RU2396250C2 - Новые производные аминобензофенона - Google Patents

Новые производные аминобензофенона Download PDF

Info

Publication number
RU2396250C2
RU2396250C2 RU2006105639/04A RU2006105639A RU2396250C2 RU 2396250 C2 RU2396250 C2 RU 2396250C2 RU 2006105639/04 A RU2006105639/04 A RU 2006105639/04A RU 2006105639 A RU2006105639 A RU 2006105639A RU 2396250 C2 RU2396250 C2 RU 2396250C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
chloro
benzoyl
difluorophenylamino
methylbenzamide
Prior art date
Application number
RU2006105639/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2006105639A (ru
Inventor
Эрик Рюттер ОТТОСЕН (DK)
Эрик Рюттер Оттосен
Анне Мария ХОРНЕМАН (DK)
Анне Мария Хорнеман
Сифу ЛЯН (DK)
Сифу Лян
Серен Христиан СХОУ (DK)
Серен Христиан Схоу
Софи Элизабет АВЕ (DK)
Софи Элизабет Аве
Томас Петер САБРО (DK)
Томас Петер Сабро
Original Assignee
Лео Фарма А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Лео Фарма А/С filed Critical Лео Фарма А/С
Publication of RU2006105639A publication Critical patent/RU2006105639A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2396250C2 publication Critical patent/RU2396250C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/16—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/64—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/36—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/38—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
    • C07C243/38—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C245/00—Compounds containing chains of at least two nitrogen atoms with at least one nitrogen-to-nitrogen multiple bond
    • C07C245/22—Compounds containing chains of at least two nitrogen atoms with at least one nitrogen-to-nitrogen multiple bond containing chains of three or more nitrogen atoms with one or more nitrogen-to-nitrogen double bonds
    • C07C245/24—Chains of only three nitrogen atoms, e.g. diazoamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C07C247/02—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C247/04—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/10—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/32—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C271/38—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/40—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/17—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/18—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/40—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/41—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C337/00—Derivatives of thiocarbonic acids containing functional groups covered by groups C07C333/00 or C07C335/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C337/06—Compounds containing any of the groups, e.g. thiosemicarbazides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/14—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/54—Nitrogen and either oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/22—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым соединениям, представленным формулой I, обладающим свойствами ингибиторов TNF-α или МАР-киназы р38а для получения лекарственного средства для применения в качестве противовоспалительного или противоракового агента. В соединении общей формулы I
Figure 00000317
R1 представляет собой галоген, С1-4алкил или С1-4алкокси; R2 представляет собой водород, галоген; R3 представляет собой водород или один или несколько галогенов; R4 представляет собой водород, галоген, R8 или Y1R8; Y1 представляет собой -NRa-; Ra и Rb являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород или C1-4алкил; R8 представляет собой водород, C1-10алкил; R7 представляет собой галоген, гидрокси, трифторметил, амино, C1-6гидроксиалкил, С1-4алкокси, С1-4алкилтио, C1-6алкиламино, С1-4алкоксикарбонил, -S(O)2R, -COOH, -CONH2, или -NRaC(O)R', где R и R' являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород или C1-3алкил; R5 представляет собой -COOH, Y2R9, Y2R9Y3R10, C1-6алкил-Y2R9, С1-10алкил, или ненасыщенный С3-8карбоциклил, указанный R5 замещен одним или несколькими, одинаковыми или различными заместителями, представленными R7; R6 представляет собой водород; Y2 представляет собой -O-, -NRa-, -NRaC(O)NRb-, -NRaC(O)-, -C(O)NRa-, -C(O)-, -NRaC(O)O-, или -OC(O)-; R9 представляет собой С1-10алкилдиоксоланил, C1-10алкилтиазолил, C1-10алкилморфолинил и т.д. 4 н. и 20 з.п. ф-лы, 3 табл.

Description

Изобретение относится к новому типу аминобензофенонов и к их применению в терапии.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Аминобензофеноны хорошо известны как из научной, так и из патентной литературы.
Так, в WO 98/32730, WO 01/05746, WO 01/05749, WO 01/05751, WO 01/05744 и WO 01/05745 описаны соединения с остовом общей структуры,
Figure 00000001
где фенильное кольцо C замещено производными аминогруппы. Более того, в WO 01/42189 и WO 02/076447 описаны соединения с подобной структурой, но без азотного заместителя в фенильном кольце C. Наконец, в WO 01/90074 и WO 02/083622 описаны соединения, в которых фенильные кольца A и C, соответственно, заменены на гетероциклы.
Указывается, что соединения, описанные в этих патентных заявках, являются ингибиторами секреции интерлейкина 1β (IL-1β) и фактора некроза опухоли α (TNF-α) in vitro, что делает возможным применение соединений при лечении воспалительных заболеваний, в патогенезе которых происходит продуцирование цитокинов. Предположительно, аминобензофеноны проявляют свое действие путем ингибирования MAP киназы p38, которая, в свою очередь, ингибирует продуцирование IL-1β и TNF-α.
Получение близких по структуре аминобензофенонов, используемых в качестве красителей для тканей, описано в Man-Made Text. India (1987), 30 (6), 275-6, Man-Made Text. India (1986), 29 (5), 224-30, и Man-Made Text. India (1985), 28 (11), 425, 427-9, 431.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Неожиданно было обнаружено, что новые производные аминобензофенона являются сильными ингибиторами секреции интерлейкина 1β (IL-1β) и фактора некроза опухоли α (TNF-α) in vitro и in vivo, что предполагает возможность их использования при лечении и/или профилактике воспалительных заболеваний и других состояний, в патогенезе которых происходит секреция и модуляция провоспалительных цитокинов.
Было обнаружено, что противовоспалительное действие производных аминобензофенона по настоящему изобретению связано с ингибированием или отрицательным регулированием MAP киназ, более конкретно, MAP киназы p38, стресс-активированного белка, который является важным элементом пути сигнальной трансдукции, приводящей к продуцированию провоспалительных цитокинов.
Производные аминобензофенона по настоящему изобретению, кроме того, могут быть использованы при лечении раковых или глазных заболеваний или состояний.
Таким образом, настоящее изобретение относится к соединению общей формулы I
Figure 00000002
где
R1 представляет собой галоген, гидрокси, меркапто, трифторметил, амино, C1-4алкил, C2-4алкенил, C2-4алкинил, C1-4алкокси, C1-4алкилтио, C1-6алкиламино, C1-4алкоксикарбонил, циано, -CONH2 или нитро;
R2 представляет собой водород, галоген, гидрокси, меркапто, трифторметил, амино, C1-4алкил, C2-4алкенил, C2-4алкинил, C1-4алкокси, C1-4алкилтио, C1-6алкиламино, C1-4алкоксикарбонил, циано, -CONH2, фенил или нитро;
R3 представляет собой один или несколько, одинаковых или различных заместителей, выбранных из группы, включающей водород, галоген, гидрокси, меркапто, трифторметил, циано, карбокси, CONH2, нитро, C1-4алкил, C2-4алкенил, C2-4алкинил, C1-4алкокси, C1-4алкилтио, C1-4алкоксикарбонил;
R4 представляет собой водород, галоген, нитро, R8 или Y1R8;
Y1 представляет собой -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NRa-, -NRaC(O)NRb-, -NRaC(O)-, -C(O)NRa-, -C(O)NRaO-, -C(O)-, -C(O)O-, -NRaC(O)O-, -S(O)2NRa-, -NRaS(O)2-;
Ra, Rb и Rc являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород, C1-4алкил, C2-4алкенил, C2-4алкинил, C3-8карбоциклил, C1-12гетероциклил или арил, каждый из C1-4алкила, C2-4алкенила, C2-4алкинила, C3-8карбоциклила, C1-12гетероциклила или арила необязательно замещен одним или несколькими, одинаковыми или различными заместителями, представленными R7;
R8 представляет собой водород, C1-10алкил-C1-12гетероциклил, C1-10алкил-C3-12карбоциклил, C1-10алкил, C2-10алкенил, C2-10алкинил, C3-12карбоциклил или C1-12гетероциклил, каждый из C1-10алкил-C1-12гетероциклила, C1-10алкил-C3-12карбоциклила, C1-10алкила, C2-10алкенила, C2-10алкинила, C3-12карбоциклила или C1-12гетероциклила необязательно замещен одним или несколькими, одинаковыми или различными заместителями, представленными R7;
R7 представляет собой галоген, гидрокси, меркапто, трифторметил, амино, C1-4алкил, C1-6гидроксиалкил, C1-4алкокси, C1-4алкилтио, C1-6алкиламино, C1-4алкоксикарбонил, C1-9триалкиламмоний в сочетании с анионом, циано, азидо, нитро, -S(O)2NH2, -S(O)2NRaRb, -S(O)2R, -COOH, -CONH2, -NRaC(O)R', -CONHR' или -CONRR', где R и R' являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород или C1-3алкил;
один из R5 и R6 представляет собой -COOH, -C(O)NHOH, -C(O)NHNH2, Y2R9, Y2R9Y3R10, C1-6алкил-Y2R9, C1-6алкил-Y2R9Y3R10, C2-6алкенил-Y2R9, C2-6алкенил-Y2R9Y3R10, Y2R9-C1-6-алкил-Y3R10, Y2R9-C2-6алкенил-Y3R10, C3-12карбоциклил-Y2R9, C3-12карбоциклил-Y2R9Y3R10, C1-12гетероциклил-Y2R9, C1-12гетероциклил-Y2R9Y3R10, C3-12карбоциклил-C1-6алкил-Y2R9, C3-12карбоциклил-C1-6-алкил-Y2R9Y3R10, C1-12гетероциклил-C1-6-алкил-Y2R9, C1-12гетероциклил-C1-6-алкил-Y2R9Y3R10, C3-12карбоциклил-C1-6-алкил-Y3R10, C1-12гетероциклил-C1-6алкил-Y3R10, C1-12гетероциклил-C1-10алкил, C3-12карбоциклил-C1-10алкил, C1-10алкил-C1-12гетероциклил, C1-10алкил-C3-12карбоциклил, C1-10алкил, C2-10алкенил, C2-10алкинил, C3-12карбоциклил или C1-12гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими, одинаковыми или различными заместителями, представленными R7, и другой представляет собой водород, галоген, гидрокси, меркапто, трифторметил, амино, C1-4алкил, C2-4алкенил, C2-4алкинил, C1-4алкокси, C1-4алкилтио, C1-6алкиламино, C1-4алкоксикарбонил, циано, -CONH2 или нитро;
при условии, что, когда R5 или R6 представляет собой фенил, C1-5алкил или C2-3алкенил, указанный R5 или R6 замещен одним или несколькими, одинаковыми или различными заместителями, представленными R7 (за исключением трех атомов фтора, когда R5 или R6 представляет собой метил) или Y1R8,
при следующем условии, что, когда R5 или R6 представляет собой -COOH, Y1 не может представлять собой -NRa-, -NRaC(O)NRb-, -NRaC(O)- или -NRaC(O)O-, и R3 или R4 не может быть нитро,
при следующем условии, что, когда R2 представляет собой водород, один из R5 или R6 не может быть водородом или необязательно замещенным (C3-18гетероциклил, C1-7алкил, C2-7алкенил, C2-7алкинил или C1-7алкокси);
Y2 представляет собой -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NRa-, -NRaC(O)NRb-, -NRaC(O)-, -C(O)NRa-, -C(O)NRaO-, -C(O)-, -NRaC(O)O-, -NRaS(O)2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)NRaNRbC(S)NRc, -C(O)NRaNRb- или -S(O)2NRa-;
R9 представляет собой C1-10алкил-C1-12гетероциклил, C1-10алкил-C3-12карбоциклил, C1-10алкил, C2-10алкенил, C2-10алкинил, C3-12карбоциклил, C1-12гетероциклил, C3-12карбоциклил-C1-10алкил или C1-12гетероциклил-C1-10алкил, C3-6карбоциклил-C1-6алкенил, C3-6карбоциклил-C2-6алкинил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими, одинаковыми или различными заместителями, представленными R7;
при условии, что, когда Y2 представляет собой -O-, -NRa-, -S- или -C(O)O-, и R9 представляет собой C1-6алкил, указанный C1-6алкил замещен одним или несколькими, одинаковыми или различными заместителями, представленными R7 или Y3R10;
Y3 представляет собой -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NRa-, -NRaC(O)NRb-, -NRaC(O)-, -C(O)NRa-, -C(O)NRaO-, -C(O)-, -NRaC(O)O-, -NRaS(O)2-, -OC(O)- или -C(O)O-;
R10 представляет собой C1-10алкил-C1-12гетероциклил, C1-10алкил-C3-12карбоциклил, C1-10алкил, C2-10алкенил, C2-10алкинил, C3-12карбоциклил или C1-12гетероциклил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими, одинаковыми или различными заместителями, представленными R7;
или, когда один из R5 или R6 представляет собой группу -C(O)NRaR9-, Ra и R9 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют C1-12гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей O, S и N, необязательно замещенное одним или несколькими заместителями, представленными R7;
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или сложный эфир.
В другом аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или сложный эфир вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем.
В следующем аспекте изобретение относится к способу профилактики, лечения или ослабления интенсивности воспалительных заболеваний или состояний или глазных заболеваний или состояний, который включает введение пациенту, если это необходимо, эффективного количества соединения формулы I.
В следующем аспекте изобретение относится к способу лечения или ослабления интенсивности рака, который включает введение пациенту, если это необходимо, эффективного количества соединения формулы I.
В еще одном аспекте изобретение относится к применению соединения формулы I при получении лекарственного средства для профилактики, лечения или ослабления интенсивности воспалительных заболеваний или состояний или глазных заболеваний или состояний.
В еще одном аспекте изобретение относится к применению соединения формулы I при получении лекарственного средства для лечения или ослабления интенсивности рака.
Согласно еще одному аспекту, изобретение относится к способу получения соединения общей структурной формулы I,
Figure 00000003
где R1, R2, R3, R4, R5 и R6 имеют значения, указанные выше, включающий следующие стадии
a) преобразование соединения общей структурной формулы VI,
Figure 00000004
где Hal представляет собой галоген и R1, R5 и R6 имеют значения, указанные выше, каждый из которых независимо защищен или незащищен, в металлоорганическое промежуточное соединение;
b) переметаллирование указанного металлоорганического промежуточного соединения в цинкорганическое промежуточное соединение;
c) взаимодействие указанного цинкорганического промежуточного соединения с галогенангидридом кислоты общей структурной формулы V,
Figure 00000005
где R2 имеет значения, указанные выше, защищенный или незащищенный, в присутствии катализатора с получением соединения общей структурной формулы IV,
Figure 00000006
где R1, R2, R5 и R6 имеют значения, указанные выше, каждый из которых независимо защищен или незащищен;
d) необязательное преобразование, защиту или удаление защиты одного или нескольких заместителей или функциональных групп R1, R2, R5 и R6 соединения общей структурной формулы IV с получением другого соединения общей структурной формулы IV;
e) восстановление соединения общей структурной формулы IV со стадии c) или d) до амина общей структурной формулы III,
Figure 00000007
где R1, R2, R5 и R6 имеют значения, указанные выше, каждый из которых независимо защищен или незащищен;
f) необязательное преобразование, защиту или удаление защиты одного или нескольких заместителей или функциональных групп R1, R2, R5 и R6 соединения общей структурной формулы III с получением другого соединения общей структурной формулы III;
g) взаимодействие амина общей структурной формулы III со стадии e) или f) с соединением общей структурной формулы II,
Figure 00000008
где L представляет собой трифлат или галоген, R3 и R4 имеют значения, указанные выше, каждый из которых независимо защищен или незащищен, с получением соединения общей структурной формулы I, где R1, R2, R3, R4, R5 и R6 имеют значения, указанные выше, каждый из которых независимо защищен или незащищен;
h) необязательное преобразование, защиту или удаление защиты одного или нескольких заместителей или функциональных групп R1, R2, R3, R4, R5 или R6 соединения общей структурной формулы I со стадии g) с получением другого соединения общей структурной формулы I.
Согласно еще одному аспекту изобретение относится к способу получения соединения общей структурной формулы I,
Figure 00000009
где R1, R2, R3, R4, R5 и R6 имеют значения, указанные выше, включающий следующие стадии
a) преобразование соединения общей структурной формулы VIIa,
Figure 00000010
где Hal представляет собой галоген, W представляет собой галоген или трифлат, и R2 имеет значения, указанные выше, защищенный или незащищенный, в металлоорганическое промежуточное соединение;
b) переметаллирование указанного металлоорганического промежуточного соединения в цинкорганическое промежуточное соединение;
c) взаимодействие указанного цинкорганического промежуточного соединения с галогенангидридом кислоты общей структурной формулы VIII,
Figure 00000011
где R1, R5 и R6 имеют значения, указанные выше, каждый из которых независимо защищен или незащищен, в присутствии катализатора с получением соединения общей структурной формулы IIIa,
Figure 00000012
где W, R1, R2, R5 и R6 имеют значения, указанные выше, каждый из которых независимо защищен или незащищен;
d) необязательное преобразование, защиту или удаление защиты одного или нескольких заместителей или функциональных групп W, R1, R2, R5 и R6 соединения общей структурной формулы IIIa с получением другого соединения общей структурной формулы IIIa;
e) взаимодействие соединения общей структурной формулы IIIa со стадии c) или d) с амином общей структурной формулы IIa,
Figure 00000013
где R3 и R4 имеют значения, указанные выше, каждый из которых независимо защищен или незащищен, с получением соединения общей структурной формулы I,
где R1, R2, R3, R4, R5 и R6 имеют значения, указанные выше, каждый из которых независимо защищен или незащищен;
f) необязательное преобразование, защиту или удаление защиты одного или нескольких заместителей или функциональных групп R1, R2, R3, R4, R5 или R6 соединения общей структурной формулы I со стадии e) с получением другого соединения общей структурной формулы I.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Определения
В контексте настоящего изобретения, термин "алкил" предназначен для указания одновалентного радикала, образуемого при удалении атома водорода, имеющегося у любого атома углерода, в прямом или разветвленном алкане. Алкильная цепь обычно содержит 1-10 атомов углерода, в частности, 1-6 атомов углерода. Термин включает подклассы нормального алкила (н-алкил), вторичного и третичного алкила, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил и изогексил.
Термин "алкокси" предназначен для указания радикала формулы OR', где R' представляет собой алкил, как указано выше, например, метокси, этокси, пропокси, бутокси и так далее.
Термин "гидроксиалкил" предназначен для указания алкильного радикала, указанного выше, где один или несколько атомов водорода заменены на гидрокси.
Термин "алкенил" предназначен для указания моно-, ди-, три-, тетра- или пентаненасыщенного углеводородного радикала, обычно содержащего 2-10 атомов углерода, в частности, 2-6 атомов углерода, например, этенил, пропенил, бутенил, пентенил или гексенил.
Термин "алкинил" предназначен для указания углеводородного радикала, содержащего 1-5 тройных C-C связей, алкиленовая цепь обычно содержит 2-10 атомов углерода, в частности, 2-6 атомов углерода, такая как этинил, пропинил, бутинил, пентинил или гексинил.
Термин "алкоксикарбонил" предназначен для указания радикала формулы -COOR', где R' представляет собой алкил, как указано выше, например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил и так далее.
Термин "арил" предназначен для включения карбоциклических ароматических кольцевых радикалов, в частности, 5- или 6-членных колец, необязательно конденсированных бициклических колец, например, фенил или нафтил.
Термин "гетероарил" предназначен для включения гетероциклических ароматических кольцевых радикалов, в частности, 5- или 6-членных колец, содержащих 1-4 гетероатома, выбранных из O, S и N, или необязательно конденсированных бициклических колец с 1-4 гетероатомами, например, пиридил, тетразолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиенил, пиразинил, изотиазолил, бензимидазолил и бензофуранил.
Термин "карбоциклил" включает насыщенные и ненасыщенные, необязательно конденсированные бициклические карбоциклические кольца, обычно содержащие 3-12 атомов углерода, в частности, 3-8 атомов углерода, такие как циклопропил, циклопентил, циклогексил и циклооктил; или C3-12циклоалкеновую группу, такую как циклопроп-2-енил, циклобут-2-енил, циклопент-2-енил, циклогекс-3-енил, циклоокта-4-енил, циклогекс-3,5-диенил, инданил, инденеил, 1,4-дигидронафтил, фенил и нафтил. Термин "карбоциклил" также включает циклические углеводороды, где один или несколько CH2-фрагментов кольца были заменены на -C(O)-фрагмент и/или экзо-циклическую углерод-углерод двойную связь, такие как оксоциклогексил, оксоциклопентил, 4-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил, 1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил, 2-оксоциклогекс-3-ен-1-ил и 2-оксоциклогекс-1-ен-1-ил
Figure 00000014
Термин "гетероциклил" предназначен для указания насыщенных или ненасыщенных, необязательно конденсированных карбоциклических колец, включающих 1-12 атомов углерода, таких как 1-12 атомов углерода, в частности, 1-8 атомов углерода, и включающих один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, включающей O, N и S, такой как тетразолил, триазолил, пирролил, фуранил, морфолил, пиперазил, тиофенил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, пирролидинил, пиридинил, пиримидинил, тетрагидротиофенил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пиперидинил, путинил, морфолинил, фуранил, диоксоланил, тиофенил, хинолинил, изохинолинил, 1,2-дигидрохинолинил и так далее. Термин "гетероциклил", таким образом, включает "гетероарил", как указано выше, и также включает гетероциклические группы, где один или несколько CH2-фрагментов кольца были замещены на -C(O)-фрагмент и/или экзо-циклическую углерод-углерод двойную связь, такие как диоксопиперидинил, диоксоимидазолидин, диоксогексагидропиримидин, оксопирролидин, 1-оксо-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил и
Figure 00000015
Термин "алкилтио" предназначен для указания радикала формулы -SR, где R представляет собой алкил, как указано выше, например, C1-10алкилтио, C1-4алкилтио, метилтио, этилтио, н-пропилтио, 2-пропилтио и так далее.
Термин "алкиламино" предназначен для указания радикала формулы -NHR или -NR2, где R представляет собой алкил, как указано выше, и включает, например, метиламино, диметиламино, ди-(н-пропил)амино, н-бутил(этил)амино и так далее.
Термин "галоген" предназначен для указания фтора, хлора, брома или иода.
Термин "фармацевтически приемлемая соль" предназначен для указания солей, полученных взаимодействием соединения формулы I с соответствующей неорганической или органической кислотой, такой как хлористоводородная, бромистоводородная, иодистоводородная, серная, азотная, фосфорная, муравьиная, уксусная, 2,2-дихлоруксусная, адипиновая, аскорбиновая, L-аспарагиновая, L-глутаминовая, галактуроновая, молочная, малеиновая, L-яблочная, фталевая, лимонная, пропионовая, бензойная, глутаровая, глюконовая, D-глюкуроновая, метансульфоновая, салициловая, янтарная, малоновая, винная, бензолсульфоновая, этан-1,2-дисульфоновая, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, толуолсульфоновая, сульфаминовая или фумаровая кислота. Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I могут также быть получены взаимодействием с соответствующим основанием, таким как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид магния, гидроксид кальция, аммиак, или подходящими нетоксичными аминами, такими как низшие алкиламины, например, триэтиламин, гидрокси-низшие алкиламины, например, 2-гидроксиэтиламин, бис-(2-гидроксиэтил)амин, циклоалкиламины, например, дициклогексиламин, или бензиламины, например, N,N'-дибензилэтилендиамин и дибензиламин, или L-аргинин или L-лизин.
Термин "сольват" предназначен для указания производных, образующихся при взаимодействии соединения, например, соединения формулы I, и растворителя, например, спирт, глицерин или вода, где указанные производные представлены в виде твердого вещества. Когда вода представляет собой растворитель, указанные производные именуют гидратами.
Термин "фармацевтически приемлемый сложный эфир" предназначен для указания легко гидролизуемых сложных эфиров, таких как алканоилоксиалкил, аралканоилоксиалкил, ароилоксиалкил, например, ацетоксиметиловый, пивалоилоксиметиловый, бензоилоксиметиловый эфиры и соответствующие 1'-оксиэтиловые производные, или алкоксикарбонилоксиалкиловые сложные эфиры, например, метоксикарбонилоксиметиловые эфиры и этоксикарбонилоксиметиловые эфиры и соответствующие 1'-оксиэтиловые производные, или лактониловые сложные эфиры, например, фталидиловые сложные эфиры, или диалкиламиноалкиловые сложные эфиры, например, диметиламиноэтиловые эфиры. Легко гидролизуемые сложные эфиры включают in vivo гидролизуемые сложные эфиры соединений формулы I. Такие сложные эфиры могут быть получены обычными способами, известными специалистам в данной области, например, способом, описанным в патенте GB № 1490852, включенном в описание в качестве ссылки.
"MAP киназа p38" представляет собой стресс-активированный белок киназы, существующий в нескольких изоформах (p38α, p38β, p38β2, p38γ и p38δ). MAP киназа p38 активируется различными стимулами, включая тепловое, химическое, осмотическое, pH и окислительное воздействие, исключение фактора роста, высокий или низкий уровень глюкозы и ультрафиолетовое излучение. p38 также стимулируется агентами, которые опосредуют первоначальную физиологическую реакцию на поражение, инфекцию и воспаление, такие как LPS и про-воспалительные цитокины IL-1β, TNF-α, FasL, CD40L и TGF-β. Как и другие MAP киназы, p38 фосфорилируется киназами, включая MKK3, MEK6 и MKK6, на треонине и тирозине в петле активации (Thr-Xaa-Tyr), близком к ATP и сайту связывания субстрата. В свою очередь, p38 фосфорилирует и активирует серин-треонин протеин киназы MAPKAP киназу-2, MAPKAP киназу-3, MAPKAP киназу-5, MNK-1 и MSK-1. Было установлено, что активизация p38 регулирует биосинтез цитокинов в различных типах клеток либо непосредственно путем фосфорилирования и активирования факторов транскрипции, вовлеченных в экспрессию цитокинов, или опосредованно, например, фосфорилированием MSK-1, которая, когда она активирована, активирует транскрипцию фактора CREB. Было также показано, что некоторые пиридинилимидазолы, например, SB203580, которые ингибируют p38, ингибируют продуцирование IL-1β и TNF-α из LPS-обработанных моноцитов человека. Таким образом, был сделан вывод о том, что p38 возможно представляет очень интересную цель для разработки противовоспалительных соединений (ср., JC Lee et al., Immunopharmacology 47, 2000, pp. 185-201 и ссылки, рассмотренные там; PR Young, "Specific Inhibitors of p38 MAP kinase" в Signaling Networks and Cell Cycle Control: The Molecular Basis of Cancer и Other Diseases, JS Gutkind (Ed.), Humana Press, Inc., Totowa, NJ, и ссылки, рассмотренные там).
Имеется несколько сообщений по MAP киназе p38 и воспалительным цитокинам в отношении клеточного роста и апоптоза, таким как пролиферация опухоли и метастазирование. Хотя точный механизм регуляции опосредованного MAP киназой p38 роста клеток не известен, полагают, что MAP киназа p38 возможно представляет очень интересную мишень для разработки противораковых лекарственных средств (S Nakada et al., Anticancer Research 21(1A), 2001, pp. 167-171 и ссылки, там указанные; C Denkert et al., Cancer Letters 195(1), 2003 p.p. 101-109 и ссылки, там указанные).
Соединения формулы I могут содержать асимметрично замещенные (хиральные) атомы углерода и углерод-углеродные двойные связи, что может приводить к образованию изомерных форм, например, энантиомеров, диастереомеров и геометрических изомеров. Настоящее изобретение относится ко всем таким изомерам, как в чистом виде, так и в виде их смесей. Чистые стереизомерные формы соединений и промежуточных соединений по изобретению могут быть получены с использованием способов, известных в данной области. Диастереомеры могут быть разделены методами физического разделения, такими как селективная кристаллизация, и хроматографическими методами, например, жидкостная хроматография с использованием неподвижных хиральных фаз. Энантиомеры могут быть отделены друг от друга с помощью селективной кристаллизации их диастереомерных солей с оптически активными кислотами. Альтернативно, энантиомеры могут быть разделены хроматографическими методами с использованием неподвижных хиральных фаз. Указанные чистые стереоизомерные формы могут также быть получены из соответствующих чистых стереоизомерных форм подходящих исходных веществ, при условии, что взаимодействие происходит стереоселективно или стереоспецифически. Если необходимым является конкретный стереоизомер, предпочтительно, указанное соединение синтезируют стереоселективными или стереоспецифическими способами получения. В этих способах предпочтительно использовать хирально чистые исходные материалы. Подобным же образом, чистые геометрические изомеры могут быть получены из соответствующих чистых геометрических изомеров подходящих исходных соединений. Смесь геометрических изомеров обычно проявляет различные физические свойства, и они могут, таким образом, быть разделены стандартными способами хроматографии, хорошо известными в данной области.
Предпочтительные варианты соединения формулы I
В настоящем изобретении по предпочтительному варианту соединений формулы I, R1 может представлять собой галоген, трифторметил, C1-4алкил, C1-4алкокси или нитро. В частности, R1 может представлять собой метил, этил, метокси, этокси, бром, фтор или хлор.
По еще одному предпочтительному варианту соединений формулы I, R2 может представлять собой водород, галоген, амино, C1-4алкил или C1-4алкокси. В частности, R2 может представлять собой водород, метил, этил, метокси, этокси, бром, фтор или хлор.
По еще одному предпочтительному варианту соединений формулы I, R3 может представлять собой водород, галоген, C1-4алкил или C1-4алкокси. В частности, R3 может представлять собой водород, метил, этил, метокси, этокси, бром, фтор или хлор.
По еще одному предпочтительному варианту соединений формулы I, R3 представляет собой один заместитель. В частности, R3 может быть в мета-положении относительно R4 и в пара-положении относительно -NH, или R3 может быть в мета-положении относительно R4 и в орто-положении относительно -NH, или R3 может быть в орто-положении относительно R4 и в мета-положении относительно -NH.
По еще одному предпочтительному варианту соединений формулы I, один из R3 и R4 может представлять собой фтор.
По еще одному предпочтительному варианту соединений формулы I, Y1 может представлять собой -O-, -NRa-, -NRaC(O)NRb-, -NRaC(O)-, -C(O)NRa-, -NRaC(O)O- или -NRaS(O)2-.
По еще одному предпочтительному варианту соединений формулы I, R8 может представлять собой C1-4алкил, C2-4алкенил, C2-4алкинил, C3-6карбоциклил или C1-6гетероциклил.
По еще одному предпочтительному варианту соединений формулы I, R4 может представлять собой C1-4алкил, амино, галоген, нитро, -NHC(O)O-C1-4алкил, -NHC(O)C1-4алкил, -NHC(O)-C1-4алкил-COOH, -NHC(O)NH-C1-4алкил-OH, -CH=CH-C1-4алкил-NH2, -NHC(O)NH-C1-4алкил, -NHC(O)NH-C1-6циклоалкил, -NHC(O)CF3 или -NHC(O)O-C1-6циклоалкил. В частности, R4 может представлять собой метил, этил, амино, бром, фтор, хлор, нитро, -NHC(O)OCH2CH3, -NHC(O)CH2CH3, -NHC(O)CH3, -NHC(O)CH2CH2COOH, -NHC(O)NHCH2CH2OH, -CH=CHCH2NH2, -NHC(O)NHCH2CH3, -NHC(O)NH-циклогексил, -NHC(O)CF3 или -NHC(O)O-циклопентил.
По еще одному предпочтительному варианту соединений формулы I, R7 может представлять собой галоген, гидрокси, амино, -S(O)2CH3, трифторметил, циано, C1-4гидроксиалкил, C1-4алкокси, C1-4алкил, C1-4алкилтио, C1-4алкиламино, C1-4алкоксикарбонил, -COOH, -CONH2, -S(O)2NH2, азидо, -CONR' или -CONRR', где R и R' имеют значения, указанные выше. В частности, R7 может представлять собой метил, этил, метокси, этокси, гидрокси, метоксикарбонил, этоксикарбонил, диметиламино, этиламино, амино, -COOH, фтор, хлор, бром, -CONH2, -S(O)2NH2, азидо, метилтио, -S(O)2CH3, трифторметил, циано или гидроксиметил.
По еще одному предпочтительному варианту соединений формулы I, один из R5 и R6 может представлять собой Y2R9, C1-4алкил-Y2R9, Y2R9Y3R10, C1-4алкил-Y2R9Y3R10, C2-4алкенил-Y2R9, C2-4алкенил-Y2R9Y3R10, Y2R9-C1-4-алкил-Y3R10, Y2R9-C2-4алкенил-Y3R10, C1-6гетероциклил-C1-4алкил-Y2R9, C1-4алкил-C1-6гетероциклил, C1-4алкил-C3-6карбоциклил, C3-6карбоциклил-C1-4алкил, C1-4алкил, замещенные R7, C2-4алкенил, C2-4алкинил, C3-6карбоциклил, C1-6гетероциклил, -COOH, -C(O)NHOH или -C(O)NHNH2, и другой может представлять собой водород, галоген, C1-4алкил или C1-4алкокси. В частности, R5 может представлять собой Y2R9, C1-4алкил-Y2R9, Y2R9Y3R10, C1-4алкил-Y2R9Y3R10, C2-4алкенил-Y2R9, C2-4алкенил-Y2R9Y3R10, Y2R9-C1-4-алкил-Y3R10, Y2R9-C2-4алкенил-Y3R10, C1-6гетероциклил-C1-4алкил-Y2R9, C1-4алкил-C1-6гетероциклил, C1-4алкил-C3-6карбоциклил, C3-6карбоциклил-C1-4алкил, C1-4алкил, замещенные R7, C2-4алкенил, C2-4алкинил, C3-6карбоциклил, C1-6гетероциклил, -COOH, -C(O)NHOH или -C(O)NHNH2, и R6 представляет собой водород, галоген, C1-4алкил или C1-4алкокси. В частности, R5 и R6 представляет собой Y2R9, Y2R9Y3R10, фенил, метилфенил, метил, пропенил, фенил-Y2R9, метил-Y2R9, тетразол, этинил, триазол, тиадиазол, дигидрооксазол, триазол-Y2R9, -COOH, -C(O)NHOH или -C(O)NHNH2, и другой представляет собой водород, фтор, хлор, метил или метокси.
По еще одному предпочтительному варианту соединений формулы I, R5 представляет собой водород.
По еще одному предпочтительному варианту соединений формулы I, R6 представляет собой водород.
По еще одному предпочтительному варианту соединений формулы I, когда R2 представляет собой водород и один из R5 или R6 не представляет собой водород или необязательно замещен (C3-18гетероциклил, C1-7алкил, C2-7алкенил, C2-7алкинил или C1-7алкокси), указанный необязательный заместитель (C3-18гетероциклил, C1-7алкил, C2-7алкенил, C2-7алкинил или C1-7алкокси) представляет собой C3-18гетероциклил, C1-7алкил, C2-7алкенил, C2-7алкинил или C1-7алкокси, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, циано, C1-7алкила, C1-7алкокси, C3-18гетероциклила или -NRxRy, где Rx и Ry независимо представляют собой водород или C1-7алкил,
где последние из указанных заместителей C1-7алкил, C1-7алкокси, C3-18гетероциклил или -NRxRy могут быть далее замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, циано, C1-7алкила, C1-7алкокси, C3-18гетероциклила или -NRxRy, где Rx и Ry имеют значения, указанные выше.
По еще одному предпочтительному варианту соединений формулы I, Y2 может представлять собой -O-, -NRa-, -NRaC(O)NRb-, -NRaC(O)-, -C(O)NRa-, -C(O)NRaO-, -C(O)-, -NRaC(O)O-, -NRaS(O)2-, -C(O)NRaNRb- или -S(O)2NRa-.
По еще одному предпочтительному варианту соединений формулы I, Y3 может представлять собой -O-, -NRaC(O)-, -C(O)NRa-, -C(O)-, -C(O)O- или -NRaC(O)O-.
По еще одному предпочтительному варианту соединений формулы I, R9 может представлять собой C1-4алкил-C1-6гетероциклил, C1-4алкил-C3-6карбоциклил, C1-6алкил, C2-4алкенил, C2-4алкинил, C3-10карбоциклил, C1-6гетероциклил, C3-6карбоциклил-C1-6алкил, C1-6гетероциклил-C1-6алкил, C3-6карбоциклил-C2-4алкенил или C3-6карбоциклил-C2-4алкинил. В частности, R9 может представлять собой C1-4гетероциклил, C1-6алкил, C1-3алкил-C1-3гетероциклил, C6-10карбоциклил, C1-3алкил-С6карбоциклил, С3алкенил, С6карбоциклил-С1алкил, С6карбоциклил-С3алкенил или С6карбоциклил-С2алкинил. В частности R9 может представлять собой C1-4гетероциклил, C1-6алкил, C1-3алкил-C1-5гетероциклил, C6-10карбоциклил, C1-3алкил-С6карбоциклил, С3алкенил, С6карбоциклил-С1алкил, С6карбоциклил-С3алкенил или С6карбоциклил-С2алкинил. Более конкретно, R9 может представлять морфолинил, пропилморфолинил, пиперазинил, метил, этил, н-пропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, гексил, изопропил, диметилпропил, метилтетрагидрофуранил, метилпиридинил, этилпиперазинил, циклогексил, пропилоксопирролидинил, бензил, метилциклогексил, пропилфенил, этилфенил, этилморфолинил, аллил, этилфуранил, фенил, метилдиоксоимидазолидинил, диоксогексагидропиримидинил, тиазолил, метилфенил, этилфенил, метилдиоксоланил, метилтиазолил, пропенилфенил, метилфуранил, тиофенил, тетрагидропиранил или этинилфенил.
По еще одному предпочтительному варианту соединений формулы I, R10 может представлять собой C1-4алкил, C2-4алкенил, C3-6карбоциклил или C1-6гетероциклил. В частности, R10 может представлять собой метил, этил, метакрил, трет-бутил, тетрагидропиранил или этенил.
По еще одному предпочтительному варианту соединений формулы I, указанный гетероцикл или гетероциклил, как указано выше, может содержать один или два атома кислорода или один атом серы, и/или до двух атомов азота, или три или четыре атома азота, где необязательно один или два CH2 фрагмента кольца замещен/замещены одним или двумя -C(O)-фрагментами соответственно.
По еще одному предпочтительному варианту соединений формулы I, Ra, Rb или Rc независимо представляют собой водород, метил, этил, 2-гидроксиэтил или 2-метоксиэтил.
Конкретные примеры соединений формулы I могут быть выбраны из группы, включающей
[2-Хлор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)фенил]-[2-метил-5-(морфолин-4-карбонил)фенил]метанон (соединение 101),
[2-Хлор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)фенил]-[2-метил-5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил]метанон (соединение 102),
3-[2-Хлор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)бензоил]-N-метокси-4,N-диметилбензамид (соединение 103),
3-[2-Хлор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)бензоил]-4-метил-N-(тетрагидрофуран-2-илметил)бензамид (соединение 104),
3-[2-Хлор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)бензоил]-4,N-диметил-N-(тетрагидрофуран-2-илметил)бензамид (соединение 105),
3-[2-Хлор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)бензоил]-N-(2-метоксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 106),
3-[2-Хлор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)бензоил]-4-метил-N-(3-морфолин-4-илпропил)бензамид (соединение (107),
[2-Хлор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)фенил]-{5-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-карбонил]-2-метилфенил}метанон (соединение 108),
3-[2-Хлор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)бензоил]-4-метил-N-пиридин-4-илметилбензамид (соединение 109),
3-[2-Хлор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)бензоил]-4-метил-N-пиридин-2-илметилбензамид (соединение 110),
3-[2-Хлор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)бензоил]-4-метил-N-пиридин-3-илметилбензамид (соединение 111),
3-[4-(2-Аминофениламино)-2-хлорбензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 112),
3-[4-(2-Амино-4-бромфениламино)-2-хлорбензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 113),
3-[4-(4-Бром-2-метилфениламино)-2-хлорбензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 114),
3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 115),
3-[4-(2-Аминофениламино)-2-хлорбензоил]-N-(2-метоксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 116),
3-[4-(2-Аминофениламино)-2-хлорбензоил]-N-этил-4-метилбензамид (соединение 117),
3-[4-(2-Аминофениламино)-2-хлорбензоил]-N-(3-гидроксипропил)-4-метилбензамид (соединение 118),
3-[2-Хлор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 119),
3-[2-Хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 120),
3-[2-Хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-4,N-диметилбензамид (соединение 121),
Этиловый эфир (2-{3-[2-хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-4-метилбензоиламино}ацетиламино)уксусной кислоты (соединение 122),
Этиловый эфир {3-[2-хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-4-метилбензоиламино}уксусной кислоты (соединение 123),
3-[2-Хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-N-(2-метоксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 124),
3-[2-Хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-N-циклогексил-4-метилбензамид (соединение 125),
3-[2-Хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-N-этил-4-метилбензамид (соединение 126),
3-[2-Хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-N-(6-гидроксигексил)-4-метилбензамид (соединение 127),
3-[2-Хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-N-изопропил-4-метилбензамид (соединение 128),
3-[2-Хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-N-изобутил-4-метилбензамид (соединение 129),
3-[2-Хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-N-(2,2-диметилпропил)-4-метилбензамид (соединение 130),
3-[2-Хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-N-(3-метоксипропил)-4-метилбензамид (соединение 131),
3-[2-Хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-4-метил-N-[3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропил]бензамид (соединение 132),
3-[2-Хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-N-(2-диметиламиноэтил)-4-метилбензамид (соединение 133),
2-{3-[2-Хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-4-метилбензоиламино}этиловый эфир 2-метилакриловой кислоты (соединение 134),
3-[2-Хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-N-цис-(4-гидроксициклогексил)-4-метилбензамид (соединение 135),
3-[2-Хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-N-транс-(4-гидроксициклогексил)-4-метилбензамид (соединение 136),
Трет-бутиловый эфир (2-{3-[2-хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-4-метилбензоиламино}этил)карбаминовой кислоты (соединение 137),
N-(2-Аминоэтил)-3-[2-хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-4-метилбензамид (соединение 138),
(2-{3-[2-Хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-4-метилбензоиламино}ацетиламино)уксусная кислота (соединение 139),
3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метоксибензамид (соединение 140),
3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(2,2-дифторэтил)-4-метоксибензамид (соединение 141),
3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-фторэтил)-4-метоксибензамид (соединение 142),
3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(2,3-дигидроксипропил)-4-метоксибензамид (соединение 143),
N-Карбамоилметил-3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метоксибензамид (соединение 144),
N-Карбамоилметил-3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензамид (соединение 145),
N-Бензил-3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензамид (соединение 146),
3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-фторэтил)-4-метилбензамид (соединение 147),
3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метил-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид (соединение 148),
3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-этил-4-метилбензамид (соединение 149),
3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-циклогексилметил-4-метилбензамид (соединение 150),
3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксипропил)-4-метилбензамид (соединение 151),
3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(2,3-дигидроксипропил)-4-метилбензамид (соединение 152),
3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(1-гидроксиметилпропил)-4-метилбензамид (соединение 153),
3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метил-N-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)бензамид (соединение 154),
3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(3-гидроксипропил)-4-метилбензамид (соединение 155),
3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)-4-метилбензамид (соединение 156),
3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-гидрокси-1-гидроксиметил-1-метилэтил)-4-метилбензамид (соединение 157),
Этиловый эфир {3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензоиламино}уксусной кислоты (соединение 158),
3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(4-гидроксибутил)-4-метилбензамид (соединение 159),
3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(3-гидрокси-1,1-диметилбутил)-4-метилбензамид (соединение 160),
3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метил-N-(3-фенилпропил)бензамид (соединение 161),
(R)-3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(1-гидроксиметил-3-метилбутил)-4-метилбензамид (соединение 162),
3-[4-(2,4-Дифторфениламино)бензоил]-N-(2-фторэтил)-4-метилбензамид (соединение 163),
3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-изопропил-4-метилбензамид (соединение 164),
3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-циклогексил-4-метилбензамид (соединение 165),
3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(2,2-дифторэтил)-4-метилбензамид (соединение 166),
Метиловый эфир 5-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензоиламино}-4-оксопентановой кислоты (соединение 167),
N-[(2-Карбамоилэтилкарбамоил)метил]-3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензамид (соединение 168),
Этиловый эфир (2-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензоиламино}ацетиламино)уксусной кислоты (соединение 169),
N-Аллил-3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензамид (соединение 170),
3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метил-N-(2-сульфамоилэтил)бензамид (соединение 171),
N-(2-Ацетиламиноэтил)-3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензамид (соединение 172),
3-[2-Хлор-4-(2,6-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метоксибензамид (соединение 173),
3-[2-Хлор-4-(2,6-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-фторэтил)-4-метоксибензамид (соединение 174),
3-[2-Хлор-4-(2,6-дифторфениламино)бензоил]-N-(2,3-дигидроксипропил)-4-метоксибензамид (соединение 175),
3-[2-Хлор-4-(2,6-дифторфениламино)бензоил]-N-(3-гидроксипропил)-4-метоксибензамид (соединение 176),
3-[2-Хлор-4-(2,6-дифторфениламино)бензоил]-4-метокси-N-фенэтилбензамид (соединение 177),
3-[2-Хлор-4-(2,6-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)-4-метоксибензамид (соединение 178),
3-[2-Хлор-4-(2,6-дифторфениламино)бензоил]-4-метокси-N-(2-морфолин-4-илэтил)бензамид (соединение 179),
3-[2-Хлор-4-(2,6-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-гидрокси-1-гидроксиметил-1-метилэтил)-4-метоксибензамид (соединение 180),
3-[2-Хлор-4-(2,6-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метокси-N-метилбензамид (соединение 181),
Этиловый эфир {3-[2-хлор-4-(2,6-дифторфениламино)бензоил]-4-метоксибензоиламино}уксусной кислоты (соединение 182),
Этиловый эфир (2-{3-[2-хлор-4-(2,6-дифторфениламино)бензоил]-4-метоксибензоиламино}ацетиламино)уксусной кислоты (соединение 183),
3-[2-Хлор-4-(2,6-дифторфениламино)бензоил]-N,N-бис-(2-гидроксиэтил)-4-метоксибензамид (соединение 184),
3-[2-Хлор-4-(2,6-дифторфениламино)бензоил]-4-метокси-N,N-бис-(2-метоксиэтил)бензамид (соединение 185),
3-[2-Хлор-4-(3-фтор-2-метилфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 186),
3-[2-Хлор-4-(3-фтор-2-метилфениламино)бензоил]-4-метил-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид (соединение 187),
3-[2-Хлор-4-(2-хлор-4-фторфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 188),
3-[2-Хлор-4-(2-хлор-4-фторфениламино)бензоил]-4-метил-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид (соединение 189),
3-[2-Хлор-4-(4-фторфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 190),
3-(2-Хлор-4-фениламинобензоил)-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 191),
3-[2-Хлор-4-(3,5-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 192),
3-[2-Хлор-4-(3-фторфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 193),
3-[2-Хлор-4-(4-фторфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метоксибензамид (соединение 194),
3-(2-Хлор-4-фениламинобензоил)-N-(2-гидроксиэтил)-4-метоксибензамид (соединение 195),
3-[2-Хлор-4-(4-фторфениламино)бензоил]-N-(2,2-дифторэтил)-4-метоксибензамид (соединение 196),
3-[2-Хлор-4-(4-фторфениламино)бензоил]-N-(2-фторэтил)-4-метоксибензамид (соединение 197),
3-[2-Хлор-4-(4-фторфениламино)бензоил]-N-(2,3-дигидроксипропил)-4-метоксибензамид (соединение 198),
N-Карбамоилметил-3-[2-хлор-4-(4-фторфениламино)бензоил]-4-метоксибензамид (соединение 199),
3-(2-Хлор-4-фениламинобензоил)-N-(2,2-дифторэтил)-4-метоксибензамид (соединение 200),
3-(2-Хлор-4-фениламинобензоил)-N-(2-фторэтил)-4-метоксибензамид (соединение 201),
3-(2-Хлор-4-фениламинобензоил)-N-(2,3-дигидроксипропил)-4-метоксибензамид (соединение 202),
N-Карбамоилметил-3-(2-хлор-4-фениламинобензоил)-4-метоксибензамид (соединение 203),
4-Хлор-3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)бензамид (соединение 204),
Этиловый эфир (2-{3-хлор-4-[5-(2-гидроксиэтилкарбамоил)-2-метилбензоил]фениламино}фенил)карбаминовой кислоты (соединение 205),
3-[2-Хлор-4-(2-пропиониламинофениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 206),
3-[4-(2-Ацетиламинофениламино)-2-хлорбензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 207),
N-(2-{3-Хлор-4-[5-(2-гидроксиэтилкарбамоил)-2-метилбензоил]фениламино}фенил)моноамид янтарной кислоты (соединение 208),
3-(2-Хлор-4-{2-[3-(2-гидроксиэтил)уреидо]фениламино}бензоил)-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 209),
[2-Хлор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)фенил]-[2-метил-4-(морфолин-4-карбонил)фенил]метанон (соединение 210),
[4-(2-Аминофениламино)-2-хлорфенил]-{2-метил-4-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]фенил}метанон (соединение 211),
[4-(2-Аминофениламино)-2-хлорфенил]-[4-(2-гидроксиэтокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 212),
[4-(2-Амино-4-бромфениламино)-2-хлорфенил]-{2-метил-4-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]фенил}метанон (соединение 213),
[4-(2-Амино-4-бромфениламино)-2-хлорфенил]-[4-(2-гидроксиэтокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 214),
[4-(2-Амино-4-бромфениламино)-2-хлорфенил]-{2-метил-4-[3-(тетрагидропиран-2-илокси)пропокси]фенил}метанон (соединение 215),
[4-(2-Амино-4-бромфениламино)-2-хлорфенил]-[4-(3-гидроксипропокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 216),
[4-(2-Амино-4-бромфениламино)-2-хлорфенил]-[4-(2-фторэтокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 217),
[4-(4-Бром-2-метилфениламино)-2-хлорфенил]-[4-(2-фторэтокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 218),
[4-(2-Амино-4-бромфениламино)-2-хлорфенил]-[4-(2-метоксиэтокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 219),
[4-(4-Бром-2-метилфениламино)-2-хлорфенил]-{2-метил-4-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]фенил}метанон (соединение 220),
[4-(4-Бром-2-метилфениламино)-2-хлорфенил]-[4-(2-гидроксиэтокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 221),
[4-(2-Азидоэтокси)-2-метилфенил]-[4-(4-бром-2-метилфениламино)-2-хлорфенил]метанон (соединение 222),
[4-(2-Аминоэтокси)-2-метилфенил]-[4-(4-бром-2-метилфениламино)-2-хлорфенил]метанон (соединение 223),
[4-(2-Бромфениламино)-2-хлорфенил]-{2-метил-4-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]фенил}метанон (соединение 224),
{4-[2-(3-Аминопропенил)фениламино]-2-хлорфенил}-{2-метил-4-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]фенил}метанон (соединение 225),
{4-[2-(3-Аминопропенил)фениламино]-2-хлорфенил}-[4-(2-гидроксиэтокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 226),
1-(2-{3-Хлор-4-[4-(2-гидроксиэтокси)-2-метилбензоил]фениламино}фенил)-3-этилмочевина (соединение 227),
1-[5-Бром-2-(3-хлор-4-{2-метил-4-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]бензоил}фениламино)фенил]-3-этилмочевина (соединение 228),
1-(5-Бром-2-{3-хлор-4-[4-(2-гидроксиэтокси)-2-метилбензоил]фениламино}фенил)-3-этилмочевина (соединение 229),
1-[5-Бром-2-(3-хлор-4-{2-метил-4-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]бензоил}фениламино)фенил]-3-циклогексилмочевина (соединение 230),
1-[5-Бром-2-(3-хлор-4-{2-метил-4-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]бензоил}фениламино)фенил]-3-(2-гидроксиэтил)мочевина (соединение 231),
1-(5-Бром-2-{3-хлор-4-[4-(2-гидроксиэтокси)-2-метилбензоил]фениламино}фенил)-3-(2-гидроксиэтил)мочевина (соединение 232),
N-[5-Бром-2-(3-хлор-4-{2-метил-4-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]бензоил}фениламино)фенил]моноамид янтарной кислоты (соединение 233),
(4-Аллилокси-2-метилфенил)-[4-(2-амино-4-бромфениламино)-2-хлорфенил]метанон (соединение 234),
N-{2-[4-(4-Аллилокси-2-метилбензоил)-3-хлорфениламино]-5-бромфенил}ацетамид (соединение 235),
1-{2-[4-(4-Аллилокси-2-метилбензоил)-3-хлорфениламино]-5-бромфенил}-3-этилмочевина (соединение 236),
Этиловый эфир {2-[4-(4-аллилокси-2-метилбензоил)-3-хлорфениламино]-5-бромфенил}карбаминовой кислоты (соединение 237),
N-{2-[4-(4-Аллилокси-2-метилбензоил)-3-хлорфениламино]-5-бромфенил}-2,2,2-трифторацетамид (соединение 238),
N-{2-[4-(4-Аллилокси-2-метилбензоил)-3-хлорфениламино]-5-бромфенил}моноамид янтарной кислоты (соединение 239),
Циклопентиловый эфир {2-[4-(4-аллилокси-2-метилбензоил)-3-хлорфениламино]-5-бромфенил}карбаминовой кислоты (соединение 240),
N-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-метоксипропионамид (соединение 241),
N-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}пропионамид (соединение 242),
N-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-2-(2-метоксиэтокси)ацетамид (соединение 243),
N-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-морфолин-4-илпропионамид (соединение 244),
N-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-гидроксипропионамид (соединение 245),
N-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-фуран-2-илпропионамид (соединение 246),
N-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-2-гидроксибензамид (соединение 247),
N-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-2-(2,5-диоксоимидазолидин-4-ил)ацетамид (соединение 248),
{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}амид 2,6-диоксогексагидропиримидин-4-карбоновой кислоты (соединение 249),
2-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенилкарбамоил}этиловый эфир акриловой кислоты (соединение 250),
N-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-метилсульфанилпропионамид (соединение 251),
N-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-метансульфонилпропионамид (соединение 252),
{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}амид этансульфоновой кислоты (соединение 253),
N-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-4-метоксибензолсульфонамид (соединение 254),
N-(5-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенилсульфамоил}-4-метилтиазол-2-ил)ацетамид (соединение 255),
5-Ацетил-2-хлор-N-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}бензолсульфонамид (соединение 256),
{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил)-4-метилфенил}амид нафталин-2-сульфоновой кислоты (соединение 257),
N-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-C-фенилметансульфонамид (соединение 258),
2-(3-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}уреидо)этиловый эфир 2-метилакриловой кислоты (соединение 259),
1-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-(2-гидроксиэтил)мочевина (соединение 260),
Этиловый эфир (3-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}уреидо)уксусной кислоты (соединение 261),
1-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-(3-метоксифенил)мочевина (соединение 262),
1-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-(3-трифторметилфенил)мочевина (соединение 263),
1-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-пропилмочевина (соединение 264),
Этиловый эфир 3-(3-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}уреидо)пропионовой кислоты (соединение 265),
1-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-циклогексилмочевина (соединение 266),
1-Аллил-3-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}мочевина (соединение 267),
1-Бензил-3-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}мочевина (соединение 268),
1-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-этилмочевина (соединение 269),
1-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-фенилмочевина (соединение 270),
1-Бутил-3-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}мочевина (соединение 271),
1-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-фенэтилмочевина (соединение 272),
Метиловый эфир 2-(3-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}уреидо)бензойной кислоты (соединение 273),
1-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-(3-цианофенил)мочевина(соединение 274),
1-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-изопропилмочевина (соединение 275),
1-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-(4-метоксифенил)мочевина (соединение 276),
Бензиловый эфир {3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}карбаминовой кислоты (соединение 277),
Аллиловый эфир {3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}карбаминовой кислоты (соединение 278),
Этиловый эфир {3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}карбаминовой кислоты (соединение 279),
[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-[5-(3-гидроксибутиламино)-2-метилфенил]метанон (соединение 281),
[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-(3'-гидроксиметил-4-метилбифенил-3-ил)метанон (соединение 282),
[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-(3'-гидрокси-4-метилбифенил-3-ил)метанон (соединение 283),
[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-(4'-метокси-4-метилбифенил-3-ил)метанон (соединение 284),
N-{3'-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4'-метилбифенил-3-ил}ацетамид (соединение 285),
[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-(4-метил-3'-трифторметоксибифенил-3-ил)метанон (соединение 286),
[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-(3',4',5'-трифтор-4-метилбифенил-3-ил)метанон (соединение 288),
[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-(3',4'-диметокси-4-метилбифенил-3-ил)метанон (289),
3'-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4'-метилбифенил-3-карбонитрил (соединение 290),
3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензолсульфонамид (соединение 291),
3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метил-N-(2-морфолин-4-илэтил)бензолсульфонамид (соединение 292),
N-Аллил-3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензолсульфонамид (соединение 293),
N-(2-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензолсульфониламино}этил)ацетамид (соединение 294),
3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метил-N-пропилбензолсульфонамид (соединение 295),
3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(2,3-дигидроксипропил)-4-метилбензолсульфонамид (соединение 296),
3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-метоксиэтил)-4-метилбензолсульфонамид (соединение 297),
[4-(4-Фтор-2-метилфениламино)-2-нитрофенил]-[5-(4-метоксибензилокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 298),
[4-(4-Фтор-2-метилфениламино)-2-нитрофенил]-[5-(3-гидроксипропокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 299),
[2-Амино-4-(4-фтор-2-метилфениламино)фенил]-[5-(3-гидроксипропокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 300),
[5-(2,2-Диметил-[1,3]-диоксолан-4-илметокси)-2-метилфенил]-[4-(4-фтор-2-метилфениламино)-2-нитрофенил]метанон (соединение 301),
[5-(2,3-Дигидроксипропокси)-2-метилфенил]-[4-(4-фтор-2-метилфениламино)-2-нитрофенил]метанон (соединение 302),
[2-Амино-4-(4-фтор-2-метилфениламино)фенил]-[5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 303),
[4-(4-Фтор-2-метилфениламино)-2-нитрофенил]-[2-метил-5-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]метанон (соединение 304),
[2-Амино-4-(4-фтор-2-метилфениламино)фенил]-[2-метил-5-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]метанон (соединение 305),
[4-(2,4-Дифторфениламино)-2-нитрофенил]-[5-(4-метоксибензилокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 306),
[4-(2,4-Дифторфениламино)-2-нитрофенил]-[5-(3-гидроксипропокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 307),
[2-Амино-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-[5-(3-гидроксипропокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 308),
[4-(2,4-Дифторфениламино)-2-нитрофенил]-[2-метил-5-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]метанон (соединение 309),
[2-Амино-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-[2-метил-5-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]метанон (соединение 310),
[4-(2,4-Дифторфениламино)-2-нитрофенил]-[5-(2,2-диметил-[1,3]-диоксолан-4-илметокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 311),
[4-(2,4-Дифторфениламино)-2-нитрофенил]-[5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 312),
[2-Амино-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-[5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 313),
[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-[2-фтор-5-(3-гидроксипропокси)фенил]метанон (соединение 314),
[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-[5-(2,2-диметил-[1,3]-диоксолан-4-илметокси)-2-фторфенил]метанон (соединение 315),
[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламинофенил]-[5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-фторфенил]метанон (соединение 316),
2-{3-[2-Хлор-4-(4-хлор-2-метилфениламино)бензоил]-4-фторфенокси}-N-метилацетамид (соединение 317),
[2-Хлор-4-(4-хлор-2-метилфениламино)фенил]-[2-фтор-5-(3-гидроксипропокси)фенил]метанон (соединение 318),
2-{3-[2-Хлор-4-(4-хлор-2-метилфениламино)бензоил]-4-фторфенокси}-N,N-диметилацетамид (соединение 319),
[2-Хлор-4-(4-хлор-2-метилфениламино)фенил]-[5-(2,2-диметил-[1,3]-диоксолан-4-илметокси)-2-фторфенил]метанон (соединение 320),
[2-Хлор-4-(4-хлор-2-метилфениламино)фенил]-[5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-фторфенил]метанон (соединение 321),
[2-Хлор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)фенил]-[2-фтор-5-(3-гидроксипропокси)фенил]метанон (соединение 322),
[2-Хлор-4-(4-фторфениламино)фенил]-[2-фтор-5-(3-гидроксипропокси)фенил]метанон (соединение 323),
[2-Хлор-4-(4-фторфениламино)фенил]-[5-(2,2-диметил-[1,3]-диоксолан-4-илметокси)-2-фторфенил]метанон (соединение 324),
[2-Хлор-4-(2-хлор-4-фторфениламино)фенил-[2-фтор-5-(3-гидроксипропокси)фенил]метанон (соединение 325),
[4-(2-Аминофениламино)-2-хлорфенил]-[5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-фторфенил]метанон (соединение 326),
[4-(2-Аминофениламино)-2-хлорфенил]-[2-фтор-5-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]метанон (соединение 327),
[2-Хлор-4-(2,6-дифторфениламино)фенил]-[2-хлор-5-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]метанон (соединение 328),
(+)-[2-Хлор-4-(2,6-дифторфениламино)фенил]-[2-хлор-5-(2,3-дигидроксипропокси)фенил]метанон (соединение 329),
[5-(3-Бромпропокси)-2-хлорфенил]-[2-хлор-4-(2,6-дифторфениламино)фенил]метанон (соединение 330),
[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-(5-гидроксиметил-2-метилфенил)метанон (соединение 331),
[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-(5-хлорметил-2-метилфенил)метанон (соединение 332),
(5-Азидометил-2-метилфенил)-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]метанон (соединение 333),
(5-Аминометил-2-метилфенил)-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]метанон (соединение 334),
[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-5-гидроксиметил-2-метоксифенил)метанон (соединение 335),
3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метоксибензиловый эфир уксусной кислоты (соединение 336),
N-трет-Бутокси-3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метоксибензамид (соединение 337),
3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-метокси-4-метилбензамид (соединение 338),
N-Бутокси-3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензамид (соединение 339),
3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-циклогексилметокси-4-метилбензамид (соединение 340),
3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метил-N-(2-метилтиазол-4-илметокси)бензамид (соединение 341),
N-бензилокси-3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензамид (соединение 342),
3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(4-метоксибензилокси)-4-метилбензамид (соединение 343),
N',N'-Диметилгидразид 3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензойной кислоты (соединение 344),
3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метил-N-морфолин-4-илбензамид (соединение 345),
3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-гидрокси-4-метилбензамид (соединение 346),
4-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-3-метилбензамид (соединение 347),
[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-[5-(3-гидроксипропенил)-2-метилфенил]метанон (соединение 348),
Метиловый эфир 4-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензоиламино}тиофен-3-карбоновой кислоты (соединение 349),
3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-фуран-2-илметил-4-метилбензамид (соединение 350),
3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(3-метоксифенил)-4-метилбензамид (соединение 351),
Метиловый эфир 2-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензоиламино}бензойной кислоты (соединение 352),
Метиловый эфир 3-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензоиламино}тиофен-2-карбоновой кислоты (соединение 353),
4-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензоиламино}тиофен-3-карбоновая кислота (соединение 354),
2-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензоиламино}бензойная кислота (соединение 355),
3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-[2-(2-гидроксиэтилкарбамоил)фенил]-4-метилбензамид (соединение 356),
(2-Гидроксиэтил)амид 3-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензоиламино}тиофен-2-карбоновой кислоты (соединение 357),
[2-Хлор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)фенил]-[2-метил-5-(1H-тетразол-5-ил)фенил]метанон (соединение 358),
[4-(2-Аминофениламино)-2-хлорфенил]-(5-этинил-2-метилфенил)метанон (соединение 359),
[4-(2-Аминофениламино)-2-хлорфенил]-(2-метил-5-{1-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-1H-[1,2,3]-триазол-4-ил}фенил)метанон (соединение 360),
[4-(2-Аминофениламино)-2-хлорфенил]-5-[1-(2-гидроксиэтил)-1H-[1,2,3]-триазол-4-ил]-2-метилфенил}метанон (соединение 361),
[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-(5-этинил-2-метилфенил)метанон (соединение 362),
Гидразид 3-[2-хлор-4-(4-фторфениламино)бензоил]-4-метилбензойной кислоты (соединение 363),
Гидразид 3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензойной кислоты (соединение 364),
1-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензоил}-4-этил-3-тиосемикарбазид (соединение 365),
[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-[5-(5-этиламино-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-2-метилфенил]метанон (соединение 366),
[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-[2-метил-5-(1H-тетразол-5-ил)фенил]метанон (соединение 367),
Этиловый эфир 3-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-оксопропионовой кислоты (соединение 368),
[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-[5-(4,5-дигидрооксазол-2-ил)-2-метилфенил]метанон (соединение 369),
3-{2-Хлор-4-[2-(3-этилуреидо)фениламино]бензоил}-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 370),
3-[2-Хлор-4-(2-нитрофениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 417),
3-[4-(4-Бром-2-нитрофениламино)-2-хлорбензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 420),
3-[4-(4-Бром-2-метилфениламино)-2-хлорбензоил]-4-метилбензойная кислота (соединение 422),
3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензойная кислота (соединение 424),
2-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензоиламино}этиловый эфир 2-метилакриловой кислоты (соединение 425),
3-[2-Хлор-4-(2-нитрофениламино)бензоил]-N-(2-метоксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 426),
3-[2-Хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-4-метилбензойная кислота (соединение 432),
3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метоксибензойная кислота (соединение 437),
3-[2-Хлор-4-(2,6-дифторфениламино)бензоил]-4-метоксибензойная кислота (соединение 443),
3-[2-Хлор-4-(3-фтор-2-метилфениламино)бензоил]-4-метилбензойная кислота (соединение 446),
3-[2-Хлор-4-(2-хлор-4-фторфениламино)бензоил]-4-метилбензойная кислота (соединение 449),
3-(2-Хлор-4-(4-фторфениламино)бензоил]-4-метоксибензойная кислота (соединение 457),
3-(2-Хлор-4-фениламинобензоил)-4-метоксибензойная кислота (соединение 459),
[2-Хлор-4-(2-нитрофениламино)фенил]-{2-метил-4-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]фенил}метанон (соединение 472),
[4-(4-Бром-2-нитрофениламино)-2-хлорфенил]-{2-метил-4-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]фенил}метанон (соединение 473),
[4-(4-Бром-2-нитрофениламино)-2-хлорфенил]-2-{метил-4-[3-(тетрагидропиран-2-илокси)пропокси]фенил}метанон (соединение 477),
[4-(4-Бром-2-нитрофениламино)-2-хлорфенил]-[4-(2-фторэтокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 481),
[4-(4-Бром-2-нитрофениламино)-2-хлорфенил]-[4-(2-метоксиэтокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 485),
[2-Хлор-4-(2-нитрофениламино)фенил]-[2-фтор-5-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]метанон (соединение 518),
[2-Хлор-4-(2-нитрофениламино)фенил]-[5-(2,2-диметил-[1,3]-диоксолан-4-илметокси)-2-фторфенил]метанон (соединение 519) и
[2-Хлор-4-(2-нитрофениламино)фенил]-[5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-фторфенил]метанон (соединение 520).
В дополнение к определению R4, данному выше, предусматривается, что R4 может означать заместители, содержащиеся в определении R6 в WO 03/018535, содержание которой полностью включено в виде ссылки.
Дополнительно предусматривается, что соединения формулы I могут быть N-замещенными по аминогруппе между кольцами B и C структуры ядра, с использованием заместителей, по существу, как описано в предварительной заявке США № 60/434798, содержание которой полностью включено в виде ссылки.
Способы получения
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены различными способами, хорошо известными специалистам в области органического синтеза. Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы, используя способы, описанные ниже, а также способами, известными в области синтетической органической химии или их вариантов, которые понятны специалистам в данной области. Предпочтительные способы включают описанные ниже, но ими не ограничиваются.
Соединения формулы I могут быть получены с использованием реакций и методов, описанных в данном разделе. Реакции проводят в растворителях, которые являются подходящими для используемых реагентов и материалов и которые являются подходящими для осуществления преобразований. Также следует учесть, что в способах синтеза, описанных ниже, все представленные условия реакции, включая выбор растворителя, атмосферы взаимодействия, температуры взаимодействия, длительности эксперимента и методы обработки, выбраны в качестве стандартных условий реакции, которые могут быть легко определены любым специалистом в данной области. Любому специалисту в области органического синтеза понятно, что функциональная группа, имеющаяся в различных положениях молекул, используемых в качестве исходного вещества или промежуточных соединений в синтезах, должна быть совместима с предполагаемыми реагентами и реакциями. Не все соединения формулы I, охватываемые данным классом, могут быть совместимы с некоторыми реакционными условиями, требуемыми для некоторых описанных способов. Такие ограничения заместителей или функциональных групп, которые являются совместимыми с реакционными условиями, будут легко понятны любому специалисту в данной области, и могут быть использованы альтернативные способы.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены способом, включающим сочетание амина формулы III с трифлатом или галогенидом, таким как бромид, иодид, фторид, хлорид, формулы II, как показано на схеме 1; или альтернативно способом, включающим сочетание амина формулы IIa с трифлатом или галогенидом, таким как бромид или иодид формулы IIIa, как показано на схеме 1; где R1, R2, R3, R4, R5 и R6 являются такими, как определено выше; однако любой заместитель или функциональная группа, которая является потенциально реакционно-способной в реакции сочетания, может быть защищенной перед проведением реакции сочетания, а потом защитные группы удаляются.
Figure 00000016
L: Br, I, OSO2CF3 или F и Cl (в конкретных случаях, например, когда R'4 представляет собой EWG, как NO2)
W: Br, I, или OSO2CF3
FGI: взаимное преобразование функциональных групп
R'1, R'2, R'3, R'4, R'5 и R'6 соответствуют R1, R2, R3, R4, R5 и R6, соответственно, или любой подходящей FG (функциональной группой), которая может преобразовываться в R1, R2, R3, R4, R5 и R6
Схема 1
Реакцию сочетания осуществляют с использованием метода получения дифениламинов, хорошо известного любому специалисту в области органического синтеза. Предпочтительным способом является метод аминирования, катализируемый палладием, который включает сочетание амина с арилгалогенидом (или арилтрифлатом) в присутствии основания, подходящего источника Pd и подходящего фосфинового лиганда в инертном растворителе.
В данном способе могут использоваться различные соединения палладия, неограничивающими примерами являются ацетат палладия(II), хлорид палладия(II), бромид палладия(II), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0). Предпочтительные фосфиновые лиганды включают, но этим не ограничиваются, рацемический или нерацемический 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (далее упоминается как BINAP), три-o-толилфосфин, три-трет-бутилфосфин, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен, бис[(2-дифенилфосфино)фениловый]эфир (DPEphos), 2-дициклогексилфосфанил-2'-диметиламинобифенил, 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил и 9,9-диметил-4,6-бис(дифенилфосфино)ксантен (Xantphos). Количество палладия и лиганда, используемых в этом каталитическом способе, может обычно находиться в пределах от 0,1 до 10 мол.% относительно количества используемого ароматического галогенида (или трифлата). В частности, было показано, что трет-бутоксид натрия (NaOt-Bu) и карбонат цезия (Cs2CO3) являются предпочтительными основаниями в данном способе, однако могут использоваться также и другие основания. Реакцию обычно проводят при повышенных температурах (80-120°С) в инертных растворителях, таких как 1,4-диоксан, толуол, бензол и тетрагидрофуран, в инертной атмосфере, например, в аргоне или азоте.
Когда R'4 представляет собой электроноакцепторную группу (EWG), такую как нитро или циано, вышеуказанное сочетание можно осуществлять не каталитически в присутствии сильных оснований, таких как трет-бутоксид калия или натрия. Реакцию обычно проводят при комнатной температуре или выше (20-200°С) в апротонных растворителях, таких как диметилсульфоксид (ДМСО), N,N-диметилформамид (ДМФ) или N-метилпирролидинон (NMP) в инертной атмосфере, например, в аргоне или азоте.
Соединения общей формулы III по настоящему изобретению могут быть получены несколькими способами, известными специалистам в области органического синтеза. Одна из используемых последовательностей реакций показана на схеме 2. Ключевая стадия включает сочетание галогенида, предпочтительно иодида или бромида, формулы VI с хлорангидридом кислоты общей формулы V c получением бензофенона общей формулы IV. Бензофенон IV может быть затем восстановлен до соответствующего амина общей формулы III обработкой стандартными восстанавливающими агентами. Примеры таких восстанавливающих агентов включают, но этим не ограничиваются, дигидрат хлорида олова, водород, формиат аммония или гидразингидрат и каталитическое количество палладия на угле. Реакцию сочетания можно осуществлять путем преобразования галогенида (VI) в реакционно-способное металлоорганическое промежуточное соединение, например, обработкой изопропилмагнийхлоридом, с получением соответствующего производного магния, или обработкой н-бутиллитием с получением соответствующего производного лития.
Figure 00000017
Hal: I или Br
FGI: взаимное преобразование функциональных групп
R'1, R'2, R'5 и R6 соответствуют R1, R2, R5 и R6, соответственно, или любой подходящей FG (функциональной группе), которая может быть преобразована в R1, R2, R5 и R6.
Схема 2
Реакционную активность этого металлоорганического промежуточного соединения далее изменяли путем переметаллирования, например, с цинком, обработкой ZnCl2, ZnBr2 или ZnI2. Затем это цинкорганическое соединение связывали с галогенангидридом, таким как хлорангидрид общей формулы V, в присутствии или с помощью каталитического количества комплекса палладия(0). Примеры таких катализаторов палладия включают, но этим не ограничиваются, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), тетракис(трифениларсин)палладий(0), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II) или бензилхлорбис(трифенилфосфин)палладий(II). Альтернативно, цинкорганическое соединение связывали с галогенангидридом, таким как хлорангидрид, общей формулы V, в присутствии, или опосредованно, эквимолярного, или почти стехиометрического, или каталитического количества (относительно V), такого как 0,1-99 мол.%, например, 0,5-10 мол.%, например, 1-5 мол.%, например, 2-3 мол.% солей меди (I) или (II), таких как ацетат меди (II) или растворимый комплекс CuCN·2LiCl или CuCN·2LiBr. Реакцию сочетания обычно проводят при комнатной температуре в инертных растворителях, таких как 1,4-диоксан, толуол, бензол и тетрагидрофуран, в инертной атмосфере, например, в атмосфере аргона или азота.
Соединения общей формулы IIIa по настоящему изобретению могут быть получены способами, аналогичными способам перекрестного сочетания с участием цинка, как показано на схеме 3.
Figure 00000018
Hal: I или Br
FGI: взаимопревращение функциональной группы
R'1, R'2, R'5 и R'6 замещает R1, R2, R5 и R6 соответственно или любую подходящую FG (функциональную группу), которая может преобразовываться в R1, R2, R5 и R6.
Схема 3
Соединения по настоящему изобретению могут в конкретных случаях быть получены путем простого взаимопревращения функциональных групп (FGI), то есть стандартным способом, известным специалистам в области органического синтеза, где функциональная группа в соединениях общей формулы I или I' преобразуется в другую функциональную группу в одну или несколько стадий синтеза, с получением нового соединения общей формулы I. Примеры таких способов включают, но этим не ограничиваются, гидролиз сложных эфиров с получением кислоты в основных условиях, удаление защитных метильных эфирных групп с образованием фенола путем обработки, например, трибромидом бора (BBr3), и каталитическое гидрирование олефина с получением насыщенного углеводорода. Не ограничивающие примеры таких преобразований описаны в работе "Comprehensive Organic Transformations", R.C. Larock, VCH 1989, которая включена в описание в качестве ссылки, и в общих способах. В частности, применение обычных защитных групп в одной или нескольких стадиях синтеза может быть удобным для синтеза соединений общей формулы I. Примеры таких обычных защитных групп включают, но этим не ограничиваются, метильные, этильные, трет-бутильные или бензильные сложные эфиры в качестве защитных групп гидроксигруппы; простые тетрагидропираниловые или силиловые эфиры в качестве защитных групп гидрокси группы.
Как показано на схемах 2 и 3, каждое промежуточное соединение может быть преобразовано способом FGI, как описано выше, с получением нового соединения с такой же общей формулой (например, гидроксигруппа может быть защищена в виде трет-бутилдиметилсилилового эфира). Этот пример приведен только в целях иллюстрации возможности модификации синтеза, и, в целом, описанная последовательность способов является только одним из многих возможных путей синтеза соединений по настоящему изобретению. То есть это может быть более предпочтительным в некоторых случаях для изменения последовательности процессов, описанных выше. Описанная последовательность процессов не рассматривается как ограничивающая получение соединений по настоящему изобретению общей формулы I, и изменение реакционной последовательности может быть очевидной альтернативой для специалиста в области органического синтеза. Этот аспект изобретения может быть особенно полезным в синтезе соединений с различными заместителями в R4, R5 и R6 группах. Легко доступные промежуточные соединения могут служить отправной точкой для синтеза различных групп соединений, охватываемых общей формулой I.
Фармацевтические композиции
В другом аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного компонента соединение формулы I вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом, носителем или наполнителем. Далее, изобретение относится к применению соединения формулы I при получении лекарственного средства для профилактики, лечения или ослабления интенсивности воспалительных заболеваний или состояний.
Фармацевтические композиции по изобретению могут быть в виде стандартной лекарственной формы, такой как таблетки, пилюли, капсулы, порошки, гранулы, эликсиры, сиропы, эмульсии, ампулы, свечи или парентеральные растворы или суспензии; для перорального, парентерального, глазного, чрескожного, внутрисуставного, местного, пульмонального, назального, буккального или ректального введения или любым другим способом, пригодным для препарата антивоспалительных соединений, и в соответствии с принятой практикой, например, таким как описано в Remington: The Science и Practice of Pharmacy, 19th Ed., Mack Publishing Company, 1995. В композиции по изобретению активный компонент может присутствовать в количестве от около 0,01 до около 99%, например, от 0,1% до около 10% по массе композиции.
Для перорального введения в виде таблетки или капсулы, соединение формулы I может быть соответствующим образом объединено с пероральным нетоксичным фармацевтически приемлемым носителем, таким как этанол, глицерин, вода или тому подобное. Более того, если это уместно, к смеси могут быть добавлены подходящие связующие вещества, смазывающие вещества, разрыхляющие вещества, ароматизирующие вещества и красители. Подходящие связующие вещества включают, например, лактозу, глюкозу, крахмал, желатин, аравийскую камедь, трагакантовую камедь, альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, воски или тому подобное. Смазывающие вещества включают, например, олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия или тому подобное. Разрыхляющие вещества включают, например, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую смолу или тому подобное. Дополнительные эксципиенты для капсул включают макрогол или липиды.
Для получения твердых композиций, таких как таблетки, активное соединение формулы I смешивают с одним или несколькими эксципиентами, такими как описанные выше, и с другими фармацевтическими разбавителями, такими как вода, для получения твердой композиции предварительного препарата, содержащей гомогенную смесь соединения формулы I. Термин "гомогенный" означает, что соединение формулы I равномерно диспергировано по всей композиции, с тем чтобы композиция могла быть легко разделена на равноэффективные единичные дозированные формы, такие как таблетки или капсулы. Затем композиция предварительного препарата может быть разделена на единичные дозированные формы, содержащие от около 0,05 до около 1000 мг, в частности, от около 0,1 до около 500 мг активного соединения по изобретению.
Жидкие препараты для перорального или парентерального введения соединения по изобретению включают, например, водные растворы, сиропы, водные или масляные суспензии и эмульсии с пищевыми маслами, такими как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло. Подходящие диспергирующие или суспендирующие агенты для водных суспензий включают синтетические или природные смолы, такие как трагакант, альгинат, гуммиарабик, декстран, натрий карбоксиметилцеллюлозу, желатин, метилцеллюлозу или поливинилпиролидон.
Для парентерального введения, например, внутримышечной, внутрибрюшинной, подкожной или внутривенной инъекции или инфузии, фармацевтическая композиция предпочтительно содержит соединение формулы I, растворенное или солюбилизированное в подходящем фармацевтически приемлемом растворителе. Для парентерального введения композиция по изобретению может включать стерильный водный или неводный растворитель, в частности, воду, изотонический раствор, изотонический раствор глюкозы, буферный раствор или другой растворитель, обычно применяемый для парентерального введения терапевтически активных веществ. Композиция может быть стерилизована, например, фильтрованием через задерживающий бактерии фильтр, добавлением стерилизующих агентов к композиции, облучением композиции или нагреванием композиции. Альтернативно, соединение по изобретению может быть представлено в виде стерильного твердого препарата, например, лиофилизированного порошка, который растворяют в стерильном растворителе непосредственно перед применением.
Композиция, предназначенная для парентерального введения, может дополнительно содержать обычные добавки, такие как стабилизаторы, буферы или консерванты, например, антиоксиданты, такие как метилгидроксибензоат или тому подобное.
Композиции для ректального введения могут быть в виде суппозитория, включающего активный компонент и носитель, такой как масло какао, или в виде клизмы.
Композиции, подходящие для внутрисуставного введения, могут быть в виде стерильного водного препарата активного компонента, который может быть в микрокристаллической форме, например, в форме водной микрокристаллической суспензии. Липосомные композиции или биоразлагаемые полимерные системы также могут использоваться для доставки активного компонента, как при внутрисуставном, так и при глазном введении.
Композиции, подходящие для наружного применения, включая лечение глазных заболеваний, включают жидкие или полужидкие препараты, такие как линименты, лосьоны, гели, аппликаты, эмульсии "масло в воде" или "вода в масле", такие как кремы, мази или пасты; или растворы или суспензии, например, капли. Для наружного применения соединение формулы I может обычно быть представлено в количестве от 0,01 до 20% по массе композиции, например, от 0,1% до около 10%, но может также быть представлено в количестве, составляющем до 50% композиции.
Предпочтительно, композиции для лечения глазных заболеваний могут дополнительно содержать циклодекстрин.
Композиции, подходящие для введения в назальную или буккальную полость или для ингаляции, включают порошки, свободно текучие и распыляемые композиции, такие как аэрозоли и распылители. Такие композиции могут содержать соединение формулы I в количестве 0,01-20%, например, 2% по массе композиции.
Композиция может дополнительно содержать один или несколько других активных компонентов, обычно применяемых при лечении различных воспалительных заболеваний и состояний. Примеры таких дополнительных активных компонентов могут быть выбраны из группы, включающей глюкокортикоиды, витамин D и аналоги витамина D, антигистамины, антагонисты фактора активации тромбоцитов (PAF), антихолинергические вещества, метилксантины, β-адренергические вещества, ингибиторы COX-2, салицилаты, индометацин, флюфенамат, напроксен, тимегадин, соли золота, пеницилламин, агенты, понижающие уровень холестерина в сыворотке, ретиноиды, соли цинка и салицилазосульфапиридин.
В следующем аспекте изобретение относится к способу лечения воспалительных заболеваний или состояний, или глазных заболеваний или состояний, или рака, способу, включающему введение пациенту, если это необходимо, эффективного количества соединения формулы I.
Подходящая доза соединения по изобретению будет зависеть, среди прочих, от возраста и состояния пациента, тяжести подвергаемого лечению заболевания и других факторов, хорошо известных практикующим врачам. Соединение может вводиться либо перорально, парентерально либо местно, в зависимости от различных схем приема доз, например, с суточными или недельными интервалами. Обычно единичная доза находится в пределах от 0,01 до 400 мг/кг массы тела. Соединение может быть введено в виде болюса (то есть полной суточной дозы, принимаемой за один раз) или раздельными дозами, два или более раз в день.
Воспалительные заболевания или состояния, рассматриваемые в качестве объекта лечения с помощью настоящих соединений, представляют собой воспалительные заболевания, где модуляция экспрессии цитокинов и секреция может быть опосредована MAP киназами, такими как вышеописанная MAP киназа p38. Примеры воспалительных заболеваний или состояний, которые, как предполагают, опосредуются MAP киназой, выбраны из группы, включающей астму, артрит, включая ревматоидный артрит и спондилоартрит, подагру, атеросклероз, воспалительное заболевание пищевого тракта, болезнь Крона, неврологические воспаления, воспалительные заболевания глаз, пролиферативные и воспалительные кожные заболевания, такие как псориаз, атопический дерматит и юношеские угри, увеит, сепсис, септический шок и остеопороз.
Лечение может дополнительно включать введение одного или несколько других противовоспалительных активных компонентов, таких как глюкокортикоиды, витамин D и аналоги витамина D, антигистамины, антагонисты фактора активации тромбоцитов (PAF), антихолинергические средства, метилксантины, β-адренергические вещества, ингибиторы COX-2, салицилаты, индометацин, флюфенамат, напроксен, тимегадин, соли золота, пеницилламин, агенты, понижающие уровень холестерина в сыворотке, ретиноиды, соли цинка и салицилазосульфапиридин. Введение соединения по настоящему изобретению и других противовоспалительных компонентов может быть или одновременным, или последовательным.
Глазные заболевания или состояния, рассматриваемые в качестве объекта лечения настоящими соединениями, включают глазное заболевание или состояние, являющееся неинфекционным (например, аллергическое) конъюнктивитом, иритом, кератитом, увеитом, склеритом, эписклеритом, симпатическим офтальмитом, блефаритом или сухим кератоконъюнктивитом.
Фармакологические способы
Для исследования эффективности соединений по настоящему изобретению in vitro, ингибирование секреции IL-1β и TNF-α определяли, используя следующий способ:
Продуцирование цитокина измеряли в питательной среде липополисахарида (LPS), стимулированной мононуклеарными клетками периферической крови. Мононуклеарные клетки отделяли от человеческой периферической крови с помощью фракционирования Lymphoprep® (Nycomed, Norway) и суспендировали в RPMI 1640 (питательная среда) в эмбриональной сыворотке теленка (FCS, 2%), при концентрации, равной 5×105 клетка/мл. Клетки инкубировали на 24-ячеечном планшете для культур тканей в 1 мл аликвотах. Исследуемые соединения растворяли в диметилсульфоксиде (ДМСО, 10 мМ) и разбавляли средой. В течение 30 минут к клеткам добавляли соединения, затем добавляли LPS (конечная концентрация 1 мг/мл). Планшет инкубировали в течение 18 часов, и определяли концентрацию IL-1β и TNF-α в среде с помощью твердофазного иммуносорбентного анализа. Рассчитывали концентрации 50%-ного ингибирования (IC50) для соединений. Результаты показаны в таблице 1.
Таблица 1
Ингибирование продуцирования цитокинов in vitro соединениями по настоящему изобретению
Концентрации 50%-ного ингибирования (IC 50 , нм)
Соединение № IL-1β TNF-α
Соединение 104 2,0 1,3
Соединение 106 2,0 1,0
Соединение 107 3,2 3,2
Соединение 109 4,0 3,2
Соединение 112 4,0 0,6
Соединение 113 4,0 1,8
Соединение 114 2,5 0,4
Соединение 115 1,3 0,3
Соединение 116 1,0 1,0
Соединение 117 4,0 1,0
Соединение 118 2,2 2,0
Соединение 119 1,3 0,4
Соединение 120 2,7 2,0
Соединение 121 2,8 0,6
Соединение 122 0,5 0,2
Соединение 123 0,5 0,3
Соединение 126 2,8 0,6
Соединение 129 2,5 1,3
Соединение 131 3,2 1,3
Соединение 135 4,0 2,0
Соединение 136 4,0 2,0
Соединение 140 1,4 1,0
Соединение 141 0,9 0,6
Соединение 143 2,5 1,6
Соединение 144 1,0 0,6
Соединение 145 1,3 0,3
Соединение 147 2,5 0,8
Соединение 148 0,6 0,2
Соединение 149 1,6 0,5
Соединение 151 1,8 0,4
Соединение 152 2,8 0,6
Соединение 153 8,9 1,6
Соединение 154 3,2 2,5
Соединение 155 0,6 0,2
Соединение 156 4,5 0,9
Соединение 157 2,2 0,9
Соединение 158 0,6 0,2
Соединение 159 7,9 1,3
Соединение 163 2,5 2,5
Соединение 164 1,3 2,0
Соединение 166 0,5 0,4
Соединение 167 1,7 2,0
Соединение 168 2,5 2,5
Соединение 169 0,4 0,4
Соединение 170 3,2 2,5
Соединение 173 2,5 2,0
Соединение 174 3,2 2,0
Соединение 176 3,2 2,0
Соединение 178 6,3 1,6
Соединение 180 2,5 3,2
Соединение 182 8,9 2,2
Соединение 183 2,0 0,7
Соединение 186 0,8 0,5
Соединение 188 0,9 0,5
Соединение 190 0,6 0,3
Соединение 191 1,1 0,5
Соединение 193 4,0 2,5
Соединение 194 0,6 0,3
Соединение 195 2,2 1,0
Соединение 196 3,2 1,0
Соединение 197 3,2 1,8
Соединение 198 1,1 0,4
Соединение 201 7,9 3,2
Соединение 202 5,0 2,0
Соединение 203 6,3 3,2
Соединение 241 1,1 0,3
Соединение 242 1,4 0,5
Соединение 243 2,8 1,3
Соединение 244 1,3 0,5
Соединение 245 3,5 0,9
Соединение 246   3,2
Соединение 247 5,6 1,4
Соединение 248 1,0 0,7
Соединение 249 1,6 1,1
Соединение 251 1,1 0,4
Соединение 252 0,6 0,6
Соединение 260 1,8 0,5
Соединение 261 2,2 1,0
Соединение 262 2,0 0,6
Соединение 263   1,6
Соединение 264 1,0 0,3
Соединение 265 1,0 0,3
Соединение 266 0,9 0,4
Соединение 267 0,4 0,2
Соединение 269 0,8 0,6
Соединение 271 1,0 0,4
Соединение 272 3,2 1,4
Соединение 275 5,0 0,3
Соединение 277 2,5 0,8
Соединение 278 1,3 0,6
Соединение 279 0,6 0,5
Соединение 282 5,6 0,6
Соединение 285 1,4 0,6
Соединение 314   2,8
Соединение 335 2,7 2,5
Соединение 336 5,0 2,0
Сравнительное соединение a 13 7,1
Сравнительное соединение b 6,3 6,3
Сравнительное соединение c 32 6,3
Сравнительное соединение d 7,9 3,2
Сравнительное соединение e 6,3 3,2
Сравнительное соединение f 13 4,0
Сравнительное соединение a: (4-(2-аминофениламино)-2-хлор-2'-метилбензофенон, соединение 156 описано в WO 98/32730.
Сравнительное соединение b: 2'-[3-хлор-4-(2-метилбензоил)фениламино]октананилид, соединение 102 описано в WO 01/05746.
Сравнительное соединение c: 1-ацетоксиметил N-[2-[3-хлор-4-(2-метилбензоил)фениламино]фенил]карбамат, соединение 109 описано в WO 01/05749.
Сравнительное соединение d: 1-этил-3-[2-[3-хлор-4-(2-метилбензоил)фениламино]-5-фторфенил]мочевина, соединение 114 описано в WO 01/05751.
Сравнительное соединение e: 2,2,2-трифтор-N-[2-[3-хлор-4-(2-метилбензоил)фениламино]-5-фторфенил]ацетамид, соединение 102 описано в WO 01/05745.
Сравнительное соединение f: 2-хлор-4-(3-фтор-2-метилфениламино)-2'-метилбензофенон, соединение 131 описано в WO 01/42189.
Эти результаты показывают, что соединения по настоящему изобретению являются высокоэффективными ингибиторами продуцирования IL-1β, TNF-α и демонстрируют неожиданно более высокую ингибирующую цитокин активность, чем ссылочные соединения, таким образом, делая их потенциально полезными при лечении воспалительных заболеваний.
Более того, новые производные аминобензофенона обладают неожиданно благоприятными фармакокинетическими свойствами, такими как абсорбция и метаболическая стабильность.
Анализ MAP киназы p38α
Клеточная культура
Клетки COS-1 (полученные из фибробласт-подобной клетки почки африканской зеленой мартышки, содержащей антиген T дикого типа под контролем промотора SV40) получали из ATCC (ATCC No. CRL-1650) и выращивали в среде для роста (DMEM без фенол-красного, 10% FCS, 2 мМ L-глутамин, 100 Ед пенициллин и 100 мкг стрептомицина/мл) при 37°C в 5% CO2. Два раза в неделю осуществляли пассаж клеток путем трипсинизации (0,25% трипсин, 1 мМ EDTA в PBS) и разделяли 1:10. Среду меняли каждый второй или третий день. Клеточную линию регулярно исследовали набором Mycoplasma PCR Primer (Stratagene) и было обнаружено, что в ней нет Mycoplasma. Среду для культивирования тканей, FCS, L-глутамин и пенициллин и стрептомицин получали от Bribco BRL, Gaithersburg, MD, США.
Транзиторная экспрессия клеток COS-1
В первый день клетки COS-1 высеивали в чашку Петри площадью 143 см2 с плотностью 2×104 клеток/см2 в среде для роста. На второй день клетки котрансфицировали 5 мкг (всего) экспериментальной плазмидной ДНК, экспрессирующей FLAG-p38α и FLAG-MKK6(EE). Плазмиды вводили в клетки COS-1 в среде без сыворотки, используя DOTAPтм (Boehringer-Mannheim, Mannheim, Германия). Плазмидную ДНК получали и очищали, используя набор QIAGEN EndoToxin-free Maxiprep-500 (Hilden, Германия). Коротко, ДНК и DOTAPтм смешивали строго 15 минут при 37°C в CO2 инкубаторе. Трасфицируемую смесь затем переносили в 15 мл пробирку Falcon и к трансфицируемой смеси добавляли среду для трансфекции (DMEM с L-глутамин и пенициллин/стрептомицин, но без сыворотки), затем к клеточному монослою. Через 4 часа инкубирования с DOTAPтм и плазмидами, к клеткам добавляли среду, содержащую двойное количество сыворотки, доводя конечную концентрацию сыворотки до 10%. Затем клетки инкубировали в течение 24 часов перед киназной реакцией.
Иммунопреципитация
Через 24 часа инкубирования реакцию останавливали, помещая чашку Петри на ледяную баню. Среду отсасывали, и клеточный монослой один раз промывали в ледяной PBS (137 мМ NaCl, 1,5 мМ KH2PO4, 2,7 мМ KCl, 8,1 мМ Na2HPO4·2H2O), и затем солюбилизировали в течение 10 минут и добавляли 1,5 мл буфера для лизиса (50 мМ HEPES, pH 7,5, 150 мМ NaCl, 10 мМ EDTA, 10 мМ Na4P2O7, 100 мМ NaF, 2 мМ Na3VO4, 1% Triton-X-100, Pefabloc 500 мкМ, Leupeptin 10 мкг/мкл, Aprotinin 10 мкг/мкл). Клеточный монослой отскабливали резиновым скребком и переносили в пробирку Eppendorf. Солюбилизированные клетки отделяли от примесей центрифугированием при 10000×g в течение 10 минут при 4°C. Супернатант переносили в 50 мкл заранее промытых бус Protein G Sepharose в HNT-буфере (30 мМ HEPES, pH 7,5, 30 мМ NaCl, 0,1% Triton X-100) и инкубировали с 2 мкг/проба моноклонального анти-FLAGтм M2 антитела (против FLAG-эпитопа, NH2-Asp-Tyr-Lys-Asp-Asp-Asp-Asp-Lys-COOH) в течение 1 часа при комнатной температуре. Анти-FLAG M2 моноклональное антитело получали от Sigma (No. F-3165). Приблизительно 60 мкг белка, очищенного от клеточного лизата, добавляли к предварительно адсорбированным анти-FLAG антителам на бусах Protein G Sepharose и инкубировали в течение 90 минут при 4°C в миксере для образцов крови. После периода иммунопреципитации бусы Sepharose дважды промывали в буфере для лизиса и дважды в буфере для киназной реакции (25 мМ HEPES pH 7,5, 10 мМ магний ацетат, 50 мкМ ATP).
Инкубация соединения с очищенной киназой p38α
Предварительно промытый иммунопреципитированный комплекс анти-FLAG-p38, адсорбированный на бусах Protein G Sepharose, дважды промывали в 1× киназном буфере (25 мМ HEPES, pH 7,5, 10 мМ ацетат магния, 50 мкМ ATP), и супернатант отсасывали. Соединения разбавляли в 1× киназном буфере в соответствующей концентрации. К соединениям добавляли промытый иммунопреципитированный и активированный комплекс FLAG-p38, адсорбированный на бусах Protein G Sepharose, в течение 30 минут при 30°C в объеме, равном 100 мкл. Через 10 минут пробирки Eppendorf встряхивали для того, чтобы обеспечить нахождение бус и соединения в растворе. Через 30 минут инкубации бусы осаждали, и супернатант отсасывали.
Реакция МАР киназы p38a
Киназную реакцию инициировали, добавляя 1 мкг субстрата GST-ATF-2 (Santa Cruz, LaJolla, CA, США, кат.номер sc-4114) вместе с 2 мкCi γ-32P-ATP в 1× киназном буфере на пробу. Реакционную смесь оставляли для осуществления реакции на 30 минут при 30°C, и реакцию останавливали, добавляя 40 мкл буфера 2×SDS-буфера для образов к смеси. Образцы кипятили, осаждали и разделяли на 15% SDS-PAGE. Безводный гель SDS-PAGE скринировали Phospho-Imager, и радиоактивные полосы PHAS-1 количественно анализировали STORM860 Phospho-Imager (Molecular Dynamics, Sunnyvale, CA, США), используя программное обеспечение ImageQuaNT.
В этом анализе было обнаружено, что соединение 112 является сильным ингибитором MAP киназы p38 с IC50, равным 2 нМ.
In vivo мышиная модель для скрининга TNF-α ответа, индуцированного LPS
Для анализа эффекта соединений по настоящему изобретению in vivo использовали следующую схему in vivo мышиной модели для скрининга TNF-α ответа, индуцированного LPS: группе из 6 мышей (C3H/HeN, самки, возраст около 8 недель (20 г), Bomholtgaard) вводили исследуемые соединения в суспензии с носителем за 1 час до введения LPS (LPS из E.coli 055:B5, L-4005, Sigma). В 0 момент времени мышам вводили внутривенно дозу, равную 1,0 мг LPS/кг. Через 80-90 минут после введения LPS, проведя анастезию Hypnorm/Dormicum, у мышей брали кровь из окологлазничного венозного сплетения. Пробы крови разделяли на образцы в пробирках с EDTA для стабилизации и центрифугировали при 4000 об/мин в течение 10 минут при 4°C. Уровень TNF-α в плазме анализировали с помощью ELISA. Соединение 156 WO98/32730 использовали в качестве ссылочного соединения. Уровень TNF-α в плазме определяли, используя «сэндвич» ELISA. Микротитровальные плашки покрывали моноклональными антителами против мышиного TNF-α, промывали и блокировали казеиновым буфером. К лункам микротитровальных плашек добавляли образцы мышиных стандартных рекомбинантных TNF-α и инкубировали. Все стандарты исследовали троекратно, все образцы плазмы не копировали. После инкубирования образцов и стандартов плашки промывали и инкубировали с биотинилированным поликлональным вторичным антителом против мышиного TNF-α и промывали. Во все лунки добавляли конъюгат с ферментом и инкубировали. Добавляли субстрат и реакцию фермент/субстрат останавливали через 15 минут при комнатной температуре с помощью 1M H2SO4. Развившееся окрашивание (OD) измеряли при 450 нм на ELISA-ридере и вычитали фон OD при 620 нм. Эксперименты учитывали, если в группе, которой вводили сравнительное соединение, наблюдали значительное ингибирование (p<0,05) ответа TNF-α по сравнению с контрольной группой, которой вводили LPS. Результаты с исследуемыми соединениями были выражены как процент ингибирования по сравнению с контрольной группой, которой вводили LPS. Соединения исследовали при 10 мг/кг. Тест Mann-Whitney использовали для сравнения группы, которой вводили лекарственный препарат, с контрольной группой, которой вводили LPS (p<0,05).
Результаты показаны в таблице 3.
Таблица 3
Ингибирование in vivo продуцирования TNF-α, индуцированного LPS (в %)
Соединение №.  
Соединение 104 95
Соединение 112 96
Соединение 113 83
Соединение 114 72
Соединение 115 96
Соединение 116 95
Соединение 117 71
Соединение 120 86
Соединение 123 47
Соединение 126 79
Соединение 129 73
Соединение 131 70
Соединение 140 76
Соединение 141 46
Соединение 145 94
Соединение 147 89
Соединение 148 71
Соединение 149 89
Соединение 151 99
Соединение 152 99
Соединение 153 86
Соединение 155 91
Соединение 156 73
Соединение 157 83
Соединение 163 66
Соединение 164 76
Соединение 166 83
Соединение 170 87
Соединение 173 90
Соединение 174 64
Соединение 176 52
Соединение 178 67
Соединение 186 92
Соединение 188 95
Соединение 196 66
Соединение 198 76
Соединение 202 67
Соединение 251 49
Соединение 260 95
Соединение 264 87
Соединение 266 54
Соединение 278 65
Соединение 424 44
Сравнительное соединение a 23
Сравнительное соединение a: (4-(2-аминофениламино)-2-хлор-2'-метилбензофенон, соединение 156 описано в WO 98/32730.
Результаты показывают, что соединения по настоящему изобретению неожиданно демонстрируют улучшенную биологическую активность in vivo в отношении продукции TNF-α у мышей, индуцированной LPS в сравнении со ссылочным соединением, таким образом, делая их потенциально полезными при лечении воспалительных заболеваний.
Изобретение описано более подробно в следующих примерах, которые никоим образом не предназначены для ограничения объема изобретения, представленного в формуле изобретения.
ПРИМЕРЫ
Общие способы
Все температуры плавления являются нескорректированными. Для спектра 1H ядерного магнитного резонанса (ЯМР) (300 МГц) и 13C ЯМР (75,6 МГц) приведены значения химического сдвига (δ) (в м.д.), если не указано иного; для дейтериохлороформных растворов - относительно внутреннего стандарта тетраметилсилана (δ=0,00) или хлороформа (δ=7,26) или дейтериохлороформа (δ=76,81 для 13C NMR). Значение мультиплета, либо определенного (дублет (д), триплет (т), квартет (кв)), либо нет (м), дано в приблизительно средней точке, если пределы не установлены. Все используемые органические растворители были безводными. Хроматография проводилась на силикагеле, используя флэш-метод. В качестве элюентов использовали, если не указано иного, подходящие смеси этилацетата, дихлорметана, метанола и петролейного эфира (40-60).
Использовались следующие аббревиатуры:
Aq водный
Dba дибензилиденацетон
DCM дихлорметан
DMAP 4-диметиламинопиридин
ДМФ N,N-диметилформамид
DIEA этилдиизопропиламин
EDCI 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид
EtOAc этилацетат
FDPP пентафторфениловый эфир дифенилфосфиновой кислоты
ч час(ы)
HATU O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфат
мин минуты
NMP N-метилморфолин
ЯМР ядерный магнитный резонанс
rac-BINAP рацемический 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил
КТ комнатная температура
TBAF фторид тетра-н-бутиламмония
TFA трифторуксусная кислота
ТГФ тетрагидрофуран
THP тетрагидропиран
TIPSCI триизопропилсилилхлорид
V объем
Таблица 4
Соединения общей формулы I, представленные в примерах
Соединение Пример № Структура
101 1
Figure 00000019
102 2
Figure 00000020
103 3
Figure 00000021
104 4
Figure 00000022
105 5
Figure 00000023
106 6
Figure 00000023
107 7
Figure 00000024
108 8
Figure 00000025
109 9
Figure 00000026
110 10
Figure 00000027
111 11
Figure 00000028
112 12
Figure 00000029
113 13
Figure 00000030
114 14
Figure 00000031
115 15
Figure 00000032
116 16
Figure 00000033
117 17
Figure 00000034
118 18
Figure 00000035
119 19
Figure 00000036
120 20
Figure 00000037
121 21
Figure 00000038
122 22
Figure 00000039
123 23
Figure 00000040
124 24
Figure 00000041
125 25
Figure 00000042
126 26
Figure 00000043
127 27
Figure 00000044
128 28
129 29
Figure 00000046
130 30
Figure 00000047
131 31
Figure 00000048
132 32
Figure 00000049
133 33
Figure 00000050
134 34
Figure 00000051
135 35
Figure 00000052
136 36
Figure 00000053
137 37
Figure 00000054
138 38
Figure 00000055
139 39
Figure 00000056
140 40
Figure 00000057
141 41
Figure 00000058
142 42
Figure 00000059
143 43
Figure 00000060
144 44
Figure 00000061
145 45
Figure 00000062
146 46
Figure 00000063
147 47
Figure 00000064
148 48
Figure 00000065
149 49
Figure 00000066
150 50
Figure 00000067
151 51
Figure 00000068
152 52
Figure 00000069
153 53
Figure 00000070
154 54
Figure 00000071
155 55
Figure 00000072
156 56
Figure 00000073
157 57
Figure 00000074
158 58
Figure 00000075
159 59
Figure 00000076
160 60
Figure 00000077
161 61
Figure 00000078
162 62
Figure 00000079
163 63
Figure 00000080
164 64
Figure 00000081
165 65
Figure 00000082
166 66
Figure 00000083
167 67
Figure 00000084
168 68
Figure 00000085
169 69
Figure 00000086
170 70
Figure 00000087
171 71
Figure 00000088
172 72
Figure 00000089
173 73
Figure 00000090
174 74
Figure 00000091
175 75
Figure 00000092
176 76
Figure 00000093
177 77
Figure 00000094
178 78
Figure 00000095
179 79
Figure 00000096
180 80
Figure 00000097
181 81
Figure 00000098
182 82
Figure 00000099
183 83
Figure 00000100
184 84
Figure 00000101
185 85
Figure 00000102
186 86
Figure 00000103
187 87
Figure 00000104
188 88
Figure 00000105
189 89
Figure 00000106
190 90
Figure 00000107
191 91
Figure 00000108
192 92
Figure 00000109
193 93
Figure 00000110
194 94
Figure 00000111
195 95
Figure 00000112
196 96
Figure 00000113
197 97
Figure 00000114
198 98
Figure 00000115
199 99
Figure 00000116
200 100
Figure 00000117
201 101
Figure 00000118
202 102
Figure 00000119
203 103
Figure 00000120
204 104
Figure 00000121
205 105
Figure 00000122
206 106
Figure 00000123
207 107
Figure 00000124
208 108
Figure 00000125
209 109
Figure 00000126
210 110
Figure 00000127
211 111
Figure 00000128
212 112
Figure 00000129
213 113
Figure 00000130
214 114
Figure 00000131
215 115
Figure 00000132
216 116
Figure 00000133
217 117
Figure 00000134
218 118
Figure 00000135
219 119
Figure 00000136
220 120
Figure 00000137
221 121
Figure 00000138
222 122
Figure 00000139
223 123
Figure 00000140
224 124
Figure 00000141
225 125
Figure 00000142
226 126
Figure 00000143
227 127
Figure 00000144
228 128
Figure 00000145
229 129
Figure 00000146
230 130
Figure 00000147
231 131
Figure 00000148
232 132
Figure 00000149
233 133
Figure 00000150
234 134
Figure 00000151
235 135
Figure 00000152
236 136
Figure 00000153
237 137
Figure 00000154
238 138
Figure 00000155
239 139
Figure 00000156
240 140
Figure 00000157
241 141
Figure 00000158
242 142
Figure 00000159
243 143
Figure 00000160
244 144
Figure 00000161
245 145
Figure 00000162
246 146
Figure 00000163
247 147
Figure 00000164
248 148
Figure 00000165
249 149
Figure 00000166
250 150
Figure 00000167
251 151
Figure 00000168
252 152
Figure 00000169
253 153
Figure 00000170
254 154
Figure 00000171
255 155
Figure 00000172
256 156
Figure 00000173
257 157
Figure 00000174
258 158
Figure 00000175
259 159
Figure 00000176
260 160
Figure 00000177
261 161
Figure 00000178
262 162
Figure 00000179
263 163
Figure 00000180
264 164
Figure 00000181
265 165
Figure 00000182
266 166
Figure 00000183
267 167
Figure 00000184
268 168
Figure 00000185
269 169
Figure 00000186
270 170
Figure 00000187
271 171
Figure 00000188
272 172
Figure 00000189
273 173
Figure 00000190
274 174
Figure 00000191
275 175
Figure 00000192
276 176
Figure 00000193
277 177
Figure 00000194
278 178
Figure 00000195
279 179
Figure 00000196
281 181
Figure 00000197
282 182
Figure 00000198
283 183
Figure 00000199
284 184
Figure 00000200
285 185
Figure 00000201
286 186
Figure 00000202
288 188
Figure 00000203
289 189
Figure 00000204
290 190
Figure 00000205
291 191
Figure 00000206
292 192
Figure 00000207
293 193
Figure 00000208
294 194
Figure 00000209
295 195
Figure 00000210
296 196
Figure 00000211
297 197
Figure 00000212
298 198
Figure 00000213
299 199
Figure 00000214
300 200
Figure 00000215
301 201
Figure 00000216
302 202
Figure 00000217
303 203
Figure 00000218
304 204
Figure 00000219
305 205
Figure 00000220
306 206
Figure 00000221
307 207
Figure 00000222
308 208
Figure 00000223
309 209
Figure 00000224
310 210
Figure 00000225
311 211
Figure 00000226
312 212
Figure 00000227
313 213
Figure 00000228
314 214
Figure 00000229
315 215
Figure 00000230
316 216
Figure 00000231
317 217
Figure 00000232
318 218
Figure 00000233
319 219
Figure 00000234
320 220
Figure 00000235
321 221
Figure 00000236
322 222
Figure 00000237
323 223
Figure 00000238
324 224
Figure 00000239
325 225
Figure 00000240
326 226
Figure 00000241
327 227
Figure 00000242
328 228
Figure 00000243
329 229
Figure 00000244
330 230
Figure 00000245
331 231
Figure 00000246
332 232
Figure 00000247
333 233
Figure 00000248
334 234
Figure 00000249
335 235
Figure 00000250
336 236
Figure 00000251
337 237
Figure 00000252
338 238
Figure 00000253
339 239
Figure 00000254
340 240
Figure 00000255
341 241
Figure 00000256
342 242
Figure 00000257
343 243
Figure 00000258
344 244
Figure 00000259
345 245
Figure 00000260
346 246
Figure 00000261
347 247
Figure 00000262
348 248
Figure 00000263
349 249
Figure 00000264
350 250
Figure 00000265
351 251
Figure 00000266
352 252
Figure 00000267
353 253
Figure 00000268
354 254
Figure 00000269
355 255
Figure 00000270
356 256
Figure 00000271
357 257
Figure 00000272
358 258
Figure 00000273
359 259
Figure 00000274
360 260
Figure 00000275
361 261
Figure 00000276
362 262
Figure 00000277
363 263
Figure 00000278
364 264
Figure 00000279
365 265
Figure 00000280
366 266
Figure 00000281
367 267
Figure 00000282
368 268
Figure 00000283
369 269
Figure 00000284
370 270
Figure 00000285
417 271
Figure 00000286
420 273
Figure 00000287
422 274
Figure 00000288
424 275
Figure 00000289
425 276
Figure 00000290
426 277
Figure 00000291
432 278
Figure 00000292
437 279
Figure 00000293
443 280
Figure 00000294
446 281
Figure 00000295
449 282
Figure 00000296
457 283
Figure 00000297
459 284
Figure 00000298
472 285
Figure 00000299
473 286
Figure 00000300
477 287
Figure 00000301
481 288
Figure 00000302
485 289
Figure 00000303
518 290
Figure 00000304
519 291
Figure 00000305
520 292
Figure 00000306
Получение 1
Метиловый эфир 3-(2-хлор-4-нитробензоил)-4-метилбензойной кислоты (соединение 401)
В сухую колбу загружали метиловый эфир 3-иод-4-метилбензойной кислоты (21,6 г, 78,2 ммоль), и содержимое колбы упаривали и затем заполняли аргоном, и этот процесс повторяли дважды. Добавляли безводный ТГФ (140 мл), и раствор охлаждали до -50°C; затем медленно добавляли изопропилмагнийхлорид (41 мл, 2,0M в диэтиловом эфире, 82 ммоль) в течение 15 минут, поддерживая температуру ниже -40°C. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при -40°C в течение 45 минут. По каплям добавляли раствор ZnCl2 в ТГФ (10,78 г, 79,1 ммоль, 0,8M) в течение 20 минут. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 65 минут; затем добавляли 2-хлор-4-нитробензоилхлорид (17,2 г, 78,2 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (4,03 г, 3,49 ммоль), и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Через 4 часа реакционную смесь выливали в смесь толуол/EtOAc/вода, затем встряхивали и разделяли. Водную фазу еще раз экстрагировали двумя порциями EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Кристаллизация из смесей EtOAc/петролейный эфир (40-60) давала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. Маточную жидкость концентрировали в вакууме и очищали с помощью хроматографии, используя DCM в качестве элюента, с получением второй порции указанного в заголовке соединения.
Получение 2
Метиловый эфир 3-(4-амино-2-хлорбензоил)-4-метилбензойной кислоты (соединение 402)
К раствору соединения 401 (7,83 г, 23,5 ммоль) в метаноле (100 мл) одной порцией добавляли цинковую пыль (15,3 г, 235 ммоль) и хлорид аммония (6,27 г, 117 ммоль) при перемешивании. На колбу устанавливали трубку с CaCl2, и колбу помещали на масляную баню с температурой, равной 90°C. Через 2 часа реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и затем выливали в смесь EtOAc/вода. Водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Кристаллизация из смеси EtOAc/петролейный эфир (40-60) (2:3) давала указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества.
Получение 3
3-(4-Амино-2-хлорбензоил)-4-метилбензойная кислота (соединение 403)
К раствору соединения 402 (1,61 г, 5,3 ммоль) в этаноле (50 мл) добавляли раствор гидроксида натрия (2M, 30 мл) и затем перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение 90 минут. Реакционную смесь делали слабокислой (pH 5) медленным добавлением соляной кислоты (4н.), и затем выливали в смесь EtOAc/вода. Водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества. Данный продукт использовали без какой-либо дополнительной очистки.
Получение 4
(4-Амино-2-хлорфенил)-[2-метил-5-(морфолин-4-карбонил)фенил]метанон (соединение 404)
К раствору соединения 403 (150 мг, 0,47 ммоль) в ДМФ (2,00 мл) в реакционной колбе (8 мл) добавляли морфолин (41 мкл, 0,47 ммоль), FDPP (253 мг, 0,66 ммоль) и DIEA (402 мкл, 2,35 ммоль). Колбу продували аргоном, закрывали и затем встряхивали при комнатной температуре в течение 24 часов.
Реакционную смесь концентрировали в вакууме при 40°C и затем очищали с помощью хроматографии, используя в качестве элюента EtOAc/петролейный эфир (40-60) 4:1, затем EtOAc, с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого сиропа.
Пример 1
[2-Хлор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)фенил]-[2-метил-5-(морфолин-4-карбонил)фенил]метанон (соединение 101)
2-Бром-5-фтортолуол (47 мкл, 0,37 ммоль) растворяли в 3 мл безводного 1,4-диоксана в сосуде в атмосфере аргона. Добавляли соединение 404 (110 мг, 0,31 ммоль) и растворяли в растворителе. Добавляли Rac-BINAP (7,3 мг, 0,012 ммоль), Pd2 (dba)3 (7,0 мг, 0,008 ммоль) и Cs2CO3 (141 мг, 0,43 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона при 100°C в течение 72 часов. Реакционную смесь фильтровали и затем очищали с помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя в качестве элюента EtOAc/петролейный эфир (40-60) (об.:об.=0:100-50:50) с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,4, 169,7, 160,6, 150,3, 139,8, 139,7, 136,6, 135,4, 134,0, 133,7, 132,4, 131,5, 129,2, 127,9, 127,4, 127,0, 117,8, 115,0, 113,8, 111,7, 66,8, 48,3, 42,8, 20,2, 18,1.
Получение 5
(4-Амино-2-хлорфенил)-[2-метил-5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил]метанон (соединение 405)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 404, используя N-метилпиперазин (52 мкл, 0,47 ммоль) в качестве амина. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого сиропа.
Пример 2
[2-Хлор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)фенил]-[2-метил-5-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил]метанон (соединение 102)
Реакцию проводили, как описано для получения соединения 101, используя соединение 405 (143 мг, 0,45 ммоль) в качестве амина. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,5, 169,6, 160,6, 150,1, 139,6, 139,5, 136,5, 135,5, 134,0, 133,7, 133,0, 131,4, 129,2, 128,0, 127,4, 127,4, 117,9, 115,0, 113,9, 111,7, 54,8, 47,8, 46,0, 42,1, 20,2, 18,1.
Получение 6
3-(4-Амино-2-хлорбензоил)-N-метокси-4,N-диметилбензамид (соединение 406)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 404, используя соль гидрохлорид N,O-диметилгидроксиламина (46 мг, 0,47 ммоль) в качестве амина. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества.
Пример 3
3-[2-Хлор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)бензоил]-N-метокси-4,N-диметилбензамид (соединение 103)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 101, используя соединение 406 (125 мг, 0,38 ммоль) в качестве амина. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,6, 168,9, 160,6, 150,0, 140,7, 139,2, 136,5, 135,5, 133,9, 133,8, 131,1, 131,0, 130,5, 129,5, 127,7, 127,3, 117,9, 115,1, 113,9, 111,7, 65,9, 61,1, 20,4, 15,3.
Получение 7
3-(4-Амино-2-хлорбензоил)-4-метил-N-(тетрагидрофуран-2-илметил)бензамид (соединение 407)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 404, используя (тетрагидрофуран-2-ил)метиламин (31 мг, 0,31 ммоль) в качестве амина. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии c получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
Пример 4
3-[2-Хлор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)бензоил]-4-метил-N-(тетрагидрофуран-2-илметил)бензамид (соединение 104)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 101, используя соединение 407 (85 мг, 0,23 ммоль) в качестве амина. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,5, 166,8, 160,6, 150,3, 141,1, 140,1, 136,6, 135,7, 134,2, 133,8, 131,8, 131,4, 128,6, 127,6, 127,4, 127,0, 117,8, 115,2, 113,8, 111,6, 77,6, 68,2, 43,7, 28,7, 25,9, 20,2, 18,1.
Получение 8
3-(4-Амино-2-хлорбензоил)-4,N-диметил-N-(тетрагидрофуран-2-илметил)бензамид (соединение 408)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 404, используя метил(тетрагидрофуран-2-илметил)амин (36 мг, 0,31 ммоль) в качестве амина. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии c получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
Пример 5
3-[2-Хлор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)бензоил]-4,N-диметил-N-(тетрагидрофуран-2-илметил)бензамид (соединение 105)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 101, используя соединение 408 (85 мг, 0,23 ммоль) в качестве амина. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого сиропа.
1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,41-7,24 (м, 4H), 7,15 (дд, 1Н), 6,97 (дд, 1Н), 6,90 (дт, 1Н), 6,61 (д, 1Н), 6,48 (дд, 1Н), 6,23 (шир.с, 1Н), 4,17-3,0 (м, 8H), 2,41 (c, 3H), 2,21 (c, 3H), 2,0-1,45 (м, 4H).
Получение 9
3-(4-Амино-2-хлорбензоил)-N-(2-метоксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 409)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 404, используя 2-метоксиэтиламин (23 мг, 0,31 ммоль) в качестве амина. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии c получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
Пример 6
3-[2-Хлор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)бензоил]-N-(2-метоксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 106)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 101, используя соединение 409 (60 мг, 0,17 ммоль) в качестве амина. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде сиропа.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,6, 166,9, 160,7, 150,2, 141,2, 140,1, 136,5, 135,7, 134,2, 133,6, 131,7, 131,4, 128,7, 127,6, 127,3, 127,3, 117,8, 115,2, 113,9, 111,7, 71,1, 58,9, 39,8, 20,3, 18,1.
Получение 10
3-(4-Амино-2-хлорбензоил)-4-метил-N-(3-морфолин-4-илпропил)бензамид (соединение 410)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 404, используя 3-морфолин-4-илпропиламин (45 мг, 0,31 ммоль) в качестве амина. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде пены.
Пример 7
3-[2-Хлор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)бензоил]-4-метил-N-(3-морфолин-4-илпропил)бензамид (соединение 107)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 101, используя соединение 410 (37 мг, 0,09 ммоль) в качестве амина. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,6, 166,6, 160,6, 150,3, 140,8, 140,3, 136,5, 135,7, 133,7, 133,7, 131,3, 128,6, 127,3, 127,3, 117,8, 115,2, 113,9, 111,7, 66,9, 58,7, 53,9, 40,6, 24,2, 20,2, 18,1.
Получение 11
(4-Амино-2-хлорфенил)-{5-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-карбонил]-2-метилфенил}метанон (соединение 411)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 404, используя 1-(2-метоксиэтил)пиперазин (45 мг, 0,31 ммоль) в качестве амина. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде пены.
Пример 8
[2-Хлор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)фенил]-{5-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-карбонил]-2-метилфенил}метанон (соединение 108)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 101, используя соединение 411 (90 мг, 0,22 ммоль) в качестве амина. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,5, 169,5, 160,6, 150,3, 139,6, 139,4, 136,5, 135,4, 134,0, 133,8, 132,9, 131,4, 129,1, 127,9, 127,3, 127,0, 117,8, 115,0, 113,8, 111,6, 70,0, 58,9, 57,8, 53,8, 53,2, 47,7, 42,1, 20,2, 18,1.
Получение 12:
3-(4-Амино-2-хлорбензоил)-4-метил-N-пиридин-4-илметилбензамид (соединение 412)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 404, используя C-пиридин-4-илметиламин (31 мкл, 0,31 ммоль) в качестве амина. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
Пример 9
3-[2-Хлор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)бензоил]-4-метил-N-пиридин-4-илметилбензамид (соединение 109)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 101, используя соединение 412 (100 мг, 0,26 ммоль) в качестве амина. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 194,3, 165,5, 159,5, 151,0, 149,4, 148,4, 139,7, 136,2, 134,3, 134,1, 131,2, 131,1, 131,0, 128,9, 127,1, 127,0, 124,9, 122,1, 117,4, 114,1, 113,5, 111,0, 41,7, 19,5, 17,6.
Получение 13
3-(4-Амино-2-хлорбензоил)-4-метил-N-пиридин-2-илметилбензамид (соединение 413)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 404, используя C-пиридин-2-илметиламин (31 мкл, 0,31 ммоль) в качестве амина. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
Пример 10
3-[2-Хлор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)бензоил]-4-метил-N-пиридин-2-илметилбензамид (соединение 110)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 101, используя соединение 413 (79 мг, 0,21 ммоль) в качестве амина. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 194,3, 165,3, 159,5, 151,0, 148,8, 148,0, 139,7, 139,6, 136,2, 135,1, 134,9, 134,3, 134,1, 131,2, 131,0, 128,9, 127,1, 127,0, 124,9, 123,4, 117,4, 114,1, 113,4, 111,0, 40,3, 19,5, 17,6.
Получение 14
3-(4-Амино-2-хлорбензоил)-4-метил-N-пиридин-3-илметилбензамид (соединение 414)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 404, используя C-пиридин-3-илметиламин (31 мкл, 0,31 ммоль) в качестве амина. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.
Пример 11
3-[2-Хлор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)бензоил]-4-метил-N-пиридин-3-илметилбензамид (соединение 111)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 101, используя соединение 414 (90 мг, 0,24 ммоль) в качестве амина. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 194,4, 165,3, 159,4, 157,8, 150,9, 148,7, 139,7, 136,6, 136,2, 134,3, 134,2, 134,1, 131,3, 131,0, 128,9, 127,1, 127,0, 125,0, 122,0, 120,9, 117,4, 114,1, 113,4, 111,0, 44,6, 19,5, 17,6.
Получение 15
Метиловый эфир 3-[2-хлор-4-(2-нитрофениламино)бензоил]-4-метилбензойной кислоты (соединение 415)
В трубку Шленка загружали соединение 402 (4,00 г, 13,1 ммоль) в 1,4-диоксане (40 мл), 1-иод-2-нитробензол (3,91 г, 15,7 ммоль), Cs2CO3 (5,98 г, 18,3 ммоль), Pd2(dba)3 (302 мг, 0,33 ммоль), и rac-BINAP (308 мг, 0,49 ммоль). Трубку закрывали резиновым колпачком, продували аргоном в течение 5 минут и затем перемешивали при 100°C в течение 2 часов. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, и затем выливали в смесь воды и EtOAc. Водную фазу экстрагировали еще два раза EtOAc. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии, элюируя петролейным эфиром (40-60)/EtOAc 4:1 с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
Получение 16
3-[2-Хлор-4-(2-нитрофениламино)бензоил]-4-метилбензойная кислота (соединение 416)
К суспензии соединения 415 (3,00 г, 7,06 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляли воду (4,0 мл) затем гидроксид лития (845 мг, 35 ммоль). Смесь затем перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение 30 минут. Реакционную смесь подкисляли (pH 5) медленным добавлением H2SO4 (1н.), и затем выливали в смесь EtOAc/вода. Водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт растирали в смеси EtOAc/пентан 1:1 (20 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
Получение 17/Пример 271
3-[2-Хлор-4-(2-нитрофениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 417)
К раствору соединения 416 (2,42 г, 5,90 ммоль) в ДМФ (20 мл) добавляли 2-аминоэтанол (541 мг, 8,85 ммоль), FDPP (2,72 г, 7,08 ммоль) и DIEA (5 мл, 30 ммоль) при 0°С. Колбу продували аргоном и оставляли нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов и затем выливали в смесь воды (100 мл), H2SO4 (1н., 40 мл) и EtOAc (100 мл). Фазы разделяли, и водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии, элюируя DCM/метанол 100:2 с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества.
Пример 12:
3-[4-(2-Аминофениламино)-2-хлорбензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 112)
К раствору соединения 417 (2,21 г, 4,87 ммоль) в метаноле (40 мл) добавляли цинковую пыль (3,18 г, 48,7 ммоль) и хлорид аммония (1,30 г, 24,3 ммоль) одной порцией при перемешивании. На колбу устанавливали трубку с CaCl2, и колбу помещали на масляную баню с температурой, равной 90°C. Через 1 час реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и затем выливали в смесь EtOAc/вода. Водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии, элюируя DCM/метанол 100:5 (об.:об.) затем 100:7 (об.:об.) c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,7, 167,8, 150,3, 142,8, 141,2, 140,1, 135,6, 134,2, 131,4, 128,9, 127,8, 127,4, 127,0, 126,8, 125,0, 119,2, 116,5, 115,4, 111,9, 62,1, 42,9, 20,2.
Получение 18
Метиловый эфир 3-[4-(4-бром-2-нитрофениламино)-2-хлорбензоил]-4-метилбензойной кислоты (соединение 418)
К раствору соединения 402 (1,00 г, 3,29 ммоль) и 4-бром-1-фтор-2-нитробензола (0,4 мл, 3,29 ммоль) в ДМСО (7,0 мл) при перемешивании медленно добавляли трет-бутоксид калия (816 мг, 7,27 ммоль). Через 4 часа при комнатной температуре реакционную смесь выливали в смесь EtOAc/вода. Водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии, элюируя петролейным эфиром (40-60)/EtOAc 9:1 с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества.
Получение 19
3-[4-(4-Бром-2-нитрофениламино)-2-хлорбензоил]-4-метилбензойная кислота (соединение 419)
К суспензии соединения 418 (540 мг, 1,07 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли воду (0,5 мл) и гидроксид лития (128 мг, 5,35 ммоль). Затем смесь перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь подкисляли (pH 2) медленным добавлением HCl (водн.) (1н.) и затем выливали в смесь EtOAc/вода. Водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением продукта, указанного в заголовке, в виде оранжевого твердого вещества. Продукт использовали далее без какой-либо дополнительной очистки.
Получение 20/Пример 273
3-[4-(4-Бром-2-нитрофениламино)-2-хлорбензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 420)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 404, используя 2-аминоэтанол (56 мкл, 0,94 ммоль) в качестве амина и соединение 419 (461 мг, 0,94 ммоль) в качестве карбоновой кислоты. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества.
Пример 13
3-[4-(2-Амино-4-бромфениламино)-2-хлорбензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 113)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 112, используя соединение 420 (280 мг, 0,53 ммоль) в качестве нитросоединения. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
13C ЯМР (CD3OD) δ 197,7, 169,5, 152,8, 147,0, 142,0, 141,8, 136,7, 135,4, 133,1, 132,4, 130,2, 129,4, 128,6, 127,2, 125,4, 121,3, 121,3, 119,4, 116,2, 112,7, 61,6, 43,6, 20,2.
Получение 21
Метиловый эфир 3-[4-(4-бром-2-метилфениламино)-2-хлорбензоил]-4-метилбензойной кислоты (соединение 421)
В реакционный сосуд загружали соединение 402 (100 мг, 0,33 ммоль) в 1,4-диоксане (1,0 мл), 4-бром-1-иод-2-метилбензол (56 мкл, 0,38 ммоль), Cs2CO3 (15 мг, 0,46 ммоль), Pd2(dba)3 (7,5 мг, 0,008 ммоль) и rac-BINAP (7,7 мг, 0,012 ммоль). Трубку продували аргоном в течение 5 минут, закрывали и затем перемешивали при 150°C в течение 1 часа в микроволновой печи. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и затем выливали в EtOAc. Фильтрование и концентрирование в вакууме давали неочищенный продукт. Неочищенный продукт очищали c помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (об.:об.=10:90-30:70) в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества.
Получение 22/Пример 274
3-[4-(4-Бром-2-метилфениламино)-2-хлорбензоил]-4-метилбензойная кислота (соединение 422)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 419, используя соединение 421 (525 мг, 1,11 ммоль) в качестве сложного эфира. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества.
13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 194,2, 166,5, 149,8, 141,7, 139,5, 137,8, 135,1, 133,8, 133,8, 133,5, 131,5, 131,1, 129,5, 129,2, 128,2, 125,7, 125,6, 116,7, 114,8, 111,8, 19,8, 17,4.
Пример 14
3-[4-(4-Бром-2-метилфениламино)-2-хлорбензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 114)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 404, используя 2-аминоэтанол (58 мкл, 0,97 ммоль) в качестве амина и соединение 422 (431 мг, 0,97 ммоль) в качестве карбоновой кислоты. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
13C ЯМР (ДМСО-d5) δ 194,6, 165,2, 149,8, 139,4, 139,4, 137,8, 135,1, 134,1, 133,9, 133,5, 131,7, 130,9, 129,5, 128,9, 127,0, 125,7, 125,5, 116,6, 115,0, 111,8, 59,6, 42,1, 19,5, 17,4.
Получение 23
Метиловый эфир 3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензойной кислоты (соединение 423)
В реакционный сосуд загружали соединение 402 (750 мг, 2,47 ммоль) в толуоле (7,5 мл), 1-бром-2,4-дифторбензол (0,33 мл, 2,96 ммоль), Cs2CO3 (1,13 г, 3,46 ммоль), Pd2 (dba)3 (114 мг, 0,12 ммоль) и rac-BINAP (116 г, 0,18 ммоль). Трубку продували аргоном в течение 5 минут, закрывали и затем медленно нагревали до 200°C. Реакционный сосуд встряхивали при 200°C в течение 4 часов. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и затем выливали в EtOAc. Фильтрование и концентрирование в вакууме давали неочищенный продукт. Неочищенный продукт очищали c помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (об.:об.=2:98-20:80) в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого сиропа.
Получение 24/Пример 275
3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензойная кислота (соединение 424)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 419, используя соединение 423 (360 мг, 0,87 ммоль) в качестве сложного эфира. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества.
13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 194,4, 166,5, 158,8 (дд), 155,8 (дд), 149,5, 141,8, 139,3, 133,6, 131,9, 131,5, 131,2, 129,4, 128,3, 126,5 (м), 126,3, 124,1 (дд), 114,7, 112,0 (дд), 111,8, 105,0 (дд), 19,8.
Получение 25/Пример 276:
2-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензоиламино}этиловый эфир 2-метилакриловой кислоты (соединение 425)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 404, используя 2-аминоэтиловый эфир 2-метилакриловой кислоты (54 мг, 0,33 ммоль) в качестве амина и соединение 424 (120 мг, 0,30 ммоль) в качестве карбоновой кислоты. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевой пены.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,5, 167,8, 166,8, 159,2 (дд), 155,6 (дд), 148,1, 141,6, 139,7, 135,9, 135,3, 133,7, 131,7, 131,6, 128,9, 128,8, 127,8, 126,3, 124,5 (дд), 124,2 (дд), 116,2, 112,8, 111,6 (дд), 105,0 (дд), 63,4, 39,7, 20,4, 18,3.
Пример 15
3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 115)
К суспензии соединения 425 (95 мг, 0,19 ммоль) в метаноле (1,0 мл) добавляли воду (0,1 мл) и гидроксид лития (23 мг, 0,95 ммоль). Затем смесь перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение 45 минут. Реакционную смесь подкисляли (pH 2) медленным добавлением HCl (водн.) (1н.), и затем выливали в смесь EtOAc/вода. Водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (об.:об.=4:1 и 6:1) в качестве элюента, c получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,6, 167,7, 159,4, 155,7, 148,3, 141,5, 139,8, 135,4, 133,8, 131,6, 131,5, 129,0, 128,6, 127,7, 124,6, 124,2, 116,2, 112,8, 111,7, 105,0, 62,3, 42,9, 20,3.
Получение 26/Пример 277:
3-[2-Хлор-4-(2-нитрофениламино)бензоил]-N-(2-метоксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 426)
К раствору соединения 409 (85 мг, 0,25 ммоль) и 1-фтор-2-нитробензол (26 мкл, 0,25 ммоль) в ДМСО (2,0 мл) при перемешивании добавляли трет-бутоксид калия (62 мг, 0,55 ммоль). Через 2,5 часа реакционную смесь при комнатной температуре выливали в смесь EtOAc/вода. Водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии, элюируя DCM/EtOAc 4:1 с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого масла.
Пример 16
3-[4-(2-Аминофениламино)-2-хлорбензоил]-N-(2-метоксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 116)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 112, используя соединение 426 (72 мг, 0,15 ммоль) в качестве нитросоединения. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.
13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 194,4, 165,2, 151,2, 144,0, 139,9, 139,2, 134,1, 134,0, 131,5, 130,8, 128,7, 126,8, 126,6, 126,2, 124,4, 123,9, 116,3, 115,4, 114,2, 111,2, 70,3, 59,6, 57,8, 19,4.
Получение 27
Метиловый эфир 3-[4-(2-аминофениламино)-2-хлорбензоил]-4-метилбензойной кислоты (соединение 427)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 112, используя соединение 415 (1,8 г, 4,38 ммоль) в качестве нитросоединения. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого сиропа.
Получение 28
3-[4-(2-Аминофениламино)-2-хлорбензоил]-4-метилбензойная кислота (соединение 428)
К раствору соединения 427 (735 мг, 1,86 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли раствор гидроксида натрия (2 M, 10 мл). Затем смесь перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь делали слабокислой (pH 5) медленным добавлением ледяной уксусной кислоты (5,0 мл) и затем выливали в смесь EtOAc/вода. Водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали c помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя DCM/метанол (об.:об.=90:10-85:15) в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого сиропа.
13C ЯМР (CD3OD) δ 197,5, 169,1, 153,3, 145,1, 143,6, 141,7, 136,6, 135,3, 132,6, 132,5, 131,1, 129,6, 128,5, 128,1, 126,8, 126,6, 119,4, 117,6, 116,0, 112,6, 20,4.
Пример 17
3-[4-(2-Аминофениламино)-2-хлорбензоил]-N-этил-4-метилбензамид (соединение 117)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 404, используя этиламингидрохлорид (11 мг, 0,14 ммоль) в качестве амина и соединение 428 (54 мг, 0,14 ммоль) в качестве карбоновой кислоты. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,7, 166,8, 162,6, 150,4, 142,9, 140,8, 140,1, 135,6, 134,2, 132,0, 131,3, 128,7, 127,6, 127,3, 127,0, 126,7, 125,1, 118,9, 116,4, 115,4, 111,8, 35,0, 20,2, 14,8.
Пример 18
3-[4-(2-Аминофениламино)-2-хлорбензоил]-N-(3-гидроксипропил)-4-метилбензамид (соединение 118)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 404, используя 3-аминопропан-1-ол (11 мкл, 0,14 ммоль) в качестве амина и соединение 428 (54 мг, 0,14 ммоль) в качестве карбоновой кислоты. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии c получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,8, 167,7, 150,4, 142,9, 141,1, 140,1, 135,6, 134,2, 131,5, 131,4, 128,8, 127,7, 127,4, 127,0, 126,6, 125,1, 119,1, 116,5, 115,4, 111,8, 60,0, 37,4, 31,8, 20,2.
Получение 29
3-(4-Амино-2-хлорбензоил)-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 429)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 404, используя 2-аминоэтанол (190 мкл, 3,13 ммоль) в качестве амина и соединение 403 (1,00 г, 3,13 ммоль) в качестве карбоновой кислоты. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
Получение 30
3-(4-Амино-2-хлорбензоил)-N-[2-(трет-бутилдиметиллсиланилокси)этил]-4-метилбензамид (соединение 430)
Раствор соединения 429 (490 мг, 1,47 ммоль), 1,5-диазабицикло(5.4.0)ундецен-5-ен (0,9 мл, 5,88 ммоль) и трет-бутилхлордиметилсилан (777 мг, 5,15 ммоль) в ацетонитриле (2,0 мл) перемешивали в течение 2 часов в атмосфере аргона. Реакционную смесь выливали в смесь EtOAc/вода. Водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением сиропа. Сироп перемешивали в смеси этанола (5,0 мл) и ледяной уксусной кислоты (0,5 мл) в течение 18 часов и затем выливали в смесь EtOAc/вода. Водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии, элюируя DCM/EtOAc (об.:об.=4:1) c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.
Пример 19
3-2-Хлор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 119)
2-Бром-5-фтортолуол (8 мкл, 0,11 ммоль) растворяли в 1 мл безводного 1,4-диоксана в колбе в атмосфере аргона. Добавляли соединение 430 (42 мг, 0,09 ммоль) и растворяли в растворителе. Добавляли Rac-BINAP (2,1 мг, 0,003 ммоль), Pd2(dba)3 (2,0 мг, 0,002 ммоль) и Cs2CO3 (41 мг, 0,13 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона при 100°C в течение 72 часов. Реакционную смесь фильтровали и затем растворяли в ТГФ (1,00 мл). К раствору добавляли тригидрат фторида тетрабутиламмония (37 мг, 0,12 ммоль) и смесь перемешивали при 60°C в течение 45 минут. Реакционную смесь выливали в смесь EtOAc/вода. Органическую фазу промывали Na2CO3 (водн.), водой, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии, элюируя EtOAc с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого/коричневого масла.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,6, 167,8, 160,6, 150,4, 141,2, 140,2, 136,5, 135,7, 134,3, 133,6 131,5, 131,4, 128,8, 127,4, 127,4, 126,9, 117,8, 115,2, 113,9, 111,7, 77,2, 62,2, 42,9, 20,2, 18,1.
Получение 31
Метиловый эфир 3-[2-хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил-4-метилбензойной кислоты (соединение 431)
1-Бром-4-хлор-2-фторбензол (820 мкл, 6,58 ммоль) растворяли в 20 мл безводного 1,4-диоксана в атмосфере аргона. Добавляли соединение 402 (2,00 г, 6,58 ммоль) и растворяли в растворителе. Добавляли дициклогексил-(2',4',6'-триизопропилбифенил-2-ил)фосфан (125 мг, 0,26 ммоль), Pd(OAc)2 (30 мг, 0,13 ммоль) и Cs2CO3 (2,68 г, 8,22 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона при 120°C в течение 48 часов. Реакционную смесь фильтровали и затем очищали с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) 1:9 в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
Получение 32/Пример 278
3-[2-Хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-4-метилбензойная кислота (соединение 432)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 416, используя соединение 431 (1,71 г, 3,96 ммоль) в качестве сложного эфира. Указанное в заголовке соединение использовали без какой-либо дополнительной очистки.
13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 194,6, 166,7, 154,8 (д), 148,3, 141,7, 139,0, 133,3, 131,5, 131,4, 129,5, 128,8, 127,7 (д), 127,2 (д), 127,2, 125,2 (д), 124,8 (д), 116,9 (д), 115,6, 112,7, 19,9.
Получение 33
3-[2-Хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-4-метилбензоилхлорид (соединение 433)
К суспензии соединения 432 (100 мг, 0,24 ммоль) в толуоле (2 мл) добавляли тионилхлорид (35 мкл, 0,48 ммоль) и затем кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения без какой-либо дополнительной очистки.
Пример 20
3-[2-Хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 120)
Раствор соединения 433 (80 мг, 0,18 ммоль), DIEA (31 мкл, 0,18 ммоль) и 2-аминоэтанол (22 мкл, 0,37 ммоль) в безводном DCM (2 мл) перемешивали до завершения реакции, определяемого по данным ТСХ (1 час). Реакционную смесь выливали в смесь EtOAc/вода. Водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Очистка c помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (об.:об.=40:60-100:0) в качестве элюента, давала указанное в заголовке соединение в виде коричневого масла.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,8, 167,7, 154,4 (д, J=248 Гц), 147,2, 141,5, 139,6, 135,2, 133,7, 131,6, 131,5, 129,1, 129,1, 128,7 (д, J=9,5 Гц), 127,8, 127,2 (д, J=11,7 Гц), 124,9 (д, J=3,6 Гц), 122,4 (д), 117,1, 117,0 (д, J=22,8 Гц), 113,6, 62,1, 42,9, 20,4.
Пример 21
3-[2-Хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-4,N-диметилбензамид (соединение 121)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя метиламин (0,13 ммоль) в качестве амина.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,7, 167,4, 154,4 (д), 147,1, 141,4, 139,4, 135,1, 133,5, 132,0, 131,6, 129,3, 129,0, 128,6 (д), 127,8, 127,3 (д), 124,9 (д), 122,4 (д), 117,1, 117,0 (д), 113,6, 26,8, 20,4.
Пример 22
Этиловый эфир (2-{3-2-хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-4-метилбензоиламино}ацетиламино)уксусной кислоты (соединение 122)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя этиловый эфир (2-аминоацетиламино)уксусной кислоты (0,13 ммоль) в качестве амина.
13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 194,8, 169,6, 169,4, 165,4, 154,8 (д), 148,3, 139,9, 139,1, 133,6, 133,5, 131,3, 131,0, 129,4, 127,7 (д), 127,5, 127,2 (д), 127,1, 125,2 (д), 124,8 (д), 117,0 (д), 115,7, 112,6, 60,3, 42,3, 40,6, 19,6, 14,0.
Пример 23
Этиловый эфир {3-[2-хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-4-метилбензоиламино}уксусной кислоты (соединение 123)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя этиловый эфир аминоуксусной кислоты (0,13 ммоль) в качестве амина.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,6, 170,0, 166,7, 154,4 (д), 147,0, 141,9, 139,5, 135,2, 133,6, 131,7, 131,1, 129,3, 129,1, 128,5 (д), 128,1, 127,3 (д), 124,9 (д), 122,3 (д), 117,1, 117,0 (д), 113,7, 61,7, 41,9, 20,4, 14,1.
Пример 24
3-[2-Хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-N-(2-метоксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 124)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 2-метоксиэтиламин (0,13 ммоль) в качестве амина.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,7, 166,7, 154,4 (д), 147,0, 141,5, 139,5, 135,2, 133,6, 131,9, 131,5, 129,4, 128,9, 128,5 (д), 128,0, 127,3 (д), 124,9 (д), 122,3 (д), 117,1, 117,0 (д), 113,7, 71,1, 58,8, 39,8, 20,4.
Пример 25
3-[2-Хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-N-циклогексил-4-метилбензамид (соединение 125)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя циклогексиламин (0,13 ммоль) в качестве амина.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,7, 165,8, 154,4 (д), 147,1, 141,1, 139,6, 135,2, 133,6, 132,5, 131,4, 129,3, 128,8, 128,6 (д), 127,8, 127,3 (д), 124,9 (д), 122,4 (д), 117,1, 117,0 (д), 113,6, 48,9, 33,2, 25,5, 24,9, 20,4.
Пример 26
3-[2-Хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-N-этил-4-метилбензамид (соединение 126)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя этиламин (0,13 ммоль) в качестве амина.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,7, 166,6, 154,4 (д), 147,1, 141,3, 139,5, 135,2, 133,6, 132,1, 131,5, 129,3, 128,9, 128,6 (д), 127,8, 127,3 (д), 124,8 (д), 122,4 (д), 117,1, 117,0 (д), 113,6, 35,0, 20,4, 14,8.
Пример 27
3-[2-Хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-N-(6-гидроксигексил)-4-метилбензамид (соединение 127)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 6-аминогексанол (0,13 ммоль) в качестве амина.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,8, 166,9, 154,5 (д), 147,3, 141,2, 139,5, 135,1, 133,6, 132,1, 131,5, 129,0, 129,0, 128,6 (д), 127,8, 127,3 (д), 124,8 (д), 122,6 (д), 117,1, 117,0 (д), 113,5, 62,6, 40,0, 32,5, 29,5, 26,6, 25,3, 20,3.
Пример 28
3-[2-Хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-N-изопропил-4-метилбензамид (соединение 128)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя изопропиламин (0,13 ммоль) в качестве амина.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,7, 165,9, 154,5 (д), 147,2, 141,1, 139,6, 135,2, 133,6, 132,3, 131,4, 129,2, 128,8, 128,6 (д), 127,7, 127,3 (д), 124,8 (д), 122,5 (д), 117,1, 117,0 (д), 113,6, 42,1, 22,8, 20,3.
Пример 29
3-[2-Хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-N-изобутил-4-метилбензамид (соединение 129)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя изобутиламин (0,13 ммоль) в качестве амина.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,7, 166,8, 154,4 (д), 147,1, 141,3, 139,5, 135,1, 133,6, 132,3, 131,5, 129,3, 128,8, 128,6 (д), 127,9, 127,3 (д), 124,8 (д), 122,4 (д), 117,1, 117,0 (д), 113,6, 47,4, 28,6, 20,4, 20,2.
Пример 30
3-[2-Хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-N-(2,2-диметилпропил)-4-метилбензамид (соединение 130)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 2,2-диметилпропиламин (0,13 ммоль) в качестве амина.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,7, 166,9, 154,5 (д), 147,2, 141,3, 139,6, 135,1, 133,6, 132,4, 131,5, 129,2, 128,7, 128,6 (д), 128,0, 127,3 (д), 124,8 (д), 122,5 (д), 117,1, 117,0 (д), 113,6, 51,0, 32,2, 27,3, 20,4.
Пример 31
3-[2-Хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-N-(3-метоксипропил)-4-метилбензамид (соединение 131)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 3-метоксипропиламин (0,13 ммоль) в качестве амина.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,7, 166,4, 154,4 (д), 147,0, 141,4, 139,4, 135,1, 133,5, 132,1, 131,6, 129,4, 129,0, 128,5 (д), 127,9, 127,3 (д), 124,8 (д), 122,4 (д), 117,1, 117,0 (д), 113,6, 72,4, 58,8, 39,2, 28,7, 20,4.
Пример 32
3-[2-Хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-4-метил-N-[3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропил]бензамид (соединение 132)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 1-(3-аминопропил)пирролидин-2-он (0,13 ммоль) в качестве амина.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,9, 176,3, 166,3, 154,3 (д), 146,8, 141,5, 139,2, 135,0, 133,4, 131,8, 131,6, 129,7, 128,9, 128,7, 128,1 (д), 127,6 (д), 124,8 (д), 122,0 (д), 117,3, 116,9 (д), 113,8, 47,5, 39,6, 35,7, 30,9, 26,2, 20,5, 18,0.
Пример 33
3-[2-Хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-N-(2-диметиламиноэтил)-4-метилбензамид (соединение 133)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 2-диметиламиноэтиламин (0,13 ммоль) в качестве амина.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,8, 166,7, 154,5 (д), 147,2, 141,4, 139,4, 135,1, 133,6, 131,8, 131,5, 129,3, 129,0, 128,5 (д), 128,3, 127,4 (д), 124,8 (д), 122,6 (д), 117,1, 117,0 (д), 113,6, 57,8, 44,9, 37,0, 20,4.
Пример 34
2-{3-[2-Хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-4-метилбензоиламино}этиловый эфир 2-метилакриловой кислоты (соединение 134)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 404, используя 2-аминоэтиловый эфир 2-метилакриловой кислоты (61 мг, 0,37 ммоль) в качестве амина и соединение 432 в качестве кислоты (140 мг, 0,33 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,6, 167,8, 166,7, 154,5 (д), 146,9, 141,8, 139,5, 135,9, 135,2, 133,5, 131,7, 131,6, 129,6, 129,0, 128,6 (д), 128,0, 127,3 (д), 126,3, 124,9 (д), 122,1 (д), 117,2, 117,0 (д), 113,8, 63,4, 39,7, 20,4, 18,3.
Пример 35
3-[2-Хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-N-цис-(4-гидроксициклогексил)-4-метилбензамид (соединение 135)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 4-аминоциклогексанол (0,13 ммоль) в качестве амина.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,6, 165,9, 154,3 (д), 146,9, 141,4, 139,5, 135,2, 133,6, 132,3, 131,6, 129,6, 128,9, 128,5 (д), 127,8, 127,3 (д), 124,9 (д), 122,1 (д), 117,3, 117,0 (д), 113,8, 66,1, 47,4, 31,4, 27,2, 20,4.
Пример 36
3-[2-Хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-N-транс-4-гидроксициклогексил)-4-метилбензамид (соединение 136)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 4-аминоциклогексанол (0,13 ммоль) в качестве амина.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,6, 166,0, 154,4 (д), 146,9, 141,2, 139,6, 135,2, 133,6, 132,2, 131,5, 129,5, 128,9, 128,7 (д), 127,7, 127,2 (д), 124,9 (д), 122,2 (д), 117,2, 117,1 (д), 113,7, 69,8, 48,3, 34,0, 30,9, 20,4.
Пример 37
Трет-бутиловый эфир (2-{3-[2-Хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-4-метилбензоиламино}этил)карбаминовой кислоты (соединение 137)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя трет-бутиловый эфир (2-аминоэтил)карбаминовой кислоты (2,4 ммоль) в качестве амина.
13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 194,8, 165,3, 155,6, 154,8 (д), 148,4, 139,6, 139,2, 133,6, 133,6, 131,8, 131,0, 129,2, 127,8 (д), 127,2, 127,2 (д), 127,1, 125,2 (д), 124,8 (д), 117,0 (д), 115,8, 112,6, 77,6, 39,7, 39,5, 28,1, 19,6.
Пример 38
N-(2-Аминоэтил)-3-[2-хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-4-метилбензамид (соединение 138)
Раствор соединения 137 (100 мг, 0,8 ммоль) в смеси EtOAc (5 мл), метанола (5 мл) и 4M HCl (водн., 1,5 мл) перемешивали при 70°C в течение 2 часов. Сырую смесь концентрировали в вакууме и очищали с помощью флэш-хроматографии, используя MeOH/DCM/триэтиламин 20:80:1 в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения.
13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 194,8, 165,4, 154,8 (д), 148,4, 139,6, 139,2, 133,6, 133,5, 131,7, 131,0, 129,2, 127,7 (д), 127,3, 127,1 (д), 127,0, 125,2 (д), 124,8 (д), 117,0 (д), 115,7, 112,6, 40,3, 40,0, 19,6.
Пример 39
(2-{3-[2-Хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-4-метилбензоиламино}ацетиламино)уксусная кислота (соединение 139)
К суспензии соединения 122 (100 мг, 0,18 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляли воду (0,2 мл), затем гидроксид лития (21 мг, 0,89 ммоль). Затем смесь перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение 90 минут. Реакционную смесь подкисляли (pH 5) медленным добавлением H2SO4 (1н.) и затем выливали в смесь EtOAc/вода. Водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc с 0-2% уксусной кислотой в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 194,8, 171,0, 169,1, 165,4, 154,8 (д), 148,3, 139,9, 139,2, 133,5, 131,3, 131,0, 129,4, 127,7 (д), 127,5, 127,2 (д), 127,1, 125,2 (д), 124,8, 116,9 (д), 115,8, 112,6, 42,3, 40,7, 19,6.
Получение 34
Метиловый эфир 3-(2-хлор-4-нитробензоил)-4-метоксибензойной кислоты (соединение 434)
В сухую колбу загружали метиловый эфир 3-иод-4-метоксибензойной кислоты (8,9 г, 30,5 ммоль), и содержимое колбы упаривали и затем заполняли аргоном и этот процесс повторяли дважды. Добавляли безводный ТГФ (50 мл), и раствор охлаждали до -50°C; затем медленно добавляли хлорид изопропилмагния (15,2 мл, 2,0M в диэтиловом эфире, 30,5 ммоль) в течение 20 минут, поддерживая температуру ниже -40°C. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при -40°C в течение 45 минут. По каплям добавляли ТГФ-раствор ZnCl2 (5,19 г, 38,1 ммоль, 1,0M) в течение 20 минут. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 минут; затем добавляли 2-хлор-4-нитробензоилхлорид (7,04 г, 32,0 ммоль) и Cu(OAc)2 (122 мг, 0,61 ммоль), и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Через 16 часов реакционную смесь выливали в смесь EtOAc/вода, затем встряхивали и разделяли. Водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) 1:6, затем 1:3, в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
Получение 35
Метиловый эфир 3-(4-амино-2-хлорбензоил)-4-метоксибензойной кислоты (соединение 435)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 402, используя соединение 434 (22,9 ммоль) в качестве нитросоединения. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
Получение 36
Метиловый эфир 3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метоксибензойной кислоты (соединение 436)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 431, используя 1-бром-2,4-дифторбензол (3,94 ммоль) и соединение 435 (3,28 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.
Получение 37/Пример 279
3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метоксибензойная кислота (соединение 437)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 416, используя соединение 436 (0,92 г, 2,13 ммоль) в качестве сложного эфира. Указанное в заголовке соединение использовали без какой-либо дополнительной очистки.
13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 191,4, 166,4, 160,6, 158,7 (дд), 155,7 (дд), 149,2, 133,8, 133,7, 133,5, 130,6, 129,2, 126,5, 126,4 (дд), 124,2 (дд), 122,8, 114,7, 112,0, 111,7, 105,0 (дд), 56,1.
Получение 38
3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метоксибензоилхлорид (соединение 438)
К суспензии соединения 437 (292 мг, 0,7 ммоль) в толуоле (3 мл) добавляли тионилхлорид (100 мкл, 1 ммоль) и затем кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения без какой-либо дополнительной очистки.
Пример 40
3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метоксибензамид (соединение 140)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 2-аминоэтанол (0,28 ммоль) и соединение 438 (0,14 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 191,7, 165,0, 159,2, 158,8 (дд), 155,6 (дд), 149,2, 133,8, 133,6, 131,6, 129,0, 128,3, 126,6, 126,5, 126,4 (дд), 124,2 (дд), 114,8, 111,9 (дд), 111,7, 111,6, 105,0 (дд), 59,7, 56,0, 42,1.
Пример 41
3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(2,2-дифторэтил)-4-метоксибензамид (соединение 141)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 2,2-дифторэтиламин (0,28 ммоль) и соединение 438 (0,14 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 191,6, 165,5, 159,5, 158,8 (дд), 155,6 (дд), 149,2, 133,8, 133,6, 131,8, 129,2, 128,4, 126,5, 126,4 (дд), 125,5, 124,2 (дд), 114,8, 114,5 (т), 112,0 (дд), 111,8, 111,7, 105,0 (дд), 56,1, 41,5.
Пример 42
3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-фторэтил)-4-метоксибензамид (соединение 142)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 2-фторэтиламин (0,28 ммоль) и соединение 438 (0,14 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.
13C ЯМР (CDCl3) δ 192,7, 166,5, 160,6, 159,1 (дд), 155,5 (дд), 147,7, 134,9, 133,4, 132,4, 129,7, 129,5, 128,7, 126,4, 124,5 (дд), 124,1 (дд), 116,0, 112,9, 111,6 (дд), 111,5, 104,9 (дд), 82,8 (д), 56,1, 40,5 (d).
Пример 43
3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(2,3-дигидроксипропил)-4-метоксибензамид (соединение 143)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 3-аминопропан-1,2-диол (0,28 ммоль) и соединение 438 (0,14 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.
13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 191,7, 165,3, 159,2, 158,8 (дд), 155,6 (дд), 149,2, 133,8, 133,6, 131,6, 129,0, 128,3, 126,6, 126,4, 126,4 (дд), 124,2 (дд), 114,8, 111,9 (дд), 111,7, 111,6, 105,0 (дд), 70,4, 63,9, 56,0, 42,9.
Пример 44
N-Карбамоилметил-3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метоксибензамид (соединение 144)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 2-аминоацетамид (0,28 ммоль) и соединение 438 (0,14 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 191,8, 171,1, 165,2, 159,4, 158,8 (дд), 155,8 (дд), 149,3, 133,9, 133,7, 131,9, 129,1, 128,6, 126,7, 126,4 (дд), 126,2, 124,3 (дд), 114,9, 112,0 (дд), 111,8, 111,7, 105,1 (дд), 56,1, 42,4.
Получение 39
3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензоилхлорид (соединение 439)
К суспензии соединения 424 (1,8 г, 4,5 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли тионилхлорид (650 мкл, 9,0 ммоль) и затем кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения без какой-либо дополнительной очистки.
Пример 45
N-Карбамоилметил-3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензамид (соединение 145)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 2-аминоацетамид (4,48 ммоль) и соединение 439 (2,24 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.
13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 194,7, 170,8, 165,3, 158,9 (дд), 155,6 (дд), 149,5, 139,7, 139,3, 133,8, 133,7, 131,4, 131,0, 129,2, 127,3, 126,5 (дд), 126,3, 124,1 (дд), 114,8, 111,9 (дд), 111,8, 105,0 (дд), 42,3, 19,6.
Пример 46
N-Бензил-3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензамид (соединение 146)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя бензиламин (0,13 ммоль) и соединение 439 (0,11 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,6, 166,6, 159,2 (дд), 155,7 (дд), 148,4, 141,4, 139,8, 138,1, 135,3, 133,8, 131,7, 131,5, 128,9, 128,7, 128,3, 127,9, 127,8, 127,6, 124,8 (дд), 124,2 (дд), 116,1, 112,6, 111,6 (дд), 104,9 (дд), 44,1, 20,3.
Пример 47
3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-фторэтил)-4-метилбензамид (соединение 147)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 2-фторэтиламин (0,13 ммоль) и соединение 439 (0,11 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,6, 166,9, 159,3 (дд), 155,7 (дд), 148,4, 141,6, 139,9, 135,3, 133,8, 131,6, 131,4, 128,9, 128,4, 127,7, 124,7 (дд), 124,2 (дд), 116,2, 112,7, 111,6 (дд), 104,9 (дд), 82,7 (д), 40,5 (д), 20,3.
Пример 48
3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метил-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид (соединение 148)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 2,2,2-трифторэтиламин (0,13 ммоль) и соединение 439 (0,11 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого сиропа.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,5, 166,9, 159,4 (дд), 155,8 (дд), 148,5, 142,1, 140,0, 135,4, 133,9, 131,6, 130,6, 129,0, 128,2, 127,8, 124,8 (дд), 124,2 (кв), 124,1 (дд), 116,2, 112,7, 111,7 (дд), 105,0 (дд), 41,1 (кв), 20,3.
Пример 49
3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-этил-4-метилбензамид (соединение 149)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя этиламин (0,13 ммоль) и соединение 439 (0,11 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,7, 166,7, 159,3 (дд), 155,7 (дд), 148,4, 141,1, 139,7, 135,3, 133,8, 132,1, 131,5, 128,9, 128,4, 127,6, 124,8 (дд), 124,2 (дд), 116,2, 112,6, 111,6 (дд), 104,9 (дд), 35,0, 20,3, 14,8.
Пример 50
3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-циклогексилметил-4-метилбензамид (соединение 150)
LEO15592-000
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя циклогексилметиламин (0,13 ммоль) и соединение 439 (0,11 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,6, 166,8, 159,3 (дд), 155,7 (дд), 148,2, 141,2, 139,7, 135,3, 133,8, 132,3, 131,5, 128,8, 128,7, 127,7, 124,5 (дд), 124,2 (дд), 116,2, 112,7, 111,6 (дд), 105,0 (дд), 46,3, 38,0, 30,9, 26,4, 25,8, 20,4.
Пример 51
3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксипропил)-4-метилбензамид (соединение 151)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 1-амино-2-пропанол (0,13 ммоль) и соединение 439 (0,11 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,7, 167,6, 159,3 (дд), 155,7 (дд), 148,4, 141,4, 139,8, 135,4, 133,9, 131,6, 131,5, 129,1, 128,4, 127,7, 124,7 (дд), 124,2 (дд), 116,2, 112,7, 111,6 (дд), 105,0 (дд), 67,4, 47,6, 21,0, 20,3.
Пример 52
3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(2,3-дигидроксипропил)-4-метилбензамид (соединение 152)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 3-аминопропан-1,2-диол (4,48 ммоль) и соединение 439 (2,24 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,8, 168,3, 159,3 (дд), 155,8 (дд), 148,6, 141,5, 139,9, 135,4, 134,0, 131,5, 130,9, 129,2, 128,0, 127,6, 124,8 (д), 124,1 (дд), 116,1, 112,6, 111,6 (дд), 105,0 (дд), 71,1, 63,8, 42,8, 20,3.
Пример 53
3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(1-гидроксиметилпропил)-4-метилбензамид (соединение 153)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 2-аминобутан-1-ол (0,13 ммоль) и соединение 439 (0,11 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого сиропа.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,7, 167,4, 159,3 (дд), 155,7 (дд), 148,5, 141,2, 139,8, 135,4, 133,9, 131,8, 131,4, 128,9, 128,2, 127,7, 124,8 (дд), 124,2 (дд), 116,2, 112,6, 111,6 (дд), 105,0 (дд), 64,9, 53,8, 24,2, 20,3, 10,7.
Пример 54
3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метил-N-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)бензамид (соединение 154)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 2,2,3,3,3-пентафторпропиламин (0,13 ммоль) и соединение 439 (0,11 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого сиропа.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,4, 166,9, 159,4 (дд), 155,7 (дд), 148,4, 142,2, 140,0, 135,4, 133,8, 131,7, 130,6, 129,0, 128,4, 127,9, 124,8 (дд), 124,1 (дд), 116,2, 112,7, 111,7 (дд), 105,0 (дд), 39,2 (т), 20,4.
Пример 55
3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(3-гидроксипропил)-4-метилбензамид (соединение 155)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 3-аминопропанол (0,13 ммоль) и соединение 439 (0,11 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого сиропа.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,7, 167,6, 159,3 (дд), 155,7 (дд), 148,4, 141,4, 139,8, 135,3, 133,8, 131,5, 128,9, 128,4, 127,7, 124,8 (дд), 124,2 (дд), 116,2, 112,7, 111,6 (дд), 105,0 (дд), 60,0, 37,4, 31,9, 20,3.
Пример 56
3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)-4-метилбензамид (соединение 156)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 2-амино-2-метилпропан-1-ол (0,28 ммоль) и соединение 439 (0,14 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,5, 167,6, 159,3 (дд), 155,7 (дд), 148,4, 141,3, 140,0, 135,4, 133,9, 132,2, 131,5, 128,7, 128,4, 127,6, 124,7 (дд), 124,1 (дд), 116,2, 112,7, 111,6 (дд), 105,0 (дд), 70,6, 56,6, 24,7, 20,3.
Пример 57
3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-гидрокси-1-гидроксиметил-1-метилэтил)-4-метилбензамид (соединение 157)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 2-амино-2-метилпропан-1,3-диол (0,28 ммоль) и соединение 439 (0,14 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,6, 167,7, 159,3 (дд), 155,7 (дд), 148,4, 141,5, 140,0, 135,4, 133,9, 132,0, 131,5, 128,7, 128,4, 127,7, 124,7 (дд), 124,1 (дд), 116,2, 112,8, 111,7 (дд), 105,0 (дд), 67,7, 59,2, 20,3, 20,0.
Пример 58
Этиловый эфир {3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензоиламино}уксусной кислоты (соединение 158)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя этиловый эфир аминоуксусной кислоты (0,28 ммоль) и соединение 439 (0,14 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,5, 170,0, 166,6, 159,2 (дд), 155,6 (дд), 148,2, 141,9, 139,7, 135,3, 133,7, 131,6, 131,1, 129,0, 128,7, 128,0, 124,5 (дд), 124,3 (дд), 116,2, 112,8, 111,6 (дд), 105,0 (дд), 61,7, 41,9, 20,4, 14,1.
Пример 59
3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(4-гидроксибутил)-4-метилбензамид (соединение 159)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 4-аминобутанол (0,28 ммоль) и соединение 439 (0,14 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,7, 166,8, 159,3 (дд), 155,7 (дд), 148,2, 141,2, 139,6, 135,3, 133,7, 132,1, 131,5, 129,0, 128,7, 127,7, 124,6 (дд), 124,2 (дд), 116,2, 112,7, 111,6 (дд), 105,0 (дд), 62,4, 39,9, 29,8, 26,3, 20,4.
Пример 60
3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(3-гидрокси-1,1-диметилбутил)-4-метилбензамид (соединение 160)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 4-амино-4-метилпентан-2-ол (0,28 ммоль) и соединение 439 (0,14 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.
13C ЯМР (CDCl3) δ 196,0, 165,8, 159,2 (дд), 155,6 (дд), 147,9, 141,0, 139,2, 135,1, 133,5, 133,3, 131,4, 129,1, 128,9, 128,2, 124,6 (дд), 124,3 (дд), 116,1, 112,7, 111,6 (дд), 105,0 (дд), 65,7, 53,8, 50,5, 28,4, 25,7, 24,6, 20,4.
Пример 61
3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метил-N-(3-фенилпропил)бензамид (соединение 161)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 3-фенилпропиламин (0,28 ммоль) и соединение 439 (0,14 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,6, 166,6, 159,3 (дд), 155,6 (дд), 148,2, 141,4, 141,2, 139,6, 135,3, 133,8, 132,0, 131,5, 128,8, 128,7, 128,6, 128,4, 127,6, 126,1, 124,6 (дд), 124,2 (дд), 116,2, 112,7, 111,6 (дд), 105,0 (дд), 39,9, 33,5, 31,0, 20,3.
Пример 62
(R)-3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(1-гидроксиметил-3-метилбутил)-4-метилбензамид (соединение 162)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя (R)-лейцинол (0,28 ммоль) и соединение 439 (0,14 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,6, 167,4, 159,3 (дд), 155,7 (дд), 148,3, 141,4, 139,8, 135,4, 133,8, 131,8, 131,5, 128,8, 128,6, 127,8, 124,6 (дд), 124,2 (дд), 116,2, 112,8, 111,6 (дд), 105,0 (дд), 66,2, 50,6, 40,3, 25,1, 23,0, 22,3, 20,4.
Пример 63
3-[4-(2,4-Дифторфениламино)бензоил]-N-(2-фторэтил)-4-метилбензамид (соединение 163)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 2-фторэтиламин (0,28 ммоль) и соединение 439 (0,14 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.
13C ЯМР (CDCl3) δ 196,0, 167,1, 159,1 (дд), 155,6 (дд), 149,2, 140,0, 139,9, 132,6, 131,3, 131,1, 128,6, 128,2, 126,1, 124,6 (дд), 124,5 (дд), 114,1, 111,5 (дд), 104,8 (дд), 82,6 (д), 40,5 (д), 19,7.
Пример 64
3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-изопропил-4-метилбензамид (соединение 164)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя изопропиламин (0,28 ммоль) и соединение 439 (0,14 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,7, 165,9, 159,2 (дд), 155,6 (дд), 148,2, 141,0, 139,8, 135,4, 133,8, 132,3, 131,4, 128,7, 128,7, 127,6, 124,6 (дд), 124,2 (дд), 116,2, 112,7, 111,6 (дд), 105,0 (дд), 42,0, 22,8, 20,3.
Пример 65
3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-циклогексил-4-метилбензамид (соединение 165)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя циклогексиламин (0,28 ммоль) и соединение 439 (0,14 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,7, 165,8, 159,3 (дд), 155,7 (дд), 148,3, 141,0, 139,8, 135,4, 133,8, 132,5, 131,4, 128,8, 128,6, 127,6, 124,7 (дд), 124,3 (дд), 116,2, 112,7, 111,6 (дд), 105,0 (дд), 48,9, 33,2, 25,6, 24,9, 20,3.
Пример 66
3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(2,2-дифторэтил)-4-метилбензамид (соединение 166)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 2,2-дифторэтиламин (0,28 ммоль) и соединение 439 (0,14 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,4, 167,1, 159,3 (дд), 155,7 (дд), 148,3, 142,0, 140,0, 135,4, 133,8, 131,7, 130,8, 129,0, 128,6, 127,7, 124,6 (дд), 124,1 (дд), 116,2, 113,6 (т), 112,8, 111,7 (дд), 105,0 (дд), 42,3 (т), 20,4.
Пример 67
Метиловый эфир 5-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензоиламино}-4-оксопентановой кислоты (соединение 167)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя метиловый эфир 5-амино-4-оксопентановой кислоты (0,28 ммоль) и соединение 439 (0,14 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.
13C ЯМР (CDCl3) δ 203,9, 195,5, 172,9, 166,5, 159,2 (дд), 155,5 (дд), 148,2, 141,9, 139,7, 135,3, 133,8, 131,6, 131,0, 129,0, 128,6, 127,9, 124,4 (дд), 124,3 (дд), 116,2, 112,8, 111,6 (дд), 105,0 (дд), 52,0, 49,6, 34,6, 27,6, 20,4.
Пример 68
N-[(2-Карбамоилэтилкарбамоил)метил]-3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензамид (соединение 168)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 3-(2-аминоацетиламино)пропионамид (0,28 ммоль) и соединение 439 (0,14 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
13C ЯМР (CD3OD) δ 197,6, 176,6, 171,8, 169,4, 161,2 (дд), 158,0 (дд), 151,6, 142,5, 141,5, 136,4, 135,2, 132,5, 130,5, 129,0, 128,3, 127,7 (дд), 125,8 (дд), 116,6, 113,0, 112,7 (дд), 105,8 (дд), 44,2, 37,0, 35,9, 20,3.
Пример 69
Этиловый эфир (2-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензоиламино}ацетиламино)уксусной кислоты (соединение 169)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя этиловый эфир (2-аминоацетиламино)уксусной кислоты (0,28 ммоль) и соединение 439 (0,14 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.
13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 194,7, 169,7, 169,4, 165,4, 158,9 (дд), 155,7 (дд), 149,4, 139,9, 139,4, 133,8, 133,8, 131,2, 131,0, 129,3, 127,4, 126,5 (дд), 126,4, 124,1 (дд), 114,9, 112,0 (дд), 111,8, 105,0 (дд), 60,3, 42,2, 40,5, 19,6, 14,0.
Пример 70
N-Аллил-3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензамид (соединение 170)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя аллиламин (0,50 ммоль) и соединение 439 (0,25 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,6, 166,5, 159,3 (дд), 155,6 (дд), 148,1, 141,5, 139,7, 135,3, 134,0, 133,7, 131,8, 131,6, 128,9, 128,8, 127,7, 124,5 (дд), 124,2 (дд), 116,9, 116,2, 112,8, 111,6 (дд), 105,0 (дд), 42,5, 20,4.
Пример 71
3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метил-N-(2-сульфамоилэтил)бензамид (соединение 171)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя амид 2-аминоэтансульфоновой кислоты (0,50 ммоль) и соединение 439 (0,25 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.
13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 194,6, 165,3, 158,8 (дд), 155,8 (дд), 149,5, 139,8, 139,5, 133,8, 131,4, 131,1, 129,0, 127,1, 126,5 (дд), 126,2, 124,1 (дд), 114,9, 112,0 (дд), 111,8, 105,0 (дд), 53,5, 34,7, 19,6.
Пример 72
N-(2-Ацетиламиноэтил)-3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензамид (соединение 172)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя N-(2-аминоэтил)ацетамид (0,50 ммоль) и соединение 439 (0,25 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,9, 172,1, 167,6, 159,3 (дд), 155,8 (дд), 148,6, 141,3, 139,8, 135,3, 133,8, 131,5, 131,3, 129,0, 128,1, 127,9, 124,9 (дд), 124,2 (дд), 116,2, 112,5, 111,6 (дд), 104,9 (дд), 40,9, 39,8, 23,0, 20,3.
Получение 40
S-Пиридин-2-иловый эфир 4-бром-2-хлортиобензойной кислоты (соединение 440)
Смесь 4-бром-3-хлорбензойной кислоты (5,00 г, 21,24 ммоль), 2,2'-дитиодипиридина (4,68 г, 21,24 ммоль) и трифенилфосфина (5,57 г, 21,24 ммоль) в ацетонитриле (150 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часов. Кристаллы фильтровали и промывали петролейным эфиром с получением указанного в заголовке соединения.
Получение 41
Метиловый эфир 3-(4-бром-2-хлорбензоил)-4-метоксибензойной кислоты (соединение 441)
К раствору метилового эфира 3-иод-4-метоксибензойной кислоты (6,31 г, 21,6 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли 2M раствор хлорида изопропилмагния в ТГФ (11,0 мл, 22,00 ммоль) при -50°C. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. Затем добавляли соединение 440 (5,91 г, 18 ммоль). Раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов при той же температуре. Далее раствор гасили насыщенным водным раствором NH4Cl. Водную фазу экстрагировали дважды диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт растворяли в этилацетате и добавляли силикагель. Смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии (петролейный эфир/этилацетат 5:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде масла, которое затвердевало до белого твердого вещества.
Получение 42
Метиловый эфир 3-[2-хлор-4-(2,6-дифторфениламино)бензоил]-4-метоксибензойной кислоты (соединение 442)
Смесь соединения 441 (4,65 г, 12,1 ммоль), 2,6-дифторанилина (1,87 г, 14,5 ммоль), дициклогексил-(2',4',6'-триизопропилбифенил-2-ил)фосфана (231 мг, 0,48 ммоль), Pd(OAc)2 (54 мг, 0,24 ммоль), Cs2CO3 (8,3 г, 16,9 ммоль) и целита (4,0 г) в 1,4-диоксане (30 мл) перемешивали при 130°C в течение 18 часов. Смесь концентрировали вместе с силикагелем. Остаток очищали с помощью хроматографии (петролейный эфир/этилацетат 3:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
Получение 43/Пример 280
3-[2-Хлор-4-(2,6-дифторфениламино)бензоил]-4-метоксибензойная кислота (соединение 443)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 416, используя соединение 442 (1,00 г, 2,40 ммоль) в качестве сложного эфира. Указанное в заголовке соединение использовали без какой-либо дополнительной очистки.
13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 191,5, 166,4, 160,6, 157,5 (дд), 149,0, 133,9, 133,5, 133,3, 130,6, 129,1, 126,7, 126,5 (т), 122,9, 116,4 (т), 114,6, 112,5 (м), 112,0, 111,7, 56,1.
Получение 44
3-[2-Хлор-4-(2,6-дифторфениламино)бензоил]-4-метоксибензоилхлорид (соединение 444)
К суспензии соединения 443 (590 мг, 1,4 ммоль) в толуоле (7 мл) добавляли тионилхлорид (206 мкл, 2,8 ммоль) и затем кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения без какой-либо дополнительной очистки.
Пример 73
3-[2-Хлор-4-(2,6-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метоксибензамид (соединение 173)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 2-аминоэтанол (0,28 ммоль) и соединение 444 (0,14 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.
13C ЯМР (CD3CN) δ 193,6, 167,5, 161,1, 159,0 (дд), 149,9, 135,0, 134,4, 132,8, 130,5, 129,7, 129,4, 127,9, 127,6 (т), 117,8 (т), 116,3, 113,3 (м), 113,2, 112,8, 62,0, 56,9, 43,5.
Пример 74
3-[2-Хлор-4-(2,6-дифторфениламино)бензоил-N-(2-фторэтил)-4-метоксибензамид (соединение 174)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 2-фторэтиламин (0,28 ммоль) и соединение 444 (0,14 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.
13C ЯМР (CDCl3) δ 192,9, 166,6, 160,6, 157,5 (дд), 147,7, 134,6, 133,0, 132,4, 129,5, 129,4, 128,7, 126,4, 125,7 (т), 117,1 (т), 116,0, 112,8, 112,2 (м), 111,5, 82,7 (д), 56,0, 40,5 (д).
Пример 75
3-[2-Хлор-4-(2,6-дифторфениламино)бензоил]-N-(2,3-дигидроксипропил)-4-метоксибензамид (соединение 175)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 3-аминопропан-1,2-диол (0,28 ммоль) и соединение 444 (0,14 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.
13C ЯМР (ацетон-D6) δ 192,8, 167,7, 161,1, 159,0 (дд), 149,8, 134,8, 134,1, 132,8, 130,6, 129,6, 129,5, 127,6, 127,4 (т), 118,1 (т), 116,1, 113,1 (м), 113,0, 112,4, 72,2, 64,6, 56,5, 43,9.
Пример 76
3-[2-Хлор-4-(2,6-дифторфениламино)бензоил]-N-(3-гидроксипропил)-4-метоксибензамид (соединение 176)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 3-аминопропан-1-ол (0,28 ммоль) и соединение 444 (0,14 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.
13C ЯМР (CDCl3) δ 193,1, 167,4, 160,5, 157,5 (дд), 147,9, 134,6, 133,2, 132,4, 129,3, 129,1, 128,7, 126,4, 125,7 (т), 117,1 (т), 116,0, 112,7, 112,2 (м), 111,5, 59,7, 56,0, 37,1, 32,1.
Пример 77
3-[2-Хлор-4-(2,6-дифторфениламино)бензоил]-4-метокси-N-фенэтилбензамид (соединение 177)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя фенилэтиламин (0,28 ммоль) и соединение 444 (0,14 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.
13C ЯМР (CDCl3) δ 192,8, 166,3, 160,5, 157,4 (дд), 147,5, 138,9, 134,5, 132,9, 132,5, 129,8, 129,2, 128,8, 128,7, 128,4, 126,9, 126,6, 125,6 (т), 117,1 (т), 116,0, 112,8, 112,2 (м), 111,6, 56,0, 41,3, 35,8.
Пример 78
3-[2-Хлор-4-(2,6-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)-4-метоксибензамид (соединение 178)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 2-амино-2-метилпропан-1-ол (0,28 ммоль) и соединение 444 (0,14 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.
13C ЯМР (CDCl3) δ 192,9, 167,3, 160,5, 157,5 (дд), 147,8, 134,6, 133,1, 132,5, 129,3, 129,3, 128,5, 127,0, 125,7 (т), 117,1 (т), 116,0, 112,7, 112,2 (м), 111,5, 70,7, 56,6, 56,0, 24,7.
Пример 79
3-[2-Хлор-4-(2,6-дифторфениламино)бензоил]-4-метокси-N-(2-морфолин-4-илэтил)бензамид (соединение 179)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 2-морфолин-4-илэтиламин (0,28 ммоль) и соединение 444 (0,14 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.
13C ЯМР (CDCl3) δ 192,9, 166,3, 160,5, 157,5 (дд), 147,7, 134,5, 133,0, 132,5, 129,5, 129,3, 128,6, 126,9, 125,7 (т), 117,1 (т), 116,0, 112,7, 112,2 (м), 111,6, 66,9, 57,0, 56,0, 53,3, 36,2.
Пример 80
3-[2-Хлор-4-(2,6-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-гидрокси-1-гидроксиметил-1-метилэтил)-4-метоксибензамид (соединение 180)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 2-амино-2-метилпропан-1,3-диол (0,28 ммоль) и соединение 444 (0,14 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.
13C ЯМР (CDCl3) δ 193,0, 167,6, 160,6, 157,4 (дд), 147,7, 134,7, 133,2, 132,4, 129,3, 129,3, 128,8, 126,8, 125,7 (т), 117,1 (т), 116,0, 112,8, 112,2 (м), 111,4, 67,6, 59,3, 56,0, 20,0.
Пример 81
3-[2-Хлор-4-(2,6-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метокси-N-метилбензамид (соединение 181)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 2-метиламиноэтанол (0,28 ммоль) и соединение 444 (0,14 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.
13C ЯМР (CDCl3) δ 192,8, 159,4, 157,4 (дд), 147,5, 134,5, 133,0, 132,7, 129,7, 129,7, 129,1, 125,6 (т), 117,1 (т), 116,0, 112,8, 112,2 (м), 111,6, 61,2, 56,0.
Пример 82
Этиловый эфир {3-[2-хлор-4-(2,6-дифторфениламино)бензоил]-4-метоксибензоиламино}уксусной кислоты (соединение 182)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя этиловый эфир аминоуксусной кислоты (0,84 ммоль) и соединение 444 (0,42 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.
13C ЯМР (CDCl3) δ 192,8, 170,1, 166,4, 160,7, 157,5 (дд), 147,6, 134,6, 133,1, 132,4, 129,5, 129,4, 128,9, 126,0, 125,6 (т), 117,1 (т), 116,0, 112,8, 112,2 (м), 111,5, 61,6, 56,0, 41,9, 14,2.
Пример 83
Этиловый эфир (2-{3-[2-хлор-4-(2,6-дифторфениламино)бензоил]-4-метоксибензоиламино}ацетиламино)уксусной кислоты (соединение 183)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя этиловый эфир (2-аминоацетиламино)уксусной кислоты (0,84 ммоль) и соединение 444 (0,42 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.
13C ЯМР (CDCl3) δ 192,9, 169,9, 169,7, 166,9, 160,7, 157,5 (дд), 147,8, 134,6, 133,2, 132,4, 129,4, 129,3, 129,2, 125,7, 125,6 (т), 117,1 (т), 116,0, 112,8, 112,2 (м), 111,4, 61,5, 56,0, 43,7, 41,4, 14,1.
Пример 84
3-[2-Хлор-4-(2,6-дифторфениламино)бензоил]-N,N-бис-(2-гидроксиэтил)-4-метоксибензамид (соединение 184)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 2-(2-гидроксиэтиламино)этанол (0,28 ммоль) и соединение 444 (0,14 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.
13C ЯМР (CDCl3) δ 193,0, 172,8, 159,1, 157,4 (дд), 147,6, 134,5, 133,1, 132,5, 129,8, 129,5, 129,2, 128,3, 125,6 (т), 117,1 (т), 116,0, 112,8, 112,2 (м), 111,6, 60,7 (шир.с), 53,5 (шир.с), 49,9 (шир.с).
Пример 85
3-[2-Хлор-4-(2,6-дифторфениламино)бензоил]-4-метокси-N,N-бис-(2-метоксиэтил)бензамид (соединение 185)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя бис-(2-метоксиэтил)амин (0,28 ммоль) и соединение 444 (0,14 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.
13C ЯМР (CDCl3) δ 192,9, 171,4, 158,8, 157,5 (дд), 147,7, 134,5, 133,1, 132,2, 129,5, 129,5, 129,1, 128,8, 125,6 (т), 117,2 (т), 115,9, 112,6, 112,1 (м), 111,5, 70,6, 58,8, 56,0, 49,9 (шир.с), 45,5 (шир.с).
Получение 45
Метиловый эфир 3-[2-хлор-4-(3-фтор-2-метилфениламино)бензоил]-4-метилбензойной кислоты (соединение 445)
1-Бром-3-фтор-2-метилбензол (189 мг, 1,0 ммоль) растворяли в 4 мл безводного 1,4-диоксана в атмосфере аргона. Добавляли соединение 402 (304 мг, 1,00 ммоль) и растворяли в растворителе. Добавляли дициклогексил-(2',4',6'-триизопропилбифенил-2-ил)фосфан (19 мг, 0,04 ммоль), Pd(OAc)2 (5 мг, 0,02 ммоль) и Cs2CO3 (407 мг, 1,25 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона при 120°C в течение 60 часов. Реакционную смесь фильтровали и затем очищали с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) 1:4 в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
13C ЯМР (CDCl3) δ
Получение 46/Пример 281
3-[2-Хлор-4-(3-фтор-2-метилфениламино)бензоил]-4-метилбензойная кислота (соединение 446)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 416, используя соединение 445 (185 мг, 0,45 ммоль) в качестве сложного эфира. Указанное в заголовке соединение использовали без какой-либо дополнительной очистки.
13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 194,3, 166,5, 161,3 (д), 149,9, 141,7, 140,3 (д), 139,4, 133,8, 133,7, 131,5, 131,2, 129,2, 128,2, 127,3 (д), 125,9, 119,4 (д), 119,2 (д), 115,0, 112,0, 111,2 (д), 19,8, 9,5 (д).
Получение 47
3-[2-Хлор-4-(3-фтор-2-метилфениламино)бензоил]-4-метилбензоилхлорид (соединение 447)
К суспензии соединения 446 (158 мг, 0,4 ммоль) в толуоле (3 мл) добавляли тионилхлорид (58 мкл, 0,8 ммоль) и затем кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения без какой-либо дополнительной очистки.
Пример 86
3-[2-Хлор-4-(3-фтор-2-метилфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 186)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 2-аминоэтанол (0,26 ммоль) и соединение 447 (0,13 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,6, 167,8, 162,0 (д), 149,1, 141,4, 140,0, 139,8 (д), 135,5, 134,0, 131,5, 128,9, 127,9, 127,6, 127,2 (д), 119,7 (д), 119,0 (д), 116,3, 112,8, 112,0 (д), 62,3, 42,9, 20,3, 9,6 (д).
Пример 87
3-[2-Хлор-4-(3-фтор-2-метилфениламино)бензоил]-4-метил-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид (соединение 187)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 2,2,2-трифторэтиламин (0,26 ммоль) и соединение 447 (0,13 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,4, 166,8, 162,0 (д), 149,2, 142,0, 140,2, 139,7 (д), 135,5, 134,0, 131,6, 130,5, 128,9, 127,7, 127,2 (д), 124,1 (кв), 119,9 (д), 119,2 (д), 116,3, 112,7, 112,1 (д), 41,1 (кв), 20,3, 9,6 (д).
Получение 48
Метиловый эфир 3-[2-хлор-4-(2-хлор-4-фторфениламино)бензоил]-4-метилбензойной кислоты (соединение 448)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 445, используя 1-бром-2-хлор-4-фторбензол (209 мг, 1,0 ммоль) в качестве бромида. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.
Получение 49/Пример 282
3-[2-Хлор-4-(2-хлор-4-фторфениламино)бензоил]-4-метилбензойная кислота (соединение 449)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 416, используя соединение 448 (142 мг, 0,33 ммоль) в качестве сложного эфира. Указанное в заголовке соединение использовали без какой-либо дополнительной очистки.
13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 194,4, 166,5, 158,9 (д), 149,7, 141,8, 139,3, 133,6, 131,5, 131,2, 129,6 (д), 129,3, 128,2, 127,6 (д), 126,3, 117,4 (д), 115,3 (д), 114,9, 111,9, 19,8.
Получение 50
3-[2-Хлор-4-(2-хлор-4-фторфениламино)бензоил]-4-метилбензоилхлорид (соединение 450)
К суспензии соединения 449 (102 мг, 0,24 ммоль) в толуоле (3 мл) добавляли тионилхлорид (35 мкл, 0,5 ммоль) и затем кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения без какой-либо дополнительной очистки.
Пример 88
3-[2-Хлор-4-(2-хлор-4-фторфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 188)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 2-аминоэтанол (0,26 ммоль) и соединение 450 (0,13 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,6, 167,7, 158,6 (д), 147,7, 141,5, 139,6, 135,3, 133,7, 133,4 (д), 131,6, 131,5, 129,1, 127,8, 127,3 (д), 123,2 (д), 117,5 (д), 117,0, 114,9 (д), 113,5, 62,2, 42,9, 20,4.
Пример 89
3-[2-хлор-4-(2-хлор-4-фторфениламино)бензоил]-4-метил-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид (соединение 189)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 2,2,2-трифторэтиламин (0,26 ммоль) и соединение 450 (0,13 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,4, 166,7, 158,7 (д), 147,7, 142,3, 139,9, 135,4, 133,7, 133,3 (д), 131,7, 130,6, 129,0, 127,9, 127,3 (д), 124,1 (кв), 123,2 (д), 117,6 (д), 116,9, 114,9 (д), 113,5, 41,1 (кв), 20,4.
Получение 51
Метиловый эфир 3-[2-Хлор-4-(4-фторфениламино)бензоил]-4-метилбензойной кислоты (соединение 451)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 445, используя 1-бром-4-фторбензол (110 мкл, 1,0 ммоль) в качестве бромида. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 90
3-[2-Хлор-4-(4-фторфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 190)
К раствору соединения 451 (96 мг, 0,24 ммоль) в ацетонитриле (0,7 мл) и 2-аминоэтанола (0,50 мл) добавляли K2CO3 (50 мг, 0,36 ммоль) и перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в смесь EtOAc/вода. Водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли и концентрировали на силикагеле в вакууме. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесями MeOH/DCM с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого сиропа.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,9, 167,9, 159,5 (д), 149,5, 141,0, 140,0, 135,8 (д), 135,5, 134,2, 131,4, 128,9, 127,4, 126,8, 123,9 (д), 116,3 (д), 115,7, 112,1, 61,7, 42,9, 20,2.
Получение 52
Метиловый эфир 3-(2-хлор-4-фениламинобензоил)-4-метилбензойной кислоты (соединение 452)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 445, используя бромбензол (110 мл, 1,0 ммоль) в качестве бромида. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 91
3-(2-Хлор-4-фениламинобензоил)-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 191)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 190, используя 2-аминоэтанол (0,50 мл) и соединение 452 (0,26 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.
13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 194,6, 165,2, 148,7, 140,3, 139,4, 134,1, 133,9, 131,7, 130,9, 129,4, 129,0, 127,1, 126,1, 122,8, 120,2, 115,3, 112,2, 59,6, 42,1, 19,5.
Получение 53
Метиловый эфир 3-[2-хлор-4-(3,5-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензойной кислоты (соединение 453)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 445, используя 1-бром-3,5-дифторбензол (115 мкл, 1,0 ммоль) в качестве бромида. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 92
3-[2-Хлор-4-(3,5-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 192)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 190, используя 2-аминоэтанол (0,50 мл) и соединение 453 (0,26 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.
13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 194,9, 165,2, 163,1 (дд), 146,5, 143,9 (т), 139,8, 138,8, 133,5, 133,3, 131,8, 131,1, 129,3, 128,5, 127,5, 117,4, 114,1, 101,2 (м), 96,7 (т), 59,6, 42,1, 19,7.
Получение 54
Метиловый эфир 3-[2-хлор-4-(3-фторфениламино)бензоил]-4-метилбензойной кислоты (соединение 454)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 445, используя 1-бром-3-фторбензол (110 мкл, 1,0 ммоль) в качестве бромида. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 93
3-[2-Хлор-4-(3-фторфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 193)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 190, используя 2-аминоэтанол (0,50 мл) и соединение 454 (0,26 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.
13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 194,8, 165,2, 162,8 (д), 147,6, 142,6 (д), 139,6, 139,1, 133,8, 133,6, 131,8, 131,0 (д), 131,0, 129,2, 127,3, 116,3, 115,2, 113,1, 108,7 (д), 105,9 (д), 59,6, 42,1, 19,6.
Получение 55
Метиловый эфир 3-[2-хлор-4-(4-фторфениламино)бензоил]-4-метоксибензойной кислоты (соединение 455)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 431, используя 1-бром-4-фторбензол (1,88 ммоль) и соединение 435 (1,56 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.
Пример 94
3-[2-Хлор-4-(4-фторфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метоксибензамид (соединение 194)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 190, используя 2-аминоэтанол (0,50 мл) и соединение 455 (0,15 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.
13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 191,6, 165,0, 159,1, 158,0 (д), 148,9, 136,6 (д), 134,1, 133,8, 131,5, 129,1, 128,2, 126,4, 126,2, 122,6 (д), 116,0 (д), 114,8, 111,7, 111,5, 59,7, 56,0, 42,1.
Получение 56
Метиловый эфир 3-(2-хлор-4-фениламинобензоил)-4-метоксибензойной кислоты (соединение 456)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 431, используя бромбензол (1,88 ммоль) и соединение 435 (1,56 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.
Пример 95
3-(2-Хлор-4-фениламинобензоил)-N-(2-гидроксиэтил)-4-метоксибензамид (соединение 195)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 190, используя 2-аминоэтанол (0,50 мл) и соединение 456 (0,15 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.
13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 191,6, 165,0, 159,1, 148,4, 140,4, 134,0, 133,7, 131,5, 129,4, 129,1, 128,2, 126,4, 126,4, 122,7, 120,0, 115,2, 112,1, 111,5, 59,7, 56,0, 42,1.
Получение 57/Пример 283
3-(2-Хлор-4-(4-фторфениламино)бензоил]-4-метоксибензойная кислота (соединение 457)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 416, используя соединение 455 (230 мг, 0,56 ммоль) в качестве сложного эфира. Указанное в заголовке соединение использовали без какой-либо дополнительной очистки.
Получение 58
3-[2-Хлор-4-(4-фторфениламино)бензоил]-4-метоксибензоилхлорид (соединение 458)
К суспензии соединения 457 (0,56 ммоль) в толуоле (2 мл) добавляли тионилхлорид (81 мкл, 1,1 ммоль) и затем кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения без какой-либо дополнительной очистки.
Пример 96
3-[2-Хлор-4-(4-фторфениламино)бензоил]-N-(2,2-дифторэтил)-4-метоксибензамид (соединение 196)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 2,2-дифторэтиламин (0,28 ммоль) и соединение 458 (0,14 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.
13C ЯМР (CDCl3) δ 192,6, 166,8, 160,7, 159,6 (д), 148,8, 135,9 (д), 135,2, 133,7, 132,3, 129,8, 128,7, 128,5, 125,7, 124,1 (д), 116,4 (д), 115,5, 113,7 (т), 112,3, 111,5, 56,1, 42,3 (т).
Пример 97
3-[2-Хлор-4-(4-фторфениламино)бензоил-N-(2-фторэтил)-4-метоксибензамид (соединение 197)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 2-фторэтиламин (0,28 ммоль) и соединение 458 (0,14 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.
13C ЯМР (CDCl3) δ 192,6, 166,6, 160,5, 159,6 (д), 148,7, 136,0 (д), 135,2, 133,7, 132,1, 129,7, 128,6, 128,6, 126,4, 124,0 (д), 116,4 (д), 115,5, 112,3, 111,5, 82,8 (д), 56,1, 40,5 (д).
Пример 98
3-[2-Хлор-4-(4-фторфениламино)бензоил]-N-(2,3-дигидроксипропил)-4-метоксибензамид (соединение 198)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 3-аминопропан-1,2-диол (0,28 ммоль) и соединение 458 (0,14 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.
13C ЯМР (смеш. раств.) δ 193,2, 168,1, 160,5, 159,5 (д), 149,0, 136,1 (д), 135,3, 134,0, 132,4, 129,6, 128,9, 128,0, 126,0, 123,8 (д), 116,4 (д), 115,5, 112,2, 111,5, 71,1, 63,7, 56,1, 42,7.
Пример 99
N-Карбамоилметил-3-[2-хлор-4-(4-фторфениламино)бензоил]-4-метоксибензамид (соединение 199)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 2-аминоацетамид (0,28 ммоль) и соединение 458 (0,14 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.
13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 191,7, 171,1, 165,3, 159,4, 158,1 (д), 149,0, 136,8 (д), 134,1, 133,9, 131,8, 129,2, 128,5, 126,4, 126,2, 122,7 (д), 116,1 (д), 114,9, 111,8, 111,7, 56,1, 42,4.
Получение 59/Пример 284
3-(2-Хлор-4-фениламинобензоил)-4-метоксибензойная кислота (соединение 459)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 416, используя соединение 456 (264 мг, 0,67 ммоль) в качестве сложного эфира. Указанное в заголовке соединение использовали без какой-либо дополнительной очистки.
Получение 60
3-(2-Хлор-4-фениламинобензоил)-4-метоксибензоилхлорид (соединение 460)
К суспензии соединения 459 (0,67 ммоль) в толуоле (2 мл) добавляли тионилхлорид (98 мкл, 1,3 ммоль) и затем кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения без какой-либо дополнительной очистки.
Пример 100
3-(2-Хлор-4-фениламинобензоил)-N-(2,2-дифторэтил)-4-метоксибензамид (соединение 200)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 2,2-дифторэтиламин (0,28 ммоль) и соединение 460 (0,14 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.
13C ЯМР (CDCl3) δ 192,6, 166,8, 160,7, 148,1, 140,1, 135,1, 133,6, 132,4, 129,8, 129,6, 128,7, 125,7, 123,9, 121,1, 116,1, 113,7 (т), 112,9, 111,5, 56,1, 42,3 (т).
Пример 101
3-(2-Хлор-4-фениламинобензоил)-N-(2-фторэтил)-4-метоксибензамид (соединение 201)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 2-фторэтиламин (0,28 ммоль) и соединение 460 (0,14 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.
13C ЯМР (CDCl3) δ 192,6, 166,6, 160,5, 148,0, 140,2, 135,1, 133,6, 132,2, 129,7, 129,6, 128,9, 128,6, 126,4, 123,8, 121,1, 116,1, 113,0, 111,5, 82,8, 56,1, 40,5.
Пример 102
3-(2-Хлор-4-фениламинобензоил)-N-(2,3-дигидроксипропил)-4-метоксибензамид (соединение 202)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 3-аминопропан-1,2-диол (0,28 ммоль) и соединение 460 (0,14 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.
13C ЯМР (смеш. раств.) δ 193,2, 168,1, 160,5, 148,3, 140,1, 135,2, 133,9, 132,4, 129,6, 128,9, 128,2, 126,0, 123,7, 121,0, 116,0, 112,8, 111,5, 71,1, 63,7, 56,1, 42,7.
Пример 103
N-Карбамоилметил-3-(2-хлор-4-фениламинобензоил)-4-метоксибензамид (соединение 203)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 2-аминоацетамид (0,28 ммоль) и соединение 460 (0,14 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.
13C ЯМР (смеш. раств.) δ 193,2, 172,2, 167,3, 160,7, 148,6, 140,3, 135,3, 133,9, 132,3, 129,8, 129,6, 129,2, 128,1, 125,7, 123,7, 121,0, 116,0, 112,8, 111,5, 56,1, 43,1.
Получение 61
Метиловый эфир 4-хлор-3-(2-хлор-4-нитробензоил)бензойной кислоты (соединение 461)
В сухую колбу загружали метиловый эфир 4-хлор-3-иодбензойной кислоты (5,0 г, 16,9 ммоль) и содержимое колбы упаривали и затем заполняли аргоном, и этот процесс повторяли дважды. Добавляли безводный ТГФ (35 мл), и раствор охлаждали до -40°C; затем медленно добавляли хлорид изопропилмагния (8,85 мл, 2,0M в диэтиловом эфире, 17,7 ммоль) в течение 20 минут, поддерживая температуру ниже -40°C. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при -40°C в течение 45 минут. По каплям добавляли ТГФ-раствор ZnCl2 (2,32 г, 17,0 ммоль, 0,9M) в течение 20 минут. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 минут; затем добавляли 2-хлор-4-нитробензоилхлорид (3,7 г, 17 ммоль) и Cu(OAc)2 (68 мг, 0,34 ммоль), и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Через 16 часов реакционную смесь выливали в смесь EtOAc/вода, затем встряхивали и разделяли. Водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир 1:6 в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
Получение 62
Метиловый эфир 3-(4-амино-2-хлорбензоил)-4-хлорбензойной кислоты (соединение 462)
К раствору соединения 461 (3,31 г, 9,35 ммоль) в метаноле (125 мл) добавляли цинковую пыль (6,1 г, 94 ммоль) и хлорид аммония (2,5 г, 47 ммоль) одной порцией при перемешивании. На колбу устанавливали трубку с CaCl2, и колбу помещали на масляную баню с температурой 90°C. Через 18 часов реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и затем выливали в смесь EtOAc/вода. Водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/пентан 1:1 в качестве элюента. Продукт растирали в DCM и затем фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества.
Получение 63
Метиловый эфир 4-хлор-3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]бензойной кислоты (соединение 463)
1-Бром-2,4-дифторбензол (87 мкл, 0,77 ммоль) растворяли в 2,5 мл безводного толуола в атмосфере аргона. Добавляли соединение 462 (250 мг, 0,77 ммоль) и растворяли в растворителе. Добавляли 4,5-бис-дифенилфосфанил-9,9-диметил-9H-ксантен (13 мг, 0,023 ммоль), Pd(OAc)2 (3,5 мг, 0,015 ммоль) и Cs2CO3 (352 мг, 1,08 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона при 120°C в течение 24 часов. Реакционную смесь фильтровали и затем очищали с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир 1:2 в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
Пример 104
4-Хлор-3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)бензамид (соединение 204)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 190, используя 2-аминоэтанол (0,50 мл) и соединение 463 (0,12 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии, используя MeOH/DCM 7:93 с получением указанного в заголовке соединения.
13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 190,9, 164,6, 159,1 (дд), 156,0 (дд), 150,4, 139,4, 134,9, 134,8, 133,4, 132,9, 130,4, 130,0, 127,8, 127,0 (дд), 124,4, 123,9 (дд), 115,2, 112,1 (дд), 111,9, 105,2 (дд), 59,6, 42,4.
Пример 105
Этиловый эфир (2-{3-хлор-4-[5-(2-гидроксиэтилкарбамоил)-2-метилбензоил]фениламино}фенил)карбаминовой кислоты (соединение 205)
К раствору соединения 112 (100 мг, 0,24 ммоль) в ДМФ (1 мл) добавляли K2CO3 (66 мг, 0,48 ммоль) и этилхлорформиат (23 мкл, 0,24 ммоль) при перемешивании. Через 1 час реакционную смесь выливали в смесь EtOAc/вода. Водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали c помощью флэш-хроматографии с градиентом, элюируя DCM/метанол (об.:об.=100:0-98:2) c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.
13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 194,6, 165,3, 154,0, 149,9, 139,6, 139,3, 133,8, 133,8, 132,4, 131,8, 131,6, 130,8, 128,9, 127,0, 125,6, 125,0, 124,6, 124,5, 124,0, 114,9, 111,8, 60,3, 59,6, 42,1, 19,5, 14,4.
Пример 106
3-[2-Хлор-4-(2-пропиониламинофениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 206)
К раствору соединения 112 (100 мг, 0,24 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (1 мл) добавляли пропионовый ангидрид (33 мкл, 0,26 ммоль) при перемешивании. Через 1 час реакционную смесь концентрировали в вакууме. Добавляли циклогексан и смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали c помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, элюируя DCM/(EtOAc:MeOH:уксусная кислота 95:5:0,5) (об.:об.=95:5-90:10) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.
13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 194,6, 172,3, 165,3, 149,7, 139,6, 139,3, 133,7, 132,3, 132,1, 131,8, 130,8, 128,9, 127,1, 125,7, 125,1, 124,7, 124,2, 115,0, 111,9, 59,6, 42,1, 29,0, 19,5, 9,5.
Пример 107
3-[4-(2-Ацетиламинофениламино)-2-хлорбензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 207)
К раствору соединения 112 (100 мг, 0,24 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (1 мл) добавляли уксусный ангидрид (25 мкл, 0,26 ммоль) при перемешивании. Через 1 час реакционную смесь концентрировали в вакууме. Добавляли циклогексан, и смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, элюируя EtOAc:MeOH:уксусная кислота 95:5:0,5 c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.
13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 194,6, 168,6, 165,3, 149,6, 139,5, 139,4, 133,7, 133,7, 132,1, 131,8, 130,9, 128,9, 127,2, 125,8, 125,1, 124,6, 123,9, 115,2, 111,9, 59,6, 42,1, 23,4, 19,5.
Пример 108
N-(2-{3-Хлор-4-[5-(2-гидроксиэтилкарбамоил)-2-метилбензоил]фениламино}фенил)янтарная кислота (соединение 208)
К раствору соединения 112 (100 мг, 0,24 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (1 мл) добавляли янтарный ангидрид (26 мг, 0,26 ммоль) при перемешивании. Через 1 час реакционную смесь концентрировали в вакууме. Добавляли циклогексан и смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, элюируя EtOAc:MeOH: уксусная кислота 90:10:1 c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.
13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 194,6, 173,8, 171,9, 165,3, 149,6, 139,5, 139,3, 133,8, 133,7, 132,1, 131,9, 131,7, 130,9, 128,9, 127,1, 125,8, 125,1, 124,9, 124,5, 123,7, 115,2, 112,0, 59,6, 42,1, 30,7, 28,9, 19,5.
Получение 64
2-[3-(2-{3-хлор-4-[5-(2-гидроксиэтилкарбамоил)-2-метилбензоил]фениламино}фенил)уреидо]этиловый эфир 2-метилакриловой кислоты (соединение 464)
К раствору соединения 112 (149 мг, 0,35 ммоль) в безводном пиридине (1 мл) добавляли 2-изоцианатоэтиловый эфир 2-метилакриловой кислоты (55 мкл, 0,39 ммоль) при перемешивании. Через 1 час реакционную смесь выливали в смесь EtOAc/вода. Водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали c помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, элюируя EtOAc/метанол (об.:об.=100:0-95:5) c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.
Пример 109
3-(2-Хлор-4-{2-[3-(2-гидроксиэтил)уреидо]фениламино}бензоил)-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 209)
К раствору соединения 464 (115 мг, 0,20 ммоль) в этаноле (1 мл) добавляли NaOH (2M, 150 мкл, 0,30 ммоль) и затем кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем выливали в смесь EtOAc/вода. Водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, элюируя MeOH/DCM 5:95 и 10:90 с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 194,7, 165,4, 155,4, 151,4, 139,8, 139,4, 136,6, 134,1, 134,0, 131,8, 130,9, 128,9, 128,1, 127,2, 126,4, 126,3, 125,3, 121,8, 120,2, 114,8, 111,4, 60,4, 59,7, 42,2, 41,9, 19,6.
Получение 65
Метиловый эфир 4-(2-хлор-4-нитробензоил)-3-метилбензойной кислоты (соединение 465)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 401, используя метиловый эфир 4-иод-3-метилбензойной кислоты (3,5 г, 12,5 ммоль) в качестве иодида. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/пентан 1:9 с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества.
Получение 66
Метиловый эфир 4-(4-Амино-2-хлорбензоил)-3-метилбензойной кислоты (соединение 466)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 402, используя соединение 465 (3,0 г, 9,1 ммоль) в качестве нитросоединения. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/DCM 1:15 c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.
Получение 67
4-(4-Карбокси-2-метилбензоил)-3-хлорфениламмонийацетат (соединение 467)
К раствору соединения 466 (250 мг, 0,82 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли раствор гидроксида натрия (2M, 10 мл) и затем перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение 90 минут. Реакционную смесь делали слабокислой (pH 4) медленным добавлением уксусной кислоты (100), и затем выливали в смесь EtOAc/вода. Водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого сиропа. Его использовали без какой-либо дополнительной очистки.
Получение 68
(4-Амино-2-хлорфенил)-[2-метил-4-(морфолин-4-карбонил)фенил]метанон (соединение 468)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 404, используя соединение 467 (106 мг, 0,37 ммоль) в качестве кислоты. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии, используя MeOH/DCM 0:100, 1:100 и 2:100 с получением указанного в заголовке соединения в виде пены.
Пример 110
[2-Хлор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)фенил]-[2-метил-4-(морфолин-4-карбонил)фенил]метанон (соединение 210)
В атмосфере аргона в колбе растворяли 2-бром-5-фтортолуол (56 мкл, 0,44 ммоль) в 3 мл безводного 1,4-диоксана. Добавляли соединение 468 (132 мг, 0,37 ммоль) и растворяли в растворителе. Добавляли Rac-BINAP (8,6 мг, 0,014 ммоль), Pd2(dba)3 (8,5 мг, 0,009 ммоль) и Cs2CO3 (169 мг, 0,52 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона при 100°C в течение 48 часов. Реакционную смесь фильтровали и затем очищали с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/DCM 1:3 в качестве элюента c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,5, 169,8, 160,7, 150,2, 141,1, 138,1, 137,2, 136,5, 135,7, 134,2, 133,6, 129,7, 129,2, 127,3, 127,3, 123,9, 117,9, 115,2, 113,9, 111,5, 66,9, 48,2, 42,5, 20,2, 18,1.
Получение 69
2-[2-(4-Бром-3-метилфенокси)этокси]тетрагидропиран (соединение 469)
Раствор 4-бром-3-метилфенола (10,6 г, 56,9 ммоль) и 2-(2-бромэтокси)тетрагидропирана (11,9, 56,9 ммоль) растворяли в безводном ДМФ (25 мл). Добавляли K2CO3 (19,7 г, 142 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 48 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в смесь EtOAc и водного NaOH (2н.). Органическую фазу разделяли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/пентан 1:20 в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Получение 70
(2-Хлор-4-нитрофенил)-{2-метил-4-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]фенил}метанон (соединение 470)
К раствору соединения 469 (13,95 г, 44,3 ммоль) в ТГФ (40 мл) при -78°C по каплям добавляли (30 минут) н-бутиллитий (30,3 мл, 1,46M в гексане, 44,3 ммоль), и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. Из шприца добавляли ТГФ-раствор безводного ZnCl2 (55 ммоль, 1,0M, 55 мл), и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Через 2 часа реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (2,55 г, 2,21 ммоль), затем добавляли 2-хлор-4-нитробензоилхлорид (10,9 г, 46,0 ммоль) в ТГФ (10 мл). При перемешивании реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Смесь распределяли между EtOAc (200 мл) и 1н. HCl (200 мл), и водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc (200 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, используя петролейный эфир/EtOAc 9:1 с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого сиропа.
Получение 71
(4-Амино-2-хлорфенил)-{2-метил-4-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]фенил}метанон (соединение 471)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 402, используя соединение 470 (3,0 г, 9,1 ммоль) в качестве нитросоединения. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир 1:4, затем 1:2, c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.
Получение 72/Пример 285
[2-Хлор-4-(2-нитрофениламино)фенил]-{2-метил-4-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]фенил}метанон (соединение 472)
1-Иод-2-нитробензол (1,38 г, 5,54 ммоль) растворяли в 40 мл безводного 1,4-диоксана в атмосфере аргона. Добавляли соединение 471 (1,77 г, 4,54 ммоль) и растворяли в растворителе. Добавляли Rac-BINAP (106 мг, 0,17 ммоль), Pd2(dba)3 (104 мг, 0,11 ммоль) и Cs2CO3 (2,07 г, 6,30 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона при 100°C в течение 24 часов. Реакционную смесь выливали в смесь EtOAc и воды. Водную фазу промывали еще раз EtOAc. Органические фазы объединяли и промывали солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и затем очищали с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир 1:5 в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 111
[4-(2-Аминофениламино)-2-хлорфенил]-{2-метил-4-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]фенил}метанон (соединение 211)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 402, используя соединение 472 (2,14 г, 4,19 ммоль) в качестве нитросоединения. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир 1:4 затем 1:2 c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,6, 161,1, 148,9, 142,8, 141,7, 134,4, 133,4, 132,6, 131,3, 129,6, 127,5, 126,8, 125,7, 119,2, 117,7, 116,4, 115,1, 112,0, 111,0, 99,1, 67,4, 65,7, 62,2, 30,5, 25,4, 21,4, 19,4.
Пример 112
[4-(2-Аминофениламино)-2-хлорфенил]-[4-(2-гидроксиэтокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 212)
Раствор соединения 211 (1,10 г, 2,29 ммоль) и толуол-4-сульфоновой кислоты (653 мг, 3,43 ммоль) в MeOH (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь выливали в смесь водного NaOH (2н.) и EtOAc. Водную фазу промывали еще раз EtOAc. Органические фазы объединяли и промывали солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и затем очищали с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир 1:1, затем 2:1 в качестве элюента c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,6, 160,8, 149,0, 142,8, 141,7, 134,5, 133,3, 132,7, 131,7, 129,4, 127,5, 126,8, 125,6, 119,2, 117,5, 116,4, 115,2, 112,0, 110,9, 69,2, 61,3, 21,3.
Получение 73/Пример 286
[4-(4-Бром-2-нитрофениламино)-2-хлорфенил]-{2-метил-4-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]фенил}метанон (соединение 473)
К раствору соединения 471 (2,74 г, 7,02 ммоль) и 4-бром-1-фтор-2-нитробензола (1,49 г, 6,76 ммоль) в ДМСО (8,0 мл) медленно добавляли трет-бутоксид калия (1,68 г, 14,9 ммоль) при перемешивании. Через 4 часа при комнатной температуре реакционную смесь выливали в смесь EtOAc/вода. Водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии, элюируя EtOAc/петролейный эфир 1:9 с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого сиропа.
Пример 113
[4-(2-Амино-4-бромфениламино)-2-хлорфенил]-{2-метил-4-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]фенил}метанон (соединение 213)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 402, используя соединение 473 (1,10 г, 1,86 ммоль) в качестве нитросоединения. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир 1:3 с получением указанного в заголовке соединения в виде пены.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,5, 161,2, 148,3, 144,2, 141,8, 134,3, 133,5, 132,5, 131,1, 130,1, 128,2, 124,7, 121,9, 120,5, 118,9, 117,7, 115,3, 112,1, 111,0, 99,1, 67,4, 65,7, 62,3, 30,5, 25,4, 21,4, 19,4.
Пример 114
[4-(2-Амино-4-бромфениламино)-2-хлорфенил]-[4-(2-гидроксиэтокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 214)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 212, используя соединение 213 (1,10 г, 1,86 ммоль) в качестве соединения, защищенного эфиром THP. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир 3:7 c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,6, 160,9, 148,4, 144,2, 141,9, 134,4, 133,4, 132,6, 131,5, 129,9, 128,2, 124,6, 121,9, 120,5, 118,9, 117,6, 115,2, 112,1, 110,9, 69,2, 61,3, 21,4.
Получение 74
2-[3-(4-Бром-3-метилфенокси)пропокси]тетрагидропиран (соединение 474)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 469, используя 2-(3-бромпропокси)тетрагидропиран (5,58 г, 25 ммоль) в качестве алифатического бромида. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир 1:4 с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Получение 75
(2-Хлор-4-нитрофенил)-{2-метил-4-[3-(тетрагидропиран-2-илокси)пропокси]фенил]метанон (соединение 475)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 470, используя соединение 474 (8,56 г, 26 ммоль) в качестве бромида. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир 1:9, c получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
Получение 76
(4-Амино-2-хлорфенил)-{2-метил-4-[3-(тетрагидропиран-2-илокси)пропокси]фенил}метанон (соединение 476)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 402, используя соединение 475 (5,95 г, 13,71 ммоль) в качестве нитросоединения. Указанное в заголовке соединение получали без какой-либо дополнительной очистки в виде желтого масла.
Получение 77/Пример 287
[4-(4-Бром-2-нитрофениламино)-2-хлорфенил]-2-{метил-4-[3-(тетрагидропиран-2-илокси)пропокси]фенил}метанон (соединение 477)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 473, используя соединение 476 (1,45 г, 3,59 ммоль) в качестве амина. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир 1:6 с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого масла.
Пример 115
[4-(2-Амино-4-бромфениламино)-2-хлорфенил]-{2-метил-4-[3-(тетрагидропиран-2-илокси)пропокси]фенил}метанон (соединение 215)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 402, используя соединение 477 (5,95 г, 13,71 ммоль) в качестве нитросоединения. Указанное в заголовке соединение получали без какой-либо дополнительной очистки в виде желтой пены.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,6, 161,4, 148,2, 142,9, 142,0, 134,2, 133,7, 132,4, 130,7, 130,2, 128,0, 125,4, 122,7, 120,2, 119,5, 117,6, 115,4, 112,3, 110,9, 99,0, 65,0, 63,9, 62,4, 30,7, 29,6, 25,4, 21,5, 19,6.
Пример 116
[4-(2-Амино-4-бромфениламино)-2-хлорфенил]-[4-(3-гидроксипропокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 216)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 212, используя соединение 215 (1,30 г, 2,27 ммоль) в качестве соединения, защищенного эфиром THP. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир 1:1 c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены. Растирание в смеси диэтилового эфира и пентана давало указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,5, 161,1, 148,4, 144,3, 141,9, 134,3, 133,5, 132,5, 131,1, 130,0, 128,2, 124,7, 121,9, 120,5, 118,8, 117,6, 115,2, 112,1, 110,8, 65,5, 60,1, 31,9, 21,4.
Получение 78
1-Бром-4-(2-фторэтокси)-2-метилбензол (соединение 478)
Раствор 4-бром-3-метилфенола (3,74 г, 20 ммоль), 2-фтор-этанола (2,29 мл, 22 ммоль) и трифенилфосфина (5,77 г, 22 ммоль) в безводном ТГФ (15 мл) охлаждали до 0°С при перемешивании. Добавляли диэтилазодикарбоксилат (40% в толуоле, 10 мл, 22 ммоль), и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Через 18 часов при комнатной температуре реакционную смесь выливали в смесь EtOAc/вода. Водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии, элюируя DCM/петролейный эфир 1:6, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Получение 79
(2-Хлор-4-нитрофенил)-[4-(2-фторэтокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 479)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 470, используя соединение 478 (4,25 г, 18,2 ммоль) в качестве бромида. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир 1:9, затем 1:6, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
Получение 80
(4-Амино-2-хлорфенил)-[4-(2-фторэтокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 480)
Смесь соединения 479 (2,31 г, 6,84 ммоль) и хлорид дигидрата олова (7,72 г, 34,2 ммоль) в абсолютном этаноле кипятили с обратным холодильником. Через 1 час раствор охлаждали до комнатной температуры и затем выливали в смесь лед/водный NaOH (7н.)/EtOAc. Водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, промывали солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт растирали в смеси диэтилового эфира и петролейного эфира 1:1, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
Получение 81/Пример 288
[4-(4-Бром-2-нитрофениламино)-2-хлорфенил]-[4-(2-фторэтокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 481)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 473, используя соединение 480 (595 мг, 1,93 ммоль) в качестве амина. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир 1:9, затем 1:6, с получением указанного в заголовке соединения в виде пены. Растирание в этаноле давало твердое вещество.
Пример 117
[4-(2-Амино-4-бромфениламино)-2-хлорфенил]-[4-(2-фторэтокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 217)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 480, используя соединение 481 (585 мг, 1,15 ммоль) в качестве нитросоединения. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир 1:7, затем 1:4, с получением указанного в заголовке соединения в виде пены. Растирание в смеси диэтилового эфира и петролейного эфира 2:3 давало указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,5, 160,6, 148,4, 144,3, 141,8, 134,4, 133,3, 132,6, 131,7, 129,9, 128,2, 124,6, 121,9, 120,5, 118,8, 117,6, 115,3, 112,1, 110,9, 81,7 (д), 67,0 (д), 21,3.
Пример 118
[4-(4-Бром-2-метилфениламино)-2-хлорфенил]-[4-(2-фторэтокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 218)
В трубку Шленка загружали соединение 480 (402 мг, 1,31 ммоль) в 1,4-диоксане (3,0 мл), 5-бром-1-иодтолуол (358 мг, 1,19 ммоль), трет-бутоксид натрия (160 мг, 1,67 ммоль), Pd2(dba)3 (27 мг, 0,03 ммоль) и rac-BINAP (28 мг, 0,045 ммоль). Трубку закрывали резиновым колпачком, продували аргоном в течение 5 минут, и затем перемешивали при 100°C в течение 72 часов. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и затем выливали в смесь воды и EtOAc. Водную фазу экстрагировали еще два раза EtOAc. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии, элюируя петролейным эфиром/EtOAc 4:1 c получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,4, 160,6, 147,7, 141,9, 137,7, 134,3, 134,0, 133,9, 133,4, 132,6, 131,6, 130,3, 130,0, 124,5, 117,6, 117,6, 116,1, 112,9, 111,0, 81,7, 67,0, 21,3, 17,8.
Получение 82
1-Бром-4-[2-метоксиэтокси)-2-метилбензол (соединение 482)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 478, используя 2-метоксиэтанол (4,66 мл, 58,8 ммоль) в качестве алифатического спирта. Неочищенный продукт очищали c помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (об.:об.=0:100-20:80) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Получение 83
(2-Хлор-4-нитрофенил)-[4-(2-метоксиэтокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 483)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 470, используя соединение 482 (4,66 мл, 58,8 ммоль) в качестве бромида. Неочищенный продукт очищали c помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (об.:об.=15:85-50:50) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого сиропа.
Получение 84
(4-Амино-2-хлорфенил)-[4-(2-метоксиэтокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 484)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 480, используя соединение 483 (6,21 г, 17,8 ммоль) в качестве нитросоединения. Неочищенный продукт очищали c помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (об.:об.=1:2-2:1) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
Получение 85/Пример 289
[4-(4-Бром-2-нитрофениламино)-2-хлорфенил]-[4-(2-метоксиэтокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 485)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 473, используя соединение 484 (2,00 г, 6,25 ммоль) в качестве амина. Неочищенный продукт очищали c помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя DCM/петролейный эфир (40-60) (об.:об.=20:80-50:50) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевой пены.
Пример 119
[4-(2-Амино-4-бромфениламино)-2-хлорфенил]-[4-(2-метоксиэтокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 219)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 402, используя соединение 485 (1,75 г, 3,37 ммоль) в качестве нитросоединения. Неочищенный продукт очищали c помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (об.:об.=20:80-50:50) в качестве элюента. Кристаллизация из DCM давала указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества.
13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 194,3, 160,4, 149,5, 145,6, 140,3, 132,6, 132,5, 132,3, 131,0, 127,4, 127,1, 123,9, 118,5, 118,3, 117,1, 114,0, 111,4, 111,1, 70,1, 66,9, 58,1, 20,6.
Пример 120
[4-(4-Бром-2-метилфениламино)-2-хлорфенил]-{2-метил-4-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]фенил}метанон (соединение 220)
В трубку Шленка загружали соединение 471 (4,25 г, 10,9 ммоль) в 1,4-диоксане (40 мл), 5-бром-1-иодтолуол (3,88 г, 13,1 ммоль), Cs2CO3 (4,97 г, 15,26 ммоль), Pd2(dba)3 (250 мг, 0,27 ммоль) и rac-BINAP (255 мг, 0,41 ммоль). Трубку закрывали резиновым колпачком, продували аргоном в течение 5 минут и затем перемешивали при 100°C в течение 72 часов. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и затем выливали в смесь воды и EtOAc. Водную фазу экстрагировали еще два раза EtOAc. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии, элюируя петролейным эфиром/EtOAc 4:1 с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.
1H ЯМР (CDCl3) δ 7,39 (д, 1Н), 7,35-7,25 (м, 3H), 7,14 (д, 1Н), 6,81 (м, 2H), 6,69 (м, 2H), 5,63 (шир.с, 1Н), 4,70 (шир.т, 1Н), 4,23-4,00 (м, 3H), 3,95-3,77 (м, 2H), 3,53 (м, 1Н), 2,51 (c, 3H), 2,23 (c, 3H), 1,92-1,45 (м, 6H).
Пример 121
[4-(4-Бром-2-метилфениламино)-2-хлорфенил]-[4-(2-гидроксиэтокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 221)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 212, используя соединение 220 (3,82 г, 6,83 ммоль) в качестве соединения, защищенного эфиром THP. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир 1:2, затем 2:3, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,4, 160,9, 147,7, 141,9, 137,8, 134,3, 134,0, 133,9, 133,4, 132,5, 131,5, 130,3, 130,0, 124,5, 117,6, 117,5, 116,1, 112,9, 110,9, 69,2, 61,4, 21,4, 17,8.
Пример 122
[4-(2-Азидоэтокси)-2-метилфенил]-[4-(4-бром-2-метилфениламино)-2-хлорфенил]метанон (соединение 222)
К раствору соединения 221 (101 мг, 0,21 ммоль) в безводном пиридине (2 мл) добавляли 4-метилбензолсульфонилхлорид (81 мг, 0,43 ммоль) при 0єС при перемешивании. Через 5 часов при комнатной температуре реакционную смесь выливали в смесь воды и EtOAc. Водную фазу экстрагировали еще два раза EtOAc. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный тозилат растворяли в безводном ДМФ, и к раствору добавляли азид натрия (17 мг, 0,26 ммоль). Через 18 часов при комнатной температуре реакционную смесь выливали в смесь воды и EtOAc. Водную фазу экстрагировали еще два раза EtOAc. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии, элюируя петролейным эфиром/EtOAc 2:1, с получением указанного в заголовке соединения.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,5, 160,4, 147,8, 141,8, 137,7, 134,4, 134,0, 134,0, 133,3, 132,6, 131,8, 130,1, 130,0, 124,6, 117,6, 116,1, 112,8, 110,9, 66,9, 50,1, 21,3, 17,8.
Пример 123
[4-(2-Аминоэтокси)-2-метилфенил]-[4-(4-бром-2-метилфениламино)-2-хлорфенил]метанон (соединение 223)
Раствор соединения 222 (22 мг, 0,051 ммоль), трифенилфосфин (15 мг, 0,056 ммоль) и воду (1 мкл, 0,056 ммоль) в ТГФ (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали с помощью флэш-хроматографии, используя DCM/MeOH/NH4OH 90:10:1 в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения.
13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 194,3, 160,8, 148,5, 140,5, 138,3, 134,5, 133,4, 132,9, 132,6, 132,3, 130,5, 129,5, 128,2, 124,8, 117,3, 116,0, 114,8, 112,1, 111,1, 70,2, 40,7, 20,7, 17,4.
Пример 124
[4-(2-Бромфениламино)-2-хлорфенил]-{2-метил-4-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]фенил}метанон (соединение 224)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 220, используя 1-бром-2-иодбензол (1,19 мл, 9,23 ммоль) в качестве иодида. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир 1:4 затем 1:2. Кристаллизация из смесей диэтилового эфира и петролейного эфира давала указанное в заголовке соединение в виде бежевого твердого вещества.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,4, 161,4, 145,3, 142,2, 139,0, 133,9, 133,4, 132,3, 132,0, 130,6, 128,3, 123,6, 119,2, 118,1, 117,9, 115,1, 114,8, 111,0, 99,0, 67,4, 65,7, 62,2, 30,5, 25,4, 21,6, 19,3.
Пример 125
[4-[2-(3-Аминопропенил)фениламино)-2-хлорфенил}-{2-метил-4-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]фенил}метанон (соединение 225)
Раствор соединения 224 (1,09 г, 2,00 ммоль), Pd2(dba)3 (55 мг, 0,06 ммоль), 3-трибутилстаннанил-аллиламин (727 мг, 2,1 ммоль), CsF (668 мг, 4,4 ммоль) и три-трет-бутилфосфан (0,2 ммоль, 0,4 мл, 0,5M в гексане) в безводном 1,4-диоксане (5,0 мл) перемешивали при 35°C в течение 120 часов в атмосфере аргона. Реакционную смесь фильтровали. Добавляли ацетонитрил (50 мл) и полученную смесь промывали петролейным эфиром (×3). Фазу ацетонитрила концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии, элюируя петролейным эфиром/EtOAc 2:1, затем DCM/MeOH/Et3N 94:3:3, c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,7, 161,2, 148,1, 141,7, 138,0, 134,0, 133,5, 132,4, 131,2, 130,7, 129,8, 129,0, 128,7, 128,6, 127,5, 124,4, 122,4, 117,7, 116,3, 113,1, 111,0, 99,1, 67,4, 65,7, 62,2, 43,0, 30,5, 25,4, 21,4, 19,4.
Пример 126
{4-[2-(3-Аминопропенил)фениламино]-2-хлорфенил}-[4-(2-гидроксиэтокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 226)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 212, используя соединение 225 (50 мг, 0,096 ммоль) в качестве соединения, защищенного эфиром THP. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии, используя DCM/MeOH/Et3N 92:5:3, c получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 194,3, 160,8, 149,4, 140,3, 137,3, 132,7, 132,6, 132,6, 132,3, 131,9, 130,7, 128,0, 127,6, 126,4, 124,9, 124,5, 124,4, 117,2, 114,6, 111,8, 111,1, 69,6, 59,3, 43,5, 20,7.
Пример 127
1-(2-{3-Хлор-4-[4-(2-гидроксиэтокси)-2-метилбензоил]фениламино}фенил)-3-этилмочевина (соединение 227)
К раствору соединения 212 (150 мг, 0,38 ммоль) в безводном пиридине (1 мл) добавляли при перемешивании этилизоцианат (75 мкл, 0,95 ммоль). Через 5 часов реакционную смесь выливали в смесь EtOAc/вода. Водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали c помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, элюируя EtOAc/петролейный эфир (об.:об.=10:90-67:33), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого сиропа.
13C ЯМР (ДМСО-d6): δ 194,4, 160,8, 155,0, 149,9, 140,4, 136,1, 132,6, 132,5, 132,3, 130,7, 128,7, 127,5, 125,8, 125,7, 121,8, 120,3, 117,2, 114,3, 111,5, 111,1, 69,6, 59,4, 33,8, 20,7, 15,2.
Пример 128
1-[5-Бром-2-(3-хлор-4-[2-метил-4-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]бензоил}фениламино)фенил]-3-этилмочевина (соединение 228)
К раствору соединения 213 (158 мг, 0,28 ммоль) в безводном пиридине (2 мл) добавляли при перемешивании этилизоцианат (33 мкл, 0,42 ммоль). Через 16 часов реакционную смесь выливали в смесь EtOAc/вода. Водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, элюируя EtOAc/петролейный эфир 2:3, с получением указанного в заголовке соединения.
13C ЯМР (CDCl3) δ 196,3, 161,5, 155,7, 148,3, 141,9, 135,1, 134,0, 133,8, 132,3, 130,8, 130,2, 129,9, 126,9, 126,0, 125,0, 118,5, 117,9, 116,0, 112,7, 111,1, 99,2, 67,5, 65,8, 62,4, 35,3, 30,5, 25,4, 21,5, 19,5, 15,2.
Пример 129
1-(5-Бром-2-{3-хлор-4-[4-(2-гидроксиэтокси)-2-метилбензоил]фениламино}фенил)-3-этилмочевина (соединение 229)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 212, используя соединение 228 (138 мг, 0,22 ммоль) в качестве соединения, защищенного эфиром THP. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир 3:1 в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 194,4, 160,8, 154,7, 149,5, 140,5, 137,9, 132,8, 132,4, 132,2, 130,6, 128,0, 127,7, 127,5, 124,1, 121,8, 118,1, 117,3, 114,6, 111,7, 111,1, 69,6, 59,4, 33,8, 20,7, 15,1.
Пример 130
1-[5-Бром-2-(3-хлор-4-{2-метил-4-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]бензоил}фениламино)фенил]-3-циклогексилмочевина (соединение 230)
К раствору соединения 213 (151 мг, 0,34 ммоль) в безводном пиридине (2 мл) добавляли при перемешивании циклогексилизоцианат (65 мкл, 0,51 ммоль). Через 18 часов реакционную смесь выливали в смесь EtOAc/вода. Водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, элюируя EtOAc/петролейный эфир 1:2, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 194,4, 160,6, 154,0, 149,5, 140,5, 138,0, 132,7, 132,5, 132,2, 130,7, 128,0, 127,6, 127,5, 124,0, 121,7, 118,1, 117,3, 114,6, 111,7, 111,2, 98,0, 67,2, 65,0, 61,2, 47,7, 33,2, 32,7, 30,0, 24,9, 24,2, 20,7, 18,9.
Получение 86
2-{3-[5-Бром-2-(3-хлор-4-{2-метил-4-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]бензоил}фениламино)фенил]уреидо}этиловый эфир 2-метилакриловой кислоты (соединение 486)
К раствору соединения 213 (158 мг, 0,28 ммоль) в безводном пиридине (2 мл) добавляли при перемешивании 2-изоцианатоэтиловый эфир 2-метилакриловой кислоты (60 мкл, 0,42 ммоль). Через 16 часов реакционную смесь выливали в смесь EtOAc/вода. Водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, элюируя EtOAc/метанол 1:2, с получением указанного в заголовке соединения в виде серой пены.
Пример 131
l-[5-Бром-2-(3-хлор-4-{2-метил-4-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]бензоил}фениламино)фенил]-3-(2-гидроксиэтил)мочевина (соединение 231)
К раствору соединения 486 (110 мг, 0,15 ммоль) в этаноле (5 мл) добавляли раствор гидроксида натрия (2 M, 0,5 мл) и затем перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение 90 минут. Реакционную смесь выливали в смесь EtOAc/вода. Водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, элюируя EtOAc/петролейным эфиром 6:1, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
13C ЯМР (CDCl3) δ 196,5, 161,6, 156,8, 148,5, 142,1, 135,1, 134,0, 130,6, 129,8, 126,9, 126,3, 124,8, 118,6, 117,9, 115,8, 112,6, 111,1, 99,2, 67,5, 65,7, 62,4, 42,7, 30,5, 25,4, 21,6, 19,4.
Пример 132
1-(5-Бром-2-{3-хлор-4-[4-(2-гидроксиэтокси)-2-метилбензоил]фениламино}фенил)-3-(2-гидроксиэтил)мочевина (соединение 232)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 212, используя соединение 231 (70 мг, 0,11 ммоль) в качестве соединения, защищенного эфиром THP. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого сиропа.
13C ЯМР (CD3CN) δ 196,1, 162,2, 156,7, 149,9, 142,2, 137,8, 134,1, 134,0, 133,0, 131,9, 130,3, 130,1, 128,0, 126,5, 124,5, 119,1, 118,4, 116,1, 113,3, 111,8, 70,5, 62,1, 61,1, 43,2, 21,2.
Пример 133
N-[5-Бром-2-(3-хлор-4-{2-метил-4-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]бензоил}фениламино)фенил]моноамид янтарной кислоты (соединение 233)
К раствору соединения 213 (200 мг, 0,36 ммоль) в пиридине (3 мл) при перемешивании добавляли янтарный ангидрид (62 мг, 0,62 ммоль). Через 24 часа при 100°C реакционную смесь выливали в смесь EtOAc/вода. Водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, элюируя EtOAc, с получением указанного в заголовке соединения в виде пены.
13C ЯМР (CDCl3) δ 198,0, 171,0, 162,0, 146,8, 142,5, 134,7, 134,2, 133,3, 131,2, 130,3, 130,2, 129,9, 129,4, 128,2, 122,1, 118,1, 116,6, 115,2, 113,7, 111,2, 99,1, 67,5, 65,7, 62,3, 30,5, 29,2, 25,4, 21,8, 19,3.
Получение 87
4-Аллилокси-1-бром-2-метилбензол (соединение 487)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 469, используя аллилбромид (5,44 г, 45 ммоль) в качестве бромида. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир 1:25, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Получение 88
(4-Аллилокси-2-метилфенил)-(2-хлор-4-нитрофенил)метанон (соединение 488)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 470, используя соединение 487 (6,85 г, 30,2 ммоль) в качестве бромида. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир 1:15, затем 1:10, с получением указанного в заголовке соединения.
Получение 89
(4-Аллилокси-2-метилфенил)-(4-амино-2-хлорфенил)метанон (соединение 489)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 480, используя соединение 488 (6,26 г, 18,9 ммоль) в качестве нитросоединения. Неочищенный продукт фильтровали через слой из силикагеля с получением чистого указанного в заголовке соединения.
Получение 90
(4-Аллилокси-2-метилфенил)-4-(4-бром-2-нитрофениламино)-2-хлорфенил]метанон (соединение 490)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 473, используя соединение 489 (1,86 г, 6,16 ммоль) в качестве амина. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии, используя DCM/петролейный эфир 3:2, затем 7:3, с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 134
(4-Аллилокси-2-метилфенил)4-(2-амино-4-бромфениламино)-2-хлорфенил]метанон (соединение 234)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 480, используя соединение 490 (2,01 г, 4,01 ммоль) в качестве нитросоединения. Неочищенный продукт фильтровали через слой из силикагеля с получением указанного в заголовке чистого соединения.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,5, 160,9, 148,3, 144,2, 141,9, 134,3, 133,5, 132,7, 132,5, 131,1, 130,1, 128,2, 124,7, 121,9, 120,5, 118,9, 118,0, 117,8, 115,3, 112,1, 111,1, 68,8, 21,4.
Пример 135
N-{2-[4-(4-Аллилокси-2-метилбензоил)-3-хлорфениламино]-5-бромфенилацетамид} (соединение 235)
Соединение 134 (50 мг, 0,1 ммоль) загружали в колбу (4 мл). В колбу добавляли уксусную кислоту (0,5 мл) и ангидрид уксусной кислоты (1,0 мл). Через 2 часа при 30°C реакционную смесь выливали в смесь EtOAc/вода. Органическую фазу концентрировали в вакууме, и остаток очищали c помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя смеси 1,2-дихлорэтана и петролейного эфира, с получением указанного в заголовке соединения.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,8, 169,4, 160,9, 147,5, 141,7, 133,8, 133,5, 132,9, 132,4, 132,0, 131,5, 130,5, 130,1, 128,6, 126,1, 125,4, 117,8, 117,6, 117,5, 116,0, 112,7, 110,9, 68,5, 23,9, 21,3.
Пример 136
1-{2-[4-(4-Аллилокси-2-метилбензоил)-3-хлорфениламино]-5-бромфенил}-3-этилмочевина (соединение 236)
Соединение 134 (50 мг, 0,1 ммоль) загружали в колбу (4 мл). В колбу добавляли пиридин (2,0 мл) и этилизоцианат (60 мг, 0,8 ммоль). Через 2 часа при 30°C реакционную смесь выливали в смесь EtOAc/вода. Органическую фазу концентрировали в вакууме, и остаток очищали кристаллизацией из смеси диэтилового эфира и гексана с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 194,5, 160,4, 154,8, 149,6, 140,6, 138,0, 133,3, 132,8, 132,6, 132,3, 130,9, 128,0, 127,8, 127,6, 124,2, 121,9, 118,2, 117,8, 117,6, 114,7, 111,8, 111,4, 68,3, 33,9, 20,8, 15,2.
Пример 137
Этиловый эфир {2-[4-(4-аллилокси-2-метилбензоил)-3-хлорфениламино]-5-бромфенил}карбаминовой кислоты (соединение 237)
К раствору соединения 134 (50 мг, 0,1 ммоль) в DCM (2 мл) при перемешивании добавляли K2CO3 (45 мг) и этилхлорформиат (40 мл, 0,4 ммоль). Через 22 часа при комнатной температуре реакционную смесь выливали в смесь EtOAc/вода. Органическую фазу концентрировали в вакууме, и остаток очищали кристаллизацией из этанола с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 194,3, 160,3, 153,8, 148,0, 140,5, 133,4, 133,2, 132,8, 132,3, 132,0, 131,3, 130,7, 128,4, 127,0, 126,7, 125,3, 117,7, 117,5, 115,7, 115,0, 112,3, 111,3, 68,2, 60,6, 20,7, 14,3.
Пример 138
N-{2-[4-(4-Аллилокси-2-метилбензоил)-3-хлорфениламино]-5-бромфенил}-2,2,2-трифторацетамид (соединение 238)
К раствору соединения 134 (50 мг, 0,1 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли при перемешивании ангидрид трифторуксусной кислоты (95 мг) и пиридин (50 мкл). Через 1 час при комнатной температуре реакционную смесь выливали в смесь EtOAc/вода. Органическую фазу концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде сиропа.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,7, 161,3, 155,1 (кв), 147,3, 142,4, 134,0, 134,0, 132,6, 132,1, 132,0, 131,9, 131,1, 130,5, 130,3, 127,3, 125,6, 119,7, 118,1, 118,0, 116,5, 115,5 (кв), 113,3, 111,2, 68,8, 21,6.
Пример 139
N-{2-[4-(4-Аллилокси-2-метилбензоил)-3-хлорфениламино]-5-бромфенил}моноамид янтарной кислоты (соединение 239)
К раствору соединения 134 (50 мг, 0,1 ммоль) в уксусной кислоте (2 мл) добавляли янтарный ангидрид (63 мг) при перемешивании. Через 1 час при комнатной температуре реакционную смесь выливали в смесь DCM/вода. Органическую фазу концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде сиропа.
13C ЯМР (CDCl3) δ 198,3, 179,0, 170,9, 161,8, 146,7, 142,7, 134,9, 134,5, 133,2, 132,5, 131,0, 130,1, 129,9, 129,5, 128,4, 121,7, 118,2, 116,6, 114,9, 113,7, 111,3, 68,8, 30,4, 29,1, 21,9.
Пример 140
Циклопентиловый эфир {2-[4-(4-аллилокси-2-метилбензоил)-3-хлорфениламино]-5-бромфенил}карбаминовой кислоты (соединение 240)
К раствору соединения 134 (50 мг, 0,1 ммоль) в DCM (2 мл) при перемешивании добавляли K2CO3 (45 мг) и циклопентилхлорформиат (0,4 ммоль). Через 22 часа при комнатной температуре реакционную смесь выливали в смесь EtOAc/вода. Органическую фазу концентрировали в вакууме, и остаток очищали кристаллизацией из этанола с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,6, 161,0, 153,6, 148,3, 142,0, 135,2, 134,1, 133,6, 132,7, 132,3, 130,9, 130,6, 129,2, 127,2, 127,2, 123,8, 119,6, 118,0, 117,8, 116,0, 112,7, 111,1, 78,8, 68,8, 32,7, 23,7, 21,5.
Получение 91
S-Пиридин-2-иловый эфир 2-метил-5-нитротиобензойной кислоты (соединение 491)
2-Метил-5-нитробензойную кислоту (22,5 г, 124 моль), 2,2'-дитиопиридин (27,5 г, 124 ммоль) и трифенилфосфин (32,6 г, 124 ммоль) растворяли в CH3CN (650 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь фильтровали, и твердое вещество промывали небольшим количеством CH3CN. Это давало указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества.
Получение 92
(4-Бром-2-хлорфенил)-(2-метил-5-нитрофенил)метанон (соединение 492)
Реакцию проводили в атмосфере аргона, используя сухую стеклянную посуду. В безводном ТГФ (400 мл) растворяли 4-бром-2-хлориодбензол (25,5 г, 80,9 ммоль) и охлаждали до -60°C. Добавляли изопропилмагнийхлорид (2M в ТГФ, 40,4 мл, 80,9 ммоль) при перемешивании в течение 30 минут. Реакционную смесь оставляли нагреваться до -40°C, и смесь перемешивали при -40°C в течение 4 часов. Добавляли соединение 491 (22,2 г, 80,9 ммоль), и смесь перемешивали при -40°C в течение 3 часов, затем оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 17 часов. Добавляли насыщенный водный раствор NH4Cl (200 мл), и смесь перемешивали в течение 1 часа. Фазы разделяли, и водную фазу экстрагировали Et2O (4×100 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя CH2Cl2/петролейный эфир (40-60) 2:3 в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого кристаллического соединения.
Получение 93
[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-(2-метил-5-нитрофенил)метанон (соединение 493)
Соединение 492 (5,4 г, 15,2 ммоль) растворяли в безводном 1,4-диоксане (150 мл) в 200 мл сосуде с завинчивающейся крышкой. Добавляли 2,4-дифторанилин (1,7 мл, 16,7 ммоль), и продували смесь аргоном. Добавляли Cs2CO3 (14,9 г, 45,7 ммоль), BINAP (0,38 г, 0,6 ммоль) и Pd(OAc)2 (0,14 г, 0,6 ммоль), продували смесь аргоном и закрывали сосуд завинчивающейся крышкой. Смесь перемешивали при 100°C в течение 7 часов. Реакционную смесь выливали в H2O (100 мл) и EtOAc (200 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (×3), и объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя CH2Cl2/петролейный эфир (40-60) 2:3→1:1→1:0, затем EtOAc в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого кристаллического соединения.
Получение 94
(5-Амино-2-метилфенил)-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]метанон (соединение 494)
Соединение 493 (6,0 г, 14,9 ммоль) растворяли в MeOH (350 мл). Добавляли цинковую пыль (12,69 г, 194 ммоль) и NH4Cl (5,59 г, 104 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 часа. Смесь фильтровали и промывали MeOH. Фильтрат концентрировали, и твердое вещество растворяли в EtOAc (150 мл) и насыщенном водном Na2CO3 (100 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc, и объединенные органические фазы сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) 1:2 в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде слабо окрашенного кристаллического соединения.
Получение 95
[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-(5-иод-2-метилфенил)метанон (соединение 495)
Соединение 494 (0,62 г, 1,66 ммоль) растворяли в ацетоне (14 мл). Добавляли концентрированную HCl (37%, 0,69 мл, 8,3 ммоль), и раствор охлаждали на ледяной бане. NaNO2 (0,14 г, 1,99 ммоль) растворяли в H2O (1 мл) и добавляли к вышеуказанному раствору в течение 15 минут. Во время добавления температуру реакционной массы поддерживали равной 0-2°C. Суспензию перемешивали на ледяной бане в течение 0,5 часов, затем по каплям добавляли раствор KI (0,41 г, 2,45 ммоль) и I2 (0,31 г, 1,22 ммоль) в H2O (4 мл) в течение 5 минут. Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 часов. H2O (20 мл) и EtOAc (20 мл) добавляли и перемешивали, и фазы разделяли. Органическую фазу промывали водным NaHSO3, затем водным Na2CO3, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) 1:5, с получением указанного в заголовке соединения в виде слабо окрашенного кристаллического соединения.
Пример 141
N-3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-метоксипропионамид (соединение 241)
3-Метоксипропионовую кислоту (0,022 мл, 0,23 ммоль) растворяли в безводном ДМФ (5 мл). Добавляли O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфат (HATU) (0,09 г, 0,23 ммоль), затем добавляли 2,4,6-триметилпиридин (0,048 мл, 0,36 ммоль). Смесь перемешивали в течение 0,5 часов, затем добавляли соединение 494 (0,067 г, 0,18 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент EtOAc/петролейный эфир (40-60) 1:4→4:1 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде слабо окрашенного кристаллического соединения.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,8, 169,8, 159,1 (дд), 155,5 (дд), 147,7, 139,6, 135,6, 135,2, 133,7, 133,4, 131,8, 129,2, 124,4 (дд), 124,2 (дд), 122,5, 120,8, 116,3, 112,8, 111,6 (дд), 104,9 (дд), 68,5, 58,9, 37,9, 19,8.
Пример 142
N-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}пропионамид (соединение 242)
Пропионовую кислоту (0,01 мл, 0,13 ммоль) растворяли в безводном ДМФ (5 мл). Добавляли HATU (0,05 г, 0,13 ммоль), затем добавляли 2,4,6-триметилпиридин (0,027 мл, 0,2 ммоль). Смесь перемешивали в течение 0,5 часов, затем добавляли соединение 494 (0,038 г, 0,10 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент EtOAc/петролейный эфир (40-60) 1:4→4:1 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.
13C ЯМР (CDCl3) δ 196,1, 172,4, 159,2 (дд), 155,6 (дд), 148,0, 139,5, 135,7, 135,1, 133,7, 133,2, 131,8, 128,8, 124,6 (дд), 124,3 (дд), 122,5, 120,7, 116,2, 112,6, 111,6 (дд), 104,9 (дд), 30,5, 19,7, 9,6.
Пример 143
N-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-2-(2-метоксиэтокси)ацетамид (соединение 243)
2-(2-Метоксиэтокси)уксусную кислоту (0,017 мл, 0,15 ммоль) растворяли в безводном ДМФ (5 мл). Добавляли HATU (0,055 г, 0,15 ммоль), затем добавляли 2,4,6-триметилпиридин (0,03 мл, 0,22 ммоль). Смесь перемешивали в течение 0,5 часов, затем добавляли соединение 494 (0,042 г, 0,11 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент EtOAc/петролейный эфир (40-60) 1:4→4:1 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,9, 168,4, 159,1 (дд), 155,6 (дд), 147,9, 139,4, 135,1, 135,1, 133,7, 133,5, 131,9, 129,2, 124,5 (дд), 124,4 (дд), 122,3, 120,7, 116,1, 112,7, 111,6 (дд), 104,9 (дд), 71,4, 71,3, 70,4, 58,9, 19,8.
Пример 144
N-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-морфолин-4-илпропионамид (соединение 244)
Гидрохлорид 3-(4-морфолино)пропионовой кислоты (0,027 г, 0,14 ммоль) растворяли в безводном ДМФ (5 мл). Добавляли HATU (0,052 г, 0,14 ммоль), затем добавляли 2,4,6-триметилпиридин (0,035 мл, 0,26 ммоль). Смесь перемешивали в течение 0,5 часов, затем добавляли соединение 494 (0,039 г, 0,10 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент MeOH/дихлорметан 1:50→1:12 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,9, 170,2, 159,1 (дд), 155,5 (дд), 147,6, 138,9, 136,2, 134,8, 133,5, 133,2, 132,1, 129,6, 124,5 (дд), 124,2 (дд), 122,1, 121,0, 116,1, 112,8, 111,6 (дд), 104,9 (дд), 66,9, 54,0, 52,7, 32,1, 20,0.
Пример 145
N-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-гидроксипропионамид (соединение 245)
3-Гидроксипропионовую кислоту (30% в H2O, 0,33 ммоль) растворяли в безводном ДМФ (5 мл). Добавляли HATU (0,125 г, 0,33 ммоль), затем добавляли 2,4,6-триметилпиридин (0,061 мл, 0,5 ммоль). Смесь перемешивали в течение 0,5 часов, затем добавляли соединение 494 (0,094 г, 0,25 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) 1:1 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.
13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 195,1, 169,8, 158,8 (дд), 155,6 (дд), 149,1, 139,0, 136,9, 133,4, 133,3, 131,3, 130,9, 127,0, 126,4 (дд), 124,3 (дд), 121,1, 119,4, 114,7, 111,9 (дд), 111,8, 105,0 (дд), 57,3, 40,0, 19,1.
Пример 146
N-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-фуран-2-илпропионамид (соединение 246)
3-(2-Фурфурил)пропионовую кислоту (0,02 г, 0,14 ммоль) растворяли в безводном ДМФ (4 мл). Добавляли HATU (0,053 г, 0,14 ммоль), затем добавляли 2,4,6-триметилпиридин (0,029 мл, 0,22 ммоль). Смесь перемешивали в течение 0,5 часов, затем добавляли соединение 494 (0,040 г, 0,11 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент EtOAc/петролейный эфир (40-60) 1:9→2:3 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.
13C ЯМР (CDCl3) δ 196,0, 170,1, 159,2 (дд), 155,6 (дд), 154,1, 147,9, 141,3, 139,5, 135,4, 135,1, 133,7, 133,5, 131,8, 128,9, 124,4 (дд), 124,3 (дд), 122,6, 120,8, 116,2, 112,7, 111,6 (дд), 110,3, 105,7, 104,9 (дд), 35,8, 23,8, 19,8.
Пример 147
N-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-2-гидроксибензамид (соединение 247)
2-Гидроксибензойную кислоту (0,019 г, 0,14 ммоль) растворяли в безводном ДМФ (4 мл). Добавляли HATU (0,053 г, 0,14 ммоль), затем добавляли 2,4,6-триметилпиридин (0,029 мл, 0,22 ммоль). Смесь перемешивали в течение 0,5 часов, затем добавляли соединение 494 (0,040 г, 0,11 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент EtOAc/петролейный эфир (40-60) 1:9→3:2 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.
13C ЯМР (CDCl3) δ 196,0, 168,5, 161,7, 159,2 (дд), 155,6 (дд), 148,1, 139,7, 135,3, 134,7, 134,5, 134,4, 133,8, 132,0, 128,7, 125,9, 124,5 (дд), 124,2 (дд), 124,0, 122,1, 119,0, 118,8, 116,2, 114,6, 112,7, 111,6 (дд), 105,0 (дд), 19,8.
Пример 148
N-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил-2-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил)ацетамид (соединение 248)
Гидантоин-5-уксусную кислоту (0,022 г, 0,14 ммоль) растворяли в безводном ДМФ (4 мл). Добавляли HATU (0,053 г, 0,14 ммоль), затем добавляли 2,4,6-триметилпиридин (0,029 мл, 0,22 ммоль). Смесь перемешивали в течение 0,5 часов, затем добавляли соединение 494 (0,040 г, 0,11 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя MeOH/CH2Cl2 3:100 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.
13C ЯМР (CD3OD) δ 198,1, 177,6, 169,6, 161,1 (дд), 160,0, 157,9 (дд), 151,3, 141,1, 137,5, 136,1, 134,9, 134,1, 132,7, 128,8, 127,5 (дд), 126,0 (дд), 123,4, 121,8, 116,5, 113,0, 112,7 (дд), 105,8 (дд), 56,7, 39,2, 19,8.
Пример 149
{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}амид 2,6-диоксогексагидропиримидин-4-карбоновой кислоты (соединение 249)
D,L-Дигидрооротовую кислоту (0,022 г, 0,14 ммоль) растворяли в безводном ДМФ (4 мл). Добавляли HATU (0,053 г, 0,14 ммоль), затем добавляли 2,4,6-триметилпиридин (0,029 мл, 0,22 ммоль). Смесь перемешивали в течение 0,5 часов, затем добавляли соединение 494 (0,040 г, 0,11 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/ацетон 10:1 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества.
13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 194,9, 169,2, 169,0, 158,7 (дд), 155,7 (дд), 153,6, 149,2, 139,2, 136,1, 133,4, 133,3, 131,7, 131,5, 126,8, 126,4 (дд), 124,2 (дд), 121,4, 119,6, 114,7, 112,0 (дд), 111,8, 105,0 (дд), 50,3, 38,9, 19,1.
Пример 150
2-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенилкарбамоил}этиловый эфир акриловой кислоты (соединение 250)
2-Карбоксиэтилакрилат (0,041 мл, 0,35 ммоль) растворяли в безводном ДМФ (7 мл). Добавляли HATU (0,13 г, 0,35 ммоль), затем добавляли 2,4,6-триметилпиридин (0,07 мл, 0,54 ммоль). Смесь перемешивали в течение 0,5 часов, затем добавляли соединение 494 (0,10 г, 0,27 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент EtOAc/петролейный эфир (40-60) 15:85→70:30 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде масла.
13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 196,1, 168,3, 166,1, 159,2 (дд), 155,6 (дд), 148,2, 139,6, 135,4, 135,1, 133,8, 133,5, 131,8, 131,4, 128,6, 128,0, 124,6 (дд), 124,3 (дд), 122,6, 120,7, 116,2, 112,6, 111,6 (дд), 104,9 (дд), 60,4, 36,6, 19,7.
Пример 151
N-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-метилсульфанилпропионамид (соединение 251)
3-Метилтиопропионовую кислоту (0,067 г, 0,55 ммоль) растворяли в безводном ДМФ (16 мл). Добавляли HATU (0,21 г, 0,55 ммоль), затем добавляли 2,4,6-триметилпиридин (0,11 мл, 0,86 ммоль). Смесь перемешивали в течение 0,5 часов, затем добавляли соединение 494 (0,16 г, 0,43 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент EtOAc/петролейный эфир (40-60) 1:9→1:1 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.
13C ЯМР (CDCl3) δ 196,1, 169,8, 159,2 (дд), 155,6 (дд), 148,0, 139,6, 135,5, 135,2, 133,8, 133,5, 131,8, 128,7, 124,5 (дд), 124,3 (дд), 122,6, 120,7, 116,2, 112,6, 111,6 (дд), 104,9 (дд), 37,2, 29,7, 19,8, 15,7.
Пример 152
N-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил-3-метансульфонилпропионамид (соединение 252)
Соединение 251 (0,22 г, 0,45 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (5 мл). Медленно добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (0,3 г, приблизительно 1,4 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли Na2S2O5 (0,34 г) и перемешивание продолжали в течение 0,5 часов. Смесь фильтровали, и фильтрат перемешивали с K2CO3 в течение 0,5 часов. Добавляли MgSO4, и смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме, и неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент EtOAc/петролейный эфир (40-60) 30:70→100:0 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.
13C ЯМР (CDCl3) δ 196,0, 167,4, 159,2 (дд), 155,6 (дд), 148,0, 139,7, 135,3, 135,2, 133,8, 133,6, 131,9, 128,8, 124,5 (дд), 124,2 (дд), 122,6, 120,6, 116,2, 112,7, 111,6 (дд), 105,0 (дд), 50,1, 41,6, 29,4, 19,8.
Пример 153
{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}амид этансульфоновой кислоты (соединение 253)
Соединение 494 (0,045 г, 0,12 ммоль) растворяли в пиридине (0,3 мл). Добавляли этансульфонилхлорид (0,017 мл, 0,18 ммоль), и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и масло растворяли в EtOAc и промывали H2O. Водную фазу экстрагировали EtOAc, и объединенные органические фазы сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент EtOAc/петролейный эфир (40-60) 15:85->40:60 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,5, 159,3 (дд), 155,7 (дд), 148,3, 140,4, 135,3, 134,5, 134,5, 133,8, 132,5, 128,5, 124,6 (дд), 124,2 (дд), 123,2, 121,6, 116,1, 112,8, 111,6 (дд), 105,0 (дд), 45,9, 19,7, 8,1.
Пример 154
N-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-4-метоксибензолсульфонамид (соединение 254)
Соединение получали аналогично тому, как описано для получения соединения 253, используя соединение 494 (0,04 г, 0,11 ммоль) и 4-метоксибензолсульфонилхлорид (0,033 г, 0,16 ммоль) в пиридине (0,3 мл). Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент EtOAc/петролейный эфир (40-60) 10:90->50:50 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,6, 163,1, 159,2 (дд), 155,6 (дд), 148,0, 139,8, 135,1, 134,9, 134,1, 133,5, 132,2, 130,3, 129,4, 128,7, 124,6, 124,5 (дд), 124,3 (дд), 122,9, 116,1, 114,2, 112,7, 111,6 (дд), 104,9 (дд), 55,6, 19,7.
Пример 155
N-(5-{3-[2-Хлор-4-2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенилсульфамоил}-4-метилтиазол-2-ил)ацетамид (соединение 255)
Соединение получали аналогично тому, как описано для получения соединения 253, используя соединение 494 (0,042 г, 0,11 ммоль) и 2-ацетамидо-4-метил-5-тиазолсульфонилхлорид (0,043 г, 0,17 ммоль) в пиридине (0,3 мл). Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент EtOAc/петролейный эфир (40-60) 25:75→0:100 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,9, 169,1, 159,7, 159,2 (дд), 155,6 (дд), 153,3, 148,4, 140,2, 135,5, 135,1, 133,7, 133,6, 132,3, 128,0, 125,5, 124,6 (дд), 124,2 (дд), 123,6, 122,0, 116,2, 112,7, 111,6 (дд), 104,9 (дд), 22,9, 19,8, 16,3.
Пример 156
5-Ацетил-2-хлор-N-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}бензолсульфонамид (соединение 256)
Соединение получали аналогично тому, как описано для получения соединения 253, используя соединение 494 (0,043 г, 0,12 ммоль) и 2-хлор-5-ацетилбензолсульфонилхлорид (0,044 г, 0,17 ммоль) в пиридине (0,3 мл). Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент EtOAc/петролейный эфир (40-60) 10:90→50:50 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,6, 195,3, 159,3 (дд), 155,7 (дд), 148,3, 140,2, 136,5, 136,2, 135,8, 135,6, 135,1, 133,5, 133,3, 132,8, 132,4, 132,1, 131,9, 128,4, 124,7 (дд), 124,6, 124,1 (дд), 122,7, 116,0, 112,7, 111,7 (дд), 105,0 (дд), 26,6, 19,7.
Пример 157
{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}амид нафталин-2-сульфоновой кислоты (соединение 257)
Соединение получали аналогично тому, как описано для получения соединения 253, используя соединение 494 (0,041 г, 0,11 ммоль) и нафталин-2-сульфонилхлорид (0,037 г, 0,16 ммоль) в пиридине (0,3 мл). Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент EtOAc/петролейный эфир (40-60) 10:90→50:50 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,4, 159,1 (дд), 155,5 (дд), 147,7, 139,8, 135,8, 135,4, 135,0, 135,0, 133,8, 133,3, 132,3, 132,0, 129,4, 129,4, 128,9, 128,8, 127,9, 127,5, 125,0, 124,4 (дд), 124,2 (дд), 123,4, 122,3, 116,1, 112,7, 111,6 (дд), 105,0 (дд), 19,7.
Пример 158
N-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-C-фенилметансульфонамид (соединение 258)
Соединение получали аналогично тому, как описано для получения соединения 253, используя соединение 494 (0,041 г, 0,11 ммоль) и α-толуолсульфонилхлорид (0,031 г, 0,16 ммоль) в пиридине (0,3 мл). Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент EtOAc/петролейный эфир (40-60) 10:90→50:50 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,5, 159,3 (дд), 155,7 (дд), 148,2, 140,2, 135,1, 134,4, 134,4, 133,7, 132,5, 130,8, 128,9, 128,9, 128,7, 128,4, 124,7 (дд), 124,2 (дд), 122,8, 121,2, 116,0, 112,8, 111,6 (дд), 105,0 (дд), 57,4, 19,7.
Пример 159
2-(3-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}уреидо)этиловый эфир 2-метилакриловой кислоты (соединение 259)
Соединение 494 (0,055 г, 0,15 ммоль) растворяли в безводном пиридине (0,3 мл), и добавляли изоцианатоэтилметилакрилат (0,031 мл, 0,22 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли H2O, и водную фазу экстрагировали EtOAc (×2). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) 2:1 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде масла.
13C ЯМР (CDCl3) δ 196,5, 167,5, 159,2 (дд), 155,8, 155,6 (дд), 148,2, 139,7, 136,3, 135,9, 135,1, 133,9, 132,4, 132,0, 128,6, 126,1, 124,5 (дд), 124,2 (дд), 123,3, 121,2, 116,3, 112,7, 111,6 (дд), 104,9 (дд), 63,9, 39,3, 19,6, 18,2.
Пример 160
1-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-(2-гидроксиэтил)мочевина (соединение 260)
Соединение 259 (0,05 г, 0,095 ммоль) растворяли в EtOH (2,5 мл). Добавляли 2н. NaOH (0,25 мл), и раствор кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и добавляли насыщенный водный NaHCO3 (2 мл). Добавляли H2O и EtOAc, и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде слабо окрашенного твердого вещества.
13C ЯМР (CD3OD) δ 198,5, 161,1 (дд), 158,4, 157,9 (дд), 151,2, 141,0, 138,8, 136,1, 135,0, 132,7, 132,2, 128,9, 127,4 (дд), 126,0 (дд), 122,6, 120,9, 116,6, 112,9, 112,7 (дд), 105,8 (дд), 62,3, 43,3, 19,7.
Пример 161
Этиловый эфир (3-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}уреидо)уксусной кислоты (соединение 261)
Соединение 494 (0,047 г, 0,13 ммоль) растворяли в пиридине (0,3 мл) и добавляли этилизоцианатоацетат (0,022 мл, 0,19 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Обрабатывали подобно тому, как описано для получения соединения 259. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) 1:1 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде слабо окрашенного твердого вещества.
13С ЯМР (ДМСО-d6) δ 195,2, 170,7, 158,7 (дд), 155,7 (дд), 155,0, 149,0, 139,0, 137,8, 133,3, 131,4, 129,1, 127,0, 126,3 (дд), 124,3 (дд), 120,0, 118,1, 114,8, 111,9 (дд), 111,8, 105,0 (дд), 60,2, 41,3, 19,0, 14,0.
Пример 162
1-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-(3-метоксифенил)мочевина (соединение 262)
Соединение 494 (0,03 г, 0,08 ммоль) растворяли в пиридине (0,2 мл) и добавляли 3-метоксифенилизоцианат (0,016 мл, 0,12 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Обрабатывали подобно тому, как описано для получения соединения 259. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) 2:3 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде слабо окрашенного твердого вещества.
13C ЯМР (CD3OD) δ 198,3, 161,7, 161,0 (дд), 157,9 (дд), 155,3, 151,2, 141,6, 141,2, 138,3, 136,2, 135,0, 132,7, 132,6, 130,6, 128,7, 127,4 (дд), 126,0 (дд), 122,8, 121,1, 116,7, 113,0, 112,7, 112,6 (дд), 109,5, 106,3, 105,8 (дд), 55,7, 19,7.
Пример 163
1-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-(3-трифторметилфенил)мочевина (соединение 263)
Соединение 494 (0,03 г, 0,08 ммоль) растворяли в пиридине (0,2 мл) и добавляли 3-(трифторметил)фенилизоцианат (0,017 мл, 0,12 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Обрабатывали подобно тому, как описано для получения соединения 259. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) 2:3 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде слабо окрашенного твердого вещества.
13C ЯМР (CD3OD) δ 198,3, 161,1 (дд), 157,9 (дд), 155,0, 151,3, 141,5, 141,2, 138,1, 136,2, 135,0, 132,9, 132,8, 132,2 (кв), 130,7, 128,8, 127,5 (дд), 126,0 (дд), 125,6 (кв), 123,4, 123,0, 121,2, 120,0 (кв), 116,6, 116,5 (кв), 113,0, 112,6 (дд), 105,8 (дд), 19,7.
Пример 164
1-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-пропилмочевина (соединение 264)
Соединение 494 (0,03 г, 0,08 ммоль) растворяли в пиридине (0,2 мл) и добавляли н-пропилизоцианат (0,011 мл, 0,12 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Обрабатывали подобно тому, как описано для получения соединения 259. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) 1:1 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде слабо окрашенного твердого вещества.
13C ЯМР (CD3OD) δ 198,5, 161,0 (дд), 158,3, 157,9 (дд), 151,1, 141,0, 138,9, 136,1, 135,0, 132,7, 132,1, 128,9, 127,4 (дд), 126,0 (дд), 122,5, 120,9, 116,6, 112,9, 112,6 (дд), 105,8 (дд), 42,6, 24,4, 19,7, 11,6.
Пример 165
Этиловый эфир 3-(3-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}уреидо)пропионовой кислоты (соединение 265)
Соединение 494 (0,03 г, 0,08 ммоль) растворяли в пиридине (0,2 мл) и добавляли этил 3-изоцианатопропионат (0,016 мл, 0,12 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Обрабатывали подобно тому, как описано для получения соединения 259. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) 1:1 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде слабо окрашенного твердого вещества.
13C ЯМР (CD3OD) δ 198,4, 173,8, 161,0 (дд), 158,0, 157,8 (дд), 151,1, 141,0, 138,7, 136,1, 135,0, 132,7, 132,2, 128,8, 127,4 (дд), 126,0 (дд), 122,6, 120,9, 116,6, 112,9, 112,6 (дд), 105,8 (дд), 61,7, 36,7, 35,8, 19,7, 14,5.
Пример 166
1-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-циклогексилмочевина (соединение 266)
Соединение 494 (0,07 г, 0,18 ммоль) растворяли в пиридине (0,5 мл) и добавляли циклогексилизоцианат (0,036 мл, 0,28 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Обрабатывали подобно тому, как описано для получения соединения 259. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент EtOAc/петролейный эфир (40-60) 15:85→60:40 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде слабо окрашенного твердого вещества.
13C ЯМР (CD3OD) δ 198,5, 161,0 (дд), 157,9 (дд), 157,4, 151,1, 141,0, 138,9, 136,1, 135,0, 132,7, 132,0, 128,9, 127,4 (дд), 126,0 (дд), 122,5, 120,8, 116,6, 112,9, 112,6 (дд), 105,8 (дд), 49,8, 34,5, 26,7, 26,0, 19,7.
Пример 167:
1-Аллил-3-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}мочевина (соединение 267)
Соединение 494 (0,07 г, 0,18 ммоль) растворяли в пиридине (0,5 мл) и добавляли аллилизоцианат (0,025 мл, 0,28 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Обрабатывали подобно тому, как описано для получения соединения 259. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент EtOAc/петролейный эфир (40-60) 15:85→60:40 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде слабо окрашенного твердого вещества.
13C ЯМР (CD3OD) δ 198,5, 161,1 (дд), 158,0, 157,9 (дд), 151,2, 141,0, 138,8, 136,6, 136,1, 135,0, 132,7, 132,2, 128,9, 127,5 (дд), 126,0 (дд), 122,6, 121,0, 116,6, 115,7, 112,9, 112,7 (дд), 105,8 (дд), 43,2, 19,7.
Пример 168
1-Бензил-3-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}мочевина (соединение 268)
Соединение 494 (0,07 г, 0,18 ммоль) растворяли в пиридине (0,5 мл) и добавляли бензилизоцианат (0,035 мл, 0,28 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Обрабатывали подобно тому, как описано для получения соединения 259. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя MeOH/CH2Cl2 1:100 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде слабо окрашенного твердого вещества.
13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 195,3, 158,8 (дд), 155,8 (дд), 155,2, 149,1, 140,3, 139,1, 138,2, 133,4, 131,4, 129,0, 128,3, 127,1, 126,7, 126,4 (дд), 124,4 (дд), 120,1, 118,2, 114,9, 112,0 (дд), 111,9, 105,1 (дд), 42,7, 19,1.
Пример 169
1-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-этилмочевина (соединение 269)
Соединение 494 (0,04 г, 0,11 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (0,5 мл) и добавляли этилизоцианат (0,013 мл, 0,16 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Обрабатывали подобно тому, как описано для получения соединения 259. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент EtOAc/петролейный эфир (40-60) 30:70→100:0 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде аморфного соединения.
13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 195,6, 159,0 (дд), 156,0 (дд), 155,3, 149,2, 139,3, 138,3, 133,7, 133,5, 131,5, 129,2, 127,5, 126,4 (дд), 124,5 (дд), 120,2, 118,4, 115,1, 112,1 (дд), 112,0, 105,1 (дд), 34,0, 19,1, 15,4.
Пример 170
1-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-фенилмочевина (соединение 270)
Соединение 494 (0,03 г, 0,08 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (0,5 мл) и добавляли фенилизоцианат (0,013 мл, 0,12 ммоль). Раствор перемешивали при 50°C в течение 18 часов. Обрабатывали подобно тому, как описано для получения соединения 259. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент EtOAc/петролейный эфир (40-60) 15:85→60:40 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде аморфного соединения.
13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 195,1, 158,7 (дд), 155,7 (дд), 152,3, 148,9, 139,3, 139,1, 137,2, 133,4, 131,5, 129,6, 128,7, 127,0, 126,2 (дд), 124,2 (дд), 121,8, 120,3, 118,4, 118,2, 118,1, 114,8, 111,9 (дд), 111,8, 105,0 (дд), 19,0.
Пример 171
1-Бутил-3-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}мочевина (соединение 271)
Соединение 494 (0,03 г, 0,08 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (0,5 мл), и добавляли н-бутилизоцианат (0,014 мл, 0,12 ммоль). Раствор перемешивали при 50°C в течение 18 часов. Обрабатывали подобно тому, как описано для получения соединения 259. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент EtOAc/петролейный эфир (40-60) 15:85→60:40 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде слабо окрашенного твердого вещества.
13C ЯМР (CD3OD) δ 198,5, 161,0 (дд), 158,3, 157,9 (дд), 151,1, 141,0, 138,9, 136,1, 135,0, 132,7, 132,1, 128,9, 127,4 (дд), 126,0 (дд), 122,5, 120,9, 116,6, 112,9, 112,6 (дд), 105,8 (дд), 40,6, 33,3, 21,0, 19,7, 14,1.
Пример 172
1-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-фенэтилмочевина (соединение 272)
Соединение 494 (0,03 г, 0,08 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (0,5 мл) и добавляли 2-фенилэтилизоцианат (0,016 мл, 0,12 ммоль). Раствор перемешивали при 50°C в течение 18 часов. Обрабатывали так же, как описано для получения соединения 259. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент EtOAc/петролейный эфир (40-60) 15:85→60:40 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде слабо окрашенного твердого вещества.
13C ЯМР (CDCl3) δ 196,5, 159,2 (дд), 156,0, 155,6 (дд), 148,1, 139,6, 138,9, 136,5, 135,1, 133,9, 132,2, 131,9, 128,7, 128,5, 126,4, 124,6 (дд), 124,2 (дд), 123,1, 121,1, 116,2, 112,7, 111,6 (дд), 104,9 (дд), 41,5, 36,3, 19,6.
Пример 173
Метиловый эфир 2-(3-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}уреидо)бензойной кислоты (соединение 273)
Соединение 494 (0,03 г, 0,08 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (0,5 мл) и добавляли метил 2-изоцианатобензоат (0,021 мл, 0,12 ммоль). Раствор перемешивали при 50°C в течение 24 часов. Добавляли метил 2-изоцианатобензоат (0,01 мл, 0,06 ммоль). Раствор перемешивали при 50°C в течение 24 часов. Обрабатывали подобно тому, как описано для получения соединения 259. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент EtOAc/петролейный эфир (40-60) 10:90→40:60 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,8, 169,0, 159,0 (дд), 155,4 (дд), 152,4, 147,6, 142,5, 139,5, 135,6, 135,1, 134,6, 133,6, 133,4, 132,1, 130,8, 129,4, 124,5 (дд), 124,1 (дд), 123,3, 121,7, 121,3, 119,8, 116,3, 114,3, 112,8, 111,5 (дд), 104,9 (дд), 52,2, 19,8.
Пример 174
1-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-(3-цианофенил)мочевина (соединение 274)
Соединение 494 (0,03 г, 0,08 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (0,5 мл) и добавляли 3-цианофенилизоцианат (0,017 г, 0,12 ммоль). Раствор перемешивали при 50°C в течение 24 часов. Добавляли 3-цианофенилизоцианат (0,09 г, 0,06 ммоль). Раствор перемешивали при 50°C в течение 24 часов. Обрабатывали так же, как описано для получения соединения 259. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя MeOH/CH2Cl2 1:100 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.
13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 195,1, 158,8 (дд), 155,8 (дд), 152,4, 149,2, 140,5, 139,3, 137,0, 133,5, 131,6, 130,2, 130,1, 126,9, 126,5 (дд), 125,4, 124,3 (дд), 123,0, 121,1, 120,8, 118,9, 118,8, 114,9, 112,0 (дд), 111,9, 111,6, 105,1 (дд), 19,1.
Пример 175
1-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-изопропилмочевина (соединение 275)
Соединение 494 (0,03 г, 0,08 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (0,5 мл), и добавляли изопропилизоцианат (0,012 мл, 0,12 ммоль). Раствор перемешивали при 50°C в течение 24 часов. Добавляли изопропилизоцианат (0,006 мл, 0,06 ммоль). Раствор перемешивали при 50°C в течение 24 часов. Обрабатывали подобно тому, как описано для получения соединения 259. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент EtOAc/петролейный эфир (40-60) 15:85→60:40 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде слабо окрашенного твердого вещества.
13C ЯМР (CD3OD) δ 198,4, 160,9 (дд), 157,8 (дд), 157,4, 151,1, 140,9, 138,7, 136,1, 134,9, 132,6, 131,9, 128,7, 127,3 (дд), 125,9 (дд), 122,4, 120,7, 116,6, 112,9, 112,6 (дд), 105,7 (дд), 42,8, 23,4, 19,6.
Пример 176
1-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-(4-метоксифенил)мочевина (соединение 276)
Соединение 494 (0,03 г, 0,08 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (0,5 мл) и добавляли 4-метоксифенилизоцианат (0,016 мл, 0,12 ммоль). Раствор перемешивали при 50°C в течение 18 часов. Обрабатывали подобно тому, как описано для получения соединения 259. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя MeOH/CH2Cl2 1:100 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде масла.
13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 195,2, 158,8 (дд), 155,8 (дд), 154,6, 152,7, 149,1, 139,2, 137,6, 133,5, 132,5, 131,5, 129,5, 127,0, 126,4 (дд), 124,4 (дд), 120,4, 120,2, 119,9, 118,5, 114,9, 114,0, 112,0 (дд), 111,9, 105,1 (дд), 55,2, 19,1.
Пример 177
Бензиловый эфир {3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}карбаминовой кислоты (соединение 277)
Соединение 494 (0,06 г, 0,16 ммоль) суспендировали в безводном CH2Cl2 (1,5 мл) в атмосфере аргона в сосуде с завинчивающейся крышкой. Добавляли K2CO3 (0,044 г, 0,32 ммоль), затем бензилхлорформиат (0,046 мл, 0,032 ммоль). Суспензию перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. Добавляли Н2О и CH2Cl2 и фазы разделяли. Водную фазу промывали CH2Cl2 (×2) и объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) 1:4 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.
13C ЯМР (CD3OD) δ 198,3, 161,0 (дд), 157,8 (дд), 155,8, 151,1, 141,1, 138,0, 136,2, 135,0, 132,8, 132,7, 129,5, 129,1, 129,0, 128,7, 127,3 (дд), 126,0 (дд), 122,3, 120,6, 116,7, 112,9, 112,6 (дд), 105,7 (дд), 67,6, 19,7.
Пример 178
Аллильный эфир {3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}карбаминовой кислоты (соединение 278)
Соединение 494 (0,06 г, 0,16 ммоль) суспендировали в безводном CH2Cl2 (1,5 мл) в атмосфере аргона в сосуде с завинчивающейся крышкой. Добавляли K2CO3 (0,044 г, 0,32 ммоль), затем аллилхлорформиат (0,034 мл, 0,032 ммоль). Суспензию перемешивали в течение 48 часов при комнатной температуре. Обрабатывали так же, как описано для получения соединения 277. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент EtOAc/петролейный эфир (40-60) 5:95→30:70 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,8, 159,1 (дд), 155,5 (дд), 153,2, 147,7, 139,6, 135,4, 135,2, 133,6, 132,9, 132,3, 132,0, 129,3, 124,4 (дд), 124,2 (дд), 121,3, 119,7, 118,3, 116,3, 112,8, 111,6 (дд), 105,0 (дд), 65,9, 19,7.
Пример 179
Этиловый эфир {3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}карбаминовой кислоты (соединение 279)
Соединение 494 (0,039 г, 0,1 ммоль) суспендировали в безводном CH2Cl2 (1 мл) в атмосфере аргона. Добавляли K2CO3 (0,029 г, 0,21 ммоль), затем этилхлорформиат (0,02 мл, 0,021 ммоль). Суспензию перемешивали в течение 48 часов при комнатной температуре. Обрабатывали так же, как описано для получения соединения 277. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) 1:2 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде масла.
13C ЯМР (CDCl3) δ 196,0, 159,1 (дд), 155,6 (дд), 153,7, 147,9, 139,5, 135,6, 135,1, 133,6, 132,6, 131,9, 129,1, 124,4 (дд), 124,3 (дд), 121,3, 119,8, 116,2, 112,7, 111,6 (дд), 104,9 (дд), 61,3, 19,7, 14,5.
Пример 181
[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-[5-(3-гидроксибутиламино)-2-метилфенил]метанон (соединение 281)
Соединение 494 (0,033 г, 0,09 ммоль) суспендировали в MeOH (1 мл). Добавляли 3-гидроксимасляный альдегид (0,023 г, 0,27 ммоль) и NaCN(BH3) (0,055 г, 0,88 ммоль). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, снова добавляли 3-гидроксимасляный альдегид (0,023 г, 0,27 ммоль) и NaCN(BH3) (0,055 г, 0,88 ммоль), и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в EtOAc и органическую фазу промывали солевым раствором. Водную фазу экстрагировали EtOAc, и объединенные органические фазы сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя MeOH/CH2Cl2 1:50 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде масла.
13C ЯМР (CDCl3) δ 196,7, 159,0 (дд), 155,4 (дд), 147,3, 146,0, 139,6, 135,0, 133,5, 132,0, 129,9, 126,7, 124,6 (дд), 124,0 (дд), 116,3, 115,9, 114,6, 112,8, 111,6 (дд), 104,9 (дд), 67,5, 42,1, 38,0, 24,0, 19,4.
Пример 182
[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-(3'-гидроксиметил-4-метилбифенил-3-ил)метанон (соединение 282)
Соединение 495 (0,039 г, 0,081 ммоль) растворяли в 1,2-диметоксиэтане (0,8 мл) в сосуде с завинчивающейся крышкой. Добавляли 3-(гидроксиметил)фенилбороновую кислоту (0,015 г, 0,097 ммоль) и насыщенный водный NaHCO3 (0,4 мл). Аргон продували через смесь, и добавляли Pd(PPh3)4 (0,005 г, 0,004 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 2 часов. Добавляли H2O и EtOAc, и водную фазу экстрагировали EtOAc (×2). Объединенные органические фазы сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) 1:1 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде масла.
13C ЯМР (CDCl3) δ 196,3, 159,1 (дд), 155,5 (дд), 147,8, 141,5, 140,6, 139,6, 138,3, 137,0, 135,3, 133,7, 131,8, 129,4, 129,1, 128,0, 126,3, 126,0, 125,6, 124,4 (дд), 124,3 (дд), 116,3, 112,8, 111,6 (дд), 104,9 (дд), 65,3, 20,1.
Пример 183
[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-(3'-гидрокси-4-метилбифенил-3-ил)метанон (соединение 283)
Соединение получали, как описано для получения соединения 282. Исходными веществами являлись соединение 495 (0,039 г, 0,081 ммоль), 3-гидроксифенилбороновая кислота (0,013 г, 0,097 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (0,8 мл), насыщенный водный NaHCO3 (0,4 мл) и Pd(PPh3)4 (0,005 г, 0,004 ммоль). Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) 1:2 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.
13C ЯМР (CDCl3) δ 196,7, 159,2 (дд), 156,1, 155,5 (дд), 147,9, 141,8, 139,4, 138,1, 137,1, 135,3, 133,7, 131,8, 130,0, 129,5, 129,3, 128,1, 124,3 (м), 119,4, 116,3, 114,5, 114,0, 112,8, 111,6 (дд), 104,9 (дд), 20,1.
Пример 184
[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-(4'-метокси-4-метилбифенил-3-ил)метанон (соединение 284)
Соединение получали, как описано для получения соединения 282. Исходными веществами являлись соединение 495 (0,042 г, 0,087 ммоль), 4-метоксифенилбороновая кислота (0,016 г, 0,11 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (1 мл), насыщенный водный NaHCO3 (0,5 мл) и Pd(PPh3)4 (0,005 г, 0,004 ммоль). Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) 1:5 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.
13C ЯМР (CDCl3) δ 196,4, 159,3, 159,1 (дд), 155,5 (дд), 147,7, 139,4, 138,1, 136,3, 135,2, 133,6, 132,7, 131,8, 129,6, 129,0, 128,0, 127,8, 124,4 (дд), 124,2 (дд), 116,3, 114,3, 112,8, 111,6 (дд), 104,9 (дд), 55,4, 20,1.
Пример 185
N-{3'-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4'-метилбифенил-3-ил}ацетамид (соединение 285)
Соединение получали, как описано для получения соединения 282. Исходными веществами являлись соединение 495 (0,048 г, 0,1 ммоль), 3-ацетамидофенилбороновая кислота (0,021 г, 0,12 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (1 мл), насыщенный водный NaHCO3 (0,5 мл) и Pd(PPh3)4 (0,006 г, 0,005 ммоль). Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) 1:1 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде слабо окрашенного твердого вещества.
13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 195,0, 168,4, 158,8 (дд), 155,8 (дд), 149,4, 140,0, 139,9, 139,6, 137,5, 135,8, 133,9, 133,8, 131,9, 129,4, 128,7, 126,6, 126,5, 126,4 (дд), 124,3 (дд), 121,2, 118,2, 116,9, 115,0, 112,0 (дд), 111,9, 105,1 (дд), 24,0, 19,4.
Пример 186
[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-(4-метил-3'-трифторметоксибифенил-3-ил)метанон (соединение 286)
Соединение получали, как описано для получения соединения 282. Исходными веществами являлись соединение 495 (0,048 г, 0,1 ммоль), 3-(трифторметокси)бензолбороновая кислота (0,025 г, 0,12 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (1,2 мл), насыщенный водный NaHCO3 (0,6 мл) и Pd(PPh3)4 (0,006 г, 0,005 ммоль). Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент EtOAc/петролейный эфир(40-60) 2:98→10:90 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.
Пример 188
[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-(3',4',5'-трифтор-4-метилбифенил-3-ил)метанон (соединение 288)
Соединение получали, как описано для получения соединения 282. Исходными веществами являлись соединение 495 (0,055 г, 0,11 ммоль), 3,4,5-трифторбензолбороновая кислота (0,024 г, 0,14 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (1,2 мл), насыщенный водный NaHCO3 (0,6 мл) и Pd(PPh3)4 (0,007 г, 0,006 ммоль). Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент EtOAc/петролейный эфир (40-60) 2:98→10:90 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,8, 159,3 (дд), 155,6 (дд), 151,4 (м), 148,1, 140,1, 139,3 (дт), 138,0, 136,3 (м), 135,5, 135,3, 133,8, 132,1, 128,9, 127,5, 124,6 (дд), 124,2 (дд), 116,2, 112,7, 111,6 (дд), 110,9 (м), 105,0 (дд), 20,1.
Пример 189
[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-(3',4'-диметокси-4-метилбифенил-3-ил)метанон (289)
Соединение получали, как описано для получения соединения 282. Исходными веществами являлись соединение 495 (0,055 г, 0,11 ммоль), 3,4-диметоксибензолбороновая кислота (0,025 г, 0,15 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (1,2 мл), насыщенный водный NaHCO3 (0,6 мл) и Pd(PPh3)4 (0,007 г, 0,006 ммоль). Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент EtOAc/петролейный эфир (40-60) 12:88→50:50 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.
13C ЯМР (CDCl3) δ 196,4, 159,1 (дд), 155,5 (дд), 149,2, 148,7, 147,8, 139,5, 138,4, 136,3, 135,2, 133,7, 133,2, 131,7, 129,3, 129,1, 127,8, 124,3 (м), 119,3, 116,3, 112,7, 111,6 (дд), 111,5, 110,4, 105,0 (дд), 56,0, 20,0.
Пример 190
3'-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4'-метилбифенил-3-карбонитрил (соединение 290)
Соединение получали, как описано для получения соединения 282. Исходными веществами являлись соединение 495 (0,057 г, 0,12 ммоль), 3-цианобензолбороновая кислота (0,021 г, 0,14 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (1,2 мл), насыщенный водный NaHCO3 (0,6 мл) и Pd(PPh3)4 (0,007 г, 0,006 ммоль). Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент EtOAc/петролейный эфир (40-60) 2:3→4:1 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,9, 159,2 (дд), 155,6 (дд), 148,1, 141,4, 140,1, 138,1, 136,2, 135,3, 133,7, 132,2, 131,4, 130,8, 130,5, 129,7, 129,2, 128,9, 127,7, 124,5 (дд), 124,2 (дд), 118,8, 116,2, 113,0, 112,8, 111,6 (дд), 105,0 (дд), 20,1.
Получение 96
3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензолсульфонилхлорид (соединение 496)
Соединение 494 (1,03 г, 2,76 ммоль) растворяли в CH3CN (65 мл) при нагревании. Раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли концентрированную HCl (37%, 1,2 мл, приблизительно 14 ммоль) и AcOH (99%, 2,3 мл). Раствор охлаждали на ледяной бане, и контролировали температуру реакционной массы. NaNO2 (0,23 г, 3,31 ммоль), растворенный в H2O (0,6 мл), добавляли в течение 15 минут при перемешивании. Температура реакционной массы не превышала 2єC. Смесь перемешивали на ледяной бане в течение 20 минут, затем барботировали газообразный SO2 через смесь в течение 45 минут при перемешивании на ледяной бане. Добавляли CuCl (0,37 г, 3,8 ммоль), затем CuCl2·H2O (0,59 г, 3,46 ммоль) растворяли в H2O (0,6 мл). Смесь перемешивали при 0єC в течение 10 минут, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь концентрировали в вакууме и растворяли в EtOAc и H2O. Фазы разделяли, и водную фазу экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) 1:4 в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого кристаллического соединения.
Пример 191
3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензолсульфонамид (соединение 291)
Соединение 496 (0,07 г, 0,15 ммоль) растворяли в пиридине (0,4 мл), и добавляли этаноламин (0,011 мл, 0,18 ммоль). Раствор оставляли при комнатной температуре на 1 час, затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в EtOAc и H2O, и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали EtOAc (×2) и объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент EtOAc/петролейный эфир (40-60) 3:7→1:0 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества.
13C ЯМР (CD3OD) δ 196,5, 161,2 (дд), 158,0 (дд), 151,9, 143,3, 142,0, 139,5, 136,5, 135,2, 133,2, 129,9, 128,2, 127,8, 127,8 (дд), 125,7 (дд), 116,5, 113,1, 112,7 (дд), 105,8 (дд), 61,8, 46,3, 20,3.
Пример 192
3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метил-N-(2-морфолин-4-илэтил)бензолсульфонамид (соединение 292)
Соединение получали и обрабатывали подобно тому, как описано для получения соединения 291. Исходными веществами являлись соединение 496 (0,081 г, 0,18 ммоль) и 4-(2-аминоэтил)морфолин (0,028 мл, 0,21 ммоль) в пиридине (0,5 мл). Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент EtOAc/петролейный эфир (40-60) 1:1→1:0 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде аморфного соединения.
13C ЯМР (CDCl3) δ 194,5, 159,5 (дд), 155,9 (дд), 148,8, 142,8, 140,5, 137,0, 135,4, 134,0, 132,1, 128,7, 127,9, 127,3, 125,0 (дд), 123,9 (дд), 116,0, 112,9, 111,7 (дд), 105,1 (дд), 66,8, 56,2, 53,0, 38,9, 20,4.
Пример 193
N-Аллил-3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензолсульфонамид (соединение 293)
Соединение получали и обрабатывали подобно тому, как описано для получения соединения 291. Исходными веществами являлись соединение 496 (0,071 г, 0,16 ммоль) и аллиламин (0,014 мл, 0,l9 ммоль) в пиридине (0,4 мл) Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент EtOAc/петролейный эфир (40-60) 1:4→2:3 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде масла.
13C ЯМР (CDCl3) δ 194,6, 159,4 (дд), 155,8 (дд), 148,7, 143,0, 140,4, 137,4, 135,5, 133,9, 132,8, 132,1, 128,8, 128,0, 127,5, 124,9 (дд), 124,0 (дд), 118,0, 116,1, 112,9, 111,7 (дд), 105,0 (дд), 45,8, 20,4.
Пример 194
N-(2-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензолсульфониламино}этил)ацетамид (соединение 294)
Соединение получали и обрабатывали подобно тому, как описано для получения соединения 291. Исходными веществами являлись соединение 496 (0,075 г, 0,17 ммоль) и N-ацетилэтилендиамин (0,019 мл, 0,2 ммоль) в пиридине (0,4 мл). Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент DCM/MeOH 95:5→80:20 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде масла.
13C ЯМР (CDCl3) δ 194,6, 171,5, 159,5 (дд), 155,9 (дд), 149,0, 142,7, 140,5, 137,1, 135,6, 134,2, 132,2, 128,6, 127,4, 127,2, 125,2 (дд), 123,9 (дд), 116,1, 112,7, 111,7 (дд), 105,0 (дд), 43,2, 39,3, 23,1, 20,3.
Пример 195
3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метил-N-пропилбензолсульфонамид (соединение 295)
Соединение получали и обрабатывали подобно тому, как описано для получения соединения 291. Исходными веществами являлись соединение 496 (0,074 г, 0,16 ммоль) и N-пропиламин (0,016 мл, 0,2 ммоль) в пиридине (0,4 мл). Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент EtOAc/петролейный эфир (40-60) 1:4→3:2 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде масла.
13C ЯМР (CDCl3) δ 194,7, 159,4 (дд), 155,8 (дд), 148,6, 142,8, 140,3, 137,4, 135,5, 133,9, 132,1, 128,8, 128,1, 127,5, 124,9 (дд), 124,0 (дд), 116,1, 112,9, 111,7 (дд), 105,0 (дд), 45,0, 22,9, 20,4, 11,1.
Пример 196
3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил-N-(2,3-дигидроксипропил)-4-метилбензолсульфонамид (соединение 296)
Соединение получали и обрабатывали подобно тому, как описано для получения соединения 291. Исходными веществами являлись соединение 496 (0,073 г, 0,16 ммоль) и 3-амино-1,2-пропандиол (0,017 г, 0,19 ммоль) в пиридине (0,4 мл). Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент EtOAc/петролейный эфир (40-60) 1:1→1:0 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде масла.
13C ЯМР (CDCl3) δ 194,8, 159,5 (дд), 155,8 (дд), 149,0, 142,7, 140,5, 136,9, 135,6, 134,2, 132,2, 128,7, 127,4, 127,2, 125,1 (шир.д), 123,9 (дд), 116,1, 112,7, 111,7 (дд), 105,0 (дд), 70,4, 64,0, 45,4, 20,3.
Пример 197
3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-метоксиэтил)-4-метилбензолсульфонамид (соединение 297)
Соединение получали и обрабатывали подобно тому, как описано для получения соединения 291. Исходными веществами являлись соединение 496 (0,03 г, 0,066 ммоль) и 2-метоксиэтиламин (0,007 мл, 0,08 ммоль) в пиридине (0,15 мл). Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) 3:2 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде масла.
13C ЯМР (CDCl3) δ 194,5, 159,4 (дд), 155,8 (дд), 148,6, 142,9, 140,3, 137,3, 135,5, 134,0, 132,1, 128,7, 128,1, 127,5, 124,9 (дд), 124,0 (дд), 116,1, 112,9, 111,7 (дд), 105,0 (дд), 70,4, 58,8, 42,9, 20,4.
Получение 97
Метиловый эфир 2-метил-5-нитробензойной кислоты (соединение 497)
Ацетилхлорид (15 мл) добавляли к MeOH (500 мл) при комнатной температуре. Через 10 минут добавляли 2-метил-5-нитробензойную кислоту (25,00 г, 138,00 ммоль). Реакционный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 18 часов. Затем раствор концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в диэтиловом эфире и промывали H2O и насыщенным водным раствором NaHCO3, соответственно. Органическую фазу сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Получение 98
Метиловый эфир 5-амино-2-метилбензойной кислоты (соединение 498)
Соединение 497 (26,5 г, 135,78 ммоль) в этаноле (200 мл) гидрировали под давлением 1 атм при комнатной температуре в присутствии Pd/C 5% (2,00 г) в течение 3 часов. После завершения реакции катализатор отфильтровывали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневатого масла.
Получение 99
Метиловый эфир 5-гидрокси-2-метилбензойной кислоты (соединение 499)
К 2н. H2SO4 (200 мл) по каплям добавляли NaNO2 (11,50 г, 167,00 ммоль) в H2O (100 мл) при 0°С. После перемешивания при той же температуре в течение 20 минут, реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Затем раствор охлаждали до комнатной температуры и перемешивали при той же температуре в течение ночи. Смесь экстрагировали три раза CHCl3. Объединенные органические фазы сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии (CH2Cl2/этилацетат 50:1), c получением указанного в заголовке соединения в виде красного твердого вещества.
Получение 100
Метиловый эфир 5-(4-метоксибензилокси)-2-метилбензойной кислоты (соединение 500)
Смесь соединения 499 (4,4 г, 26,48 ммоль), 4-метоксибензилхлорид (4,4 г, 28,09 ммоль), K2CO3 (4,4 г, 31,83 ммоль) и NaI (20 мг) кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. После завершения реакции твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии (петролейный эфир/CH2Cl2 2:1, затем CH2Cl2), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
Получение 101
[5-(4-Метоксибензилокси)-2-метилфенил]метанол (соединение 501)
К раствору соединения 500 (6,0 г, 21,00 ммоль) в CH2Cl2 (100 мл) при -78°C добавляли DIBAL-H (1M в н-гексане, 55 мл, 55 ммоль). Раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Затем реакционный раствор гасили насыщенным водным раствором NH4Cl. Смесь фильтровали и промывали ацетоном. Объединенные жидкости концентрировали в вакууме для удаления ацетона и CH2Cl2. Водную смесь экстрагировали три раза CH2Cl2. Объединенные органические фазы сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде сероватого твердого вещества.
Получение 102
5-(4-Метоксибензилокси)-2-метилбензальдегид (соединение 502)
К раствору соединения 501 (5,06 г, 19,59 ммоль) в CH2Cl2 (100 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (8,36 г, 19,71 ммоль) при комнатной температуре в течение 20 минут. Затем смесь перемешивали в течение 1 часа. После полного преобразования реакционную смесь концентрировали в вакууме вместе с силикагелем. Остаток очищали с помощью хроматографии (CH2Cl2) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
Получение 103
(4-Бром-2-нитрофенил)-[5-(4-метоксибензилокси)-2-метилфенил]метанол (соединение 503)
К раствору 1,4-дибром-2-нитробензол (5,89 г, 21,00 ммоль) в ТГФ (300 мл) добавляли раствор PhLi (1,8M в циклогексан/диэтиловый эфир 7:3, 12,8 мл, 23,1 ммоль) при -110°C. Смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. В смесь по каплям добавляли соединение 502 (4,45 г, 17,4 ммоль) в ТГФ (100 мл). Затем реакционную смесь оставляли нагреваться до -78°C и перемешивали при той же температуре в течение 4 часов. Затем реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NH4Cl. Водную фазу экстрагировали один раз диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии (петролейный эфир/этилацетат 5:1), с получением красноватой пены.
Получение 104
(4-Бром-2-нитрофенил)-[5-(4-метоксибензилокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 504)
К раствору соединения 503 (6,47 г, 14,12 ммоль) добавляли одной порцией при комнатной температуре периодинан Десса-Мартина (8,00 г, 18,86 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 часов реакционную смесь очищали с помощью хроматографии (петролейный эфир/этилацетат 10:1) c получением указанного в заголовке соединение в виде коричневатого масла.
Пример 198
[4-(4-Фтор-2-метилфениламино)-2-нитрофенил]-[5-4-метоксибензилокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 298)
Соединение 504 (0,6 г, 1,35 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (15 мл). Добавляли 4-фтор-2-метиланилин (0,22 мл, 2,0 ммоль), Cs2CO3 (0,61 г, 1,88 ммоль), BINAP (0,06 г, 0,1 ммоль) и Pd2(dba)3 (0,031 г, 0,03 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона при 100°C в течение 18 часов. Добавляли H2O и водную фазу экстрагировали EtOAc (×2). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент EtOAc/петролейный эфир (40-60) 0:100→30:70. Это давало указанное в заголовке соединение.
1H ЯМР (CDCl3) δ 7,32 (д, 1Н), 7,30-7,14 (м, 4H), 7,11 (д, 1Н), 7,06-6,91 (м, 3H), 6,88 (м, 2H), 6,84-6,77 (м, 2H), 5,87 (шир.с, 1Н), 4,88 (c, 2H), 3,80 (c, 3H), 2,49 (c, 3H), 2,25 (c, 3H).
Получение 105
[4-(4-Фтор-2-метилфениламино)-2-нитрофенил]-(5-гидрокси-2-метилфенил)метанон (соединение 505)
Соединение 298 (0,57 г, 1,14 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (10 мл) и добавляли CF3COOH (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем растворитель концентрировали. Твердое вещество перекристаллизовывали из CH2Cl2. Это давало указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества.
Пример 199
[4-(4-Фтор-2-метилфениламино)-2-нитрофенил]-[5-(3-гидроксипропокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 299)
Соединение 505 (0,05 г, 0,13 ммоль) и 3-хлорпропанол (0,022 мл, 0,26 ммоль) растворяли в CH3CN (3 мл). Добавляли K2CO3 (0,1 г, 0,72 ммоль) и NaI (0,005 г, 0,03 ммоль) и суспензию нагревали в микроволновой печи при 100°C в течение 20 минут. Суспензию фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/CH2Cl2 1:9 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение.
1H ЯМР (CDCl3) δ 7,36 (д, 1Н), 7,22 (дд, 1Н), 7,17 (д, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 7,06-6,89 (м, 3H), 6,83 (дд, 1Н), 6,79 (д, 1Н), 5,88 (шир.с, 1Н), 4,04 (т, 2H), 3,82 (т, 2H), 2,47 (c, 3H), 2,25 (c, 3H), 1,99 (м, 2H).
Пример 200
[2-Амино-4-(4-фтор-2-метилфениламино)фенил]-[5-(3-гидроксипропокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 300)
Соединение 299 (0,026 г, 0,059 ммоль) растворяли в MeOH (2 мл). Добавляли каталитическое количество палладия на угле, и смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 1 часа. Суспензию фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) 1:1→3:1 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение.
1H ЯМР (CDCl3) δ 7,18 (дд, 1Н), 7,11 (д, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 7,00-6,80 (м, 3H), 6,76 (д, 1Н), 6,45 (шир.с, 2H), 5,89 (дд, 1Н), 5,75 (д, 1Н), 5,59 (c, 1Н), 4,08 (т, 2H), 3,83 (т, 2H), 2,22 (c, 3H), 2,18 (c, 3H), 2,01 (м, 2H).
Получение 106
2,2-Диметил-[1,3]-диоксолан-4-илметиловый эфир толуол-4-сульфоновой кислоты (соединение 506)
2,2-Диметил-4-гидроксиметил-1,3-диоксолан (3,96 г, 30 ммоль) и триэтиламин (5 мл) растворяли в CH2Cl2 (50 мл). Добавляли п-толуолсульфонилхлорид (3,8 г, 20 ммоль). Раствор перемешивали в течение 3 часов, затем добавляли 4-диметиламинопиридин (0,05 г, 0,04 ммоль). Раствор перемешивали в течение 0,5 часов, затем раствор концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали CH2Cl2, и органическую фазу промывали H2O, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 201
[5-(2,2-Диметил-[1,3]-диоксолан-4-илметокси)-2-метилфенил]-[4-(4-фтор-2-метилфениламино)-2-нитрофенил]метанон (соединение 301)
Соединение 505 (0,05 г, 0,13 ммоль) и соединение 506 (0,056 г, 0,2 ммоль) растворяли в CH3CN (3 мл). Добавляли K2CO3 (0,1 г, 0,72 ммоль) и NaI (0,005 г, 0,03 ммоль), и суспензию нагревали в микроволновой печи при 100°C в течение 20 минут и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Суспензию фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент EtOAc/петролейный эфир (40-60) 0:1→1:4 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение.
1H ЯМР (CDCl3) δ 7,34 (д, 1Н), 7,22 (дд, 1Н), 7,17 (д, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 7,05-6,87 (м, 3H), 6,85-6,77 (м, 2H), 5,99 (шир.с, 1Н), 4,42 (м, 1Н), 4,17-4,06 (м, 1Н), 3,96 (дд, 1Н), 3,90-3,78 (м, 2H), 2,46 (c, 3H), 2,25 (c, 3H), 1,43 (c, 3H), 1,38 (c, 3H).
Пример 202
[5-(2,3-Дигидроксипропокси)-2-метилфенил]-[4-(4-фтор-2-метилфениламино)-2-нитрофенил]метанон (соединение 302)
Соединение 301 (0,025 г, 0,05 ммоль) растворяли в ТГФ (2 мл) и добавляли 1M HCl (0,2 мл). Раствор оставляли при комнатной температуре на 3 часа, затем раствор концентрировали в вакууме. Это давало указанное в заголовке соединение.
1H ЯМР (CDCl3) δ 7,36 (д, 1Н), 7,22 (дд, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 7,06-6,88 (м, 3H), 6,87-6,77 (м, 2H), 5,89 (шир.с, 1Н), 4,05 (м, 1Н), 3,95 (м, 2H), 3,85-3,65 (м, 2H), 2,46 (c, 3H), 2,25 (c, 3H).
Пример 203
[2-амино-4-(4-фтор-2-метилфениламино)фенил]-[5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 303)
Соединение 302 (0,025 г, 0,055 ммоль) растворяли в MeOH (2 мл). Добавляли каталитическое количество палладия на угле, и смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 1 часа. Суспензию фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Это давало указанное в заголовке соединение.
1H ЯМР (CDCl3) δ 7,19 (дд, 1Н), 7,13 (д, 1Н), 7,05-6,82 (м, 4H), 6,76 (д, 1Н), 6,46 (шир.с, 2H), 5,89 (дд, 1Н), 5,75 (д, 1Н), 5,56 (шир.с, 1Н), 4,15-3,93 (м, 3H), 3,80 (дд, 1Н), 3,71 (дд, 1Н), 2,65 (шир.с, 1Н), 2,23 (c, 3H), 2,19 (c, 3H), 2,10 (шир.с, 1Н).
Пример 204
[4-(4-фтор-2-метилфениламино)-2-нитрофенил]-[2-метил-5-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]метанон (соединение 304)
Соединение 505 (0,083 г, 0,22 ммоль) и гидрохлорид N-(2-хлорэтил)морфолина (0,082 г, 0,44 ммоль) суспендировали в CH3CN (5 мл). Добавляли K2CO3 (0,17 г, 1,2 ммоль) и NaI (0,008 г, 0,05 ммоль), и суспензию нагревали в микроволновой печи при 130°С в течение 40 минут. Суспензию фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент EtOAc/петролейный эфир (40-60) 2:3→1:0 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение.
1H ЯМР (CDCl3) δ 7,34 (д, 1Н), 7,21 (дд, 1Н), 7,17 (д, 1Н), 7,10 (д, 1Н), 7,05-6,88 (м, 3H), 6,85-6,78 (м, 2H), 6,16 (c, 1Н), 4,02 (т, 2H), 3,72 (м, 4H), 2,75 (т, 2H), 2,54 (м, 4H), 2,45 (c, 3H), 2,25 (c, 3H).
Пример 205
[2-Амино-4-(4-фтор-2-метилфениламино)фенил]-[2-метил-5-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]метанон (соединение 305)
Соединение 304 (0,041 г, 0,083 ммоль) растворяли в MeOH (2 мл). Добавляли каталитическое количество палладия на угле, и смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 1 часа. Суспензию фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) 3:1→6:1 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение.
1H ЯМР (CDCl3) δ 7,19 (дд, 1Н), 7,11 (д, 1Н), 7,03 (д, 1Н), 7,00-6,80 (м, 3H), 6,76 (д, 1Н), 6,46 (шир.с, 2H), 5,89 (дд, 1Н), 5,75 (д, 1Н), 5,60 (c, 1Н), 4,07 (т, 2H), 3,71 (м, 4H), 2,77 (т, 2H), 2,55 (м, 4H), 2,23 (c, 3H), 2,18 (c, 3H).
Пример 206
[4-(2,4-Дифторфениламино)-2-нитрофенил]-[5-(4-метоксибензилокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 306)
2,4-Дифторфениламин (26 мкл, 0,25 ммоль) растворяли в безводном 1,4-диоксане (3 мл) в колбе в атмосфере аргона. Добавляли соединение 504 (114 мг, 0,25 ммоль) и растворяли в растворителе. Добавляли rac-BINAP (7,0 мг, 0,012 ммоль), Pd2(dba)3 (7,0 мг, 0,008 ммоль) и Cs2CO3 (114 мг, 0,35 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона при 100°C в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит и затем очищали c помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (об.:об. = 1:9-1:3) в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества цвета желтого карри.
13C ЯМР (CDCl3) δ 194,5, 159,6 (дд), 159,5, 156,1, 155,9 (дд), 149,6, 147,1, 137,2, 132,8, 131,8, 131,7, 129,2, 128,5, 126,8, 124,8 (дд), 123,8 (дд), 117,9, 117,1, 114,1, 111,8 (дд), 109,5, 105,2 (дд), 70,1, 55,3, 19,9.
Получение 107
[4-(2,4-Дифторфениламино)-2-нитрофенил]-(5-гидрокси-2-метилфенил)метанон (соединение 507)
Соединение 306 (90 мг, 0,178 ммоль) растворяли в безводном DCM (5 мл). Добавляли TFA (5 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем концентрировали в вакууме, с получением неочищенного продукта в виде бежевого/не совсем белого твердого вещества.
Пример 207
[4-(2,4-Дифторфениламино)-2-нитрофенил]-[5-(3-гидроксипропокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 307)
Соединение 507 (66 мг, 0,17 ммоль) растворяли в ацетонитриле (3 мл) в реакционной колбе. Добавляли 3-хлорпропан-1-ол (22 мкл, 0,26 ммоль), K2CO3 (36 мг, 0,26 ммоль) и NaI (каталитическое количество). Реакционный сосуд продували аргоном, закрывали и затем перемешивали при 170°C в течение 15 минут в микроволновой печи. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и затем выливали в смесь EtOAc/вода. Слои разделяли, и органическую фазу сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Очищали с помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (об.:об. = 1:9-1:1) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
13C ЯМР (CDCl3) δ 194,4, 159,7 (дд), 156,2, 155,9 (дд), 149,9, 147,4, 137,4, 132,8, 131,9, 131,6, 126,5, 125,0 (дд), 123,8 (дд), 117,8, 117,5, 116,4, 111,9 (дд), 109,4, 105,2 (дд), 65,8, 60,2, 31,9, 19,8.
Пример 208
[2-Амино-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-[5-(3-гидроксипропокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 308)
Соединение 307 (46 мг, 0,1 ммоль) растворяли в EtOH (5 мл), продували аргоном и добавляли Pd/C (каталитическое количество). Колбу продували H2 в течение 2 минут и перемешивали в атмосфере H2 при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали в вакууме. Очищали с помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя DCM/MeOH (об.:об. = 100:0-95:5) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 196,3, 158,9 (дд), 156,2, 155,6 (дд), 154,2, 150,8, 142,2, 135,6, 131,1, 127,0 (дд), 125,2, 124,8 (дд), 114,5, 112,2, 111,6 (дд), 109,7, 104,8 (дд), 104,0, 96,9, 64,6, 57,2, 32,1, 17,9.
Пример 209
[4-(2,4-Дифторфениламино)-2-нитрофенил]-[2-метил-5-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]метанон (соединение 309)
Соединение 507 (50 мг, 0,13 ммоль) растворяли в ацетонитриле (3 мл) в реакционной колбе, добавляли гидрохлорид 4-(2-хлорэтил)морфолина (48 мг, 0,26 ммоль), K2CO3 (72 мг, 0,52 ммоль) и NaI (каталитическое количество). Реакционный сосуд продували аргоном, закрывали и затем перемешивали при 170°C в течение 10 минут в микроволновой печи, затем кипятили с обратным холодильником на масляной бане в течение 40 часов. Добавляли в реакционную смесь EtOAc (30 мл) и промывали H2O (2×20 мл), солевым раствором (2×20 мл). Органическую фазу сушили (Na2SO4), фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали с помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (об.:об. = 2:1-100:0) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
13C ЯМР (CDCl3) δ 194,3, 159,7 (дд), 156,1, 155,9 (дд), 149,9, 147,3, 137,4, 132,8, 131,9, 131,8, 126,7, 124,9 (дд), 123,8 (дд), 117,9, 117,6, 116,6, 111,9 (дд), 109,4, 105,2 (дд), 66,8, 65,7, 57,5, 54,0, 19,8.
Пример 210
[2-Амино-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-[2-метил-5-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]метанон (соединение 310)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 308, используя соединение 309 (18 мг, 0,036 ммоль) в качестве нитросоединения. Перемешивали в атмосфере H2 в течение 16 часов. Очищали с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде масла.
13C ЯМР (CDCl3) δ 198,4, 156,4, 153,5, 149,7, 141,9, 137,1, 131,4, 126,9, 124,8 (дд), 115,5, 112,8, 112,2, 111,3 (дд), 105,1, 104,8, 104,7 (дд), 98,9, 66,9, 66,1, 57,7, 54,1, 18,4.
Пример 211
[4-(2,4-Дифторфениламино)-2-нитрофенил]-[5-(2,2-диметил-[1,3]-диоксолан-4-илметокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 311)
Соединение 507 (50 мг, 0,13 ммоль) растворяли в ацетонитриле (3 мл) в реакционной колбе. Добавляли соединение 506 (75 мг, 0,26 ммоль), K2CO3 (36 мг, 0,26 ммоль) и NaI (каталитическое количество). Реакционный сосуд продували аргоном, закрывали и затем перемешивали при 170°C в течение 10 минут в микроволновой печи, затем кипятили с обратным холодильником в масляной бане в течение 40 часов. Добавляли реакционную смесь EtOAc (30 мл) и промывали H2O (2×20 мл), солевым раствором (2×20 мл). Органическую фазу сушили (Na2SO4), фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали с помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (об.:об.=1:9-1:3) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
13C ЯМР (CDCl3) δ 194,3, 159,7 (дд), 156,0, 155,9 (дд), 149,9, 147,3, 137,5, 132,8, 132,0, 131,8, 126,6, 124,9 (дд), 123,8 (дд), 117,9, 117,3, 116,6, 111,9 (дд), 109,9, 109,5, 105,2 (дд), 73,9, 69,2, 66,7, 26,8, 25,3, 19,8.
Пример 212
[4-(2,4-Дифторфениламино)-2-нитрофенил]-[5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 312)
Соединение 311 (48 мг, 0,01 ммоль) растворяли в TFA:H2O (3:1, 8 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (об.:об.=1:1) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 193,5, 156,3, 150,1, 148,8, 137,5, 132,5, 132,3, 129,3, 126,6 (дд), 123,9 (дд), 122,9, 117,3, 116,1, 115,6, 112,1 (дд), 108,6, 105,1 (дд), 69,8, 62,5, 19,0.
Пример 213
[2-Амино-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-[5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-метилфенил]метанон (соединение 313)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 308, используя соединение 312 (48 мг, 0,096 ммоль) в качестве нитросоединения. Перемешивали в атмосфере H2 в течение 16 часов. Очищали с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (1:1) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,32 (c, 1Н), 7,42-7,29 (м, 2H), 7,15 (д, 1Н), 7,09 (м, 1Н), 6,89 (дд, 1Н), 6,82 (д, 1Н), 6,66 (д, 1Н), 6,02-5,92 (м, 2H), 3,97 (дд, 1Н), 3,87-3,30 (м, 4H), 2,05 (c, 3H).
Получение 108
2-Фтор-5-гидроксибензальдегид (соединение 508)
2-Фтор-5-метоксибензальдегид (4 г, 26 ммоль) растворяли в безводном DCM (25 мл) в атмосфере аргона, охлаждали до 0°C и медленно добавляли трибромид бора (26 мл, 1,0M в DCM, 26 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов в атмосфере аргона. Реакцию осторожно гасили водой (10 мл), добавляли насыщенный NaHCO3 (30 мл), затем встряхивали и слои разделяли. Водную фазу экстрагировали еще двумя порциями DCM. Органические фазы объединяли, экстрагировали 2н. NaOH (2×100 мл). Объединенные NaOH-фазы подкисляли HCl (концентрированная) и экстрагировали DCM (4×150 мл). Органические фазы объединяли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Очищали с помощью хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (об.:об.=1:5) в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Получение 109
5-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)-2-фторбензальдегид (соединение 509)
Соединение 508 (1,5 г, 10,7 ммоль) растворяли в безводном ДМФ (40 мл) в атмосфере аргона. Добавляли трет-бутилхлордиметилсилан (2,43 г, 16,1 ммоль) и имидазол (1,1 г, 16,1 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, добавляли EtOAc (250 мл) и затем промывали водой (2×100 мл), 4% MgSO4 (2×75 мл), сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта в виде желтого масла. Очищали с помощью хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (1:20) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного, чистого масла.
Получение 110
(4-Бром-2-хлорфенил)-[5-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-фторфенил]метанол (соединение 510)
В сухую колбу загружали 4-бром-2-хлор-1-иодбензол (10,9 г, 34,5 ммоль) и колбу упаривали и затем заполняли аргоном, этот процесс повторяли дважды. Добавляли безводный ТГФ (100 мл), и раствор охлаждали до -50°C; затем медленно добавляли изопропилмагнийхлорид (17,3 мл, 2,0M в диэтиловом эфире, 34,5 ммоль) в течение 15 минут, поддерживая температуру ниже -40°C. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при -40°C в течение 45 минут. Температуру повышали до -25°C в течение 5 минут и затем понижали до -40°C, потом медленно добавляли раствор соединения 509 в безводном ТГФ (15 мл). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при -40°C в течение 10 минут и затем оставляли нагреваться до 5°C в течение 2,5 часов. Реакционную смесь медленно выливали в ледяной 2н. раствор H2SO4 (200 мл) и экстрагировали EtOAc. Водную фазу экстрагировали еще четырьмя порциями EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта в виде коричневого масла. Использовали без какой-либо дополнительной очистки.
Получение 111
(4-Бром-2-хлорфенил)-(2-фтор-5-гидроксифенил)метанон (соединение 511)
Соединение 510 (15,9 г, 35,6 ммоль) растворяли в безводном DCM (80 мл) и безводном ацетонитриле (10 мл) в атмосфере аргона. Смесь охлаждали до 0°C и добавляли 4-оксид 4-метилморфолина (6,27 г, 53,5 ммоль), измельченное молекулярное сито (4Å, 17,8 г). Добавляли перрутенат тетра-N-пропиламмония (VII) (250 мг, 0,71 ммоль) 5 порциями (5×50 мг), и реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут при 0°C, упаривали до 1/3 объема и фильтровали через силикагель. Силикагель промывали EtOAc (300 мл). Органическую фазу концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Очищали с помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (об.:об.=1:80-1:10) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
Получение 112
[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-(2-фтор-5-гидроксифенил)метанон (соединение 512)
Соединение 511 (200 мг, 0,6 ммоль) растворяли в безводном 1,4-диоксане (5 мл) в реакционной колбе в атмосфере аргона. Добавляли 2,4-дифторфениламин (78 мг, 62 мкл, 0,6 ммоль) и растворяли в растворителе. Добавляли rac-BINAP (17 мг, 0,028 ммоль), Pd2(dba)3 (17 мг, 0,018 ммоль) и Cs2CO3 (277 мг, 0,85 ммоль). Реакционный сосуд продували аргоном, закрывали и затем перемешивали при 130°C в течение 40 минут в микроволновой печи. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, фильтровали через целит и затем очищали c помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (об.:об.=1:7-1:3) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
Пример 214
[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-[2-фтор-5-(3-гидроксипропокси)фенил]метанон (соединение 314)
Соединение 512 (38 мг, 0,1 ммоль) растворяли в ацетонитриле (2 мл) в реакционной колбе. Добавляли 3-хлорпропан-1-ол (11 мкл, 0,12 ммоль), K2CO3 (17 мг, 0,12 ммоль) и NaI (каталитическое количество). Реакционный сосуд продували аргоном, закрывали и затем перемешивали при 130°C в течение 20 минут в микроволновой печи. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и затем выливали в смесь EtOAc/вода. Водную фазу подкисляли HCl (4н.), и слои разделяли. Водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Очищали с помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (об.:об.=1:3-1:1) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
13C ЯМР (CDCl3) δ 190,8, 159,1 (дд), 155,6 (дд), 155,3 (д), 155,0 (д), 148,0, 134,7, 133,0, 129,4, 127,9 (д), 124,4 (м), 120,4 (д), 117,1 (д), 116,0, 115,1 (д), 112,8, 111,6 (дд), 104,9 (дд), 66,3, 60,0, 32,0.
Пример 215
[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-[5-(2,2-диметил-[1,3]-диоксолан-4-илметокси)-2-фторфенил]метанон (соединение 315)
Соединение 512 (54 мг, 0,14 ммоль) растворяли в ацетонитриле (4 мл) в реакционной колбе. Добавляли соединение 506 (61 мг, 0,21 ммоль) и K2CO3 (30 мг, 0,21 ммоль). Реакционный сосуд продували аргоном, закрывали и затем перемешивали при 110°C в течение 50 минут в микроволновой печи, затем кипятили с обратным холодильником в масляной бане в течение 24 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали с помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (об.:об.=1:7-1:3) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
13C ЯМР (CDCl3) δ 190,6, 159,1 (дд), 154,7, 154,5 (д), 154,4 (дд), 147,8, 134,7, 132,9, 129,6, 127,9 (д), 124,4 (дд), 124,2 (дд), 120,6 (д), 117,1 (д), 116,0, 115,1 (д), 112,9, 111,6 (дд), 109,9, 104,9 (дд), 73,9, 69,6, 66,6, 26,8, 25,4.
Пример 216
[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламинофенил]-[5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-фторфенил]метанон (соединение 316)
Соединение 315 растворяли в TFA:вода (3:1, 8 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали с помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (об.:об.=1:2-100:0) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.
13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 189,3, 158,8 (дд), 155,7 (дд), 154,9 (д), 153,8 (д), 149,5, 133,5, 133,4, 127,8 (д), 126,5 (дд), 126,3, 124,1 (дд), 119,7 (д), 117,1 (д), 114,9 (д), 114,7, 112,0 (дд), 111,7, 105,0 (дд), 70,4, 69,8, 62,5.
Получение 113
[2-Хлор-4-(4-хлор-2-метилфениламино)фенил]-(2-фтор-5-гидроксифенил)метанон (соединение 513)
4-Хлор-2-метилфениламин (73 мкл, 0,60 ммоль) растворяли в 5 мл безводного 1,4-диоксана в реакционной колбе в атмосфере аргона. Добавляли соединение 511 (200 мг, 0,60 ммоль) и растворяли в растворителе. Добавляли rac-BINAP (18 мг, 0,028 ммоль), Pd2(dba)3 (17 мг, 0,018 ммоль) и Cs2CO3 (277 мг, 0,84 ммоль). Реакционный сосуд продували аргоном, закрывали и затем перемешивали при 130°C в течение 10 минут в микроволновой печи. Реакционную смесь фильтровали через целит и затем очищали c помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом. используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (об.:об.=1:9-1:4) в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
13C ЯМР (CDCl3) δ
Пример 217
2-{3-[2-Хлор-4-(4-хлор-2-метилфениламино)бензоил]-4-фторфенокси}-N-метилацетамид (соединение 317)
Соединение 513 (36 мг, 0,09 ммоль) растворяли в ацетонитриле (2 мл) в реакционной колбе. Добавляли 2-хлор-N-метилацетамид (30 мг, 0,28 ммоль), K2CO3 (38 мг, 0,28 ммоль). Реакционный сосуд продували аргоном, закрывали и затем перемешивали при 130°C в течение 45 минут в микроволновой печи. Реакционную смесь выливали в смесь EtOAc:H2O (1:1, 10 мл). Слои разделяли, и водную фазу экстрагировали EtOAc (3×5 мл). Объединенные органические слои сушили (MgSO4), фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали с помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (об.:об.=1:3-100:0) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
13C ЯМР (CDCl3) δ 190,1, 168,2, 155,7 (д), 153,2 (д), 149,2, 136,6, 135,0, 134,5, 133,4, 131,2, 130,5, 128,7 (д), 128,1, 127,1, 125,3, 119,6 (д), 117,4 (д), 116,1 (д), 115,6, 112,4, 68,0, 25,8, 17,9.
Пример 218
[2-Хлор-4-(4-хлор-2-метилфениламино)фенил-[2-фтор-5-(3-гидроксипропокси)фенил]метанон (соединение 318)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 317, используя соединение 513 (31 мг, 0,079 ммоль) в качестве фенола и 3-хлорпропан-1-ол (20 мкл, 0,24 ммоль) в качестве алкилхлорида. Перемешивали при 130°C в течение 15 минут в микроволновой печи. Очищали c помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (об.:об.=15:85-60:40) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
13C ЯМР (CDCl3) δ 190,7, 155,2 (д), 154,9 (д), 148,8, 136,7, 134,9, 134,3, 133,2, 131,1, 130,4, 128,7, 128,1 (д), 127,1, 125,1, 120,2 (д), 117,0 (д), 115,7, 115,0 (д), 112,5, 66,3, 60,2, 32,0, 17,9.
Пример 219
2-{3-[2-Хлор-4-(4-хлор-2-метилфениламино)бензоил)-4-фторфенокси}-N,N-диметилацетамид (соединение 319)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 317, используя соединение 513 (36 мг, 0,092 ммоль) в качестве фенола и 2-хлор-N,N-диметилацетамид в качестве алкилхлорида (29 мкл, 0,28 ммоль). Перемешивали при 130°C в течение 15 минут в микроволновой печи. Очищали c помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (об.:об.=1:1-100:0) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде масла.
13C ЯМР (CDCl3) δ 190,3, 167,2, 155,6 (д), 154,2 (д), 148,9, 136,7, 134,9, 134,3, 133,3, 131,1, 130,4, 128,4, 128,1 (д), 127,1, 125,1, 120,4 (д), 117,2 (д), 115,7, 112,4, 67,7, 36,5, 35,7, 17,9.
Пример 220
[2-Хлор-4-(4-хлор-2-метилфениламино)фенил]-[5-(2,2-диметил-[1,3]-диоксолан-4-илметокси)-2-фторфенил]метанон (соединение 320)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 311, используя соединение 513 (34 мг, 0,087 ммоль) в качестве фенола. Перемешивали при 130°C в течение 45 минут в микроволновой печи. Очищали c помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (об.:об.=1:9-1:1) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
13C ЯМР (CDCl3) δ 190,5, 155,4 (д), 154,7 (д), 148,8, 136,7, 134,9, 134,3, 133,2, 131,2, 130,4, 128,6, 128,1 (д), 127,1, 125,1, 120,4 (д), 117,1 (д), 115,7, 115,1 (д), 112,5, 109,9, 73,9, 69,6, 66,6, 26,8, 25,3, 17,9.
Пример 221
[2-Хлор-4-(4-хлор-2-метилфениламино)фенил]-[5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-фторфенил]метанон (соединение 321)
Соединение 320 (31 мг, 0,07 ммоль) растворяли в TFA:H2O (3:1, 10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали с помощью флэш-хроматографии, используя DCM/MeOH (об.:об.=99,5:0,5-98,5:1,5) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде масла.
13C ЯМР (CDCl3) δ 190,5, 155,4 (д), 154,6 (д), 148,9, 136,7, 134,9, 134,3, 133,3, 131,2, 130,4, 128,5, 128,2 (д), 127,1, 125,1, 120,2 (д), 117,1 (д), 115,7, 115,2 (д), 112,5, 70,3, 69,9, 63,5, 17,9.
Получение 114
[2-Хлор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)фенил]-(2-фтор-5-гидроксифенил)метанон (соединение 514)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 513, используя соединение 511 (49 мг, 0,15 ммоль) в качестве бромзамещенного соединения и 4-фтор-2-метилфениламин (17 мкл, 0,15 ммоль) в качестве амина. Перемешивали при 110°C в течение 40 минут в микроволновой печи. Очищали c помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (об.:об.=1:5-1:2) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
Пример 222
[2-Хлор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)фенил-[2-фтор-5-(3-гидроксипропокси)фенил]метанон (соединение 322)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 317, используя соединение 514 (31 мг, 0,083 ммоль) в качестве фенола и 3-хлорпропан-1-ол (21 мкл, 0,25 ммоль) в качестве алкилхлорида. Перемешивали при 130°C в течение 75 минут в микроволновой печи. Очищали c помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (об.:об.=1:4-4:1) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения.
13C ЯМР (CDCl3) δ 190,6, 160,6 (д), 155,1 (д), 154,9 (д), 149,9, 136,4 (д), 135,1, 133,8 (д), 133,4, 128,2 (д), 127,9, 127,2 (д), 120,1 (д), 117,8 (д), 117,0 (д), 115,1 (д), 114,9, 113,8 (д), 111,7, 66,3, 60,2, 32,0, 18,1.
Получение 115
[2-Хлор-4-(4-фторфениламино)фенил]-(2-фтор-5-гидроксифенил)метанон (соединение 515)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 513, используя соединение 511 (99 мг, 0,3 ммоль) в качестве бромзамещенного соединения и 4-фторфениламин (29 мкл, 0,3 ммоль) в качестве амина. Перемешивали при 130°C в течение 30 минут в микроволновой печи. Очищали c помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (об.:об.=1:5-1:2) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
Пример 223
[2-Хлор-4-(4-фторфениламино)фенил]-[2-фтор-5-(3-гидроксипропокси)фенил]метанон (соединение 323)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 317, используя соединение 515 в качестве фенола и 3-хлорпропан-1-ол (24 мкл, 0,29 ммоль) в качестве алкилхлорида. Перемешивали при 130°C в течение 60 минут в микроволновой печи. Очищали c помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (об.:об.=1:4-4:1) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения.
13C ЯМР (CDCl3) δ 190,7, 159,6 (д), 155,2 (д), 155,0 (д), 148,9, 136,0 (д), 134,9, 133,3, 128,5, 128,1 (д), 124,1 (д), 120,2 (д), 117,0 (д), 116,4 (д), 115,5, 115,1 (д), 112,3, 66,3, 60,0, 32,0.
Пример 224
[2-Хлор-4-(4-фторфениламино)фенил]-[5-(2,2-диметил-[1,3]-диоксолан-4-илметокси)-2-фторфенил]метанон (соединение 324)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 311, используя соединение 515 (35 мг, 0,097 ммоль) в качестве фенола. Перемешивали при 130°C в течение 75 минут в микроволновой печи. Очищали c помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (об.:об.=1:9-2:3) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения.
13C ЯМР (CDCl3) δ 190,5, 159,7 (д), 155,4 (д), 154,7 (д), 148,8, 135,9 (д), 134,9, 133,2, 128,8, 128,1 (д), 124,2 (д), 120,4 (д), 117,1 (д), 116,5 (д), 115,5, 115,1 (д), 112,4, 109,9, 74,0, 69,6, 66,7, 26,8, 25,4.
Получение 116
[2-Хлор-4-(2-хлор-4-фторфениламино)фенил]-(2-фтор-5-гидроксифенил)метанон (соединение 516)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 513, используя соединение 511 (95 мг, 0,29 ммоль) в качестве бромзамещенного соединения и 2-хлор-4-фторфениламин (35 мкл, 0,29 ммоль) в качестве амина. Перемешивали при 130°C в течение 10 минут в микроволновой печи. Очищали c помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (об.:об.=1:5-1:2) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
Пример 225
[2-Хлор-4-(2-хлор-4-фторфениламино)фенил-[2-фтор-5-(3-гидроксипропокси)фенил]метанон (соединение 325)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 317, используя соединение 516 (27 мг, 0,068 ммоль) в качестве фенола и 3-хлорпропан-1-ол (17 мкл, 0,2 ммоль) в качестве алкилхлорида. Перемешивали при 130°C в течение 60 минут в микроволновой печи. Очищали c помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (об.:об.=1:4-4:1) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.
13C ЯМР (CDCl3) δ 190,7, 158,5 (д), 155,2 (д), 155,0 (д), 147,1, 134,6, 133,7 (д), 132,8, 130,3, 127,7 (д), 126,7 (д), 122,5 (д), 120,6 (д), 117,5 (д), 117,1 (д), 116,9, 115,0, 114,9 (д), 113,7, 66,4, 60,2, 32,0.
Получение 117
[2-Хлор-4-(2-нитрофениламино)фенил]-(2-фтор-5-гидроксифенил)метанон (соединение 517)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 513, используя соединение 511 (200 мг, 0,6 ммоль) в качестве бромзамещенного соединения и 2-нитрофениламин (84 мг, 0,6 ммоль) в качестве амина. Перемешивали при 130°C в течение 10 минут в микроволновой печи. Очищали c помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (об.:об.=1:9-1:4) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества.
Получение 118/Пример 290
[2-Хлор-4-(2-нитрофениламино)фенил]-[2-фтор-5-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]метанон (соединение 518)
Соединение 517 (30 мг, 0,08 ммоль) растворяли в ацетонитриле (2 мл) в реакционной колбе. Добавляли гидрохлорид 4-(2-хлорэтил)морфолина (44 мг, 0,24 ммоль) и K2CO3 (33 мг, 0,24 ммоль). Реакционный сосуд продували аргоном, закрывали и затем перемешивали при 130°C в течение всего 105 минут в микроволновой печи. Реакционную смесь выливали в смесь EtOAc:H2O (1:1, 10 мл). Слои разделяли, и водную фазу экстрагировали EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические слои сушили (MgSO4), фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали с помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (об.:об.=1:9-3:2) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла.
Получение 119/Пример 291
[2-Хлор-4-(2-нитрофениламино)фенил]-[5-(2,2-диметил-[1,3]-диоксолан-4-илметокси)-2-фторфенил]метанон (соединение 519)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 311, используя соединение 517 (36 мг, 0,093 ммоль) в качестве фенола. Перемешивали при 130°C в течение 15 минут в микроволновой печи. Очищали c помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (об.:об.=1:9-2:3) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла.
Получение 120/Пример 292
[2-Хлор-4-(2-нитрофениламино)фенил]-[5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-фторфенил]метанон (соединение 520)
Соединение 519 (46 мг, 0,092 ммоль) растворяли в TFA:H2O (3:1, 10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали с помощью флэш-хроматографии, используя DCM/MeOH (об.:об.=4:1-1:4) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 226
[4-(2-Аминофениламино)-2-хлорфенил]-[5-(2,3-дигидроксипропокси)-2-фторфенил]метанон (соединение 326)
Соединение 520 (37 мг, 0,08 ммоль) растворяли в MeOH (2 мл), NH4Cl (29 мг, 0,55 ммоль) и добавляли цинковую пыль (72 мг, 1,10 ммоль). Кипятили с обратным холодильником в течение 0,5 часов, оставляли охлаждаться до комнатной температуры и фильтровали. Очищали с помощью флэш-хроматографии, используя DCM:MeOH (об.:об.=95:5) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения.
13C ЯМР (CD3OD) δ 192,4, 156,5 (д), 156,2 (д), 153,1, 144,8, 136,3, 135,1, 129,9 (д), 128,4, 128,1, 127,1, 126,8, 120,8 (д), 119,6, 118,0 (д), 117,7, 116,5 (д), 115,8, 112,5, 71,7, 71,2, 64,0.
Пример 227
[4-(2-Аминофениламино)-2-хлорфенил]-[2-фтор-5-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]метанон (соединение 327)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 326, используя соединение 518 (37 мг, 0,074 ммоль) в качестве нитросоединения. Очищали с помощью флэш-хроматографии, используя DCM:MeOH (об.:об.=95:5) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения.
13C ЯМР (CDCl3) δ 190,6, 155,2 (д), 154,6, 149,8, 142,9, 135,0, 133,4, 128,3 (д), 128,0, 127,7, 127,0, 125,2, 120,2 (д), 119,2, 117,0 (д), 116,4, 115,2 (д), 115,1, 111,9, 66,5, 66,1, 57,4, 53,9.
Получение 121
(4-Бром-2-хлорфенил)-(2-хлор-5-метоксифенил)метанол (соединение 521)
К раствору 4-бром-2-хлор-1-иодбензола (10,0 г, 31,5 ммоль) в ТГФ (120 мл) добавляли 2M раствор хлорида изопропилмагния в ТГФ (17,3 мл, 34,60 ммоль) при -65°C. Реакционную смесь перемешивали при -40°C в течение 20 минут. Потом добавляли 2-хлор-5-метоксибензальдегид (5,5 г, 32,20 ммоль), реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Затем раствор гасили насыщенным водным раствором NH4Cl. Водную фазу экстрагировали дважды диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал очищали с помощью хроматографии (петролейный эфир/CH2Cl2 1:1) c получением указанного в заголовке соединения в виде желтоватого масла.
Получение 122
(4-Бром-2-хлорфенил)-(2-хлор-5-метоксифенил)метанон (соединение 522)
К раствору соединения 521 (5,18 г, 14,3 ммоль) в CH2Cl2 (100 мл) порциями добавляли периодинан Десса-Мартина (6,11 г, 14,40 ммоль) при комнатной температуре. Далее перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, реакционную смесь концентрировали вместе с силикагелем в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии (петролейный эфир/CH2Cl2 1:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Получение 123
(4-Бром-2-хлорфенил)-(2-хлор-5-гидроксифенил)метанон (соединение 523)
К раствору соединения 522 (4,63 г, 12,86 ммоль) в CH2Cl2 (50 мл) по каплям добавляли 1M раствор BBr3 в CH2Cl2 при -40°C. Реакционный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. После завершения реакции раствор выливали в солевой раствор. Водную фазу экстрагировали дважды CH2Cl2. Объединенные органические фазы сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме с получением твердого вещества, которое промывали смесью петролейный эфир/CH2Cl2 1:1, с получением указанного в заголовке соединение в виде сероватого твердого вещества.
Получение 124
[2-Хлор-4-(2,6-дифторфениламино)фенил]-(2-хлор-5-гидроксифенил)метанон (соединение 524)
Смесь соединения 523 (1,00 г, 3,00 ммоль), 2,6-дифторанилина (0,47 г, 3,60 ммоль), rac-BINAP (74 мг, 0,12 ммоль), Pd2(dba)3 и Cs2CO3 (1,95 г, 6,00 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) перемешивали при 120°C в течение 2 дней. Смесь фильтровали и промывали 1,4-диоксаном. Фильтрат концентрировали вместе с силикагелем в вакууме и очищали с помощью хроматографии (петролейный эфир/этилацетат 3:1) c получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
Пример 228
[2-Хлор-4-(2,6-дифторфениламино)фенил]-[2-хлор-5-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]метанон (соединение 328)
Смесь соединения 524 (42 мг, 0,11 ммоль), 4-(2-хлорэтил)морфолина (50 мг, 0,27 ммоль) и K2CO3 (100 мг, 0,72 ммоль) в CH3CN (2 мл) в герметически закрытом сосуде перемешивали при 90°C в течение 18 часов. Затем смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии (этилацетат), с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневатого масла.
13C ЯМР (CDCl3) δ 192,5, 157,5 (дд), 157,2, 148,2, 140,2, 135,6, 134,0, 131,0, 127,8, 126,1 (т), 123,5, 118,2, 116,7 (т), 116,4, 115,4, 112,7, 112,2 (м), 66,6, 66,1, 57,4, 54,0.
Пример 229
(+)-[2-Хлор-4-(2,6-дифторфениламино)фенил]-[2-хлор-5-(2,3-дигидроксипропокси)фенил]метанон (соединение 329)
Смесь соединения 524 (42 мг, 0,11 ммоль), 2,2-диметил-[1,3]-диоксолан-4-илметиловый эфир (+)-толуол-4-сульфоновой кислоты (50 мг, 0,17 ммоль) и K2CO3 (100 мг, 0,72 ммоль) обрабатывали так же, как описано для получения соединения 328. Хроматография (петролейный эфир/этилацетат 3:1) давала ацетонид. Ацетонид обрабатывали в TFA/H2O 3:1 (1 мл) при комнатной температуре и полученный раствор перемешивали при той же температуре в течение 0,5 часов. Затем смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии (этилацетат), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной пены.
13C ЯМР (CDCl3) δ 192,6, 157,5 (дд), 157,1, 148,4, 140,3, 135,6, 134,1, 131,1, 127,5, 126,1 (т), 123,7, 118,0, 116,7 (т), 116,4, 115,4, 112,7, 112,2 (м), 70,2, 69,6, 63,4.
Пример 230
[5-(3-Бромпропокси)-2-хлорфенил]-[2-хлор-4-(2,6-дифторфениламино)фенил]метанон (соединение 330)
Смесь соединения 524 (0,20 г, 0,51 ммоль), 1,3-дибромпропана (0,62 г, 3,06 ммоль) и K2CO3 (0,21 г, 1,53 ммоль) обрабатывали так же, как описано для получения соединения 328. Хроматография (петролейный эфир/этилацетат 4:1) давала указанное в заголовке соединение.
13C ЯМР (CDCl3) δ 192,6, 157,5 (дд), 157,3, 148,2, 140,2, 135,6, 134,1, 131,0, 127,8, 126,0 (т), 123,4, 118,0, 116,7 (т), 116,4, 115,3, 112,7, 112,2 (м), 65,8, 32,2, 29,7.
Получение 125
Метиловый эфир 3-(4-Бром-2-хлорбензоил)-4-метилбензойной кислоты (соединение 525)
К раствору метилового эфира 3-иод-4-метилбензойной кислоты (13,50 г, 48,92 ммоль) в ТГФ (260 мл) добавляли 2M раствор хлорида изопропилмагния в ТГФ (24,5 мл, 49,00 ммоль) при -50°C. Затем реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, добавляли соединение 440 (13,39 г, 40,70 ммоль). Раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Затем взаимодействие гасили насыщенным водным раствором NH4Cl. Водную фазу экстрагировали дважды диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный материал обрабатывали в этаноле и кипятили с обратным холодильником. Полученный раствор охлаждали до комнатной температуры. Кристаллы отфильтровывали и сушили.
Получение 126
(4-Бром-2-хлорфенил)-(5-гидроксиметил-2-метилфенил)метанол (соединение 526)
Смесь соединения 525 (4,01 г, 10,90 ммоль) и LiAlH4 (0,83 г, 21,82 ммоль) в ТГФ (100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Потом охлаждали до комнатной температуры, реакционную смесь выливали в H2O, и добавляли водный раствор H2SO4 (2M, 50 мл). Затем эту смесь экстрагировали дважды диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме, с получением указанного в заголовке соединения.
Получение 127
(4-Бром-2-хлорфенил)-(2-метил-5-триизопропилсиланилоксиметилфенил)метанол (соединение 527)
К раствору соединения 526 (3,68 г, 10,80 ммоль) и имидазола (1,47 г, 21,60 ммоль) в ДМФ (40 мл) добавляли TIPSCl (2,30 мл, 10,80 ммоль) при комнатной температуре. Реакционный раствор перемешивали при той же температуре в течение 3 часов и затем выливали в H2O. Водную смесь экстрагировали три раза диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии (этилацетат/петролейный эфир 1:10), с получением указанного в заголовке соединения.
Получение 128
(4-Бром-2-хлорфенил)-(2-метил-5-триизопропилсиланилоксиметилфенил)метанон (соединение 528)
Соединение 527 (4,12 г, 8,27 ммоль) обрабатывали так же, как описано для получения соединения 522. Флэш-хроматография (петролейный эфир/этилацетат 3:97) давала указанное в заголовке соединение.
Получение 129
[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-(2-метил-5-триизопропилсиланилоксиметилфенил)метанон (соединение 529)
Смесь соединения 528 (505 мг, 1,02 ммоль), 2,4-дифторанилин (0,14 мл, 1,32 ммоль), Cs2CO3 (995 мг, 3,65 ммоль), BINAP (26 мг, 0,041 мг) и Pd(OAc)2 (9 мг, 0,041 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) перемешивали в герметически закрытом сосуде при 100°C в течение 18 часов. Смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме вместе с силикагелем. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (этилацетат/петролейный эфир: в градиенте от 0/100 до 40/60), с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 231
[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-(5-гидроксиметил-2-метилфенил)метанон (соединение 331)
К раствору соединения 529 (1,85 г, 3,40 ммоль) в ТГФ (40 мл) добавляли 1M раствор TBAF в ТГФ (4,1 мл, 4,10 ммоль) при комнатной температуре. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и затем выливали в H2O и экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (этилацетат/петролейный эфир: в градиенте от 20/80 до 50/50), с получением указанного в заголовке соединения.
13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 195,4, 158,7 (дд), 155,7 (дд), 149,0, 139,9, 138,8, 134,8, 133,3, 130,8, 128,7, 127,1, 126,7, 126,3 (дд), 124,3 (дд), 114,8, 111,9 (дд), 111,7, 105,0 (дд), 62,1, 19,4.
Пример 232
2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-(5-хлорметил-2-метилфенил)метанон (соединение 332)
К раствору соединения 331 (0,79 г, 2,09 ммоль), Et3N (0,58 мл, 4,18 ммоль) и DMAP (10 мг) в CH2Cl2 (50 мл) добавляли п-толуолсульфонилхлорид (0,60 г, 3,14 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 18 часов и затем выливали в H2O. Водную фазу экстрагировали три раза CH2Cl2. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии (петролейный эфир/этилацетат: в градиенте от 90/10 до 75/25), с получением указанного в заголовке соединения.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,7, 159,2 (дд), 155,5 (дд), 147,8, 139,4, 138,3, 135,2, 134,8, 133,5, 131,8, 131,0, 129,6, 129,4, 124,4 (дд), 124,3 (дд), 116,2, 112,8, 111,6 (дд), 105,0 (дд), 45,6, 20,2.
Пример 233
(5-Азидометил-2-метилфенил)-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]метанон (соединение 333)
Смесь соединения 332 (56 мг, 0,14 ммоль) и NaN3 (18 мг, 0,28 ммоль) в ДМФ (4 мл) перемешивали при 80°C в течение 3 часов. Реакционную смесь выливали в H2O и экстрагировали три раза CH2Cl2. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме, с получением указанного в заголовке соединения.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,9, 159,2 (дд), 155,6 (дд), 147,9, 139,6, 138,1, 135,2, 133,6, 132,6, 131,9, 130,6, 129,3, 124,4 (дд), 116,2, 112,8, 111,6 (дд), 105,0 (дд), 54,1, 20,2.
Пример 234
(5-Аминометил-2-метилфенил)-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]метанон (соединение 334)
К раствору соединения 333 (46 мг, 0,11 ммоль) добавляли трифенилфосфин (67 мг, 0,26 ммоль) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при той же температуре в течение 18 часов. Добавляли H2O (0,5 мл). Затем смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 часов и концентрировали вместе с силикагелем в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии (MeOH/этилацетат: в градиенте от 13/87 до 30/70), с получением указанного в заголовке соединения.
13C ЯМР (CDCl3) δ 196,4, 159,1 (дд), 155,5 (дд), 147,8, 139,6, 139,3, 136,5, 135,1, 133,5, 131,6, 129,8, 129,5, 128,3, 124,5 (дд), 124,3 (дд), 116,2, 112,8, 111,6 (дд), 104,9 (дд), 45,6, 20,1.
Получение 130
(4-Бром-2-хлорфенил)-(5-гидроксиметил-2-метоксифенил)метанол (соединение 530)
Соединение 441 (1,05 г, 2,70 ммоль) обрабатывали так же, как описано для получения соединения 526. Флэш-хроматография (этилацетат/петролейный эфир: в градиенте от 25/75 до 45/55) давала указанное в заголовке соединение.
Получение 131
(4-Бром-2-хлорфенил)-(2-метокси-5-триизопропилсиланилоксиметилфенил)метанол (соединение 531)
Соединение 530 (766 мг, 2,14 ммоль) обрабатывали так же, как описано для получения соединения 527. Флэш-хроматография (этилацетат/петролейный эфир: в градиенте от 4/96 до 30/70) давала указанное в заголовке соединение.
Получение 132
(4-Бром-2-хлорфенил)-(2-метокси-5-триизопропилсиланилоксиметилфенил)метанон (соединение 532)
Соединение 531 (710 мг, 1,38 ммоль) обрабатывали так же, как описано для получения соединения 504. Флэш-хроматография (петролейный эфир/этилацетат 3:97) давала указанное в заголовке соединение.
Получение 133
[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-(2-метокси-5-триизопропилсиланилоксиметилфенил)метанон (533)
Соединение 532 (449 мг, 0,87 ммоль) и 2,4-дифторанилин (0,12 мл, 1,14 ммоль) обрабатывали так же, как описано для получения соединения 529. Флэш-хроматография (этилацетат/петролейный эфир: в градиенте от 10/90 до 25/75) давала указанное в заголовке соединение.
Пример 235
[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-5-гидроксиметил-2-метоксифенил)метанон (соединение 335)
Соединение 533 (163 мг, 0,29 ммоль) обрабатывали так же, как описано для получения соединения 331. Флэш-хроматография (этилацетат/петролейный эфир: в градиенте от 50/50 до 75/25) давала указанное в заголовке соединение.
13C ЯМР (CD3OD) δ 196,0, 161,0 (дд), 158,9, 157,8 (дд), 150,8, 135,8, 135,1, 134,7, 133,0, 130,7, 130,1, 129,7, 127,3 (дд), 126,2 (дд), 116,4, 112,9, 112,9, 112,6 (дд), 105,7 (дд), 64,5, 56,4.
Пример 236
3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метоксибензиловый эфир уксусной кислоты (соединение 336)
К раствору соединения 335 (45 мг, 0,11 ммоль), Et3N (46 мкл, 0,34 ммоль) и DMAP (3 мг) в CH2Cl2 (5 мл) добавляли Ac2O (13 мкл, 0,13 ммоль) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часов. Затем реакционный раствор промывали H2O и насыщенным водным раствором NaHCO3, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии (этилацетат/петролейный эфир 1:4), с получением указанного в заголовке соединения.
13C ЯМР (CDCl3) δ 193,1, 170,9, 158,9 (дд), 158,2, 155,3 (дд), 147,2, 134,7, 133,2, 133,2, 130,8, 130,4, 129,5, 128,3, 124,7 (дд), 123,8 (дд), 116,1, 112,9, 111,7, 111,5 (дд), 104,9 (дд), 65,6, 56,0, 21,0.
Пример 237
N-трет-Бутокси-3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метоксибензамид (соединение 337)
К смеси соединения 437 (51 мг, 0,12 ммоль), O-трет-бутилгидроксиламина (31 мг, 0,24 ммоль), N-метилморфолина (26 мг, 0,24 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола (16 мг, 0,12 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) добавляли EDCI (30 мг, 0,16 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 6 часов и затем гасили H2O. Водную фазу экстрагировали пять раз CH2Cl2. Объединенные органические фазы сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (этилацетат/петролейный эфир 2:1), с получением указанного в заголовке соединения.
13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 191,6, 164,8, 159,4, 158,7 (дд), 155,7 (дд), 149,2, 133,8, 133,6, 131,7, 129,1, 128,4, 126,5, 126,4 (дд), 124,7, 124,2 (дд), 114,8, 111,9 (дд), 111,8, 111,7, 105,0 (дд), 80,8, 56,0, 26,4.
Пример 238
3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-метокси-4-метилбензамид (соединение 338)
Соединение 424 (50 мг, 0,12 ммоль) и гидрохлорид N-метилгидроксиламина (21 мг, 0,25 ммоль) обрабатывали так же, как описано для получения соединения 337. Флэш-хроматография (этилацетат/петролейный эфир: в градиенте от 67/33 до 100/0) давала указанное в заголовке соединение.
13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 194,5, 158,8 (дд), 155,8 (дд), 149,5, 140,1, 139,5, 133,8, 133,7, 131,2, 129,4, 128,8, 126,9, 126,5 (дд), 126,2, 124,1 (дд), 114,8, 111,9 (дд), 111,8, 105,0 (дд), 63,2, 19,6.
Пример 239
N-Бутокси-3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензамид (соединение 339)
Соединение 424 (100 мг, 0,25 ммоль) и О-бутилгидроксиламин (63 мг, 0,50 ммоль) обрабатывали так же, как описано для получения соединения 337. Флэш-хроматография (этилацетат/петролейный эфир: в градиенте от 20/80 до 60/40) давала указанное в заголовке соединение.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,4, 165,9, 159,3 (дд), 155,7 (дд), 148,3, 142,0, 139,8, 135,4, 133,8, 131,7, 129,5, 129,1, 128,6, 127,7, 124,6 (дд), 124,1 (дд), 116,2, 112,8, 111,7 (дд), 105,0 (дд), 76,9, 30,1, 20,4, 19,1, 13,8.
Пример 240
3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-циклогексилметокси-4-метилбензамид (соединение 340)
Соединение 424 (50 мг, 0,12 ммоль) и О-циклогексилгидроксиламин (42 мг, 0,25 ммоль) обрабатывали так же, как описано для получения соединения 337. Флэш-хроматография (этилацетат/петролейный эфир: в градиенте от 67/33 до 100/0) давала указанное в заголовке соединение.
1H ЯМР (CDCl3) δ 8,68 (шир.с, 1Н), 7,72 (шир., 1Н), 7,66 (шир.с, 1Н), 7,43-7,28 (м, 3H), 7,00-6,82 (м, 3H), 6,75 (дд, 1Н), 5,94 (шир.с, 1Н), 3,80 (д, 2H), 2,44 (c, 3H), 1,89-1,56 (м, 6H), 1,35-1,09 (м, 3H), 1,07-0,84 (м, 2H).
Пример 241
3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метил-N-(2-метилтиазол-4-илметокси)бензамид (соединение 341)
Соединение 424 (50 мг, 0,12 ммоль) и О-(2-метилтиазол-4-илметил)гидроксиламин (36 мг, 0,25 ммоль) обрабатывали так же, как описано для получения соединения 337. Флэш-хроматография (этилацетат/петролейный эфир: в градиенте от 67/33 до 100/0) давала указанное в заголовке соединение.
1H ЯМР (CDCl3) δ 10,0-9,0 (шир.с, 1Н), 7,76 (дд, 1Н), 7,67 (д, 1Н), 7,42-7,30 (м, 3H), 7,15 (c, 1Н), 7,00-6,84 (м, 3H), 6,75 (дд, 1Н), 5,98 (шир.с, 1Н), 5,04 (c, 2H), 2,64 (c, 3H), 2,45 (c, 3H).
Пример 242
N-Бензилокси-3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензамид (соединение 342)
Соединение 424 (100 мг, 0,25 ммоль) и О-бензилгидроксиламин (80 мг, 0,50 ммоль) обрабатывали так же, как описано для получения соединения 337. Флэш-хроматография (этилацетат/петролейный эфир: в градиенте от 80/20 до 60/40) давала указанное в заголовке соединение.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,3, 165,8, 159,3 (дд), 155,7 (дд), 148,2, 142,2, 139,8, 135,4, 135,1, 133,8, 131,7, 129,4, 129,1, 128,9, 128,7, 127,8, 124,6 (дд), 124,1 (дд), 116,2, 112,8, 111,7 (дд), 105,0 (дд), 78,5, 20,4.
Пример 243
3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(4-метоксибензилокси)-4-метилбензамид (соединение 343)
Соединение 424 (100 мг, 0,25 ммоль) и О-(4-метоксибензил)гидроксиламин (65 мг, 0,34 ммоль) обрабатывали так же, как описано для получения соединения 337. Флэш-хроматография (этилацетат/петролейный эфир: в градиенте от 80/20 до 60/40) давала указанное в заголовке соединение.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,3, 165,6, 160,1, 159,3 (дд), 155,7 (дд), 148,2, 142,1, 139,7, 135,3, 133,8, 131,7, 131,1, 129,4, 129,1, 128,6, 127,8, 127,2, 124,6 (дд), 124,2 (дд), 116,2, 114,1, 112,8, 111,6 (дд), 105,0 (дд), 78,0, 55,3, 20,4.
Пример 244
N',N'-Диметилгидразид 3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензойной кислоты (соединение 344)
Соединение 424 (50 мг, 0,12 ммоль) и N,N-диметилгидразин (19 мкл, 0,25 ммоль) обрабатывали так же, как описано для получения соединения 337. Флэш-хроматография (этилацетат/петролейный эфир: в градиенте от 67/33 до 80/20) давала указанное в заголовке соединение.
13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 194,7, 163,2, 158,9 (дд), 155,9 (дд), 149,6, 139,6, 139,5, 133,9, 133,8, 131,3, 131,0, 129,1, 127,2, 126,7 (дд), 126,3, 124,2 (дд), 114,9, 112,0 (дд), 111,9, 105,1 (дд), 46,1, 19,6.
Пример 245
3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метил-N-морфолин-4-илбензамид (соединение 345)
Соединение 424 (50 мг, 0,12 ммоль) и гидрохлорид N-аминоморфолина (35 мг, 0,25 ммоль) обрабатывали так же, как описано для получения соединения 337. Флэш-хроматография (этилацетат/петролейный эфир: в градиенте от 67/33 до 100/0) давала указанное в заголовке соединение.
13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 194,5, 168,2, 158,9 (дд), 155,8 (дд), 149,5, 139,1, 138,2, 133,7, 133,7, 132,9, 131,3, 129,3, 127,5, 126,5 (дд), 126,5, 124,3 (дд), 114,8, 112,0 (дд), 111,9, 105,1 (дд), 66,0, 19,7.
Пример 246
3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-гидрокси-4-метилбензамид (соединение 346)
Соединение 424 (202 мг, 0,50 ммоль) и O-[(диметил-трет-бутил)силил]гидроксиламин (148 мг, 1,01 ммоль) обрабатывали так же, как описано для получения соединения 337. Флэш-хроматография (этилацетат/петролейный эфир: в градиенте от 67/33 до 100/0) давала указанное в заголовке соединение.
13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 194,6, 162,9, 158,8 (дд), 155,8 (дд), 149,4, 139,5, 139,1, 133,6, 131,1, 130,3, 128,7, 127,0, 126,5 (м), 126,4, 124,1 (дд), 114,8, 111,9 (дд), 111,8, 105,0 (дд), 19,6.
Получение 134
Метиловый эфир 4-(4-бром-2-хлорбензоил)-3-метилбензойной кислоты (соединение 534)
Метиловый эфир 4-иод-3-метилбензойной кислоты (0,83 г, 3,00 ммоль) и соединение 440 (0,75 г, 3,00 ммоль) обрабатывали так же, как описано для получения соединения 525. Флэш-хроматография (этилацетат/петролейный эфир 1:15) давала указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
Получение 135
Метиловый эфир 4-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-3-метилбензойной кислоты (соединение 535)
Соединение 534 (184 мг, 0,50 ммоль) и 2,4-дифторанилин (0,066 мл, 0,65 ммоль) обрабатывали так же, как описано для получения соединения 529. Флэш-хроматография (этилацетат/петролейный эфир: в градиенте от 0/100 до 20/80) давала указанное в заголовке соединение.
Пример 247
4-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-3-метилбензамид (соединение 347)
Смесь соединения 535 (127 мг, 0,30 ммоль) и K2CO3 (63 мг, 0,45 ммоль) в этаноламин/CH3CN 1:1 (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем реакционную смесь выливали в H2O и экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии (этилацетат/петролейный эфир 5:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
13C ЯМР (CD3OD) δ 197,7, 169,8, 161,2 (дд), 158,0 (дд), 151,7, 144,0, 138,5, 137,5, 136,4, 135,1, 131,0, 130,0, 128,2, 127,7 (дд), 125,8 (дд), 125,7, 116,5, 113,0, 112,7 (дд), 105,8 (дд), 61,6, 43,7, 20,3.
Пример 248
[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-[5-(3-гидроксипропенил)-2-метилфенил]метанон (соединение 348)
Соединение 495 (0,132 г, 0,27 ммоль) растворяли в безводном 1,4-диоксане (1,5 мл) в сосуде с завинчивающейся крышкой в атмосфере аргона. Добавляли три(2-фурил)фосфин (0,013 г, 0,05 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,007 г, 0,008 ммоль) и встряхивали. Добавляли (E)-3-(три-н-бутилолово)проп-2-ен-1-ол (0,104 г, 0,3 ммоль) и реакционную смесь нагревали в атмосфере аргона при 100°C в течение 16 часов на вибрационном аппарате. К реакционной смеси добавляли CH3CN, и раствор промывали три раза петролейным эфиром. Фазу ацетонитрила концентрировали в вакууме и очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент EtOAc/петролейный эфир (40-60) 1:3→3:1 в качестве элюента. Это давало указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.
Пример 249
Метиловый эфир 4-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензоиламино}тиофен-3-карбоновой кислоты (соединение 349)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя метиловый эфир 4-аминотиофен-3-карбоновой кислоты (0,5 ммоль) и соединение 439 (0,5 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде пены.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,6, 164,8, 163,9, 159,1 (дд), 155,5 (дд), 147,9, 142,4, 139,7, 136,5, 135,2, 133,6, 132,6, 131,9, 131,3, 129,1, 128,9, 128,6, 124,4 (дд), 124,2 (дд), 121,6, 116,3, 113,0, 111,6 (дд), 110,8, 104,9 (дд), 52,1, 20,5.
Пример 250
3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-фуран-2-илметил-4-метилбензамид (соединение 350)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя фуран-2-илметиламин (0,5 ммоль) и соединение 439 (0,5 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде пены.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,6, 166,4, 159,2 (дд), 155,6 (дд), 151,0, 148,2, 142,4, 141,6, 139,8, 135,3, 133,7, 131,6, 128,9, 128,8, 127,8, 124,5 (дд), 124,2 (дд), 116,2, 112,8, 111,6 (дд), 110,5, 107,8, 105,0 (дд), 37,0, 20,4.
Пример 251
3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(3-метоксифенил)-4-метилбензамид (соединение 351)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 3-метоксифениламин (0,5 ммоль) и соединение 439 (0,5 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде пены.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,5, 165,0, 160,2, 159,3 (дд), 155,7 (дд), 148,3, 141,8, 139,9, 139,1, 135,4, 133,8, 132,3, 131,8, 129,7, 129,0, 128,5, 127,7, 124,6 (дд), 124,1 (дд), 116,2, 112,8, 112,3, 111,6 (дд), 110,6, 105,9, 105,0 (дд), 55,3, 20,4.
Пример 252
Метиловый эфир 2-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензоиламино}бензойной кислоты (соединение 352)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя метиловый эфир 2-аминобензойной кислоты (0,5 ммоль) и соединение 439 (0,5 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде пены.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,6, 169,0, 164,9, 159,1 (дд), 155,5 (дд), 147,8, 142,4, 141,7, 139,6, 135,2, 134,8, 133,6, 132,3, 131,9, 130,9, 129,3, 129,1, 129,0, 124,4 (дд), 124,2 (дд), 122,7, 120,4, 116,3, 115,2, 113,0, 111,6 (дд), 104,9 (дд), 52,4, 20,6.
Пример 253
Метиловый эфир 3-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензоиламино}тиофен-2-карбоновой кислоты (соединение 353)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя метиловый эфир 3-аминотиофен-2-карбоновой кислоты (1,0 ммоль) и соединение 439 (0,5 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде пены.
13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 194,2, 163,9, 162,4, 158,8 (дд), 155,7 (дд), 149,6, 143,7, 141,4, 139,8, 133,8, 133,7, 133,3, 131,9, 130,6, 128,7, 127,5, 126,5 (дд), 126,0, 124,1 (дд), 121,9, 114,8, 112,0 (дд), 111,9, 105,0 (дд), 52,1, 19,7.
Пример 254
4-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензоиламино}тиофен-3-карбоновая кислота (соединение 354)
К суспензии соединения 349 (75 мг, 0,14 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли воду (0,5 мл) затем гидроксид лития (17 мг, 0,7 ммоль). Далее смесь перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение 30 минут. Реакционную смесь подкисляли (pH 5) медленным добавлением HCl (1н.), и затем выливали в смесь EtOAc/вода. Водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 194,3, 165,6, 162,6, 158,8 (дд), 155,8 (дд), 149,6, 140,7, 139,9, 135,8, 133,9, 133,8, 131,8, 131,0, 128,2, 127,0, 126,5 (дд), 126,0, 124,0 (дд), 122,6, 114,8, 112,1, 112,0 (дд), 111,9, 110,8, 105,0 (дд), 19,6.
Пример 255
2-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензоиламино}бензойная кислота (соединение 355)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 354, используя соединение 352 (0,5 ммоль). Указанное в заголовке соединение получали в виде твердого вещества.
13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 194,3, 169,9, 163,7, 158,8 (дд), 155,8 (дд), 149,6, 140,8, 140,6, 140,0, 134,0, 133,9, 133,8, 131,9, 131,7, 131,1, 128,5, 127,2, 126,6 (дд), 125,9, 124,0 (дд), 122,9, 119,9, 117,0, 114,9, 112,0 (дд), 111,9, 105,0 (дд), 19,6.
Получение 136
2-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензоиламино}бензоилхлорид (соединение 536)
К суспензии соединения 355 (68 мг, 0,13 ммоль) в толуоле (2 мл) добавляли тионилхлорид (19 мкл, 0,26 ммоль) и затем кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения без какой-либо дополнительной очистки.
Пример 256
3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-[2-(2-гидроксиэтилкарбамоил)фенил]-4-метилбензамид (соединение 356)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 120, используя 2-аминоэтанол (0,26 ммоль) и соединение 536 (0,13 ммоль). Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде пены.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,8, 169,9, 164,8, 159,0 (дд), 155,4 (дд), 147,9, 142,2, 139,8, 139,5, 135,2, 133,6, 132,8, 132,2, 131,9, 129,1, 128,9, 126,7, 124,5 (м), 124,1 (м), 123,0, 121,5, 120,2, 116,4, 113,0, 111,6 (дд), 104,9 (дд), 61,8, 42,5, 20,5.
Пример 257
(2-Гидроксиэтил)амид 3-{3-[2-[хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензоиламино}тиофен-2-карбоновой кислоты (соединение 357)
К раствору соединения 353 (124 мг, 0,23 ммоль) в ацетонитриле (2,0 мл) и 2-аминоэтанола (0,50 мл) добавляли K2CO3 (50 мг, 0,36 ммоль) и перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в смесь EtOAc/вода. Водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли и концентрировали на силикагеле в вакууме. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии, элюируя смесями MeOH/DCM с получением указанного в заголовке соединения.
13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 193,8, 163,5, 161,5, 158,2 (дд), 155,2 (дд), 149,0, 141,8, 140,5, 139,3, 133,2, 133,2, 131,3, 130,5, 128,5, 127,8, 127,1, 125,9 (дд), 125,6, 123,6 (дд), 121,1, 114,3, 113,3, 111,4 (дд), 111,4, 104,5 (дд), 58,8, 41,3, 19,2.
Получение 137
3-(2-Хлор-4-нитробензоил)-4-метилбензонитрил (соединение 537)
В сухую колбу загружали 3-иод-4-метилбензонитрил (5,15 г, 21,2 ммоль) и подвергали упариванию, и затем заполняли аргоном, и этот процесс повторяли дважды. Добавляли безводный ТГФ (15 мл), и раствор охлаждали до -35°C; затем медленно добавляли изопропилмагнийхлорид (10,6 мл, 2,0M в диэтиловом эфире, 21 ммоль) в течение 20 минут, поддерживая температуру ниже -35°C. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при -35°C в течение 30 минут. По каплям добавляли ТГФ раствор ZnCl2 (3,61 г, 26,5 ммоль, 1,0M) в течение 20 минут. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 20 минут; затем добавляли 2-хлор-4-нитробензоилхлорид (4,9 г, 22,3 ммоль) и Cu(OAc)2 (85 мг, 0,42 ммоль), и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Через 16 часов реакционную смесь выливали в смесь EtOAc/вода, затем встряхивали и разделяли. Водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) 1:6, затем 1:4, в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
Получение 138
3-(4-Амино-2-хлорбензоил)-4-метилбензонитрил (соединение 538)
Смесь соединения 537 (1,05 г, 3,49 ммоль) и хлорид дигидрата олова (3,31 г, 17,46 ммоль) в абсолютном этаноле (20 мл) кипятили с обратным холодильником. Через 90 минут раствор охлаждали до комнатной температуры и затем выливали в смесь лед/водный NaOH(7н.)/EtOAc. Водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc, затем DCM. Органические фазы объединяли, промывали солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир 1:2 в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
Получение 139
3-[2-Хлор-4-4-фтор-2-метилфениламино)бензоил]-4-метилбензонитрил (соединение 539)
В сосуд с завинчивающейся крышкой (8 мл) загружали соединение 538 (100 мг, 0,37 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл), 2-бром-5-фтортолуол (55 мкл, 0,44 ммоль), Cs2CO3 (169 мг, 0,52 ммоль), Pd2(dba)3 (9 мг, 0,009 ммоль) и rac-BINAP (9 мг, 0,014 ммоль). Трубку закрывали резиновым колпачком, продували аргоном в течение 5 минут и затем перемешивали при 100°C в течение 18 часов. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и затем выливали в смесь воды и EtOAc. Водную фазу экстрагировали еще два раза EtOAc. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии, элюируя EtOAc/петролейный эфир 1:3 с получением указанного в заголовке соединения в виде светлого коричневого масла.
Пример 258
[2-Хлор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)фенил]-[2-метил-5-(1H-тетразол-5-ил)фенил]метанон (соединение 358)
В сосуд с завинчивающейся крышкой с магнитной мешалкой загружали соединение 539 (100 мг, 0,26 ммоль), TBAF·H2O (41 мг, 0,13 ммоль) и TMSN3 (105 мкл, 0,80 ммоль) и ТГФ (0,3 мл), и полученную смесь нагревали при интенсивном перемешивании при 85°C в течение 18 часов. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и затем выливали в смесь HCl (1н.) и EtOAc. Водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии, элюируя DCM/MeOH/CH3COOH 100:2,5:0,25 c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.
13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 193,9, 159,5 (д), 154,8, 151,1, 140,7, 139,4, 136,2 (д), 134,4, 134,3, 132,1, 128,5, 127,1 (д), 126,4, 124,7, 121,8, 117,4 (д), 114,1, 113,5 (д), 111,1, 19,5, 17,6.
Получение 140
(5-Бром-2-метилфенил)-(2-хлор-4-нитрофенил)метанон (соединение 540)
В сухую колбу загружали 4-бром-2-иод-1-метилбензол (6,85 г, 23,1 ммоль) и колбу упаривали, и затем заполняли аргоном, и этот процесс повторяли дважды. Добавляли безводный ТГФ (20 мл), и раствор охлаждали до -35°C; затем медленно добавляли изопропилмагнийхлорид (11,5 мл, 2,0M в диэтиловом эфире, 23 ммоль) в течение 40 минут, поддерживая температуру ниже -35°C. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при -35°C в течение 30 минут. По каплям добавляли раствор ZnCl2 в ТГФ (3,93 г, 28,9 ммоль, 0,7M) в течение 20 минут. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 20 минут; затем добавляли 2-хлор-4-нитробензоилхлорид (5,33 г, 24,2 ммоль) и Cu(OAc)2 (92 мг, 0,46 ммоль), и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Через 16 часов реакционную смесь выливали в смесь EtOAc/вода, затем встряхивали и разделяли. Водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили (MgSO4) фильтровали, и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc/петролейный эфир 1:14 в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде почти белого твердого вещества.
Получение 141
(4-Амино-2-хлорфенил)-(5-бром-2-метилфенил)метанон (соединение 541)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 538, используя соединение 540 (5,64 ммоль) в качестве нитросоединения. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
Получение 142
(5-Бром-2-метилфенил)2-хлор-4-(2-нитрофениламино)фенил]метанон (соединение 542)
К раствору соединения 541 (1,42 г, 4,37 ммоль) и 1-фтор-2-нитробензола (0,42 мл, 4,0 ммоль) в ДМСО (10 мл) медленно добавляли трет-бутоксид калия (992 мг, 8,84 ммоль) при перемешивании. Через 20 часов при комнатной температуре реакционную смесь выливали в смесь EtOAc/вода. Водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии, элюируя EtOAc/петролейный эфир 1:8 с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества.
Получение 143
[4-2-Аминофениламино)-2-хлорфенил]-(5-бром-2-метилфенил)метанон (соединение 543)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 538, используя соединение 542 (2,36 ммоль) в качестве нитросоединения. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
Получение 144
[4-(2-Аминофениламино)-2-хлорфенил]-(2-метил-5-триметилсиланилэтинилфенил)метанон (соединение 544)
В сосуд с завинчивающейся крышкой (8 мл) загружали безводный дегазированный триэтиламин (3,0 мл) и магнитную мешалку в атмосфере аргона. В сосуд добавляли соединение 543 (200 мг, 0,48 ммоль), Pd2(dba)3 (9,0 мг, 0,01 ммоль), трифенилфосфин (13 мг, 0,048 ммоль), CuI (2 мг) и этинилтриметилсилан (66 мкл, 0,48 ммоль), и реакционную смесь нагревали при интенсивном перемешивании при 90°C в течение 20 часов. Охлажденную реакционную смесь фильтровали через Decalite и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали c помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (об.:об.=5:95-30:70) в качестве элюента c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.
Пример 259
[4-(2-Аминофениламино)-2-хлорфенил]-(5-этинил-2-метилфенил)метанон (соединение 359)
Смесь соединения 544 (59 мг, 0,14 ммоль) и K2CO3 (28 мг, 0,20 ммоль) в метаноле (1,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь выливали в смесь EtOAc/вода. Водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения без какой-либо дополнительной очистки.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,5, 149,9, 142,9, 139,8, 138,5, 135,5, 133,9, 132,6, 131,3, 127,8, 127,4, 127,0, 125,1, 119,3, 119,2, 116,4, 115,4, 111,8, 83,0, 20,3.
Пример 260
[4-(2-Аминофениламино)-2-хлорфенил]-(2-метил-5-{1-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]-1H-[1,2,3]-триазол-4-ил}фенил)метанон (соединение 360)
В сосуд с завинчивающейся крышкой с магнитной мешалкой добавляли соединение 359 (25 мг, 0,07 ммоль), 2-(2-азидоэтокси)тетрагидропиран (25 мг, 0,14 ммоль) и EtOH (0,5 мл), затем CuSO4·H2O (0,3 мг) и водный раствор натрий-1-аскорбат (200 мкл, 0,2 ммоль, 1M). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и затем при 40°C в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали на силикагеле, и очищали c помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (об.:об.=50:50-100:0) в качестве элюента c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.
13C ЯМР (CDCl3) δ 196,1, 149,9, 147,0, 142,9, 140,2, 137,4, 135,5, 134,1, 131,7, 128,1, 127,7, 127,6, 127,0, 126,3, 125,2, 120,8, 119,1, 116,4, 115,4, 111,8, 99,1, 65,7, 62,4, 50,5, 30,4, 25,2, 20,1, 19,4.
Пример 261
[4-(2-Аминофениламино)-2-хлорфенил]-{5-[1-(2-гидроксиэтил)-1H-[1,2,3]-триазол-4-ил]-2-метилфенил}метанон (соединение 361)
Раствор соединения 360 (20 мг, 0,038 ммоль) и толуол-4-сульфоновую кислоту (11 мг, 0,057 ммоль) в MeOH (0,3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в смесь водного NaOH (2н.) и EtOAc. Водную фазу промывали еще раз EtOAc. Органические фазы объединяли и промывали солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и затем очищали c помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (об.:об.=40:60-20:80) в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.
13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 194,7, 151,0, 145,3, 143,3, 140,4, 135,4, 134,0, 131,4, 128,3, 126,7, 126,5, 126,1, 124,7, 124,6, 124,4, 121,8, 116,8, 115,8, 114,3, 111,3, 59,7, 52,3, 19,3.
Получение 145
[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-(2-метил-5-триметилсиланилэтинилфенил)метанон (соединение 545)
В сосуд с завинчивающейся крышкой (8 мл) помещали безводный дегазированный триэтиламин (4,0 мл) и магнитную мешалку в атмосфере аргона. В сосуд добавляли соединение 495 (100 мг, 0,21 ммоль), Pd2(dba)3 (3,8 мг), трифенилфосфин (5,4 мг, 0,02 ммоль), CuI (1 мг) и этинилтриметилсилан (29 мкл, 0,21 ммоль), и реакционную смесь нагревали при интенсивном перемешивании при 90°C в течение 20 часов. Охлажденную реакционную смесь фильтровали через Decalite и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали c помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (об.:об.=0:100-10:90) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде пены.
Пример 262
[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-(5-этинил-2-метилфенил)метанон (соединение 362)
Смесь соединения 545 (36 мг, 0,08 ммоль) и K2CO3 (17 мг, 0,13 ммоль) в метаноле (3,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь выливали в смесь EtOAc/вода. Водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали c помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (об.:об.=0:100-20:80) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде пены.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,4, 159,2 (дд), 155,5 (дд), 147,8, 139,3, 138,8, 135,2, 134,2, 133,5, 132,9, 131,5, 129,2, 124,3 (дд), 119,4, 116,2, 112,8, 111,6 (дд), 105,0 (дд), 82,9, 20,4.
Пример 263
Гидразид 3-[2-хлор-4-(4-фторфениламино)бензоил]-4-метилбензойной кислоты (соединение 363)
Смесь соединения 451 (100 мг, 0,25 ммоль) и гидразингидрат (0,12 мл, 2,5 ммоль) в метаноле (5 мл) перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение 24 часов. Реакционную смесь концентрировали на силикагеле в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя MeOH/DCM 2:98 в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,5, 167,8, 159,7 (д), 149,2, 141,9, 139,9, 135,7 (д), 135,4, 133,9, 131,7, 129,9, 128,9, 127,7, 127,5, 124,3 (д), 116,5 (д), 115,6, 112,3, 20,4.
Пример 264
Гидразид 3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензойной кислоты (соединение 364)
Смесь соединения 423 (1,00 г, 2,4 ммоль) и гидразингидрат (1,17 мл, 24 ммоль) в метаноле (40 мл) перемешивали, нагревая с обратным холодильником, в течение 48 часов. Реакционную смесь выливали в смесь EtOAc/вода. Водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали c помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя MeOH/DCM (об.:об.=5:95-10:90) в качестве элюента, c получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,5, 167,8, 159,3 (дд), 155,7 (дд), 148,3, 142,0, 139,7, 135,3, 133,7, 131,8, 129,9, 129,0, 128,6, 127,7, 124,6 (дд), 124,2 (дд), 116,1, 112,8, 111,6 (дд), 105,0 (дд), 20,4.
Пример 265
1-{3-[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензоил}-4-этил-3-тиосемикарбазид (соединение 365)
В сосуд с завинчивающейся крышкой (8 мл) помещали изотиоцианатоэтан (69 мкл, 0,79 ммоль), соединение 364 (300 мг, 0,72 ммоль), метанол (6 мл) и магнитную мешалку. Реакционную смесь нагревали при перемешивании при 95°C в течение 3 часов. Охлажденную реакционную смесь фильтровали через Decalite и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя ТГФ/петролейный эфир 2:3 в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены.
13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 194,6, 181,3, 165,0, 158,8 (дд), 155,8 (дд), 149,5, 140,3, 139,4, 133,8, 133,8, 130,9, 129,9, 129,7, 127,7, 126,6 (дд), 126,2, 124,1 (дд), 114,8, 112,0 (дд), 111,7, 105,0 (дд), 38,4, 19,6, 14,4.
Пример 266
[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-[5-(5-этиламино-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-2-метилфенил]метанон (соединение 366)
Смесь соединения 365 (122 мг, 0,24 ммоль) и POCl3 (29 мкл, 0,32 ммоль) в 1,4-диоксане (1,0 мл) перемешивали при 95°C в течение 20 часов. Реакционную смесь выливали в смесь EtOAc/насыщенный водный NaHCO3. Водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали c помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (об.:об.=20:80-50:50) в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 194,4, 168,3, 158,8 (дд), 155,8 (дд), 154,7, 149,5, 139,9, 137,9, 133,8, 133,7, 131,9, 128,4, 126,5 (дд), 126,2, 125,7, 124,1 (дд), 114,8, 112,0 (дд), 111,8, 105,0 (дд), 39,6, 19,5, 14,1.
Получение 146
3-[2-Хлор-4-2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензонитрил (соединение 546)
В колбу загружали соединение 538 (500 мг, 1,85 ммоль) в толуоле (10 мл), 1-бром-2,4-дифторбензол (0,25 мл, 2,22 ммоль), Cs2CO3 (841 мг, 2,59 ммоль), Pd(OAc)2 (8 мг, 0,04 ммоль) и 4,5-бис-дифенилфосфанил-9,9-диметил-9H-ксантен (32 мг, 0,056 ммоль). Колбу продували аргоном в течение 5 минут, закрывали и затем медленно нагревали до 120°C. Реакционный сосуд перемешивали при 120°C в течение 24 часов. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и затем фильтровали через Decalite. Концентрирование в вакууме давало неочищенный продукт. Неочищенный продукт очищали c помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (об.:об.=15:85-33:67) в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневой пены.
Пример 267
[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-[2-метил-5-(1H-тетразол-5-ил)фенил]метанон (соединение 367)
Реакцию проводили подобно тому, как описано для получения соединения 358, используя соединение 546 (0,84 ммоль) в качестве нитрила. Очистку выполняли с помощью флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 194,2, 171,9, 158,9 (дд), 155,8 (дд), 149,7, 140,3, 139,7, 134,0, 133,9, 132,2, 128,7, 126,6, 126,0, 124,0 (дд), 121,7, 114,8, 112,0 (дд), 111,8, 105,0 (дд), 19,6.
Пример 268
Этиловый эфир 3-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-оксопропионовой кислоты (соединение 368)
Раствор этоксикарбонилацетата калия (136 мг, 0,80 ммоль) в EtOAc (1,25 мл) охлаждали до 0°C в ледяной бане. К раствору добавляли триэтиламин (279 мкл, 2,0 ммоль) и безводный хлорид магния (91 мг, 0,96 ммоль), и смесь перемешивали при 35°C в течение 7 часов. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и добавляли раствор соединения 439 (230 мг, 0,57 ммоль) в EtOAc (1 мл). Температуру повышали до комнатной температуры и перемешивание продолжали в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до 0єC и медленно добавляли водный HCl (1,5 мл, 12%). Водную фазу разделяли и промывали EtOAc (10 мл). Органические фазы объединяли, промывали водным HCl (5 мл, 12%), водным NaHCO3 (5 мл, 50%), водой (5 мл) и солевым раствором (5 мл) и затем сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя DCM/петролейный эфир 2:3, затем диэтиловый эфир/петролейный эфир 1:2 в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,2, 191,6, 167,3, 159,3 (дд), 155,6 (дд), 148,2, 144,2, 139,9, 135,4, 133,7, 133,6, 131,9, 130,5, 129,2, 128,7, 124,6 (д), 124,2 (дд), 116,2, 112,9, 111,7 (дд), 105,0 (т), 61,5, 46,0, 20,7, 14,1.
Пример 269
[2-Хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-[5-(4,5-дигидрооксазол-2-ил)-2-метилфенил]метанон (соединение 369)
К суспензии соединения 115 (400 мг, 0,90 ммоль) в DCM (4,0 мл) добавляли тионилхлорид (229 мкл, 3,15 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к реакционной смеси добавляли охлажденный водный EtOAc. Органическую фазу разделяли, промывали солевым раствором, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали c помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, используя EtOAc/петролейный эфир (40-60) (об.:об.=5:95-40:60) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде пены.
13C ЯМР (CDCl3) δ 195,6, 164,0, 159,2 (дд), 155,5 (дд), 147,9, 141,4, 139,5, 135,3, 133,7, 131,5, 130,2, 129,1, 128,9, 125,2, 124,3 (м), 116,2, 112,8, 111,6 (дд), 105,0 (дд), 67,7, 54,9, 20,5.
Пример 270
3-{2-Хлор-4-[2-(3-этилуреидо)фениламино]бензоил}-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 370)
К раствору соединения 112 (100 мг, 0,24 ммоль) в безводном пиридине (1 мл) добавляли этилизоцианат (28 мкл, 0,35 ммоль) при перемешивании. Через 1 час реакционную смесь выливали в смесь EtOAc/вода. Водную фазу еще раз экстрагировали EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали c помощью флэш-хроматографии с непрерывным градиентом, элюируя EtOAc/MeOH (об.:об.=100:0-98:2) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого сиропа.
13C ЯМР (ДМСО-d6) δ 194,6, 165,3, 155,0, 151,1, 139,6, 139,3, 136,3, 133,9, 133,8, 131,7, 130,8, 128,8, 128,1, 127,1, 126,2, 126,1, 125,3, 121,8, 120,2, 114,7, 111,4, 59,6, 42,1, 33,8, 19,5, 15,2.

Claims (24)

1. Соединение общей формулы I
Figure 00000307

где R1 представляет собой галоген, С1-4алкил, или С1-4алкокси;
R2 представляет собой водород, галоген;
R3 представляет собой водород, или один или несколько галогенов;
R4 представляет собой водород, галоген, R8 или Y1R8;
Y1 представляет собой -NRa-;
Ra и Rb являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород или
С1-4алкил;
R8 представляет собой водород, C1-10алкил;
R7 представляет собой галоген, гидрокси, трифторметил, амино,
C1-6гидроксиалкил, С1-4алкокси, С1-4алкилтио, C1-6алкиламино,
С1-4алкоксикарбонил, -S(O)2R, -COOH, -CONH2, или -NRaC(O)R', где R и R' являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород или C1-3алкил;
R5 представляет собой -COOH, Y2R9, Y2R9Y3R10, С1-6алкил-Y2R9, С1-10алкил, или ненасыщенный С3-8карбоциклил, указанный R5 замещен одним или несколькими, одинаковыми или различными заместителями, представленными R7;
R6 представляет собой водород;
при условии, что, когда R5 представляет собой фенил или С1-5алкил, указанный R5 замещен одним или несколькими, одинаковыми или различными заместителями, представленными R7 (за исключением трех фторов, когда R8 или R6 представляет собой метил),
при дальнейшем условии, что, когда R5 представляет собой -СООН, Y1 не может представлять собой -NRa-;
и при дальнейшем условии, что, когда R2 представляет собой водород, один из R5 не может быть необязательно замещенным С1-7алкилом или С1-7алкокси;
Y2 представляет собой -O-, -NRa-, -NRaC(O)NRb-, -NRaC(O)-, -C(O)NRa-, -C(O)-, -NRaC(O)O-, или -ОС(O)-;
R9 представляет собой C1-10алкилдиоксоланил, C1-10алкилтиазолил, С1-10алкилморфолинил, C1-10алкил-диоксоимидазолинил, C1-10алкил-оксопирролидинил, C1-10алкилпиридинил, C1-4алкилтетрагидрофуранил, насыщенный или ненасыщенный С1-4алкил-С5-6карбоциклил, C1-10алкил, С2-10алкенил, насыщенный или ненасыщенный С3-8карбоциклил, морфолинил, тиофенил, пиперазинил, диоксогексагидропиримидинил, ненасыщенный С5-6карбоциклил-С1-10алкил или пиперазинил-С1-10алкил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими, одинаковыми или различными заместителями, представленными R7;
при условии, что, когда Y2 представляет собой -О- или -NRa-, и R9 представляет собой C1-6алкил, указанный C1-6алкил замещен одним или несколькими, одинаковыми или различными заместителями, представленными R7;
Y3 представляет собой -O-, -S-, -S(O)2-, -C(O)NRa-, -С(O)-, или -С(O)O-;
R10 представляет собой C1-10алкил, С2-10алкенил, или тетрагидропиранил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими, одинаковыми или различными заместителями, представленными R7;
или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир.
2. Соединение по п.1, где R1 представляет собой метил, этил, метокси, этокси, бром, фтор или хлор.
3. Соединение по любому из пп.1 или 2, где R2 представляет собой водород, нитро, бром, фтор или хлор.
4. Соединение по любому из пп.1 или 2, где R3 представляет собой водород, бром, фтор или хлор.
5. Соединение по любому из пп.1 и 2, где R3 представляет собой один заместитель.
6. Соединение по п.5, где R3 находится в мета-положении относительно R4 и в пара-положении относительно -NH, или где R3 находится в мета-положении относительно R4 и в орто-положении относительно -NH, или где R3 находится в орто-положении относительно R4 и в мета-положении относительно -NH.
7. Соединение по любому из пп.1 и 2, где один из R3 или R4 представляет собой фтор.
8. Соединение по любому из пп.1 и 2, где R8 представляет собой водород или С1-4алкил.
9. Соединение по любому из пп.1 и 2, где R4 представляет собой С1-4алкил, амино или галоген.
10. Соединение по п.9, где R4 представляет собой метил, этил, амино, бром, фтор или хлор.
11. Соединение по любому из пп.1 и 2, где R7 представляет собой галоген, гидрокси, амино, -S(O)2CH3, трифторметил, С1-4гидроксиалкил, С1-4алкокси, С1-4алкилтио, C1-4алкоксикарбонил, -СООН, или -CONH2.
12. Соединение по п.11, где R7 представляет собой метокси, этокси, гидрокси, метоксикарбонил, этоксикарбонил, амино, -СООН, фтор, хлор, бром, -CONH2, метилтио, -S(O)2СН3, трифторметил, или гидроксиметил.
13. Соединение по любому из пп.1 и 2, где R5 представляет собой Y2R9, С1-4алкил-Y2R9, Y2R9Y3R10, С1-4алкил, ненасыщенный С5-6карбоциклил-Y2R9, -СООН.
14. Соединение по п.13, где R5 представляет собой Y2R9, Y2R9Y3R10, фенил, метил-Y2R9 или -СООН, и R6 представляет собой водород.
15. Соединение по п.1, где R9 представляет собой морфолинил, пропилморфолинил, пиперазинил, метил, этил, н-пропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, гексил, изопропил, диметилпропил, метилтетрагидрофуранил, метилпиридинил, циклогексил, пропилоксопирролидинил, бензил, метилциклогексил, пропилфенил, этилфенил, этилморфолинил, аллил, фенил, метилдиоксоимидазолидинил, диоксогексагидропиримидинил, метилфенил, этилфенил, метилдиоксоланил, метилтиазолил или тиофенил.
16. Соединение по п.1, где R10 представляет собой метил, этил, или трет-бутил.
17. Соединение по любому из пп.1 и 2, где Ra или Rb независимо представляют собой водород, метил, или этил.
18. Соединение по любому из пп.1 и 2, выбранное из группы, включающей
3-[2-хлор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)бензоил]-4-метил-N-(тетрагидрофуран-2-илметил)бензамид (соединение 104),
3-[2-хлор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)бензоил]-N-(2-метоксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 106),
3-[2-хлор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)бензоил]-4-метил-N-(3-морфолин-4-илпропил)бензамид (соединение (107),
3-[4-(2-аминофениламино)-2-хлорбензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 112),
3-[4-(2-амино-4-бромфениламино)-2-хлорбензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 113),
3-[4-(4-бром-2-метилфениламино)-2-хлорбензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 114),
3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 115),
3-[4-(2-аминофениламино)-2-хлорбензоил]-N-(2-метоксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 116),
3-[4-(2-аминофениламино)-2-хлорбензоил]-N-этил-4-метилбензамид (соединение 117),
3-[4-(2-аминофениламино)-2-хлорбензоил]-N-(3-гидроксипропил)-4-метилбензамид (соединение 118),
3-[2-хлор-4-(4-фтор-2-метилфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 119),
3-[2-хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 120),
3-[2-хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-4,N-диметилбензамид (соединение 121),
этиловый эфир (2-{3-[2-хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-4-метилбензоиламино}ацетиламино)уксусной кислоты (соединение 122),
этиловый эфир {3-[2-хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-4-метилбензоиламино}уксусной кислоты (соединение 123),
3-[2-хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-N-этил-4-метилбензамид (соединение 126),
3-[2-хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-N-изобутил-4-метилбензамид (соединение 129),
3-[2-хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-N-(2,2-диметилпропил)-4-метилбензамид (соединение 130),
3-[2-хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-N-(3-метоксипропил)-4-метилбензамид (соединение 131),
3-[2-хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-4-метил-N-[3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропил]бензамид (соединение 132),
3-[2-хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-N-(2-диметиламиноэтил)-4-метилбензамид (соединение 133),
3-[2-хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-N-цис-(4-гидроксициклогексил)-4-метилбензамид (соединение 135),
3-[2-хлор-4-(4-хлор-2-фторфениламино)бензоил]-N-транс-(4-гидроксициклогексил)-4-метилбензамид (соединение 136),
3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метоксибензамид (соединение 140),
3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(2,2-дифторэтил)-4-метоксибензамид (соединение 141),
3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-фторэтил)-4-метоксибензамид (соединение 142),
3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(2,3-дигидроксипропил)-4-метоксибензамид (соединение 143),
N-карбамоилметил-3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метоксибензамид (соединение 144),
N-карбамоилметил-3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензамид (соединение 145),
3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-фторэтил)-4-метилбензамид (соединение 147),
3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метил-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид (соединение 148),
3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-этил-4-метилбензамид (соединение 149),
3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-циклогексилметил-4-метилбензамид (соединение 150),
3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксипропил)-4-метилбензамид (соединение 151),
3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(2,3-дигидроксипропил)-4-метилбензамид (соединение 152),
3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(1-гидроксиметилпропил)-4-метилбензамид (соединение 153),
3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метил-N-(2,2,3,3,3-пентафторпропил)бензамид (соединение 154),
3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(3-гидроксипропил)-4-метилбензамид (соединение 155),
3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)-4-метилбензамид (соединение 156),
3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-гидрокси-1-гидроксиметил-1-метилэтил)-4-метилбензамид (соединение 157),
этиловый эфир {3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензоиламино}уксусной кислоты (соединение 158),
3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(4-гидроксибутил)-4-метилбензамид (соединение 159),
3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(3-гидрокси-1,1-диметилбутил)-4-метилбензамид (соединение 160),
3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метил-N-(3-фенилпропил)бензамид (соединение 161),
(R)-3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(1-гидроксиметил-3-метилбутил)-4-метилбензамид (соединение 162),
3-[4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-фторэтил)-4-метилбензамид (соединение 163),
3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-изопропил-4-метилбензамид (соединение 164),
3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-N-(2,2-дифторэтил)-4-метилбензамид (соединение 166),
метиловый эфир 5-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензоиламино}-4-оксопентановой кислоты (соединение 167),
N-[(2-карбамоилэтилкарбамоил)метил]-3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензамид (соединение 168),
этиловый эфир (2-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензоиламино}ацетиламино)уксусной кислоты (соединение 169),
N-аллил-3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензамид (соединение 170),
3-[2-хлор-4-(2,6-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метоксибензамид (соединение 173),
3-[2-хлор-4-(2,6-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-фторэтил)-4-метоксибензамид (соединение 174),
3-[2-хлор-4-(2,6-дифторфениламино)бензоил]-N-(2,3-дигидроксипропил)-4-метоксибензамид (соединение 175),
3-[2-хлор-4-(2,6-дифторфениламино)бензоил]-N-(3-гидроксипропил)-4-метоксибензамид (соединение 176),
3-[2-хлор-4-(2,6-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)-4-метоксибензамид (соединение 178),
3-[2-хлор-4-(2,6-дифторфениламино)бензоил]-4-метокси-N-(2-морфолин-4-илэтил)бензамид (соединение 179),
3-[2-хлор-4-(2,6-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-гидрокси-1-гидроксиметил-1-метилэтил)-4-метоксибензамид (соединение 180),
3-[2-хлор-4-(2,6-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метокси-N-метилбензамид (соединение 181),
этиловый эфир {3-[2-хлор-4-(2,6-дифторфениламино)бензоил]-4-метоксибензоиламино}уксусной кислоты (соединение 182),
этиловый эфир (2-{3-[2-хлор-4-(2,6-дифторфениламино)бензоил]-4-метоксибензоиламино}ацетиламино)уксусной кислоты (соединение 183),
3-[2-хлор-4-(3-фтор-2-метилфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 186),
3-[2-хлор-4-(2-хлор-4-фторфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 188),
3-[2-хлор-4-(4-фторфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 190),
3-(2-хлор-4-фениламинобензоил)-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 191),
3-[2-хлор-4-(3,5-дифторфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 192),
3-[2-хлор-4-(3-фторфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метилбензамид (соединение 193),
3-[2-хлор-4-(4-фторфениламино)бензоил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метоксибензамид (соединение 194),
3-(2-хлор-4-фениламинобензоил)-N-(2-гидроксиэтил)-4-метоксибензамид (соединение 195),
3-[2-хлор-4-(4-фторфениламино)бензоил]-N-(2,2-дифторэтил)-4-метоксибензамид (соединение 196),
3-[2-хлор-4-(4-фторфениламино)бензоил]-N-(2-фторэтил)-4-метоксибензамид (соединение 197),
3-[2-хлор-4-(4-фторфениламино)бензоил]-N-(2,3-дигидроксипропил)-4-метоксибензамид (соединение 198),
N-карбамоилметил-3-[2-хлор-4-(4-фторфениламино)бензоил]-4-метоксибензамид (соединение 199),
3-(2-хлор-4-фениламинобензоил)-N-(2,2-дифторэтил)-4-метоксибензамид (соединение 200),
3-(2-хлор-4-фениламинобензоил)-N-(2-фторэтил)-4-метоксибензамид (соединение 201),
3-(2-хлор-4-фениламинобензоил)-N-(2,3-дигидроксипропил)-4-метоксибензамид (соединение 202),
N-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-метоксипропионамид (соединение 241),
N-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}пропионамид (соединение 242),
N-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-2-(2-метоксиэтокси)ацетамид (соединение 243),
N-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-морфолин-4-илпропионамид (соединение 244),
N-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-гидроксипропионамид (соединение 245),
N-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-2-гидроксибензамид (соединение 247),
N-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-2-(2,5-диоксоимидазолидин-4-ил)ацетамид (соединение 248),
{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}амид
2,6-диоксогексагидропиримидин-4-карбоновой кислоты (соединение 249),
2-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенилкарбамоил}этиловый эфир акриловой кислоты (соединение 250),
N-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-метилсульфанилпропионамид (соединение 251),
N-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-метансульфонилпропионамид (соединение 252),
1-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-(2-гидроксиэтил)мочевина (соединение 260),
этиловый эфир (3-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}уреидо)уксусной кислоты (соединение 261),
1-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-(3-метоксифенил)мочевина (соединение 262),
1-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-(3-трифторметилфенил)мочевина (соединение 263),
1-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-пропилмочевина (соединение 264),
этиловый эфир 3-(3-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}уреидо)пропионовой кислоты (соединение 265),
1-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-циклогексилмочевина (соединение 266),
1-аллил-3-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}мочевина (соединение 267),
1-бензил-3-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}мочевина (соединение 268),
1-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-этилмочевина (соединение 269),
1-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-фенилмочевина (соединение 270),
1-бутил-3-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}мочевина (соединение 271),
1-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-фенэтилмочевина (соединение 272),
метиловый эфир 2-(3-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}уреидо)бензойной кислоты (соединение 273),
1-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-изопропилмочевина (соединение 275),
1-{3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}-3-(4-метоксифенил)мочевина (соединение 276),
бензиловый эфир {3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}карбаминовой кислоты (соединение 277),
аллиловый эфир {3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}карбаминовой кислоты (соединение 278),
этиловый эфир {3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилфенил}карбаминовой кислоты (соединение 279),
[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-[5-(3-гидроксибутиламино)-2-метилфенил]метанон (соединение 281),
[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-(3'-гидроксиметил-4-метилбифенил-3-ил)метанон (соединение 282),
[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-(3'-гидрокси-4-метилбифенил-3-ил)метанон (соединение 283),
[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-(4'-метокси-4-метилбифенил-3-ил)метанон (соединение 284),
N-{3'-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4'-метилбифенил-3-ил}ацетамид (соединение 285),
[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-[2-фтор-5-(3-гидроксипропокси)фенил]метанон (соединение 314),
[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)фенил]-5-гидроксиметил-2-метоксифенил)метанон (соединение 335),
3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метоксибензиловый эфир уксусной кислоты (соединение 336),
3-[2-хлор-4-(2,4-дифторфениламино)бензоил]-4-метилбензойная кислота (соединение 424).
19. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибирования продуцирования цитокинов, включающая эффективное количество соединения по любому из пп.1-18 или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир вместе с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом.
20. Соединение по любому из пп.1-18, обладающее свойствами ингибиторов TNF-α или МАР-киназы р38а для применения в качестве активного компонента лекарственного средства.
21. Соединение по любому из пп.1-18 для получения лекарственного средства для применения в качестве противовоспалительного агента или противоракового агента.
22. Способ получения соединения общей структурной формулы I,
Figure 00000307

где R1, R2, R3, R4, R5 и R6 имеют значения, указанные в п.1, включающий следующие стадии:
а) преобразование соединения общей структурной формулы VI,
Figure 00000308

где Hal представляет собой галоген, и R1, R5 и R6 имеют значения, указанные в п.1, каждый из которых независимо защищен или незащищен, в металлоорганическое промежуточное соединение;
b) переметаллирование указанного металлоорганического промежуточного соединения в цинкорганическое промежуточное соединение;
c) взаимодействие указанного цинкорганического промежуточного соединения с галогенангидридом кислоты общей структурной формулы V,
Figure 00000309

где R2 имеет значения, указанные в п.1, защищенный или незащищенный, в присутствии катализатора с получением соединения общей структурной формулы IV,
Figure 00000310

где R1, R2, R5 и R6 имеют значения, указанные выше, каждый из которых независимо защищен или незащищен;
е) восстановление соединения общей структурной формулы IV со стадии с) или d) до амина общей структурной формулы III,
Figure 00000311

где R1, R2, R5 и R6 имеют значения, указанные выше, каждый из которых независимо защищен или незащищен;
д) взаимодействие амина общей структурной формулы III со стадии е) с соединением общей структурной формулы II,
Figure 00000312

где L представляет собой трифлат или галоген, R3 и R4 имеют значения, указанные в п.1, каждый из которых независимо защищен или незащищен, с получением соединения общей структурной формулы I, где R1, R2, R5 и R6 имеют значения, указанные выше, каждый из которых независимо защищен или незащищен;
h) необязательное преобразование, защиту или удаление защиты одного или нескольких заместителей или функциональных групп R1, R2, R3, R4, R5 и R6 соединения общей структурной формулы I со стадии g) с получением соответствующего соединения общей структурной формулы I.
23. Способ получения соединения общей структурной формулы I,
Figure 00000307

где R1, R2, R3, R4, R5 и R6 имеют значения, указанные в п.1, включающий следующие стадии:
а) преобразование соединения общей структурной формулы VIIa,
Figure 00000313

где Hal представляет собой галоген, W представляет собой галоген или трифлат, и R2 имеет значения, указанные в п.1, защищенный или незащищенный, в металлоорганическое промежуточное соединение;
b) переметаллирование указанного металлоорганического промежуточного соединения в цинкорганическое промежуточное соединение;
c) взаимодействие указанного цинкорганического промежуточного соединения с галогенангидридом кислоты общей структурной формулы VIII,
Figure 00000314

где R1, R5 и R6 имеют значения, указанные в п.1, каждый из которых независимо защищен или незащищен, в присутствии катализатора с получением соединения общей структурной формулы IIIa,
Figure 00000315

где W, R1, R2, R5 и R6 имеют значения, указанные выше, каждый из которых независимо защищен или незащищен;
е) взаимодействие соединения общей структурной формулы IIIa со стадии с) или d) с амином общей структурной формулы IIa,
Figure 00000316

где R3 и R4 имеют значения, указанные в п.1, каждый из которых независимо защищен или незащищен, с получением соединения общей структурной формулы I, где R1, R2, R3, R4, R5 и R6 имеют значения, указанные выше, каждый из которых независимо защищен или незащищен.
24. Способ по п.22 или 23, где взаимодействие на стадии с) проводят в присутствии соли меди.
RU2006105639/04A 2003-07-24 2004-07-09 Новые производные аминобензофенона RU2396250C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US48948803P 2003-07-24 2003-07-24
US60/489,488 2003-07-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2006105639A RU2006105639A (ru) 2006-06-10
RU2396250C2 true RU2396250C2 (ru) 2010-08-10

Family

ID=34102888

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006105639/04A RU2396250C2 (ru) 2003-07-24 2004-07-09 Новые производные аминобензофенона

Country Status (26)

Country Link
US (1) US7977387B2 (ru)
JP (1) JP4939216B2 (ru)
KR (1) KR101128275B1 (ru)
CN (1) CN1826310B (ru)
AR (1) AR045082A1 (ru)
AT (1) ATE469878T1 (ru)
AU (1) AU2004259264B2 (ru)
BR (1) BRPI0412893A (ru)
CA (1) CA2530302C (ru)
DE (1) DE602004027504D1 (ru)
DK (1) DK1658263T3 (ru)
ES (1) ES2346972T3 (ru)
HK (1) HK1090350A1 (ru)
HR (1) HRP20100418T1 (ru)
IL (1) IL172429A0 (ru)
IS (1) IS2761B (ru)
MX (1) MXPA06000708A (ru)
MY (1) MY142988A (ru)
NO (1) NO20060230L (ru)
NZ (1) NZ544178A (ru)
PT (1) PT1658263E (ru)
RU (1) RU2396250C2 (ru)
TW (1) TWI337075B (ru)
UA (1) UA85559C2 (ru)
WO (1) WO2005009940A1 (ru)
ZA (1) ZA200510137B (ru)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8188277B2 (en) 2004-08-06 2012-05-29 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Aromatic compounds for suppressing the generation of collagen
PL1828148T3 (pl) * 2004-12-13 2010-08-31 Leo Pharma As Triazol podstawiony związkami aminobenzofenonu
ME01541B (me) 2005-04-13 2014-04-20 Astex Therapeutics Ltd DERIVATI HIDROKSIBENZAMIDA l NJIHOVA PRIMJENA KAO INHIBITORA HSP90
GT200600407A (es) * 2005-09-07 2007-04-10 Compuestos ppar activos
EP1957073B1 (en) 2005-12-05 2014-04-23 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Medicinal drug
ES2380683T3 (es) * 2005-12-15 2012-05-17 Astrazeneca Ab Difenil-éteres, -amidas, -sulfuros y - metanos sustituidos para el tratamiento de la enfermedad respiratoria
US7754725B2 (en) 2006-03-01 2010-07-13 Astex Therapeutics Ltd. Dihydroxyphenyl isoindolymethanones
KR100932093B1 (ko) * 2006-09-27 2009-12-16 주식회사종근당 미세소관 형성 저해제로서 유용한 벤조페논 유도체
UA95978C2 (ru) 2006-10-02 2011-09-26 Оцука Фармас'Ютікел Ко., Лтд. Ингибитор активации stat3/5
WO2008044029A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
JP5518478B2 (ja) 2006-10-12 2014-06-11 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 医薬化合物
EP2073807A1 (en) 2006-10-12 2009-07-01 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
GB0620259D0 (en) 2006-10-12 2006-11-22 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
US8916552B2 (en) 2006-10-12 2014-12-23 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
AU2009229709B2 (en) * 2008-03-26 2011-12-08 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Benzophenone thiazole derivatives useful for inhibiting formation of microtubule and method for producing the same
GB0806527D0 (en) 2008-04-11 2008-05-14 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
US8822513B2 (en) 2010-03-01 2014-09-02 Gtx, Inc. Compounds for treatment of cancer
US9029408B2 (en) 2008-06-16 2015-05-12 Gtx, Inc. Compounds for treatment of cancer
US9447049B2 (en) 2010-03-01 2016-09-20 University Of Tennessee Research Foundation Compounds for treatment of cancer
DK3289876T3 (da) 2008-06-16 2022-10-10 Univ Tennessee Res Found Forbindelser til behandling af cancer
WO2010028192A1 (en) * 2008-09-03 2010-03-11 Repligen Corporation Compositions including 6-aminohexanoic acid derivatives as hdac inhibitors
AU2010335656B2 (en) 2009-12-22 2015-05-07 Leo Pharma A/S Pharmaceutical composition comprising solvent mixture and a vitamin D derivative or analogue
AU2010335654B2 (en) 2009-12-22 2015-04-09 Leo Pharma A/S Cutaneous composition comprising vitamin D analogue and a mixture of solvent and surfactants
RU2555339C2 (ru) 2009-12-22 2015-07-10 Лео Фарма А/С Нанокристаллы кальципотриола моногидрита
CN104592205A (zh) 2010-03-01 2015-05-06 Gtx公司 用于治疗癌的化合物
US8912184B1 (en) 2010-03-01 2014-12-16 Alzheimer's Institute Of America, Inc. Therapeutic and diagnostic methods
DK2680694T3 (en) 2011-02-28 2019-03-25 Biomarin Pharm Inc HISTONDEACETYLASE INHIBITORS
US10059723B2 (en) 2011-02-28 2018-08-28 Biomarin Pharmaceutical Inc. Histone deacetylase inhibitors
US8957066B2 (en) 2011-02-28 2015-02-17 Biomarin Pharmaceutical Inc. Histone deacetylase inhibitors
TW201329025A (zh) 2011-11-01 2013-07-16 Astex Therapeutics Ltd 醫藥化合物
KR101229365B1 (ko) * 2012-07-02 2013-02-18 대한민국 〔ｚ〕­ｎ­〔３­〔２，４­디플루오로페닐아미노〕­１­〔４­나이트로페닐〕­３­옥소프로프­１­엔­２­일〕­２­메톡시벤즈아마이드를 유효성분으로 함유하는 신경퇴행성 질환 예방 및 치료용 약학적 조성물
CA2903490C (en) 2013-03-15 2021-04-13 Biomarin Pharmaceutical Inc. Hdac inhibitors
CN103926794B (zh) * 2014-04-29 2017-11-14 常州强力电子新材料股份有限公司 一种含有二苯甲酮衍生物光引发剂的光固化组合物

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9701453D0 (en) * 1997-01-24 1997-03-12 Leo Pharm Prod Ltd Aminobenzophenones
JP2003505363A (ja) 1999-07-16 2003-02-12 レオ・ファーマ・アクティーゼルスカブ ＩＬ−１βおよびＴＮＦ−αの抑制剤としてのアミノベンゾフェノン
PL353639A1 (en) 1999-07-16 2003-12-01 Leo Pharma A/Sleo Pharma A/S Aminobenzophenones as inhibitors of il-1beta and tnf-alpha
KR20020022774A (ko) * 1999-07-16 2002-03-27 룬딩 에른스트 ＩＬ-1β 및 ＴＮＦ-α 억제제로서의 아미노벤조페논
PT1202954E (pt) 1999-07-16 2004-02-27 Leo Pharma As Novas aminobenzofenonas
JP2003505361A (ja) 1999-07-16 2003-02-12 レオ・ファーマ・アクティーゼルスカブ ＩＬ−１βおよびＴＮＦ−αの抑制剤としてのアミノベンゾフェノン
RU2260422C2 (ru) * 1999-12-06 2005-09-20 Лео Фарма А/С АМИНОБЕНЗОФЕНОНЫ КАК ИНГИБИТОРЫ ИЛ-β И ТНФ-α
CN1245974C (zh) * 2000-06-28 2006-03-22 特瓦制药工业有限公司 卡维地洛
US20020165286A1 (en) * 2000-12-08 2002-11-07 Hanne Hedeman Dermal anti-inflammatory composition
GB0107368D0 (en) * 2001-03-23 2001-05-16 Novartis Ag Organic compounds
AU2002331310B2 (en) * 2001-08-28 2008-07-17 Leo Pharma A/S Novel aminobenzoephenones

Also Published As

Publication number Publication date
RU2006105639A (ru) 2006-06-10
ES2346972T3 (es) 2010-10-22
NZ544178A (en) 2008-11-28
AU2004259264B2 (en) 2011-01-06
TW200509892A (en) 2005-03-16
US20060166990A1 (en) 2006-07-27
ATE469878T1 (de) 2010-06-15
DK1658263T3 (da) 2010-09-27
BRPI0412893A (pt) 2006-10-03
DE602004027504D1 (de) 2010-07-15
AU2004259264A1 (en) 2005-02-03
CA2530302A1 (en) 2005-02-03
IS8323A (is) 2006-02-23
UA85559C2 (en) 2009-02-10
MY142988A (en) 2011-02-14
KR20060041270A (ko) 2006-05-11
CN1826310B (zh) 2010-07-21
JP4939216B2 (ja) 2012-05-23
HRP20100418T1 (hr) 2010-09-30
IL172429A0 (en) 2006-04-10
MXPA06000708A (es) 2006-04-19
HK1090350A1 (en) 2006-12-22
NO20060230L (no) 2006-01-16
TWI337075B (en) 2011-02-11
KR101128275B1 (ko) 2012-04-12
AR045082A1 (es) 2005-10-12
IS2761B (is) 2011-10-15
WO2005009940A1 (en) 2005-02-03
CA2530302C (en) 2013-12-03
US7977387B2 (en) 2011-07-12
JP2006528597A (ja) 2006-12-21
ZA200510137B (en) 2007-04-25
PT1658263E (pt) 2010-09-06
CN1826310A (zh) 2006-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2396250C2 (ru) Новые производные аминобензофенона
RU2394818C2 (ru) Триазолзамещенные аминобензофеноновые соединения
HU230251B1 (hu) 4-Jód-fenil-amino-benzhidroxámsav-észter-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
BG107889A (bg) Тетралонови производни като антитуморни средства
JP2018516938A (ja) ＲＯＲガンマ（ＲＯＲγ）モジュレーター
CZ2002157A3 (cs) Aminobenzofenony jako inhibitory IL-1beta a TNF-alfa
TW201023854A (en) Biphenylacetamide derivatives
US5677328A (en) Ethylamino carbazole melatonergic agents
JP2003192660A (ja) 尿素誘導体
EP1658263B1 (en) Novel aminobenzophenone compounds
AU730930B2 (en) Biphenylamido derivatives as melatonergic agents
NZ555653A (en) Triazole substituted aminobenzophenone compounds
TWI379829B (en) Triazole substituted aminobenzophenone compounds
JP2022543230A (ja) てんかん又はてんかん発作において使用するためのＫｖ７カリウムチャネル開口薬としてのアルコール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20170710