CN111481657B - Jzy-17以及化合物在制备用于治疗银屑病的药剂中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及JZY‑17以及化合物在制备用于治疗银屑病的药剂中的用途，将JZY‑17与化合物联用可以协同的抑制角质形成细胞的增殖，具有较好的效果，通过小鼠模型也证明了药物的组合具有治疗银屑病的作用，具有较好的市场前景。

Description

JZY-17以及化合物在制备用于治疗银屑病的药剂中的用途
技术领域
本发明涉及药物领域，具体的涉及JZY-17以及化合物在制备用于治疗银屑病的药剂中的用途。
背景技术
银屑病，俗称牛皮癣，其组织病理学表现主要为表皮基底层角质形成细胞角化过度伴角化不全，真皮层毛细血管增生、扩张，炎性细胞浸润，最常见的临床表现为红色或粉色的斑块、鳞屑等。银屑病约累及全世界人口的3％。欧洲银屑病患病率较高，为0.75％～2.9％，平均2％左右，美国超过2％，亚洲大多国家＜1％，中国除1984年全国范围的调查结果为0.123％，张建中等于(2007～2008)年调查了大陆六个城市居民银屑病患病率，结果为0.47％。中国大陆及中国台湾的患病率均有随时间增高的趋势，应引起重视。
关于银屑病的发病机制目前尚无定论，细胞免疫***异常与角质形成细胞异常是银屑病皮损组织的两大特征性表现，也是银屑病发病机制研究的主要切入点。其中，辅助性T细胞(helperTcell，Th)17淋巴细胞及其细胞因子、角质形成细胞的信号转导通路与角质形成细胞中微RNAs(microRNAs，miRNAs)表达水平等是近年来的研究热点。此外，血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)也在银屑病发病过程中起重要作用。以相关细胞因子、miRNAs为治疗靶点，对免疫***和角质形成细胞内的基因表达进行调控是银屑病治疗的重要策略。
角质形成细胞中的细胞因子可通过多种信号转导通路进行细胞内信号转导，包括Ca2+依赖的蛋白激酶C途径、促***原活化的蛋白激酶途径等，其中Janus激酶-信号转导及转录激活因子(Januskinase signal transduction and activator of transcription，JAKSTAT)信号转导途径是目前银屑病的研究热点。在体外试验中，银屑病患者的角质形成细胞在TRPC6活化剂的催化下部分完善了细胞的分化及增殖缺陷，而角质形成细胞外髓鞘的TRPV1促使部分细胞因子表达增加，说明TRP通道与炎症反应之间存在双向干扰。在银屑病患者皮肤组织活检中，角质形成细胞中TRPC通道的信使RNA及相关蛋白表达减少，分化标志物水平降低，提示分化机制受损，此类缺陷在银屑病患者的皮损组织及非皮损组织中均存在。此外，TRP通道(TRPC5、TRPC5、TRPM4、TRPM7通道)通过调节T细胞释放的细胞因子，参与相关炎症反应的发生。研究发现，黄芩素通过激活TRPV4受体诱导钙离子，促进角蛋白1、角蛋白10表达，表明黄芩素具有促进角质细胞分化、抑制增殖的作用。目前，TRP通道作为一种调节组织内钙离子水平的重要途径，有望成为一个缓解银屑病症状、治疗银屑病的新靶点。
现有技术中也有多种治疗银屑病的方法，比如郝阳阳利用喜树碱对HaCaT细胞、人原代角质形成细胞(KCs)自噬和凋亡的影响，来探讨喜树碱治疗银屑病的机制。发现了喜树碱作用原代角质形成细胞24h具有一定的增殖抑制率，有望用于银屑病的治疗。
但是目前研究角质形成细胞还不多，提供治疗银屑病的方法还不充分，有继续改进和研究的空间。
发明内容
发明人在研究皮肤病相关化合物时，意外的发现一个现有技术中的三萜化合物(参见CN200680020518.5)除了具有抗氧化作用、抗炎作用和黑色素产生抑制作用之外，还具有抑制角质形成细胞的增殖作用，因此预期可以用于银屑病的治疗。
本发明提供一种三萜化合物，具体的结构如(式I)所示。
Figure BDA0002544794180000021
式I化合物通常以包含一种或多种式I化合物和药学上可接受的载体的药物组合物的形式使用。优选这些组合物为单位剂型，例如片剂、丸剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、混悬液、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、透皮贴剂；用于涂抹或者涂覆或者其他方式给药。通常将主要的活性成分混合在药用载体例如常规压片成分例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁和磷酸二钙，或树胶、分散剂、悬浮剂或表面活性剂例如去水山梨糖醇单油酸酯和聚乙二醇，和其它的药用稀释剂例如水中，以形成均匀的含本发明化合物或其药学上可接受的盐的预制剂组合物。当称这些预制剂组合物为均匀时，是指活性成分均等分散在整个组合物中，以便该组合物可以容易地细分为同等有效的单位剂型例如片剂、丸剂和胶囊。。
此外，本发明发明人通过多肽文库筛选，获得了特异性结合并且抑制角质形成细胞的增殖的多组多肽。
一方面，本发明提供了一种特异性结合并且抑制角质形成细胞增殖的多肽JZY-17，其序列如SEQ ID NO：1所示。初步分析，本发明通过模型实验初步预期本发明的多肽可能治疗银屑病。
在进一步的方面，本发明提供药物组合物，其包含药学上可接受的载体、式I化合物以及抑制角质形成细胞增殖的多肽JZY-17。优选地，该药物组合物为适合表皮给药的单位剂型，例如药膏或者喷雾。
进一步的，还提供了式I化合物以及抑制角质形成细胞增殖的多肽JZY-17在制备用于抑制角质形成细胞增殖的组合物中的用途。
进一步的，还提供了式I化合物以及抑制角质形成细胞增殖的多肽JZY-17在制备用于治疗银屑病的组合物中的用途。
有益效果
本发明通过研究发现三萜化合物出了除了具有抗氧化作用、抗炎作用和黑色素产生抑制作用之外，还具有抑制角质形成细胞的增殖作用；另外，通过多肽库筛选获得了能够结合并且抑制角质形成细胞的增殖的多肽，将该多肽与化合物联用可以协同的抑制角质形成细胞的增殖，具有较好的效果，通过小鼠模型也证明了药物的组合具有治疗银屑病的作用，具有较好的市场前景。
附图说明
图1角质形成细胞与多肽结合活性ELISA结果图
图2 caspase-3蛋白表达效果图
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术人员可以根据上述本发明内容对本发明做出一些非本质的改进和调整。
实施例1角质形成细胞的分离与培养
取男性***环切术后的***组织，术后立即放入加有庆大霉素、两性霉素的PBS中，PBS清洗组织3次后，去除血污。提前配置好加入HKGS,庆大霉素/两性霉素(500X)的角质形成细胞培养液，将组织放入该培养液中，去除皮下组织，将皮肤组织剪成小块，约5mmX5mm，加dispaseII酶(1.2U/ml)4℃避光过夜；分离表皮和真皮，用0.5％的胰酶37℃消化表皮，时间约5-lOmin，用含10％血清的DMEM培养基终止消化，在200目滤网上研磨、过滤，离心，PBS洗两遍，用加入抗生素的表皮细胞培养基重悬细胞、铺皿；3-4天细胞可贴壁，成纤维细胞在表皮培养基中不生长，待表皮细胞成簇生长，细胞融合度达到80％左右，用TrypLETM Express酶消化细胞，进行传代，抗生素的使用逐渐减少直至停用，细胞中的杂质在细胞传代至第二代，经过换液后基本去除。显微镜下可观察到细胞呈椭圆形或多角形、铺路石样，细胞形态一致，细胞核较大，细胞轮廓清晰，边缘透亮，细胞膜边界清楚，***期细胞数量较多，部分细胞周围有黑色分泌颗粒。该特性即为本领域公认的角质细胞特性，取第3代细胞用于实验。
实施例2角质形成细胞抑制剂化合物的制备
将乌索酸(48.1g，0.105mol)、二甲基-N，N-二乙基氨基磷酸酯(34.82g，0.211mol)、干燥四氢呋喃(1250ml)的混合物加热到35℃制备透明溶液，并在27℃的内部温度下一次性加入1H-四唑(44.25g，0.632mol)，然后在室温(22℃)下搅拌1小时。在通过TLC证实产生亚磷酸二甲酯后，用丙酮-干冰冷却反应溶液，在-20℃下向其中滴加70％叔丁基氢过氧化物的水溶液(84mL，0.607mol)。移去冰浴，逐渐升温到室温，进行TLC以证实亚磷酸二甲酯的消失和磷酸二甲酯的产生，然后在0℃下用10％亚硫酸氢钠的水溶液(300ml)终止反应。向反应溶液中加入乙酸乙酯(1250mL)，并分离有机层。依次用10％亚硫酸氢钠的水溶液(100ml×3)、5％碳酸氢钠水溶液(200ml×3)和饱和食盐水溶液洗涤有机层，并用无水硫酸镁干燥。随后，向有机层加入硅胶(400mL)，然后在减压下浓缩干燥。用吸附有机层的硅胶填充柱，然后充满己烷。然后，进一步用己烷填充柱洗脱未吸附的物质，并进行用己烷/乙酸乙酯(2∶1)的展开。在洗脱流分中，浓缩具有单一成分的流分，从而产生34.6g稍含杂质的化合物，为凝胶粉末。将其溶解在干燥二氯甲烷(350ml)中，并在氩气流中加入溴代三甲基硅烷(25mL，186mmol)，然后在室温下反应1小时。在TLC证实后，在减压下浓缩反应溶液，将残余物溶解在干燥甲苯中并浓缩(200ml×2)，完全除去过量溴代三甲基硅烷。将浓缩物溶解在95％甲醇(300mL)中，在室温下搅拌溶液1小时，由此析出晶体。在减压下浓缩溶液并在减压下用磷酸酐在50℃下干燥过夜，由此产生纯化的23.1g化合物。
实施例3角质形成细胞抑制剂多肽筛选
噬菌体随机12肽库试剂盒(Ph.D.TM-12 Phage Display Peptide Library Kit)购自美国New England Biolabs公司,宿主菌为E.coliER2738。
随机十二肽噬菌体展示文库生物筛选：使用0.1mol/L多聚赖氨酸进行微孔板的预处理，1)包被:用实施例1制备的角质形成细胞1×106个/mL包被微孔板,4℃湿盒中过夜，随后加入200μl/孔加入固定液(戊二醛)随后洗涤3次；2)结合:封阻缓冲液〔0.1mol/LNaHCO3(pH8.6),5mg/mL BSA,0.02％NaN3〕封闭,TBST洗板6次,10μL原始文库用90μL的TBST稀释后加入微孔中,室温温和摇动60min。3)洗脱:倒掉液体,洗板10次,加入0.2mol/L甘氨酸-盐酸缓冲液(pH2.2)100μL/孔,室温振摇15min,再加入1mol/L Tris-HCl(pH9.1)15μL中和洗脱液。4)扩增:将大肠埃希菌ER2738的过夜培养液用LB培养基1∶20稀释后接种噬菌体液,37℃剧烈振荡培养5h。转移至50mL离心管中,4℃、10000r/min离心10min,转移上面80％的上清,加入1/6体积的聚乙二醇(PEG)/NaCl(20％PEG 8000,2.5mol/LNaCl)溶液,4℃沉淀过夜。低温高速离心后沉淀重悬于1mL TBS中,短暂离心后上清中加入1/6体积的PEG/NaCl,混匀,冰上重新沉淀60min；最后用200μL TBS(含0.02％NaN3)重悬沉淀,在LB/IPTG/X-gal平板上滴定洗脱液中噬菌体的数量,4℃保存上清。上述筛选过程重复3轮。挑取第3轮30个噬菌体蓝斑,扩增,制备纯化的噬菌体悬液。酶联免疫吸附测定(ELISA)鉴定:将96孔板使用0.1mol/L多聚赖氨酸进行预处理，用实施例1制备的角质形成细胞1×106个/mL包被微孔板,4℃湿盒中过夜，随后加入200μl/孔加入固定液(戊二醛)随后洗涤3次；4℃封闭2h,洗板6次,加100μL制备的第三轮的30个噬菌体悬液,室温摇动2h,洗板6次,加HRP标记的抗噬菌体二抗,室温1h,洗板6次,加TMB显色底物100μL,37℃30min,加0.5mol/L的H2SO4,酶标仪测A450的数值。
图1的ELISA结果显示,30个克隆有21个能与角质形成细胞很好结合,确定为阳性。编号分别为1,2,4,5,7,8,9,10,11,13,14,15,16,17,19,21,22,23,24,25和27(图1)。
DNA的提取和测序：取ELISA实验阳性的噬菌体悬液500μL,加入PEG/NaCl200μL,颠倒混匀,室温放置10min。4℃、10000r/min离心10min,离心半径6cm,弃上清。重悬沉淀于100μL碘化物溶液中,加入250μL乙醇,室温温育10min。4℃、10000r/min离心10min,离心半径为6cm,弃上清,70％乙醇洗沉淀,沉淀重悬于30μLTE〔10mmol/L Tris-HCl(pH8.0),1mmol/LEDTA〕中。送上海生物工程有限公司测序。
对21个阳性噬菌体克隆进行DNA序列测定,根据所测得的DNA序列推导其所编码的融合12肽氨基酸序列,发现4个阳性克隆所展示的12肽是具有高重复的序列。多肽序列分别为JZY-13：RRHVRCRWDNQH，JZY-14：MMSYVNDPWERR，JZY-17：SHRDYHWWRRSS，JZY-27：LQNQMATGHRAK。
实施例4多肽及化合物对细胞的增殖抑制试验
取对数生长期细胞制成1×105/mL细胞悬液，接种96孔板，每孔200μL。置于培养箱中培养。待细胞贴壁2h后，吸弃旧培养液，加入各多肽1mmol/L继续培养48h后，选取其中细胞密度最小的2孔的多肽,即该多肽具有结合细胞并且抑制细胞增殖的特性。选择该种类的作为候选多肽进行后续实验，分别是：JZY-13和JZY-17。以下针对JZY-17进行下一步实验。
实施例5克隆形成率法检测多肽和化合物对角质形成细胞细胞增殖的影响
取对数生长期的角质形成细胞200个/孔接种于12孔板中，培养体积为1mL/孔。24h加入不同浓度的化合物和多肽处理，具体的各组处理为：
实验组1：终浓度为2μmol/L的式(I)化合物；
实验组2：终浓度为2μmol/L的多肽；
实验组3：终浓度为2μmol/L的多肽+终浓度为2μmol/L的式(I)化合物；
空白对照组：无药对照
继续培养7d后，统计克隆数。弃去培养液，用PBS洗2次。用甲醇固定10min，弃甲醇，加0.02％氨基黑染色10min，然后洗去染液。在倒置显微镜下统计克隆数，规定多于50个细胞的克隆为一个有效克隆，实验重复3次。然后按公式计算克隆形成率:克隆形成率(％)＝(克隆数/对照组克隆数)×100％。使用克隆形成率法，检测到的各组试验药物对细胞增殖抑制的具体结果见下表1所示。无论是多肽还是化合物均能够有效的抑制克隆形成效率，其中多肽与化合物的组合能够最高抑制克隆形成效率达到97％，效果非常显著。
表1多肽和化合物对角质形成细胞细胞增殖的影响结果图
组别 克隆形成数(个) 克隆形成效率(％)
空白对照组 96.7±4.9 48.4±2.5
实验组1 12.6±1.0 6.3±0.5
实验组2 22.4±1.4 11.2±0.7
实验组3 5.9±0.8 3.0±0.4
实施例6多肽与化合物对Caspase-3活性的影响
检测Caspase-3活性检测按照caspase-3试剂盒说明书进行。各实验组(设置同实施例5)作用48h后，收集各组细胞制备细胞悬液，1500r/min4℃离心10min，弃上清，用冷的PBS洗涤后调整细胞至1×108/L，1500r/min离心20min后重悬于裂解缓冲液。反复冻融裂解细胞，冰浴15min，4℃15000r/min离心20min，上清用考马斯亮蓝测定法进行蛋白定量，测定caspase-3活性。用酶标仪在405nm处测量吸光度值，按说明书中所附公式计算酶活性。
结果如图2所示，空白组对应的caspase-3蛋白浓度为18.22±1.00pmol/L，化合物作用后caspase-3蛋白浓度为49.00±2.51pmol/L，多肽作用后的caspase-3蛋白浓度为30.11±3.47pmol/L，而经过多肽和化合物共同处理后caspase-3蛋白浓度为75.16±2.31pmol/L，显现出多肽和化合物一起具有较好的协同增进作用。
实施例6银屑病模型的实验
1.动物模型的制作
清理BALB/c小鼠背部皮肤面积约3cm×3cm，暴露皮肤处每天局部外用5％咪喹莫特乳膏42mg，连续使用6d。小鼠皮肤出现红斑、鳞屑、结痂等视为造模成功。
2.实验分为4组，空白对照组、模型组和实验组以及阳性对照组，每组15只。空白对照组不建模，实验组为：终浓度为2μmol/L的多肽+终浓度为2μmol/L的式(I)化合物；阳性对照组：连续给予0.1％雷帕霉素软膏涂抹14d，每日3次/d，连续涂抹14d。其余两组给予生理盐水湿润皮肤，每日3次/d，连续涂抹14d。并于第15天取腹主动脉血5.0ml和皮损区皮肤。
3.各组小鼠血浆IFN-γ含量检测：第15天取各组小鼠腹主动脉血5.0ml，在4℃条件下离心半径3cm，以2000g离心30min后根据ELISA法检测小鼠血浆IFN-γ的含量，采用westernblot技术检测皮损区皮肤的p-JAK2、p-STAT1和p-STAT3蛋白相对表达含量，具体结果见表2所示。
表2小鼠血浆中IFN-γ以及p-JAK2、p-STAT1和p-STAT3表达水平结果
Figure BDA0002544794180000081
对照组比较，模型组血清细胞因子IFN-γ含量上调，而用药后实验组血清IFN-γ含量下降，Western blotting显示，与空白对照组比较，模型组皮损区p-JAK2、p-STAT1和p-STAT3表达显著升高，实验组p-JAK2、p-STAT1和p-STAT3表达显著低于模型组，而且也比阳性对照组的降低程度要高。这说明，实验组的效果要比阳性对照组的效果要好。这说明本发明的化合物和多肽的药物组合可通过降低银屑病小鼠炎性因子表达从而对银屑病小鼠起保护作用。
应当理解的是，本发明在其应用上并不一定局限于在以下说明中所描述和/或在附图中所说明的组件的构造和布置的细节。本发明能够具有除所述和以不同方式实践或进行的那些实施方案之外的实施方案。而且，应理解本文所采用的短语和术语以及摘要出于描述目的并且不应视为限制性的。
这样，本领域技术人员将了解在基于本公开时的概念可容易用作设计用于执行本发明的若干目的的其他结构、方法和***的基础。因此，重要的是权利要求书应被认为是包括此类等效结构至它们不背离本发明的精神和范围的程度。
序列表
<110> 北京欣颂生物科技有限公司
<120> JZY-17以及化合物在制备用于治疗银屑病的药剂中的用途
<160> 1
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 1
Ser His Arg Asp Tyr His Trp Trp Arg Arg Ser Ser
1 5 10

Claims (5)

1.SEQ ID NO：1的多肽JZY-17以及式I化合物在制备用于抑制角质形成细胞增殖的药剂中的用途
Figure FDA0002693100410000011
2.SEQ ID NO：1的多肽JZY-17以及式I化合物在用于制备治疗银屑病相关疾病的药物中的用途
Figure FDA0002693100410000012
3.药物组合物，包括SEQ ID NO：1的多肽JZY-17以及式I化合物
Figure FDA0002693100410000021
4.如权利要求3所述的组合物，其进一步的还包含药学上可接受的载体。
5.如权利要求4所述的组合物，其剂型为喷雾剂、滴剂、透皮贴剂任意一种。
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