JPH09124474A - メラニン産生抑制剤及び皮膚外用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 美白効果及び色素沈着症の予防・改善効果に
優れた安定で安全なメラニン産生抑制剤及び皮膚外用剤
を提供する。 【解決手段】 メラニン産生抑制剤はボルネオールケイ
皮酸エステル、ボルネオール−ｐ−ヒドロキシケイ皮酸
エステル又はボルネオール−ｐ−メトキシケイ皮酸エス
テルからなり、皮膚外用剤はこのメラニン産生抑制剤を
有効成分として好適には０．０５〜１０重量％含む。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明はメラニン産生抑制剤
及び皮膚外用剤に関し、詳しくは、皮膚の色素沈着を防
止するメラニン産生抑制剤、及び美白効果に優れた皮膚
外用剤を提供するものである。

【０００２】

【従来の技術】シミ・ソバカスや日焼け後の色素沈着
は、皮膚内に存在する色素細胞の活性化によりメラニン
生成が著しく亢進したものであり、中高年令層の肌の悩
みの一つになっている。一般に、メラニンは色素細胞の
中で生合成された酵素チロジナ−ゼの働きによってチロ
シンからド−パ、ドーパからド−パキノンに変化し、つ
いで５，６−ジヒドロキシインドフェノ−ル等の中間体
を経て形成されるものとされている。

【０００３】従って、色黒を防止又は改善するためには
メラニン生成過程を阻害すること、あるいは既に生成し
たメラニンを淡色漂白することが考えられる。このよう
な考え方に基づき、従来から種々の美白（又は色白）成
分が提案されてきた。例えば、チロジナ−ゼ活性を阻害
してメラニン生成を抑制するものとして、グルタチオン
に代表される硫黄化合物が挙げられる。又、生成したメ
ラニンを淡色漂白化するものとしては、過酸化水素、ヒ
ドロキノンやビタミンＣ等が用いられてきた。

【０００４】

【発明の解決しようとする課題】ところが、これら従来
の美白成分は、処方系中での安定性が極めて悪く、分解
による着色、異臭を生じたり、細胞あるいは生体レベル
における効果は、未だ不十分であった。又、ヒドロキノ
ンについては、強い色白作用を有する一方、非可逆的白
班、かぶれを引き起こす等安全性面で問題がある。

【０００５】このように、従来から用いられている美白
成分は効果、安定性、安全性のいずれの点においても、
真に実用的に満足できるものではない。本発明はこのよ
うな実状に鑑みなされたものであって、メラニン産生抑
制剤、及びこのメラニン産生抑制剤を有効成分として用
いた、充分な皮膚色素沈着症の改善・治療効果を有する
と共に、安全性、安定性を実用的に満足し得る皮膚外用
剤を提供することを課題とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するため鋭意研究を重ねた結果、ボルネオールケ
イ皮酸エステル誘導体が生きた色素細胞のメラニン生成
に対し強力な抑制効果を有することを突き止め、更にこ
れを基剤中に一定濃度以上で配合し、皮膚外用剤として
使用すると、皮膚に対する優れた色白効果を発現するこ
とを見いだし、本発明に至った。

【０００７】すなわち、本発明は、下記化２の一般式
（Ｉ）で表されるボルネオールケイ皮酸エステル誘導体
からなるメラニン産生抑制剤に関するものである。

【０００８】また本発明は、この上記メラニン産生抑制
剤の少なくとも１種以上を有効成分として皮膚外用剤全
量に対して好ましくは０．０５〜１０重量％含有するこ
とを特徴とする皮膚外用剤に関するものである。

【０００９】

【化２】

【００１０】（式中、Ｒは水素、水酸基又はメトキシ基
を表す。）

【００１１】以下、本発明を詳細に説明する。

【００１２】＜１＞メラニン産生抑制剤 本発明のメラニン産生抑制剤は、前記一般式（Ｉ）で表
されるボルネオールケイ皮酸エステル誘導体からなる。
ここで斯かるエステルを構成する酸成分としてはケイ皮
酸、ｐ−ヒドロキシケイ皮酸またはｐ−メトキシケイ皮
酸から選択され、またアルコール成分としてはボルネオ
ールが選択される。ボルネオールについては竜脳、ボル
ネオショウノウとも呼ばれる二環式モノテルペンアルコ
ールである。

【００１３】次に、本発明に係るボルネオールケイ皮酸
エステル誘導体は、従来公知のエステル化反応を利用し
て合成することができる。以下にその合成方法の一例を
説明する。

【００１４】１）ボルネオールとケイ皮酸をテトラヒド
ロフラン中でＮ,Ｎ'−ジシクロカルボジイミド(ＤＣＣ)
とジメチルアミノピリジン存在下において２時間室温で
反応させる。溶媒除去後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィ−で反応物を分画単離することによりボルネオー
ルケイ皮酸エステル（以下、Ｂｏｌ−ＣＡと略記する）
が得られる。

【００１５】同様にして、ボルネオール−ｐ−ヒドロキ
シケイ皮酸エステル（以下、Ｂｏｌ−ｐＨＣＡと略記す
る）、ボルネオール−ｐ−メトキシケイ皮酸エステル
（以下、Ｂｏｌ−ｐＭＣＡと略記する）も合成すること
ができる。

【００１６】＜２＞皮膚外用剤 本発明の皮膚外用剤には、上記ボルネオールケイ皮酸エ
ステル誘導体からなるメラニン産生抑制剤の１種又は２
種以上を、外用剤全量に対し、好ましくは０．０５〜１
０重量％、更に好ましくは０．１〜５重量％の範囲で含
有する。皮膚外用剤の内でも、特に日焼けによるシミ、
雀斑、色黒の増悪の予防改善を目的としたものでは、含
有量は０．１重量％以上であることが好ましい。

【００１７】含有量が０．０５重量％より少なくなる
と、メラニン生成抑制作用に基づく美白効果が低下し、
また１０重量％を越える量を用いても、効果が頭打ちに
なるので、上記範囲で含有することが好ましい。

【００１８】本発明の皮膚外用剤には、前述の有効成分
の他に、医薬品、化粧品などに一般に用いられる各種成
分、即ち水性成分、油性成分、粉末成分、界面活性剤
（乳化剤として）、保湿剤、増粘剤、色剤、香料、抗酸
化剤、ｐＨ調整剤、キレート剤、防腐剤、あるいは紫外
線防御剤、抗炎症剤等の薬剤を１種又は２種以上を配合
することができる。

【００１９】水性成分としては、例えば水（精製水）、
低級アルコール（エタノール、プロパノール、イソプロ
パノール）等が挙げられる。

【００２０】油性成分としては、例えば高級脂肪酸類
（ステアリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸、ラウリ
ン酸、およびそれらのエステル等）、高級アルコール類
（セタノール、ラノリンアルコール、ステアリルアルコ
ール、セトステアリルアルコール等）及びワックス類
（固形パラフィン、マイクロクリスタリンワックス、セ
レシンワックス、ポリエチレンワックス、蜜ロウ、木ロ
ウ、カルナウバロウ、キャンデリラロウ等）、天然又は
合成油状物質（スクワラン、流動パラフィン、ラノリン
またはその誘導体、オリーブ油、椿油、綿実油、オレイ
ルアルコール、ひまし油、ワセリン、アジピン酸ジエト
キシエチルエステル、シリコンオイル、弗素オイル等）
が挙げられる。

【００２１】粉末成分としては、例えばアルミニウム粉
末、酸化チタン粉末、酸化亜鉛粉末、酸化鉄粉末、アク
リル粉体、シリカビーズ、タルク、セリサイト等が挙げ
られる。

【００２２】界面活性剤としては、例えばポリオキシエ
チレンモノオレエート、ポリオキシエチレンセチルエー
テル、ステアリン酸アルミニウム、オクチルドデカノー
ル、新油型モノステアリン酸グリセリン、モノステアリ
ン酸プロピレングリコール等が挙げられる。

【００２３】保湿剤としては、例えばグリセリン、プロ
ピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジプ
ロピレングリコール、エチレングリコール、１，４−ブ
チレングリコール、ジグリセリン、トリグリセリン、ソ
ルビット及びその誘導体、ポリエチレングリコール等の
多価アルコール；グルコース、マルトース、マルチトー
ル、ショ糖、フルクトース、スレイトール、エリスリト
ール、ソルビット、澱粉分解糖、ヒアルロン酸、コンド
ロイチン硫酸、加水分解コラーゲン、カルボキシメチル
キチン等が挙げられる。

【００２４】増粘剤としては、例えばカルボキシビニル
ポリマー、ＣＰゼリー、カルボキシメチルセルロース、
カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、ベントナイト、
ビーガム、合成ヘクトライト等が挙げられる。

【００２５】抗酸化剤としては、例えばジブチル化ヒド
ロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソ
ール（ＢＨＡ）、トコフェロ−ルピロ亜硫酸ナトリウ
ム、ソジウムビサルフェート、酢酸トコフェロール、ビ
タミンＥ、ローズマリーエキス等が挙げられる。

【００２６】ｐＨ調整剤としては、例えばクエン酸、乳
酸、酒石酸、燐酸等が挙げられる。キレート剤として
は、例えばＥＤＴＡ（エチレンジアミンテトラ酢酸）、
チオグリコ−ル酸、チオ乳酸、チオグリセリン等が挙げ
られる。

【００２７】防腐剤としては、例えばｐ−オキシ安息香
酸のメチル、エチル、プロピル、ブチルエステル（それ
ぞれメチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベ
ン、ブチルパラベンと呼ばれている）、ｏ−フェニルフ
ェノール、デヒドロ酢酸及びその塩、ｐ−クレゾール、
ｍ−クレゾール、ｏ−クロル−ｍ−キシレノール等が挙
げられる。

【００２８】紫外線防御剤としては、例えばアスコルビ
ン酸又はその誘導体、イソフェルラ酸又はその塩、オキ
シベンゾン又はその誘導体、ｐ−アミノ安息香酸又はそ
の誘導体、ウロカニン酸又はその誘導体、コウジ酸、ジ
ベンゾイルメタン又はその誘導体、ｐ−メトキシ桂皮酸
又はその誘導体、微粒子酸化チタン、微粒子酸化亜鉛、
微粒子酸化鉄等が挙げられる。

【００２９】抗炎症剤としては、例えばグリチルレチン
酸またはその誘導体、グリチルリチン酸またはその誘導
体、ビサボロール、ゲラニイン、マロニエ抽出物、アロ
エ抽出物等が挙げられる。

【００３０】これらの各成分又は薬剤はそれぞれ単独で
又は２種以上混合して使用することができる。

【００３１】本発明の皮膚外用剤には前述のボルネオー
ルケイ皮酸エステル誘導体以外の他の美白成分（又は美
白剤）の一種又は二種以上を配合してもよい。他の美白
成分としては、例えば、パンテテイン−Ｓ−スルフォン
酸、イソフェルラ酸、アスコルビン酸及びその燐酸マグ
ネシウム塩、アルブチン、コウジ酸、リノール酸、トラ
ネキサム酸、エスクリン、ビタミンＡ酸、レチノール等
が挙げられる。

【００３２】本発明の皮膚外用剤の剤型には特に制限は
なく、通常医薬品、医薬部外品、化粧品などに用いられ
ているもの、例えば軟膏、クリ−ム、乳液、ロ−ショ
ン、パック、浴用剤などの剤型が挙げられる。

【００３３】

【発明の実施の形態】以下に、本発明で使用される一般
式（Ｉ）で示されるボルネオールケイ皮酸エステル誘導
体の作用を、実験例に基づいて説明する。

【００３４】（１）色素細胞に対するメラニン産生抑制
作用 プラスチック培養フラスコ（７５ｃｍ²）に５×１０⁴個
のＢ−１６メラノ−マ細胞を播種し、１０％血清を含む
イ−グルＭＥＭ培地中で、５％二酸化炭素の存在下、３
７℃の温度で培養した。２日後、テスト試料を培地中の
濃度で５、１０、１５、２０μＭになるように添加し、
更に４日間培養した。

【００３５】培養終了後、培地を除去し、リン酸緩衝塩
溶液（以下、ＰＢＳという）で洗浄後、トリプシン及び
ＥＤＴＡ含有培地を使用して細胞をフラスコから剥離さ
せ、細胞懸濁液から遠心分離により細胞を回収した。得
られた細胞をＰＢＳで２回洗浄した後、一定量のＰＢＳ
を加え、細胞をフラッシングによる混合後、細胞懸濁液
の一定量を採り、コールターカウンターで細胞数を計測
した。また、残りの懸濁液を再度遠心分離し、沈渣の白
色度を目視観察した。その結果を下記の基準により表１
に示す。尚、表中の細胞数（％）は、テスト試料の代わ
りに溶媒を用いた場合（溶媒対照）の細胞数を１００と
した時の細胞数（％）を表す。

【００３６】 − ：溶媒対照と同等 ＋ ：溶媒対照より僅かに白色化 ＋＋：溶媒対照より明らかに白色化

【００３７】

【表１】

【００３８】その後、更に沈渣に１Ｎ水酸化ナトリウム
を加え加熱溶解し、冷却後クロロホルムを加えて再び遠
心分離した。得られた上清を４００ｎｍの吸光度を測定
し、予め合成メラニンを用いて作成した検量線よりメラ
ニン量を求めた。尚、メラニン量は１０⁴個の細胞あた
りの量として求めた。その結果を表２に示す。尚、表中
の抑制率は、下記式により求めた。 抑制率（％）＝［（コントロール品のメラニン量−テス
ト試料添加品のメラニン量）］×１００／（コントロー
ル品のメラニン量）

【００３９】

【表２】

【００４０】これらの結果から明らかなように、ボルネ
オール単独またはケイ皮酸単独ではメラニン産生の抑制
作用は無かったにも拘わらず、ボルネオールケイ皮酸エ
ステル誘導体は何れも溶媒対照（コントロール）に比
し、色素細胞を白色化する作用を有し、さらに色素細胞
内のメラニン産生を顕著に抑制する作用を有することが
示された。

【００４１】（２）紫外線による色素沈着の抑制作用
（動物試験） 茶色モルモット（７匹）の背部皮膚を電気バリカンとシ
ェ−バ−で除毛、剃毛し、この部位を１.５×１.５ｃｍ
の照射窓を左右対照に計６個有する黒布で覆い、この布
の上からＦＬ２０Ｓ・Ｅ ３０ランプを光源として１ｍ
Ｗ／ｃｍ²／ｓｅｃの紫外線を４分２０秒間照射した。

【００４２】この操作を１日１回の割合で３日間連続し
て行った。照射終了翌日からエタノ−ルを溶媒として所
定量のテスト試料を溶解した試験溶液を２０μｌを１日
１回、計２０日間連続塗布した。また、エタノールのみ
を対照として同様に実験を行った。実験開始２１日目に
処置部の色素沈着の程度を下記の判定基準に従い、肉眼
観察により判定した。結果を平均値として表３に示す。

【００４３】 ０ ：色素沈着なし ０．５ ：境界不明瞭な微弱な色素沈着あり １ ：境界明瞭な弱度の色素沈着あり ２ ：境界明瞭な中等度の色素沈着あり ３ ：境界明瞭な強度の色素沈着あり

【００４４】

【表３】

【００４５】表３に示したように、ボルネオールケイ皮
酸エステル誘導体は何れも、皮膚に塗布した場合、溶媒
対照を塗布した場合と比較して０．５％濃度で紫外線に
よるメラニン色素の沈着を明らかに抑制した。

【００４６】（３）紫外線による色素沈着の抑制作用
（ヒト試験） ２０才から３５才までのヒト１０名の上腕内側部に、
１．５×１．５ｃｍの面積をもつＡ，Ｂ，Ｃ，Ｄの４部
位を設定し、Ａ部位には３％Ｂｏｌ−ＣＡ（溶媒は３０
％エタノール水溶液）を、Ｂ部位には３％Ｂｏｌ−ｐＨ
ＣＡ（溶媒は３０％エタノール水溶液）を、Ｃ部位には
３％Ｂｏｌ−ｐＭＣＡ（溶媒は３０％エタノール水溶
液）を、Ｄ部位には溶媒（３０％エタノール水溶液）の
みを１０μｌ塗布し、１５分間放置した。その後、塗布
部位と同じ大きさの照射窓を有する黒布で塗布部位以外
を覆い、この布の上からＦＬ２０Ｓ・Ｅ ３０ランプを
光源として１ｍＷ／ｃｍ²／ｓｅｃの紫外線を２分３０
秒間塗布部位に照射した。

【００４７】実験開始後、１４日目に処置部の色素沈着
の程度を下記の判定基準に従い、肉眼観察により判定し
た。結果を平均値として表４に示す。

【００４８】 ０ ：色素沈着なし ０．５ ：境界不明瞭な微弱な色素沈着あり １ ：境界明瞭な弱度の色素沈着あり ２ ：境界明瞭な中等度の色素沈着あり ３ ：境界明瞭な強度の色素沈着あり

【００４９】

【表４】

【００５０】表４に示したように、ボルネオールケイ皮
酸エステル誘導体は、何れも紫外線照射前にヒト皮膚に
塗布した場合、溶媒対照を塗布した場合と比較して３％
濃度で紫外線によるメラニン色素の沈着を明らかに抑制
した。

【００５１】以上に示したように、本発明に係るボルネ
オールケイ皮酸エステル誘導体は、メラニン産生を抑制
する作用、紫外線照射後の色素沈着を抑制する作用、及
び紫外線防御作用を有する。その結果、これを皮膚外用
剤基剤中に一定割合以上に配合したものは、皮膚に対し
優れた美白効果をもたらし、シミ、ソバカス、日焼けに
よる色黒等の局所性色素沈着症ばかりでなく、アジソン
氏病等の全身性色素沈着症の改善、治療に利用できる。
しかも、前記化合物は安全性や安定性にも優れるため、
長期連続使用が可能である。

【００５２】

【実施例】以下に、本発明の実施例を説明する。尚、実
施例中の配合量は重量部である。

【００５３】 実施例１．水中油型クリーム (Ａ) ＰＯＥ（３０）セチルエ−テル ２．０ グリセリンモノステアレ−ト １０．０ 流動パラフィン １０．０ ワセリン ４．０ セタノール ５．０ γ−トコフェロ−ル ０．０５ ＢＨＴ ０．０１ ブチルパラベン ０．１ Ｂｏｌ−ＣＡ ０．５ (Ｂ) プロピレングリコ−ル １０．０ 精製水 ５８．３４

【００５４】（製法）(Ａ)，(Ｂ)の各成分を、８０℃で
それぞれ撹拌しながら溶解する。これらを加えて撹拌乳
化し、その後冷却する。

【００５５】＜色素沈着改善効果の実使用テスト＞上記
実施例１で得られた本発明のクリームと比較品のクリー
ム（実施例１のクリームにおいてＢｏｌ−ＣＡを流動パ
ラフィンに置き換えたもの）とを、統計的に同等な各４
０名の色黒、シミ、ソバカスに悩む女性集団に３ヶ月連
用させ、実使用による色素沈着改善効果を評価した。そ
の結果を表５に示す。

【００５６】

【表５】

【００５７】この結果から明らかなように、ボルネオー
ルケイ皮酸エステル誘導体を含む本発明品は、この化合
物を含有しない比較品に対し、格段に有効な色素沈着改
善効果を有することが確認された。尚、本発明品の塗布
部位において、皮膚に好ましくない反応は全く観察され
なかった。

【００５８】 実施例２．乳液 (Ａ) 合成ゲイロウ ２．５ セタノール １．０ スクワラン ４．０ ステアリン酸 １．０ ＰＯＥ(25)モノステアリン酸エステル ２．２ モノステアリン酸グリセリン ０．５ ブチルパラベン ０．１ γ−トコフェロール ０．０５ ＢＨＴ ０．０１ Ｂｏｌ−ｐＭＣＡ １．０ (Ｂ) １，３−ブチレングリコール ３．０ プロピレングリコール ７．０ 苛性カリ ０．２ 精製水 ７７．４４

【００５９】（製法）(Ａ)及び(Ｂ)の成分を７０℃で各
々攪拌しながら溶解する。(Ｂ)の成分に(Ａ)の成分を加
え予備乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化し、乳化
後かき混ぜながら３０℃まで冷却する。

【００６０】 実施例３．化粧水 (Ａ) ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノラウリン酸エステル １．５ ＰＯＥ（２０）ラウリルエステル ０．５ エタノール １０．０ γ−トコフェロール ０．０２ Ｂｏｌ−ｐＨＣＡ ０．０５ (Ｂ) グリセリン ５．０ プロピレングリコール ４．０ クエン酸 ０．１５ クエン酸ナトリウム ０．１ 精製水 ７８．６８

【００６１】（製法）(Ａ)の各成分を合わせ、室温下で
溶解する。一方、(Ｂ)の各成分も室温下で溶解し、これ
を(Ａ)の成分に加えて可溶化する。

【００６２】 実施例４．パック料 (Ａ) ポリビニルアルコ−ル １５．０ 精製水 ４０．０ (Ｂ) エタノ−ル ４．０ １，３−ブチレングリコ−ル ４．０ ポリオキシエチレン（８）ポリオキシ プロピレングリコ−ル（５５） ３．０ ビサボロ−ル ０．５ トコフェロ−ル ０．０２ Ｂｏｌ−ｐＨＣＡ ３．０ 精製水 ３０．４８

【００６３】（製法）(Ａ)の成分を室温にて分散溶解す
る。これに(Ｂ)の成分を加えて均一に溶解する。

【００６４】尚、実施例２〜４についても色素沈着改善
効果の実使用テストを行い、実施例１と同様な結果が得
られた。

【００６５】

【発明の効果】本発明により、美白効果に優れ、且つ安
定性、安全性の高いメラニン産生抑制剤及び皮膚外用剤
を提供することができる。また本発明の皮膚外用剤は、
シミ、ソバカス、日焼けによる色黒等の局所性色素沈着
症ばかりでなく、アジソン氏病等の全身性色素沈着症の
予防、改善、治療に利用できる。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記化１の一般式（Ｉ）で表されるボル
   ネオールケイ皮酸エステル誘導体からなるメラニン産生
   抑制剤。 【化１】 （式中、Ｒは水素、水酸基又はメトキシ基を表す。）
2. 【請求項２】 請求項１に記載のメラニン産生抑制剤の
   少なくとも１種以上を含有することを特徴とする皮膚外
   用剤。
3. 【請求項３】 請求項１に記載のメラニン産生抑制剤の
   含有量が、全量に対して０．０５〜１０重量％である請
   求項２記載の皮膚外用剤。