RU2407748C2 - Новое производное кислоты тритерпенового ряда и содержащий его препарат для наружного применения для кожи - Google Patents

Новое производное кислоты тритерпенового ряда и содержащий его препарат для наружного применения для кожи Download PDF

Info

Publication number
RU2407748C2
RU2407748C2 RU2008100042/04A RU2008100042A RU2407748C2 RU 2407748 C2 RU2407748 C2 RU 2407748C2 RU 2008100042/04 A RU2008100042/04 A RU 2008100042/04A RU 2008100042 A RU2008100042 A RU 2008100042A RU 2407748 C2 RU2407748 C2 RU 2407748C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
acid
mass
skin
triterpene
acid phosphate
Prior art date
Application number
RU2008100042/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2008100042A (ru
Inventor
Митио ОТИАИ (JP)
Митио ОТИАИ
Кенити ГОТО (JP)
Кенити ГОТО
Йосихиро ТОКУДОМЕ (JP)
Йосихиро ТОКУДОМЕ
Сигэнари ХИРОКАВА (JP)
Сигэнари ХИРОКАВА
Original Assignee
Пола Кемикал Индастриз Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пола Кемикал Индастриз Инк. filed Critical Пола Кемикал Индастриз Инк.
Publication of RU2008100042A publication Critical patent/RU2008100042A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2407748C2 publication Critical patent/RU2407748C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/55—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/63—Steroids; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/02—Preparations for care of the skin for chemically bleaching or whitening the skin

Abstract

Описаны фосфорилированные кислоты тритерпенового ряда и/или их соли, в число которых входят фосфат урзоловой кислоты, фосфат олеаноловой кислоты, фосфат бетулиновой кислоты и фосфат азиатиковой кислоты, используемые в составе лекарственных средств и косметических препаратов для наружного применения, как обладающие противовоспалительным действием и подавляющие выработку меланина. Препарат для наружного применения для кожи является предпочтительно косметическим средством, особенно предпочтительно квазилекарством. 3 н. и 5 з.п.ф-лы, 2 табл.

Description

Область техники
Данное изобретение относится к новому производному кислоты тритерпенового ряда и содержащему его препарату для наружного применения для кожи.
Уровень техники
Кислота тритерпенового ряда, такая как урзоловая кислота, которая, как известно, обладает различными физиологическими эффектами, такими как антиоксидантный эффект, противовоспалительный эффект и эффект подавления выработки меланина и технологии добавления кислоты тритерпенового ряда в препарат для наружного применения для кожи, такой как косметическое средство, известны (см., например, патентные документы 1, 2, 3, 4 и 5). Однако соединения обладают недостаточной растворимостью как в масляном компоненте, так и в водном компоненте и имеют проблему осаждения кислоты тритерпенового ряда в течение длительного хранения. Физиологические функции кислоты тритерпенового ряда могут быть уменьшены вследствие недостаточной растворимости, приводя к недостаточным физиологическим эффектам. При таких обстоятельствах растворимость кислоты тритерпенового ряда в масляном компоненте была улучшена, например, этерификацией кислоты тритерпенового ряда для образования производного кислоты тритерпенового ряда. Однако этот способ не считается удовлетворительным для предотвращения осаждения кислоты тритерпенового ряда (см., например, патентный документ 6). То есть, требовались средства для улучшения растворимости в препарате без ухудшения физиологических функций кислоты тритерпенового ряда, такой как урзоловая кислота, которая, как известно, обладает различными физиологическими функциями.
С другой стороны, известны технологии фосфорилирования соединений, имеющих гидроксильные группы, для получения фосфата, и в косметической области химические модификации в фосфатные производные выполнялись для стабилизации сахаров и аналогов сахаров, таких как аскорбиновая кислота (см., например, патентные документы 7 и 8). Однако нет никаких примеров фосфорилирования для улучшения растворимости, и фосфорилированное соединение кислоты тритерпенового ряда является новым соединением, которое не было описано в документах.
Патентный документ 1: JP 08-165231 A
Патентный документ 2: JP 08-208424 A
Патентный документ 3: JP 01/072265 A1
Патентный документ 4: JP 11-012122 A
Патентный документ 5: JP 2000-302659 A
Патентный документ 6: JP 2004-331593 A
Патентный документ 7: JP 11-158197 A
Патентный документ 8: JP 2001-354513 A
Описание сущности изобретения
Данное изобретение было сделано при описанных выше обстоятельствах, и объект согласно настоящему изобретению должен обеспечить технологию улучшения растворимости кислоты тритерпенового ряда, такой как урзоловая кислота, которая, как известно, обладает различными физиологическими эффектами, без ухудшения физиологических эффектов.
Ввиду таких обстоятельств изобретатели данного изобретения сделали обширные исследования для того, чтобы найти технологию улучшения растворимости кислоты тритерпенового ряда, имеющей гидроксильные группы, такой как урзоловая кислота, которая, как известно, обладает различными физиологическими эффектами, без ухудшения физиологических действий, и в результате изобретатели обнаружили, что фосфорилированная кислота тритерпенового ряда, полученная фосфорилированием по крайней мере одной из гидроксильных групп в кислоте тритерпенового ряда, обладает такими свойствами, завершив таким образом данное изобретение. То есть, данное изобретение является таковым, как следует ниже.
(1) Фосфорилированная кислота тритерпенового ряда является производным кислоты тритерпенового ряда, имеющей гидроксильные группы, и получается фосфорилированием по крайней мере одной из гидроксильных групп и/или ее соли.
(2) Фосфорилированная кислота тритерпенового ряда и/или ее соль по п.(1), которая является фосфатом урзоловой кислоты и/или ее соли.
[Химическая формула 1]
Figure 00000001
Фосфат урзоловой кислоты
(3) Препарат для наружного применения для кожи, включающий фосфорилированную кислоту тритерпенового ряда и/или ее соль по пп.(1) или (2).
(4) Препарат для наружного применения для кожи по п.(3), который является косметическим средством.
(5) Препарат для наружного применения для кожи по п.(4), где косметическое средство является квазилекарством.
(6) Препарат для наружного применения для кожи по п.(5), который является противовоспалительным.
(7) Препарат для наружного применения для кожи по п.(5), который подавляет выработку меланина.
Лучший способ осуществления изобретения
(1) Соединение данного изобретения
Соединением данного изобретения является фосфорилированная кислота тритерпенового ряда, полученная фосфорилированием в кислоте тритерпенового ряда, содержащей гидроксильные группы (в дальнейшем иногда именуемой просто кислотой тритерпенового ряда), по крайней мере, одной гидроксильной группы. Кислота тритерпенового ряда, имеющая гидроксильные группы, не ограничена определенными соединениями для применения в области препаратов для наружного применения для кожи, таких как косметическое средство, и предпочтительные примеры включают урзоловую кислоту, олеанолевую, бетуминовую и азиатиковую кислоту ((2α,3β,4α)-2,3,23-тригидрокси-12-ен-урзоловая кислота ((2α,3β,4α)-2,3,23-тригидроксиурс-12-ен-28-овая кислота)). Из них урзоловая кислота особенно предпочтительна, потому что она продается как реактив и легко доступна, и имеет чрезвычайно важные физиологические функции в качестве препарата для наружного применения для кожи.
Получение фосфата кислоты тритерпенового ряда из кислоты тритерпенового ряда может быть выполнено в соответствии с общеизвестным способом фосфорилирования. Например, кислота тритерпенового ряда обрабатывалась тройным эквивалентом диэтил-N,N-диэтилфосфорамидата в присутствии тетразола и подвергалась взаимодействию с трет-бутилгидропероксидом для получения метилфосфата кислоты тритерпенового ряда с последующей обработкой бромтриметилсиланом с образованием фосфата кислоты тритерпенового ряда.
Фосфат урзоловой кислоты, полученный обработкой урзоловой кислоты таким путем, имеет структуру, показанную выше. Полученная таким образом фосфорилированная кислота тритерпенового ряда может быть преобразована в соль путем взаимодействия со щелочью, как это обычно используется в лекарствах или косметических средствах. Предпочтительные примеры таких солей включают соли щелочных металлов, такие как соли натрия и калия; соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и соли магния; органические соли амина, такие как соли аммония, соли триэтаноламина и соли триэтиламина; и основные соли аминокислот, такие как соли лизина и соли аргинина. Полученная таким образом фосфорилированная кислота тритерпенового ряда или ее соль обладает значительной растворимостью в водном носителе и обладает существенно улучшенной лекарственной активностью по сравнению с кислотой тритерпенового ряда. В случае препарата для наружного применения для кожи, содержащего фосфорилированную кислоту тритерпенового ряда согласно настоящему изобретению, содержание фосфорилированной кислоты тритерпенового ряда предпочтительно от 0,001 до 0,1% масс. в расчете на общее количество препарата для наружного применения для кожи. Если содержание слишком мало, лекарственная активность может отсутствовать, тогда как, если содержание слишком велико, лекарственная активность может остановиться на одном уровне.
(2) Препарат для наружного применения для кожи согласно настоящему изобретению
Препарат для наружного применения для кожи согласно настоящему изобретению характеризуется содержанием вышеупомянутой фосфорилированной кислоты тритерпенового ряда данного изобретения и/или ее соли. Примеры препарата для наружного применения для кожи согласно настоящему изобретению включают косметические средства и лекарственные средства для кожи наружного применения, из них косметические средства предпочтительны. Среди косметических средств предпочтительны квазилекарства. Квазилекарства - это продукты, которые рассматривают как имеющие специфический эффект и эффективность, одобренные Japanese Pharmaceutical Affairs Law и которые имеют умеренные эффекты в сравнении с лекарствами. В данном изобретении квазилекарства означают косметические средства, которые используются не только для красоты, но также для предупреждения или исправления специфических симптомов. Препарат для наружного применения для кожи согласно настоящему изобретению также включает косметические средства, которые подобны квазилекарству из Японии, и используется для тех же целей. Примеры подобных косметических средств включают лечебные косметические средства из Кореи и лекарствосодержащие косметические средства из Китая.
В препарате для наружного применения для кожи согласно настоящему изобретению фосфорилированная кислота тритерпенового ряда и/или ее соль, служащая в качестве активного ингредиента, обладает противовоспалительным эффектом и эффектом подавления выработки меланина, и вследствие этого препарат предпочтительно используется как препарат для наружного применения для кожи против воспаления или препарат для наружного применения для кожи для подавления выработки меланина или для отбеливания кожи. Среди них предпочтительными является квазилекарство против воспаления и квазилекарство для подавления выработки меланина, и противовоспалительный эффект или эффект подавления выработки меланина предпочтительно указываются на упаковках или прикрепленных аннотациях к таким квазилекарствам. В результате способ использования препарата для наружного применения для кожи может быть четко указан и пользователю может быть предложено использовать этот способ соответствующим образом.
Препарат для наружного применения для кожи согласно настоящему изобретению может включать не только вышеупомянутую фосфорилированную кислоту тритерпенового ряда и ее соль, но также различные ингредиенты, широко используемые в медицинских или косметических средствах, которыми являются один или несколько следующих: водные ингредиенты, масляные ингредиенты, порошковые ингредиенты, поверхностно-активные вещества, увлажнители, загустители, красящие материалы, отдушки, антиоксиданты, регуляторы pH, хелатообразующие агенты, антисептики, и лекарства, такие как агенты, защищающие от ультрафиолета, противовоспалительные агенты, ранозаживляющие агенты, усиливающие метаболизм агенты и отбеливающие кожу агенты.
Примеры водных ингредиентов включают воду и низшие спирты (этанол, пропанол и изопропанол).
Примеры масляных ингредиентов включают высшие жирные кислоты (такие как стеариновая кислота, пальмитиновая кислота, миристиновая кислота, лауриновая кислота и их сложные эфиры), высшие спирты (такие как кетанол, ланолиновый спирт, стеариловый спирт и кетостеариловый спирт), воски (такие как твердый парафин, микрокристаллический воск, церезин, полиэтиленовый воск, пчелиный воск, растительный воск, карнаубский воск и канделильский воск), натуральные или синтетические масляные вещества (такие как сквалан, жидкий парафин, ланолин или его производные, оливковое масло, масло камелии, хлопковое масло, олеиловый спирт, касторовое масло, вазелин, диэтоксиэтиладипат, силиконовое масло и фторуглеводород).
Примеры порошковых ингредиентов включают оксид алюминия, диоксид титана, оксид цинка, крокус, желтый железоокисный пигмент, ультрамарин, железную лазурь, порошок акриловой смолы, кремнезем, тальк, серицит, слюду и титановую слюду.
Примеры поверхностно-активных веществ включают анионные поверхностно-активные вещества, такие как жирнокислое мыло (такие как лаурат натрия и пальмитат натрия), лаурилсульфат калия и простой эфир триэтаноламин алкил сульфата; катионные поверхностно-активные вещества, такие как стеарилтриметиламмонийхлорид, бензалконийхлорид и оксид лауриламина; амфотерные поверхностно-активные вещества, такие как амфотерное поверхностно-активное вещество на основе имидазолина (такое как 2-кокоил-2-имидазолиний гидроксид-1-карбоксиэтилокси-2-натрий), амфотерное поверхностно-активное вещество на основе бетаина (такое как алкил бетаина, амид бетаина и сульфобетаин) и ацилметил таурина; неионные поверхностно-активные вещества, такие как жирные сложные эфиры сорбитана (такие как моностеарат сорбитана и сесквиолеат сорбитана), глицериновые эфиры жирных кислот (такие как глицеринмоностеарат), жирные сложные эфиры пропиленгликоля (такие как моностеарат пропиленгликоля), производные гидрированного касторового масла, алкиловые эфиры глицерина, полиоксиэтиленовые (РОЕ) сорбитановые жирные сложные эфиры (такие как POE сорбитанмоноолеат и полиоксиэтилен сорбитанмоностеарат), РОЕ жирные сложные эфиры сорбита (такие как РОЕ-сорбит монолаурат), POE глицериновые жирные сложные эфиры (такие как POE-глицерин моноизостеарат), POE жирные сложные эфиры (такие как полиэтиленгликоль моноолеат и POE дистеарат), POE алкиловые простые эфиры (такие как POE2-октилдодецил простой эфир), POE алкилфениловые простые эфиры (такие как POE нонилфениловый простой эфир), Pluronics (торговая марка), POE·POP алкиловые простые эфиры (такие как POE·POP2-децилтетрадециловый простой эфир), Tetronics (торговая марка), POE касторовое масло·производное гидрогенированного касторового масла (такое как POE касторовое масло и POE гидрогенированное касторовое масло), жирные сложные эфиры сахарозы и алкилглюкозид.
Примеры увлажнителей включают полиспирты, такие как глицерин, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, дипропиленгликоль, этиленгликоль, 1,4-бутиленгликоль, диглицерин, триглицерин и полиэтиленгликоль; глюкозу, мальтозу, мальтит, сахарозу, фруктозу, треитол, эритрит, сорбит или его производные, осахаренный крахмал, гиалуроновую кислоту, хондроитин сульфат, гидролизированный коллаген, гидролизированный эластин, карбоксиметилхитин, казеиновую соду, муцин, гликосфинголипид. Таковые могут содержаться в пределах от 0,1 до 30% от массы с учетом всех ингредиентов.
Примеры загустителей включают карбоксивиниловый полимер, CP гель, карбоксиметилцеллюлозу, каррагинан, альгинат натрия, бентонит, вигум и синтетический гекторит.
Примеры антиоксидантов включают дибутилгидрокситолуол (ВНТ), бутилгидроксианизол (ВНА), токоферол пиросульфит натрия, сульфат натрия и токоферол уксусную кислоту.
Примеры регуляторов pH включают лимонную кислоту, молочную кислоту, винную кислоту и фосфат.
Примеры хелатообразующих агентов включают этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТА).
Примеры антисептиков включают метиловый, этиловый, пропиловый или бутиловый эфир пара-оксибензойной кислоты, феноксиэтанол, орто-фенилфенол, дегидроуксусную кислоту или их соли, п-крезол, м-крезол и о-хлор-м-ксиленол.
Примеры агентов, защищающих от ультрафиолета, включают уроканиновую кислоту или ее производное, изоферуловую кислоту или ее соль, оксибензон или его производное, п-аминобензойную кислоту или ее производное, дибензоилметан или его производное, пара-метоксикоричную кислоту или ее производное. Таковые могут содержаться в пределах от 0,01 до 30% масс. в расчете на массу всех ингредиентов.
Примеры противовоспалительных агентов включают глицирритиновую кислоту или ее производное, такое как стеарилглицирретинат, глицирризиновую кислоту или ее соль, экстракт конского каштана и экстракт алоэ. Таковые могут содержаться в пределах от 0,01 до 5% масс. в расчете на массу всех ингредиентов.
Примеры ранозаживляющих агентов включают экстракт маточного молочка, экстракт корня ангелики, экстракт розмарина и розмариновую кислоту. Таковые могут содержаться в пределах от 0,01 до 5% масс. в расчете на массу всех ингредиентов.
Примеры агентов, усиливающих метаболизм, включают экстракт плаценты, γ-оризанол, аминокислоту или ее производное и витамин Е или его производное. Таковые могут содержаться в пределах от 0,01 до 5% в расчете на массу всех ингредиентов.
Примеры отбеливающих кожу агентов включают пантетеин-S-сульфоновую кислоту, аскорбиновую кислоту или ее фосфат магния, арбутин, койевую кислоту, линолевую кислоту, транэксамовую кислоту и эскулин.
Среди вышеописанных произвольных ингредиентов, в частности, активный ингредиент против воспаления предпочтительно используется в квазилекарстве против воспаления. Предпочтительные примеры такого активного ингредиента включают стеарилглицирретинат и глицирризинат калия двойной. Концентрация такого активного ингредиента предпочтительно от 0,01 до 5% масс.
В дополнение активный ингредиент для подавления выработки меланина, или для отбеливания кожи в частности, предпочтительно используется в квазилекарстве для подавления выработки меланина. Примеры такого активного ингредиента включают аскорбиновую кислоту и ее соль, фосфат аскорбиновой кислоты и его соль, глюкозид аскорбиновой кислоты и его соль, арбутин и его соль, эллаговую кислоту и ее соль, транэксамовую кислоту и ее соль и 4-метоксисалициловую кислоту и ее соль. Концентрация такого активного ингредиента предпочтительна от 0,01 до 5% масс.
Препарат для наружного применения для кожи согласно настоящему изобретению может быть произведен обработкой вышеуказанных неотъемлемых ингредиентов и произвольных ингредиентов в соответствии с общепринятым способом.
В дальнейшем данное изобретение будет описано более подробно посредством примеров, но данное изобретение не должно быть ограничено только такими примерами.
Примеры
Пример 1
Смесь урзоловой кислоты (48,1 г, 0,105 моль), диметил-N,N-диэтилфосфорамидата (34,82 г, 0,211 моль), сухого тетрагидрофурана (1,250 мл) была нагрета до 35°C, чтобы приготовить прозрачный раствор, и 1Н-тетразол (44,25 г, 0,632 моль) был добавлен за один прием при внутренней температуре 27°C) с последующим перемешиванием при комнатной температуре (22°C) в течение одного часа. После подтверждения образования диметилфосфита с помощью тонкослойной хроматографии реакционный раствор был охлажден сухим ацетоновым льдом и, кроме того, был по каплям добавлен водный раствор 70% трет-бутилгидропероксида (84 мл, 0,607 моль) при -20°C. Ледяная баня была удалена, чтобы постепенно увеличить температуру до комнатной температуры, и была выполнена тонкослойная хроматография, чтобы подтвердить исчезновение диметилфосфита и образование диметилфосфата, с последующей остановкой реакции при 0°C 10% водным раствором кислого сульфита натрия (300 мл). В реакционный раствор был добавлен этилацетат (1250 мл) и был выделен органический слой. Органический слой был последовательно отмыт 10% водным раствором кислого сульфита натрия (100 мл × 3), 5% водным раствором кислого карбоната натрия (200 мл × 3) и насыщенным солевым раствором и высушен безводным сульфатом магния. Потом к органическому слою был добавлен силикагель (400 мл) с последующей концентрацией и высушиванием при пониженном давлении. Колонна была наполнена силикагелем, абсорбирующим органический слой, и затем наполнена гексаном. Затем колонна была дополнительно наполнена гексаном для элюирования неадсорбированных веществ и было выполнено выделение с гексаном/этилацетатом (2:1). Среди элюированных фракций фракции, имеющие единственный ингредиент, были сконцентрированы для получения посредством этого 35 г названного соединения в качестве гелевого порошка. Этот продукт, как было обнаружено с помощью ЯМР, абсорбировал этилацетат и дихлорметан, использованные при промывании. Кроме того, фракции, содержащие следы примесей, были получены для получения посредством этого 6 г соединения. Синтезированный таким образом 3-метилфосфат урзоловой кислоты (35 г, 62 ммоль) был растворен в сухом дихлорметане (350 мл), и был добавлен бромтриметилсилан (25 мл, 186 ммоль) в потоке аргона с последующей реакцией при комнатной температуре в течение одного часа. После подтверждения с помощью тонкослойной хроматографии реакционный раствор был сконцентрирован при пониженном давлении и остаток был растворен в сухом толуоле и сконцентрирован (200 мл × 2) для полного удаления излишнего бромтриметилсилана. Концентрат был растворен в 95% метаноле (300 мл) и перемешивался при комнатной температуре в течение одного часа для осаждения таким образом кристаллов. Раствор был сконцентрирован при пониженном давлении и высушен ангидридом фосфорной кислоты при 50°C в течение ночи при пониженном давлении для получения таким образом 23,5 г фосфата урзоловой кислоты. 1Н-ЯМР (м.д.): 5,23 (м, 1Н), 3,87 (м, 1Н), 2,20 (д, 1Н), 2,05-1,25 (м, 25Н), 1,12 (с, 3Н), 1,02 (с, 3Н), 0,99 (с, 3Н), 0,97 (д, 3Н), 0,87 (д, 3Н), 0,85 (с, 3Н). Масс-спектр 535(М+) ИК(см-1): 2948, 1694, 1456, 1378, 1028, 661, 566.
Тестовый пример 1
Полученный таким образом фосфат урзоловой кислоты был сравнен с урзоловой кислотой (контроль) по их растворимостям. 20 мг фосфата урзоловой кислоты или урзоловой кислоты помещали в 2-мл стеклянный контейнер и указанные в табл.1 растворители добавляли к ним. Смесь перемешивали в течение 16 часов и пропускали через 0,45-мкм фильтр. После этого выполняли измерения концентрации с помощью жидкостной хроматографии высокого давления. Результаты показаны в табл.1. Результаты выявили, что растворимость фосфата урзоловой кислоты согласно настоящему изобретению улучшилось в сравнении с таковой урзоловой кислоты.
Таблица 1
Сравнение растворимостей
Предельная концентрация (мкг/мл)
Растворитель pUA UA
Этиловый спирт (EtOH) >100000 <1
8% этиловый спирт/деионизированная вода (DW) 134,9 <1
Деионизированная вода (DW) 20,1 <1
8% этиловый спирт (EtOH)/0,1 M фосфатный буфер (pH9) 7,5 <1
0,1 M фосфатный буфер (pH9) 119,7 <1
8% этиловый спирт (EtOH)/0,1 M фосфатный буфер (pH 7,0) 31,1 <1
pUA (фосфат урзоловой кислоты)
UA (урзоловая кислота)
Тестовый пример 2
Тест максимизации морских свинок был выполнен с использованием десяти белых морских свинок Хартли, чтобы изучить наличие или отсутствие кожной чувствительности к фосфату урзоловой кислоты у морских свинок. Эмульгированный продукт, содержащий дистиллированную воду и полный адъювант Фрейнда (ПАФ) в равных объемах, испытываемую субстанцию (растворенную в оливковом масле, 5%), и смесь, включающая испытываемую субстанцию и ПАФ, в равных объемах по отдельности были введены внутрикожно пяти морским свинкам в два участка, по 0,1 мл соответственно. На следующий день шерсть на участках внутрикожных инъекций была выбрита и к ним была приложена смесь 10% лаурилсульфат натрия/вазелин. На следующий день после этого 0,1 мл 5% фосфата урзоловой кислоты (растворенного в оливковом масле) был приложен с пластырем на 48 часов к выбритым участкам для завершения индукции сенсибилизации. После завершения индукции сенсибилизации был обеспечен 10-дневный период отдыха. После завершения этого периода шерсть на необработанных участках спины была сбрита. Затем каждый из 0,1 мл 5%, 0,5% и 0% фосфата урзоловой кислоты (растворенного в оливковом масле) был приложен с пластырем на 24 часа соответственно к трем участкам для индукции сенсибилизации. Спустя тридцать минут и 24 часа после удаления пластыря были изучены кожные реакции. Изучение кожных реакций было выполнено в соответствии с критериями Дрейза (-: нет реакции, ±: реакция с сомнительной эритемой, +: реакция с отчетливой эритемой, ++: реакция с отеком, папулой или шелушением). В результате не было различий между группой, к которой применялись образцы, и контрольной группой относительно кожных реакций, и в этом эксперименте повышения чувствительности кожи к фосфату урзоловой кислоты не наблюдалось.
Пример 2
Противовоспалительный лосьон, который является препаратом для наружного применения для кожи согласно данному изобретению, был приготовлен в соответствии со следующей формулировкой. То есть, сформулированные ингредиенты были нагреты до 80°С и хорошо смешаны с последующим охлаждением при перемешивании для получения таким образом лосьона 1. В сравнительном примере 2, когда фосфат урзловой кислоты был заменен урзоловой кислотой, такие же процедуры, как выше, были выполнены, чтобы таким образом приготовить лосьон для сравнительного примера 1. Лосьон 1 был прозрачным даже после трехмесячного хранения при 5°С, 20°С и 40°С и, как обнаружили, стабильным, тогда как лосьон сравнительного примера 1 становился мутным непосредственно после изготовления.
1,3-Бутандиол 8% масс.
1,2-Пентандиол 2% масс.
Феноксиэтанол 0,5% масс.
1% раствор глицирризината калия двойного 5% масс.
Глицерин 3% масс.
1% раствор фосфата урзоловой кислоты 1% масс.
POE(60) гидрогенизированное касторовое масло 0,1% масс.
Вода 80,4% масс.
Тестовый пример 3
Двадцать дегустаторов с кожными расстройствами были разделены на две группы, состоящие, каждая, из 10 дегустаторов. Дегустаторы одной группы использовали лосьон 1 постоянно в течение двух недель, тогда как дегустаторы другой группы использовали лосьон сравнительного примера 1 постоянно в течение двух недель с последующим наблюдением изменений в состоянии кожных расстройств.
Три специалиста оценивали состояние кожных расстройств по изображениям щек, увеличенным с помощью видеомикроскопа, основываясь на очках в соответствии со следующими критериями. В течение этого испытания добровольцы, которые ощущали дискомфорт на коже, в этот момент прекращали тестирование и оценивались как выпавшие случаи. Результаты показаны в табл.2. Результаты выявили, что квазилекарство данного изобретения обладает противовоспалительным эффектом, равным или большим, чем таковой у содержащего урзоловую кислоту. В случае лосьона 1 не было выпавших случаев, тогда как в случае сравнительного примера 1 был один выпавший случай.
(Критерий)
Очко 1: Существенное кожное расстройство
Очко 2: Явное кожное расстройство
Очко 3: Незначительно кожное расстройство
Очко 4: Здоровая кожа
Таблица 2
Результаты оценки
    Очко 1 Очко 2 Очко 3 Очко 4
Лосьон 1 Перед тестированием 2 8    
После тестирования   6 2 2
Сравнительный пример 1 Перед тестированием 2 8    
После тестирования   7 1 1
Пример 3
Противовоспалительный лосьон, который является препаратом для наружного применения для кожи согласно настоящему изобретению, был приготовлен в соответствии со следующей формулировкой. То есть, сформулированные ингредиенты были нагреты до 80°С и хорошо смешаны, и компоненты (ii) были добавлены к компонентам (i) с последующей нейтрализацией. Затем туда были добавлены компоненты (iii) c интенсивным перемешиванием для эмульгирования смеси и смесь была охлаждена при перемешивании для образования таким образом эмульсии 1.
В сравнительном примере 2, где фосфат урзоловой кислоты был заменен урзоловой кислотой, такие же процедуры, как выше, были выполнены, чтобы таким образом приготовить эмульсию для сравнительного примера 2. Эмульсии хранились при 5°C, 20°C и 40°C в течение одного месяца. В результате в эмульсии 1 изменений не было, тогда как в эмульсии сравнительного примера 2 были осаждены нерастворимые «зерна» при всех температурных состояниях.
(i)  
Алкилакрилат (от 10 до 30 атомов углерода)·сополимер акриловой кислоты (PEMLEN TR-2, изготовленный Goodrich Corporation) 0,4% масс.
Полиэтиленгликоль 1500 0,5% масс.
1,3-Бутандиол 5% масс.
Глицерин 8% масс.
Мальтит 0,4% масс.
1% раствор гидроксипролина 0,2% масс.
1% раствор серина 0,2% масс.
1% раствор глицина 0,2% масс.
Сахарид изомерат (PENTAVITIN, изготовленный Pentapharm Corporation) 0,1% масс.
Полиоксиэтилен(60) гидрированное Касторовое масло 0,3% масс.
Метилглюцет-20 0,5% масс.
POP(23)POE(34)стеарил 0,2% масс.
Фосфат урзоловой кислоты 0,3% масс.
Вода 77,1% масс.
(ii)  
10% раствор гидроксида калия 3% масс.
Вода 7% масс.
(iii)  
Жидкий парафин 5% масс.
Бегениловый спирт 1% масс.
Селахиловый спирт 0,5% масс.
Стеарил глицирретинат 0,1% масс.
Пример 4
Лосьон для подавления выработки меланина, который является препаратом для наружного применения для кожи согласно настоящему изобретению, был приготовлен в соответствии со следующей формулировкой. То есть, сформулированные ингредиенты были нагреты до 80°C и хорошо смешаны с последующим охлаждением при перемешивании для получения таким образом лосьона 2. В сравнительном примере 3, когда фосфат урзоловой кислоты был заменен урзоловой кислотой, такие же процедуры, как выше, были выполнены, чтобы таким образом приготовить лосьон для сравнительного примера 3. Лосьон 2 был прозрачным даже после трехмесячного хранения при 5°C, 20° и 40°C и, как обнаружили, стабильным, тогда как лосьон сравнительного примера 3 становился мутным непосредственно после изготовления.
1,3-бутандиол 8% масс.
1,2-пентандиол 2% масс.
Феноксиэтанол 0,5% масс.
Глюкозид аскорбиновой кислоты 5% масс.
Глицерин 3% масс.
1% раствор фосфата урзоловой кислоты 1% масс.
POE(60) гидрированное касторовое масло 0,1% масс.
Вода 80,4% масс.
Пример 5
Лосьон для подавления выработки меланина, который является препаратом для наружного применения для кожи согласно настоящему изобретению, был приготовлен в соответствии со следующей формулировкой. То есть, сформулированные ингредиенты были нагреты до 80°C и хорошо смешаны с последующим охлаждением при перемешивании для получения таким образом лосьона 3. В сравнительном примере 4, когда фосфат урзоловой кислоты был заменен урзоловой кислотой, такие же процедуры, как выше, были выполнены, чтобы таким образом приготовить лосьон для сравнительного примера 4. Лосьон 3 был прозрачным даже после трехмесячного хранения при 5°C, 20°C и 40°C и, как обнаружили, стабильным, тогда как лосьон сравнительного примера 4 становился мутным непосредственно после изготовления.
1,3-бутандиол 8% масс.
1,2-пентандиол 2% масс.
Феноксиэтанол 0,5% масс.
Аскорбиновая кислота-2-калий магний фосфат 5% масс.
Глицерин 3% масс.
1% раствор фосфата урзоловой кислоты 1% масс.
POE(60) гидрированное касторовое масло 0,1% масс.
Вода 80,4% масс.
Пример 6
Лосьон для подавления выработки меланина, который является препаратом для наружного применения для кожи согласно настоящему изобретению, был приготовлен в соответствии со следующей формулировкой. То есть, сформулированные ингредиенты были нагреты до 80°C и хорошо смешаны с последующим охлаждением при перемешивании для получения таким образом лосьона 4. В сравнительном примере 5, когда фосфат урзоловой кислоты был заменен урзоловой кислотой, такие же процедуры, как выше, были выполнены, чтобы таким образом приготовить лосьон для сравнительного примера 5. Лосьон 4 был прозрачным даже после трехмесячного хранения при 5°C, 20°C и 40°C и, как обнаружили, стабильным, тогда как лосьон сравнительного примера 5 становился мутным непосредственно после изготовления.
1,3-бутандиол 8% масс.
1,2-пентандиол 2% масс.
Феноксиэтанол 0,5% масс.
Арбутин 2% масс.
Глицерин 3% масс.
1% раствор фосфата урзоловой кислоты 1% масс.
POE(60) гидрированное касторовое масло 0,1% масс.
Вода 83,4% масс.
Применяемость в промышленности
Данное изобретение может обеспечить технологию улучшения растворимости кислоты тритерпенового ряда, такой как урзоловая кислота, которая, как известно, обладает различными физиологическими эффектами, без ухудшения физиологических эффектов. Препарат для наружного применения для кожи согласно настоящему изобретению может быть пригодным для применения в косметических препаратах (квазилекарствах) против воспаления или для подавления выработки меланина.

Claims (8)

1. Фосфорилированная кислота тритерпенового ряда и/или ее соль, выбранная из группы, состоящей из фосфата урзоловой кислоты, фосфата олеаноловой кислоты, фосфата бетулиновой кислоты и фосфата азиатиковой кислоты и их солей, обычно используемых в составе лекарственных средств и косметических препаратов для наружного применения.
2. Косметический препарат для наружного применения для кожи, включающий фосфорилированную кислоту тритерпенового ряда и/или ее соль по п.1.
3. Косметический препарат по п.2, представляющий собой квазилекарство.
4. Косметический препарат по п.2 или 3, обладающий противовоспалительным действием.
5. Косметический препарат по п.2 или 3, подавляющий выработку меланина.
6. Лекарственное средство для наружного применения для кожи, включающий фосфорилированную кислоту тритерпенового ряда и/или ее соль по п.1.
7. Лекарственное средство по п.6, обладающее противовоспалительным действием.
8. Лекарственное средство по п.6, подавляющее выработку меланина.
RU2008100042/04A 2005-06-10 2006-04-13 Новое производное кислоты тритерпенового ряда и содержащий его препарат для наружного применения для кожи RU2407748C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005170220 2005-06-10
JP2005-170220 2005-06-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2008100042A RU2008100042A (ru) 2009-07-20
RU2407748C2 true RU2407748C2 (ru) 2010-12-27

Family

ID=37498240

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008100042/04A RU2407748C2 (ru) 2005-06-10 2006-04-13 Новое производное кислоты тритерпенового ряда и содержащий его препарат для наружного применения для кожи

Country Status (12)

Country Link
US (1) US7718635B2 (ru)
EP (1) EP1889850B1 (ru)
JP (1) JP5080249B2 (ru)
KR (1) KR101254938B1 (ru)
CN (1) CN101193907B (ru)
AU (1) AU2006256351B2 (ru)
CA (1) CA2611435C (ru)
ES (1) ES2469566T3 (ru)
HK (1) HK1121766A1 (ru)
RU (1) RU2407748C2 (ru)
TW (1) TWI376368B (ru)
WO (1) WO2006132033A1 (ru)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4528745B2 (ja) * 2006-06-14 2010-08-18 日光ケミカルズ株式会社 チロシナーゼ産生抑制剤
JP5695289B2 (ja) * 2007-08-02 2015-04-01 ポーラ化成工業株式会社 乳化剤形の皮膚外用剤
CN104688745B (zh) * 2010-05-20 2019-11-12 爱荷华大学研究基金会 用于抑制肌萎缩的方法
US11090313B2 (en) 2010-05-20 2021-08-17 University Of Iowa Research Foundation Methods for inhibiting muscle atrophy
US9168207B2 (en) 2010-08-19 2015-10-27 Johnson & Johnson Consumer Inc. Compositions comprising Paulownia tomentosa wood extracts and uses thereof
US9173913B2 (en) 2010-08-19 2015-11-03 Johnson & Johnson Consumer Inc. Compositions comprising Paulownia tomentosa wood extracts and uses thereof
KR20130099058A (ko) * 2010-08-19 2013-09-05 존슨 앤드 존슨 컨수머 캄파니즈, 인코포레이티드 파울로우닌 및/또는 파울로우니아 추출물을 포함하는 조성물 및 이의 용도
US9962326B2 (en) 2010-08-19 2018-05-08 Johnson & Johnson Consumer Inc. Compositions comprising paulownia tomentosa wood extracts and uses thereof
US9161958B2 (en) 2010-08-19 2015-10-20 Johnson & Johnson Consumer Inc. Methods of treating cellulite
US9168219B2 (en) 2010-08-19 2015-10-27 Johnson & Johnson Consumer Inc. Compositions comprising Paulownia tomentosa wood extracts and uses thereof
US9168279B2 (en) 2010-08-19 2015-10-27 Johnson & Johnson Consumer Inc. Compositions comprising paulownin and/or Paulownia extracts and uses thereof
US9387349B2 (en) 2010-08-19 2016-07-12 Johnson & Johnson Consumer Inc. Compositions comprising Paulownia tomentosa wood extracts and uses thereof
EP3520793B1 (en) 2011-06-06 2023-03-29 University of Iowa Research Foundation Substances and compostions for use in methods of inhibiting muscle atrophy
JP6026785B2 (ja) * 2011-10-31 2016-11-16 富士フイルム株式会社 水性組成物
KR101889528B1 (ko) 2012-08-14 2018-08-17 넥스올리고(주) 신규한 우르솔릭산 유도체 및 이의 제조 방법
JP5964177B2 (ja) * 2012-08-21 2016-08-03 ポーラ化成工業株式会社 皮膚外用組成物
JP5964176B2 (ja) * 2012-08-21 2016-08-03 ポーラ化成工業株式会社 皮膚外用組成物
JP6086707B2 (ja) * 2012-11-14 2017-03-01 ポーラ化成工業株式会社 高い紫外線吸収効果を有する皮膚外用組成物
JP5768114B2 (ja) * 2013-11-29 2015-08-26 ポーラ化成工業株式会社 エージング対応用の皮膚外用剤の製造方法
CN112402285A (zh) 2014-04-03 2021-02-26 宝丽化成工业有限公司 美白化妆品及包含d-泛醇的组合物在美白化妆品的制造中的用途
KR101684432B1 (ko) 2015-06-12 2016-12-08 서울대학교 산학협력단 카테치노세아노틱산 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물
JP6389308B1 (ja) * 2017-08-23 2018-09-12 一丸ファルコス株式会社 皮膚外用剤
EP3681477A4 (en) 2017-09-14 2021-06-09 Phoenix Biotechnology, Inc. IMPROVED METHOD AND COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF CONDITIONS, DISEASES OR DISORDERS SENSITIVE TO TRITERPENES
EP3681508A4 (en) 2017-09-14 2021-05-19 Phoenix Biotechnology, Inc. METHOD AND COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTION
KR102130572B1 (ko) * 2018-07-11 2020-07-06 차의과학대학교 산학협력단 극난용성이 개선 된 신규한 우르솔릭산 공결정 또는 복합제
KR102169239B1 (ko) * 2018-11-30 2020-10-23 이스트힐(주) 마스린산 유도체를 포함하는 피부 주름 개선용 조성물
KR102464428B1 (ko) 2020-03-31 2022-11-04 피닉스 바이오테크놀러지 인코포레이티드. 코로나바이러스 감염 치료를 위한 방법 및 조성물
EP4295854A3 (en) 2020-03-31 2024-04-03 Phoenix Biotechnology, Inc. Method and compositions for treating coronavirus infection
CN111643509B (zh) * 2020-06-18 2021-07-09 山东君瑞医药科技有限公司 Jzy-13以及化合物在制备用于治疗银屑病的药剂中的用途
CN111481657B (zh) * 2020-06-18 2021-06-15 武汉永尚生物医药有限公司 Jzy-17以及化合物在制备用于治疗银屑病的药剂中的用途

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA12626A (en) * 1881-04-13 Aaron J. Nellis Improvements on spring teeth for harrows
IL24113A (en) * 1965-08-08 1969-06-25 Greidinger D Glycyrrhetic acid phosphoric acid ester and salts thereof
JPS60126218A (ja) * 1983-12-12 1985-07-05 Oyo Seikagaku Kenkyusho:Kk トリテルペン化合物又はその塩を有効成分とするテストステロン−５α−リダクタ−ゼ阻害剤
US4857554A (en) * 1987-08-17 1989-08-15 Georgios Kallimanis Method for the treatment of psoriasis
JPS6472265A (en) 1987-09-14 1989-03-17 Toshiba Corp Electronic filing device
US5041434A (en) * 1991-08-17 1991-08-20 Virginia Lubkin Drugs for topical application of sex steroids in the treatment of dry eye syndrome, and methods of preparation and application
JP2531558B2 (ja) * 1991-08-17 1996-09-04 ルブキン、バージニア ドライアイ症処置用の性ステロイド膏薬、同薬の調製法および適用法
JP3616668B2 (ja) 1994-12-09 2005-02-02 ポーラ化成工業株式会社 光老化防止剤及びそれを配合してなる皮膚化粧料
US5529769A (en) 1994-12-20 1996-06-25 Chesebrough-Pond's Usa Co., Division Of Conopco, Inc. Cosmetic compositions containing betulinic acid
JP3616708B2 (ja) 1997-06-20 2005-02-02 ポーラ化成工業株式会社 皮膚改善化粧料
JP4278118B2 (ja) 1997-08-08 2009-06-10 江崎グリコ株式会社 リン酸化糖およびその製造方法
JP2000302659A (ja) 1999-04-20 2000-10-31 Pola Chem Ind Inc 光ストレス用の皮膚外用剤
KR20020032577A (ko) * 1999-09-10 2002-05-03 추후제출 피부 지질 함량 조절을 위한 조성물 및 방법
FR2802096A1 (fr) * 1999-12-10 2001-06-15 Oreal Composition, notamment cosmetique, comprenant un acide triterpene pentacyclique
CA2404012A1 (en) * 2000-03-31 2001-10-04 The Nisshin Oil Mills, Ltd. External agent for the skin and whitening agent
FR2807322B1 (fr) 2000-04-10 2004-02-20 Oreal Composition, notamment cosmetique, comprenant de l'acide ascorbique en association avec un derive d'acide ascorbique
JP2004509972A (ja) * 2000-09-29 2004-04-02 リージェンツ　オブ　ザ　ユニバーシティ　オブ　ミネソタ 酵母に対する殺真菌活性を有するトリテルペン
WO2002026762A1 (en) * 2000-09-29 2002-04-04 Regents Of The University Of Minnesota Triterpenes having antibacterial activity
JP3763810B2 (ja) 2002-10-09 2006-04-05 ポーラ化成工業株式会社 皮膚外用剤
DE10255106A1 (de) * 2002-11-24 2004-06-09 Novosom Ag Liposomale Glucocorticoide
JP4430889B2 (ja) 2003-05-09 2010-03-10 ポーラ化成工業株式会社 難溶性素材含有皮膚外用製剤

Also Published As

Publication number Publication date
RU2008100042A (ru) 2009-07-20
TW200716661A (en) 2007-05-01
HK1121766A1 (en) 2009-04-30
EP1889850A4 (en) 2011-08-03
JPWO2006132033A1 (ja) 2009-01-08
ES2469566T3 (es) 2014-06-18
JP5080249B2 (ja) 2012-11-21
WO2006132033A1 (ja) 2006-12-14
AU2006256351A2 (en) 2006-12-14
AU2006256351B2 (en) 2011-08-04
CA2611435A1 (en) 2006-12-14
EP1889850B1 (en) 2014-03-05
CN101193907B (zh) 2012-07-11
US20090075946A1 (en) 2009-03-19
US7718635B2 (en) 2010-05-18
CN101193907A (zh) 2008-06-04
KR101254938B1 (ko) 2013-04-16
CA2611435C (en) 2013-01-08
EP1889850A1 (en) 2008-02-20
TWI376368B (en) 2012-11-11
AU2006256351A1 (en) 2006-12-14
KR20080016948A (ko) 2008-02-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2407748C2 (ru) Новое производное кислоты тритерпенового ряда и содержащий его препарат для наружного применения для кожи
KR102248956B1 (ko) 항염증 또는 피부 미백용 조성물
RU2429829C2 (ru) Препарат для наружного применения на кожу, содержащий тритерпеновую кислоту
JPH0812565A (ja) 皮膚外用剤
JPH0812560A (ja) 皮膚外用剤
JP2780803B2 (ja) 皮膚外用剤
JPH0812561A (ja) 美白用皮膚外用剤
JPH0925209A (ja) 皮膚外用剤
JPH11222412A (ja) 皮膚外用剤
JPH1192326A (ja) 皮膚外用剤
JP4076477B2 (ja) 皮膚外用剤
JPS58131911A (ja) クエルセチンの脂肪酸エステルを有効成分とする色白化粧料
JPH09132527A (ja) メラニン産生抑制剤及び皮膚外用剤
JPH0812549A (ja) 皮膚外用剤
JP2007008820A (ja) 皮膚外用剤
US9351915B2 (en) Ascorbic acid derivative composition and production method of the same, ascorbic acid derivative solution, and skin external preparation
JPH07242542A (ja) 化粧料
KR102160306B1 (ko) 피부미백제
JP3980986B2 (ja) メラノサイトのデンドライト伸長抑制剤及びそれを含有する皮膚外用剤
JPH09124474A (ja) メラニン産生抑制剤及び皮膚外用剤
JPH0812557A (ja) 皮膚外用剤
JPH0812564A (ja) 皮膚外用剤
JPH0826965A (ja) 皮膚外用剤
JP2009132646A (ja) アシル化ハイドロキノン配糖体及びそれを含有する皮膚外用剤
JPH09124442A (ja) メラニン産生抑制剤及び皮膚外用剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20210414