espesor de pared de 0.2 mm y un diámetro interno de 3.6 mm y una longitud total de unos 45 mm.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Para aprovechar las excelentes propiedades de los polímeros de poliuretano, la presente invención se refiere al uso de polímeros de poliuretano como dispositivos de suministro de fármaco para liberar fármacos a regímenes controlados por un período prolongado para producir efectos farmacológicos locales o sistémicos. El dispositivo de suministro de fármaco puede abarcar un depósito de forma cilindrica rodeado por un polímero de poliuretano que controla el régimen de suministro del fármaco en el interior del depósito. El depósito contiene una formulación, por ejemplo, una formulación sólida que comprende uno o más ingredientes activos y, opcionalmente, vehículos farmacéuticamente aceptables. Los portadores están formulados para facilitar la difusión de los ingredientes activos a través del polímero y para garantizar la estabilidad de los fármacos en el interior del depósito.

Un poliuretano es cualquier polímero que consiste en una cadena de unidades orgánicas unidas por enlaces de uretano. Los polímeros de poliuretano se forman por la reacción de un monómero que contenga al menos dos grupos funcionales de isocianato con otro monómero que contenga al menos dos grupos alcohol en presencia de un catalizador. Las formulaciones de poliuretano abarcan una gama muy amplia de rigidez, dureza y densidades.

Reacción generalizada de poliuretano H O R1-N=C=0 + R2 O-H R1-Ñ-C-0-R2 Los poliuretanos están en la clase de compuestos llamados "polímeros de reacción", que incluyen epoxis, poliésteres insaturados y fenólicos. Un enlace de uretano se produce por la reacción de un grupo isocianato, -N=C=0 con un grupo hidroxilo (alcohol), -OH. Los poliuretanos son producidos por la reacción de poliadición de un poliisocianato con un polialcohol (poliol) en presencia de un catalizador y otros aditivos. En este caso, un poliisocianato es una molécula con dos o más grupos funcionales isocianato, R(N=C=0)n = 2 y un poliol es una molécula con dos o más grupos funcionales hidroxilo, R'(OH)n=2- El producto de reacción es un polímero que contiene el eslabón de uretano, RNHCOOR'. Los isocianatos reaccionan con cualquier molécula que contiene un hidrógeno activo. Es importante destacar que los isocianatos reaccionan con agua para formar un eslabón de urea y gas de dióxido de carbono; también reaccionan con poliéteraminas para formar poliureas.

Los poliuretanos se producen comercialmente por la reacción de un isocianato líquido con una mezcla líquida de polioles, catalizador y otros aditivos. Estos dos componentes se conocen como un sistema de poliuretano, o simplemente un sistema. El isocianato comúnmente se conoce en América del Norte como el "lado A" o simplemente "¡so", y representa la estructura de base rígida (o "segmento duro") del sistema. La mezcla de polioles y otros aditivos comúnmente se conoce como el "lado B" o como el "poli", y representa la parte funcional (o "segmento blando") del sistema. Esta mezcla también podría llamarse una "resina" o "mezcla de resina." Los aditivos para mezcla de resinas pueden incluir diluyentes de cadena, entrelazadores, tensoactivos, retardantes de llama, agentes de soplado, pigmentos y llenadores. En las aplicaciones de suministro de fármacos, los "segmentos blandos" representan la parte del polímero que imparte las características que determinan la difusividad de un ingrediente farmacéutico activo (API) a través de ese polímero.

Las propiedades elastoméricas de estos materiales se derivan de la separación de fases de los segmentos de copolímero duros y blandos del polímero, de manera que los dominios del segmento duro del uretano sirven de entrelazadores entre los dominios de segmento blando de poliéter (o poliéster) amorfo. Esta separación de fases se debe principalmente a que los segmentos blandos de bajo punto de fusión no polares son incompatibles con los segmentos duros de alto punto de fusión polares. Los segmentos blandos, que se forman a partir de polioles de peso molecular elevado, son móviles y están normalmente presentes en formación en espiral, mientras que los segmentos duros, que se forman de isocianato y de los diluyentes de cadena, son rígidos e inmóviles. Debido a que los segmentos duros están covalentemente acoplados a los segmentos blandos, inhiben el flujo plástico de las cadenas del polímero, creando así la resistencia elastomérica. Durante la deformación mecánica, una porción de los segmentos blandos se someten a tensión por desenrollado, y los segmentos duros se alinean en la dirección de la tensión. Esta reorientación de los segmentos duros y el subsiguiente enlazado con hidrógeno contribuye a una alta resistencia a la tracción, alargamiento y a valores de resistencia al desgarre.

La reacción de polimerización es catalizada por aminas terciarias, como, por ejemplo, dimetilciclohexilamina y por compuestos organometálicos, como, por ejemplo, dilaurato de dibutilestaño u octanoato de bismuto. Por otra parte, los catalizadores se pueden elegir en función de si desean favorecer la reacción del uretano (gel), tales como, por ejemplo, 1 ,4 diazabiciclo[2.2.2]octano (también llamado DABCO o TEDA), o la reacción de urea (soplado), como el bis-(2-dimetilaminoetilo)éter, o específicamente impulsar la reacción de trimerización del isocianato, como octoato de potasio.

Polímero de poliuretano formado por la reacción de un diisocianato con un poliol 0=C=N-R' N= C = 0 * ??— R2-OH + 0=C=N -R1-N=C=0 ? ??— RJ-OH ? O O O O -C -N -R,-N - C- 0-R2-0 -C -N-R'-N- C-0-Rz-0— H H H H Se requieren isocianatos con dos o más grupos funcionales para la formación de polímeros de poliuretano. En términos de volumen, los isocianatos aromáticos representan la gran mayoría de la producción global de diisocianatos. Los isocianatos alifáticos y cicloalifáticos también son importantes bloques de construcción para los materiales de poliuretano, pero en cantidades mucho menores. Hay varias razones para esto. En primer lugar, el grupo isocianato aromáticamente vinculado es mucho más reactivo que el alifático. En segundo lugar, el uso de los isocianatos aromáticos es más económico. Los isocianatos alifáticos se utilizan sólo si se requieren propiedades especiales para el producto final. Los revestimientos y elastómeros estables a la luz, por ejemplo, sólo se pueden obtener con isocianatos alifáticos. Los isocianatos alifáticos también se ven favorecidos en la producción de biomateriales de poliuretano debido a su estabilidad inherente y propiedades elásticas.

Ejemplos de isocianatos alifáticos y cicloalifáticos incluyen, por ejemplo, 1 ,6-diisocianato de hexametileno (HDI), 1-isocianato-3-isocianatometil-3 ,5,5-trimetil-ciclohexano (diisocianato de isoforona, IPDI) y 4,4' -diisocianato diciclohexilmetano (H12MDI). Se utilizan para producir revestimientos y elastómeros de poliuretano estables a la luz, que no se ponen amarillos. Se utilizan prepolímeros H12MDI para producir revestimientos de alto desempeño y elastómeros con claridad óptica y resistencia a la hidrólisis. Los poliuretanos Tecoflex®, Tecophilic® y Carbothane® son todos producidos a partir de prepolímeros H12MDI.

Los polioles son materiales de mayor peso molecular fabricados a partir de un iniciador y bloques de construcción monoméricos y, cuando se incorporan en sistemas de poliuretano, representan los "segmentos blandos" del polímero. Son más fáciles de clasificar como polioles de poliéter, que se hacen por la reacción de epóxidos (oxiranos) con un hidrógeno activo que contienen compuestos iniciadores, o polioles de poliéster, que se hacen por la policondensación de ácidos carboxílicos multifuncionales y compuestos de hidroxilo.

Los polímeros Tecoflex®, los poliuretanos Tecogel® y los poliuretanos Tecophilic® son polímeros cicloalifáticos y son de los tipos producidos a partir de polioles de poliéter. Para los poliuretanos de Tecoflex®, la estructura general del segmento de poliol se representa como O - (CH2 - CH2 - CH2 - CH2)X - O - por el que un aumento en "x" representa un aumento de la flexibilidad (disminución en el "módulo de flexión", "FM"), generando un FM desde alrededor de 70.30 - 6468 kg/cm2. Desde el punto de vista de la liberación del fármaco de estos materiales, la liberación de un API relativamente hidrófobo disminuye a medida que aumenta el FM. Para las composiciones y los métodos descritos en este documento, los valores de x son valores enteros de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 1 ,000,000, de entre 2 y alrededor de 500,000, de entre alrededor de 5 y alrededor de 250,000, y de entre alrededor de 10 y alrededor de 100,000. En aún otras modalidades, x puede variar desde aproximadamente 2-500, alrededor de 2-100, alrededor de 5-50 y 10-30.

Para los poliuretanos Tecophilic® (hidrófilos) o Tecogel®, la estructura general del segmento de poliol se representa como - [0 - (CH2)n]x - O - por el que los aumentos en "n" y "x" representan las variaciones de hidrofilia, y generan contenido de agua de equilibrio (%EWC) que van desde 5% - 200%. Para las composiciones y los métodos descritos en este documento, los valores den y x son valores enteros de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 1 ,000,000, de entre 2 y alrededor de 500,000, de entre alrededor de 5 y alrededor de 250,000, y de entre alrededor de 10 y alrededor de 100,000. En aún otras modalidades, n y x pueden tener los mismos o diferentes valores, con aquellos valores desde aproximadamente 2-500, alrededor de 2-100, alrededor de de 5-50 y 10-30. Desde el punto de vista de la liberación del fármaco de estos materiales, la liberación de un API relativamente hidrófobo disminuye a medida que aumenta el FM.

Polioles especiales incluyen, por ejemplo, polioles de policarbonato, polioles de policaprolactona, polioles de polibutadieno y polioles de polisulfuro.

Los poliuretanos Carbothane ® son polímeros cicloalifáticos y son de los tipos producidos a partir de polioles de policarbonato. La estructura general del segmento de poliol se representa como, 0 - [(CH2)6 - C03]n- (CH2) - 0 - por el que un aumento en "x" representa un aumento de la flexibilidad (disminución del FM), generando un FM desde alrededor de 43.59 - 6468 kg/cm2. Para las composiciones y los métodos descritos en este documento, los valores de n son valores enteros de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 1 ,000,000, de entre 2 y alrededor de 500,000, de entre alrededor de 5 y alrededor de 250,000, y de entre alrededor de 10 y alrededor de 100,000. En aún otras modalidades, n puede variar desde aproximadamente 2-500, alrededor de 2-100, alrededor de 5-50 y 10-30. Desde el punto de vista de la liberación del fármaco de estos materiales, la liberación de un API relativamente hidrófobo disminuirá a medida que aumenta el FM.

Los diluyentes de cadena y entrelazadores son compuestos de hidroxilo aminoterminados de peso molecular bajo que juegan un papel importante en la morfología de polímero de las fibras de poliuretano, elastómeros, adhesivos y ciertos forros y espumas microcelulares. Algunos ejemplos de diluyentes de cadena incluyen, por ejemplo, etilenglicol, 1,4-butanodiol (1 ,4-BDO o BDO), 1 ,6-hexanodiol, ciclohexanodimetanol e hidroquinona bis(2-hidroxietil)éter (HQEE). Todos estos glicoles forman poliuretanos que se separan bien en fases, forman dominios de segmento duro bien definidos y y son procesables por fusión. Todos ellos son adecuados para poliuretanos termoplásticos con la excepción de etilenglicol, ya que su bis-fenil uretano derivado sufre degradación desfavorable a altos niveles de segmento duro. Los poliuretanos Tecophilic®, Tecoflex® y Carbothane® todos incorporan el uso de 1 ,4-butanodiol como el diluyente de cadena.

La presente invención proporciona un dispositivo de suministro de fármaco que puede alcanzar los siguientes objetivos: un régimen de liberación controlado (por ejemplo, la régimen de liberación de orden cero) para aumentar al máximo los efectos terapéuticos y reducir al mínimo los efectos secundarios no deseados, una manera fácil de recuperar el dispositivo si es necesario poner fin al tratamiento, un aumento de la biodisponibilidad, con menor variación en la absorción y sin metabolismo de primer paso.

El régimen de liberación del fármaco se rige por la Ley de difusión de Fick en su aplicación a un dispositivo de depósito de forma cilindrica (cartucho). La siguiente ecuación describe la relación entre los diferentes parámetros: d_M = 2 tt h p AC dt In (ro/r,) en donde: dM/dt : régimen de liberación del fármaco; h Longitud de la parte llena del dispositivo; AC gradiente de concentración a través de la pared del depósito; ro r¡ relación de radio exterior a interior del dispositivo; y P coeficiente de permeabilidad del polímero utilizado. El coeficiente de permeabilidad es principalmente regulada por la hidrofilia o hidrofobia del polímero, la estructura del polímero y la interacción del fármaco y el polímero. Una vez que el polímero y el ingrediente activo se seleccionan, p es una constante, h, ro y r¡ son fijos y se mantienen constantes una vez que se produce el dispositivo de forma cilindrica. AC se mantiene constante.

Para mantener la geometría del dispositivo lo más precisa posible, el dispositivo, por ejemplo, un dispositivo de forma cilindrica, puede fabricarse por extrusión de precisión o por un procedimiento de moldeo de precisión para polímeros de poliuretano termoplástico, y un procedimiento de moldeo por inyección por reacción o de colado centrífugo para polímeros de poliuretano termofraguables.

El cartucho se puede hacer ya sea con un extremo cerrado o con ambos extremos abiertos. El extremo abierto se puede conectar con, por ejemplo, tapón(es) de extremo pre-fabricado(s) para garantizar un extremo liso y un sello sólido o, en el caso de los poliuretanos termoplásticos, usando técnicas de termosellado conocidas por los expertos en la técnica. Los agentes activos sólidos y vehículos se pueden comprimir en pellas para aumentar al máximo la carga de los agentes activos.

Para identificar la ubicación del implante, se puede incorporar material radiopaco en el dispositivo de suministro insertándolo en el depósito o haciéndolo en el tapón de extremo que se utilizará para sellar el cartucho.

Una vez que los cartuchos están sellados en ambos extremos con el depósito lleno, son acondicionados y preparados opcionalmente por un período adecuado para asegurar un régimen de suministro constante.

El acondicionamiento de los dispositivos de suministro de fármaco consiste en la carga de los agentes activos (fármacos) en el polímero de poliuretano que rodea el depósito. La preparación se hace para detener la carga del fármaco en el polímero de poliuretano y así evitar la pérdida de los agentes activos antes del uso real del implante. Las condiciones utilizadas para el paso de acondicionamiento y preparación dependerán del agente activo, de la temperatura y del medio en que se lleven a cabo. Las condiciones para el acondicionamiento y preparación pueden ser las mismas en algunos casos.

El paso de acondicionamiento y preparación en el procedimiento de preparación de los dispositivos de suministro de fármaco se hace para obtener un régimen de liberación determinado de un fármaco específico. La etapa de acondicionamiento y preparación del implante que contiene un fármaco hidrófilo puede llevarse a cabo en un medio acuoso, por ejemplo, en una solución salina. La etapa de acondicionamiento y preparación de un dispositivo de liberación de fármaco que comprende un fármaco hidrófobo se realiza normalmente en un medio hidrófobo como, por ejemplo, un medio a base de aceite. Las etapas de acondicionamiento y preparación pueden llevarse a cabo mediante el control de tres factores específicos, a saber, la temperatura, el medio y el período.

Un experto en la técnica entendería que la etapa de acondicionamiento y preparación del dispositivo de suministro de fármaco se ve afectado por el medio en que se coloca el dispositivo. Un fármaco hidrófilo puede acondicionarse y prepararse, por ejemplo, en una solución acuosa, por ejemplo, en una solución salina. La temperatura utilizada para acondicionar y preparar el dispositivo de suministro de fármaco puede variar en una amplia escala de temperaturas, por ejemplo, alrededor de 37°C.

El período utilizado para el acondicionamiento y preparación de los dispositivos de suministro de fármaco puede variar de un día a varias semanas, dependiendo del régimen de liberación deseado para el implante o fármaco específico. El régimen de liberación deseado lo determina un experto en la técnica con respecto al activo en particular utilizado en la elaboración de pellas.

Un experto en la técnica entenderá que los pasos de acondicionamiento y preparación de los implantes son para optimizar el régimen de liberación del fármaco contenido en el implante. Por lo tanto, un período más corto transcurrido en el acondicionamiento y preparación de un dispositivo de liberación de fármaco resulta en un menor régimen de liberación del fármaco en comparación con un dispositivo de liberación de I fármaco similar que ha sido objeto de una etapa de acondicionamiento y preparación más prolongada.

La temperatura en la etapa de acondicionamiento y preparación también afectará el régimen de liberación en que una menor temperatura resulta en un menor régimen de liberación del fármaco contenido en el dispositivo de suministro de fármaco en comparación con un dispositivo de suministro de fármaco similar que ha sido objeto de un tratamiento a una temperatura mayor.

Del mismo modo, en el caso de soluciones acuosas, por ejemplo, soluciones salinas, el contenido de cloruro de sodio de la solución determina el tipo de régimen de liberación que se obtendrá para el dispositivo de suministro de fármaco. Más específicamente, un menor contenido de cloruro de sodio resulta en un mayor régimen de liberación de fármaco en comparación con un dispositivo de suministro de fármaco que ha sido objeto de un paso de acondicionamiento y de preparación en donde el contenido de cloruro de sodio fue mayor.

Las mismas condiciones aplican para los fármacos hidrófobos, donde la principal diferencia en la etapa de acondicionamiento y de preparación es que el medio de acondicionamiento y preparación es un medio hidrófobo, más concretamente, un medio a base de aceite.

El suministro de la risperidona puede ser útil, por ejemplo, para tratar la esquizofrenia, estados maníacos, trastorno bipolar, la irritabilidad, autismo, trastorno obsesivo-compulsivo, depresión severa resistente al tratamiento con o sin rasgos psicóticos, el síndrome de Tourette, trastornos del comportamiento disruptivo en menores y trastornos de la alimentación. La risperidona pertenece a una clase de fármacos anti-psicóticos conocidos como "neurolépticos atípicos". Se trata de un fuerte antagonista de la dopamina. Tiene una alta afinidad por los receptores dopaminérgicos D2. Tiene acciones en varios subtipos de receptores de 5-HT (serotonina). Son los 5-HT2C, vinculados con el aumento de peso, 5-HT2A, vinculados a su acción antipsicótica y el alivio de algunos de los efectos secundarios extrapiramidales experimentados con los "neurolépticos típicos" a través de la acción a 5-HT1A. Esta última acción conduce a una mayor liberación de dopamina de las neuronas mesocorticales en el cerebro. Los niveles efectivos de la risperidona en la sangre son conocidos y establecidos y pueden ir, por ejemplo, de 0.1 a 10 ng/ml, de cerca de 0.5 a cerca de 8 ng/ml o alrededor de 0.1 a alrededor de 5 ng/ml.

Un experto en el arte sería capaz de adecuar la liberación de la risperidona al modificar una variedad de factores del implante. Por ejemplo, como se muestra en los ejemplos, las diferentes clases de poliuretanos dan lugar a distintos regímenes de liberación de la risperidona. Además, dentro de las clases de los poliuretanos, el EWC y/o el módulo de flexión del poliuretano se pueden variar para conseguir diferentes índices de liberación de la risperidona. Más aún, un experto en la técnica podría variar el tamaño del implante para aumentar o disminuir el áreal superficial del implante, variando con ello el régimen de liberación de la risperidona del implante. Tales modificaciones llevan a regímenes de liberación en la escala fisiológica relevante, por ejemplo, de alrededor de 0.001 a alrededor de 15 mg / día, de alrededor de 0.1 a alrededor de 15 mg / día, de alrededor de 1 a alrededor de 12.5 mg / día, de cerca de 7.5 a alrededor de 12.5 mg / día o de alrededor de 12.5 mg / día. El régimen de liberación de los implantes también puede ser variado, por ejemplo, ajustando la cantidad y la naturaleza de los excipientes contenidos en la formulación de risperidona.

Los implantes que logran regímenes de liberación fisiológica de la risperidona puede variar en tamaño, dependiendo, por ejemplo, de la naturaleza del poliuretano utilizado. Un implante cilindrico, por ejemplo, puede tener una gama de diámetros internos de cerca de 1 mm a cerca de 10 mm, de cerca de 1.5 mm a cerca de 5 mm, de cerca de 1.8 milímetros a cerca de 3.6 mm, alrededor de 3.6 mm o alrededor de 1.8 mm. Un implante puede tener una longitud de cerca de, por ejemplo 5 mm a cerca de 100 mm, de cerca de 7.5 mm a cerca de 50 mm, dé cerca de 10 mm a cerca de 40 mm, de cerca de 15 mm a cerca de 30 mm, alrededor de 37 mm a cerca de 40 mm o alrededor de 15.24 mm.

La presente invención se centra en la aplicación de los polímeros de poliuretano, termoplásticos o termoestables, a la creación de dispositivos implantables para suministrar compuestos biológicamente activos a regímenes controlados por un período prolongado. Los polímeros de poliuretano se puede hacer en, por ejemplo, tubos huecos cilindricos con uno o dos extremos abiertos por extrusión, moldeo por inyección con reacción, moldeo por compresión, o colado centrífugo (véase, por ejemplo, las patentes de los EE.UU. No. 5,266,325 y 5,292,515), según el tipo de poliuretano utilizado.

El poliuretano termoplástico puede procesarse por extrusión, moldeo por inyección o moldeo por compresión. El poliuretano termoplástico puede procesarse por moldeo por inyección por reacción, moldeo por compresión o colado centrífugo. Las dimensiones del tubo hueco cilindrico deben ser lo más precisas, posibles.

Los polímeros de poliuretano se sintetizan a partir de polioles multifuncionales, isocianatos y diluyentes de cadena. Las características de cada poliuretano se puede atribuir a su estructura.

Poliuretanos termoplásticos se hacen de macrodioles, diisocianatos, y diluyentes cadena difuncionales (por ejemplo, las patentes de los EE.UU. No. 4,523,005 y 5,254,662). Los macrodioles componen los dominios suaves. Los diisocianatos y diluyentes de cadena constituyen los dominios duros. Los dominios duros sirven como sitios de entrelazado físico para los polímeros. Variar la proporción de estos dos dominios puede alterar las características físicas de los poliuretanos, por ejemplo, el módulo de flexión.

Los poliuretanos termofraguados se pueden hacer de polioles e/o isocianatos y/o diluyentes de cadena multifuncionales (más que difuncionales) (por ejemplo, las patentes de los EE.UU. No. 4,386,039 y 4,131 ,604). Los poliuretanos termofraguables también se pueden hacer al introducir insaturados en las cadenas de polímero y entrelazadores y/o promotores apropiados que para hacer el entrelazado químico (por ejemplo, patente de los EE.UU. No. 4,751 ,133). Al controlar la cantidad de sitios de entrelazado y cómo se distribuyen, los regímenes de liberación de los agentes activos pueden ser controlados.

Diferentes grupos funcionales pueden introducirse en las cadenas de polímero de poliuretano a través de la modificación de las estructuras de los polioles en función de las propiedades deseadas. Cuando el dispositivo se utiliza para el suministro de fármacos solubles en agua, grupos hidrófilos pendientes como grupos iónicos, carboxilo, éter e hidroxi se incorporan a los polioles para aumentar la hidrofilia del polímero (por ejemplo, patentes de los EE.UU. No. 4,743,673 y 5,354,835). Cuando el dispositivo se utiliza para el suministro de fármacos hidrófobos, grupos hidrófilos pendientes como grupos alquilo, siloxano se incorporan a los polioles para aumentar la hidrofobia del polímero (por ejemplo, patente de los EE.UU. No. 6,313,254). Los regímenes de liberación de los agentes activos también pueden ser controlados por la hidrofilia/hidrofobia de los polímeros de poliuretano.

Para poliuretanos termoplásticos, la extrusión de precisión y moldeo por inyección son las opciones preferidas para producir dos tubos huecos de extremo abierto (figura 1) con dimensiones físicas constantes. El depósito se puede cargar libremente con formulaciones apropiadas que contengan agentes activos y vehículos o llenas de pellas prefabricadas para aumentar al máximo la carga de los agentes activos. Un extremo abierto tiene que sellarse antes de cargar la formulación en el tubo hueco. Para sellar los dos extremos abiertos, se pueden usar dos tapones de extremo prefabricados (figura 2). El paso de sellado se puede lograr mediante la aplicación de calor o solvente o cualquier otro medio para sellar los extremos, de preferencia de forma permanente.

Para poliuretanos termofraguadosel moldeo por inyección por reacción y precisión o el colado por giros es la opción preferida en función del mecanismo de curado. El moldeo por inyección por reacción se utiliza si el mecanismo de curado se lleva a cabo a través de calor y el colado con giros se utiliza si el mecanismo de curado se lleva a cabo a través de luz y/o calor. Tubos huecos con un extremo abierto (Figura 3), por ejemplo, se puede hacer por colado centrífugo. Se pueden hacer tubos huecos con dos extremos abiertos, por ejemplo, mediante moldeo por inyección por reacción. El depósito se puede cargar en la misma forma que los poliuretanos termoplásticos.

Para sellar un extremo abierto, se puede utilizar una formulación de poliuretano termofraguable iniciada por luz y/o calor para llenar el extremo abierto, y esto se cura con la luz y/o calor. Un tapón de extremo prefabricado, por ejemplo, también se puede utilizar para sellar el extremo abierto al aplicar una formulación de poliuretano termofraguable iniciada por luz y/o calor adecuada en la interfaz entre el tapón de extremo prefabricado y el extremo abierto, y curarlo con luz y/o calor o cualquier otro medio para sellar los extremos, de preferencia de forma permanente.

El procedimiento final consiste en el acondicionamiento y preparación de los implantes para alcanzar los regímenes de suministro requeridos para los agentes activos. Dependiendo de los tipos de ingrediente activo, hidrófilo o hidrófobo, se elige el medio de acondicionamiento y de preparación adecuado. Los medios a base de agua son los preferidos para agentes activos hidrófilos, y los medios a base de aceite son los preferidos para agentes activos hidrófobos.

Como un experto en la técnica fácilmente sabría muchos cambios se pueden hacer a las modalidades preferidas de la invención sin desviarse del alcance de la misma. Se pretende que toda la materia contenida en este documento se considere ilustrativa de la invención y no en un sentido restrictivo.

EJEMPLOS EJEMPL0 1 Thermedics Polymer Products provee los tubos poliméricos de poliuretano Tecophilic® y son fabricados mediante un procedimiento de extrusión de precisión. El poliuretano Tecophilic® es una familia de poliuretano termoplástico alifático a base de éter que se pueden formular a diferentes contenidos de agua de equilibrio (EWC) de hasta 150% del peso de la resina seca. Las formulaciones de grado de extrusión están diseñadas para proporcionar las máximas propiedades físicas del entubado termoformado o de otros componentes. Un tubo de ejemplo y estructuras de tapa de extremo se muestran en las figuras 1-3.

Los datos físicos de los polímeros se proporcionan a continuación, según datos facilitados por Thermedics Polymer Products (pruebas realizadas según lo indica la Sociedad Estadounidense de Pruebas y Materiales (ASTM), Cuadro 1 ).

CUADRO 1 Datos típicos de pruebas físicas con Tecophilic ASTM HP-60D-20 HP-60D-35 HP-60D-60 ??-93?-100 Durómetro (dureza Shore) D2240 43D 42D 41 D 83A Gravedad específica D792 1.12 1.12 1 .15 1 .13 Módulo de flexión D790 302.3 281.2 281.2 203.9 (kg/cm2) Seco por carga máx. a la D412 625.7 548.3 583.5 154.7 tracción (kg/cm2) Húmedo por carga máx. a D412 358.5 344.5 217.9 98.4 la tracción (kg/cm2) Seco por Alarg. (%) D412 430 450 500 1 ,040 Mojado por Alarg. (%) D412 390 390 300 620 EJEMPLO 2 Los cuadros 2A y 2C muestran los regímenes de liberación de la risperidona de tres clases diferentes de compuestos de poliuretano (Tecophilic ®, Tecoflex ® y Carbothane ®). Se han normalizado los regímenes de liberación a la superficie del implante, ajusfando así en cuanto a pequeñas diferencias del tamaño de los varios dispositivos ¡mplantables. La risperidona se considera hidrófoba (poco soluble en agua), según lo indicado por el valor de Log P; para los efectos de los datos facilitados, un valor de Log P de más de cerca de 2.0 se considera que no es fácilmente soluble en una solución acuosa. Se seleccionaron los poliuretanos de manera que se tuvieran afinidades variable para los agentes activos solubles en agua y flexibilidad variable (según lo indicado por la variación del módulo de flexión).

Para las aplicaciones de los poliuretanos útiles para los dispositivos y métodos descritos en este documento, el poliuretano muestra propiedades físicas adecuadas para la formulación de risperidona a suministrarse. Los poliuretanos son obtenibles o pueden ser preparados, por ejemplo con una serie de EWC o módulos de flexión (cuadro 2). Los cuadros 2A-2C muestran regímenes de liberación normalizados de distintos ingredientes activos a partir de compuestos de poliuretano. Los cuadros 2D-2F muestran los regímenes de liberación o normalizados para los mismos ingredientes activos, junto con una composición de implante.

CUADRO 2A Tipo Tecophilic poliuretano CUADRO 2B CUADRO 2C Tipo de poliuretano Carbothane Grado de poliuretano PC-3575A PC-3595A % EWC/Módulo de F.M.: 620 F.M.: 4,500 flexión Ingrediente Solubilidad en agua activo relativa 40 11 pg/día/cm2 Risperidona pg/día/cm2 Log P = 3.28 10% CC, 2% (P.M.) 410) 10% CC, 2% SA, SA, 29.7 mg API 27.8 mg API CUADRO 2D CUADRO 2E CUADRO 2F Tipo de poliuretano Carbothane Grado de poliuretano PC-3575A PC-3595A Módulo de flexión F.M.: 620 F.M.: 4,500 Ingrediente Solubilidad en agua activo relativa 40 pg/dia 1 1 pg/dia ID. 1.85 mm ID. 1.85 mm Risperidona Log P = 3.28 Pared: 0.20 mm Pared: 0.20 mm (P.M.) 410) L: 15.6 mm L: 16.2 mm ._ 1.004 cm2 1.043 cm2 Se puede medir y predecir la solubilidad de un agente activo en un medio acuoso con base en su coeficiente de reparto (que se define como el cociente de la concentración de compuesto en fase acuosa entre la concentración en un disolvente inmiscible). El coeficiente de reparto (P) es una medida de qué tan bien una sustancia se reparte entre un lípido (grasa) y agua. La medida de la solubilidad basada en P está dada a menudo como Log P. En general, se determina la solubilidad mediante el Log P y el punto de fusión (que son afectados por el tamaño y la estructura de los compuestos). Por lo general, cuanto menor sea el valor de Log P, más soluble es el compuesto en agua. Es posible, sin embargo, tener compuestos con altos valores de Log P que sean todavía solubles a causa de su bajo punto de fusión por ejemplo. Es similarmente posible tener un compuesto con bajo Log P que tenga alto punto de fusión, que sea muy insoluble.

El módulo de flexión para un poliuretano dado es el cociente de la tracción entre la deformación. Es una medida de la "rigidez" de un compuesto. Se expresa habitualmente esta rigidez en paséales (Pa) o en kilogramos por centímetro cuadrado (kg/cm2).

El régimen de elución de un agente activo de un compuesto de poliuretano puede variar en una variedad de factores que incluyen, por ejemplo el carácter hidrófobo/hidrófilo relativo del poliuretano (como se indica, por ejemplo, mediante el Log P), la "rigidez" relativa del poliuretano (como se indica, por ejemplo, mediante el módulo de flexión), y/o el peso molecular del agente activo a liberar.

EJEMPLO 3 Elución de risperidona procedente de dispositivos implantables de poliuretano Las figuras 5-10 son gráficas que muestran los perfiles de elución de la risperidona procedente de varios dispositivos implantables durante períodos de tiempo variables.

Se obtuvieron los regímenes de liberación para la risperidona procedente de implantes de poliuretano Carbothane® PC-3575A (F.M. 43.6 kg/cm2), preparados de tramos de entubado que representan el principio, la mitad y el final de un serpentín de entubado como parte de una evaluación de la uniformidad del material dentro de un lote particular (figura 5). Se evaluaron las muestras semanalmente durante un año. Todos los implantes fueron de geometría y carga de fármaco equivalentes.

Se obtuvieron los regímenes de liberación para la risperidona procedente de implantes de poliuretano Carbothane® PC-3575A (F.M. 43.6 kg/cm2) como parte de una evaluación del efecto utilizando solución salina con respecto a solución acuosa de hidroxipropil-betacelulosa (15% en solución salina regulada en su pH con fosfato) como los medios de elución (figuras 6A y 6B). Se evaluaron las muestras semanalmente durante 11 semanas. Todos los implantes fueron de geometría y carga de fármaco equivalentes.

Se compararon los regímenes de liberación para la risperidona procedente de implantes de poliuretano Carbothane® PC-3595A (F.M. 316.4 kg/cm2) e implantes de poliuretano Tecophilic® HP-60D-20 (EWC 14.9%), como parte de la evaluación de la liberación del ingrediente activo de cualquiera de los materiales de poliuretano hidrófilos e hidrófobos (figura 7). Se evaluaron las muestras semanalmente durante 22 semanas para el implante de Carbothane®. Se evaluaron las muestras semanalmente durante 15 semanas para el implante de Tecophilic®. Todos los implantes fueron de geometría y carga de fármaco equivalentes.

Se compararon los regímenes de liberación para la hsperidona procedente de implantes de poliuretano Tecoflex® EG-80A (F.M. 70.3 kg/cm2) y dos grados de implantes de poliuretano Tecophilic®, HP-60D-35 y HP-60D-60 (EWC, 23.6% y 30.8%, respectivamente) (figura 8). Se tomaron muestras semanales de todos los implantes durante 10 semanas. Todos los implantes fueron de geometría y carga de fármaco equivalentes.

Se obtuvieron los regímenes de liberación para la hsperidona procedente de implantes de poliuretano Carbothane® PC-3575A (F.M. 43.6 kg/cm2) que sirvieron como en los controles in vitro de los implantes utilizados en el estudio con perros Beagle que se describe en el ejemplo 4. Se inició el estudio de elución in vitro de estos implantes en la fecha de implantación de los implantes en sujetos como parte de una evaluación en la correlación in vivo-in vitro.

EJEMPLO 4 Evaluación de los dispositivos de poliuretano para implantes subcutáneos, que contienen risperidona en perros Beagle Este estudio determina los niveles sanguíneos de risperidona procedente de uno o dos implantes y la duración de tiempo que los implantes liberan el fármaco. Se implantaron en perros Beagle dispositivos implantables de poliuretano que comprendían una pastilla que comprendía risperidona para determinar los regímenes de liberación de la risperidona in vivo. Los resultados del análisis de muestras están resumidos en la cuadro 3 y la figura. 10. La risperidona está presente todavía a un alto nivel en el plasma de los perros al final del tercer mes. Se efectuó el estudio de conformidad con los procedimientos operativos estándar (SOP), el protocolo y cualesquiera enmiendas de protocolo de WCFP. Todo procedimiento fue llevado a cabo de conformidad con la Guía para el Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio (Centro Nacional de Investigación, National Academy Press, Washington, DC, 1996), y aprobado por el Comité Institucional para el Cuidado y Uso de Animales en WCFP.

Los implantes contenían inicialmente 80 mg de risperidona y están diseñados para suministrarapro 130 mcg/día durante 3 meses. Se almacenó el artículo de prueba a aproximadamente 28°C antes de su uso.

Los animales fueron como sigue: Especie: Canina cepa: Perro Beagle Fuente: Guangzhou Pharm. IndustriAl Research Institute, Certificación No.: SCXK(YUE)2003-0007 Edad al inicio del tratamiento: 6-9 meses Peso: 8-10 kg Número y sexo: 6 machos Antes del inicio del estudio, se les asignó a los animales un número de identificación de pretratamiento. Todos los animales fueron pesados antes de su administración una vez a la semana, y recibieron las observaciones al lado de la jaula diariamente por un veterinario cualificado durante el período de aclimatación. Se les suministró un examen clínico a todos los animales antes de la selección para el estudio. Los animales con cualquier evidencia de enfermedad o anomalías físicas no fueron seleccionados para el estudio. Se tomaron las muestras de sangre como línea de base en 3er. y 2o. día antes del implante. Los animales fueron aleatorizados en 2 grupos, con el horario de dosificación previsto como sigue: No. de animales Frecuencia Dosis total (mg) Grupo Vía de dosis de dosis Macho (mcg/día) 1 Implante ^ 130 23 (implante único) subcutáneo 2 Implante „ 2^u 46 (implantes dobles) subcutáneo Cada animal fue anestesiado con anestesia general por medio de pentobarbital sódico a la dosis de 30 mg/kg para el dispositivo de implantación. Se liberó el fármaco a un régimen constante durante varios meses. La mitad de los animales recibió un implante (grupo 1) y los otros recibieron dos implantes (grupo 2). Se le rasuró un área de 5 cm2 de los hombros y se infundió 2 mi de bupivacaína debajo de la piel para adormecer el área. Se realizó una pequeña incisión en el hombro y se deslizó el dispositivo debajo de la piel. Se cerró la pequeña incisión y se le permitió al animal recuperarse y volver a su curso. Durante los próximos cinco a siete días, se monitoreó el sitio de implantación en cuanto a signos de infección o reacción. Se retiraron las grapas de piel cuando la piel hubo sanado lo suficiente. Al cabo de tres meses, se retiraron los dispositivos, tal como habría hecho clínicamente.

Se mantuvieron en ayunas los animales por lo menos cuatro horas antes de la toma de muestras de sangre. Puesto que se tomaron las muestras de sangre en la mañana, se retuvo la comida durante la noche. Se tomaron muestras de sangre con una aguja 20G y se recogieron directamente en los tubos de 5 mi que contenían heparina sódica y se mantuvieron refrigeradas hasta la centrifugación. Las muestras fueron centrifugadas a 5000 rpm durante 5 minutos a 4°C. Se transfirió luego el plasma separado en dos tubos de refrigeración de 3 mi. Se etiquetaron las muestras con la fecha real en que se tomó la muestra, el correspondiente día de estudio, la identificación del perro y el designador de muestra duplicada (ya sea A o B). Se mantuvieron las muestras a -20°C hasta que estuvieran listas para su análisis.

En dos días consecutivos, antes de la implantación del dispositivo de suministro, se tomaron muestras de sangre de línea de base.

Además, se tomaron muestras dianas de sangre durante la primera semana y se tomaron muestras semanales de sangre durante los tres meses siguientes a la implantación. Se extrajeron dos muestras de sangre de 5 mi en cada ocasión de cada perro. Se tomaron muestras de sangre de las venas cefálicas principalmente, utilizando la safena o yugular como apoyo. Para los grupos de implantes tanto individuales como dobles, se extrajeron muestras de sangre en momentos apropiados, como se indica en la cuadro 3. El análisis requirió por lo menos 2 mi de plasma, lo cual requirió no menos de 10 mi de sangre por cada muestra. Se realizó e análisis de las concentraciones de risperidona en el plasma mediante un ensayo LC/MS desarrollado para este compuesto. Se puede efectuar un solo ensayo por cada muestra. Se recogieron las muestras, se mantuvieron en la condición apropiada y se analizó en lotes.

CUADRO 3 Concentración de risperidona en el plasma del perro Grupo 1 (implante único) Grupo 2 (implantes dobles) Grupo 1 Grupo 2 Fecha: Semana Día 1 01 1M02 1 03 2 01 2M02 2M03 Media S.D. Media S.D. -3 -2 1.29 1 BLQ BLQ 0.26 BLQ 0.54 BLQ 0.26 / 0.54 / 1.30 1 2 0.77 BLQ 0.24 0.53 1.86 0.46 0.51 0.37 0.95 0.79 1.31 1 3 1.16 0.78 0.37 1.15 2.70 0.92 0.77 0.40 1.59 0.97 2.01 1 4 1.26 0.79 0.66 1.21 3.85 0.94 0.90 0.32 2.00 1.61 2.02 1 5 1.15 0.66 1.03 1.02 3.13 0.77 0.95 0.26 1.64 1.30 2.03 1 6 1.14 0.58 0.52 0.97 2.96 0.79 0.75 0.34 1.57 1.20 2.04 1 7 1.17 0.72 0.44 0.89 3.27 0.73 0.78 0.37 1.63 1.42 2.1 1 2 14 1.26 1.03 0.38 1.15 2.81 1.01 0.89 0.46 1.66 1.00 2.18 3 21 1.09 0.70 0.62 1.38 3.09 0.91 0.80 0.25 1.79 1.15 2 25 4 28 1.34 0.84 1.02 1.71 3.55 1.10 1.07 0.25 2.12 1.28 3.03 5 35 2.07 2.23 1.65 1.97 4.54 1.12 1.98 0.30 2.54 1.78 3.10 6 42 1.53 1.13 1.87 1.86 3.34 1.40 1.51 0.37 2.20 1.01 3.17 7 49 1.33 1.09 1.16 1.67 2.23 1.29 1.19 0.12 1.73 0.47 3.24 8 56 1.56 1.29 1.30 1.28 2.09 1.54 1.38 0.15 1.64 0.41 3.31 9 63 1.06 0.83 1.39 1.13 2.27 0.97 1.09 0.28 1.46 0.71 4.07 10 70 1.39 1.00 1.36 1.42 3.51 1.48 1.25 0.22 2.14 1.19 4.14 11 77 1.23 1.15 1.41 1.61 3.47 1.07 1.26 0.13 2.05 1.26 4.21 12 84 1.29 1.10 1.21 1.23 3.47 1.23 1.20 0.10 1.98 1.29 4.28 13 91 1.38 0.88 1.10 1.09 3.22 1.38 1.12 0.25 1.90 1.16 5.05 14 98 1.94 1.01 1.32 1.28 3.76 1.19 1.42 0.47 2.08 1.46 5.12 15 105 1.54 0.98 1.23 1.37 3 48 1.31 1.25 0.28 2.05 1.24 5.19 16 112 1.61 0.94 1.30 1.22 3.98 1.59 1.28 0.34 2.26 1.50 5.26 17 119 1.36 0.97 1.49 1.48 2 66 1.65 1.27 0.27 1.93 0.64 6.02 18 126 1.40 0.93 0.95 0.99 3.25 1.16 1.09 0.27 1.80 1.26 6.09 19 133 1.47 1.19 1.33 1.36 3.36 0.98 1.33 0.14 1.90 1.28 6.16 20 140 1.16 1.25 0.85 3.2* 3.46 1.03 1.09 0.21 2.25 1.72 6.23 21 147 1.16 1.23 1.26 1.17 5.56 1.53 1.22 0.05 2.75 2.44 6.30 22 154 1.63 2.02* 1.44 1.41 5.21 1.34 1.54 0.13 2.65 2.21 7.07 23 161 1.26 1.04 0.92 1.41 44.82** 1.36 1.07 0.17 1.39 0.04 7.14 24 168 1.85 0.9 BLQ 1.5 3.78 1.26 1.38 0.67 2.18 1.39 7.21 25 175 1.69 1 BLQ 1.29 3.46 1.3 1.35 0.49 2.02 1.25 7.28 26 182 1.42 1.09* 0.34 1.7 4.48 1.82 0.88 0.76 2.67 1.57 *: Nuevo análisis **: Nuevo análisis, datos anormales La figura 9 es una gráfica de la concentración en el plasma in vivo de la risperidona en el estudio con el perro Beagle. La gráfica inferior representa la concentración media en el plasma, alcanzada en los perros implantados con un implante de poliuretano Carbothane-3575A PC® (F.M. 43.59 kg/cm2 La gráfica superior representa la concentración media en el plasma, alcanzada en los perros implantados con dos implantes de poliuretano Carbothane® 3575A-PC (F.M. 43.59 kg/cm2 EJEMPLO 5 Evaluación de los dispositivos de poliuretano para implantes subcutáneos, que contienen risperidona en perros Beagle Extendiéndose en cuanto a los datos presentados en el ejemplo 4, este estudio determina los niveles sanguíneos de risperidona procedente de uno o dos implantes mayores y la duración de tiempo que los implantes liberan el fármaco. Se implantaron en perros Beagle dispositivos ¡mplantables de poliuretano que comprendían una pastilla que comprendía risperidona para determinar los regímenes de liberación de la risperidona in vivo. Los resultados de los datos de implantes más grandes están resumidos en la figura. 10 (en el perfil de elución in vitro) y la figura. 11 (elución en perros Beagle).

Las pastillas que comprenden la formulación de risperidona utilizadas para este estudio tenían un diámetro de 3.5 mm, una longitud de aproximadamente 4.5 mm y un peso de 5.4 mg. El implante tenía una longitud de depósito de aproximadamente 39-40 mm, un grosor de pared de 0.2 mm y un diámetro interno de 3.6 mm y una longitud total de aproximadamente 45 mm, contenía ¡nicialmente 80 mg de risperidona y está diseñado para suministrar aproximadamente 130 mcg/día durante 3 meses.

EQUIVALENTES La actual exposición no debe estar limitada en términos de las modalidades particulares descritas en esta solicitud, las cuales están concebidas como ilustraciones de varios aspectos. Se pueden realizar muchas modificaciones y variaciones sin apartarse del espíritu y alcance de lo expuesto, como será evidente a los expertos en la técnica. Métodos, sistemas y aparatos funcionalmente equivalentes dentro del alcance de lo expuesto, además de los que se enumeran en la presente, serán evidentes para los expertos en la técnica a partir de las descripciones precedentes. Tales modificaciones y variaciones están destinadas a entrar dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. La actual exposición ha de estar limitada solamente por los términos de las reivindicaciones adjuntas, junto con todo el alcance de los equivalentes a los que tales reivindicaciones están autorizadas. Se ha de entender que esta exposición no está limitada a determinados métodos, reactivos, compuestos, composiciones o sistemas biológicos, lo cuales pueden variar desde luego. Se ha de entender también que la terminología empleada en la presente es con el propósito de describir modalidades particulares solamente y no se pretende que sea limitativa. Como comprenderá un experto en la técnica, con cualesquiera y todos los propósitos, por ejemplo en términos de proveer una descripción escrita, todas las escalas expuestas en la presente abarcan también cualesquiera y todas las posibles subescalas y combinaciones de subescalas de las mismas.

Si bien varios aspectos y modalidades han sido descritos en la presente, otros aspectos y modalidades serán evidentes para los expertos en la técnica. Todas las referencias citadas en este documento están incorporadas por referencia en su totalidad.

Claims (25)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1. - Un método para suministrar una formulación que comprende una cantidad eficaz de risperidona a un sujeto, que comprende: implantar un dispositivo implantable en el sujeto, en donde el dispositivo implantable comprende risperidona o una formulación de la misma rodeada substancialmente por un polímero de poliuretano.

2. - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el polímero de poliuretano está formado por uno o más polioles, en donde la estructura general de poliol se selecciona del grupo que consiste en: -[0-(CH2)n]x-0-; 0-(CH2-CH2-CH2-CH2)x-0-; y 0-[(CH2)6-C03]n-(CH2)-0-.

3. - El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el poliol comprende [0-(CH2)n]x-0 y en donde el polímeros de poliuretano tiene un contenido de agua de equilibrio de entre aproximadamente 5% y aproximadamente 200%.

4. - El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque el polímero de poliuretano tiene un contenido de agua de equilibrio de por lo menos aproximadamente 15%.

5. - El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque se libera la risperidona a un régimen de orden cero de aproximadamente 149 µg/día por centímetro cuadrado del área de superficie del dispositivo ¡mplantable.

6. - El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el poliol comprende 0-(CH2-CH2-CH2-CH2)x-0 y en donde el polímero de poliuretano tiene un módulo de flexión de entre aproximadamente 70.3 y aproximadamente 6,467.6 kg/cm2.

7. - El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque el polímero de poliuretano tiene un módulo de flexión de aproximadamente 161.7 kg/cm2.

8.- El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque se libera la risperidona a un régimen de orden cero de aproximadamente 146 µg/día por centímetro cuadrado del área de superficie del dispositivo ¡mplantable.

9.- El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el poliol comprende 0-[(CH2)6-C03]n-(CH2)-0 y en donde el polímero de poliuretano tiene un módulo de flexión de entre aproximadamente 43.6 y aproximadamente y en donde el polímero de poliuretano tiene un módulo de flexión de entre aproximadamente 43.6 y aproximadamente 6,467.6 kg/cm2.

10.- El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque el polímero de poliuretano tiene un módulo de flexión de aproximadamente 43.6 kg/cm2.

11.- El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque se libera la risperidona a un régimen de orden cero de aproximadamente 40 µg/día por centímetro cuadrado del área de superficie del dispositivo implantable.

12. - Un dispositivo para suministro de fármaco para la liberación controlada de risperidona durante un período prolongado de tiempo para producir efectos farmacológicos locales o sistémicos, que comprende: a) un polímero de poliuretano formado para definir un espacio hueco; y b) una formulación sólida de fármaco que comprende una formulación que comprende risperidona y opcionalmente uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, en donde la formulación sólida de fármaco está contenida en el espacio hueco y en donde el dispositivo provee un régimen de liberación-deseado de risperidona del dispositivo después de la implantación.

13. - El dispositivo para suministro de fármaco de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque el dispositivo para suministro de fármaco se ha acondicionado y preparado en las condiciones elegidas para que sea compatible con las características de solubilidad en agua del por lo menos un agente activo.

14. - El dispositivo para suministro de fármaco de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque el vehículo farmacéuticamente aceptable es ácido esteárico.

15. - El dispositivo para suministro de fármaco de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque el polímero de poliuretano está formado por uno o más polioles, en donde la estructura general de poliol se selecciona del grupo que consiste en: ~[0-(CH2)n]x-0-; 0-(CH2-CH2-CH2-CH2)x-0-; y 0-[(CH2)6-C03]n-(CH2)-O-.

16. - El dispositivo para suministro de fármaco de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque el poliol comprende [0-(CH2)n]x-0 y en donde el polímeros de poliuretano tiene un contenido de agua de equilibrio de entre aproximadamente 5% y aproximadamente 200%.

17. - El dispositivo para suministro de fármaco de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque el polímero de poliuretano tiene un contenido de agua de equilibrio de por lo menos aproximadamente 15%.

18. - El dispositivo para suministro de fármaco de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque se libera la speridona a un régimen de orden cero de aproximadamente 149 Dg/día por centímetro cuadrado del área de superficie del dispositivo implantable.

19. - El dispositivo para suministro de fármaco de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque el poliol comprende 0-(CH2-CH2-CH2-CH2)x-0 y en donde el polímero de poliuretano tiene un módulo de flexión de entre aproximadamente 70.3 y aproximadamente 6,467.6 kg/cm2.

20. - El dispositivo para suministro de fármaco de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque el polímero de poliuretano tiene un módulo de flexión de aproximadamente 161.7 kg/cm2.

21.- El dispositivo para suministro de fármaco de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque se libera la risperidona a un régimen de orden cero de aproximadamente 146 µg/á'\a por centímetro cuadrado del área de superficie del dispositivo implantable.

22.- El dispositivo para suministro de fármaco de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque el poliol comprende 0-(CH2-CH2-CH2-CH2)x-0 y en donde el polímero de poliuretano tiene un módulo de flexión de entre aproximadamente 43.6 y aproximadamente 6,467.6 kg/cm2.

23.- El dispositivo para suministro de fármaco de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque el polímero de poliuretano tiene un módulo de flexión de aproximadamente 43.6 kg/cm2.

24. - El dispositivo para suministro de fármaco de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque se libera la risperidona a un régimen de orden cero de aproximadamente 40 µg^d'a por centímetro cuadrado del área de superficie del dispositivo implantable.

25. - El dispositivo para suministro de fármaco de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque parámetros apropiados de acondicionamiento y preparación se pueden seleccionar de manera que se establezcan los regímenes de liberación deseados del por lo menos un agente activo, en donde los parámetros de preparación son el tiempo, la temperatura, el medio de condicionamiento y el medio de preparación.