RU2434009C1 - Способ получения вориконазола - Google Patents

Способ получения вориконазола Download PDF

Info

Publication number
RU2434009C1
RU2434009C1 RU2010108266/04A RU2010108266A RU2434009C1 RU 2434009 C1 RU2434009 C1 RU 2434009C1 RU 2010108266/04 A RU2010108266/04 A RU 2010108266/04A RU 2010108266 A RU2010108266 A RU 2010108266A RU 2434009 C1 RU2434009 C1 RU 2434009C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
formula
voriconazole
reaction
added
Prior art date
Application number
RU2010108266/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2010108266A (ru
Inventor
Йоунг-Хо МООН (KR)
Йоунг-Хо МООН
Моон Суб ЛИ (KR)
Моон Суб ЛИ
Дзае Хо ЙОО (KR)
Дзае Хо ЙОО
Дзи Соок КИМ (KR)
Дзи Соок КИМ
Хан Кионг КИМ (KR)
Хан Кионг КИМ
Чанг Дзу ЧОИ (KR)
Чанг Дзу ЧОИ
Йоунг Кил ЧАНГ (KR)
Йоунг Кил ЧАНГ
Гван Сун ЛИ (KR)
Гван Сун ЛИ
Original Assignee
Ханми Холдингс Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ханми Холдингс Ко., Лтд. filed Critical Ханми Холдингс Ко., Лтд.
Publication of RU2010108266A publication Critical patent/RU2010108266A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2434009C1 publication Critical patent/RU2434009C1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Описывается способ получения оптически чистого вориконазола путем a) реакции сочетания 1-(2,4-дифторфенил)-2(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)этанона с 4-(1-бромэтил)-6-(4-хлорфенилсульфанил)-5-фторпиримидина в условиях реакции Реформатского для получения желаемой (2R,3S)/(2S,3R) энантиомерной пары; b) отщепления тиольного фрагмента от энантиомера для получения рацемического вориконазола; и c) извлечения целевого оптически чистого вориконазола путем оптического разделения энантиомера с использованием оптически активной кислоты. 3 н. и 1 з.п. ф-лы, 1 табл.

Description

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к новому способу получения вориконазола.
Предпосылки создания изобретения
Вориконазол, (2R,3S)-2-(2,4-дифторфенил)-3-(5-фторпиримидин-4-ил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол, имеющий структурную формулу (I), является противогрибковым лекарственным средством, используемым для предотвращения или лечения грибковой инфекции, например местной грибковой инфекции у человека, вызванной candida, trichophyton, microsporum или epidemophyton; инфекции слизистой оболочки, вызванной candida albicans (например, стоматит и кандидомикоз) и грибковой инфекции всего организма, вызванной aspergilus.
Figure 00000001
Вориконазол имеет два асимметричных атома углерода, и поэтому 4 стереомера, энантиомеры двух диастереомерных пар вовлечены в его получение, которое обычно проводят путем а) разделения энантиомерной пары, имеющей (2R,3S) и (2S,3R) конфигурации, и затем b) выделения (2R,3S)-стереоизомера с использованием оптически активной кислоты (например, R-(-)-10-камфосульфоновой кислоты). Структурная специфичность и нестабильность в основных условиях делают стереоселективный синтез вориконазола затруднительным.
До настоящего времени сообщалось только о двух способах получения вориконазола. Один основан на реакции сочетания с использованием органической соли лития, а другой - на реакции сочетания типа реакции Реформатского.
Например, корейский патент 1993-0011039 и европейский патент 0440372 описывают способ, показанный на схеме реакции А, для получения желаемой энантиомерной пары путем а) добавления органического литиевого производного 4-хлор-6-этил-5-фторпиримидина к 1-(2,4-дифторфенил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)этанону при -70 ~ -50°С для получения энантиомерной смеси, и b) выделения желаемого энантиомера хроматографией.
Схема реакции А
Figure 00000002
Однако эта реакция сочетания, использующая сильное основание, такое как LDA или NaHMDS, обеспечивает получение диастереомеров (2R,3S)/(2S,3R) и (2R,3R)/(2S,3S) в соотношении 1:1:1 без стереоселективности, и целевая энантиомерная пара (2R,3S)/(2S,3R) выделяется с выходом только 12-25%. Кроме того, используемую в реакции соль лития трудно применить в массовом производстве из-за требуемых безводных условий при -78°С.
Публикация РСТ WO 2006/065726 описывает способ, показанный на схеме реакции В, для получения целевой энантиомерной пары путем повторения процедуры схемы реакции А за исключением применения другого растворителя.
Схема реакции В
Figure 00000003
Однако несмотря на достоинство этой реакции, которая делает возможным выделение целевой энантиомерной пары кристаллизацией, она затруднена теми же проблемами, связанными со схемой реакции А, и выход целевой энантиомерной пары составляет только 26%.
Для того чтобы решить проблемы, как показано на схеме реакции С, корейская патентная публикация 1999-0036174 и патент США 6586594 В1 раскрывают способ получения вориконазола путем проведения реакции типа реакции Реформатского для того, чтобы улучшить стереоселективность и выход и затем путем восстановления удалить хлорный заместитель в присутствии палладиевого катализатора.
Схема реакции С
Figure 00000004
В этой реакции энантиомерные пары (2R,3S)/(2S,3R) и (2R,3R)/(2S,3S) образуются в мольном соотношении 9:1, и выход выделенного вориконазола гидрохлорида был настолько высок, как 65%. Однако производное пиримидина, используемое в качестве исходного вещества, трудно удалить, когда оно остается непрореагировавшим, что приводит к снижению чистоты продукта.
Далее, в литературе ([Organic Process Research & Development 2001, 5, 28-36], Pfizer Inc.) указывается, что хлорзамещенное производное пиримидина оказывает негативное воздействие на ход реакции сочетания, как показано на схеме реакции D и в таблице 1.
Схема реакции D
Figure 00000005
Таблица 1
Реакция типа реакции Реформатского соединений (VI, VII) и (IV)
Пиримидин Соединение (VIII) (%) Соединение DO (%) Непрореагировавший пиримидин (%) Дебромированный пиримидин (%) Соединение (X) (%) Соединение (XI) (%)
Соединение (VI) 47,5 24,0 0,0 15 4,3 9,2
Соединение (VII) 5,3 4,6 8,5 28 0,0 51,6
Пример 1 в корейской патентной публикации 1999-0036174 (см. схему реакции С) показывает, что энантиомерные пары (2R,3S)/(2S,3R) и (2R,3R)/(2S,3S) были получены в мольном соотношении 10:1, но смесь продуктов содержит непрореагировавшее соединение формулы (IV) (7%) и неизвестный побочный продукт, который, как предполагается, является соединением формулы (XI) (14%). Таким образом, методика схемы реакции С дает загрязненную смесь продуктов, где выделение целевого продукта перекристаллизацией дает выход только 40-45%.
Сущность изобретения
Соответственно, задача настоящего изобретения состоит в разработке усовершенствованного способа получения оптически чистого вориконазола с высоким выходом.
В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения предложен способ получения вориконозола формулы (I), включающий стадии:
а) проведения реакции сочетания типа реакции Реформатского соединения (IV) с соединением (V) для получения соединения формулы (III), которое представляет собой энантиомерную пару (2R,3S)/(2S,3R);
b) удаления тиольного производного от соединения формулы (III) для получения рацемического вориконазола формулы (II); и
с) выделения соединения формулы (II) путем оптического разделения с использованием оптически активной кислоты
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
где:
R представляет С1-С4-алкил, бензотиазолил, бензаоксазолил, имидазолил, 1-метилимидазолил, тиазолил, пиридил, пиримидил, фенил или фенил, имеющий один или два заместителя, выбранных из группы, состоящей из галогена, нитро и метокси.
Подробное описание изобретения
Согласно настоящему изобретению вориконазол может быть получен по методике, показанной на схеме реакции Е.
Схема реакции Е
Figure 00000011
где:
R имеет такие же значения, как определены выше. Предпочтительно R представляет фенил или 4-хлорфенил.
Каждое из соединений формул (V) и (III), используемых в схеме реакции Е, является кристаллизуемым, стабильным и представляет собой новое соединение. Метод, показанный на схеме реакции Е, объяснен подробно ниже.
Соединение формулы (V), используемое в качестве исходного вещества по настоящему изобретению, может быть получено методом, показанным в схеме реакции F.
Схема реакции F
Figure 00000012
где:
R имеет такие же значения, как определены выше.
4-Хлор-6-этил-5-фторпиримидин подвергается легкой реакции замещения с тиольными производными с образованием кристаллического тиоэфирного производного с выходом более 95%. Бромированное соединение формулы (V) также может быть получено в виде кристаллического соединения с высоким выходом >99%.
Стадия а) способа по изобретению представляет собой процесс получения (2R,3S)/(2S,3R)-энантиомерной пары соединения формулы (III) путем реакции сочетания типа реакции Реформатского доступного в продаже этанонового соединения формулы (IV) с производным пиримидина формулы (V).
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения энантиомерными парами формулы (III) являются конфигурации (2R,3S)/(2S,3R) и (2R,3R)/(2S,3S) с мольным соотношением примерно 9:1-11:1. В этом процессе не образуется никаких побочных продуктов, подобных соединению формулы (XI) схемы реакции D. Далее, целевая энантиомерная пара (2R,3S)/(2S,3R) в форме смеси свободных оснований может быть легко получена с выходом более 80% вследствие селективной кристаллизации продукта формулы (III).
По сравнению с обычной реакцией с использованием хлорзамещенного соединения, которая дает стереоселективность 9:1 и выход 65% выделенного гидрохлорида продукта, стадия а) не осложнена никакими побочными реакциями, и целевой продукт может быть выделен кристаллизацией с высоким выходом.
Стадия b) процесса по изобретению представляет собой стадию получения рацемического вориконазола формулы (II) путем удаления тиольного производного от соединения формулы, полученного на стадии а).
Обычно тиоэфирный заместитель может быть удален путем нагревания в присутствии катализатора никеля Ренея (Tetrhedron, 55, 5239-5252 (1973)). Однако, когда этот метод применяют к стадии b) процесса по изобретению, реакция протекает медленно, и выход целевого соединения формулы (II) становится только 30%-40%, помимо проблемы, связанной с тем, что применение никеля Ренея не подходит для массового производства из-за его воспламеняемости.
Согласно настоящему изобретению на этой стадии используют цинк, который дешев и пригоден для массового производства, и формиат аммония в качестве донора водорода. В осуществлении, где используют цинк/формиат аммония вместе с органическим растворителем, рацемический вориконазол формулы (II) получают с выходом более 90% с чистотой 98,5%. Поэтому этот способ является более экономичным и эффективным, чем восстановительное удаление тиольного производного с использованием дорогого катализатора металлического палладия, которое обычно используют для удаления хлорного заместителя.
Цинком, используемым в этой реакции, может быть имеющийся в продаже цинковый порошок или активированный цинк, полученный обработкой технического цинкового порошка 1N-HCl. Количество цинка, используемое на этой стадии, составляет примерно от 3 до 10 эквивалентов, предпочтительно около 5 эквивалентов в расчете на соединение формулы (III).
Органическим растворителем, используемым на этой стадии, может быть растворитель, выбранный из группы, состоящей из спирта, такого как метанол, этанол и изопропанол; простого эфира, такого как тетрагидрофуран и диоксан; кетона, такого как ацетон и метилизобутилкетон; нитрила, такого как ацетонитрил; и амида, такого как диметилацетамид и диметилформамид, который может быть использован в смеси с водой, предпочтительно смесь тетрагидрофурана и воды. Объемное соотношение растворителя и воды может быть примерно от 1:1 до 5:1, предпочтительно около 3:2.
Реакция может быть проведена при температуре примерно от 50 до 70°С, и формиат аммония в качестве донора водорода может быть добавлен в реакционный раствор в виде водного раствора.
Вышеприведенная реакция имеет преимущества в том, что соединение формулы (II) получают с высокими чистотой (>98,5%) и выходом (90%), и затраты на массовое производство целевого соединения с использованием дешевого цинка намного меньше по сравнению с восстановительным устранением тиольного производного с использованием дорогого палладия или воспламеняющегося никеля Ренея.
Стадией с) способа по изобретению является процесс оптического разделения соединения формулы (II), полученного на стадии b), с использованием оптически активной кислоты. Способ оптического разделения соединения с использованием оптически активной кислоты известен в практике, и вориконазол формулы (I) может быть выделен любым из известных методов оптического разделения. Примеры оптически активной кислоты, используемой на этой стадии, включают без ограничения кислотно-аддитивную соль, такую как R-(-)-10-камфо-сульфоновая кислота и другие.
Следующие примеры предназначены для того, чтобы проиллюстрировать настоящее изобретение без ограничения его объема.
Препаративный пример 1:
Получение 4-(1-бромэтил)-6-(4-хлорфенилсульфанил)-5-фторпиримидина
<1-1> Получение 4-хлор-6-этил-5-фторпиримидина
78,24 мл триэтиламина добавляли к раствору, приготовленному растворением 80 г 6-этил-5-фтор-4-гидроксипиримидина в 240 мл дихлорметана, и к смеси медленно добавляли за 30 минут 57,4 мл оксихлорида фосфора. Полученный в результате раствор кипятили с обратным холодильником в течение 5 часов для завершения реакции и охлаждали до комнатной температуры. Затем к нему добавляли 352 мл 3 н. HCl, поддерживая температуру ниже 20°С. Полученную в результате водную смесь экстрагировали 100 мл дихлорметана. Органический слой промывали 100 мл воды, сушили сульфатом магния и концентрировали под пониженным давлением для получения указанного в заголовке соединения в виде масла (85,9 г, выход: 95%).
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (ч./млн): 8,70 (1H), 2,90 (2H), 1,34 (3H).
<1-2> Получение 4-(4-хлорфенилсульфанил)-6-этил-5-фторпиримидина
61,0 г 4-хлор-6-этил-5-фторпиримидина добавляли к 600 мл ацетонитрила и добавляли туда 60,4 г 4-хлортиофенола с последующим понижением температуры до 10°С. К полученному раствору добавляли 66,1 мл диизопропилэтиламина и проводили реакцию в течение 2 часов, поддерживая температуру при комнатной температуре. К полученной в результате смеси добавляли 100 мл дихлорметана и 300 мл воды, чтобы отделить слой, и полученную водную смесь экстрагировали 300 мл дихлорметана. Органический слой сушили над сульфатом магния, концентрировали под пониженным давлением и кристаллизовали при 5°С в 305 мл изопропанола и 122 мл воды, чтобы получить белое соединение, указанное в заголовке (85,6 г). Затем фильтрат дополнительно концентрировали под пониженным давлением и кристаллизовали при 5°С в 30 мл изопропанола, получая 12,3 г указанного в заголовке соединения (сумма: 97,9 г, общий выход: 96%).
Т.пл. = 44,1-45,5°С
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (ч./млн): 8,61 (1H), 7,47 (4H), 5,34 (1H), 2,04 (3H).
<1-3> Получение 4-(1-бромэтил)-6-(4-хлорфенилсульфанил)-5-фторпиримидина
131 г 4-(4-хлорфенилсульфанил)-6-этил-5-фторпиримидина, 103,8 г N-бром-сукцинимида и 7,98 г азо-бис-изобутиронитрила растворяли в 850 мл дихлорэтана. Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов, охлаждали до комнатной температуры и промывали последовательно 800 мл воды, 50 г метабисульфита натрия в 950 мл воды и 500 мл рассола. Полученный раствор концентрировали под пониженным давлением и кристаллизовали при 5°С в 391 мл изопропанола, получая соединение белого цвета, и соединение промывали 50 мл изопропанола при 5°С, получая соединение белого цвета, указанное в заголовке (150,7 г, выход: 89%).
Т.пл. = 86,2-87,5°С
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (ч./млн): 8,61 (1H), 7,47 (4H), 5,34 (1H), 2,04 (3H).
Препаративный пример 2:
Получение 4-(1-бромэтил)-6-(4-фенилсульфанил)-5-фторпиримидина
<2-1> Получение 4-(фенилсульфанил)-6-этил-5-фторпиримидина
40 г 4-хлор-6-этил-5-фторпиримидина добавляли к 400 мл ацетонитрила. и туда добавляли 28 мл тиофенола с последующим понижением температуры до 10°С. К полученному раствору добавляли 43,39 г диизопропилэтиламина и вели реакцию в течение 2 часов, поддерживая температуру при комнатной температуре. К полученной смеси добавляли 65 мл дихлорметана и 200 мл воды, чтобы отделить слой, и полученную водную смесь экстрагировали 200 мл дихлорметана. Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали под пониженным давлением, получая указанное в заголовке соединение в виде масла (63,6 г, выход: 95%).
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (ч./млн): 8,61 (1H), 7,59-7,42 (5H), 2,80 (2H), 1,30 (3Н).
<2-2> Получение 4-(1-бромэтил)-6-(4-фенилсульфанил)-5-фторпиримидина
63,6 г 4-(4-фенилсульфанил)-6-этил-5-фторпиримидина, 72,8 г N-бром-сукцинимида и 5,77 г азо-бис-изобутиронитрила растворяли в 500 мл дихлорэтана. Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов, охлаждали до комнатной температуры и промывали последовательно 700 мл воды, 21 г метабисульфита натрия в 480 мл воды и 380 мл рассола. Полученный раствор концентрировали под пониженным давлением и кристаллизовали при 5°С в 391 мл изопропанола, фильтровали и сушили, получая белое соединение, указанное в заголовке (65 г, выход: 79%).
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (ч./млн): 8,62 (1H), 7,59-7,42 (5H), 5,36 (1H), 2,03 (3H).
Пример 1:
Получение (2R,3S)/(2S,3R)-3-[6-(4-хлорфенилсульфанил)-
5-фторпиримидин-4-ил]-2-(2,4-дифторфенил)-1-[1,2,4]триазол-
1-ил-бутан-2-ола
60 г порошка цинка, обработанного 1 н. HCl, и 2,97 г порошка свинца добавляли к 360 мл тетрагидрофурана и перемешивали, и 45,04 г йода, растворенного в 120 мл тетрагидрофурана, медленно добавляли туда в течение 10 мин. Полученную смесь охлаждали до 5°С, и раствор 40 г 1-(2,4-дифторфенил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)этанона в 320 мл тетрагидрофурана и 82,24 г 4-(1-бромэтил)-6-(4-хлорфенилсульфанил)-5-фторпиримидина, полученного в препаративном примере 1, медленно добавляли туда в течение 1 часа. Полученную смесь нагревали до 25°С и проводили реакцию в течение 1 часа.
Твердый остаток отфильтровывали и промывали 380 мл этилацетата. Туда добавляли 380 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония, и полученную водную смесь удаляли. К органическому слою добавляли 1,2 л насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, и поддерживали рН 7,6. Полученную водную смесь промывали 100 мл рассола, сушили над сульфатом магния и концентрировали под пониженным давлением. Полученный концентрат кристаллизовали с 200 мл изопропанола при 25°С, фильтровали и сушили, получая бледно-желтое соединение, указанное в заголовке, в форме свободного основания (72 г, выход: 82%).
Т.пл. = 158,1-159,6°С
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (ч./млн): 8,52 (1H), 7,94 (1H), 7,62-7,45 (6H), 6,87-6,79 (2H), 6,53 (1H), 4,73 (1H), 4,19 (1H), 4,08 (1H), 1,09 (3H).
Отношение энантиомерных пар, полученное по результатам анализа ЖХВР реакционного раствора с использованием вещества внутреннего стандарта, составляло 10:1, а соотношение энантиомерных пар (2R,3S)/(2S,3R) и (2R,3R)/(2S,3S), полученное из анализа ЖХВР кристаллизованного твердого вещества, составляло 99,8%:0,2%.
Пример 2:
Получение (2R,3S)/(2S,3R)-3-[6-(4-хлорфенилсульфанил)-
5-фтор-пиримидин-4-ил]-2-(2,4-дифторфенил)-1-[1,2,4]триазол-
1-ил-бутан-2-ола
Процедура примера 1 за исключением того, что использовали 10 г 1-(2,4-дифторфенил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)этанона и 20,56 г 4-(1-бромэтил)-6-(4-хлорфенилсульфанил)-5-фторпиримидина и не использовали порошок свинца, была повторена для получения бледно-желтого указанного в заголовке соединения (17,5 г, выход: 79%).
Т.пл. = 158,1-159,6°С
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (ч./млн): 8,52 (1H), 7,94 (1H), 7,62-7,45 (6H), 6,87-6,79 (2H), 6,53 (1H), 4,73 (1H), 4,19 (1H), 4,08 (1H), 1,09 (3H).
Отношение энантиомерных пар, полученное по результатам анализа ЖХВР реакционного раствора с использованием вещества внутреннего стандарта, составляло 9,5:1, а соотношение энантиомерных пар (2R,3S)/(2S,3R) и (2R,3R)/(2S,3S), полученное из анализа ЖХВР кристаллизованного твердого вещества, составляло 99,8%:0,2%.
Пример 3:
Получение (2R,3S)/(2S,3R)-2-(2,4-дифторфенил)-
3-(5-фторпиримидин-4-ил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)
бутан-2-ола
13,3 г порошка цинка, обработанного 1 н. HCl, растворяли в 300 мл тетрагидрофурана и кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. Полученный раствор охлаждали до 50°С и добавляли к нему 20 г (2R,3S)/(2S,3R)-3-[6-(4-хлорфенилсульфанил)-5-фтор-пиримидин-4-ил]-2-(2,4-дифторфенил)-1-[1,2,4]триазол-1-ил-бутан-2-ола, полученного в примере 1 или 2. К полученной в результате смеси в течение 30 минут медленно добавляли 7,71 г формиата аммония, растворенного в 200 мл воды, и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и промывали 200 мл этилацетата. Полученный остаток промывали 200 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония, и водный слой удаляли. Органический слой промывали 200 мл бикарбоната натрия и 200 мл рассола и сушили над сульфатом магния. К полученному остатку добавляли 200 мл этилацетата и 100 мл гексана и добавляли туда 9 мл концентрированной HCl для кристаллизации. К полученной твердой смеси добавляли 200 мл этилацетата и 200 мл бикарбоната натрия, перемешивали в течение 10 мин и полученное твердое вещество отфильтровывали, используя целит. Полученный органический слой промывали 200 мл 5% водного раствора гидроксида натрия и концентрировали под пониженным давлением, получая кристаллизованное соединение, указанное в заголовке (12,7 г, выход: 90%).
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (ч./млн): 8,93 (1H), 8,62 (1H), 7,97 (1H), 7,60 (1H), 7,54 (1H), 6,87-6,80 (2H), 6,48 (1H), 4,42 (1H), 4,32 (1H), 4,13 (1H), 1,11 (3H).
Пример 4:
Получение (2R,3S)/(2S,3R)-3-[6-(4-фенилсульфанил)-
5-фторпиримидин-4-ил]-2-(2,4-дифторфенил)-1-
[1,2,4]триазол-1-ил-бутан-2-ола
19,42 г порошка цинка, обработанного 1 н. HCl, и 0,96 г порошка свинца добавляли к 162 мл тетрагидрофурана и перемешивали, и медленно добавляли туда в течение 10 мин 14,6 г йода, растворенного в 51 мл тетрагидрофурана. Полученную в результате смесь охлаждали до 5°С и медленно добавляли к ней в течение 1 часа раствор 12,96 г 1-(2,4-дифторфенил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)этанона в 135 мл тетрагидрофурана, 24 г 4-(1-бромэтил)-6-(4-фенилсульфанил)-5-фторпиримидина, полученного в препаративном примере 2, и 1,18 г йода. Полученную смесь нагревали до 25°С и проводили реакцию в течение 2 часов.
Твердый остаток отфильтровывали и промывали 380 мл этилацетата, добавляли к нему 120 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония, и водный слой отделяли. К органическому слою добавляли 380 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и поддерживали рН 7,6. Полученный органический слой промывали 120 мл рассола, сушили над сульфатом магния и концентрировали под пониженным давлением. Полученный в результате концентрат кристаллизовали с 240 мл изопропанола при 25°С, фильтровали и сушили, получая соединение бледно-желтого цвета, указанное в заголовке (19,33 г, выход: 72,8%).
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ (ч./млн): 8,86 (1H), 8,67 (1H), 7,62-7,45 (6H), 7,31 (2H), 6,93 (1H), 4,73 (1H), 4,43 (1H), 3,91 (1H), 1,08 (3H).
Отношение энантиомерных пар, полученное по результатам анализа ЖХВР реакционного раствора с использованием вещества внутреннего стандарта, составляло 9:1, а соотношение энантиомерных пар (2R,3S)/(2S,3R) и (2R,3R)/(2S,3S), полученное из анализа ЖХВР кристаллизованного твердого вещества, составляло 99,9%:0,1%.
Пример 5:
Получение (2R,3S)/(2S,3R)-2-(2,4-дифторфенил)-3-
(5-фторпиримидин-4-ил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ола
3,58 г порошка цинка, обработанного 1 н. HCl, растворяли в 75 мл тетрагидрофурана и кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. Полученный раствор охлаждали до 50°С и добавляли к нему 5 г (2R,3S)/(2S,3R)-3-[6-(4-фенилсульфанил)-5-фторпиримидин-4-ил]-2-(2,4-дифторфенил)-1-[1,2,4]триазол-1-ил-бутан-2-ола, полученного в примере 4. К полученной смеси медленно добавляли в течение 30 мин 2,07 г формиата аммония, растворенного в 50 мл воды, и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и промывали 50 мл этилацетата. Полученный остаток промывали 50 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония и вновь промывали 50 мл бикарбоната натрия и 50 мл рассола. Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали под пониженным давлением. К полученному в результате остатку добавляли 50 мл этилацетата и 25 мл гексана и добавляли туда 2,2 мл концентрированной HCl для кристаллизации. К полученной твердой смеси добавляли 50 мл этилацетата и 50 мл бикарбоната натрия и перемешивали в течение 10 мин, и полученный в результате твердый остаток отфильтровывали, используя целит. Фильтрат промывали 50 мл 5% водного раствора гидроксида натрия и концентрировали под пониженным давлением, получая кристаллизованное соединение, указанное в заголовке (3,9 г, выход: 81%).
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ (ч./млн): 8,93 (1H), 8,62 (1H), 7,97 (1H), 7,60 (1H), 7,54 (1H), 6,87-6,80 (2H), 6,48 (1H), 4,42 (1H), 4,32 (1H), 4,13 (1H), 1,11 (3H).
Пример 6:
Получение (2R,3S)-2-(2,4-дифторфенил)-3-(5-фторпиримидин-4-ил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол(R)-камсилата
10 г (2R,3S)/(2S,3R)-2-(2,4-дифторфенил)-3-(5-фторпиримидин-4-ил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ола, полученного в примере 3 или 5, растворяли в 230 мл ацетона и добавляли к нему 6,64 г R-(-)-10-камфосульфоновой кислоты, растворенной в 75 мл метанола. Полученную в результате смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа и медленно охлаждали до комнатной температуры для кристаллизации при перемешивании в течение ночи при 20°С. Полученный раствор фильтровали и сушили, получая белое соединение, указанное в заголовке (6 г, выход: 36%).
Оптическая чистота соединения, полученная по результатам анализа ЖХВР, составляла >99,9%.
Пример 7:
Получение (2R,3S)-2-(2,4-дифторфенил)-3-(5-фторпиримидин-
4-ил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ола (вориконазола)
10 г (2R,3S)-2-(2,4-дифторфенил)-3-(5-фторпиримидин-4-ил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол(R)-камсилата, полученного в примере 6, добавляли к смеси 50 мл воды и 50 мл дихлорметана и медленно добавляли туда 40% раствор гидроксида натрия, чтобы довести рН до 11-12. Органический слой отделяли и сушили над сульфатом магния, и органический растворитель удаляли под пониженным давлением. Полученный в результате раствор кристаллизовали с 18 мл изопропанола, охлаждали до 0°С, перемешивали в течение 2 часов и сушили, получая белое соединение, указанное в заголовке (5,56 г, выход: 93%).
Т.пл. = 134°С
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ (ч./млн): 9,04 (1H), 8,84 (1H), 8,23 (1H), 7,61 (1H), 7,28 (1H), 7,17 (1H), 6,91 (1H), 5,97 (1H), 4,80 (1H), 4,34 (1H), 3,93 (1H), 1,1 (3H).
Оптическая чистота соединения, полученная по результатам анализа ЖХВР, составляла >99,9%.
Сравнительный пример:
Получение (2R,3S)/(2S,3R)-(2R,3R)/(2S,3S)- 3-
(4-хлор-5-фторпиримидин-6-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1-
(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол гидрохлорида
5,29 г порошка цинка, обработанного 1 н. HCl, и 0,26 г порошка свинца добавляли к 33,5 мл тетрагидрофурана и перемешивали, и медленно добавляли туда в течение 10 мин 3,98 г йода, растворенного в 10,6 мл тетрагидрофурана при нагревании до 45°С. Полученную в результате смесь охлаждали до 2°С и медленно добавляли к ней в течение 10 мин раствор 3,53 г 1-(2,4-дифторфенил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)этанона в 30 мл тетрагидрофурана, 5 г 6-(1-бромэтил)-4-хлор-5-фторпиримидина и 0,32 г йода. Полученную смесь нагревали до 25°С и проводили реакцию в течение 1 часа.
К реакционному раствору добавляли 4,67 г ледяной уксусной кислоты и 12 мл воды, твердый металлический остаток отфильтровывали и тетрагидрофуран удаляли под пониженным давлением.
Полученный остаток дважды экстрагировали 66 мл этилацетата и экстракт последовательно промывали 4,67 г дегидрата двунатрийэтилендиаминтетраацетата, растворенного в 12 мл воды, и 30 мл рассола. Органический слой концентрировали до объема 40 мл и добавляли к нему при 25°С 0,86 мл HCl, растворенного в 4,3 мл изопропанола.
Полученные кристаллы фильтровали, промывали 10 мл этилацетата и сушили, получая указанные в заголовке соединения в виде желтых кристаллов (2,81 г, выход: 42%).
Т.пл. = 126-130°С
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ (ч./млн): 8,84 (1H), 8,73 (1H), 7,93 (1H), 7,28 (1H), 7,20 (1H), 6,91 (1H), 4,82 (1H), 4,54 (1H), 3,93 (1H), 1,14 (3H).
Отношение энантиомерных пар, полученное по результатам анализа ЖХВР реакционного раствора с использованием вещества внутреннего стандарта, составляло 10:1, и образовалось 14,39% неизвестного побочного продукта. Далее, соотношение энантиомерных пар (2R,3S)/(2S,3R) и (2R,3R)/(2S,3S), полученное из анализа ЖХВР кристаллизованного гидрохлорида, составляло 94,4%:4,8%.
Несмотря на то что изобретение было описано вышеприведенными конкретными осуществлениями, должно быть понятно, что могут быть сделаны различные модификации и изменения, также подпадающие в рамки изобретения, как оно определено нижеследующей формулой изобретения.

Claims (4)

1. Способ получения вориконазола формулы (I), включающий стадии:
a) сочетания соединения (IV) с соединением (V) при комнатной температуре в условиях реакции Реформатского с получением соединения формулы (III), которое представляет собой энантиомерную пару (2R,3S)/(2S,3R);
b) отщепления тиольного производного от соединения формулы (III) при температуре от 50 до 70°С в присутствии цинка и формиата аммония с получением рацемического вориконазола формулы (II); и
c) выделения вориконазола формулы (I) путем оптического разделения соединения формулы (II) с использованием оптически активной кислоты
Figure 00000013

Figure 00000014

где R представляет собой фенил или фенил, замещенный одним атомом галогена.
2. Способ по п.1, в котором цинк используют в количестве от 3 до 10 эквивалентов в расчете на соединение формулы (III).
3. Соединение формулы (V)
Figure 00000015

где R представляет собой фенил или фенил, замещенный одним атомом галогена.
4. Энантиомерное соединение формулы (III):
Figure 00000016

где R представляет собой фенил или фенил, замещенный одним атомом галогена.
RU2010108266/04A 2007-08-06 2008-08-04 Способ получения вориконазола RU2434009C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2007-0078439 2007-08-06
KR1020070078439A KR100889937B1 (ko) 2007-08-06 2007-08-06 보리코나졸의 제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2010108266A RU2010108266A (ru) 2011-09-20
RU2434009C1 true RU2434009C1 (ru) 2011-11-20

Family

ID=40341890

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2010108266/04A RU2434009C1 (ru) 2007-08-06 2008-08-04 Способ получения вориконазола

Country Status (11)

Country Link
US (1) US8263769B2 (ru)
EP (1) EP2173736B1 (ru)
JP (1) JP5232230B2 (ru)
KR (1) KR100889937B1 (ru)
CN (1) CN101765595A (ru)
AU (1) AU2008284593B2 (ru)
CA (1) CA2695359C (ru)
ES (1) ES2397671T3 (ru)
IL (1) IL203646A (ru)
RU (1) RU2434009C1 (ru)
WO (1) WO2009020323A2 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2619928C2 (ru) * 2012-10-15 2017-05-22 Пфайзер Айеленд Фармацойтикалз Способ получения вориконазола и его аналогов

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101109215B1 (ko) 2009-06-17 2012-01-30 보령제약 주식회사 보리코나졸의 신규 중간체 및 이를 이용한 보리코나졸의 제조방법
WO2011045807A2 (en) * 2009-10-14 2011-04-21 Neuland Laboratories Ltd. A novel process to manufacture (2r,3s)-2-(2,4-difluorophenyl)-3-(5-fluoropyrimidin-4-yl)-1-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol
KR100971371B1 (ko) * 2010-02-04 2010-07-20 동국제약 주식회사 신규한 중간체를 이용한 보리코나졸의 제조방법
EP2545039A1 (en) 2010-03-10 2013-01-16 Synthon BV A process for making voriconazole
CN102344441B (zh) * 2010-07-25 2015-05-06 浙江华海药业股份有限公司 一种制备伏立康唑中间体的工艺改进方法
CN102516233B (zh) * 2011-12-09 2014-04-09 北京联本医药化学技术有限公司 生产伏立康唑的方法
KR101435741B1 (ko) 2013-01-17 2014-08-29 (주) 에프엔지리서치 신규한 보리코나졸 중간체 및 이를 이용한 보리코나졸의 제조 방법
MX369357B (es) 2014-03-19 2019-11-06 Mycovia Pharmaceuticals Inc Procedimiento de compuesto antifungico.
EP3119755B1 (en) 2014-03-19 2019-03-06 Viamet Pharmaceuticals (NC), Inc. Antifungal compound process
US9988365B2 (en) 2014-03-19 2018-06-05 Vps-3, Inc. 2-(2,4-difluorophenyl)-1,1-difluoro-1-(5-substituted-pyridin-2-yl)-3-(1H-tetrazol-1-yl)propan-2-ols and processes for their preparation
KR102441242B1 (ko) 2014-03-19 2022-09-07 브이피에스-3, 엘엘씨 2-(2,4-디플루오로페닐)-1,1-디플루오로-1-(5-치환된-피리딘-2-일)-3-(1h-테트라졸-1-일)프로판-2-올 및 이의 제조방법
EP3119748A4 (en) 2014-03-19 2017-08-30 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Antifungal compound process
HUE052446T2 (hu) 2014-03-19 2021-04-28 Mycovia Pharmaceuticals Inc Eljárás gombaellenes vegyület elõállítása céljából
EP3119754A4 (en) 2014-03-19 2017-12-13 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Antifungal compound process
US10017494B2 (en) 2014-03-19 2018-07-10 Mycovia Pharmaceuticals, Inc. Antifungal compound process
AU2015231216B2 (en) 2014-03-19 2019-04-04 Mycovia Pharmaceuticals, Inc. Antifungal compound process
US11051514B2 (en) * 2015-05-18 2021-07-06 Mycovia Pharmaceuticals, Inc. Antifungal compounds
MX2018003357A (es) 2015-09-18 2018-08-16 Mycovia Pharmaceuticals Inc Proceso de compuesto antifungico.
CN106432198B (zh) * 2016-09-08 2022-10-21 浙江华海药业股份有限公司 一种制备伏立康唑拆分中间体的方法
CN108169382B (zh) * 2018-02-06 2020-05-12 成都倍特药业股份有限公司 伏立康唑起始物料4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶中杂质的检测方法
CN111217758A (zh) * 2020-03-18 2020-06-02 湖南复瑞生物医药技术有限责任公司 一种6-乙基-5-氟-4-氯嘧啶的制备方法
CN112079819B (zh) * 2020-09-24 2022-06-17 南京易亨制药有限公司 一种改进的伏立康唑消旋体制备方法
CN113929660B (zh) * 2021-10-18 2022-10-04 深圳市海滨制药有限公司 一种环氧乙烷衍生物开环方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9002375D0 (en) 1990-02-02 1990-04-04 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
GB9121456D0 (en) 1991-10-10 1991-11-27 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
GB9516121D0 (en) * 1995-08-05 1995-10-04 Pfizer Ltd Organometallic addition to ketones
CN1488630A (zh) 2002-10-08 2004-04-14 张文更 制备***类抗真菌剂的方法
WO2007001309A2 (en) * 2004-06-30 2007-01-04 Auburn University Preparation and applications of stabilized metal nanoparticles for dechlorination of chlorinated hydrocarbons in soils, sediments and groundwater
CA2590687C (en) * 2004-12-14 2013-09-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Process for preparing voriconazole
WO2007013096A1 (en) * 2005-06-30 2007-02-01 Msn Laboratories Limited Improved process for the preparation of 2r, 3s-2-(2,4-difluorophenyl)-3-(5-fluoropyrimidin-4-yl)-1-(1h-1,2,4-triazol-1-yl) butan-2-ol (voriconazole)
CN1814597A (zh) 2005-12-09 2006-08-09 北京丰德医药科技有限公司 一种制备伏立康唑的新方法
EP2024344A2 (en) * 2006-02-01 2009-02-18 Medichem, S.A. Process for preparing voriconazole, new polymorphic form of intermediate thereof, and uses thereof
GB2452049A (en) 2007-08-21 2009-02-25 Alpharma Aps Process for the preparation of voriconazole
WO2009084029A2 (en) 2007-12-03 2009-07-09 Neuland Laboratories Ltd Improved process for the preparation of (2r,3s)-2-(2,4- difluqrophenyl)-3-(5-fluoropyrimidin-4-yl)-1-(1h-1,2,4-triazol-1-yl) butan-2-ol

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2619928C2 (ru) * 2012-10-15 2017-05-22 Пфайзер Айеленд Фармацойтикалз Способ получения вориконазола и его аналогов

Also Published As

Publication number Publication date
AU2008284593B2 (en) 2011-03-31
CN101765595A (zh) 2010-06-30
EP2173736A4 (en) 2011-03-23
US20100190983A1 (en) 2010-07-29
JP5232230B2 (ja) 2013-07-10
AU2008284593A1 (en) 2009-02-12
EP2173736B1 (en) 2012-10-17
KR20090014468A (ko) 2009-02-11
KR100889937B1 (ko) 2009-03-20
IL203646A (en) 2014-05-28
RU2010108266A (ru) 2011-09-20
JP2010535197A (ja) 2010-11-18
EP2173736A2 (en) 2010-04-14
ES2397671T3 (es) 2013-03-08
US8263769B2 (en) 2012-09-11
WO2009020323A3 (en) 2009-04-09
CA2695359C (en) 2012-03-20
ES2397671T8 (es) 2013-05-23
CA2695359A1 (en) 2009-02-12
WO2009020323A2 (en) 2009-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2434009C1 (ru) Способ получения вориконазола
KR101109215B1 (ko) 보리코나졸의 신규 중간체 및 이를 이용한 보리코나졸의 제조방법
RU2394026C2 (ru) Способ оптического разделения амлодипина
EP2531499B1 (en) Process for preparing voriconazole by using new intermediates
KR20120090940A (ko) 레보시멘단의 제조방법 및 상기 제조방법에 사용되는 중간체
CA2975072A1 (en) Method for producing pyrazinecarboxamide compound and synthetic intermediate thereof
JP5017101B2 (ja) 不斉四置換炭素原子含有化合物の製法
KR101435741B1 (ko) 신규한 보리코나졸 중간체 및 이를 이용한 보리코나졸의 제조 방법
KR100928776B1 (ko) (ｒ)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진 또는 이의 염의제조방법
JP2022515696A (ja) エフィナコナゾールの調製方法
JP4457496B2 (ja) ４−［（２’，５’−ジアミノ−６’−ハロゲンピリミジン−４’−イル）アミノ］シクロペント−２−エンイルメタノールの製造方法
KR101709543B1 (ko) 신규한 보리코나졸 중간체 및 이를 이용한 보리코나졸의 제조 방법
JP7474754B2 (ja) ジアミノピリミジン誘導体またはその酸付加塩の新規な製造方法
KR102395842B1 (ko) 에폭시트리아졸 유도체의 신규 제조방법
KR20100063915A (ko) 높은 광학적 순도의 ｓ-(-)-암로디핀을 제조하는 방법 및 그 중간생성 화합물
JP3527255B2 (ja) ６−ｎ−置換アミノピコリン酸誘導体及びその製造法
WO2022180416A1 (en) Process for obtaining avapritinib and its intermediates
JPWO2019142900A1 (ja) Ｎ−アルコキシカルボニルピペリジン誘導体の製造方法及びその中間体
KR20010092426A (ko) 4-[(2&#39;,5&#39;-디아미노-6&#39;-할로피리미딘-4&#39;-일)아미노]-시클로펜트-2-에닐메탄올의 제조 방법
JP2006001847A (ja) ２，５−ジアミノ−４，６−ジクロロピリミジンの製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20140805

PD4A Correction of name of patent owner