MXPA06000708A - Nuevos compuestos de aminobenzofenona. - Google Patents

Nuevos compuestos de aminobenzofenona.

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MXPA06000708A
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    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
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Abstract

La invencion proporciona nuevos compuestos conforme a la formula I y se relaciona con compuestos que tienen la formula general I (ver formula general I) dichos compuestos son utiles, por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y oftalmicas, o de cancer.

Description

NUEVOS COMPUESTOS DE AMINOBENZOFENONA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con un nuevo tipo de aminobenzofenonas y con su uso en tratamientos terapéuticos. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las aminobenzofenonas son bien conocidas en la literatura científica y de patentes. Así, WO 98/32730, WO 01/05746, WO 01/05749, WO 01/05751, WO 01/05744 y WO 01/05745 describen todas compuestos de la estructura central común en donde el anillo fenilo C está sustituido con derivados de amina. Además, WO 01/42189 y WO 02/076447 describen compuestos con una estructura similar, si bien, sin sustituyente de nitrógeno en el anillo fenilo C. Finalícente, WO 01/90074 y WO 02/083622 describen compuestos en donde los anillos fenilo A y C, respectivamente, están reemplazados por heterociclos . Se establece que los compuestos que se describen en estas solicitudes de patente son inhibidores de la secreción de interleuquina 1ß (IL-?ß) y factor de necrosis-tumoral a (TNF-a) in vitro, hecho que los hace potencialmente útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias donde la producción de cítoquinas está comprometida en la patogenia. REF:168758 Se supone que las aminobenzofenonas ejercen su efecto mediante la inhibición de la quinasa p38 MAP, que a su vez, inhibe, .la producción de IL-?ß y TNF-a. La preparación de aminobenzofenonas estructuralmente relacionadas útiles como tinturas para textiles se describe en Man-Made Text. India (1987), 30 (6), 275-6, Man-Ma.de Text. India (1986), 29 (5), 224-30 y Man-Made Text. India (1985), 28 (11) , 425, 427-9, 431. SUMARIO DE LA INVENCIÓN Se ha descubierto sorprendentemente que los nuevos derivados de aminobenzofenonas son potentes inhibidores de la secreción de interleuquina 1ß (IL-?ß) y factor de necrosis tumoral (TNF-ct) , in vitro e in vivo, lo que sugiere su utilidad en el tratamiento o prevención de enfermedades inflamatorias y otras afecciones en donde la secreción y modulación de citoquinas proinflamatorias se ven comprometidas en la patogenia. Se ha hallado que los derivados de aminobenzofenona de la presente invención ejercen su efecto antiinflamatorio mediante la inhibición o regulación descendente de quinasas MAP, más específicamente, la quinasa p38 MAP, una proteína activada por el estrés que representa un elemento importante del recorrido de transducción de señal que conduce a la producción de citoquinas proinflamatorias . Los derivados de aminobenzofenonas de la presente invención, además, pueden ser útiles en el tratamiento de cáncer o de afecciones o enfermedades oftálmicas. - -_.·-..
Por lo tanto, la presente invención se relaciona con un compuesto de la fórmula general I Ri es halógeno, hidroxi, mercapto, trifluormetilo, amino, alquilo C1- , alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C3.-4, alquiltio Ci-¿¡, alquilamino C1-6, alcoxicarbonilo C1-4, ciano, - CONH2 o nitro; R2 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, mercapto, trifluormetilo, amino, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1-.4, alquilamino Ci_6, alcoxicarbonilo Ci_4, ciano, -CONH2 , fenilo o nitro; R3 representa uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados entre . el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, mercapto, trifluormetilo, ciano, carboxi, CONH2, nitro, alquilo Ci_4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, alcoxicarbonilo C1-4; R4 es hidrógeno, halógeno, nitro, R@ o YiRs; Yi es -O-, -S-, - S ( O ) - , -S(0)2-, -NRa-, -NRaC (0)NRb-, NRaC(0)-, -C(0)NRa-, -C(0)NRaO-, -C(O)-, -C(0)0-, -NRaC(0}0-, - S(0)2 Ra-, -NRaS(0)2-; - .. Ra, Rb y Rc son iguales o diferentes, y cada-ijano.-.-- representa hidrógeno, alquilo Ci_4 , alquenilo C2-4, alquinilo C2- 4, carbociclilo C3 - 8 , heterociclilo Ci-12 o arilo, en donde cada uno de alquilo Cx-4, alquenilo C2.4 , alquinilo C2-4 , carbociclilo C3-8, heterociclilo C1-12 o arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes representados por R7; R8 es hidrógeno, alquiloCi-i0-heterocicliloCa-12 , alquiloCi-0 10-carbocicliloC3,12, alquiláoslo, alquenilo C2-io , alquinilo C2. 10, carbociclilo C3-12 o heterociclilo Ci_12 , en donde cada uno de alquiloCi-io-heterocicliloCi-12, alquiloCa-io-carbocicliloCs-^, alquiloCx-!o, alquenilo C2-io, alquinilo C2-io, carbociclilo C3-i2 o heterociclilo ¾._a2 está opcionalmente sustituido con uno o más 5 sustituyentes iguales o diferentes representados por R ; R7 es halógeno, hidroxi, mercapto, trifluormetilo, amino, alquilo C1-4 , hidroxialquilo Ci_6 , alcoxi 0?-4, alquiltio C1- 4 , alquilamino Ci-6 , alcoxicarbonilo Ci_4 , trialquilamonio C .3 unido a un anión, ciano, azido, nitro, -S(0)2NH2, -S(0)2NRaRb , -0 S(0)2R, -COOH, -CONH2, - RaC(0)R', -CO HR ' o -CONRR' , en donde R y R' son iguales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno o alquilo C1 - 3 ; uno de R5 y Rs es -COOH, -C(0)NHOH, -C(0)NHNH2, Y2R9, Y2RSY3R10, alquiloCi-5~Y2Rs , alquiloCi-6-Y2R9Y3R10 , alqueniloC2.s-5 Y2R9, alqueniloC2.6-Y2R9Y3Rio , , Y2R9-algueniloC2_s-Y3Rio , carbocicliloC3-i2-Y2R9, carbocicliloC3_12-Y2R9Y3R10 heterocicliloC1-12-Y2R9 , heterocicliloCi-12-Y2R9Y3R1( _ carbocicliloC3 -i2-alquiloCi- 6-Y2R9 , carbocicliloC3-:L2-alquiloCi-e-Y2R9Y3R10/ heterocicliloCa_i2-alquiloCa-s-Y2¾f heterocicliloCa-12 -alquiloCi-s -Y2R9Y3Rio carbocicliloC3 _i2-alguiloCi-6-Y3R10/ heterocicliloCi-M-alquiloCi-s - YsRio , heterocicliloCi-i2-alquiloCi-io , . carbocicliloC3-i2-alquiloCi-.10, alquiloCi-io-heterocicliloCi-i2, alquiloCi.1o-carbocicliloC3.12 , alquiloCi-xo, alquenilo C2-io, alquinilo C2-io # carbociclilo C3_i2 o heterociclilo Ci_12, en donde cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes representados por R7 ; y el otro es hidrógeno, halógeno, hidroxi, mercapto, trifluormetilo, amino, alquilo C3.-4 , alquenilo C2.4, alquinilo C2-4, alcoxi Ci-4, alquiltio C1-4 , alquilamino 0?,6, alcoxicarbonilo Ci_4, ciano, -CO H2 o nitro; con la condición de que cuando R5 o R6 es fenilo, alquilo Ci-s o alquenilo C2-3 , dicho R5 o R6 está sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes representados por R7 (excepto tres fluoros cuando R5 o Rs es metilo) , o con YiR8 , con la condición adicional de que cuando R5 o R6 es -COOH, Yx no puede ser -NRa- , -NRaC (O) NRb- , - RaC(0)- o -N aC (O) O- , y R3 o R4 no pueden ser nitro, con la condición adicional de que cuando R2 es hidrógeno, uno de R5 o Rs no es hidrógeno o está opcionalmente sustituido (heterociclilo C3-C18, alquilo C1-7, alquenilo C2-7 , alquinilo C2-7 o alcoxi C1-7) ; Y2 es - -O-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-,- -NRa-, -NRaC (O) Rb-^A_^-.- RaC(0)-f -C(0)NRa-, -C(0)NRaO-, -C(O)-, - RaC(0)0-, -NRaS(0)2-, -OC(O)-, -C(0)0-, -C(0)NRaNRbC(S)NRC( -C(0)NRaNRb- o -S (O) 2NRa- ; R9 es alquiloCi-io-heterocicliloCi-12, alquiloCi-io-carbocicliloC3_i2, alquiloCi_i0 alquenilo C2-io, alquinilo C2-i0, carbociclila C3-12, heterociclilo Cx-12, carbocicliloC3.12-alquiloCi-!o o heterocicliloC!-12-alquiloCi-io, carbocicliloC3-6-alqueniloCi-s, carbocicliloC3.6-alquiniloC2-6/ en donde cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes representados por R7; con la condición de que cuando Y2 es -O-, -NRa-, -S- o -C(0)0- y R9 es alquilo C1-5, dicho alquilo Ci-6 está sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes representados por R7 o por Y3Ri0; Y3 es -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -NRa- , -NRaC (O) NRb- , -NRaC (O)-, -C(0)NRa-, -C(0)NRaO-, -C(0)-; -NRaC(0)0-, -NRaS(0)2-, -OC(0} -, o -C(0)0-; R10 es alquiloCi-10-heterocicliloC1-12 , alquiloCx-i0-carbocicliloC3-12 , alquiloCi_i0, alquenilo C2-xo, alquinilo C2-i0, carbociclilo C3_12, o heterociclilo C1-12, en donde cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes representados por R7; o cuando uno de R5 o R6 es el grupo -C(0)NRaR9, Ra ? R3 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heteroclclico Ci_12 que opcionalmente comprende uno o más heteroátomos - adicionales seleccionados entre el grupo^que consiste en O, S y N, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes representados por R7; o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto. En otro aspecto, la invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto, junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable . En otro aspecto, la invención se relaciona con un método para la prevención, tratamiento o mejora de afecciones o enfermedades inflamatorias o de afecciones o enfermedades oftálmicas, en donde el método comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I . En un aspecto adicional, la invención se relaciona con un método para el tratamiento o mejora de cáncer, en donde el método comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I. En otro aspecto adicional, la invención se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula I para la elaboración de un medicamento para la profilaxis, tratamiento o mejora de afecciones o enfermedades inflamatorias, o de afecciones o enfermedades oftálmicas. En aun otro aspecto, la invención -se refiere al - uso -da-_uí compuesto de fórmula I para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o mejora de cáncer. En un aspecto adicional, la invención se relaciona con un método para la producción de un compuesto de la estructura general I : en donde Ri, R2, R3, R4, R5 y 6 se definen según" lo descripto anteriormente, que comprende las etapas de: a) transformar un. compuesto de la estructura general VI: VI en donde Hal es un halógeno y Ri, R5 y R6 se definen según lo descripto anteriormente, en, donde cada uno está no protegido o protegido de manera independiente, en un intermediario organometálico; b) transmetalar dicho intermediario organometálico para obtener un intermediario de organozinc; c) acoplar dicho intermediario de organozinc con un haluro ácido de la estructura general V: V en donde ?½ se define según lo expuesto anteriormente protegido o no protegido, en presencia de un catalizador, fin de lograr un compuesto de la estructura general IV: IV en donde Ri, í½, R5 y R6 se definen según lo descripto anteriormente, en donde cada uno está no protegido o protegido de manera independiente; d) opcionalmente transformar, proteger o desproteger uno o más sustituyentes o grupos funcionales de Rír R2, R5 y R6 del compuesto de la estructura general IV, a fin de obtened otro compuesto de la estructura general IV; e) reducir el compuesto de la estructura general IV de la etapa c) o d) hasta lograr una amina de la estructura general en donde Ri, R2, R5 y R6 se definen según lo descript anteriormente, en donde cada uno está no protegido o protegido de manera independiente; -- . f) opcionalmente transformar, proteger o desproteger uno o más sustituyentes o grupos funcionales de Rlf R2, R5 y R6 del compuesto de la estructura general III, a fin de obtener otro compuesto de la estructura general III; g) acoplar la amina de la estructura general III de la etapa e) o f) con un compuesto de la estructura general II: en donde L es triflato o halógeno, R3 y 4 se definen según lo expuesto anteriormente, en donde cada uno está no protegido o protegido de manera independiente, a fin de obtener un compuesto de la estructura general I, en donde Ri, í2r ¾, Rit 5 y 6 se definen según lo descripto anteriormente, en donde cada uno está no protegido o protegido de manera independiente; h) opcionalmente transformar, proteger o desproteger uno o más sustituyentes o grupos funcionales de Ri, R2, R3, R4, R5 o R6 del compuesto de la estructura general I de la etapa g) , a fin de obtener otro compuesto de la estructura general I. En aun otro aspecto, la invención se relaciona con un método para la producción de un compuesto de la estructura general I en donde Ri, R2, R3, R4, R5 y R6 se definen según lo expuesto anteriormente, que comprende las etapas de: a) transformar un compuesto de la estructura general vila en donde Hal es halógeno, W es halógeno o txiflato y R2 se define según lo descripto anteriormente, protegido o no protegido, en un intermediario organometálico; b) transmetalar dicho intermediario organometálico para obtener un intermediario -de organozinc; ... c) acoplar dicho intermediario de organozinc con un haluro ácido de la estructura general VIII: en donde Ri, R5 y Re se definen según lo expuesto anteriormente, en donde cada uno está no protegido o protegido de manera independiente, en presencia de un catalizador, a fin de lograr un compuesto de .l -estructura—general Illa: en donde W, Ri, ? , R5 y Re se definen según lo descripto anteriormente, en donde cada uno está no protegido o protegido de manera independiente; d) opcionalmente transformar, proteger o desproteger uno o más sustituyentes o grupos funcionales de , Ri, R2, R5 y R6 del compuesto de la estructura general Illa, a fin de obtener otro compuesto de la estructura general Illa; e) acoplar el compuesto de la estructura general Illa de la etapa c) o d) con una amina de la estructura general lia: en donde R3 y R4 se definen según lo descripto anteriormente, en donde cada uno está no protegido o protegido de manera independiente, a fin de obtener un compuesto de la estructura general I, en donde Ri, R2, R3, 4, R5 y R6 se definen según lo expuesto anteriormente, y en donde cada uno está no protegido o protegido en forma independiente; f) opcionalmente transformar, proteger o desproteger uno o más sustituyentes o grupos funcionales de R1; R2, R3, R4, R-s-^~ R6 del compuesto de la estructura general I de la etapa e) , a fin de obtener otro compuesto de la estructura general I. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones En el presente contexto, el término "alquilo" tiene la intención de indicar un radical univalente derivado de alcano, recto o ramificado, mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de cualquier átomo de carbono. La cadena alquilo en general comprende 1 a 10 átomos de carbono, en particular, 1 a 6 átomos de carbono. El término comprende las subclases de alquilo normal (.n-alquilo) , alquilo secundario y terciario, tal como metilo, etilo, ü-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo e isohexilo. El término "alcoxi" tiene la intención de indicar un radical de fórmula OR' , en donde R' es alquilo según se define anteriormente, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, etc . El término "hidroxialquilo" tiene la intención de indicar un radical alquilo según se define anteriormente, en donde uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por hidroxi. El término "alquenilo" tiene la intención de indicar un radical hidrocarburo mono-, di-, tri, tetra- o pentainsaturado que, en general, comprende 2 a 10 átomos de carbono, en particular, 2 a 6 átomos de carbono, — por ejemplo, etenila,.-propenilo, butenilo, pentenilo o hexenilo. El término "alquinilo" tiene la intención de indicar un radical hidrocarburo que comprende 1 a 5 enlaces triples C-C, en done la cadena alquina, en general, comprende 2 a 10 átomos de carbono, en particular, 2 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo o hexinilo. El término "alcoxicarbonilo" tiene la intención de indicar un radical de la fórmula -COOR' , en donde R' es alquilo según se define anteriormente, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, etc. Se tiene la intención de que el término "arilo" comprenda radicales de anillos aromáticos carbocíclicos , en particular, anillos de 5 ó 6 miembros, anillos bicíclicos opcionalmente fusionados, por ejemplo, fenilo o naftilo. Se tiene la intención de que el término "heteroarilo"' comprenda radicales de anillos aromáticos heterocíclicos , en particular, anillos de 5 ó 6 miembros que tienen 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, o anillos bicíclicos opcionalmente fusionados que tienen 1 a 4 heteroátomos, por ejemplo, piridilo, tetrazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, "isoxazolilo, tienilo, pirazinilo, isotiazolilo, bencimidazolilo y benzofuranilo .
El término "carbociclilo" abarca anillos hidrocarburos saturados e insaturados, biciclicos opcionalmente fusionados.,.-que en general, comprenden 3 a 12 átomos de carbono, en particular, 3 a 8 átomos de carbono, tales como ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y ciclooctilo; o un grupo cicloalqueno C3-12, tal como cicloprop-2-enilo, ciclobut-2-enilo, ciclopent-2-enilo, ciclohex-3-enilo, cicloocta-4-enilo, ciclohex-3, 5-dienilo, indanilo, indenilo, 1, 4-dihidronaftilo, fenilo y naftilo. El término "carbociclilo" además comprende hidrocarburos cíclicos en donde uno o más fragmentos -C¾- del anillo han sido reemplazados por un fragmento -C(0)~ o un enlace doble carbono-carbono exocíclico, tal como oxociclohexilo, oxociclopentilo, 4-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-l-ilo, 1-oxo-l, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-1-ilo, 2-oxociclohex-3-en-l-ilo y 2-oxociclohex-l-en-l-ilo y El término "heterociclilo" tiene la intención de abarcar anillos carbociclicos saturados o insaturados, opcionalmente fusionados, que comprenden 1 a 12 átomos de carbono, por ejemplo, 1 a 12 átomos de carbono, en particular, 1 a 8 átomos de carbono, y que comprenden uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S, tales como tetrazolilo, triazolilo, pirrolilo, furanilo, morfolilo, piperazilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piridi-nilo, pirimidinil ,*-tetrahidrotiofenilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, putinilo, morfolinilo, furanilo, dioxolanilo, tiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2-dihidroquinolinilo, etc. El término "heterociclilo", por lo tanto, comprende "heteroarilo" definido anteriormente, y además, comprende grupos heterociclicos en donde uno o más fragmentos -CH2- del anillo han sido reemplazados por un fragmento -C(O)- o un enlace doble carbono-carbono exociclico, tales como dioxopiperidinilo, dioxoimidazolidina, dioxohexahidropirimidina, oxopirrolidina, l-oxo-3,4-di i-droisoquinolin-2 (1H) -ilo y Se tiene la intención de que el término "alquiltio" indique un radical de la fórmula -SR, donde R es alquilo según lo definido anteriormente, por. ejemplo, alquiltio Ca_!o, alquiltio Ci-4, metiltio, etiltio, z¡-propíltio, 2-propiltio, etc . Se tiene la intención de que el término "alquilamino" indique un radical de la fórmula -NHR o - R2, donde R es alquilo según lo definido anteriormente; este término comprende, por ejemplo, metilamino, dimetilamino, di- (n-propil) amino, n-butil (etil) amino, etc. El término "halógeno" tiene la— intención de indi.car-flúor, cloro, bromo o yodo. El término "sal farmacéuticamente aceptable" tiene la intención de indicar sales preparadas mediante la reacción de un compuesto de fórmula I con un ácido orgánico o inorgánico adecuado, tal como ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, fórmico, acético, 2, 2-dicloroacético, adípíco, ascórbico, L-aspártico, L-glutámíco, galactárico, láctico, maleico, L-málico, ftálico, cítrico, propiónico, benzoico, glutárico, glucónico, D-glucurónico, metanosulfónico, salicíclico, succínico, malónico, tartárico, bencenosulfónico, etan-1, 2-disulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, toluensulfónico, sulfámico o fumárico . Las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula I además se pueden preparar mediante la reacción con una base adecuada, tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio, amoníaco, o aminas no tóxicas adecuadas tales como alquilaminas inferiores, por ejemplo, trietilamina, hidroxialquilaminas inferiores, por ejemplo, 2-hidroxietilamina, bis- (2-hidroxietil) -amina, cicloalquilaminas, por ejemplo, diciclohexilamina, o bencilaminas, por ejemplo, ?,?' -dibenciletilendiamina y dibencilamina, o L-arginina o L-lisina.
El término "solvato" tiene la intención de indicar una especie formada por interacción entre un compuesto, _jD ejemplo, un compuesto de fórmula I, y un solvente, por ejemplo, alcohol, glicerol o agua, en donde dicha especie se presenta en forma sólida. Cuando el solvente es agua, se hace referencia a dicha especie como un "hidrato" . El término "éster farmacéuticamente aceptable" tiene la intención de indicar ésteres fácilmente hidrolizables , tales como ésteres de alcanoiloxialquilo, aralcanoiloxialquilo, aroiloxialquilo, por ejemplo, acetoximetilo, pivaloiloximetilo, benzoiloximetilo y los correspondientes derivados l'-oxietilo, o ésteres de alcoxicarboniloxialquilo, por ejemplo, ésteres de metoxicarboniloximetilo y ésteres de etoxicarboniloximetilo y los correspondientes derivados 1' -oxietilo, o ésteres de lactonilo, por ejemplo, ésteres de ftalidilo, o ésteres de dialquilaminoalquilo, por ejemplo, ésteres de dimetilaminoetilo . Los ésteres fácilmente hidrolizables comprenden ésteres hidrolizables in vivo de los compuestos de fórmula I. Dichos ésteres se pueden preparar por métodos convencionales conocidos por los expertos en el arte, tales como el método que se describe en la Patente GB Nro. 1 490 852, incorporada al presente documento a modo de referencia. La "guinasa p38 MAP" es una proteína quinasa activada por estrés, que se presenta en varias isoformas (p38oc, ?38ß, ?38ß2, ?38? y ?38d) . La quinasa ?38 ??? es activada por diferentes estímulos, entre ellos,-- el calor, ' factores químicos, osmóticos, pH y estrés oxidativo, privación de factor de crecimiento, alta o baja glucosa y - radiación ultravioleta. Además, p38 es estimulada por agentes que median la respuesta fisiológica inicial a la lesión, infección e inflamación, tales como LPS (lipopolisacárido) y citoquinas proinflamatorias IL-?ß, TNF-a, FasL, CD40L y TGF-ß. Como otras quinasas MAP, p38 es fosforilada por quinasas, entre ellas, MKK3, ME 6 y MKK6, en un bucle de activación (Thr-Xaa-Tyr) cerca del sitio de unión de sustrato y ATP. A su vez, p38 fosforila y activa las proteínas quinasas de serina-treonina MAPKAP quinasa-2, MAP AP quinasa-3, MAPKAP quinasa-5, M K-1 y MS -1. Se ha establecido que la activación de p38 regula la biosíntesis de citoquina en muchos tipos celulares, ya sea directamente mediante la fosforilación y activación de factores de transcripción involucrados en la expresión de citoquinas, o indirectamente, .por ejemplo, mediante la fosforilación de MSK-1, que, cúando se activa, activa el factor de transcripción CREB. Además, se ha demostrado que ciertos piridinil imidazoles, por ejemplo, SB203580, que inhiben p38, inhiben la producción de IL-?ß y TNF-oc de monocitos humanos tratados con LPS. Por lo tanto, se ha concluido que p38 constituye un blanco potencial sumamente interesante para la elaboración de compuestos antiinflamatorios {cf. J. C. Lee y col., Imunopharmacology 47, 2000, páginas 185-201 y referencias allí citadas; -P-^-JS^ Young, "Specific Inhibitors of p38 AP kinase" , en Signaling Networks and Cell Cycle Control: The Molecular Basis of Cáncer and Other Diseases, J. S. Gutkind (Ed.), Humana Press, Inc., Totowa, N. J., y referencias allí citadas). Existen varios informes sobre la quinasa p38 MAP y citoquinas inflamatorias en relación con el crecimiento celular y apoptosis, tales como la proliferación tumoral y metástasis . Si bien el mecanismo exacto de la regulación del crecimiento celular mediado por la quinasa p38 MAP no es conocido, se cree que la quinasa p38 MAP constituye un blanco potencial sumamente interesante para la elaboración de fármacos anticancerígenos (S. Nakada y col., Anticancer Research, 21 (1A) , 2001, páginas 167-171 y referencias allí citadas; C. Denkert y col., Cáncer Letters, 195 (1), 2003, páginas 101-109 y referencias allí citadas). Los compuestos de fórmula I pueden comprender enlaces dobles carbono-carbono y átomos de carbono asimétricamente sustituidos (quirales) que pueden dar origen a formas isómeras, por ejemplo, enantiómeros, diastereómeros e isómeros geométricos . La presente invención se relaciona con todos dichos isómeros, ya sea en forma pura o como sus mezclas. Las formas estereoisómeras puras de los compuestos e intermediarios de esta invención se pueden obtener mediante la aplicación de procedimientos conocidos en el arte. Los diastereómeros se pueden separar por métodos de separación física tales como cristalización -selectiva y técnicas, cromatográficas , por ejemplo, cromatografía líquida, usando fases estacionarias quirales . Los enantiómeros se pueden separar entre sí mediante cristalización selectiva de sus sales diastereómeras con ácidos ópticamente activos . Alternativamente, los enantiómeros se pueden separar por técnicas cromatográficas usando fases estacionarias quirales. Dichas formas estereoisómeras puras además pueden derivar de las correspondientes formas estereoisómeras puras de los materiales iniciales apropiados, siempre que la reacción tenga lugar de manera estereoselectiva o estereoespecífica. Preferentemente, si se desea- un estereoisómero- específico, dicho compuesto se sintetizará por métodos estereoselectivos o estereoespecíficos de preparación. Estos métodos emplearán, convenientemente, materiales iniciales puros-- quirales. Asimismo, los isómeros geométricos puros se pueden obteiier a partir de los isómeros geométricos puros correspondientes de los materiales iniciales apropiados . Una mezcla de isómeros geométricos exhibirá, en general, diferentes propiedades físicas, y por lo tanto, los isómeros se pueden separar por técnicas cromatográficas convencionales bien conocidas en el arte . Realizaciones preferidas del compuesto de fórmula I En una realización preferida presente de los compuestos de fórmula I, Ri puede ser halógeno, trifluormetilo, alquilo C1-4 , alcoxi Ci_4 o nitro . En particular, . Ri puede ser metila,.-etilo, metoxi, etoxi, bromo, flúor o cloro. En otra realización preferida de los compuestos de fórmula I, R2 puede ser hidrógeno, halógeno, amino, alquilo C2-4 o alcoxi QL_4. En particular, 2 puede ser hidrógeno, metilo, etilo, metoxi, etoxi, bromo, flúor o cloro. En otra realización preferida de los compuestos de fórmula I, R3 puede ser hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4. En particular, R3 puede ser metilo, etilo, metoxi, etoxi, bromo, flúor o cloro. En una realización preferida adicional de los compuestos de fórmula I, R3 representa un sustituyente . En particular, R3 puede presentarse en la posición meta con respecto a R4 y para con respecto a -NH, o R3 puede presentarse en la posición meta con respecto a R4 y orto con respecto a -NH, o R3 puede presentarse en la posición orto con respecto a R y meta con respecto a -NH. En otra realización preferida de los compuestos de fórmula I , uno de R3 y R4 puede ser flúor . En otra realización preferida de los compuestos de fórmula I, Yi puede ser -0-, -NRa~, -NRaC(0)NRb-, -NRaC(0)-, -C(0)NRa-, -NRaC(0)0-, o NRaS (0)2- ¦ En una realización preferida adicional de los compuestos de fórmula J, R8 puede ser alquilo Ca_4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, carbociclilo C3.s o heterociclilo Ci_6. En otra realización preferida de los compuestos de fórmula I, R4 puede ser alquilo Ci_4, amino, halógeno, nitro, -NHC(0)0-alquiloCi_ , -NHC (0) alquiloCi-4, -NHC (O) ~alquiloCi-4-COOH, -NHC(0)NH-alquiloC1_4-0H, -CH=CH-alquiloC1_4-NH2, NHC (0)NH-alquiloCi-4< -NHC (0) NH-cicloalquiloCi-6, NHC(0)CF3 o -NHC (0) 0-cicloalquiloC1-6. En particular, R4 puede ser metilo, etilo, amino, bromo, flúor, cloro, nitro, -NHC (0) OCH2CH3í NHC(0)CH2CH3, -NHC(0)CH3, -NHC (O) CH2CH2C00H, -NHC (O)NHCH2CH2OH, -CH=CHCH2NH2, -NHC (O) NHC¾CH3 , -NHC (O) H-ciclohexilo, NHC(0)CF3 O -NHC (O) O-ciclopentilo. En otra realización preferida de los compuestos de fórmula.- I, R7 puede ser halógeno, hidroxi, amino, -S(0)2CH3; trifluormetilo, ciano, hidroxialquilo Ci-4, alcoxi C1-4, alquilo Ci-4, alquiltio Ci-4, alquilamino Ci_ , alcoxicarbonilo Ci_ , C00H, .. -C0NH2, -S(0)2NH2, azido, -CONR' o -CONRR' , en donde R y R-' se : definen según lo descripto anteriormente. En particular, R7 puede ser metilo, etilo,, metoxi, etoxi, hidroxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, dimetilamino, etilamino, amino, -C00H, flúor, cloro, bromo, -C0NH2, -S(0)2NH2, azido, metiltio, -S(0)2CH3, trifluormetilo, ciano o hidroximetilo. En una realización preferida adicional de los compuestos de fórmula I, uno de Rs y Re puede ser Y2R9, alquiloCi_4-Y2R9, Y2R9Y3R10, alquiloC1- -Y2R9Y3R10, alqueniloC2-4-Y2R9, alqueniloC2.4-Y2R9Y3Rio, Y2R9-alquiloCi-4-Y3Rao, Y2R9-alqueniloC2-4-Y3R10 , heterocicliloCi-6-alquiloC1- -Y2R9, alquiloC1-4-h.eterocicliloCj.-6-.. alquiloCi- -carbocicliloC3-6, carboc-icliloC3-6-alquiloCi-4, alquilo Ci-4 sustituido con R7, alqueniloC2-4 , alquinilo C2- , carbociclilo C3-s, heterociclilo Ci-6, -COOH, -C(0)NHOH, o -C(0)NHNH2, y el otro es hidrógeno, halógeno, alquilo 03.-4 o alcoxi C3.-4. En particular, R5 puede ser Y2R9, alquiloC1-4-Y2R9, Y2R9Y3Rio/ al uiloC1-4 ~ Y2R9Y3Rio, alqueniloC2-4-Y2R9, alqueniloC2-4-Y2R9Y3R10, Y2R9-alquiloCi-4-Y3R10, Y2R2-alqueniloC2-4-Y3Rio , heterocicliloCi-6-a-lquiloC1-4-Y2R9, alquiloCi_4-heterocicliloC1-6 , alquiloC1-4-carbocicliloC3-6, carbocicliloC3-S-alquiloCi-4 , alquilo C1-4 sustituido con R7, alqueniloC2-4 , alquinilo C2-4, carbociclilo C2,5, heterociclilo Ci_s, -COOH, -C(0) HOH, o -C(0)NHNH2, y s es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C2-4. En particular, uno de R5 y R6 es Y2Rg, Y2R9Y3Ri0/ fenilo, metilfenilo, metilo, propenilo, fenil-Y2Rg, metil-Y2R9, tetrazol, etinilo, triazol, tiadiazol, dihidrooxazol, triazol-Y2R9, -COOH, ,-C(0)NHOH, o -C(0)NH H2, y el otro es hidrógeno, flúor, cloro, metilo o metoxi. En otra realización preferida de los compuestos de fórmula I, R5 es hidrógeno. En otra realización preferida de los compuestos de fórmula I, R6 es hidrógeno. En otra realización de la presente invención, cuando R2 es hidrógeno y uno de R5 o R6 no es hidrógeno o está opcionalmente sustituido (heterociclilo C3-Ci8, alquilo Ci_7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7 o —alcoxi Ci-7)', dichos (heterociclilo C3-C18, alquilo Ci-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7 o alcoxi C1-7) opcionalmente sustituidos son heterociclilo C3-C18, alquilo Ci_7í alquenilo C2-7, alquinilo C2-7 o alcoxi Ci-7 independientemente sustituidos con uno o más de halógeno, hidroxi, ciano, alquilo Ci_7, alcoxi C1-7, heterociclilo C3-Cxa, o -NRxRy,~ donde Rx y Ry son, independientemente, hidrógeno o alquilo Ci_7 en donde estos últimos sustxtuyentes alquilo Ci_7, alcoxi C1-7, heterociclilo C3-Ci8, o -NRxRy pueden estar adicionalmente sustituidos con uno o más sustxtuyentes seleccionados de manera independiente entre halógeno, hidroxi, ciano, alquiló Ci_7, alcoxi C1-7, heterociclilo C3-CiS, o -NRxRy, donde Rx y Ry se -definen según lo descripto anteriormente. En una realización preferida adicional de los compuestos de fórmula I, Y2 puede ser -O-, -NRa- , -NRaC (O) NRb- , - RaC(0)-, -C(0)NRa-, -C(0)NRaO-, -C(O)-, -NRaC(0)0-, - RaS(0}2-, C(0) RaNRb- o -S(0)2NRa-. En una realización preferida adicional de los compuestos de fórmula I, Y3 puede ser -O-, -NRaC (O)-, -C(0)NRa-, -C(O)-, -C(0)0- o -NRaC (O) O- . En otra realización preferida de los compuestos de fórmula I, R9 puede ser alquiloCi-4-heterocicliloC1-6, alquiloCi-4-carbocicliloC3_6, alquiloCi-6, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, carbociclilo C3_10, heterociclilo Cx.6, carbocicliloC3.6-alguiloCi-6, heterocicliloC2-6-alquiloC;i.-6, carbocicliloC3-6-algueniloC2-4 o carbocicliloC3-6-alquiniloC2_4. En particular^-JR^ puede ser heterociclilo Ca_4/ alguiloCi-6, alquiloC!-3-heterocicliloCi-s, carbocicliloC6_i0, alquiloC!-3-carbocicliloCg, alquenilo C3, carbocicliloC3-alquiloCi, carbocicliloC6-alqueniloC3 o carbocicliloCe-alguiniloC2. M s específicamente, R9 puede ser morfolinilo, propilmorfolinilo, piperazinilo, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, te -butilo, isobutilo, hexilo, isopropilo, dimetilpropilo, metiltetrahidrofuranilo, metilpiridinilo, etilpiperazinilo, ciclohexilo, propiloxopirrolidinilo, bencilo, metilciclohexilo, propilfenilo, etilfenilo, etilmorfolinilo, - alilo, etilfuranilo, fenilo, metildioxoimidazol±dinilo, dioxohexahidropirimidinilo, tiazolilo, metilfenilo, etilfenilo, metildioxolanilo, metiltiazolilo, propenilfenilo, metilfuranilo, tiofenilo, tetrahidropiranilo o etinilfenilo. En otra realización preferida de los compuestos de fórmula I, RI0 puede ser alquiloCi_4, alquenilo.- J..'.G2Í4, carbociclilo C3-e, o heterociclilo , Ci_s . En particular, R10 puede ser metilo, etilo, metacrilo, ter-butilo, tetrahidropiranilo o etenilo . En otra realización preferida de los compuestos de fórmula I, dicho heterociclo o heterociclilo mencionados anteriormente pueden contener uno o dos átomos de oxígeno o un átomo de azufre, o hasta dos átomos de nitrógeno, o tres o cuatro átomos de nitrógeno, en donde, opcionalmente , uno o dos fragmentos de anillo CH2 están reemplazados con uno o__dos fragmentos -C(0)-, respectivamente. En una realización preferida adicional de los compuestos de fórmula I, Ra, Rb o Re representan, de manera independiente, hidrógeno, metilo, etilo, 2-hidroxietilo o 2-metoxietilo. Ejemplos específicos de compuestos de fórmula I pueden seleccionarse entre el grupo que consiste en [2-Cloro-4- (4-fluor-2-metilfenilamino) fenil] - [2-metil-5- (morfolin-4-carbonil) fenil] -metanona (Compuesto 101), [2-Cloro-4- (4-fluor-2-metilfenilamino) fenil] - [2-metil-5- (4-metil-piperazin-l-carbonil) fenil] -metanona (Compuesto 102), 3- [2-Cloro-4- (4-fluor-2-metilfenilamino) benzoil] -.W-metoxi-4 , N-dimetilbenzamida (Compuesto 103) , 3- [2-Cloro-4- (4-fluor-2-metilfenilamino) benzoil] -4-metil-iV- (tetrahidrofuran-2-ilmetil) benzamida (Compuesto 104), 9 3- [2-Cloro-4- (4-fluor-2-metilfenilamino) benzoil] -4 ,Itf-dimetil-N- ( tetrahidrofuran-2-ilmetil) benzamida (Compuesto 105), 3- [2-Cloro-4- (4-fluor-2-metil-fenilamino) benzoil] -N- (2-metoxietil) -4-metilbenzamida (Compuesto 106) , 3- [2-Cloro-4- (4-fluor-2 -metilfenilamino) benzoil] -4-metil-2\T- (3-morfolin-4-il-propil) benzamida (Compuesto 107), [2-Cloro-4- (4-fluor-2-metilfenilamino) fenil] - {5- [4- (2-metoxietil) piperazin-l-carbonil] -2-metilfenil} -metanona (Compuesto 108) , 3- [2-Cloro-4- (4-fluor-2-metilfenilamino) benzoil] -4-metil piridin-4-ilmetilbenzamida (Compuesto 109) , 3- [2-Cloro-4- (4-fluor-2-metilfenilamino) benzoil] -4-metil-JV-piridin-2-ilmetilbenzamida (Compuesto 110) , 3- [2-Cloro-4- (4-fluor-2-metil-fenilamino) -benzoil] -4-metil-iV piridin-3-ilmetil-benzamida (Compuesto 111) , 3- [4- (2-Aminofenilamino) -2-clorobenzoil] -N- (2 -hidroxietil) -4 metilbenzamida (Compuesto 112) , 3- [4- ( 2 -Amino-4-bromofenilamino) -2-clorobenzoil] -N- (2-hidroxietil) -4-metilbenzamida (Compuesto 113), 3- [4- (4-Bromo-2-metilfenilamino) -2-clorobenzoil] -N- (2-hidroxietil) -4-metilbenzamida (Compuesto 114), 3- [2-Cloro-4- (2, 4 -difluorfenilamino) benzoil] -N- (2-hidroxietil) -4-metilbenzamida (Compuesto 115), 3- [4- (2-Aminofenilamino) -2-clorobenzoil] -N- (2-metoxietil) -4-metilbenzamida (Compuesto 116) , 3- [4- (2-Aminofenilamino) -2-clorobenzoil] -N-etil-4-metilbenzamida (Compuesto 117) , , 3- [4- (2-Aminofenilamino) -2-clorobenzoil] -N- (3-hidroxipropil) 4-metilbenzamida (Compuesto 118) , 3- [2-Cloro-4- (4-fluor-2-metilfenilamino) benzoil] -N- (2-hidroxietil) -4-metilbenzamida (Compuesto 119), 3- [2-Cloro-4- (4-cloro-2-fluor-fenilamino) -benzoil] -N-{2-hidroxi-etil) -4 -metil-benzamida (Compuesto 120), 3- [2-Cloro-4- (4-cloro-2-fluor-fenilamino) -benzoil] - ,N-dimetil-benzamida (Compuesto 121), —...-^· Ester etílico de ácido (2- {3- [2-Cloro-4- (4-cloro-2-fluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-benzoilamino} -acetilamino) -acético (Compuesto 122) , Ester etílico de ácido {3- [2-Cloro-4- (4-cloro-2-fluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-benzoilamino} -acético (Compuesto 123) , 3- [2-Cloro-4- (4-cloro-2-fluor-fenilamino) -benzoil] -N- (2-metoxi-etil) -4-metil-benzamida (Compuesto 124), 3- [2-Cloro-4- (4-cloro-2-fluor-fenilamino) -benzoil] -_V-ciclo exil-4-metil-benzamida (Compuesto 125) , 3- [2-Cloro-4- (4-cloro-2-fluor-fenilamino) -benzoil] -iV-etil-4-metil-benzamida (Compuesto 126) , 3- [2-Cloro-4- (4-cloro-2-fluor-fenilamino) -benzoil] -N-{6-hidroxi-hexil) -4-metil-benzamida (Compuesto 127) , 3- [2-Cloro-4- (4-cloro-2-fluor-fenilamino) -benzoil] -N-isopropil-4-metil-benzamida (Compuesto 128) , 3- [2-Cloro-4- (4-cloro-2-fluor-fenilamino) -benzoil] -iV-isobutil-4-metil-benzamida (Compuesto 129) , 3- [2-Cloro-4- (4-cloro-2-fluor-fenilamino) -benzoil] ~N-(2,2-dimetil-propil) -4-metil-benzamida (Compuesto 130), 3- [2-Cloro-4- (4-cloro-2-fluor-fenilamino) -benzoil] -N- (3-metoxi-propil) -4-metil-benzamida (Compuesto 131) , 3- [2-Cloro-4- ( -cloro-2-fluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil--V- [3 - (2-oxo-pirrolidin-l-il) -propil] -benzamida (Compuesto 132), 3- [2-Cloro-4- (4-cloro-2-fluor-fenilamino) -benzoil] -N- (2-dimetilamino-etil) - -metil-benzamida (Compuesto 133), Ester 2- {3- [2-cloro-4- (4-cloro-2-fluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-benzoilamino} -etílico de ácido 2-metil-acrílico (Compuesto 134) , 3- [2-Cloro-4- (4-cloro-2-fluor-fenilamino) -benzoil] -N-cis- (4-hidroxi-ciclohexil) -4-metil-benzamida (Compuesto 135) , 3- [2-Cloro-4- (4-cloro-2-fluor-fenilamino) -benzoil] -N-trans- (4-hidroxi-ciclohexil) -4-metil-benzamida (Compuesto 136), Ester ter-butílico de ácido (2- {3- [2-Cloro-4- (4-cloro-2-fluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-benzoilamino} -etil) -carbámico (Compuesto 137) , N- (2-Amino-etil) -3- [2-cloro-4- (4-cloro-2-fluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-benzamida (Compuesto 138), Ácido (2-{3- [2-Cloro-4- (4-cloro-2-fluor-fenilamino) -benzoil] - 4-metil-benzoilamino} -acetilamino) -acético (Compuesto 139), 3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -N- (2-hidroxi-etil) -4-metoxi-benzamida (Compuesto 140) , 3- [2-Cloro-4- (2, 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -N- (2, 2-difluor-etil) -4-metoxi-benzamida (Compuesto 141), 3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -N- (2-fluor-etil) -4-metoxi-benzamida (Compuesto 142) , 3- [2-Cloro-4- (2, -difluor-fenilamino) -benzoil] -N- (2,3-dihidroxi-propil) -4-metoxi-benzamida (Compuesto 143), N-Carbamoilmetil-3- [2-cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metoxi-benzamida (Compuesto 144) , .. W-Carbamoilmetil-3- [2-cloro-4- (2 , -difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-benzamida (Compuesto 145) , -Y-Bencil-3- [2-cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-benzamida (Compuesto 146) , 3- [2-Cloro-4- (2, 4 -difluor-fenilamino) -benzoil] -N- (2-fluor-etil) -4-metil-benzamida (Compuesto 147) , 3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-iV- (2 , 2 , 2-trifluor-etil) -benzamida (Compuesto 148), 3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -iV-etil-4-metil benzamida (Compuesto 149) , 3- [2-Cloro-4- (2, 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -N-ciclohexilmetil-4-metil-benzamida (Compuesto 150) , 3- [2-Cloro-4- (2, 4-difluor-fenilamino) -benzoil] (2-hidroxi-propil) -4-metil-benzamida (Compuesto 151), 3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -N- (2,3-di idroxi-propil) -4-metil-benzamida (Compuesto 152) , 3- [2-Cloro-4- (2 , -difluor-fenilamino) -benzoil] -N- (1-hidroximetil-propil) -4-metil-benzamida (Compuesto 153), 3- [2-Cloro-4- (2, 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-iV- (2 , 2 , 3 , 3 , 3-pentafluor-propil) -benzamida (Compuesto 154), 3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -W- (3- idroxi-propil) -4-metil-benzamida (Compuesto 155), 3- [2-Cloro~4- (2 , -difluor-fenilamino) -benzoil] -N- (2-hidroxi-1, l-dimetil-etil) -4-metil-benzamida (Compuesto 156), 3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -iV- (2 -hidroxi^-l^.- · idroximetil-l-metil-etil) -4-metil-benzamida (Compuesto 157) , Ester etílico de ácido {3~ [2-Cloro-4- (2, 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4 -metil-benzoilamino} -acético (Compuesto 158), 3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -iY- (4-hidroxi-butil) -4-metil-benzamida (Compuesto 159), 3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -N- (3-hidroxi-1, 1-dimetil-butil) -4-metil-benzamida (Compuesto 160), 3- [2-Cloro-4- (2 , 4 -difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-iY- (3-fenil-propil) -benzamida (Compuesto 161), (R) -3- [2-Cloro-4- (2, 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -N- (1-hidroximetil-3-metil-butil) -4-metil-benzamida (Compuesto 162), 3- [4- (2, 4-Difluor-fenilamino) -benzoil] -iY- (2-fluor-etil) -4-metil-benzamida (Compuesto 163) , 3- [2-Cloro-4- (2 , 4 -difluor-fenilamino) -benzoil] -2\T-isopropil-4-metil-benzamida (Compuesto 164) , 3- [2-Cloro-4- (2 , 4 -difluor-fenilamino) -benzoil] -JV-ciclohexil-4-metil-benzamida (Compuesto 165) , 3- [2-Cloro- - (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -N- (2 , 2-difluor-etil) -4-metil-benzamida (Compuesto 166) , Ester metílico de ácido 5- {3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-benzoilamino} -4-oxo-pentanoico (Compuesto 167) , N- [ (2-Carbamoil-etilcarbamoil) -metil] -3- [2-cloro-4- (2,4-diflúor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-benzamida (Compuesto 168) , Ester etílico de ácido (2- {3 - [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-benzoilamino} -acetilamino) -acético (Compuesto 169) , N-Allil-3- [2-cloro-4- (2 , 4 -difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-benzamida (Compuesto 170) , 3- [2-Cloro-4- (2 , -difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-N- (2-sulfamoil-etil) -benzamida (Compuesto 171) , N- (2-Acetilamino-etil) -3- [2-cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-benzamida (Compuesto 172), 3- [2-Cloro-4- (2, 6-difluor-fenilamino) --benzoil] -N- (2-hidroxi-etil) -4-metoxi-benzamida (Compuesto 173) , 3- [2-Cloro-4- (2 , 6-difluor-fenilamino) -benzoil] -N- (2-fluor-etil) - -metoxi-benzamida (Compuesto 174), 3- [2-Cloro-4- (2 , 6-difluor-fenilamino) -benzoil] -N- (2,3-dihidroxi-propil) -4-metoxi-benzamida (Compuesto 175), ? 3- [2-Cloro-4- (2 , 6-difluor-fenilamino) -benzoil] (3- idroxi-propil) -4-metoxi-benzamida (Compuesto 176), 3- [2-Cloro-4- (2, 6-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metoxi-iV-fenetil-benzamida (Compuesto 177) , 3- [2-Cloro-4- (2 , 6-difluor-fenilamino) -benzoil] -N- (2-hidroxi-1, 1-dimetil-etil) -4-metoxi-benzamida (Compuesto 178), 3- [2-Cloro-4- (2, 6 -difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metoxi-W- (2-morfolin-4-il-etil) -benzamida (Compuesto 179), 3- [2-Cloro-4- (2, 6-difluor-fenilamino) -benzoil] -N- (2-hidroxi-l-hidroximetil-l-metil-etil) - -metoxi-benzamida (Compuesto 18.0).„..-3- [2-Cloro-4- (2 , 6 -difluor-fenilamino) -benzoil] -N- (2-hidroxi-etil) -4-metoxi-iV-metil-benzamida (Compuesto 181), Ester etílico de ácido {3- [2-Cloro~4- (2, 6-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metoxi-benzoilamino} -acético (Compuesto 182), Ester etílico de ácido (2- {3- [2-Cloro-4- (2 , 6-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metoxi-benzoilamino} -acetilamino) -acético (Compuesto 183) , 3- [2-Cloro-4- (2, 6-difluor-fenilamino) -benzoil] -?G,??-bis- (2-hidroxi-etil) -4-metoxi-benzamida (Compuesto 184), 3- [2-Cloro-4- (2, 6-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metoxi-N,N-bis- (2-metoxi-etil) -benzamida (Compuesto 185) , 3- [2-Cloro-4- (3-fluor-2-metil-fenilamino) -benzoil] -N- (2-hidroxi-etil) -4-metil-benzamida (Compuesto 186) , 3- [2-Cloro-4- (3-fluor-2-metil-fenilamino) -benzoil] -4-metil -N-(2 , 2 , 2-trifluor-etil) -benzamida (Compuesto 187), 3- [2-Cloro-4- (2-cloro-4-fluor-fenilamino) -benzoil] -N- {2-hidroxi-etil) -4-metil-benzamida (Compuesto 188) , 3- [2-Cloro-4- (2-cloro-4-fluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-iV-(2 , 2 , 2-trifluor-etil) -benzamida (Compuesto 189), 3- [2-Cloro-4- (4-fluor-fenilamino) -benzoil] -N- (2-hidroxi-etil) - 4-metil-benzamida (Compuesto 190) , 3- (2-Cloro-4-fenilamino-benzoil) -N- (2-hidroxi-etil) -4-metil-benzamida (Compuesto 191) , 3- [2-Cloro-4- (3 , 5-difluor-fenilamino) -benzoil] -N- ( 2 -hidroxi -etil) -4 -metil-benzamida (Compuesto 192 )-r : 3- [2-Cloro-4- (3-fluor-fenilamino) -benzoil] -N- (2-hidroxi-etil) 4-metil-benzamida (Compuesto 193) , 3- [2-Cloro-4- (4-fluor-fenilamino) -benzoil] -N- (2 -hidroxi-etil) 4-metoxi-benzamida (Compuesto 194) , 3- (2-Cloro-4-fenilamino-benzoil) -N- (2-hidroxi-etil) -4-metoxi-benzamida (Compuesto 195) , 3- [2-Cloro-4- (4-fluor-fenilamino) -benzoil] -N- (2 , 2-difluor-etil) -4-metoxi-benzamida (Compuesto 196) , 3- [2-Cloro-4- (4-fluor-fenilamino) -benzoil] -N- (2-fluor-etil) -4 metoxi-benzamidá (Compuesto 197) , 3- [2-Cloro-4- (4-fluor-fenilamino) -benzoil] -N- ( 2 , 3 -dihidroxi-propil) -4-metoxi-benzamida (Compuesto - 198) , JV-Carbamoilmetil-3 - [2-cloro-4- (4 -fluor-fenilamino) -benzoil] -4 metoxi-benzamida (Compuesto 199) , 3- (2-Cloro-4-fenilamino-benzoil) -N- (2, 2-difluor-etil) -4-metoxi-benzamida (Compuesto 200) , 3- (2-Cloro-4-fenilamino-benzoil) -N- (2-fluor-etil) -4-metoxi-benzamida (Compuesto 201) , 3- (2-Cloro-4-fenilamino-benzoil) -N- (2, 3 -dihidroxi-propil) -4-metoxi-benzamida (Compuesto 202) , i\T-Carbamoilmetil-3- (2-cloro-4-fenilamino-benzoil) ^-metoxi-benzamida (Compuesto 203) , 4-Cloro-3- [2-cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -N- (2-hidroxi-etil) -benzamida (Compuesto 204), Ester etílico de ácido (2- {3-Cloro-4- [5- (2-hidro i---etilcarbamoil) -2-metil-benzoil] -fenilamino} -fenil) -carbámico (Compuesto 205) , 3- [2-Cloro-4- (2-propionilamino-fenilamino) -benzoil] -N- (2-hidroxi-etil) -4-metil-benzamida (Compuesto 206) , 3- [4- (2-Acetilamino-fenilamino) -2-cloro-benzoil] -N- (2-hidroxi-etil) -4-metil-benzamida (Compuesto 207), Ácido N- (2- {3-Cloro-4- [5- (2-hidroxi-etilcarbamoil) -2-metil-benzoil] -fenilamino} -fenil) -succinámico (Compuesto 208), 3- (2-Cloro-4- {2- [3- (2-hidroxi-etil) -ureido] -fenilamino} -benzoil) -N- (2-hidroxi-etil) -4-metil-benzamida (Compuesto 209) , [2-Cloro-4- (4-fluor-2-metil-fenilamino) -fenil] - [2-metil-4- (morfolin-4-carbonil) -fenil] -metanona (Compuesto 210), [4- (2-Amino-fenilamino) -2-cloro-fenil] - {2-metil-4- [2- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -etoxi] -fenil} -metanona (Compuesto 211) , [4- (2-Amino-fenilamino) -2-cloro-fenil] - [4- (2-hidroxi-etoxi) -2-metil-fenil] -metanona (Compuesto 212) , [4- (2-Amino- -bromo-fenilamino) -2-cloro-fenil] -{2-metil-4- [2-(tetrahidro-piran-2-iloxi) -etoxi] -fenilo (Compuesto 213), [4- ( 2 -Amino-4 -bromo-fenilamino) -2-cloro-fenil] - [4- (2-hidroxi-etoxi) -2-metil-fenil] -metanona (Compuesto 214), [4- (2-Amino-4 -bromo-fenilamino) -2-cloro-fenil] -{2-metil-4- [3-(tetrahidro-piran-2-iloxi) -propoxi] -fenil} -metanona (Compuesto 215) , [4- (2-Amino-4-bromo-fenilamino) -2-cloro--fenil] - [4- (3-hidroxir ¾-propoxi) -2-metil-fenil] -metanona (Compuesto 216) , [4- (2-Amino- -bromo-fenilamino) -2-cloro-fenil] - [4- (2-fluor-etoxi) -2-metil-fenil] -metanona (Compuesto 217), [4- ( -Bromo-2-metil-fenilamino) -2-cloro-fenil] - [4- (2-flúor-etoxi) -2 -metil-fenil] -metanona (Compuesto 218), [4- (2-Amino-4-bromo-fenilamino) -2-cloro-fenil] - [4- (2-metoxi-etoxi) -2 -metil-fenil] -metanona (Compuesto 219), [4- (4-Bromo-2-metil-fenilamino) -2-cloro-fenil] -{2-metil-4- [2- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -etoxi] -fenil} -metanona (Compuesto 220) , [4- ( -Bromo-2-metil-fenilamino) -2-cloro-fenil] - [4- (2-hidroxi-etoxi) -2-metil-fenil] -metanona (Compuesto 221), [4- (2-Azido-etoxi) -2-metil-fenil] - [4- (4-bromo-2-metil-fenilamino) -2-cloro-fenil] -metanona (Compuesto 222), [4- (2-Amino-etoxi) -2-metil-fenil] - [4- (4-bromo-2-metil-fenilamino) -2-cloro-fenil] -metanona (Compuesto 223), [4- (2-Bromo-fenilamino) -2-cloro-fenil] - {2-metil-4- [2-(tetrahidro-piran-2-iloxi) -etoxi] -fenil} -metanona (Compuesto 224) , {4- [2- (3 -Amino-propenil) -fenilamino] -2-cloro-fenil} - {2-metil-4- [2- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -etoxi] -fenil} -metanona (Compuesto 225) , {4- [2- (3 -Amino-propenil) -fenilamino] -2-cloro-fenil} - [4- (2-hidroxi-etoxi) -2-metil-fenil] -metanona (Compuesto 226), 1- (2- {3-Cloro-4- [4- (2-hidroxi-etoxi) -2-metil-benzoil] - -"-¦—-·_:--_-fenilamino} -fenil) -3 -etil-urea (Compuesto 227), 1- [5-Bromo-2- (3-cloro-4-{2-metil-4- [2- (tetra idro-piran-2-iloxi) -etoxi] -benzoil}-fenilamino) -fenil] -3 -etil-urea (Compuesto 228) , 1- (5-Bromo-2- {3-cloro-4- [4- (2-hidroxi-etoxi) -2-metil-benzoil] -fenilamino} -fenil) -3 -etil-urea (Compuesto 229), 1- [5-Bromo-2- (3-cloro-4- {2-metil-4- [2- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -etoxi] -benzoil} -fenilamino) -fenil] -3-ciclohexil-urea (Compuesto 230) , 1- [5-Bromo-2- (3-cloro-4- {2-metil-4- [2- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -etoxi] -benzoil} -fenilamino.) -fenil] -3- (2-hidroxi-etil) -urea (Compuesto 231) , 1- (5-Bromo-2- {3-cloro-4- [4- (2-hidroxi-etoxi) -2-metil-benzoil] -fenilamino} -fenil) -3- (2-hidroxi-etil.) -urea (Compuesto 232) , Ácido N- [5-Bromo-2- (3-cloro-4- {2-metil-4- [2- (tetrahidro-piran- 2-iloxi) -etoxi] -benzoil} -fenilamino).-fenil] -succinámico (Compuesto 233) , (4-Alliloxi-2 -metil-fenil) - [4- (2-amino-4-bromo-fenilamino) -2-cloro-fenil] -metanona (Compuesto 234), N-{2- [4- (4-Alliloxi-2-metil-benzoil) -3-cloro-fenilamino] -5-bromo-fenil} -acetamida (Compuesto 235), l-{2- [4- (4-Alliloxi-2-metil-benzoil) -3-cloro-fenilamino] -5-bromo-fenil} -3 -etil-urea (Compuesto 236), Ester etílico de ácido {2- [4- (4-Alliloxi-2-metil-benzoil) -3-cloro-fenilamino] -5-bromo-fenil} -carbárái-co (Compuesto 237) N-{2- [4- (4-Alliloxi-2-metil-benzoil) -3-cloro-fenilamino] -5-bromo-fenil} -2, 2 , 2-trifluor-acetamida (Compuesto 238), Ácido JY-{2- [4- (4-Alliloxi-2-metil-benzoil) -3-cloro-fenilamino] -5 -bromo- fenil} -succinámico (Compuesto 239), Ester ciclopentílico de ácido {2- [4- (4-Alliloxi-2-metil-benzoil) -3 -cloro-fenilamino] -5-bromo-fenil} -carbámico (Compuesto 240) , N-{3- 2-Cloro-4- (2, 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil -3-metoxi-propionamida (Compuesto 241) , N-{3- 2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil -propionamida (Compuesto 242) , N-{3- 2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil -2- (2-metoxi-etoxi) -acetamida (Compuesto 243), N-{3- 2-Cloro-4- (2 , -difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil -3-morfolin-4-il-propionamida (Compuesto 244) , í N-{3- 2-Cloro-4- (2, 4 -difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil -3 -hidroxi-propionamida (Compuesto 245) , N-{3- 2-Cloro-4- (2 , -difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil -3-furan-2-il-propionamida (Compuesto 246) , N-{3- 2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil -2-hidroxi-benzamida (Compuesto 247) , N-{3- 2-Cloro-4- (2 , -difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil -2- (2, 5-dioxo-imidazolidin-4-il) -acetamida (Compuesto 248) , Ácido 2 , 6-Dioxo- exahidro-pirimidin-4-carboxílico, 2=--cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil} -amida (Compuesto 249) , Ester 2- {3- [2-cloro-4- (2 , 4 -difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenilcarbamoil} -etílico de ácido acrílico (Compuesto 250) , N-{3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil} -3-metilsulfanil-propionamida (Compuesto 251) , N- {3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil } -3-metanesulfonil-propionamida (Compuesto 252), Ácido etanosulfónico, (3- [2-cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil} -amida (Compuesto 253), N- {3- [2-Cloro-4- (2, 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil } -4-metoxi-bencenosulfonamida (Compuesto 254), N- (5- {3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenilsulfamoil } -4-metil-tiazol-2-il) -acetamida (Compuesto 255) , 5-Acetil-2-cloro-JW- {3 - [2-cloro-4 - (2, 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil} -bencenosulfonamida (Compuesto 256), Ácido naftalen-2-sulfónico, {3- [2-cloro-4- (2, 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil} -amida (Compuesto 257), N-{3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil} - -fenil-metanesulfonamida (Compuesto 258), Ester 2- (3-{3- [2-cloro-4- (2, 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil} -ureido) -etílico de ácido 2-metil-acrílico (Compuesto 259) , — —·_--.-l-{3- [2-Cloro-4- (2 , -difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil} -3- (2-hidroxi-etil) -urea (Compuesto 260), Ester etílico de ácido (3- {3- [2-Cloro-4- (2, 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil } -ureido) -acético (Compuesto 261) , l-{3- [2-Cloro-4- (2, 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil} -3- (3-metoxi-fenil) -urea (Compuesto 262), l-{3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4 -metil-fenil} -3- (3-trifluormetil-fenil) -urea (Compuesto 263), 1- {3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil} -3 -propil-urea (Compuesto 264), Ester etílico de ácido 3- (3- {3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil } -ureido) -propiónico (Compuesto 265) , 1- {3- [2-Cloro-4- (2 , -difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil} -3 -ciclohexil-urea (Compuesto 266), l-Allil-3- {3- [2-cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil} -urea (Compuesto 267), l-Bencil-3- {3 - [2-cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil} -urea (Compuesto 268), 1- {3- [2-Cloro-4- (2, 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil} -3-etil-urea (Compuesto 269), l-{3- [2-Cloro-4- (2, 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil} -3 -fenil-urea (Compuesto 270), l-Butil-3- {3- [2-cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] - ^ metil-fenil} -urea (Compuesto 271) , l-{3- [2-Cloro-4- (2 , -difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil} -3 -fenetil-urea (Compuesto 272) , Ester metílico de ácido 2- (3- {3- [2-Cloro-4- (2, 4-difluor fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil} -ureido) -benzoico (Compuesto 273) , 1- {3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil}-3- (3-ciano-f nil) -urea (Compuesto 274), l-{3- [2-Cloro-4- (2, 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil}-3-isopropil-urea (Compuesto 275) , l-{3- [2-Cloro-4- (2, 4-difluor- fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil}-3- (4-metoxi-fenil) -urea (Compuesto 276), Ester bencílico de ácido {3 - [2~Cloro-4- (2 , 4-difluor fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil} -carbámico (Compuesto 277), Ester alílico de ácido {3- [2-Cloro-4- (2 , -difluor-fenilamino) benzoil] -4-metil-fenil} -carbámico (Compuesto 278), Ester etílico de ácido {3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) benzoil] - -metil-fenil} -carbámico (Compuesto 279), [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -fenil] - [5- (3-hidroxi-butilamino) -2-metil-fenil] -metanona (Compuesto 281) , [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -fenil] - (3 ' -hidroximetil-4-metil-bifenil-3-il) -metanona (Compuesto 282) , [2-Cloro-4- (2, 4-difluor-fenilamino) -fenil] - (3 ' -hidroxi-4-metil-bifenil-3-il) -metanona (Compuesto 283), [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -fenil] - (4 ' -metoxi-4-metil bifenil-3-il) -metanona (Compuesto 284) , N-{3' - [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4' -metil-bifenil-3-il}-acetamida (Compuesto 285) , [2-Cloro-4- (2, 4-difluor-fenilamino) -fenil] - (4-metil~3' -trifluormetoxi-bifenil-3-il) -metanona (Compuesto 286), [2-Cloro-4- (2, 4-difluor-fenilamino) -fenil]--- (3 ' ,4' ,5' -trifluor 4-metil-bifenil-3-il) -metanona (Compuesto 288) , [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -fenil] - (3 ' , 4' -dimetoxi-4-metil-bifenil-3-il) -metanona (289) , 3' - [2-Cloro-4- (2 , -difluor-fenilamino) -benzoil] -4' -metil-bifenil- 3- carbonitrilo (Compuesto 290),' .-.· .·- -3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -JV- (2- idroxi-etil) -4-metil-bencenosulfonamida (Compuesto 291) , 3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -.4-metil-iV-.(2-morfolin-4-il-etil) -bencenosulfonamida (Compuesto 292), N-Allil-3- [2-cloro-4- (2, 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-bencenosulfonamida (Compuesto 293) , N- (2- {3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-bencenosulfonilamino} -etil) -acetamida (Compuesto 294), 3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-N-propil-bencenosulfonamida (Compuesto 295) , 3- [2-Cloro-4- (2, -difluor-fenilamino) -benzoil] -N- (2,3-dihidroxi-propil) -4-metil-bencenosulfonamida (Compuesto 296) , 3- [2-Cloro-4- (2 , 4 -difluorrfenilamino) -benzoil] -N- (2-metoxi-etil) -4-metil-bencenosulfonamida (Compuesto 297), [4- (4-Fluor-2-metil-fenilamino) -2-nitro-fenil] - [5- (4-metoxi-benciloxi) -2-metil-fenil] -metanona (Compuesto 298), [4- (4-Fluor-2-metil-fenilamino) -2-nitro-fenil] - [5- (3-hidroxi-propoxi) -2-metil-fenil] -metanona (Compuesto 299), [2-Amino-4- (4-fluor-2-metil-fenilamino) -fenil] - [5- (3-hidroxi-propoxi) -2-metil-fenil] -metanona (Compuesto 300), [5- (2, 2-Dimetil- [1, 3] dioxolan-4-ilmetoxi) -2-metil-fenil] - [4- (4-fluor-2-metil-fenilamino) -2-nitro-fenil] -metanona (Compuesto 301) , [5- (2,3-Dihidroxi-propoxi) -2-metil-fenil] - [4- (4 -fluor-2 -metil fenilamino) -2-nitro-fenil] -metanona (Compuesto 302), [2-Amino-4- (4-fluor-2-metil-fenilamino) -fenil] - [5- (2,3-dihidroxi-propoxi) -2-metil-fenil] -metanona (303), [4- (4-Fluor-2-metil-fenilamino) -2-nitro-fenil] - [2-metil-5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -fenil] -metanona (304) , [2-Amino-4- (4-fluor-2-metil-fenilamino) -fenil] - [2-metil-5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -fenil] -metanona (Compuesto 305), [4- (2, 4 -Difluor-fenilamino) -2-nitro-fenil] - [5- (4-metoxi-benciloxi) -2-metil-fenil] -metanona (Compuesto 306) , [4- (2 , 4-Difluor-fenilamino) -2-nitro-fenil] - [5- (3-hidroxi-propoxi) -2-metil-fenil] -metanona (Compuesto 307) , [2-Amino-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -fenil] - [5- (3-hidroxi-propoxi) -2-metil-fenil] -metanona (Compuesto 308), [4- (2 , 4-Difluor-fenilamino) -2-nitro-fenil] - [2-metil-5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -fenil] -metanona (Compuesto 309), [2-Amino-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -fenil] - [2-metil-5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -fenil] -metanona (Compuesto 310), [4- (2 , 4-Difluor-fenilamino) -2-nitro-fenil] - [5- (2, 2-dimetil- [1, ] dioxolan-4-ilmetoxi) -2-metil-fenil] -metanona (Compuesto 311) , [4- (2, 4-Difluor-fenilamino) -2-nitro-fenil] - [5- (2 , 3-dihidroxi-propoxi) -2-metil-fenil] -metanona (Compuesto 312), [2-Amino-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -fenil] - [5- (2 , 3-dihidroxi-propoxi) -2-metil-fenil] -metanona (Compuesto 313), [2-Cloro-4- (2, 4-difluor-fenilamino) -fenil] - [2-fluor-5- (3-hidroxi-propoxi) -fenil] -metanona (Compuesto 314), [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -fenil] - [5- (2, 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-ilmetoxi) -2-fluor-fenil] -metanona (Compuesto 315) , [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -fenil] - [5- ( 2 , 3 -dihidríbxi-propoxi) -2-fluor-fenil] -metanona (Compuesto 316) , 2- {3- [2 -Cloro-4- (4-cloro-2-metil-fenilamino) -benzoil] -4-fluor-fenoxi} -N-metil-acetamida (Compuesto 317), [2-Cloro-4- (4 -cloro-2-metil-fenilamino) -fenil] - [2-fluor-5- (3-hidroxi-propoxi) -fenil] -metanona (Compuesto 318), 2- {3- [2-Cloro-4- (4-cloro-2-metil-fenilamino) -benzoil] -4-fluor-fenoxi } -N, iV-dimetil-acetamida (Compuesto 319), [2-Cloro-4- (4 -cloro-2-metil-fenilamino) -fenil] - [5- (2,2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-ilmetoxi) -2-flúor-fenil] -metanona (Compuesto 320) , - . , [2-Cloro-4- (4-cloro-2-metil-fenilamino) -fenil] - [5- (2,3-dihidroxi-propoxi) -2-fluor-fenil] -metanona (Compuesto 321) , [2-Cloro-4- (4 -fluor-2-metil-fenilamino) -fenil] - [2-fluor-5- (3-hidroxi-propoxi) -fenil] -metanona (Compuesto 322) , [2-Cloro-4- ( -fluor-fenilamino) -fenil] - [2-fluor-5- (3-hidroxi-propoxi) -fenil] -metanona (Compuesto 323) , [2-Cloro-4- (4-fluor-fenilamino) -fenil] - [5- (2 , 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-ilmetoxi) -2-fluor-fenil] -metanona (Compuesto 324) , [2-Cloro-4- (2-cloro-4-fluor-fenilamino) -fenil] - [2-fluor-5- (3-hidroxi-propoxi) -fenil] -metanona (Compuesto 325) , [4- (2-Amino-fenilamino) -2 -cloro-fenil] - [5- (2, 3-dihidroxi-propoxi) -2-fluor-fenil] -metanona (Compuesto 326) , [4- (2-Amino-fenilamino) -2 -cloro-fenil] - [2-fluor-5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -fenil] -metanona (Compuesto 327), [2-Cloro-4- (2 , 6-difluor-fenilamino) -fenil] - [2-cloro-5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -fenil] -metanona (Compuesto 328), (±) - [2-Cloro-4- (2, 6-difluor-fenilamino) -fenil] - [2-cloro-S- (2, 3 -dihidroxi-propoxi) -fenil] -metanona (Compuesto 329), [5- (3-Bromo-propoxi) -2-cloro-fenil] - [2-cloro-4- (2 , 6-difluor-fenilamino) -fenil] -metanona (Compuesto 330) , [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -fenil] - (5-hidroximetil-2-metil-fenil) -metanona (Compuesto 331) , [2-Cloro-4- (2,4-difluor-fenilamino) -fenil] - (5-clorometil-2-- . metil-fenil) -metanona (Compuesto 332), _ (5-Azidometil-2-metil-fenil) - [2-cloro-4- (2 , -difluor- fenilamino) -fenil] -metanona (Compuesto 333), 5 (5-Aminometil-2-metil-fenil) - [2-cloro-4- (2, 4-difluor- fenilamino) -fenil] -metanona (Compuesto 334), [2-Cloro-4- (2, 4-difluor-fenilamino) -fenil] - (5-hidroximetil-2- metoxi-fenil) -metanona (Compuesto 335), Ester 3- [2-cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metoxi 0 bencílico de ácido acético (Compuesto 336) , N- terfc-Butoxi-3- [2-cloro-4- (2, 4-difluor-fenilamino) -benzoil] - 4-metoxi-benzamida (Compuesto 337) , 3- [2-Cloro-4- (2 , -difluor-fenilamino) -benzoil] -iY-metoxi-4- metil-benzamida (Compuesto 338) , 5 N-Butoxi-3- [2-cloro-4- (2, 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4- metil-benzamida (Compuesto 339) , 3- [2-Cloro-4- (2, 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -N- ciclohexilmetoxi-4-metil-benzamida (Compuesto 340) , 3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-N- (2-0 metil-tiazol-4-ilmetoxi) -benzamida (Compuesto 341), N-benciloxi-3 - [2-cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4- metil-benzamida (Compuesto 342) , 3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -N- (4 -metoxi- benciloxi) -4-metil-benzamida (Compuesto 343), 5 Ácido 3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil benzoico, ?G',?'-dimetil-hidrazida (Compuesto 344), 3- [2-Cloro-4- (2, 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-.N- morfolin-4-il-benzamida (Compuesto 345) , 3- [2-Cloro-4- (2,4-difluor-fenilamino) -benzoil] -N-hidroxi-4- metil-benzamida (Compuesto 346) , 4- [2-Cloro-4- (2, 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -N- (2-hidroxi-~ etil) -3 -metil-benzamida (Compuesto 347), [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -fenil] - [5- (3-hidroxi- propenil) -2-metil-fenil] -metanona (Compuesto 348) , Ester metílico de ácido 4-{3- [2-Cloro-4- (2,4-difluor fenilamino) -benzoil] -4-metil-benzoilamino} -tiofen-3 - carboxílico (Compuesto 349) , 3- [2-Cloro-4- (2,4-difluor-fenilamino) -benzoil] -N-furan-2-; - ¦ ilmetil- -metil-benzamida (Compuesto 350) , 3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -N- (3 -metoxi- fenil) -4 -metil-benzamida (Compuesto 351), Ester metílico de ácido 2- {3 - [2-Cloro-4- (2, 4-difluor fenilamino) -benzoil] -4-metil-benzoilamino} -benzoico (Compuest 352) , Ester metílico de ácido 3 - {3 - [2-Cloro- - (2 , -difluor fenilamino) -benzoil] -4-metil-benzoilamino} -tiofen-2- carboxílico (Compuesto 353), Ácido 4- (3- [2 -Cloro- - (2, 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4 metil-benzoilamino} -tiofen-3-carboxílico (Compuesto 354), Ácido 2-{3- [2-Cloro-4- (2, 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4 metil-benzoilamino} -benzoico (Compuesto 355), 3- [2-Cloro-4-(2, 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -N- [2- (2- -hidroxi-etilcarbamoil) -fenil] -4-metil-benzamida (Compuesto 356) , Ácido 3-{3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-benzoilamino} -tiofen-2-carboxílico, (2-hidroxi-etil) -amida (Compuesto 357) , [2-Cloro-4- (4-fluor-2-metil-fenilamino) -fenil] - [2-metil-5- (1H-tetrazol - 5 -il) -fenil] -metanona (Compuesto 358), [4- (2-Amino-fenilamino) -2-cloro-fenil] - (5-etinil-2-metil-fenil) -metanona (Compuesto 359), [4- (2-Amino-fenilamino) -2-cloro-fenil] - (2-metil-5- {l- [2- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -etil] -1H- [1,2,3] triazol-4-il} -fenil) -metanona (Compuesto 360) , [4- (2-Amino-fenilamino) -2-cloro-fenil] -{5- [1- (2-hidroxi-etil) - 1H- [1,2,3] triazol-4-il] -2-metil-fenil} -metanona (Compuesto 361), [2 -Cloro-4- (2, 4-difluor-fenilamino) - fenil] - (5-etinil-2-metil-fenil) -metanona (Compuesto 362), Ácido 3- [2-Cloro-4- (4-fluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-benzoico, hidrazida (Compuesto 363) , Ácido 3- [2-Cloro-4- (2, 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-benzoico, hidrazida (Compuesto 364), 1- {3- [2-Cloro-4- (2 , -difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-benzoil) -4-etil-3-tio semicarbazida (Compuesto 365), [2-Cloro-4- (2 , -difluor-fenilamino) -fenil] - [5- (5-etilamino- [1, 3,4] tiadiazol-2-il) -2-metil-fenil] -metanona (Compuesta - 366), [2-Cloro-4- (2, 4 -difluor-fenilamino) -fenil] - [2-metil-5- (1H-tetrazol-5-il) -fenil] -metanona (Compuesto 367) , Ester etílico de ácido 3- {3 - [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil} -3-oxo-propiónico (Compuesto 368) , [2-Cloro-4- (2, 4-difluor-fenilamino) -fenil] - [5- (4 , 5-dihidro-oxazol-2-il) -2-metil-fenil] -metanona (Compuesto 369), 3- {2-Cloro-4- [2- (3 -etil-ureido) -fenilamino] -benzoil} -N- (2-hidroxi-etil) -4 -metil-benzamida (Compuesto 370), 3- [2~Cloro-4- (2-nitrofenilamino) enzoil] -N- (2-hidroxietil) -4-metilbenzamida (Compuesto 417) , 3- [4- (4 -Bromo-2-nitrofenilamino) -2-clorobenzoil] -N- (2-hidroxietil) -4-metilbenzamida (Compuesto 420), Ácido 3- [4- (4 -Bromo-2-metilfenilamino) -2-clorobenzoil] -4-metilbenzoico (Compuesto 422) , Ácido 3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluorfenilamino) benzoil] -4-metilbenzoico (Compuesto 424) , Ester 2-{3- [2-cloro-4- (2, -difluorfenilamino) benzoil] -4-metilbenzoilamino}etílico de ácido 2-metilacrílico (Compuesto 425), 3- [2-Cloro-4- (2-nitrofenilamino) benzoil] -N- (2-metoxietil) -4-metilbenzamida (Compuesto 426) , Ácido 3- [2-Cloro-4- (4 -cloro-2-fluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-benzoico (Compuesto 432), - Ácido 3- [2-Cloro-4- (2, 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metoxi-benzoico (Compuesto 437) , Ácido 3- [2-Cloro-4- (2, 6-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metoxi-benzoico (Compuesto 443) , Ácido 3- [2-Cloro-4- (3 -fluor-2-metil-fenilamino) -benzoil] -4-metil-benzoico (Compuesto 446) , Ácido 3- [2-Cloro-4- (2 -cloro-4 -fluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-benzoico (Compuesto 449) , Ácido 3- [2-Cloro-4- (4-fluor-fenilamino) -benzoil] -4-metoxi-benzoico (Compuesto 457) , Ácido 3- ( 2 -Cloro-4 -fenilamino-benzoil) -4 -metoxi-benzoico (Compuesto 459) , [2 -Cloro-4- (2-nitro-fenilamino) -fenil] - {2-metil-4- [2- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -etoxi] -fenil} -metanona (Compuesto 472), 9 [4- (4-Bromo-2 -nitro-fenilamino) -2-cloro-fenil] - {2-metil-4- [2-(tetrahidro-piran-2-iloxi) -etoxi] -fenilo (Compuesto 473) , [4- (4-Bromo-2-nitro-fenilamino) -2-cloro-fenil] -{2-metil-4- [3-(tetrahidro-piran-2-iloxi) -propoxi] -fenil} -metanona (Compuesto 477) , [4- (4-Bromo-2-nitro-fenilamino) -2-cloro-fenil] - [4- (2-fluor-etoxi) -2-metil-fenil] -metanona (Compuesto 481), [4- (4-Bromo-2-nitro-fenilamino) -2-cloro-fenil] - [4- (2-metoxi-etoxi) -2-metil-fenil] -metanona (Compuesto 485), [2-Cloro-4- (2-nitro-fenilamino) -fenil] -.[2-fluor-5- (2-morfolin^-4-il-etoxi) -fenil] -metanona (Compuesto 518), [2-Cloro-4- (2-nitro-fenilamino) -fenil] - [5- (2, 2-dimetil- [1,3] dioxolan-4-ilmetoxi) -2-fluor- fenil] -metanona (Compuesto 519) y [2-Cloro-4- (2-nitro-fenilamino) -fenil] - [5- (2 , 3 -dihidroxi-propoxi) -2-fluor-fenil] -metanona (Compuesto 520) . Además de la definición de R4 indicada anteriormente, se contempla que R4 puede abarcar sustituyentes incluidos en la definición de R6 en O 03/018535, cuyo contenido se incorpora al presente documento a modo de referencia, en su totalidad. Además, se contempla que los compuestos de fórmula I pueden estar N-sustituidos en el grupo amino entre los anillos B y C de la estructura central, con los sustituyentes que se describen sustancialmente en la Solicitud Provisoria US Nro. 60/434.798, cuyo contenido se incorpora al presente documento a modo de referencia, en su totalidad. Métodos de preparación Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de diversas maneras conocidas por los expertos en el arte de la síntesis orgánica. Se pueden sintetizar los compuestos de la presente invención usando los métodos reseñados más adelante, junto con métodos conocidos en el arte de la química orgánica sintética o sus variaciones, tal como será apreciado por los expertos en la técnica. Los métodos preferidos abarcan, sin limitación, los - descriptos„ ,.,a continuación. Los compuestos de fórmula I se pueden preparar usando las reacciones y técnicas que se describen en esta sección. Las reacciones se pueden llevar a cabo en solventes apropiados para los reactivos y materiales empleados, y adecuados para las transformaciones efectuadas. Además, en los métodos de síntesis descriptos a continuación, debe entenderse que todas las condiciones de reacción propuestas, entre ellas, la elección del solvente, atmósfera de reacción, temperatura de reacción, duración del experimento y procedimientos de trabajo, se seleccionan como condiciones convencionales para dicha reacción, tal como lo reconocerá sin dificultad un experto en el arte. Un experto en la técnica de la síntesis orgánica entenderá que la funcionalidad presente en varias posiciones de las moléculas utilizadas como intermediarios o compuestos iniciales en las síntesis debe ser compatible con los reactivos y reacciones propuestas. No todos los compuestos de fórmula I que se encuentran dentro de una clase determinada serán necesariamente compatibles con algunas de las condiciones de reacción requeridas en ciertos métodos descriptos . Dichas restricciones de sustituyentes o grupos funcionales compatibles con las condiciones de reacción serán fácilmente evidentes para el experto en el arte; podrán utilizarse métodos alternativos. Los compuestos de conformidad con- la presente invenx_i.ón-se pueden preparar por un proceso que comprende acoplar una amina de fórmula III con un triflato o haluro, tal como un bromuro, yoduro, fluoruro, cloruro, de fórmula II, como se muestra en el Esquema de reacción 1; o alternativamente, por un proceso que comprende acoplar una amina de fórmula lia con un triflato o haluro, tal como un bromuro o yoduro, de fórmula Illa, como se muestra en el Esquema de reacción 1; en donde Ri, í , R3/ R4, R5 y Rs se definen como anteriormente; excepto que cualquier sustituyente o grupo funcional potencialmente reactivo en la reacción de acoplamiento puede ser protegido antes de efectuar la reacción de acoplamiento, y los grupos protectores pueden luego eliminarse.
OSO2CF3, o F y Cl (en casos especiales, por ejemplo, cuando R' 4 es EWG como NO2) : Br, I u OS02CF3 FGI: interconversión de grupos funcionales - R'x, R'2, R'3, R# , R's y R'e representan Rlf R2, R3, R^, R5 y R6, respectivamente, o cualquier FG (grupo funcional) adecuado, que puede transformarse en ¾, R2, R3, R4, R5 y R6. Esquema de reacción 1 La reacción de acoplamiento se lleva a cabo usando un método para la formación de difenilaminas bien conocido por los expertos en el arte de la síntesis orgánica. El método preferido es el método de aminación catalizada con paladio, que comprende acoplar una amina con un halogenuro de arilo (o triflato de arilo) en presencia de una base, una fuente de Pd adecuada y un ligando de fosfina adecuado, en un solvente inerte. Se pueden usar diferentes compuestos de paladio en el proceso; ejemplos de éstos, .sin limitación, son acetato de paladio (II) , cloruro de paladio (II) , bromuro de paladio (II) , diclorobis (trifenilfosfinajlpaladio (II), tetrakis (trifenilfosfina)paladio (0) , tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0). Los ligandos de fosfina preferidos comprenden, sin limitación, 2,2'-bis (difenilfosfino) -1, 1' -binaftilo racémico o no racémico (de aquí en adelante, referido como BINAP) , tri-o-tolilfosfina, tri- ter-butilfosfina, 1,1' -bis (difenilfosfino) -ferroceno, bis [ (2-difenilfosfino) fenil] éter (DPEphos) , 2-diciclohexilfosfanil-2 ' -dimetilaminobifenilo, 2-(di-ter-butilfosfino) ifenilo y 9 , 9-dimetil-4 , 6-bis (difenilfosfino)xanteno (Xantphos) . La .cantidad de paladicr;^-ligando utilizados en este proceso catalítico, en general, puede variar desde 0,1 hasta 10% en moles en relación a la cantidad del haluro aromático (o triflato) empleado. En especial, se ha demostrado que las bases preferidas en este proceso son ter-butóxido de sodio (NaOt-Bu) y carbonato de cesio (Cs2C03) , aunque también se pueden utilizar otras bases. La reacción en general se lleva a cabo a temperaturas elevadas (80-120°C) en solventes inertes, tales como 1,4-dioxano, tolueno, benceno y tetrahidrofurano, en una atmósfera inerte, por ejemplo, argón o nitrógeno. Cuando R' 4 es un grupo de extracción de electrón (E G, por sus siglas en inglés) tal como nitro o ciano, el acoplamiento anterior también se puede realizar de manera no catalítica en presencia de bases fuertes, tales como ter-butóxido de sodio o potasio. La reacción, en general, se lleva a cabo a temperatura ambiente o temperatura superior (20-200 °C) en solventes apróticos como dimetilsulfóxido (DMSO) , N, JV-dimetilformamida (DMF) o 2r-metilpirrolidinona ( MP) en una atmósfera inerte, por ejemplo, argón o nitrógeno. Los compuestos de conformidad con la presente invención de la fórmula general III se pueden preparar por diversos métodos conocidos por los expertos en el arte de la síntesis orgánica. En el Esquema de reacción 2 se expone una secuencia útil. La etapa clave comprende el acoplamiento de un haluro, preferentemente, un yoduro o bromuro de la fórmula general...VI con un cloruro ácido de la fórmula general V, a fin de obtener una benzofenona de la fórmula general IV. La benzofenona IV luego se puede reducir hasta lograr la correspondiente amina de la fórmula general III mediante el tratamiento con agente reductores convencionales. Ejemplos de dichos agentes reductores abarcan, sin limitación, dihidrato de cloruro estannoso, hidrógeno, formiato de amonio o hidrato de hidrazina y una cantidad catalítica de paladio sobre carbón. La reacción de acoplamiento se puede lograr transformando el haluro (VI) en un intermediario organometálico reactivo, tal como mediante el tratamiento con cloruro de iso-propilmagnesio, a fin de obtener el correspondiente derivado de magnesio, o mediante el tratamiento con n-butil litio, para lograr el correspondiente derivado de litio.
R'i, R'2, R's y R's representan Rx, R2, Rs y R6, respectivamente, o cualquier FG (grupo funcional) - adecuada^-que puede transformarse en Rlf R2, R5 y R6. Esquema de reacción 2 La reactividad de este intermediario organometálico es entonces modulada por la transmetalación, por ejemplo, a zinc, mediante el tratamiento con ZnCl2/ ZnBr2 o Znl2. Este compuesto de organozinc luego es acoplado con el haluro ácido, tal como un cloruro ácido de fórmula general V, en presencia o con la mediación de una cantidad catalítica de un complejo de paladio (0) . Ejemplos de dichos catalizadores de paladio abarcan, sin limitación, tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) , tetrakis (trifenilarsina) aladio '(0) , diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) o bencilclorobis (trifenilfosfina) aladio (II). Alternativamente, el compuesto de organozinc es acoplado con el haluro ácido, tal como el cloruro ácido, de fórmula general V, en presencia o con la mediación de una cantidad equimolar, subestequiométrica o catalítica (con respecto a V) , tal como 0,1-99% en moles, por ejemplo, 0,5-10% en moles, por ejemplo, 1-5% en moles, por ejemplo, 2-3% en moles, de sales de cobre (1) o (II) , tales como acetato de cobre (II) o el complejo soluble CuCN' 2LÍC1 o CuCN' 2LiBr. La reacción de acoplamiento se realiza, en general, a temperatura ambiente, en solventes inertes tales como 1,4-dioxano, tolueno, benceno y tetrahidrofurano, en una atmósfera inerte, por ejemplo, argón o nitrógeno. — . . - - Los compuestos de conformidad con la presente invención de la fórmula general Illa se pueden preparar por procedimientos análogos de acoplamiento cruzado mediados con zinc, como se expone en el Esquema de reacción 3.
Hal: 1 o Br FGI : interconversión de grupos funcionales - R'i/ R,2/ R' 5 y R' 6 representan í , R5 y Rs, respectivamente, o cualquier FG (grupo funcional) adecuado, que puede transformarse en Ri, R2, R5 y Re. Esquema de reacción 3 En casos especiales, los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden prepararse por medio de una sencilla interconversión de grupos funcionales (FGI, por sus siglas en inglés) , es decir, un proceso convencional conocido por los expertos en el arte de la síntesis orgánica, en donde un grupo funcional en compuestos de la fórmula general I o I' es transformado en un grupo funcional diferente en una o más etapas de síntesis, lo que conduce a un nuevo compuesto con la fórmula general I. Ejemplos de dichos procesos abarcan, sin limitación, hidrólisis de un éster para obtener un ácido.-,en condiciones básicas, desprotección de un éter metílico para lograr un fenol mediante el tratamiento con, por ejemplo, tribromuro de boro (BBr3) e hidrogenación catalítica de una olefina, a fin de lograr un hidrocarburo saturado. Ejemplos de dichas transformaciones, sin limitación, se describen en Comprehensive Organic Transformations, de R. C. Larock, VCH 1989, incorporado al presente documento a modo de referencia y como procedimientos generales. Especialmente, el uso de grupos protectores generales en una o más etapas de síntesis puede ser conveniente en la síntesis de- compuestos con la fórmula general I. Ejemplos de dichos grupos protectores generales abarcan, sin limitación, esteres- de metilo-, etilo, ter-butilo o bencilo como grupos protectores de.un grupo hidroxi; éteres de tetrahidropiranilo o sililo como grupos: protectores de un grupo hidroxi. -¦ Como se expone en los Esquema .de reaccións 2 y 3, cada compuesto intermediario puede ser transformado por un proceso de FGI según se describe anteriormente, a fin de lograr nuevos compuestos con la misma fórmula general (por ejemplo, un grupo hidroxi puede ser protegido como un ter-butil-dimetil-silil éter) . Esto sólo ilustra la flexibilidad de la síntesis, y en general, la secuencia descripta de procesos es sólo una de las muchas estrategias posibles para la síntesis de compuestos de la presente invención. Es decir que puede ser más conveniente, en algunos casos, alterar la .secuencia de los procas.os-descriptos anteriormente. Esta secuencia mencionada no se considera un límite a la preparación de compuestos de la presente invención de fórmula general I; la alteración de la secuencia de reacción puede representar una alternativa natural para los expertos en el arte de la síntesis orgánica. Este aspecto de la invención puede ser especialmente conveniente en la síntesis de compuestos con diferentes sustituyentes en los grupos ¾, R5 y Re. Pueden obtenerse fácilmente intermediarios útiles como punto inicial para la síntesis de varias series de compuestos contemplados por la fórmula general I . Composiciones farmacéuticas En otro aspecto, la invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende, como un componente activo, un compuesto de fórmula I, junto con un excipiente, portador o vehículo farmacéuticamente aceptable. Además, la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I para la preparación de un medicamento para la prevención, tratamiento o mejora de afecciones o enfermedades inflamatorias . Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden presentarse en forma de dosificación unitaria, tales como comprimidos, pildoras, cápsulas, polvos, gránulos, elíxires, jarabes, emulsiones, ampollas, supositorios o suspensiones o soluciones parenterales , para administración oral, parentera.L^ oftálmica, transdérmica, intraarticular, tópica, pulmonar, nasal, bucal o rectal, o de cualquier otro modo apropiado para la formulación de compuestos antiinflamatorios y conforme a las prácticas aceptadas, tales como las que se describen en Remington: The Science and Practice of Pharmacy. 19th Ed. , Mack Publishing Company, 1995. En la composición de la invención, el componente activo puede presentarse en una cantidad desde aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 99%, tal como 0,1% a aproximadamente 10% en peso de la composición. Para administración oral en forma de un comprimido o una cápsula, un compuesto de fórmula I se puede combinar adecuadamente con un portador oral farmacéuticamente aceptable, no tóxico, tal como etanol, glicerol, agua o similares. Además, pueden agregarse a la mezcla aglutinantes, lubricantes, agentes desintegrantes, saborizantes y colorantes adecuados, según sea apropiado. Los aglutinantes adecuados comprenden, por ejemplo, lactosa, glucosa, almidón, gelatina, goma de acacia, goma tragacanto, alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras o similares. Los lubricantes comprenden, por ejemplo, oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio o similares. Los agentes desintegrantes abarcan, por ejemplo, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano o similares. Los excipientes adicionales para cápsulas comprenden macrogoles o lípidos. Para la preparación de composiciones sólidas tales como comprimidos, el compuesto activo de fórmula I se mezcla con uno o más excipientes, como los descriptos anteriormente, y otros diluyentes farmacéuticos como agua, a fin de preparar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de fórmula I. Se entiende que el término "homogéneo" quiere decir que el compuesto de fórmula I está disperso en forma pareja por toda la composición, de manera que ésta puede subdividirse sin dificultad en formas de dosificación unitarias igualmente eficaces, tales como comprimidos o cápsulas. En consecuencia, la composición de preformulación puede subdividirse en formas de dosificación unitarias que contienen desde aproximadamente 0,05 hasta aproximadamente 1.000 mg, en particular, desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 500 mg del compuesto activo de la invención. Las formulaciones líquidas para administración oral o parenteral del compuesto de la invención comprenden, por ejemplo, soluciones acuosas, jarabes, suspensiones acuosas u oleosas y emulsiones con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de maní. Los agentes adecuados de dispersión o suspensión para suspensiones acuosas abarcan gomas naturales o sintéticas tales como tragacanto, alginato, acacia, dextrano, carboximetilcelulosa de sodio, gelatina, metilcelulosa^_ o_. polividona. Para administración parenteral, por ejemplo, infusión o inyección intramuscular, intraperitoneal, subcutánea o endovenosa, la composición farmacéutica preferentemente comprende un compuesto de fórmula I disuelto o solubilizado en un solvente farmacéuticamente aceptable apropiado. Para administración parenteral, la composición de la invención puede comprender un solvente acuoso o no acuoso estéril, en particular, agua, solución salina isotónica, solución de glucosa isotónica, solución reguladora u otro solvente utilizado de manera convencional para la administración parenteral de sustancias terapéuticamente activas. La composición se puede esterilizar, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de retención de bacterias, adición de un agente esterilizante a la composición, irradiación de la composición o calentamiento de la composición. Alternativamente, el compuesto de la invención puede proveerse como una preparación sólida estéril, por ejemplo, un polvo secado por congelamiento, que se disuelve en solvente estéril inmediatamente antes del uso . La composición propuesta para administración parenteral adicionalmente puede comprender aditivos convencionales tales como estabilizadores, reguladores o conservantes, por ejemplo, antioxidantes como metilhidroxibenzoato o similares. Las composiciones para administración rectal pueden presentarse en forma de un supositorio que incorpora el ingrediente activo y un portador, como manteca de cacao, o en forma de una enema. Las composiciones apropiadas para administración intraarticular pueden presentarse en forma de una preparación acuosa estéril del ingrediente activo que puede ser en forma microcristalina, por ejemplo, en forma de una suspensión microcristalina acuosa. Además, se pueden usar formulaciones de liposomas o sistemas poliméricos biodegradables a fin de presentar el ingrediente activo tanto para administración intraarticular como oftálmica. Las composiciones adecuadas para administración tópica, entre ellas, para tratamiento oftálmico, comprenden preparaciones líquidas o semilíquidas tales como linimentos, lociones, geles, aplicadores, emulsiones de aceite en agua o de agua en aceite tales como cremas, ungüentos o pastas; o soluciones o suspensiones tales como gotas . Para administración tópica, el compuesto de fórmula I en general puede presentarse en una cantidad desde 0,01 hasta 20% en peso de la composición, tal como 0,1% a aproximadamente 10%, aunque también puede presentarse en una cantidad de hasta aproximadamente 50% de la composición. Las composiciones para tratamiento oftálmico, preferentemente, pueden contener además una ciclodextrina . Las composiciones adecuadas para- administración a_,la cavidad nasal o bucal o para inhalación comprenden polvo, formulaciones autopropulsoras y de pulverización, tales como aerosoles y atomizadores. Dichas composiciones pueden comprender un compuesto de fórmula I en una cantidad de 0,01 a 20%, por ejemplo, 2% en peso de la composición. La composición puede comprender, adicionalmente, uno o más otros componentes activos utilizados convencionalmente en el tratamiento de varias afecciones y enfermedades inflamatorias . Ej emplos de dichos componentes activos adicionales pueden seleccionarse entre el grupo que consiste en glucocorticoesteroides , vitamina D y análogos de vitamina D, antihistamínicos , antagonistas del factor activador de plaqueta (PAF) , agentes anticolinérgicos , metilxantinas , agentes beta-adrenérgicos , inhibidores de COX-2, salicilatos, indometacina, flufenamato, naproxeno, timegadina, sales de oro, penicilamina, agentes para la disminución del colesterol sérico, retinoides, sales de zinc ,y salicilazosulfapiridina . En otro aspecto, la invención se relaciona con un método para el tratamiento de afecciones o enfermedades inflamatorias, o de afecciones o enfermedades oftálmicas, o cáncer, en donde el método comprende administrar a un paciente que lo necesita, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I.
Una dosificación adecuada del compuesto de la invención dependerá, entre otros factores, de la -edad y la condición—del-paciente, la gravedad de la enfermedad por tratar y otros factores bien conocidos por el médico. El compuesto se puede administrar o bien por vía oral, parenteral o tópica según diferentes esquema de reaccións de dosificación, por ejemplo, diario, o con intervalos semanales. En general, una sola dosis se encontrará en la gama desde 0,01 hasta 400 mg/kg de peso corporal. El compuesto se puede administrar como un bolo (es decir, la dosis diaria total se administra de una sola vez) o en dosis divididas, dos o más veces por día. Las afecciones o enfermedades inflamatorias contempladas para tratamiento con los presentes compuestos son enfermedades inflamatorias donde la modulación de la expresión y secreción de citoquinas puede ser mediada por quinasas MAP, tales como la quinasa p38 MAP analizada anteriormente. Ejemplos de afecciones o enfermedades inflamatorias que se consideran mediadas por la quinasa p38 MAP se seleccionan entre el grupo que consiste en asma, artritis, por ejemplo, artritis reumatoide y espondiloartritis , gota, ateroesclerosis, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn, inflamaciones neurológicas, enfermedades oculares inflamatorias, trastornos de la piel proliferativos e inflamatorios tales como soriasis, dermatitis atópica y acné común, uveítis, septicemia, choque septicémico y osteoporosis .
El tratamiento adicionalmente puede comprometer la administración de . uno o más otros- . componentes ac ivpg-antiinflamatorios tales como glucocorticoesteroides, vitamina D y análogos de vitamina D, antihistamínicos, antagonistas del factor activador de plaqueta (PAF) , agentes anticolinérgicos , metilxantinas , agentes beta-adrenérgicos , inhibidores de COX-2, salicilatos, indometacina, flufenamato, naproxeno, timegadina, sales de oro, penicilamina, agentes para la disminución del colesterol sérico, retinoides, sales de zinc y salicilazosulfapiridina . La administración de un compuesto de la presente invención y otro componente antiinflamatorio puede realizarse en forma concomitante o en serie. Las afecciones o enfermedades oftálmicas contempladas para el tratamiento con los presentes compuestos abarcan la afección o enfermedad oftálmica como conjuntivitis no infecciosa (por ejemplo, alérgica), iritis, queratitis, uveítis, escleritis, epiescleritis , oftalmitis simpática, blefaritis o queratoconjuntivitis seca. Métodos farmacológicos A fin de estudiar el efecto de los compuestos de la presente invención in vitro, se determinó la inhibición de la secreción de IL-?ß y TNF-a, usando el siguiente procedimiento: Se midió la producción de citoquina en el medio, de células mononucleares sanguíneas periféricas estimuladas con lipopolisacárido (LPS) . Las células mononucleares fueron aisladas de sangre periférica humana por fraccionación Lymphoprep® (Nycomed, Noruega) y suspendidas en RPMI -1-6.4-G- (medio de crecimiento) con suero bovino fetal (FCS, 2%) , en una concentración de 5 x 105 células por mi . Se incubaron las células en placas de cultivo de tejido de 24 receptáculos, en alícuotas de 1 mi. Se disolvieron los compuestos de ensayo en dimetilsulfóxido (DMSO, 10 mM) y se diluyeron con el medio. Se agregaron los compuestos a las células durante 30 minutos, luego se agregó LPS (1 mg/ml concentración final) . Las placas se incubaron un lapso de 18 horas y se determinó la concentración de IL-?ß y TNF-oc en el medio, usando ensayos inmunoabsorbentes ligados a enzimas. Se calcularon las concentraciones inhibitorias medias (IC50) de los compuestos. Los resultados se muestran en la Tabla 1. Tabla 1. Inhibición de la producción de cito uinas in vitro por compuestos de la presente invención Tabla 1. Inhibición de la producción de citoquinas in vitro por compuestos de la presente invención Concentración de inhibición media (IC50, nM) de Compuesto Nro. IL-?ß TNF-a Compuesto 104 2,0 1,3 Compuesto 106 2,0 1,0 Compuesto 107 3,2 3,2 Compuesto 109 4,0 3,2 Compuesto 112 4,0 0,6 Compuesto 113 4,0 1,8 Inhibición de la producción de citoquinas in vi tro por compuestos de la presente invención Concentración de- inhibición media (IC50, nM) de Compuesto Nro. IL-?ß TNF-a Compuesto 114 2,5 0,4 Compuesto 115 1,3 0,3 Compuesto 116 1,0 1,0 Compuesto 117 4,0 1,0. Compuesto 118 2,2 2, 0 Compuesto 119 1,3 0,4 Compuesto 120 2,7 2,0 Compuesto 121 2,8 0,6 Compuesto 122 0,5 0,2 Compuesto 123 0,5 0,3 Compuesto 126 2,8 0,6 Compuesto 129 2,5 l 3 "" Compuesto 131 3,2 1,3 Compuesto 135 4,0 2,0 Compuesto 136 4,0 2, 0 Compuesto 140 1,4 ?,.? Compuesto 141 0,9 0,6 Compuesto 143 2,5 1,6 Compuesto 144 1,0 0,6 Compuesto 145 1,3 0,3 Compuesto 147 2,5 0,8 Compuesto 148 0,6 0,2 Compuesto 149 1,6 0,5 Compuesto 151 1,8 0,4 Compuesto 152 2,8 0,6 Compuesto 153 8,9 1,6 Tabla 1. Inhibición de la producción de citoquinas in vitro por compuestos de la presente invención Concentración d& inhibición media — - .-^- (IC50, nM) de Compuesto Nro. IL-?ß TNF- Compuesto 154 3,2 2,5 Compuesto 155 0,6 0,2 Compuesto 156 4,5 0,9 Compuesto 157 2,2 0,9 Compuesto 158 0,6 0,2 Compuesto 159 7,9 1,3 Compuesto 163 2,5 2,5 Compuesto 164 1,3 2,0 Compuesto 166 0,5 0,4 Compuesto 167 1,7 2,0 Compuesto 168 2,5 2,5 Compuesto 169 0,4 0,4 Compuesto 170 3,2 2,5 Compuesto 173 2,5 2,0 Compuesto 174 3,2 2, 0 Compuesto 176 3,2 2,0 Compuesto 178 6,3 1,6 Compuesto 180 2,5 3,2 Compuesto 182 8,9 2,2 Compuesto 183 2,0 0,7 Compuesto 186 0,8 0,5 Compuesto 188 0,9 0,5 Compuesto 190 0,6 0,3 Compuesto 191 1,1 0,5 Compuesto 193 4,0 2,5 Compuesto 194 0,6 0,3 Inhibición, de la producción de citoguinas in vitro por compuestos de la presente invención Concentración de- inhibición media — Compuesto Nro. IL-?ß T F- Compuesto 195 2,2 1,0 Compuesto 196 3,2 1,0 Compuesto 197 3,2 1,8 Compuesto 198 1,1 0,4 Compuesto 201 7,9 3,2 Compuesto 202 5,0 2, 0 Compuesto 203 6,3 3,2 Compuesto 241 1,1 0,3 Compuesto 242 1,4 0,5 Compuesto 243 2,8 1,3 Compuesto 244 1,3 0,5 Compuesto 245 3,5 0,9 Compuesto 246 3,2 Compuesto 247 5,6 1/4 Compuesto 248 1,0 0,7 Compuesto 249 1,6 1,1 Compuesto 251 1,1 0,4 Compuesto 252 0,6 , 0, 6 Compuesto 260 1,8 0,5 Compuesto 261 2,2 1,0 Compuesto 262 2, 0 0, 6 Compuesto 263 1,6 Compuesto 264 1,0 0,3 Compuesto 265 1,0 0,3 Compuesto 266 0,9 0,4 Compuesto 267 0,4 0 , 2 Inhibición de la producción de citoquinas In vitro por compuestos de la presente invención Concentración de "inhibición media — (IC50 nM) de Compuesto Nro. IL-?ß TNF-a Compuesto 269 0,8 0,6 Compuesto 271 1,0 0,4 Compuesto 272 3,2 1,4 Compuesto 275 5,0 0,3 Compuesto 277 2,5 0,8 Compuesto 278 1,3 0,6 Compuesto 279 0,6 0,5 Compuesto 282 5,6 0,6 Compuesto 285 1,4 0,6 Compuesto 314 2,8 Compuesto 335 2,7 2,5 Compuesto 336 5,0 2,0 Comp. ref. a 13 7,1 Comp . ref . b 6,3 6,3 Comp . ref . c 32 6,3 Comp . ref . d 7,9 3,2 Comp. ref. e 6,3 3,2 Comp . ref . f 13 4,0 Comp. ref. a: (4- (2-aminofenilamino) -2-cloro-2' -metilbenzofenona, Compuesto 156 descripto en WO 98/32730. Comp. ref. b: 2 ' -[3-Cloro-4- (2-metilbenzoil) fenilamino]octananilida, Compuesto 102 descripto en WO 01/05746. Comp. ref. c: 1-Acetoximetil N- [2- [3-cloro-4~ (2-metilbenzoil) fenilamino] fenil] carbamato, Compuesto 109 descripto en O 01/05749. _ "—- ^ Comp. ref. d: l-Etil-3- [2-[3-cloro-4- (2-metilbenzoil) fenilamino]-5-fluoro-fenil] urea, Compuesto 114 descripto en WO 01/05751. Comp. ref. e: 2, 2, 2-Trifluor-iV- [2- [3-cloro-4- (2-metilbenzoil) fenilamino] -5-fluoro-fenil] acetamida, Compuesto 102 descripto en WO 01/05745. Comp. ref. f: 2-Cloro-4- (3-fluoro-2-metil-fenilamino) -2' -metilbenzofenona, Compuesto 131 descripto en WO 01/42189. Estos resultados muestran que los compuestos de la presente invención son inhibidores sumamente potentes de la producción de IL-?ß y T F-oc, y exponen actividad inhibitoria de citoguinas sorprendentemente superior en comparación con los compuestos de referencia; esto los convierte en potencialmente útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias . Además, los nuevos derivados de aminobenzofenonas poseen propiedades farmacocinéticas sorprendentemente favorables, tales como absorción y estabilidad metabolica. Ensayo de quinasa p38« MAP Cultivo de células Se obtuvieron células COS-1 (derivadas de células de tipo fibroblasto de riñon de mono verde africano, que contenían antígeno T natural bajo el control del promotor SV40),, de ATCC (Colección de cultivos de tipo norteamericano) (ATCC Nro. CRL-1650) , y se cultivaron en medio de crecimiento (DMEM sin rojo de fenol, FCS al 10%, L-glutamina 2 p??,- 100 U penicilina y_lpü. g estreptomicina/ml) , a 37°C, con C02 al 5%. Las células se sometieron a pases sucesivos dos veces por semana por tripsinación (tripsina al 0,25%, EDTA 1 mM en PBS) y se dividieron a 1:10. El medio se cambió cada dos o tres días. Se ensayó regularmente la línea de células con el juego de cebadores de PCR de micoplasma (Mycoplasma PCR Primer Set (Stratagene) ) y se halló que las células estaban libres de Mycoplasma. Los medios de cultivo de tejido, FCS, L-glutamina y penicilina y estreptomicina se obtuvieron en Bribco BRL, Gaithersburg, MD, U. S. A. Expresión transiente de células COS-1 El día uno se sembraron células COS-1 en placas de Petri de 143 cm2 con una densidad de 2 x 104 células/cm2, en medio de crecimiento. El día 2 las células se cotransfectaron con 5 µg (total) de ADN plásmido experimental que expresaba FLAG-p38a y FLAG-MKK6 (EE) . Los plásmidos se introdujeron en las células COS-1 en medio libre de suero, usando DOTAP™ (Boehringer-Mannheim, Mannheim, Alemania) . Se preparó ADN plásmido y se purificó utilizando el equipo QIAGEN EndoToxin-free Maxiprep-500 kit (Hilden, Alemania) . En resumen, se mezclaron el ADN y DOTAP™ durante exactamente 15 minutos, a 37 °C en la incubadora de C02. La mezcla de transfección luego se transfirió a un tubo Falcon de 15 mi, y a la mezcla de transfección se agregó medio de transfección (DMEM con L-glutamina y pen. -/estrep. , sin suero). Esto se agregó al monoestrato de células. Despué_s. de 4 horas de incubación con DOTAP™ y plásmidos, se agregó a las células el medio que contenía una cantidad doble de suero, con lo cual la concentración final se llevó a 10%. Las células entonces se incubaron durante 24 horas antes de la reacción de quinasa . Inmunoprecipitación Después de 24 horas de incubación, la reacción se detuvo colocando la placa de Petri en un baño de hielo. Se aspiró el medio y el monoestrato de células se lavó una vez con PBS helado (NaCl 137 mM, K¾P04 1,5 mM, KC1 2,7 mM, Na2HP04.2¾0 8,1 mM) y luego se solubilizó durante 10 minutos en 1,5 mi de regulador de lisis (HEPES 50 mM, pH 7,5, NaCl 150 mM, EDTA 10 mM, Na4P207 10 mM, NaF 100 mM, Na3V04 2 mM, 1% Triton-X-100 , Pefabloc 500 µ?, leupeptina 10 µg µl, aprotinina 10 µg/µl) . El monoestrato celular se raspó con una varilla y se transfirió a un tubo de Eppendorf . Las células solubilizadas se lavaron por centrifugación a 10 000 x g durante 10 minutos, a 4°C. Se transfirió el sobrenadante a 50 µ? de cuentas de proteína G Sepharose prelavadas, en regulador HNT (HEPES 30 mM, pH 7,5, NaCl 30 mM, 0,1% Tritón X-100) y esto se incubó con 2 µg/m eetra de anticuerpo monoclonal anti-FLAG™ M2 (producido contra el epítopo FLAG, NH2-Asp-Tyr-Lys-Asp-Asp-Asp-Asp-Lys-COOH) durante 1 hora, a temperatura ambiente. El anticuerpo monoclonal anti-FLAG M2 se obtuvo en Sigma (cat.. nro. P-3165) . Se agregaron aproximadamente 60 µg de proteína de lisado celular limpio a los anticuerpos anti-FLAG™, previa adsorción, en cuentas de proteína G Sepharose, y esto se incubó durante 90 minutos a 4°C en una mezcladora de muestras sanguíneas. Luego del período de inmunoprecipitación las cuentas de Sepharose se lavaron dos veces con regulador de lisis y dos veces con un regulador de reacción de quinasa (HEPES 25 mM, pH 7,5, acetato de magnesio 10 mM, 50 µ? ATP) . Incubación de los compuestos con quinasa p38ct purificada Las cuentas de proteína G Sepharose, previa adsorción del anti-FLAG-p38 inmunoprecipitado prelavado, se lavaron dos veces con regulador lxquinasa (HEPES 25 mM, pH 7r5, -acetato de magnesio 10 mM, 50 µ? ATP) y se aspiró el sobrenadante. Los compuestos se diluyeron con regulador ix quinasa a la concentración apropiada. Se agregaron los compuestos a las cuentas de proteína G Sepharose con adsorción de FLAG-p38 lavado, inmunoprecipitado y activado, en un lapso de 30 minutos, a 30°C, en un volumen de¡ 100 µ?. Cada 10 minutos, se golpearon los tubos de Eppendorf a fin de garantizar que las cuentas y los compuestos estuvieran en la solución. Luego de 30 minutos de incubación, se rotaron las cuentas y se aspiró el sobrenadante . Reacción de la quinasa p38« MAP La reacción de quinasa se inició agregando 1 µg de sustrato GST-ATF-2 (Santa Cruz, La Jolla, CA, U. S. A. , cat . nro. sc-4114) junto con 2 µ?? ?-32?-??? en lx regulador~.de quinasa por muestra. Se dejó proceder la reacción durante 30 minutos a 30 °C, y se detuvo agregando 40 µ? de regulador 2x SDS-muestra, a la reacción de quinasa. Las muestras se hirvieron, se rotaron y se resolvieron en un SDS-PAGE al 15%. El gel de SDS-PAGE secado se expuso a una pantalla de Phospho-Imager y se cuantificaron las bandas PHAS-1 radiactivas por medio del STORM860 Phospho-Imager (Molecular Dynamics, Sunnyvale, CA, U. S. A.) usando el programa informático ImageQuaNT . En este ensayo, se halló que el Compuesto 112 era un potente inhibidor de la quinasa p38 MAP, y tenia un IC50 de 2 nM. Modelo de identificación sistemática in vivo de la respuesta TNF-a inducida por LPS en ratones A fin de estudiar el efecto de los compuestos ¾de la presente invención in vivo, se estableció un modelo de identificación sistemática in vivo de la respuesta T F-oc inducida por LPS en ratones, de la siguiente manera. Se suministraron dosis de los compuestos de ensayo en vehículo de suspensión a grupos de 6 ratones (C3H/HeN, hembras, aproximadamente 8 semanas (20 g) , Bomholtgaard) , 1 hora antes de la administración de LPS (LPS de E. coli 055 :B5, L-4005, Sigma) . Al tiempo 0, se suministró a los ratones una dosis i. p. de 1,0 mg LPS/kg. Después de la anestesia con Hypnorm/Dormicum, se tomó sangre del plexo venoso periorbital. de los ratones, 80-90 minutos luego de la administración de LPS . Las muestras de sangre se muestrearon en tubos estabilizados con EDTA y se centrifugaron a 4000 rpm durante 10 minutos, a 4°C. Se analizó el nivel de plasma de TNF-a por ELISA. Se usó el compuesto 156 de O 98/32730 como compuesto de referencia. Se determinó el nivel de plasma de TNF-a usando un ensayo ELISA intercalado. Se revistieron placas de microvaloración con un anticuerpo monoclonal contra TNF-a de ratón, se lavaron y se bloquearon con un regulador de caseína. Se agregaron muestras de modelos biotecnológicos de TNF-a de ratón a los receptáculos de las placas de microvaloración, y se incubaron. Todos los modelos se ensayaron por triplicado, y todas las muestras de plasma, una sola vez. Luego de la incubación de la muestra y modelo, las placas se lavaron y se incubaron con anticuerpo secundario policlonal biotinilado contra TNF-a de ratón, y se lavaron. Se agregó conjugado enzimático a todos los receptáculos y se incubó. Se agregó sustrato y la reacción de enzima/sustrato finalizó luego de 15 minutos a temperatura ambiente con H2S0 1 M. Se midió la formación de color (OD) a 450 nm en un lector de ELISA, y se sustrajo el OD de fondo a 620 nm. Los experimentos eran aprobados si el grupo tratado con el compuesto de referencia mostraba una inhibición significativa (p < 0,05) de la respuesta TNF-a, en comparación con el grupo de control tratado con; LPS Los resultados de los compuestos ensayados- se indican como un porcentaje de inhibición, en relación al grupo de control tratado con LPS . Los compuestos se ensayaron en una concentración de 10 mg/kg. Se usó el ensayo de Mann-Whitney a fin de comparar los grupos tratados con fármacos con el grupo de control tratado con LPS (p < 0,05). Los resultados se muestran en la Tabla 3. Tabla 3. Inhibición in vivo de la producción de TNF-oc inducida por LPS (%) Compuesto Nro. Compuesto 104 95 Compuesto 112 96 Compuesto 113 83 Compuesto 114 72 Compuesto 115 96 Compuesto 116 95 Compuesto 117 71 Compuesto 120 86 Compuesto 123 47 Compuesto 126 79 Compuesto 129 73 Compuesto 131 70 Compuesto 140 76 Compues o 141 46 Compuesto 145 94 Compuesto 147 89 Compuesto 148 71 Inhibición in vivo de la producción de T F-a inducida por LPS (%) Compuesto 149 89 Compuesto 151 99 Compuesto 152 99 Compuesto 153 86 Compuesto 155 91 Compuesto 156 73 Compuesto 157 83 Compuesto 163 66 Compuesto 164 76 Compuesto 166 83 Compuesto 170 87 Compuesto 173 90 Compuesto 174 64 Compuesto 176 52 Compuesto 178 67 Compuesto 186 92 Compuesto 188 95 Compuesto 196 66 Compuesto 198 76 Compuesto 202 67 Compuesto 251 49 Compuesto 260 95 Compuesto 264 87 Compuesto 266 54 Compuesto 278 65 Compuesto 424 44 Com . ref . a 23 Comp. ref . a: (4- (2-aminofenilamino) -2-cloro-2 ' -metilbenzofenona, Compuesto 156 descripto. en O 98/32730 Los resultados muestran que los compuestos de la presente invención exhiben, sorprendentemente, mejor actividad biológica in vivo con respecto a la inhibición de la producción de TNF-a inducida por LPS en ratones, en comparación con el compuesto de referencia,- esto los convierte en potencialmente útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias . La invención se describe en mayor detalle en los siguientes ejemplos, que no tienen intención alguna de limitar el alcance de la invención conforme a lo reivindicado. EJEMPLOS " Procedimientos generales Todos los puntos de fusión no se corrigieron. Para los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) ¾ (300 MHz)._y 13C RMN (75,6 MHz), se citan los valores de cambios químicos (d) (en ppm) , a menos que se especifique lo contrario; para soluciones de deuteriocloroformo en relación a modelo interno, tetrametilsilano (d = 0,00), o cloroformo (d = 7,26), o deuteriocloroformo (d = 76,81 para 13C RMN). Se proporciona el valor de un multiplete, ya sea definido (doblete (d) , triplete (t) , cuartete (q) ) o no definido (m) , en el punto medio aproximado, a menos que se cite una gama. Todos los solventes orgánicos utilizados fueron anhidros. La cromatografía se efectuó en gel de sílice usando la técnica instantánea^-_;Se usaron mezclas apropiadas de acetato de etilo, diclorometano, metanol y éter de petróleo (40-60) como eluyentes, a menos que se observe lo contrario. Se han utilizado las siguientes abreviaturas: ac . acuoso dba dibencilidenoacetona DCM diclorometano DMAP 4-dimetilaminopiridina DMF N/N-dimetilformamida DIEA etil diisopropil amina EDC1 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida clorhidrato EtOAc acetato de etilo FDPP éster de pentafluorfenilo de ácido difenilfosfínico h hora (s) HATU O- ( 7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' - tetrametiluronio-hexafluorfosfato min minutos NMP JW-metilmorfolina RM resonancia magnética nuclear rac-BINAP 2,2' -bis (difenilfosfino) -1,1' -binaftilo racémico TA temperatura ambiente TBAF fluoruro de tetra-n-butilamonio TFA ácido trifluoracético THF tetrahidrofurano THP tetra idropirano TIPSCI cloruro de triisopropilsililo v volumen Tabla 4. Compuestos ejemplificados de la fórmula general I Compuesto Ejemplo Estructura Nro.
?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? Compuesto Ejemplo Estructura ?? 101 102 ?? ?? 105 ?? ?? Compuesto Ejemplo Estructura Nro.
Compuesto Ejemplo Estructura Nro. 110 ?? ?? Compuesto Ejemplo Estructura ?? Compuesto Ejemplo Estructura Compuesto Ejemplo Estructura Nro. 118 ?? ?? Preparación 1 Ester metílico de ácido 3- (2-Cloro-4-nitrobenzoiljL- ---metilbenzoico (Compuesto 401) Un recipiente seco se cargó con éster metílico de ácido 3-yodo-4-metilbenzoico (21,6 g, 78,2 mmol) , se evaporó y luego se inundó con argón; este proceso se repitió dos veces. Se agregó THF seco (140 mi) y la solución se enfrió hasta -50 °C; luego, se agregó cloruro de isopropilmagnesio (41 mi, 2,0 M en éter dietílico, 82 mmol) lentamente en un lapso de 15 minutos, manteniendo la temperatura inferior a -40 °C. Al completarse la adición, la mezcla de reacción se agitó a -40°C durante 45 minutos . Se agregó por goteo una solución de THF de ZnCl2 (10,78 g, 79,1 mmol, 0,8 M) durante 20 minutos .. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 65 minutos; luego, se agregaron cloruro 2-cloro-4-nitro-benzoílo (17,2 g, 78,2 mmol-) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (4,03 g, 3,49 mmol), .y la reacción se dejó entibiar hasta temperatura ambiente. Luego de 4 horas, la mezcla de reacción se volcó en una mezcla de tolueno/EtOAc/agua, se sacudió y se separó. La fase acuosa se extrajo con dos porciones más de EtOAc . Las fases orgánicas se combinaron, se secaron ( gS04) , se filtraron y se concentraron al vacío, a fin de lograr el producto bruto. La cristalización a partir de mezclas de EtOAc/éter de petróleo (40-60) proporcionó el compuesto del enunciado en forma de un sólido de color amarillo. Se concentró el licor madre al vacío y se purificó por cromatografía usando DCM como el eluyente, para obtener un segundo cultivo del compuesto del enunciado. Preparación 2 Ester metílico de ácido 3- (4-Amino-2-clorobenzoil) -4-metilbenzoico (Compuesto 402) A una solución de compuesto 401 (7,83 g, 23,5 mmol) en metano! (100 mi) se agregó polvo de zinc (15,3 g, 235 mmol) y cloruro de amonio (6,27 g, 117 mmol) en una porción, con agitación. Se montó un tubo de CaCl2 sobre el frasco, y éste se colocó en un baño de aceite con una temperatura de 90 °C. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se enfrió hasta TA, se filtró y luego se volcó en una mezcla de EtOAc/agua. La fase acuosa se extrajo con más EtOAc . Se combinaron las fases orgánicas, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron al vacío, a fin de obtener el producto bruto. La cristalización a partir de una mezcla de EtOAc/éter de petróleo (40-60) (2:3) proporcionó el compuesto del enunciado en forma de un sólido de color amarillo claro. Preparación 3 Ácido 3- (4-amino-2-clorobenzoil) -4-metilbenzoico (Compuesto 403) A una solución de compuesto 402 (1,61 g, 5,3 mmol) en etanol (50 mi) se agregó una solución de hidróxido de sodio (2 M, 30 mi) y luego se agitó en condiciones de reflujo durante 90 minutos. La mezcla de reacción se acidificó levemente (pH = 5) mediante la lenta adición de ácido clorhídrico (4 N) , y luego se volcó en una mezcla de EtOAc/agua. La fase acuosa, .se extrajo con más EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron al vacio, a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un sólido de color anaranjado, el cual se usó sin otra purificación. Preparación 4 (4-Amino-2-clorofenil) - [2-metil-5- (morfolin-4-carbonil) fenil] -metanona (Compuesto 404) A una solución de compuesto 403 (150 mg, 0,47 mmol) en DMF (2,00 mi) en un recipiente de reacción (8 mi) se agregaron morfolina (41 µ?, 0,47 mmol), FDPP (253 mg, 0,66 mmol) y DIEA (402 µ?, 2,35 mmol) . El recipiente se inundó con argón, se cerró y luego se sacudió a TA durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío a 40°C, y luego se purificó por cromatografía usando EtOAc/éter de petróleo (40-60), 4:1, seguido de EtOAc como el eluyente, .a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un jarabe de color anaranjado. Ejemplo 1 [2-Cloro-4- (4-fluor-2-metilfenilamino) fenil] - [2-metil-5-(morfolin-4-carbonil) fenil] -metanona (Compuesto 101) Se disolvió 2-bromo-5-fluortolueno (47 µ?, 0,37 mmol) en 3 mi de 1,4-dioxano seco, en un recipiente con una atmósfera de argón. Se agregó el compuesto 404 (110 mg, 0,31 mmol) y se disolvió en el solvente. Se agregaron Rac-BINAP (7,3 mg, 0,012 mmol), Pd2(d a)3 (7,0 mg, 0,008 mmol) y Cs2C03 (.141 mg, 0, 3 mmol) , y la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de argón a 100°C durante 72 horas. Se filtró la mezcla de reacción y luego se purificó por cromatografía instantánea de gradiente continuo, usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) (v:v = 0:100 a 50:50) como el eluyente, a fin de lograr el compuesto del enunciado en forma de un aceite de color marrón. 13C RMN (CDC13) d 195.4, 169.7, 160.6, 150.3, 139.8, 139.7, 135.6, 135.4, 134.0, 133.7, 132.4, 131.5, 129.2, 127.9, 127.4, 127.0, 117.8, 115.0, 113.8, 111.7, 66.8, 48.3, 42.8, 20.2, 18.1. Preparación 5 (4-Amino-2-clorofenil) - [2-metil-5- (4-metilpiperazin-l-carbonil) fenil] -metanona (Compuesto 405) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 404, usando N-metilpiperazina (52 µ?, 0,47 mmol) como la amina. La purificación se hizo por cromatografía instantánea a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un jarabe de color marrón. Ejemplo 2 [2-Cloro-4- ( -fluor-2-metilfenilamino) fenil] - [2-metil-5- (4-metil-piperazin-l-carbonil) fenil] -metanona (Compuesto 102) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 101, usando el compuesto 405 (143 mg, 0,45 mmol) como la amina. La purificación se hizo por cromatografía- instantánea a fin__d@-obtener el compuesto del enunciado en forma de una espuma de color amarillo. 13C RMN (CDC13) d 195.5, 169.6, 160.6, 150.1, 139.6, 139.5, 136.5, 135.5, 134.0, 133.7, 133.0, 131.4, 129.2, 128.0, 127.4, 127.4, 117.9, 115.0, 113.9, 111.7, 54.8, 47.8, 46.0, 42.1, 20.2, 18.1. Preparación 6 3- (4-Amino-2-clorobenzoil) --V-metoxi-4 , -V-dimetilbenzamida (Compuesto 406) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 404, usando la sal N, O-dimetilhidroxilamina clorhidrato (46 mg, 0,47 mmol) como la amina. La purificación se hizo por cromatografía instantánea a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un sólido de color anaranjado. Ejemplo 3 3- [2-Cloro-4- (4-fluor-2-metilfenilamino) benzoil] -N-metoxi-4 , iV-dimetilbenzamida (Compuesto 103) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 101, usando el compuesto 406 (125 mg, 0,38 mmol) como la amina. La purificación se hizo por cromatografía instantánea a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de una espuma de color amarillo. 13C RM (CDCI3) d 195.6, 168.9, 160.6, 150.0, 140.7, 139.2, 136.5, 135.5, 133.9, 133.8, 131.1, 131.0, 130.5, 129.5, 127.7, 127.3, 117.9, 115.1, 113.9, 111.7, 65.9, 61.1, 20.4, 15.3. Preparación 7 3- (4-¾mino-2-clorobenzoil) -4-metil-iV- (tetrahidrofuran-2-ilmetil) benzamida (Compuesto 407) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 404, usando (tetrahidrofuran-2-il) metilamina (31 mg, 0,31 mmol) como la amina. La purificación se hizo por cromatografía instantánea a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un aceite de color amarillo. Ejemplo 4 3- [2-Cloro-4- (4-fluor-2-metilfenilamino) benzoil] -4-metil-N- (tetrahidrofuran-2-ilmetil) benzamida (Compuesto 104) La reacción se llevó a cabo de la misma manera se describió para la preparación del compuesto 101, usando el compuesto 407 (85 mg, 0,23 ,-mmol) como la amina. La purificación se hizo por cromatografía instantánea a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de una espuma de color amarillo. 13C RMN (CDCI3) d 195.5, 166.8, 160.6, 150.3, 141.1, 140.1, 136.6, 135.7, 134.2, 133.8, 131.8, 131.4, 128.6, 127.6, 127.4, 127.0, 117.8, 115.2, 113.8, 111.6, 77.6, 68.2, 43.7, 28.7, 25.9, 20.2, 18.1. Preparación 8 - _ _ 3- (4-Amino-2-clorobenzoil) -4 ,iV-dimetil-iV-(tetrahidro£uran-2-ilmetil) benzamida (Compuesto 408) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 404, usando metil (tetrahidrofuran-2-ilmetil) amina (36 mg, 0,31 mmol) como la amina. La purificación se hizo por cromatografía instantánea a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un aceite de color amarillo. Ejemplo 5 3- [2-Cloro-4- (4-fluor-2-metilfenilamino)benzoil] -4, N-dimetil-JJ- (tetrahidrofuran-2-ilmetil) benzamida (Compuesto 105) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 101, usando el compuesto 408 (85 mg, 0,23 mmol) como la amina. La purificación se hizo por cromatografía instantánea a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un jarabe de color marrón. ½ RMN (CDC13) d 7.41 - 7.24 (m, 4H) , 7.15 (dd, 1H) , 6.97 (dd, 1H) , 6.90 (dt, 1H) , 6.61 (d, 1H) , 6.48 (dd, 1H) , 6.23 (bs, 1H) , 4.17 - 3.0 (m, 8H) , 2.41 (s, 3H) , 2.21 (s, 3H) , 2.0 -1.45 (m, 4H) .
Preparación 9 3- (4-Amino-2-clorobenzoil) -N- (2-metoxietil) -4- -.1-=,-metilbenzamida (Compuesto 409) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 404, usando 2-metoxietilamina (23 mg, 0,31 mmol) como la amina. La purificación se hizo por cromatografía instantánea- a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un aceite de color amarillo . Ej emplo 6 3- [2-Cloro-4- (4-fluor-2 -metil-fenilamino) benzoil] -N- (2-metoxietil) -4-metilbenzamida (Compuesto 106) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 101, usando el compuesto 409 (60 mg, 0,17 mmol) como la amina. La purificación se hizo por cromatografía instantánea a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un j árabe . 13C R (CDC13) d' 195 e, ' 166.9, 160.7, 150.2, 141.2, 140.1, 136.5, 135.7, 134.2, 133.6, 131.7/ 131.4, 128.7, 127.6, 127.3, 127.3, 117.8, 115.2, 113.9, 111.7, 71.1, 58.9, 39.8, 20.3, 18.1. Preparación 10 3- (4-Amino-2-clorobenzoil) -4-metil-N- (3-morfolin-4-ilpropil) benzamida (Compuesto 410) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que describió para la preparación del compuesto 404, usando 3-- . morfolin-4-il-propilamina (45 mg, 0,31 mmol) como la amina^-JLa purificación se hizo por cromatografía instantánea a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de una espuma. 5 Ej emplo 7 3- [2-Cloro-4- (4-fluor-2-metilfenilamino) benzoil] -4-metil- N- (3 -morfolin-4-ilpropil) benzamida (Compuesto 107) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 101, usando el 0 compuesto 410 (37 mg, 0,09 mmol) como la amina. La purificación se hizo por cromatografía instantánea a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un aceite de color marrón. 13C R N (CDC13) d 195.6, 166.6, 160.6, 150.3, 140.8, 140.3, 5 136.5, 135.7, 133.7, 133.7, 131.3, 128.6, 127.3, 127.3, 117.8, 115.2, 113.9, 111.7, 66.9, 58.7, 53.9, 40.6, 24.2, 20.2, 18.1. Preparación 11 (4-Amino-2-clorofenil) -{5- [4- (2-metoxietil) iperazin-1- carbonil] -2-metilfenil} -metanona (Compuesto 411) 0 La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 404, usando 1- (2- metoxietil) piperazina (45 mg, 0,31 mmol) como la amina. La purificación se hizo por cromatografía instantánea a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de una espuma. 5 Ejemplo 8 [2-Cloro-4- (4-fluor-2-metilfenilamino) fenil] -{5- [4- (2-__ metoxietil) piperazin-l-carbonil] -2-metilfenil) -metanona (Compuesto 108) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 101, usando el compuesto 411 (90 mg, 0,22 mmol) como la amina. La purificación se hizo por cromatografía instantánea a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un aceite de color amarillo. 13C RMN (CDC13) d 195.5, 169.5, 160.6, 150.3, 139.6, 139.4, 136.5, 135.4, 134.0, 133.8, 132.9, 131.4, 129.1, 127.9, 127.-3, 127.0, 117.8, 115.0, 113.8, 111.6, 70.0, 58.9, 57.8, 53.8,·' " 53.2, 47.7, 42.1, 20.2, 18.1. Preparación 12 3- (4-Amino-2-clorobenzoil) -4-metil-J7-piridin-4-ilmetilbenzamida (Compuesto 412) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que "se describió para la preparación del compuesto 404, usando C-piridin-4-il-metilamina (31 µ?, 0,31 mmol) como la amina. La purificación se hizo por cromatografía instantánea a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un sólido de color amarillo.
Ej emplo 9 3- [2-Cloro-4- (4-fluor-2-metilfenilamino) benzoil] -4-metil÷. iV-piridin-4-ílmetilbenzamida (Compuesto 109) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 101, usando el compuesto 412 (100 mg, 0,26 mmol) como la amina. La purificación se hizo por cromatografía instantánea a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un sólido de color amarillo . 13C RMN (DMSO-d6) d 194.3, 165.5, 159.5, 151.0, 149.4, 148.4,· 139.7, 136.2, 134.3, 134.1, 131.2, 131.1, 131.0, 128.9, 127.1, 127.0, 124.9, 122.1, 117.4, 114.1, 113.5, 111.0, 41.7, 19.5, 17.6.
Preparación 13 3- (4-Amino-2-clorobenzoil) -4-metil-Jf-piridin-2-ilmetilbenzamida (Compuesto 413) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 404, usando C-piridin-2-il-metilamina (31 µ?, 0„31 mmol) como la amina. La purificación se hizo por cromatografía instantánea a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un sólido de color amarillo . Ejemplo 10 3- [2-Cloro-4- (4-fluor-2-metilfenilamino) benzoil] -4-metil- ¦KT-piridin-2 -ilmetilbenzamida (Compuesto 110) , La reacción se llevó a cabo de la misma manera describió para la preparación del compuesto 101, usando el compuesto 413 (79 mg, 0,21 mmol)_ como la amina. La purificación se hizo por cromatografía instantánea a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un sólido de color amarillo. 13C RM (DMSO-ds) d 194.3, 165.3, 159.5, 151.0, 148.8, 148.0, 139.7, 139.6, 136.2, 135.1, 134.9, 134.3, 134.1, 131.2, 131.0, 128.9, 127.1, 127.0, 124.9, 123.4, 117.4, 114.1, 113.4, 111.0, 40.3, 19.5, 17.6. Preparación 14 3- (4-Amino-2-clorobenzoil) -4-metil-N-piridin-3-ilmetilbenzamida (Compuesto 414) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 404, usando C-piridin-3-il-metilamina (31 µ?, 0,31 mrnol) como la amina. La purificación se hizo por cromatografía instantánea a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de una espuma de color amarillo. -. - Ej emplo 11 3- [2-Cloro-4- (4-fluor-2-metil-fenilamino) -benzoil] -4-metil- -piridin-3 -ilmetilbenzamida (Compuesto 111) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 101, usando el compuesto 414 (90 mg, 0,24 mrnol) como la amina. La purificación se hizo por cromatografía instantánea a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un sólido. 13C RM (DMSO-dg) d 194.4, 165.3, 159.4,-157.8, 150.9, 148.7-^-,^· 139.7, 136.6, 136.2, 134.3, 134.2, 134.1, 131.3, 131.0, 128.9, 127.1, 127.0, 125.0, 122.0, 120.9, 117.4, 114.1, 113.4, 111.0, 44.6, 19.5, 17.6. Preparación 15 Ester metílico de ácido 3- [2-cloro-4- (2-nitrofenilamino) enzoil] -4-metilbenzoico (Compuesto 415) Se cargó un tubo Schlenk con compuesto 402 (4,00 g, 13,1 mmol) en 1,4-dioxano (40 mi), l-yodo-2-nitrobenceno (3,91 g, 15,7 mmol), Cs2C03 (5,98 g, 18,3 mmol), Pd2(dba)3 (302 mg, 0,33 mmol) y rac-BINAP (308 mg, 0,49 mmol) . El tubo se tapó con un tabique de goma, se inundó con argón durante 5 minutos y luego se agitó a 100 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, y luego se volcó en una mezcla de agua y EtOAc . La fase acuosa se extrajo dos veces con más EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS0) , se filtraron y se concentraron al vacío. Se purificó el producto bruto por cromatografía, eluyendo con éter de petróleo (40-60) /EtOAc, 4:1, a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un sólido de color amarillo.
Preparación 16 metilbenzoico (Compuesto 416) A una suspensión de compuesto 415 (3,00 g, 7,06 mmol) en metanol (20 mi) se agregó agua (4,0 mi) y luego, hidróxido de litio (845 mg, 35 mmol) . Luego la mezcla se agitó a reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se acidificó (pH = 5) mediante la lenta adición de H2S04 (1 N) , y luego se volcó en una mezcla de EtOAc/agua. La fase acuosa se extrajo con más EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se trituró con EtOAc/pentano, 1:1 (20 mi), a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un sólido de color amarillo . Preparación 17/Ejemplo 271 3- [2 -Cloro-4- (2-nitrofenilamino) benzoil] -N-{2-hidroxietil) -4-metilbenzamida (Compuesto 417) A una solución de compuesto 416 (2,42 g, 5,90 mmol) en DMF (20 mi) se agregaron 2-aminoretaño1 (541 mg, 8,85 mmol), FDPP (2,72 g, 7,08 mmol) y DIEA (5 mi, 30 mmol) a 0°C. El recipiente se inundó con argón y se dejó alcanzar temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 5 horas, y luego se volcó en una mezcla de agua (100 mi) , H2S04 (1 N, 40 mi) y EtOAc (100 mi) . Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con más EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía, eluyendo_con DCM/metanol, 100:2, a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un sólido de color anaranjado. E emplo 12 3- [4- (2-Aminofenilamino) -2-clorobenzoil] -N- (2-hidroxietil) -4-me ilbenzamida (Compuesto 112) A una solución de compuesto 417 (2,21 g, 4,87 mmol) en metanol (40 mi) se agregó polvo de zinc (3,18 g, 48,7 mmol) y cloruro de amonio (1,30 g, 24,3 mmol) en una porción, con agitación. Se montó un tubo de CaCl2 sobre el frasco, y éste se colocó en un baño de aceite con una temperatura de 90 °C. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se enfrió hasta TA, se filtró y luego se volcó en una mezcla de EtOAc/agua. La fase acuosa se extrajo con más EtOAc . Se combinaron las fases orgánicas, se secaron (MgS0 ) , se filtraron y se concentraron al vacío, a fin de obtener el producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía, eluyendo con DCM/metanol, 100:5 (v:v) , y luego 100:7 (v:v) , a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de una espuma de color amarillo . 13C MN (CDCI3) d 195.7, 167.8, 150.3, 142.8, 141.2, 140.1, 135.6, 134.2, 131.4, 128.9, 127.8, 127.4, 127.0, 126.8, 125.0, 119.2, 116.5, 115.4, 111.9, 62.1, 42.9, 20.2.
Preparación 18 Ester metílico de ácido 3- [4- (4-bromo-2-nitrofenilaminp) - 2-clorobenzoil] -4 -metilbenzoico (Compuesto 418) A una solución de compuesto 402 (1,00 g, 3,29 mmol) y 4-bromo-l-fluor-2-nitrobenceno (0,4 mi, 3,29 mmol) en DMSO (7,0 mi) se agregó lentamente ter-butóxido de potasio (816 mg, 7,27 mmol) , con agitación. Después de 4 horas a TA la mezcla de reacción se volcó en una mezcla de EtOAc/agua. La fase acuosa se extrajo con más EtOAc, y las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgS0) , se filtraron y se concentraron al vacío, a fin de lograr el producto bruto. Se purificó el producto bruto por cromatografía, eluyendo con éter de petróleo (40-60) /EtOAc, 9:1, a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un sólido de color anaranjado. Preparación 19 Ácido 3- [4- (4-Bromo-2-nitrofenilamino) -2-clorobenzoil] -4-metilbenzoico (Compuesto 419) ? A una suspensión de compuesto 418 (540 mg, 1,07 mmol) en metanol (5 mi) se agregó agua (0,5 mi) y luego, hidróxido de litio (128 mg, 5,35 mmol) . Luego la mezcla se agitó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se acidificó (pH = 2) mediante la lenta adición de HC1 (ac.) (1 N) , y luego se volcó en una mezcla de. EtOAc/agua. La fase acuosa se extrajo con más EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron al vacío, a fin de obtener el producto del enunciado como un sólido de color anaranjado. Este producto se usó sin otra purificación. _ _ Preparación 2 O/Ejemplo 273 3- [4- (4-Bromo-2-nitrofenilamino) -2-clorobenzoil] -N- (2-hidroxietil) -4 -metilbenzamida (Compuesto 420) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 404, usando 2-aminoetanol (56 µ?, 0,94 mmol) como la amina, y el compuesto 419 (461 mg, 0,94 mmol) como el ácido carboxílico. La purificación se realizó por cromatografía instantánea a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un sólido de color anaranjado. Ej emplo 13 3- [4- (2 -Amino-4-bromofenilamino) -2-clorobenzoil] -N- (2-hidroxietil) -4 -metilbenzamida (Compuesto 113) La reacción se llevó . a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 112, usando compuesto 420 (280 mg, 0,53 mmol) como el compuesto nitro. La purificación se realizó por cromatografía instantánea a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un sólido. 13C R N (CD3OD) d 197.7, 169.5, 152.8, 147.0, 142.0, 141.8, 136.7, 135.4, 133.1, 132.4, 130.2, 129.4, 128.6, 127.2, 125.4, 121.3, 121.3, 119.4, 116.2, 112.7, 61.6, 43.6, 20.2.
Preparación 21 Ester metílico de ácido 3- [4- (4-bromo-2-metilfenilamino)__-. 2-clorobenzoil] -4-metilbenzoico (Compuesto 421) Un recipiente de reacción se cargó con compuesto 402 (100 mg, 0,33 mmol) en 1,4-dioxano (1,0 mi), 4-bromo-l-yodo-2-metilbenceno (56 µ?, 0,38 mmol), Cs2C03 (15 mg, 0,46 mmol), Pd2(dba)3 (7,5 mg, 0,008 mmol) y rac-BINAP (7,7 mg, 0,012 mmol). El tubo se inundó con argón durante 5 minutos, se cerró y luego se agitó a 150 °C durante 1 hora en un horno de microondas . La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, y luego se volcó en EtOAc . La filtración y la concentración al vacío proporcionaron el producto bruto. Este producto se purificó por cromatografía instantánea de gradiente continuo, usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) (v:v = 10:90 a 30:70) como el eluyente, a fin de lograr el compuesto del enunciado en forma de un sólido de color anaranj ado . Preparación 22/Ejemplo 274 Ácido 3- [4- (4-Bromo-2-metilf.enilamino) -2-clorobenzoil] -4-metilbenzoico (Compuesto 422) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 419, usando el compuesto 421 (525 mg, 1,11 mmol) como el éster. La purificación se realizó por cromatografía instantánea a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un sólido de color anaranjado. 13C RMN (DMSO-dg) d 194.2, 166.5, 149.8 , -141.7 , 139.5 , 137.8~t _-_-135.1, 133.8, 133.8, 133.5, 131.5, 131.1, 129.5, 129.2, 128.2, 125.7, 125.6, 116.7, 114.8, 111.8, 19.8, 17.4. Ejemplo 14 3- [4- (4-Bromo-2-metilfenilamino) -2-clorobenzoil] -N- (2-hidroxietil) -4-metilbenzamida (Compuesto 114) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 404, usando 2-aminoetanol (58 µ?, 0,97 mmol) como la amina, y el compuesto 422 (431 mg, 0,97 mmol) como el ácido carboxílico. La purificación se realizó por cromatografía instantánea a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un sólido de color amarillo. 13C RMN (DMS0-ds) d 194.6, 165.2, 149.8, 139.4, 139.4, 137.8, 135.1, 134.1, 133.9, 133.5, 131.7, 130.9, 129.5, 128.9, 127.0, 125.7, 125.5, 116.6, 115.0, 111.8, 59.6, 42.1, 19.5, 17.4. Preparación 23 Ester metílico de ' ácido 3- [2-Cloro-4- (2,4-difluorfenilamino) benzoil] -4-metilbenzoico (Compuesto 423) Un recipiente de reacción se cargó con compuesto 402 (750 mg, 2,47 mmol) en tolueno (7,5 mi), l-bromo-2 , -difluorbenceno (0,33 mi, 2,96 mmol), Cs2C03 (1,13 g, 3,46 mmol), Pd2(dba)3 (114 mg, 0,12 mmol) y rac-BINAP (116 g, 0,18 mmol) . El tubo se inundó con argón durante 5 minutos, se cerró y luego se calentó lentamente a 200 °C. El recipiente de reacción se sacudió a 200°C durante 4 horas, la mezcla de reacción- se dejó enfriar hasta-temperatura ambiente, y luego se volcó en EtOAc. La filtración y la concentración al vacío proporcionaron el producto bruto. Este producto se purificó por cromatografía instantánea de gradiente continuo, usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) (v:v = 2:98 a 20:80) como el eluyente, a fin de lograr el compuesto del enunciado en forma de un jarabe de color marrón. Preparación 24/Ejemplo 275 Ácido 3- [2-Cloro-4- (2 , 4-Difluorfenilamino) benzoil] -4-metilbenzoico (Compuesto 424) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 419, usando el compuesto 423 (360 mg, 0,87 mmol) como el éster. La purificación se realizó por cromatografía instantánea a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un sólido de color anaranjado. C MN (DMSO-d6) d 194.4, 166.5, 158.8 (dd) , 155.8 (dd) , 149.5, 141.8, 139.3, 133.6, 131.9,; 131.5, 131.2, 129.4, 128.3, 126.5 (m) , 126.3, 124.1 (dd) , 114.7, 112.0 (dd) , 111.8, 105.0 (dd) , 19.8. Preparación 25/Ejemplo 276 Éster 2-{3- [2-cloro-4- (2, 4-difluorfenilamino) benzoil] -4-metilbenzoilamino}etílico de ácido 2-metilacrílico (Compuesto 425) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 404, usando éster 2-aminoetílico de ácido 2-metilacrxlico (5 mg, 0,33 mmo.L). como la amina, y el compuesto 424 (120 mg, 0,30 mmol) como el ácido carboxílico. La purificación se realizó por cromatografía instantánea a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de una espuma de color anaranjado. 13C RMN (CDC13) d 195.5, 167.8, 166.8, 159.2 (dd) , 155.6 (dd) , 148.1, 141.6, 139.7, 135.9, 135.3, 133.7, 131.7, 131.6, 128.9, 128.8, 127.8, 126.3, 124.5 (dd) , 124.2 (dd) , 116.2, 112.8, 111.6 (dd) , 105.0 (dd) , 63.4, 39.7, 20.4, 18.3. Ejemplo 15 3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluorfenilamino) benzoil] -N- (2-hidroxietil) -4-metilbenzamida (Compuesto 115) A una suspensión de compuesto 425 (95 mg, 0,19 mmol) en metanol (1,0 mi) se agregó agua (0,1 mi) y luego, hidróxido de litio (23 mg, 0,95 mmol) . Luego la mezcla se agitó a reflujo durante 45 minutos . La mezcla de reacción se acidificó (pH = 2) mediante la lenta adición de HC1 (ac.) (1 N) , y luego se volcó en una mezcla de EtOAc/agua. La fase acuosa se extrajo con más EtOAc . Se combinaron las fases orgánicas , se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) (v:v = 4:1 y 6:1) como el eluyente, para lograr el compuesto del enunciado en forma de un aceite de color amarillo. 13C RMN (CDCl3) d 195.6, 167.7, 159.4, 155.7, 148.3, 141.5, 139.8, 135.4, 133.8, 131.6, 131.5, 129.0, 128.6, 127.7, 124-^6-124.2, 116.2, 112.8, 111.7, 105.0, 62.3, 42.9, 20.3. Preparación 26/Ejemplo 277 3- [2-Cloro-4- (2-nitrofenilamino) benzoil] -N- (2-metoxietil) -4 -metilbenzamida (Compuesto 426) A una solución de compuesto 409 (85 mg, 0,25 mmol) y 1-fluor-2-nitrobenceno (26 µ?, 0,25 mmol) en D SO (2,0 mi) se agregó ter-butóxido de potasio (62 mg, 0,55 mmol), con agitación. Después de 2,5 horas a TA la mezcla de reacción se volcó en una mezcla de EtOAc/agua. La fase acuosa se extrajo con más EtOAc, y las fases orgánicas se combinaron, se secaron ( gS04) , se filtraron y se concentraron al vacío, a fin de lograr el producto bruto. Se purificó el producto bruto por cromatografía, eluyendo con DCM/EtOAc, 4:1, a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un aceite de color anaranjado. -¦ . ¦ Ejemplo 16 3- [4- (2-Aminofenilamino) -2-clorobenzoil] -N- (2-metoxietil) -4 -metilbenzamida (Compuesto 116) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 112 , usando compuesto 426 (72 mg, 0,15 mmol) como el compuesto nitro. La purificación se realizó por cromatografía instantánea a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de una espuma amarilla . 13C RMN (DMSO-d6) 6 194.4, 165.2, 151.2 , - 144.0 , 139.9 , 139.2-,- , _-134.1, 134.0, 131.5, 130.8, 128.7, 126.8, 126.6, 126.2, 124.4, 123.9, 116.3, 115.4, 114.2, 111.2, 70.3, 59.6, 57.8, 19.4. Preparación 27 Ester metílico de ácido 3- [4- (2-aminofenilamino) -2-clorobenzoil] -4-metilbenzoico (Compuesto 427) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 112, usando compuesto 415 (1,8 g, 4,38 mmol) como el compuesto nitro. La purificación se realizó por cromatografía instantánea a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un jarabe amarillo . Preparación 28 Ácido 3- [4- (2-aminofenilamino) -2-clorobenzoil] -4-metilbenzoico (Compuesto 428) A una solución de compuesto 427 (735 mg, 1,86 mmol) en etanol (10 mi) se agregó una solución de hidróxido de sodio (2 M, 10 mi) . Luego la mezcla se agitó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó débilmente (pH = 5) mediante la lenta adición de ácido acético glacial (5,0 mi), y luego se volcó en una mezcla de EtOAc/agua. La fase acuosa se extrajo con más EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea de gradiente continuo usando DCM/metanol (v:v = 90:10 a 85:15) como el eluyente, a fin de lograr el .compuesto del enunciadla en forma de un jarabe de color amarillo. 13C RM (CD30D) d 197.5, 169.1, 153.3, 145.1, 143.6, 141.7, 136.6, 135.3, 132.6, 132.5, 131.1, 129.6, 128.5, 128.1, 126.8, 126.6, 119.4, 117.6, 116.0, 112.6, 20.4. Ejemplo 17 3- [4- (2-Aminofenilamino) -2-clorobenzoil] -JJ-etil-4-metilbenzamida (Compuesto 117) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 404, usando clorhidrato de etilamina (11 mg, 0,14 mmol) como la amina, y el compuesto 428 (54 mg, 0,14 mmol) como el ácido carboxílico. La purificación se realizó por cromatografía instantánea a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un aceite de color amarillo. 13C RMN (CDCI3) d 195.7, 166.8, 162.6, 150.4, 142.9, 140.8, 140.1, 135.6, 134.2, 132.0, 131.3 , , 128.7 , 127.6, 127.3, 127.0, 126.7, 125.1, 118.9, 116.4, 115.4,- 111.8, 35.0, 20.2, 14.8. Ejemplo 18 3- [4- (2-Aminofenilamino) -2-clorobenzoil] -N- (3-hidroxipropil) -4-metilbenzamida (Compuesto 118) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 404, usando 3-aminopropan-l-ol (11 µ?, 0,14 mmol) como la amina, y el compuesto 428 (54 mg, 0,14 mmol) como el ácido carboxílico. La purificación se realizó por cromatografía instantánea a fin..de obtener el compuesto del enunciado en forma de un aceite de color amarillo. 13C MN (CDC13) d 195.8, 167.7, 150.4, 142.9, 141.1, 140.1, 135.6, 134.2, 131.5, 131.4, 128.8, 127.7, 127.4, 127.0, 126.6, 125.1, 119.1, 116.5, 115.4, 111.8, 60.0, 37.4, 31.8, 20.2. Preparación 29 3- (4-Amino-2-clorobenzoil) -N- (2-hidroxietil) -4-metilbenzamida (Compuesto 429) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 404, usando 2-aminoetanol (190 µ?, 3,13 mmol) como la amina, y el compuesto 403 (1,00 g, 3,13 mmol) como el ácido carboxílico. La purificación se realizó por cromatografía instantánea a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un sólido de color amarillo. Preparación 30 3- (4-Amino-2-clorobenzoil) -N- [2- (ter-butildimetilsilaniloxi) etil] -4 -metilbenzamida (Compuesto 430) Una solución del compuesto 429 (490 mg, 1,47 mmol), 1,5-diazabiciclo (5. .0) undecen-5-eno (0,9 mi, 5,88 mmol) y ter-butilclorodimetilsilano (777 mg, 5,15 mmol) en acetonitrilo (2,0 mi) se agitó durante 2 horas en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se volcó en una mezcla de EtOAc/agua. Se extrajo la fase acuosa con más EtOAc y las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentrar ii-al vacío, a fin de obtener un jarabe. El jarabe se agitó en una mezcla de etanol (5,0 mi) y ácido acético glacial (0,5 mi) durante 18 h y luego se volcó en una mezcla de EtOAc/agua. La fase acuosa se extrajo con más EtOAc y las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron al vacío, para obtener el producto bruto. Este producto se purificó por cromatografía eluyendo con DCM/EtOAc (v:v = 4:1), para lograr el compuesto del enunciado en forma de una espuma de color amarillo. Ejemplo 19 3- [2-Cloro-4- (4-fluor-2-metilfenilamino) benzoil] -N-{2-hidroxietil) -4 -metilbenzamida (Compuesto 119) Se disolvió 2 -bromo- 5 -fluortolueno (8 µ?, 0,11 mmol) en 1 mi de 1,4-dioxano seco, en un recipiente con una atmósfera de argón. Se agregó el compuesto 430 (42 mg, 0,09 mmol) y se disolvió en el solvente. Se agregaron rac-BINAP (2,1 mg, 0,003 mmol), Pd2(dba)3 (2,0 mg, 0,002 .mmol) y Cs2C03 (41 mg, 0,13 mmol) , y la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de argón a 100°C durante 72 horas. Se filtró la mezcla de reacción y luego se disolvió en THF (1,00 mi) . Se agregó fluoruro de tetrabutilamonio, trihidrato (37 mg, 0,12 mmol) a la solución, y la mezcla se agitó a 60°C durante 45 minutos. La mezcla de reacción se volcó en una mezcla de EtOAc/agua y la fase orgánica se lavó con Na2C03 (ac.) , agua, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró al vacío, a fin de lograr. e producto bruto. Este producto se purificó por cromatografía eluyendo con EtOAc, para obtener el compuesto del enunciado en forma de un aceite de color amarillo/marrón. 13C RMN (CDCI3) d 195.6, 167.8, 160.6, 150.4, 141.2, 140.2, 136.5, 135.7, 134.3, 133.6, 131.5, 131.4, 128.8, 127.4, 127.4, 126.9, 117.8, 115.2, 113.9, 111.7, 77.2, 62.2, 42.9, 20.2, 18.1. Preparación 31 Ester metílico de ácido 3- [2-cloro-4- (4-cloro-2-fluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-benzoico (Compuesto 431) Se disolvió l-bromo-4-cloro-2-fluorbenceno (820 µ?, 6,58 mmol) en 20 mi de 1,4-dioxano seco, en una atmósfera de argón. Se agregó el compuesto 402 (2,00 g, 6,58 mmol) y se disolvió en el solvente. Se agregaron diciclohexil- (2 ' , 4' , 6 ' -triisopropil-bifenil-2-il) -fosfano (125 mg, 0,26 mmól) , Pd(OAc)2 (30 mg, 0,13 mmol) y Cs2G03 (2,68 g, 8,22" mmól), y la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de argón a 120 °C durante 48 horas. Se filtró la mezcla de reacción y luego se purificó por cromatografía instantánea usando EtOAc/éter de petróleo (40-60), 1:9 como el eluyente, para obtener el compuesto del enunciado en forma de un sólido.
Preparación 32/Ejemplo 278 Ácido 3- [2-cloro-4- (4-cloro-2-fluor-fenilamino) -benzoilj.-- 4-metil-benzoico (Compuesto 432) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 416, usando el compuesto 431 (1,71 g, 3,96 mmol) como el éster. El compuesto del enunciado se usó sin otra purificación. 13C RMN (DMSO-ds) d 194.6, 166.7, 154.8 (d) , 148.3, 141.7, 139.0, 133.3, 131.5, 131.4, 129.5, 128.8, 127.7 (d) , 127.2 (d) , 127.2, 125.2 (d) , 124.8 (d) , 116.9 (d) , 115.6, 112.7, 19.9. Preparación 33 Cloruro de 3 - [2-cloro-4 - (4-cloro-2-fluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-benzoílo (Compuesto 433) A una suspensión del compuesto 432 (100 mg, 0,24 mmol) en tolueno (2 mi) se agregó cloruro de tionilo (35 µ?, 0,48 mmol) y luego se sometió a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacio, a. fin de obtener el compuesto del enunciado sin otra purificación. Ejemplo 20 3- [2-Cloro-4- (4-cloro-2-fluor-fenilamino) -benzoil] -N- (2-hidroxi-etil) -4-metilbenzamida (Compuesto 120) Una solución del compuesto 433 (80 mg, 0,18 mmol), DIEA (31 µ?, 0,18 mmol) y 2-amino-etanol (22 µ?, 0,37 mmol) en DCM seco (2 mi) se agitó hasta finalizar la reacción según TLC (1 h) . La mezcla de reacción se volcó en una mezcla de EtOAc/agua. La fase acuosa se extrajo- con más EtOAc y _JLas fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgS0) , se filtraron y se concentraron al vacío, a fin de lograr el producto bruto. La purificación por cromatografía instantánea de gradiente continuo usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) (v:v = 40:60 a 100:0) como el eluyente logró el compuesto del enunciado en forma de un aceite de color marrón. 13C RM (CDC13) d 195.8, 167.7, 154.4 (d, J = 248 Hz) , 147.2, 141.5, 139.6, 135.2, 133.7, 131.6, 131.5, 129.1, 129.1, 128.7 (d, J = 9.5 Hz) , 127.8, 127.2 (d, J = 11.7 Hz) , 124.9 (d, J = 3.6 Hz) , 122.4 (d) , 117.1, 117.0 (d, J = 22.8 Hz) , 113.6, 62.1, 42.9, 20.4. Ejemplo 21 3- [2-Cloro-4- (4-cloro-2-fluor-fenilamino) -benzoil] -4,iV-dimetil-benzamida (Compuesto 121) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 120, usando metilamina (0,13 mmol) como la amina. 13C RMN (CDCI3) d 195.7, 167.4, 154.4 (d) , 147.1, 141.4, 139.4, 135.1, 133.5, 132.0, 131.6, 129.3, 129.0, 128.6 (d) , 127.8, 127.3 (d) , 124.9 (d) , 122.4 (d) , 117.1, 117.0 (d) , 113.6, 26.8, 20.4.
Ejemplo 22 Ester -etílico de ácido (2- (3- [2-cloro-4- (4-cloro-2-fluor-r. fenilamino) -benzoil] -4-metil-benzoilamino) -acetilamino) -acético (Compuesto 122) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 120, usando éster etílico de ácido (2-amino-acetilamino) -acético (0,13 mmol) como la amina. 13C RMN (DMSO-d6) d 194.8, 169.6, 169.4, 165.4, 154.8 (d) , 148.3, 139.9, 139.1, 133.6, 133.5, 131.3, 131.0, 129.4, 127.7 (d) , 127.5, 127.2 (d) , 127.1, 125.2 (d) , 124.8 (d) , 117.0 (d) , 115.7, 112.6, 60.3, 42.3, 40.6, 19.6, 14.0. Ejemplo 23 Éster etílico de ácido {3- [2-cloro-4- (4-cloro-2-fluor-fenilamino) -benzoil] -4 -metil-benzoilamino} -acético (Compuesto 123) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del , compuesto 120, usando éster etílico de ácido amino-acético (0,,13 mmol) como la amina. 13C RMN (CDC13) d 195.6, 170.0, 166.7, 154.4 (d) , 147.0, 141.9, 139.5, 135.2, 133.6, 131.7, 131.1, 129.3, 129.1, 128.5 (d) , 128.1, 127.3 (d) , 124.9 (d) , 122.3 (d) , 117.1, 117.0 (d) , 113.7, 61.7, 41.9, 20.4, 14.1.
Ejemplo 24 3- [2-Cloro-4- (4-cloro-2-fluor-fenilamino) -benzoil] -N- {2 -metoxi-etil) - -metil-benzamida (Compuesto 124) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 120, usando 2-metoxi-etilamina (0,13 tnmol) como la amina. 13C RM (CDC13) d 195.7, 166.7, 154.4 (d) , 147.0, 141.5, 139.5, 135.2, 133.6, 131.9, 131.5, 129.4, 128.9, 128.5 (d) , 128.0, 127.3 (d) , 124.9 (d) , 122.3 (d) , 117.1, 117.0 (d) , 113.7, 71.1, 58.8, 39.8, 20.4. Ejemplo 25 3- [2-Cloro-4- (4-cloro-2-fluor-fenilamino) -benzoil] -N-ciclohexil-4-metil-benzamida (Compuesto 125) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 120, usando ciclohexilamina (0,13 mmol) como la amina. 13C RMN (CDC13) d 195.7, 165.8, 154.4 (d) , 147.1, 141.1, 139.6, 135.2, 133.6, 132.5, 131.4, 129.3, 128.8, 128.6 ,(d) , 127.8, 127.3 (d) , 124.9 (d) , 122.4 (d) , 117.1, 117.0 (d), 113.6, 48.9, 33.2, 25.5, 24.9, 20.4. Ejemplo 26 3- [2-Cloro-4- (4-cloro-2-fluor-fenilamino) -benzoil] -N-etil-4-metil-benzamida (Compuesto 126) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 120, usando etilamina (0,13 mmol) como la amina. 13C RM (CDC13) d 195.7, 166.6, 154.4 (d) , 147.1, 141.3, 139.5, 135.2, 133.6, 132.1,— ----131.5, 129.3, 128.9, 128.6 (d) , 127.8, 127.3 (d) , 124.8 (d) , 122.4 (d) , 117.1, 117.0 (d) , 113.6, 35.0, 20.4, 14.8. Ejemplo 27 3- [2-Cloro-4- (4-cloro-2 - fluor-fenilamino) -benzoil] -N- (6-hidroxi-hexil) -4-metil-benzamida (Compuesto 127) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 120, usando 6-aminohexanol (0,13 mmol) como la amina. 13C RMN (CDC13) d 195.8, 166.9, 154.5 (d) , 147.3, 141.2, 139.5, 135.1, 133.6, 132.1, 131.5, 129.0, 129.0, 128.6 (d) , 127.8, 127.3 (d) , 124.8 (d) , 122.6 (d) , 117.1, 117.0 (d) , 113.5, 62.6, 40.0, 32.5, 29.5, 26.6, 25.3, 20.3. Ejemplo 28 3- [2-Cloro-4- (4 -cloro-2-fluor-fenilamino) -benzoil] -N-isopropil-4-metil-benzamida (Compuesto 128) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que sé' describió para la preparación del compuesto 120, usando isopropilamina (0,13 mmol) como la amina. 13C RMN (CDC13) d 195.7, 165.9, 154.5 (d) , 147.2, 141.1, 139.6, 135.2, 133.6, 132.3, 131.4, 129.2, 128.8, 128.6 (d) , 127.7, 127.3 (d) , 124.8 (d) , 122.5 (d) , 117.1, 117.0 (d) , 113.6, 42.1, 22.8, 20.3.
Ejemplo 29 3- [2-Cloro-4- (4-cloro-2-fluor-fenilamino) -benzoil] -N-^i ^ isobutil-4-metil-benzamida (Compuesto 129) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 120, usando isobutilamina (0,13 mmol) como la amina. 13C RM (CDC13) d 195.7, 166.8, 154.4 (d) , 147.1, 141.3, 139.5, 135.1, 133.6, 132.3, 131.5, 129.3, 128.8, 128.6 (d) , 127.9, 127.3 (d) , 124.8 (d) , 122.4 (d) , 117.1, 117.0 (d) , 113.6, 47.4, 28.6, 20.4, 20.2. Ejemplo 30 3- [2-Cloro-4- (4-cloro-2-fluor-fenilamino) -benzoil] -N- (2 , 2-dimetil-propil) -4 -metil-benzamida (Compuesto 130) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 120, usando 2,2-dimetil-propilamina (0,13 mmol) como la amina. 13C RMN (CDC13) 5 195.7, 166.9, 154.5 (d) , 147.2, 141.3, 139.6, 135.1, 133.6, 132.4, 131.5, 129.2, 128.7, 128.6 ,(d) , 128.0, 127.3 (d) , 124.8 (d) , 122.5 (d) , 117.1, 117.0 (d) , '113.6, 51.0, 32.2, 27.3, 20.4. Ejemplo 31 3- [2-Cloro-4- (4-cloro-2-fluor-fenilamino) -benzoil] -N- (3-metoxi-propil) -4 -metil-benzamida (Compuesto 131) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 120, usando 3-metoxi-propilamina (0,13 mmol) como la amina. C RMN (CDC13) d 195.7, 166.4 , 154.4 (d) , 147.0, 141.4, 139.4, 135.1, 133.5,— ·-- 132.1, 131.6, 129.4, 129.0, 128.5 (d) , 127.9, 127.3 (d) , 124.8 (d) , 122.4 (d) , 117.1, 117.0 (d) , 113.6, 72.4, 58.8, 39.2, 28.7, 20.4. Ejemplo 32 3- [2-Cloro-4- (4-cloro-2-fluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-iV- [3- (2-oxo-pirrolidin-l-il) -propil] -benzamida (Compuesto 132) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 120, usando 1- (3-amino-propil) -pirrolidin-2-ona (0,13 mmol) como la amina. 13C RMN (CDC13) d 195.9, 176.3, 166.3, 154.3 (d) , 146.8, 141.5, 139.2, 135.0, 133.4, 131.8, 131.6, 129.7, 128.9, 128.7, 128.1 (d) , 127.6 (d) , 124.8 (d) , 122.0 (d) , 117.3, 116.9 (d) , 113.8, 47.5, 39.6, 35.7, 30.9, 26.2, 20.5, 18.0. Ejemplo 33 9 3- [2-Cloro-4- (4-cloro-2-fluorrfenilamino) -benzoil] -N- (2-dimetilamino-etil) -4 -metil-benzamida (Compuesto 133) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 120, usando 2~ dimetilamino-etilamina (0,13 mmol) como la amina. 13C RMN (CDCI3 ) d 195.8, 166.7, 154.5 (d) , 147.2, 141.4, 139.4, 135.1, 133.6, 131.8, 131.5, 129.3, 129.0, 128.5 (d) , 128.3, 127.4 (d) , 124.8 (d) , 122.6 (d) , 117.1, 117.0 (d) , 113.6, 57.8, 44.9, 37.0, 20.4. Ejemplo 34 _- . _ Ester 2- {3- [2-cloro-4- (4-cloro-2-fluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-benzoilamino) -etílico de ácido 2-metil-acrílico (Compuesto 134) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 404, usando éster 2-aminoetílico de ácido 2-metilacrílico (61 mg, 0,37 mmol) como la amina y compuesto 432 como el ácido (140 mg, 0,33 mmol) . La purificación se realizó por cromatografía instantánea, a fin de lograr el compuesto del enunciado. 13C RM (CDC13) 5 195.6, 167.8, 166.7, 154.5 (d) , 146.9, 141.8, 139.5, 135.9, 135.2, 133.5, 131.7, 131.6, 129.6, 129.0, 128.6 (d) , 128.0, 127.3 (d) , 126.3, 124.9 (d) , 122.1 (d) , 117.2, 117.0 (d) , 113.8, 63.4, 39.7, 20.4, 18.3. Ejemplo 35 3- [2-Cloro-4- (4-cloro-2-fluor-fenilamino) -benzoil] -Jf-cis-(4 -hidroxi-ciclohexil) -4-metil-benzamida (Compuesto 135) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 120, usando 4-amino-ciclohexanol (0,13 mmol) como la amina. 13C RMN (CDC13) d 195.6, 165.9, 154.3 (d) , 146.9, 141.4, 139.5, 135.2, 133.6, 132.3, 131.6, 129.6, 128.9, 128.5 (d) , 127.8, 127.3 (d) , 124.9 (d) , 122.1 (d) , 117.3, 117.0 (d) , 113.8, 66.1, 47.4, 31.4, 27.2, 20.4.
Ejemplo 36 3- [2-Cloro-4- (4-cloro-2-fluor-fenilamlno) -benzoil] -N-trans- (4-hidroxi-ciclohexil) -4-metil-benzamida (Compuesto 136) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 120, usando 4- Amino-ciclohexanol (0,13 mmol) como la amina. 13C RMN (CDC13) d 195.6, 166.0, 154.4 (d) , 146.9, 141.2, 139.6, 135.2, 133.6, 132.2, 131.5, 129.5, 128.9, 128.7 (d) , 127.7, 127.2 (d) , 124.9 (d) , 122.2 (d) , 117.2, 117.1 (d) , 113.7, 69.8, 48.3, 34.0, 30.9, 20.4. Ejemplo 37 Éster ter-butilico de ácido (2- {3- [2-cloro-4- (4-cloro-2-fluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-benzoilamino}-etil) -carbámico (Compuesto 137) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 120, usando éster ter-butílico de ácido (2-amino-etil) -carbámico (2,4 mmol) como la amina. 13C RMN (DMSO-d6) d 194.8, 165.3, 155.6, 154.8 (d) , 148.4, 139.6, 139.2, 133.6, 133.6/ 131.8, 131.0, 129.2, 127.8 (d) , 127.2, 127.2 (d) , 127.1, 125.2 (d) , 124.8 (d) , 117.0 (d) , 115.8, 112.6, 77.6, 39.7, 39.5, 28.1, 19.6. Ejemplo 38 N~ (2-Amino-etil) -3- [2-cloro-4- (4-cloro-2-fluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-benzamida (Compuesto 138) Una solución de compuesto 137 (100 mg, 0,8 mmol) en una mezcla de EtOAc (5 mi), metanol (5 mi) y HC1 4 M (ac, 1,5 mi) , se agitó a 70 °C durante 2 horas. La mezcla bruta se concentró,, al vacío y se purificó por cromatografía instantánea, usando MeOH/DCM/trietilamina, 20:80:1, como el eluyente, a fin de obtener el compuesto del enunciado. 13C RMN (DMSO-d6) d 194.8, 165.4, 154.8 (d) , 148.4, 139.6, 139.2, 133.6, 133.5, 131.7, 131.0, 129.2, 127.7 (d) , 127.3, 127.1 (d) , 127.0, 125.2 (d) , 124.8 (d) , 117.0 (d) , 115.7, 112.6, 40.3, 40.0, 19.6. Ejemplo 39 Ácido (2- {3- [2-cloro-4- (4-cloro-2-fluor-fenilamino) - benzoil] -4-metil-benzoilamino) -acetilamino) -acético (Compuesto 139) A una suspensión de compuesto 122 (100 mg, 0,18 mmol)- en metanol (2 mi) se agregó agua (0,2 mi) y luego hidróxido de litio (21 mg, 0,89 mmol) . Luego la mezcla se agitó a reflujo durante 90 minutos. La mezcla de reacción se acidificó (pH = 5) mediante la lenta adición de H2S04 (1 N) , y luego se volcó - en una mezcla de EtOAc/agua. La fase acuosa se extrajo con más EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea usando EtOAc con 0 a 2% ácido acético como el eluyente, a fin de lograr el compuesto del enunciado en forma de un sólido de color amarillo. 13C RMN (DMSO-ds) d 194.8, 171.0, 169.1, 165.4, 154.8 (d) , 148.3, 139.9, 139.2, 133.5, 131.3, 131.0, 129.4, 127.7 (d) , 127.5, 127.2 (d) , 127.1, 125.2 (d) , 124.8, 116.9 (d) , 115.8, 112.6, - . 42.3, 40.7, 19.6. - , Preparación 34 Ester metílico de ácido 3- (2-Cloro-4-nitrobenzoil) -4-5 metoxi-benzoico (Compuesto 434) Un recipiente seco se cargó con éster metílico de ácido 3-yodo-4-metoxi-benzoico (8,9 g, 30,5 mmol) , se evaporó y luego se llenó con argón; este proceso se repitió dos veces . Se agregó THF seco (50 mi) y la solución se enfrió hasta -0 50°C; luego, se agregó cloruro de isopropilmagnesio (15,2 mi, 2,0 M en éter dietílico, 30,5 mmol) lentamente en un lapso de 20 minutos, manteniendo la temperatura inferior a -40 °C. Al completarse la adición, la mezcla de reacción se agitó a -40°C durante 45 minutos . Se agregó por goteo una solución de THF de 5 2nCl2 (5,19 g, 38,1 mmol, 1,0 M) durante 20 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 0o C durante 20 minutos; luego, se agregaron cloruro 2-cloro-4-nitro-benzoílo (7,04 g, 32,0 mmol) y Cu(OAc)2 (122 mg, 0,61 mmol), y la mezcla de reacción se dejó entibiar hasta temperatura ambiente. Luego de 16 horas, 0 la mezcla de reacción se volcó en una mezcla de EtOAc/agua, se sacudió y se separó. La fase acuosa se extrajo con más EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron al vacío, a fin de lograr el producto bruto. Este producto se purificó por cromatografía 5 instantánea usando EtOAc/éter de petróleo (40-60), 1:6, seguido de 1:3, como el eluyente, a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de- un sólido - de co.lor-amarillo . Preparación 35 Ester metílico de ácido 3- (4-amino-2-cloro-benzoil) -4-metoxi-benzoico (Compuesto 435) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto' 402, usando compuesto 434 (22,9 mmol) como el compuesto nitro. La purificación se realizó por cromatografía instantánea a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un sólido de color amarillo. Preparación 36 Ester metílico de ácido 3 - [2-cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metoxi-benzoico (Compuesto 436) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 431, usando 1-bromo-2 , 4-difluorbenceno (3,94 mmol) y compuesto 435 (3,28 mmol) . La purificación se realizó por cromatografía instantánea a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de una espuma de color amarillo. Preparación 37/Ejemplo 279 Ácido 3- [2-cloro-4- (2, 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metoxi-benzoico (Compuesto 437) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 416, usando compuesto 436 (0,92 g, 2,13 mmol) como el éster. El compuesto.-... del enunciado se usó sin otra purificación. 13C RMN (DMSO-d6) d 191.4, 166.4, 160.6, 158.7 (dd) , 155.7 (dd) , 149.2, 133.8, 133.7, 133.5, 130.6, 129.2, 126.5, 126.4 (dd) , 124.2 (dd) , 122.8, 114.7, 112.0, 111.7, 105.0 (dd) , 56.1. Preparación 38 Cloruro de 3- [2-cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metoxi-benzoílo (Compuesto 438) A una suspensión de compuesto 437 (292 mg, 0,7 mmol) en tolueno (3 mi) se agregó cloruro de tionilo (100 µ?, 1 mmol) y luego se sometió a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacio, para obtener el compuesto del enunciado sin otra purificación. Ejemplo 40 3- [2-Cloro-4- ( 2 , -difluor-fenilamino) -benzoil] -N- (2-hidroxi-etil) -4-metoxi-benzamida (Compuesto 140) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del ¦ compuesto 120, usando 2-amino-etanol (0,28 mmol) y compuesto 438 (0,14 mmol) . La purificación se realizó por cromatografía instantánea a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un sólido de color amarillo. 13C RMN (DMSO-d6) d 191.7, 165.0, 159.2, 158.8 (dd) , 155.6 (dd) , 149.2, 133.8, 133.6, 131.6, 129.0, 128.3, 126.6, 126.5, 126.4 (dd) , 124.2 (dd) , 114.8, 111.9 (dd) , 111.7, 111.6, 105.0 (dd) , 59.7, 56.0, 42.1. Ejemplo 41 __ _ 3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -N- (2,2-difluor-etil) -4-metoxi-benzamida (Compuesto 141) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 120, usando 2,2-difluor-etilamina (0,28 mmol) y compuesto 438 (0,14 mmol) . La purificación se realizó por cromatografía instantánea a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un sólido de color amarillo. 13C R N (DMSO-de) d 191.6, 165.5, 159.5, 158.8 (dd) , 155.6 (dd) , 149.2, 133.8, 133.6, 131.8, 129.2, 128.4, 126.5, 126.4 (dd) , 125.5, 124.2 (dd) , 114.8, 114.5 (t) , 112.0. (dd) , 111.8, 111.7, 105.0 (dd) , 56.1, 41.5. Ejemplo 42 3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -N- (2-fluor-etil) -4-metoxi-benzamida (Compuesto 142) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 120, usando 2-fluor-etilamina (0,28 mmol) y compuesto 438 (0,14 mmol). La purificación se realizó por cromatografía instantánea a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de una espuma amarilla. 13C RMN (CDC13) d 192.7, 166.5, 160.6, 159.1 (dd) , 155.5 (dd) , 147.7, 134.9, 133.4, 132.4, 129.7, 129.5, 128.7, 126.4, 124.5 (dd) , 124.1 (dd) , 116.0, 112.9, 111.6 (dd) , 111.5, 104.9 (dd) , 82.8 (d) , 56.1, 40.5 (d) .
Ejemplo 43 3- [2-Cloro-4- (2, 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -N- (2,3— dlhidroxi-propll) -4-metoxi-benzamida (Compuesto 143) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 120, usando 3-amino-propan-1 , 2-diol (0,28 mmol) y compuesto 438 (0,14 mmol) . La purificación se realizó por cromatografía instantánea a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de una espuma amarilla. 13C RM (DMSO-de) d 191.7, 165.3, 159.2, 158.8 (dd) , 155.6 (dd) , 149.2, 133.8, 133.6, 131.6, 129.0, 128.3, 126.6, 126.4, 126.4 (dd) , 124.2 (dd) , 114.8, 111.9 (dd) , 111.7, 111.6, 105.0 (dd) , 70.4, 63.9, 56.0, 42.9. Ejemplo 44 N-Carbamoilmetil-3- [2-cloro-4- (2 , 4 -difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metoxi-benzamida (Compuesto 144) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 120, usando 2-amino-acetamida (0,28 mmol) y compuesto 438 (0,14 mmol). La purificación se realizó por cromatografía instantánea a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un sólido de color amarillo. 13C RMN (DMSO-d6) d 191.8, 171.1, 165.2, 159.4, 158.8 (dd) , 155.8 (dd) , 149.3, 133.9, 133.7, 131.9, 129.1, 128.6, 126.7, 126.4 (dd) , 126.2, 124.3 (dd) , 114.9, 112.0 (dd) , 111.8, 111.7, 105.1 (dd) , 56.1, 42.4.
Preparación 39 Cloruro de 3- [2-Cloro-4- (2, 4-difluor-fenilamin L-benzoil] -4-metil-benzoílo (Compuesto 439) A una suspensión de compuesto 424 (1,8 g, 4,5 mmol) en tolueno (10 mi) se agregó cloruro de tionilo (650 µ?, 9,0 mmol) y luego se sometió a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío a fin de obtener el compuesto del enunciado sin otra purificación. Ejemplo 45 -Carbamoilmetil-3- [2-cloro-4- (2 , -difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-benzamida (Compuesto 145) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 120, usando 2-amino-acetamida (4,48 mmol) y compuesto 439 (2,24 mmol). La purificación se realizó por cromatografía instantánea a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de una espuma de color amarillo. 13C RMN (DMSO-d6) d 194.7, 170.8, 1S5.3, 158.9 (dd) , 155.6 (dd) , 149.5, 139.7, ,139.3, 133.8, 133.7, 131.4, 131.0, 129.2, 127.3, 126.5 (dd) · 126.3, 124.1 (dd) , 114.8, 111.9 (dd) , 111.8, 105.0 (dd) , 42.3, 19.6. Ejemplo 46 N-Bencil-3- [2-cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] - 4-metil-benzamida (Compuesto 146) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 120, usando bencilamina (0,13 mmol) y compuesto 439 (0,11 mmol) . La purificación se realizó por cromatografía . instantánea a fin,-de-obtener el compuesto del enunciado en forma de una espuma de color amarillo. 13C RMN (CDC13) d 195.6, 166.6, 159.2 (dd) , 155.7 (dd) , 148.4, 141.4, 139.8, 138.1, 135.3, 133.8, 131.7, 131.5, 128.9, 128.7, 128.3, 127.9, 127.8, 127.6, 124.8 (dd) , 124.2 (dd) , 116.1, 112.6, 111.6 (dd) , 104.9 (dd) , 44.1, 20.3. Ejemplo 47 3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -N- (2-fluor-etil) -4-metil-benzamida (Compuesto 147) La reacción se llevó a cabo de la .misma manera que se describió para la preparación del compuesto 120, usando 2-fluor-etilamina (0,13 mmol) y compuesto 439 (0,11 mmol). La purificación se realizó por cromatografía instantánea a fin de obtener el compuesto del enunciado, en forma de una espuma de color amarillo. 13C RMN (CDC13) d 195.6, 166.9, 159.3 (dd) , 155.7 (dd) , 148.4, 141.6, 139.9, 135.3, 133.8, 131.6, 131.4, 128.9, 128.4, 127.7, 124.7 (dd),, 124.2 (dd) , 116.2, 112.7, 111.6 (dd) , 104.9 (dd) , 82.7 (d) , 40.5 (d) , 20.3. Ejemplo 48 3- [2-Cloro-4- ( 2 , 4 -difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-iV-(2 , 2 , 2-trifluor-etil) -benzamida (Compuesto 148) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 120, usando 2,2,2-trifluor-etilamina (0,13 mmol) y compuesto 439 (0,11 mmol). La purificación se realizó por cromatografía instantánea a fin de obtener el compuesto del enunciado -en—forma de un jarabe_- de-color amarillo. 13C RM (CDC13) d_195.5, 166.9, 159.4 (dd) , 155.8 (dd) , 148.5, 142.1, 140.0, 135.4, 133.9, 131.6, 130.6, 129.0, 128.2, 127.8, 124.8 (dd) , 124.2 (q) , 124.1 (dd) , 116.2, 112.7, 111.7 (dd) , 105.0 (dd) , 41.1 (q) , 20.3. Ejemplo 49 3- [2-Cloro-4- (2, 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -Jf-etil-4-metil-benzamida (Compuesto 149) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 120, usando etilamina (0,13 mmol) y compuesto 439 (0,11 mmol) . La purificación se realizó por cromatografía instantánea a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de una espuma de color amarillo. 13C RMN (CDC13) d 195.7, 166.7, 159.3 (dd) , 155.7 (dd) , 148.4, 141.1, 139.7, 135.3, 133.8, 132.1, 131.5, 128.9, 128.4, 127.6, 124.8 (dd) , 124.2 (dd) , 116.2, 112-6, 111.6 (dd) , 104.9 (dd) , 35.0, 20.3, 14.8. Ejemplo 50 3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -N-ciclohexilmetil-4-metil-benzamida (Compuesto 150) LEO15592-000 La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 120, usando ciclohexil-metilamina (0,13 mmol) y compuesto 439 (0,11 mmol) . La purificación se realizó por cromatografía instantánea a__fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de una espuma de color amarillo. 13C RMN (CDC13) d 195.6, 166.8, 159.3 (dd) , 155.7 (dd) , 148,2, 141.2, 139.7, 135.3, 133.8, 132.3, 131.5, 128.8, 128.7, 127.7, 124.5 (dd) , 124.2 (dd) , 116.2, 112.7, 111.6 (dd) , 105.0 (dd) , 46.3, 38.0, 30.9, 26.4, 25.8, 20.4. Ejemplo 51 3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -N-{2-hidroxi-propil) - -metil-benzamida (Compuesto 151) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 120, usando 1-amino-2-propanol (0,13 mmol) y compuesto 439 (0,11 mmol) . La purificación se realizó por cromatografía instantánea a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de una espuma de color amarillo. 13C RMN (CDC13) d 195.7, 167.6, 159.3 (dd) , 155.7 (dd) , 148.4, 141.4, 139.8, 135.4, 133.9, 131.6, 131.5, 129.1, 128.4, 127.7, 124.7 (dd) ,, 124.2 (dd) , 116.2, 112.7, 111.6 (dd) , 105.0 (dd) , 67.4, 47.6, 21.0, 20.3. Ejemplo 52 3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -N- (2,3-dihidroxi-propil) -4-metil-benzamida (Compuesto 152) La reacción se llevó a cabo de la misma 'manera que se describió para la preparación del compuesto 120, usando 3-amino-propan-1, 2-diol (4,48 mmol) y compuesto 439 (2,24 mmol) .
La purificación se realizó por cromatografía instantánea a fin de obtener el compuesto del enunciado -en forma de una esp_um¾ de color amarillo. 13C RMN (CDC13) d 195.8, 168.3, 159.3 (dd) , 155.8 (dd) , 148.5, 141.5, 139.9, 135.4, 134.0, 131.5, 130.9, 129.2, 128.0, 127.6, 124.8 (d) , 124.1 (dd) , 116.1, 112.6, 111.6 (dd) , 105.0 (dd) , 71.1, 63.8, 42.8, 20.3. Ejemplo 53 3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -iV- (1-hidroximetil-propil) -4-metil-benzamida (Compuesto 153) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 120, usando 2-amino-butan-l-ol (0,13 mmol) y compuesto 439 (0,11 mmol) . La purificación se realizó por cromatografía instantánea a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un jarabe de color amarillo. 13C RMN (CDC13) d 195.7, 167.4, 159.3 (dd) , 155.7 (dd) , 148.5, 141.2, 139.8, 135.4, 133.9, 131.8, 131.4, 128.9, 128.2, 127.7, 124.8 (dd) , 124.2 (dd) , 116.2, 112.6, 111.6 (dd) , 105.0 (dd) , 64.9, 53.8-, 24.2, 20.3, 10.7. Ejemplo 54 3- [2-Cloro-4- (2, 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-N- (2 , 2 , 3 , 3 , 3 -pentafluor-propil) -benzamida (Compuesto 154) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 120, usando 2 , 2 , 3 , 3 , 3-pentafluor-propilamina (0,13 mmol) y compuesto 439 (0,11 mmol). La purificación se realizó por cromatografía instantánea a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un jarabe de color amarillo. —C- RMN (CDC13) d 19-5-.. >-166.9, 159.4 (dd) , 155.7 (dd) , 148.4, 142.2, 140.0, 135.4, 133.8, 131.7, 130.6, 129.0, 128.4, 127.9, 124.8 (dd) , 124.1 (dd) , 116.2, 112.7, 111.7 (dd) , 105.0 (dd) , 39.2 (t) , 20.4. Ejemplo 55 3- [2-Cloro-4- (2 , 4-diflúor-fenilamino) -benzoil] -N- (3-hidroxi-propil) -4 -metil-benzamida (Compuesto 155) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 120, usando 3-amino-propanol (0,13 mmol) y compuesto 439 (0,11 mmol) . La purificación se realizó por cromatografía instantánea a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un jarabe de color amarillo. 13C RMN (CDC13) d 195.7, 167.6, 159.3 (dd) , 155.7 (dd) , 148.4, 141.4, 139.8, 135.3, 133.8, 131.5, 128.9, 128.4, 127.7, 124.8 (dd) , 124.2 (dd) , 116.2, 112.7, 111.6 (dd) , 105.0 (dd) , 60.0, 37.4, 31.9, 20.3. Ejemplo 56 3- [2-Cloro-4- (2, 4-difluor-feriilamino) -benzoil] -IV- (2-hidroxi-1, 1-dimetil-etil) -4-metil-benzamida (Compuesto 156) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 120, usando 2-amino-2-metil-propan-l-ol (0,28 mmol) y compuesto 439 (0,14 mmol) . La purificación se realizó por cromatografía instantánea a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de una espuma de color amarillo. C RM (CDC13) d 195.5, 167.6, 159.3 (dd) , 155.7 (dd) , 148.4r 141.3, 140.0, 135-.-4-,--133.9, 132.2, 131.5, 128.7, 128.4, 127.6, 124.7 (dd) , 124.1 (dd) , 116.2, 112.7, 111.6 (dd) , 105.0 (dd) , 70.6, 56.6, 24.7, 20.3. Ejemplo 57 3- [2-Cloro-4- (2, 4 -difluor-fenilamino) -benzoil] -N- (2-hidroxi-l-hidroximetil-l-metil-etil) -4-metil-benzamida (Compuesto 157) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 120, usando 2-amino-2-metil-propan-l, 3-diol (0,28 mmol) y compuesto 439 (0,14 mmol). La purificación se realizó por cromatografía instantánea a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de una espuma de color amarillo. 13C RMN (CDC13) d 195.6, 167.7, 159.3 (dd) , 155.7 (dd) , 148.4, 141.5; 140.0, 135.4, 133.9, 132.0, 131.5, 128.7, 128.4, 127.7, 124.7 (dd) , 124.1 (dd) , 116.2, 112.8, 111.7 (dd) , 105.0 (dd) , 67.7, 59.2, 20.3 , 20.0. Ejemplo 58 Ester etílico de ácido {3- [2-cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-benzoilamino} -acético (Compuesto 158) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 120, usando éster etílico de ácido amino-acético (0,28 mmol) y compuesto 439 (0,14 mmol). La purificación se realizó por cromatografía, instantánea a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de una espuma de color amarillo. 13C RMN (CDC13) d 195.5, 170.0, 166.6, 159.2 (dd) , 155.6 (dd) , 148.2, 141.9, 139.7, 135.3, 133.7, 131.6, 131.1, 129.0, 128.7, 128.0, 124.5 (dd) , 124.3 (dd) , 116.2, 112.8, 111.6 (dd) , 105.0 (dd) , 61.7, 41.9, 20.4, 14.1. Ejemplo 59 3- [2-Cloro-4- (2, -difluor-fenilamino) -benzoil] -N- (4-hidroxi-butil) -4-metil-benzamida (Compuesto 159) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 120, usando 4-amino-butanol (0,28 mmol) y compuesto 439 (0,14 mmol). La purificación se realizó por cromatografía instantánea a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de una espuma de color amarillo. 13C RMN (CDC13) d 195.7, 166.8, 159.3 (dd) , 155.7 (dd) , 148.2, 141.2, 139.6, ,135.3, 133.7, 132.1, 131.5, 129.0, 128.7, 127.7, 124.6 (dd) ,· 124.2 (dd) , 116.2, 112.7, 111.6 (dd) , 105.0 (dd) , 62.4, 39.9, 29.8, 26.3, 20.4. Ejemplo 60 3- [2-Cloro-4- (2, 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -N- (3-hidroxi-1, 1-dimetil-butil) -4-metil-benzamida (Compuesto 160) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 120, usando 4-amino-4-metil-pentan-2-ol (0,28 mmol) y compuesto 439 (0,14 mmol) . La purificación se realizó por cromatografía, instantánea a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de una espuma de color amarillo. 13C RMN (CDC13) d 196.0, 165.8, 159.2 (dd) , 155.6 (dd) , 147.9, 141.0, 139.2, 135.1, 133.5, 133.3, 131.4, 129.1, 128.9, 128.2, 124.6 (dd) , 124.3 (dd) , 116.1, 112.7, 111.6 (dd) , 105.0 (dd) , 65.7, 53.8, 50.5, 28.4, 25.7, 24.6, 20.4. Ejemplo 61 3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-JJ- (3 -fenil-propil) -benzamida (Compuesto 161) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 120, usando 3-fenil-propilamina (0,28 mmol) y compuesto 439 (0,14 mmol). La purificación se realizó por cromatografía instantánea a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de una espuma de color amarillo. 13C RMN (CDC13) d 195.6, 166.6, 159.3 (dd) , 155.6 (dd) , 148.2, 141.4, 141.2, 139.6, , 135.3 , 133.8, 132.0, 131.5, 128.8, 128.7, 128.6, 128.4, 127.6, 126.1, 124.6 (dd) , 124.2 (dd) , 116.2, 112.7, 111.6 (dd) , 105.0 (dd) , 39.9, 33.5, 31.0, 20.3. Ejemplo 62 (R) -3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -N- (1-hidroximetil-3-metil-butil) -4-metil-benzamida (Compuesto 162) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 120, usando (R) -leucinol (0,28 mmol) y compuesto 439 (0,14 mmol) . La purificación se realizó por cromatografía instantánea a fin, de. obtener el compuesto del enunciado en forma de una espuma de color amarillo. 13C R N (CDC13) d 195.6, 167.4, 159.3 (dd) , 155.7 (dd) , 148.3, 141.4, 139.8, 135.4, 133.8, 131.8, 131.5, 128.8, 128.6, 127.8, 124.6 (dd) , 124.2 (dd) , 116.2, 112.8, 111.6 (dd) , 105.0 (dd) , 66.2, 50.6, 40.3, 25.1, 23.0, 22.3, 20.4. Ejemplo 63 3- [4- (2, 4-Difluor-fenilamino) -benzoil] -N- (2-fluor-etil) - 4-metil-benzamida (Compuesto 163) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 120, usando 2-fluor-etilamina (0,28 mmol) y compuesto 439 (0,14 mmol). La purificación se realizó por cromatografía instantánea a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de una espuma de color amarillo. 13C RMN (CDC13) d 196.0, 167.1, 159.1 (dd) , 155.6 (dd) , 149.2, 140.0, 139.9, 132.6, 131.3, 131.1, 128.6, 128.2, 126.1, 124.6 (dd) , 124.5 (dd) , 114.1, 111.5 (dd) , 104.8 (dd) , 82.6 (d) , 40.5 (d) , 19.7. Ejemplo 64 3- [2-Cloro-4- (2, 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -N-isopropil-4-metil-benzamida (Compuesto 164) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 120, usando isopropilamina (0,28 mmol) y compuesto 439 (0,14 mmol) . La purificación se realizó por cromatografía instantánea a fin .de. obtener el compuesto del enunciado en forma de una espuma de color amarillo. 13C RMN (CDC13) d 195.7, 165.9, 159.2 (dd) , 155.6 (dd) , 148.2, 141.0, 139.8, 135.4, 133.8, 132.3, 131.4, 128.7, 128.7, 127.6, 124.6 (dd) , 124.2 (dd) , 116.2, 112.7, 111.6 (dd) , 105.0 (dd) , 42.0, 22.8, 20.3. Ejemplo 65 3- [2-Cloro-4- (2, 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -N-ciclohexil-4-metil-benzamida (Compuesto 165) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 120, usando ciclohexilamina (0,28 mmol) y compuesto 439 (0,14 mmol). La purificación se realizó por cromatografía instantánea a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de una espuma de color amarillo. 13C RMN (CDCI3) d 195.7, 165.8, 159.3 (dd) , 155.7 (dd) , 148.3, 141.0, 139.8, 135.4, 133.8, 132.5 131.4, 128.8, 128.6, 127.6, 124.7 (dd) , 124.3 (dd) , 11S.2, 112.7, 111.6 (dd) , 105.0 (dd) , 48.9, 33.2, 25.6, 24.9, 20.3. Ejemplo 66 3- [2-Cloro-4- (2, -difluor-fenilamino) -benzoil] -N- (2,2-difluor-etil) -4-metil-benzamida (Compuesto 166) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 120, usando 2,2-, difluor-etilamina (0,28 mmol) y compuesto 439, (0,14 mmol-) ^-La- purificación se realizó por cromatografía instantánea a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de una espuma de color amarillo. 13C RMN (CDC13) d 195.4, 167.1, 159.3 (dd) , 155.7 (dd) , 148.3, 142.0, 140.0, 135.4, 133.8, 131.7, 130.8, 129.0, 128.6, 127.7, 124.6 (dd) , 124.1 (dd) , 116.2, 113.6 (t), 112.8, 111.7 (dd) , 105.0 (dd) , 42.3 (t) , 20.4. Ejemplo 67 Ester metílico de ácido 5- {3- [2-cloro-4- (2 , 4-difluor- fenilamino) -benzoil] -4-metil-benzoilamino} -4-oxo-pentanoico (Compuesto 167) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que ¦ se describió para la preparación del compuesto 120, usando éster metílico de ácido 5-amino-4-oxo-pentanoico (0,28 mmol) y compuesto 439 (0,14 mmol). La purificación se realizó por cromatografía instantánea a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de una espuma^ de color amarillo. 13C RMN (CDC13) d 203.9, 195.5, 172.9, 166.5, 159.2 (dd) , 155.5 (dd) , 148.2, 141.9, 139.7, 135.3, 133.8, 131.6, 131.0, 129.0, 128.6, 127.9, 124.4 (dd) , 124.3 (dd) , 116.2, 112.8, 111.6 (dd) , 105.0 (dd) , 52.0, 49.6, 34.6, 27.6, 20.4.
Ejemplo 68 N- [ (2-Carbamoil-etilcarbamoil) -meti-1] -3- [2-cloro-4- (2,-4-difluor-fenllamino) -benzoll] -4-metll-benzamida (Compuesto 168) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 120, usando 3- (2-amino-acetilamino) -propionamida (0,28 mmol) y compuesto 439 (0,14 mmol). La purificación se realizó por cromatografía instantánea a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un sólido de color amarillo. 13C RMN (CD3OD) d 197.6, 176.6, 171.8, 169.4, 161.2 (dd) , 158.0 (dd) , 151.6, 142.5, 141.5, 136.4, 135.2, 132.5, 130.5, 129.0, 128.3, 127.7 (dd) , 125.8 (dd) , 116.6, 113.0, 112.7 (dd) , 105.8 (dd) , 44.2, 37.0, 35.9, 20.3. Ejemplo 69 Ester etílico de ácido (2- {3- [2-cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-benzoilamino} -acetilamino) -acético (Compuesto 169) La reacción se llevó a cabo, de la misma manera que se describió para la preparación del; compuesto 120, usando éster etílico de ácido (2-amino-acetilamino) -acético (0,28 mmol) y compuesto 439 (0,14 mmol). La purificación se realizó por cromatografía instantánea a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de una espuma de color amarillo. 13C RMN (DMSO-ds) 5 194.7, 169.7, 169.4, 165.4, 158.9 (dd) , 155.7 (dd) , 149.4, 139.9, 139.4, 133.8, 133.8, 131.2, 131.0, 129.3, 127.4, 126.5 (dd) , 126.4, 124.1 (dd) , 114.9, 112.0 (dd) , 111.8, 105.0 (dd) , 60.3, 42.2, 40.5, 19.6, 14.0. - —~ _ Ejemplo 70 iY-Alil-3- [2-cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-me il-benzamida (Compuesto 170) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 120, usando alilamina (0,50 mmol) y compuesto 439 (0,25 mmol) . La purificación se realizó por cromatografía instantánea a fin de obtener el compuesto del enunciado. 13C RMN (CDC13) d 195.6, 166.5, 159.3 (dd) , 155.6 (dd) , 148.1, 141.5, 139.7, 135.3, 134.0, 133.7, 131.8, 131.6, 128.9, 128.8, 127.7, 124.5 (dd) , 124.2 (dd) , 116.9, 116.2, 112.8, 111.6 (dd) , 105.0 (dd) , 42.5, 20.4. Ejemplo 71 3- [2-Cloro-4--(2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-i^- (2-sulfamoil-etil) -benzamida (Compuesto 171) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 120, usando amida de ácido 2-amino-etanosulfónico (0,50 mmol) y compuesto 439 (0,25 mmol). La purificación se realizó por cromatografía instantánea a fin de obtener el compuesto del enunciado. 13C RMN (DMSO-d5) d 194.6, 165.3, 158.8 (dd) , 155.8 (dd) , 149.5, 139.8, 139.5, 133.8, 131.4, 131.1, 129.0, 127.1, 126.5 (dd) , 126.2, 124.1 (dd) , 114.9, 112.0 (dd) , 111.8, 105.0 (dd) , 53.5, 34.7, 19.6. Ejemplo 72 - __ . _„_ N- (2-Acebilamino-etil) -3- [2-cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-benzamida (Compuesto 172) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 120, usando N- (2-amino-etil) -acetamida (0,50 mmol) y compuesto 439 (0,25 mmol) . La purificación se realizó por cromatografía instantánea a fin de obtener el compuesto del enunciado. 13C EMN (CDC13) d 195.9, 172.1, 167.6, 159.3 (dd) , 155.8 (dd) , 148.6, 141.3, 139.8, 135.3, 133.8, 131.5, 131.3, 129.0, 128.1, 127.9, 124.9 (dd) , 124.2 (dd) , 116.2, 112.5, 111.6 (dd) , 104.9 (dd) , 40.9, 39.8, 23.0, 20.3. Preparación 40 S-Piridin-2-il éster de ácido 4-bromo-2-cloro-tiobenzoico (Compuesto 440) Una mezcla de ácido 4-bromo-3 -clorobenzoico (5,00 g, 21,24 mmol), 2 , 2 ' -ditiodipiridina (4,68 g, 21,24 mmol) y trifenilfosfina (5,57 g, 21,24 mmol) en acetonitrilo (150 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. Los cristales se filtraron y se lavaron con éter de petróleo, para obtener el compuesto del enunciado. Preparación 41 Éster metílico de ácido 3- (4-bromo-2-cloro-benzoil) -4-metoxi-benzoico (Compuesto 441) A una solución de éster metílico de ácido 3-yodo-4-metoxi benzoico (6,31 g, 21,6 mmol) en THF (20 mi) se agregó una solución 2 M de cloruro de isopropilmagnesio en THF (11, 0-jtiL,.-22,00 mmol) a -50°C. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Luego se agregó el compuesto 440 (5,91 g, 18 mmol) y la solución se entibió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas a la misma temperatura. Luego, la solución se templó con solución acuosa saturada de NH4C1. La fase acuosa se extrajo dos veces con éter dietílico. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se concentraron al vacio. Se disolvió el material bruto en acetato de etilo y se agregó gel de sílice. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía (éter de petróleo/acetato de etilo, 5:1), a fin de proporcionar el compuesto del enunci-ado en forma de un aceite, el cual se solidificó para lograr un sólido de color blanco. Preparación 42 Ester metílico de ácido 3- [2-Cloro-4- (2, 6-diSluor-fenilamino) -benzoil] -4-metoxi-benzoico (Compuesto 442) Una mezcla de compuesto 441 (4,65 g, 12,1 mmol), 2,6-difluoranilina (1,87 g, 14,5 mmol), diciclohexil- (2' ,4' , 6' -triisopropil-bifenil-2-il) -fosfano (231 mg, 0,48 mmol), Pd(OAc)2 (54 mg, 0,24 mmol), Cs2C03 (8,3 g, 16,9 mmol) y celite (4,0 g) en 1,4-dioxano (30 mi) se agitó a 130 °C durante 18 horas. La mezcla se concentró junto con gel de sílice. El residuo se purificó por cromatografía (éter de petróleo/acetato de etilo, 3:1), a fin de proporcionar el compuesto del enunciado en forma de un sólido de color amarillo. — — . -.- Preparación 43/Ejemplo 280 Ácido 3- [2-cloro-4- (2 , 6-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metoxi-benzoico (Compuesto 443) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 416, usando el compuesto 442 (1,00 g, 2,40 mmol) como el éster. El compuesto del enunciado se usó sin otra purificación. 13C RMN (DMSO-de) d 191.5, 166.4, 160.6, 157.5 (dd) , 149.0, 133.9, 133.5, 133.3, 130.6, 129.1, 126.7, 126.5 (t) , 122.9, 116.4 (t) , 114.6, 112.5 (m) , 112.0, 111.7, 56.1. Preparación 44 Cloruro de 3- [2-cloro-4- (2 , 6-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metoxi-benzoílo (Compuesto 444) A una suspensión del compuesto 443 (590 mg, 1,4 mmol) en tolueno (7 mi) se agregó cloruro de tionilo (206 µ?, 2,8 mmol) y luego se sometió a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacio, á fin de obtener el compuesto del enunciado sin otra purificación. Ejemplo 73 3- [2-Cloro-4- (2 , 6-difluor-fenilamino) -benzoil] -N- (2-hidroxi-etil) -4-metoxibenzamida (Compuesto 173) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 120, usando 2-amino-etanol (0,28 mmol) y el compuesto 444 (0,14 mmol) . La purificación se realizó por cromatografía instantánea, a_fi . de lograr el compuesto del enunciado. 13C RMN (CD3CN) d 193.6, 167.5, 161.1, 159.0 (dd) , 149.9, 135.0, 134.4, 132.8, 130.5, 129.7, 129.4, 127.9, 127.6 (t) , 117.8 (t) , 116.3, 113.3 (m) , 113.2, 112.8, 62.0, 56.9, 43.5. Ejemplo 74 3- [2-Cloro-4- (2, 6-difluor-fenilamino) -benzoil] -N- (2-fluor-etil) -4-metoxibenzamida (Compuesto 174) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 120, usando 2-fluor-etilamina (0,28 mmol) y el compuesto 444 (0,14 mmol). La purificación se realizó por cromatografía instantánea, a fin de lograr el compuesto del enunciado. 13C RMN (CDC13) d 192.9, 166.6, 160.6, 157.5 (dd) , 147.7, 134.6, 133.0, 132.4, 129.5, 129.4, 128.7, 126.4, 125.7 (t) , 117.1 (t) , 116.0, 112.8, 112.2 (m) , 111.5, 82.7 (d) , 56.0, 40.5 (d) . E emplo 75 3- [2-Cloro-4- (2 , 6-difluor-fenilamino) -benzoil] -N- (2,3-dihidroxi-propil) -4-metoxibenzamida (Compuesto 175) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 120, usando 3-amino-propan-1, 2-diol (0,28 mmol) y el compuesto 444 (0,14 mmol) . La purificación se realizó por cromatografía instantánea, a fin de lograr el compuesto del enunciado. 13C RMN (acetona-D6) d 192.8, 167.7, 161.1, 159.0 (dd) , 149.8, 134.8, 134.1, 132.8, 130.6, 129.6, 129.5", 127.6, 127.4 (t) - ----- 118.1 (t) , 116.1, 113.1 (m) , 113.0, 112.4, 72.2, 64.6, 56.5, 43.9. Ejemplo 76 3- [2-Cloro-4- (2, 6-difluor-fenilamino) -benzoil] -N- (3-hidroxi-propil) -4-metoxibenzamida (Compuesto 176) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 120, usando 3-amino-propan-l-ol (0,28 mmol) y el compuesto 444 (0,14 mmol) . La purificación se realizó por cromatografía instantánea, a fin de lograr el compuesto del enunciado. 13C RMN (CDC13) d 193.1, 167.4, 160.5, 157.5 (dd) , 147.9, 134.6, 133.2, 132.4, 129.3, 129.1, 128.7, 126.4, 125.7 (t) , 117.1 (t) , 116.0, 112.7, 112.2 (m) , 111.5, 59.7, 56.0, 37.1, 32.1. Ejemplo 77 3- [2-Cloro-4- (2, 6-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metoxi-N-fenetil-benzamida (Compuesto 177) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 120, usando feniletilamina (0,28 mmol) y el compuesto 444 (0,14 mmol) . La purificación se realizó por cromatografía instantánea, a fin de lograr el compuesto del enunciado. 13C RMN (CDC13) d 192.8, 166.3, 160.5, 157.4 (dd) , 147.5, 138.9, 134.5, 132.9, 132.5, 129.8, 129.2, 128.8, 128.7, 128.4, 126.9, 126.6, 125.6 (t) , 117.1 (t) , 116.0, 112.8, 112.2 (m) , 111.6, 56.0, 41.3, 35.8. Ejemplo 78 — . 3- [2-Cloro-4- (2, 6 -difluor-fenllamlno) -benzoll] -N- (2-hidroxi-1, 1-dimetil-etil) -4-metoxi-benzamida (Compuesto 178)" La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 120, usando 2-amino-2-metil-propan-l-ol (0,28 mmol) y el compuesto 444 (0,14 mmol) . La purificación se realizó por cromatografía instantánea, a fin de lograr el compuesto del enunciado. 13C R N (CDC13) d 192.9, 167.3, 160.5, 157.5 (dd) , 147.8, 134.6, 133.1, 132.5, 129.3, 129.3, 128.5, 127.0, 125.7 (t) , 117.1 (t) , 116.0, 112.7, 112.2 (m) , 111.5, 70.7, 56.6, 56.0, 24.7. Ejemplo 79 3- [2-Cloro-4- (2, 6-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metoxi-N- (2-morfolin-4-il-etil) -benzamida (Compuesto 179) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 120, usando 2-morfolin-4-il-etilaxnina (0,28 mmol) y el compuesto 444 (0,14 mmol) . La purificación se realizó por cromatografía instantánea, a fin de lograr el compuesto del enunciado. 13C RMN (CDCI3) d 192.9, 166.3, 160.5, 157.5 (dd) , 147.7, 134.5, 133.0, 132.5, 129.5, 129.3, 128.6, 126.9, 125.7 (t) , 117.1 (t) , 116.0, 112.7, 112.2 (m) , 111.6, 66.9, 57.0, 56.0, 53.3, 36.2.
Ejemplo 80 3- [2-Cloro-4- (2, 6-difluor-fenilamino) -benzoil] -2Y-(2-hidroxi-l-hidroximetil-l-metil-etil) -4-metoxi-benzamida (Compuesto 180) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 120, usando 2-amino-2-metil-propan-l, 3-diol (0,28 mmol) y el compuesto 444 (0,14 mmol). La purificación se realizó por cromatografía instantánea, a fin de lograr el compuesto del enunciado. 13C RM (CDC13) d 193.0, 167.6, 160.6, 157.4 (dd) , 147.7, 134.7, 133.2, 132.4, 129.3, 129.3, 128.8, 126.8, 125.7 (t) , 117.1 (t) , 116.0, 112.8, 112.2 (m) , 111.4, 67.6, 59.3, 56.0, 20.0. Ejemplo 81 3- [2-Cloro-4- (2 , 6-difluor-fenilamino) -benzoil] -N- (2-hidroxi-etil) -4-metoxi-iV-metil-benzamida (Compuesto 181) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 120, usando 2-metilamino-etanol (0,28 mmol) y el compuesto 444 (0,14 mmol). La purificación se realizó por cromatografía instantánea, a fin de lograr el compuesto del enunciado. 13C RMN (CDC13) d 192.8, 159.4, 157.4 (dd) , 147.5, 134.5, 133.0, 132.7, 129.7, 129.7, 129.1, 125.6 (t) , 117.1 (t) , 116.0, 112.8, 112.2 (m) , 111.6, 61.2, 56.0.
Ejemplo 82 Éster etílico de ácido {3- [2-cloro-4- (2, 6-diflu r fenilamino) -benzoil] -4-metoxi-benzoilamino} -acético (Compuesto 182) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 120, usando éster etílico de ácido amino-acético (0,84 mmol) y el compuesto 444 (0,42 mmol). La purificación se realizó por cromatografía instantánea, a fin de lograr el compuesto del enunciado. 13C RMN (CDC13) d 192.8, 170.1, 166.4, 160.7, 157.5 (dd) , 147.6, 134.6, 133.1, 132.4, 129.5, 129.4, 128.9, 126.0, 125.6 (t) , 117.1 (t) , 116.0, 112.8, 112.2 (m) , 111.5, 61.6, 56.0, 41.9, 14.2. Ejemplo 83 Éster etílico de ácido (2- { 3 - [2-cloro-4- (2 , 6-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metoxi-benzoilamin} -acetilamino) -acético (Compuesto 183) f La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 120, usando éster etílico de ácido (2-amino-acetilamino) -acético (0,84 mmol) y el compuesto 444 (0,42 mmol). La purificación se realizó por cromatografí instantánea, a fin de lograr el compuesto del enunciado. 13C RMN (CDC13) d 192.9, 169.9, 169.7, 166.9, 160.7, 157.5 (dd) , 147.8, 134.6, 133.2, 132.4, 129.4, 129.3, 129.2, 125.7, 125.6 (t) , 117.1 (t) , 116.0, 112.8, 112.2 (m) , 111.4, 61.5, 56.0, 43.7, 41.4, 14.1. Ejemplo 84 . 3- [2-Cloro-4- (2, 6-difluor-fenilamino) -benzoil] -N, N-h±s-(2-hidroxi-etil) -4 -metoxi-benzamida (Compuesto 184) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 120, usando 2- (2- idroxi-etilamino) -etanol (0,28 mmol) y el compuesto 444 (0,14 mmol) . La purificación se realizó por cromatografía instantánea, a fin de lograr el compuesto del enunciado. 13C RMN (CDC13) d 193.0, 172.8, 159.1, 157.4 (dd) , 147.6, 134.5, 133.1, 132.5, 129.8, 129.5, 129.2, 128.3, 125.6 (t) , 117.1 (t) , 116.0, 112.8, 112.2 (m) , 111.6, 60.7 (bs) , 53.5 (bs) , 49.9 (bs) . Ejemplo 85 3- [2-Cloro-4- (2, 6-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metoxi- N,N-b±s- (2-metoxi-etil) -benzamida (Compuesto 185) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 120, usando bis- (2-metoxi-etil) -amina (0,28 mmol) y el compuesto 444 (0,14 mmol) . La purificación se realizó por cromatografía instantánea, a fin de lograr el compuesto del enunciado. 13C RMN (CDCI3) d 192.9, 171.4, 158.8, 157.5 (dd) , 147.7, 134.5, 133.1, 132.2, 129.5, 129.5, 129.1, 128.8, 125.6 (t), 117.2 (t) , 115.9, 112.6, 112.1 (m) , 111.5, 70.6, 58.8, 56.0, 49.9 (bs) , 45.5 (bs) .
Preparación 45 Ester metílico de ácido 3- [2-cloro-4-.(3-fluor-2-metiJL-- -fenilamino) -benzoil] -4-metil-benzoico (Compuesto 445) Se disolvió l-bromo-3-fluor-2-metilbenceno (189 mg, 1,0 mmol) en 4 mi de 1,4-dioxano seco, en una atmósfera de argón. Se agregó el compuesto 402 (304 mg, 1,00 mmol) y se disolvió en el solvente. Se agregaron diciclo exil- (2 ' , 4' , 6' -triisopropil-bifenil-2-il) -fosfano (19 mg, 0,04 mmol), Pd(OAc)2 (5 mg, 0,02 mmol) y Cs2C03 (407 mg, 1,25 mmol), y la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de argón a 120°C durante 60 horas. Se filtró la mezcla de reacción y luego se purificó por cromatografía instantánea usando EtOAc/éter de petróleo (40-60), 1:4 como el eluyente, para obtener el compuesto del enunciado en forma de un sólido. 13C RM (CDC13) d. Preparación 46/Ejemplo 281 Ácido 3- [2-cloro-4- (3-fluor-2-metil-fenilamino) -benzoil] -4-metil-benzoico (Compuesto 446) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 416, usando el compuesto 445 (185 mg, 0,45 mmol) como el éster. El compuesto del enunciado se usó sin otra purificación. 13C RMN (DMSO-d6) d 194.3, 166.5, 161.3 (d) , 149.9, 141.7, 140.3 (d) , 139.4, 133.8, 133.7, 131.5, 131.2, 129.2, 128.2, 127.3 (d) , 125.9, 119.4 (d) , 119.2 (d) , 115.0, 112.0, 111.2 (d) , 19.8, 9.5 (d) .
Preparación 47 Cloruro de 3- [2-cloro-4- (3-fluor-2-metil-fenilamino,).--benzoil] -4-metil-benzoílo (Compuesto 447) A una suspensión del compuesto 446 (158 mg, "0,4 mmol) en tolueno (3 mi) se agregó cloruro de tionilo (58 µ?, 0,8 mmol) y luego se sometió a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío, a fin de obtener el compuesto del enunciado sin otra purificación. Ejemplo 85 3- [,2-Cloro-4- (3-fluor-2-metil-fenilamino) -benzoil] -N- (2-hidroxi-etil) -4-metilbenzamida (Compuesto 186) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 120, usando 2-amino-etanol (0,26 mmol) y el compuesto 447 (0,13 mmol) . La purificación se realizó por cromatografía instantánea, a fin de lograr el compuesto del enunciado. 13C RM (CDC13) d 195.6, 167.8, 162.0 (d) , 149.1, 141.4, 140.0, 139.8 (d) , 135.5, 134.0, 131.5, 128.-9, 127.9, 127.6, 127.2 (d) , 119.7 (d) , 119.0 (d) , 116.3, 112.8, 112.0 (d) , 62.3, 42.9, 20.3, 9.6 (d) . Ejemplo 87 3- [2-Cloro-4- (3-fluor-2 -metil-fenilamino) -benzoil] -4-metil-iV- (2 , 2 , 2-trifluor-etil) -benzamida (Compuesto 187) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 120, usando 2,2,2-trifluor-etilamina (0,26 mmol) y el compuesto 447 (0,13 mmol).
La purificación se realizó por cromatografía instantánea, a fin de lograr el compuesto del enunciado. 13C RM (CDCI3-) -d- 195.4, 166.8, 162.0 (d) , 149.2, 142.0, 140.2, 139.7 (d) , 135.5, 134.0, 131.6, 130.5, 128.9, 127.7, 127.2 (d) , 124.1 (q) , 119.9 (d) , 119.2 (d) , 116.3, 112.7, 112.1 (d) , 41.1 (q) , .3, 9.6 (d) . Preparación 48 Ester metílico de ácido 3- [2-cloro-4- (2-cloro-4-fluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-benzoico (Compuesto 448) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 445, usando 1-bromo-2-cloro-4-fluor-benceno (209 mg, 1,0 mmol) como el bromuro. La purificación se realizó por cromatografía instantánea, a fin de lograr el compuesto del enunciado. Preparación 49/Ejemplo 282 Ácido 3- [2-cloro-4- (2-cloro-4-fluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-benzoico (Compuesto 449) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 416, usando el compuesto 448 (142 mg, 0,33 mmol) como el éster. El compuesto del enunciado se usó sin otra purificación. 13C RMN (DMSO-ds) d 194.4, 166.5, 158.9 (d) , 149.7, 141.8, 139.3, 133.6, 131.5, 131.2, 129.6 (d) , 129.3, 128.2, 127.6 (d) , 126.3, 117.4 (d) , 115.3 (d) , 114.9, 111.9, 19.8.
Preparación 50 Cloruro de 3- [2-cloro-4- ( 2 -cloro-4-fluor-fenilamino)^-. benzoil] -4-metil-benzollo (Compuesto 450) A una suspensión del compuesto 449 (102 mg, 0,24 mmol) en tolueno (3 mi) se agregó cloruró de tionilo (35 µ?, 0,5 mmol) y luego se sometió a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío, a fin de obtener el compuesto del enunciado sin otra purificación. Ejemplo 88 3- [2-Cloro-4- (2-cloro-4-fluor-fenilamino) -benzoil] -N- ( 2 -hidroxi-etil) -4-metilbenzamida (Compuesto 188) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 120, usando 2-amino-etanol (0,26 mmol) y el compuesto 450 (0,13 mmol). La purificación se realizó por cromatografía instantánea, a fin de lograr el compuesto del enunciado. 13C RMN (CDC13) d 195.6, 167.7, 158.6 (d) , 147.7, 141.5, 139.6, 135.3, 133.7, 133.4 (d) , 131.6, 131.5, 129.1, 127.8, ,127.3 (d) , 123.2 (d) , 117.5 (d) , 117.0, 114.9 (d) , 113.5, 62.2, 42.9, 20.4. Ejemplo 89 3- [2-Cloro-4- (2-cloro-4-fluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil--V- (2, 2, 2-trifluor-etil) -benzamida (Compuesto 189) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 120, usando 2,2,2-trifluor-etilamina (0,26 mmol) y el compuesto 450 (0,13 mmol) .
La purificación se realizó por cromatografía instantánea, a fin de lograr el compuesto del enunciado. 13C RM (CDC13) -'.-d-195.4, 166.7, 158.7 (d) , 147.7, 142.3, 139.9, 135.4, 133.7, 133.3 (d) , 131.7, 130.6, 129.0, 127.9, 127.3 (d) , 124.1 (q) , 123.2 (d) , 117.6 (d) , 116.9, 114.9 (d) , 113.5, 41.1 (q) , 20.4. Preparación 51 Ester metílico de ácido 3- [2-cloro-4- (4-fluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-benzoico (Compuesto 451) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 445, usando 1-bromo-4-fluor-benceno (110 µ?, 1,0 mmol) como el bromuro. La purificación se realizó por cromatografía instantánea, a fin de lograr el compuesto del enunciado. Ejemplo 90 3- [2-Cloro-4- (4-fluor-fenilamino) -benzoil] -N- (2 -hidroxi-etil) -4-metil-benzamida (Compuesto 190) A una solución de compuesto 451 (96 mg, 0,24 mmol) en acetonitrilo (0,7 mi) y 2-amino-etanol (0,50 mi) se agregó K2C03 (50 mg, 0,36 mmol) y se agitó durante 18 horas a TA. La mezcla de reacción se volcó en una mezcla de EtOAc/agua. La fase acuosa se extrajo con más EtOAc, y las fases orgánicas se combinaron y se concentraron en gel de sílice al vacío. La purificación se realizó por cromatografía instantánea, eluyendo con mezclas de MeOH/DCM, a fin de lograr el compuesto del enunciado en forma de un jarabe de color amarillo. 13C RMN (CDCI3) d 195.9, 167.9, 159.5 (d) , 149.5, 141.0, 140.0, 135.8 (d) , 135.5, 134.2, 131.4, 128.9, 127.4, 126.8, "123.9 — -—-(d) , 116.3 (d) , 115.7, 112.1, 61.7, 42.9, 20.2. Preparación 52 Ester metílico de ácido 3- (2-cloro-4-fenilamino-benzoil) - 4-metil-benzoico (Compuesto 452) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 445, usando bromo-benceno (110 µ?, 1,0 mmol) como el bromuro. La purificación se realizó por cromatografía instantánea, a fin de lograr el compuesto del enunciado. Ejemplo 91 3- (2-Cloro-4-fenilamino-benzoil) -2?G- (2-hidroxi-etil) -4-r metil-benzamida (Compuesto 191) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 190, usando 2-amino-etanol (0,50 mi) y compuesto 452 (0,26 mmol) . La purificación se realizó por cromatografía instantánea a fin de obtener el compuesto del enunciado. 13C RMN (DMSO-ds) d 194.6, 165.2, 148.7, 140.3, 139.4, 134.1, 133.9, 131.7, 130.9, 129.4, 129.0, 127.1, 126.1, 122.8, 120.2, 115.3, 112.2, 59.6, 42.1, 19.5. Preparación 53 Ester metílico de ácido 3- [2-cloro-4- (3 , 5-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-benzoico (Compuesto 453) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 445, usando 1-bromo-3 , 5-difluor-benceno (115 µ?, 1,0-mmol) como el bromuro-,. La purificación se realizó por cromatografía instantánea, a fin de lograr el compuesto del enunciado. E emplo 92 3- [2-Cloro-4- (3 , 5-difluor-fenilamino) -benzoil] -N- (2-hidroxi-etil) -4-metil-benzamida (Compuesto 192) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 190, usando 2-amino-etanol (0,50 mi) y compuesto 453 (0,26 mmol) . La purificación se realizó por cromatografía instantánea a fin de obtener el compuesto del enunciado. 13C RMN (DMSO-d5) d 194.9, 165.2, 163.1 (dd) , 146.5, 143.9 (t) , 139.8, 138.8, 133.5, 133.3, 131.8, 131.1, 129.3, 128.5, 127.5, 117.4, 114.1, 101.2 (m), 96.7 (t) , 59.6, 42.1, 19.7. Preparación 54 Ester metílico de ácido 3- [2-cloro-4- (3-jluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-benzoico (Compuesto 454) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 445, usando 1-bromo-3-fluor-benceno (110 µ?, 1,0 mmol) como el bromuro. La purificación se realizó por cromatografía instantánea, a fin de lograr el compuesto del enunciado.
Ejemplo 93 3- [2-Cloro-4- (3-fluor-fenilamino) -benzoil] -N- (2-hiároxi-etil) -4-metil-benzamida (Compuesto 193) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 190, usando 2-amino-etanol (0,50 mi) y compuesto 454 (0,26 'mmol). La purificación se realizó por cromatografía instantánea a fin de obtener el compuesto del enunciado. 13C RMN (DMSO-de) d 194.8, 165.2, 162.8 (d) , 147.6, 142.6 (d) , 139.6, 139.1, 133.8, 133.6, 131.8, 131.0 (d) , 131.0, 129.2, 127.3, 116.3, 115.2, 113.1, 108.7 (d) , 105.9 (d) , 59.6, 42.1, 19.6. Preparación 55 Ester metílico de ácido 3- [2-cloro-4- (4-fluor-fenilamino) -benzoil] -4-metoxi-benzoico (Compuesto 455) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 431, usando 1-bromo-4-fluor-benceno (1,88 mmol) y compuesto 435 (1,56 mmol)-. La purificación se realizó por cromatografía instantánea, a fin de lograr el compuesto del: enunciado en forma de una espuma de color amarillo . Ejemplo 94 3- [2-Cloro-4- (4 -fluor-fenilamino) -benzoil] -N- (2- idroxi-etil) -4-metoxi-benzamida (Compuesto 194) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 190, usando 2-amino-etanol (0,50 mi) y compuesto 455 (0,15 mmol) . La purificación se realizó por cromatografía instantánea a fin de. obtener el compuesto del enunciado. 13C R N (DMSO-ds) d 191.6, 165.0, 159.1, 158.0 (d) , 148.9, 136.6 (d) , 134.1, 133.8, 131.5, 129.1, 128.2, 126.4, 126.2, 122.6 (d) , 116.0 (d) , 114.8, 111.7, 111.5, 59.7, 56.0, 42.1. Preparación 56 Ester metílico de ácido 3 - (2-cloro-4~fenilamino-benzoil) -4-metoxi-benzoico (Compuesto 456) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 431, usando bromobenceno (1,88 mmol) y compuesto 435 (1,56 mmol). La purificación se realizó por cromatografía instantánea, a fin de lograr el compuesto del enunciado en forma de una espuma de color amarillo. Ejemplo 95 3- (2-Cloro-4-fenilamino-benzoil) -N- (2 -hidroxi-etil) -4-metoxi-benzamida (Compuesto 195) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 190, usando 2-amino-etanol (0,50 mi) y compuesto 456 (0,15 mmol). La purificación se realizó por cromatografía instantánea a fin de obtener el compuesto del enunciado. 13C RMN (DMSO-de) d 191.6, 165.0, 159.1, 148.4, 140.4, 134.0, 133.7, 131.5, 129.4, 129.1, 128.2, 126.4, 126.4, 122.7, 120.0, 115.2, 112.1, 111.5, 59.7, 56.0, 42.1. Preparación 57/Ejemplo 283 -- —_·.-=_- Ácido 3- [2-cloro-4- (4-fluor-fenilamino) -benzoil] -4-metoxi-benzoico (Compuesto 457) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 416, usando el compuesto 455 (230 mg, 0,56 mmol) como el éster. El compuesto del enunciado se usó sin otra purificación. Preparación 58 Cloruro de 3- [2-cloro-4- (4-fluor-fenilamino) -benzoil] -4-metoxi-benzoílo (Compuesto 458) A una suspensión del compuesto 457 (0,56 mmol) en tolueno (2 mi) se agregó cloruro de tionilo (81 µ?, 1,1 mmol) y luego se sometió a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacio, a fin de obtener el compuesto del enunciado sin otra purificación. Ejemplo 96 3- [2-Cloro-4- (4-fluor-fenilamino) -benzoil] -N- (2 , 2-difluor-etil) -4-metoxibenzamida (Compuesto 196) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 120, usando 2,2-difluor-etilamina (0,28 mmol) y el compuesto 458 (0,14 mmol). La purificación se realizó por cromatografía instantánea, a fin de lograr el compuesto del enunciado. 13C RMN (CDC13) d 192.6, 166.8, 160.7, 159.6 (d) , 148.8, 135.9 (d) , 135.2, 133.7, 132.3, 129.8, 128.7, 128.5, 125.7, 124.1 (d) , 116.4 (d) , 115.5, 113.7 (t) , 112.3, 111.5, 56-1, 42.3 (t) . Ejemplo 97 3- [2-Cloro-4- (4-fluor-fenilamino) -benzoil] -N- (2-fluor-etil) -4-metoxi-benzamida (Compuesto 197) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 120,. usando 2-fluor-etilamina (0,28 mmol) y el compuesto 458 (0,14 mmol) . La purificación se realizó por cromatografía instantánea, . a fin de lograr el compuesto del enunciado. 13C RM (CDC13) d 192.6, 166.6, 160.5, 159.6 (d) , 148.7, 136.0 (d) , 135.2, 133.7, 132.1, 129.7, 128.6, 128.6, 126.4, 124.0 (d) , 116.4 (d) , 115.5, 112.3, 111.5, 82.8 (d) , 56.1, 40.5 (d) . Ejemplo 98 3- [2-Cloro-4- (4-fluor-fenilamino) -benzoil] -N- (2 , 3-dihidroxi-propil) -4-metoxi-benzamida (Compuesto 198) .: : La reacción se llevó a cabo de la misma manera- que. se describió para la preparación del compuesto 120, usando 3-amino-propan-1 , 2-diol (0,28 mmol) y el compuesto 458 (0,14 mmol) . La purificación se realizó por cromatografía instantánea, a fin de lograr el compuesto del enunciado. 13C RMN (mezcla) d 193.2, 168.1, 160.5, 159.5 (d) , 149;0, 136.1 (d) , 135.3, 134.0, 132.4, 129.6, 128.9, 128.0, 126.0, 123.8 (d) , 116.4 (d) , 115.5, 112.2, 111.5, 71.1, 63.7, 56.1, 42.7. t Ejemplo 99 ¦ZV-Carbamoilmetil-3- [2-cloro-4- (4-fluor-fenilamino) -· benzoil] -4-metoxi-benzamida (Compuesto 199) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 120, usando 2-amino-acetamida (0,28 mmol) y el compuesto 458 (0,14 mmol) . La purificación se realizó por cromatografía instantánea, a fin de lograr el compuesto del enunciado. 13C RM (DMSO-de) d 191.7, 171.1, 165.3, 159.4, 158.1 (d) , 149.0, 136.8 (d) , 134.1, 133.9, 131.8, 129.2, 128.5, 126.4, 126.2, 122.7 (d) , 116.1 (d) , 114.9, 111.8, 111.7, 56.1, 42.4. Preparación 59/Ejemplo 284 Ácido 3- (2-cloro-4-fenilamino-benzoil) -4-metoxi-benzoico (Compuesto 459) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 416, usando el compuesto 456 (264 mg, 0,67 mmol) como el éster. El compuesto del enunciado se usó sin otra purificación. Preparación 60 Cloruro de 3- (2-cloro-4-fenilamino-benzoil) -4-metoxi-benzollo (Compuesto 460) A una suspensión del compuesto 459 (0,67 mmol) en tolueno (2 mi) se agregó cloruro de tionilo (98 µ?, 1,3 mmol) y luego se sometió a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío, a fin de obtener el compuesto del enunciado sin otra purificación. Ejemplo 100 - — , 3- (2-Cloro-4-fenilamino-benzoil) -2V- (2 , 2-difluor-etil) -4-metoxi-benzamida (Compuesto 200) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 120, usando 2,2-difluor-etilamina (0,28 mmol) y el compuesto 460 (0,14 mmol).
La purificación se realizó por cromatografía instantánea, a fin de lograr el compuesto del enunciado. 13C RM (CDC13) d 192.6, 166.8, 160.7, 148.1, 140.1, 135.1, 133.6, 132.4, 129.8, 129.6, 128.7, 125.7, 123.9, 121.1, 116.1, 113.7 (t) , 112.9, 111.5, 56.1, 42.3 (t) . Ejemplo 101 3- (2-Cloro-4-fenilamino-benzoil) -N- (2-fluor-etil) -4-metoxi-benzamida (Compuesto 201) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 120, usan¾o 2-fluor-etilamina (0,28 mmol) y el compuesto 460 (0,14 mmol). La purificación se realizó por cromatografía instantánea, a fin de lograr el compuesto del enunciado. 13C RMN (CDC13) d 192.6, 166.6, 160.5, 148.0, 140.2, 135.1, 133.6, 132.2, 129.7, 129.6, 128.9, 128.6, 126.4, 123.8, 121.1, 116.1, 113.0, 111.5, 82.8, 56.1, 40.5.
Ejemplo 102 3- (2-Cloro-4-fenilamino-benzoil) -N--(2, 3-dihidroxi-propil) -4-metoxi-benzamida (Compuesto 202) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 120, usando 3-amino-propan-1, 2-diol. (0,28 mmol) y el compuesto 460 (0,14 mmol) . La purificación se realizó por cromatografía instantánea, a fin de lograr el compuesto del enunciado. 13C RMN (mezcla) d 193.2, 168.1, 160.5, 148.3, 140.1, 135.2, 133.9, 132.4, 129.6, 128.9, 128.2, 126.0, 123.7, 121.0, 116.0, 112.8, 111.5, 71.1, 63.7, 56.1, 42.7. Ejemplo 103 lY-Carbamoilmetil-3- (2-cloro-4-fenilamino-benzoil) -4-metoxi-benzamida (Compuesto 203) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 120, usando 2-amino-acetamida (0,28 mmol) y el compuesto 460 (0,14 mmol). ¦ La purificación se realizó por cromatografía instantánea, a fin de lograr el compuesto del enunciado. 13C RMN (mezcla) d 193.2, 172.2, 167.3, 160.7, 148.6, 140.3, 135.3, 133.9, 132.3, 129.8, 129.6, 129.2, 128.1, 125.7, 123.7, 121.0, 116.0, 112.8, 111.5, 56.1, 43.1. Preparación 61 Ester metílico de ácido 4-cloro-3- (2-cloro-4-nitro-benzoil) -benzoico (Compuesto 461) Un recipiente seco se cargó con éster metílico de ácido 4-cloro-3-yodo-benzoico (5,0 g, 16,9 mmol) , se evaporó y luego se llenó con argón; este proceso se - repitió dos veces Se^ agregó THF seco (35 mi) y la solución se enfrió hasta -40 °C; luego, se agregó cloruro de isopropilmagnesio (8,85 mi, 2,0 M en éter dietilico, 17,7. mmol) lentamente en un lapso de 20 minutos, manteniendo la temperatura inferior a -40°C. Al completarse la adición, la mezcla de reacción se agitó a -40°C durante 45 minutos. Se agregó por goteo una solución de THF de ZnCl2 (2,32 g, 17,0 mmol, 0,9 M) durante 20 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 20 minutos; luego, se agregaron cloruro 2-cloro-4-nitro-benzoilo (3,7 g, 17 mmol) y Cu(OAc)2 (68 mg, 0,34 mmol), y la mezcla de reacción se dejó entibiar hasta temperatura ambiente. Luego de 16 horas, la mezcla de reacción se volcó en una mezcla de EtOAc/agua, se sacudió y se separó. La fase acuosa se extrajo con más EtOAc . Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron al vacio, a fin de lograr el producto bruto. Este producto se purificó por cromatografía instantánea usando EtOAc/éter de petróleo, 1:6, como el eluyente, a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un sólido de color amarillo. Preparación 62 Ester metílico de ácido 3- (4-amino-2-cloro-benzoil) -4-cloro-benzoico (Compuesto 462) A una solución de compuesto 461 (3,31 g, 9,35 mmol) en metanol (125 mi) se agregó polvo de zinc (6,1 g, 94 mmol) y cloruro de amonio (2,5 g, 47 mmol)— en una porción, __con agitación. Se montó un tubo de CaCl2 sobre el frasco, y éste se colocó en un baño de aceite con una temperatura de 90 °C. Después de 18 horas, la mezcla de reacción se enfrió hasta TA, se filtró y luego se volcó en una mezcla de EtOAc/agua. La fase acuosa se extrajo con más EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron ( gS0) , se filtraron y se concentraron al vacio, a fin de obtener el producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea, usando EtOAc/pentano, 1:1 como el eluyente . El producto se trituró con DCM y luego se filtró y se secó, para obtener el compuesto del enunciado en forma de un sólido de color amarillo claro. Preparación 63 Ester metílico de ácido 4-cloro-3- [2-cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -benzoico (Compuesto 463) Se disolvió l-bromo-2 , 4-difluorbenceno (87 µ?, 0,77 mmol) en 2,5 mi de tolueno seco, en una atmósfera de argón. Se agregó el compuesto 462 (250 mg, ;0,77 mmol) y se disolvió en el solvente. Se agregaron 4 , 5-bis-difenilfosfañil-9 , 9-dimetil-9H-xanteno (13 mg, 0,023 mmol), Pd(OAc)2 (3,5 mg, 0,015 mmol) y Cs2C03 (352 mg, 1,08 mmol), y la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de argón a 120°C durante 24 horas. Se filtró la mezcla de reacción y luego se purificó por cromatografía instantánea usando EtOAc/éter de petróleo, 1:2, como el eluyente, para obtener el compuesto del enunciado en forma de un sólido. — Ejemplo 104 4-Cloro-3- [2-cloro-4- (2 , 4 -difluor-fenilamino) -benzoil] -N-(2-hidroxi-etil) -benzamida (Compuesto 204) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 190, usando 2-amino-etanol (0,50 mi) y el compuesto 463 (0,12 mmol) . La purificación se efectuó mediante cromatografía instantánea, usando MeOH/DCM, 7:93, a fin de obtener el compuesto ..del enunciado. 13C R N (DMSO-d6) d 190.9, 164.6, 159.1 (dd) , 156.0 (dd) , 150.4, 139.4, 134.9, 134.8, 133.4, 132.9, 130.4, 130.0, 127.8, 127.0 (dd) , 124.4, 123.9 (dd) , 115.2, 112.1 (dd) , 111.9, 105.2 (dd) , 59.6, 42.4. Ejemplo 105 Ester etílico de ácido (2- {3-cloro-4- [5- (2-hidroxi-etilcarbamoil) -2-metil-benzoil] -fenilamino) -fenil) -carbámico (Compuesto 205) A una solución de compuesto. 112 (100 mg, 0,24 mmol) en DMF (1 mi) se agregaron K2C03 (66 mg, 0,48 mmol) y cloroformiato de etilo (23 µ?, 0,24 mmol), con agitación. Luego de 1 hora, la mezcla de reacción se volcó en una mezcla de EtOAc/agua. La fase acuosa se extrajo con más EtOAc, y las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgS0 ) , se filtraron y se concentraron al vacío, para obtener .el producto bruto. Este producto se purificó por cromatografía instantánea de gradiente continuo, eluyendo con DCM/metanol (v:v = 100.^0,.^ 98:2), a fin de lograr el compuesto del enunciado en forma de una espuma de color amarillo. 13C RMN (DMSO-ds) d 194.6, 165.3, 154.0, 149.9, 139.6, 139.3, 133.8, 133.8, 132.4, 131.8, 131.6, 130.8, 128.9, 127.0, 125.6, 125.0, 124.6, 124.5, 124.0, 114.9, 111.8, 60.3, 59.6, 42.1, 19.5, 14.4. Ejemplo 106 3- [2-Cloro-4- (2-propionilamino-fenilamino) -benzoil] -N- (2-hidroxi-etil) -4-metil-benzamida (Compuesto 206) A una solución de compuesto 112 (100 mg, 0,24 mmol) en ácido acético glacial (1 mi) " se agregó anhídrido propiónico (33 µ?, 0,26 mmol), con agitación. Luego de 1 hora, la mezcla de reacción se concentró al vacío. Se agregó ciclohexano y la mezcla se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea de gradiente continuo, eluyendo con DCM/ (EtOAc : MeOH : cido acético, 95:5:0,5) (v:v = 95:5 a 90:10), a fin de lograr el compuesto del enunciado en forma de una espuma de color amarillo. 13C RMN (DMSO-d6) d 194.6, 172.3, 165.3, 149.7, 139.6, 139.3, 133.7, 132.3, 132.1, 131.8, 130.8, 128.9, 127.1, 125.7, 125.1, 124.7, 124.2, 115.0, 111.9, 59.6, 42.1, 29.0, 19.5, 9.5.
Ejemplo 107 3- [4- (2-acetilamino-fenilamino) -2-cloro-benzoil] -2V- (2-_ hidroxi-etil) -4-metil-benzamida (Compuesto 207) A una solución de compuesto 112 (100 mg, 0,24 mmol) en ácido acético glacial (1 mi) se agregó anhídrido acético (25 µ?, 0,26 mmol), con agitación. Luego de 1 hora, la mezcla de reacción se concentró al vacío. Se agregó ciclohexano y la mezcla se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea, eluyendo con EtOAc : MeOH: cido acético, 95:5:0,5, a fin de lograr el compuesto del enunciado en forma de una espuma de color amarillo. 13C RMN (DMSO-d6) d 194.6, 168.6, 165.3, 149.6, 139.5, 139.4, 133.7, 133.7, 132.1, 131.8, 130.9, 128.9, 127.2, 12-5.8, 125.1, 124.6, 123.9, 115.2, 111.9, 59.6, 42.1, 23.4, 19.5. Ejemplo 108 Ácido N- (2- { 3-cloro-4- [5- (2-hidroxi-etilcarbamoil) -2-metil-benzoil] -fenilamino) -fenil) -succinámico (Compuesto ¾08) A una solución de compuesto .112 (100 mg, 0,24 mmol) en ácido acético glacial (1 mi) se agregó anhídrido succínico (26 mg, 0,26 mmol), con agitación. Luego de 1 hora, la mezcla de reacción se concentró al vacío. Se agregó ciclohexano y la mezcla se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea, eluyendo con EtOAc : MeOH : ácido acético, 90:10:1, a fin de lograr el compuesto del enunciado en forma de una espuma de color amarillo. 13C RMN (DMSO-de) d 194.6, 173.8, 171.9, 165.3, 149.6, 139.5, 139.3, 133.8, 133.7, 132.1, 131.9, 131.7, 130.9, 128.9, 127.-1, 125.8, 125.1, 124..S . 124.5, 123.7, 115.2, 112.0, 59.6, 42.1, 30.7, 28.9, 19.5. Preparación 64 Ester 2- [3- (2- {3-cloro-4- [5- (2-hidroxi-etilcarbamoil) -2-metil-benzoil] -fenilamino) -fenil) -ureido] -etílico de ácido 2-metil-acrílico (Compuesto 464) A una solución de compuesto 112 (149 mg, 0,35 mmol) en piridina seca (1 mi) se agregó éster 2-isocianato-etílico de ácido 2-metil-acrilico (55 µ?, 0,39 mmol), con agitación. Luego de 1 hora, la mezcla de reacción se volcó en una mezcla de EtOAc/agua. La fase acuosa se extrajo con más EtOAc y las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron al vacío, para lograr el producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea de gradiente continuo, eluyendo con EtOAc/metanol (v:v = 100:0 a 95:5), a fin de lograr el compuesto del enunciado en forma de una espuma de color amarillo. Ejemplo 109 3- (2-Cloro-4- {2- [3- (2 -hidroxi-etil) -ureido] -fenilamino} -benzoil) -N- (2-hidroxi-etil) -4-metil-benzamida (Compuesto 209) A una solución de compuesto 464 (115 mg, 0,20 mmol) en etanol (1 mi) se agregó NaOH (2 M, 150 µ?, 0,30 mmol), y luego se sometió a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta TA y luego se volcó en una mezcla de EtOAc/agua.
La fase acuosa se extrajo con más EtOAc y las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgS0) se filtraron y_ se. concentraron al vacío, para lograr el producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea, eluyendo con MeOH/DCM, 5:95 y 10:90, a fin de lograr el compuesto del enunciado en forma de un sólido. 13C RMN (DMSO-d6) d 194.7, 165.4, 155.4, 151.4, 139.8, 139.4, 136.6, 134.1, 134.0, 131.8, 130.9, 128.9, 128.1, 127.2, 126.4, 126.3, 125.3, 121.8, 120.2, 114.8, 111.4, 60.4, 59.7, 42.2, 41.9, 19.6. Preparación 65 Ester metílico de ácido 4- (2-cloro-4-nitro-benzoil) -3-metil-benzoico (Compuesto 465) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 401, usando éster metílico de ácido 4-yodo-3-metilbenzoico (3,5 g, 12,5 mmol) como el yoduro. La purificación se realizó por cromatografía instantánea, usando EtOAc/pentano, 1:9, a fin de lograr el compuesto del enunciado en forma de un sólido de color marrón claro . Preparación 66 Éster metílico de ácido 4- (4-amino-2-cloro-benzoil) -3-metil-benzoico (Compuesto 466) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 402, usando el compuesto 465 (3,0 g, 9,1 mmol) como el compuesto nitro. La purificación se realizó por cromatografía instantánea, usando EtOAc/DCM, 1:15, a fin de lograr el compuesto del enunciado, e forma de una espuma de color amarillo. Preparación 67 4- (4-Carboxi-2-metil-benzoil) -3-cloro-fenil-amonio acetato (Compuesto 467) A una solución de compuesto 466 (250 mg, 0,82 mmol) en etanol (10 mi) se agregó una solución de hidróxido de sodio (2 , 10 mi) . Luego la mezcla se agitó a reflujo durante 90 min. La mezcla de reacción se acidificó débilmente (pH = 4) mediante la lenta adición de ácido acético (100) , y luego se volcó en una mezcla de EtOAc/agua. La fase acuosa se extrajo con más EtOAc . Se combinaron las fases orgánicas, se secaron (MgS04) , se ^filtraron y se concentraron al vacío, a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un jarabe de color amarillo, el cual se usó sin otra purificación. Preparación 68 (4-Amino-2-cloro-fenil) - [2-metil-4- (morfolin-4-carbonil) -fenil] -metanona (Compuesto 468) , La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 404, usando el compuesto 467 (106 mg, 0,37 mmol) como el ácido. La purificación se realizó por cromatografía instantánea, usando MeOH/DCM, 0:100, 1:100 y 2:100, a fin de lograr el compuesto del enunciado en forma de una espuma.
Ejemplo 110 [2-Cloro-4- (4-fluor-2-metil-fenilamino) -fenil] - [2-meti - ^ 4- (morfolin-4-carbonil) -fenil] -metanona ' (Compuesto 210) Se disolvió 2-bromo-5-fluortolueno (56 µ?, 0,44 mmol) en 3 mi de 1,4-dioxano seco, en un recipiente con una atmósfera de argón. Se agregó el compuesto 468' (132 mg, 0,37 mmol) y se disolvió en el solvente. Se agregaron rac-BINAP (8,6 mg, 0,014 mmol), Pd2(dba)3 (8,5 mg, 0,009 mmol) y Cs2C03 (169 mg, 0,52 mmol) , y la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de argón a 100 °C durante 48 horas. Se filtró la mezcla de reacción y luego se purificó por cromatografía instantánea, usando con EtOAc/DCM, 1:3, como el eluyente, para obtener el compuesto del enunciado en forma de una espuma de color amarillo. 13C RM (CDCI3) d 195.5, 169.8, 160.7, 150.2, 141.1, 138.1, 137.2, 136.5, 135.7, 134.2, 133.6, 129.7, 129.2, 127.3, 127.3, 123.9, 117.9, 115.2, 113.9, 111.5, 66.9, 48.2, 42.5, 20.2, 18.1. Preparación 69 < 2- [2- (4-Bromo-3-metil-fenoxi) -etoxi] -tetrahidro-pirano (Compuesto 469) Una solución de 4-bromo-3-metil-fenol (10,6 g, 56,9 mmol) y 2- (2-bromo-etoxi) -tetrahidro-pirano (11,9, 56,9 mmol) se disolvió en DMF seca (25 mi). Se agregó K2C03 (19,7 g, 142 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó a 80 °C durante 48 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta TA y se volcó en una mezcla de EtOAc y NaOH acuoso (2 N) .„ _Ss. separaron las fases orgánicas, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron al vacío, a fin de lograr el producto bruto. Este producto se purificó mediante cromatografía instantánea, usando EtOAc/pentano, 1:20 como eluyente, para obtener el compuesto del enunciado en forma de un aceite incoloro. Preparación 70 (2-Cloro-4-nitro-fenil) -(2-metil-4- [2- (tetrahidro-piran- 2-iloxi) -etoxi] -fenil} -metanona (Compuesto 470) Se agregó por goteo n-butil litio (30,3 mi, 1,46 M en hexano, 44,3 mmol) (30 min) a una solución de compuesto 469 (13,95 g, 44,3 mmol) en THF (40 mi) a -78°C, y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. Se agregó una solución de THF de ZnCl2 seco (55 mmol, 1,0 M, 55 mi) mediante una jeringa, y la mezcla de reacción se dejó entibiar hasta temperatura ambiente . Después de 2 horas la mezcla se enfrió hasta 0°C, y se agregó tetrakis ( trifenilfosfina) paladio (0) (2,55 g, 2,21 mmol) y luego cloruro de 2-cloro-4-nitro-benzoílo (10,9 g, 46,0 mmol) en THF (10 mi) . Se dejó que la mezcla de reacción en agitación se entibiara hasta temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se fraccionó entre EtOAc (200 mi) y HC1 1 N (200 mi) , y la fase acuosa se extra o con más EtOAc (200 mi) . Las extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, y se concentraron al vacío. El residuo se purificó ..por cromatografía instantánea usando éter de petróleo/EtOAc, 9:1, a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un jarabe de color amarillo. Preparación 71 (4-Amino-2-cloro-fenil) - (2-metil-4- [2- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -etoxi] -fenil} -metanona (Compuesto 471) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 402, usando el compuesto 470 (3,0 g, 9,1 mmol) como el compuesto nitro. La purificación se realizó por cromatografía instantánea, usando EtOAc/éter de petróleo, 1:4, seguido de 1:2, a fin de lograr el compuesto del enunciado en forma de una espuma de color amarillo. Preparación 72/Ejemplo 285 [2-Cloro-4- (2-nitro-fenilamino) -fenil] -{2-metil-4- [2¾- (tetra idro-pirán-2-iloxi) -etoxi] -fenil) -metanona (Compuesto 472) Se disolvió 1-yodo-2-nitro-benceno (1,38 g, 5,54 mmol) en 40 mi de 1,4-dioxano seco, en una atmósfera de argón. Se agregó el compuesto 471 (1,77 g, 4,54 mmol) y se disolvió en el solvente. Se agregaron rac-BINAP (106 mg, 0,17 mmol), Pd2(dba)3 (104 mg, 0,11 mmol) y Cs2C03 (2,07 g, 6,30 mmol), y la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de argón a 100°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se volcó en una mezcla de EtOAc y agua. La fase acuosa -se lavó con más EtOA.c , . las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , se filtraron y luego se purificaron por cromatografía instantánea, usando con EtOAc/éter de petróleo, 1:5, como el eluyente, para obtener el compuesto del enunciado. Ejemplo 111 [4- (2-Amino-fenilamino) -2-cloro-fenil] - {2-metil-4- [2- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -etoxi] -fenil) -metanona (Compuesto 211) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 402, usando el compuesto 472 (2,14 g, 4,19 mmol) como el compuesto nitro. La purificación se realizó por cromatografía instantánea, usando EtOAc/éter de petróleo, 1:4, seguido de 1:2, a fin de lograr el compuesto del enunciado en forma de una espuma de color amarillo. 13C RMN (CDC13) d 195.6, 161.1, 148.9, 142.8, 141.7, 134.4, 133.4, 132.6, 131.3, 129.6,> 127.5, 126.8, 125.7, 119.2, 117.7, 116.4, 115.1, 112.0, 111.0, 99.1, 67.4, 65.7, 62.2, 30.5, 25.4, 21.4, 19.4. Ejemplo 112 [4- (2-Amino-fenilamino) -2 -cloro-fenil] - [4- (2-hidroxi-etoxi) -2-metil-fenil] -metanona (Compuesto 212) Una solución de compuesto 211 (1,10 g, 2,29 mmol) y ácido toluen-4-sulfónico (653 mg, 3,43 mraol) en MeOH (20 mi) se agitó a TA durante 3 horas. La mezcla de reacción se volcó- jan-una mezcla de NaOH acuoso (2 N) y EtOAc. Se lavó la fase acuosa con más EtOAc y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , se filtraron y luego se purificaron por cromatografía instantánea usando EtOAc/éter de petróleo, 1:1, seguido de 2:1, como el eluyente, a fin de lograr el compuesto del enunciado en forma de una espuma amarilla. 13C RM (CDC13) d 195.6, 160.8, 149.0, 142.8, 141.7, 134.5, 133.3, 132.7, 131.7, 129.4, 127.5, 126.8, 125.6, 119.2, 117.5, 116.4, 115.2, 112.0, 110.9, 69.2, 61.3, 21.3. Preparación 73/Ejemplo 286 [4- (4-Bromo-2-nitro-fenilamino) -2-cloro-fenil] - (2-metil-4- [2- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -etoxi] -fenilo (Compuesto 473) A una solución de compuesto 471 (2,74 g, 7,02 mmol) y 4-bromo-l-fluor-2-nitro-benceno (1,49 g, 6,76 mmol) en DMSO (8,0 mi) se agregó lentamente ter-butóxido de potasio (1,68 g, 14,9 mmol) con agitación. Después de 4 horas a TA, la mezcla de reacción se volcó en una mezcla de EtOAc/agua. Se extrajo la fase acuosa con más EtOAc y las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04) , se filtraron y luego se concentraron al vacío a fin de obtener el producto bruto. Este producto se purificó por cromatografía eluyendo con EtOAc/éter de petróleo, 1:9, a fin de lograr el compuesto del enunciado en forma de un jarabe de color anaranjado.
Ejemplo 113 [4- (2-Atnino-4 -bromo-fenilamino) -2-G-loro-fenil] - {2-metil-,^,-4- [2- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -etoxi] -fenilo (Compuesto 213) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 402, usando el compuesto 473 (1,10 g, 1,86 mmol) como el compuesto nitro. La purificación se realizó por cromatografía instantánea, usando EtÓAc/éter de petróleo, 1:3, a fin de lograr el compuesto del enunciado en forma de una espuma. 13C RMN (CDC13) d 195.5, 161.2, 148.3, 144.2, 141.8, 134.3, 133.5, 132.5, 131.1, 130.1, 128.2, 124.7, 121.9, 120.5, 118.9, 117.7, 115.3, 112.1, 111.0, 99.1, 67.4, 65.7, 62.3, 30.5, 25.4, 21.4, 19.4. " Ejemplo 114 [4- (2-Amino-4 -bromo-fenilamino) -2-cloro-fenil] - [4- (2-hidroxi-etoxi) -2-metil-fenil] -metanona (Compuesto 214) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que" se describió para la preparación del compuesto 212, usando el compuesto 213 (1,10 g, 1,86 mmol) como él compuesto THP éter protegido. La purificación se ; realizó por cromatografía instantánea, usando EtOAc/éter de petróleo,' 3:7, a fin de lograr el compuesto del enunciado en forma de una espuma amarilla. 13C RMN (CDC13) d 195.6, 160.9, 148.4, 144.2, 141.9, 134.4, 133.4, 132.6, 131.5, 129.9, 128.2, 124.6, 121.9, 120.5, 118.9, 117.6, 115.2, 112.1, 110.9, 69.2, 61.3, 21.4.
Preparación 74 2- [3- (4-Bromo-3-metil-fenoxi) -propoxi] -te.trahidro-pirgygo^_ (Compuesto 474) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 469, usando 2-(3-bromo-propoxi) -tetra idro-pirano (5,58 g, 25 mmol) como el bromuro alif tico. La purificación se realizó por cromatografía instantánea, usando EtOAc/éter de petróleo, 1:4, a fin de lograr el compuesto del enunciado en forma de un aceite incoloro. Preparación 75 (2-Cloro-4-nitro-fenil) - {2-metil-4- [3- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -propoxi] -fenil) -metanona (Compuesto 475) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 470, usando el compuesto 474 (8,56 g, 26 mmol) como el bromuro. La purificación se realizó por cromatografía instantánea, usando EtOAc/éter de petróleo, 1:9, a fin de lograr el compuesto del enunciado en forma de un aceite de color amarillo. Preparación 76 (4-Amino-2-cloro-fenil) - { 2-metil-4- [3- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -propoxi] -fenil) -metanona (Compuesto 476) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 402, usando el compuesto 475 (5,95 g, 13,71 mmol) como el compuesto nitro. El compuesto del enunciado se obtuvo sin otra purificación en forma de un aceite de color amarillo. Preparación 77/Ejemplo 287 [4~ (4-Bromo-2-nitro-fenilamino) -2-cloro-fenilj -{2-metil-4- [3- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -propoxi] -fenil] -metanona (Compuesto 477) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 473, usando el compuesto 476 (1,45 g, 3,59 mmol) como la amina. La purificación se realizó por cromatografía instantánea, usando EtOAc/éter de petróleo, 1:6, a fin de lograr el compuesto del enunciado en forma de un aceite de color anaranjado. Ejemplo 115 [4- (2-Amino-4-bromo-fenilamino) -2-cloro-fenil] -{2-metil-4- [3- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -propoxi] -fenil) -metanona (Compuesto 215) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió, para la preparación del compuesto 402, usando el compuesto 477 (5,95 g, 13,71 mmol) como el compuesto nitro. El compuesto del enunciado se obtuvo sin otra purificación, en forma de una espuma amarilla. 13C RMN (CDC13) 195.6, 161.4, 148.2, 142.9, 142.0, 134.2, 133.7, 132.4, 130.7, 130.2, 128.0, 125.4, 122.7, 120.2, 119.5, 117.6, 115.4, 112.3, 110.9, 99.0, 65.0, 63.9, 62.4, 30.7, 29.6, 25.4, 21.5, 19.6.
Ejemplo 116 [4- (2-Amino-4-bromo-fenilamino) -2-cloro-fenil] - [4- (3-hidroxi-propoxi) -2-metil-fenll}-metanona (Compuesto 216) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 212, usando el compuesto 215 (1,30 g, 2,27 mmol) como el compuesto THP éter protegido. La purificación se realizó por cromatografía instantánea, usando EtOAc/éter de petróleo, 1:1, a fin de lograr el compuesto del enunciado en forma de una espuma amarilla. La trituración en una mezcla de éter dietílico y pentano logró el compuesto del enunciado como un sólido de color blanco. 13C M (CDC13) d 195.5, 161.1, 148.4, 144.3, 141.9, 134.3, 133.5, 132.5, 131.1, 130.0, 128.2, 124.7, 121.9, 120.5, 118.8, 117.6, 115.2, 112.1, 110.8, 65.5, 60.1, 31.9, 21.4. Preparación 78 l-Bromo-4- (2-fluor-etoxi) -2-metil-benceno (Compuesto? 478) Una solución de 4 -bromo-3-metil-fenol (3,74 g, 20 mmol), 2-fluor-etanol (2,29 mi, 22 mmol) y trifenilfosfina (5,77 g, 22 mmol) en THF seco (15 mi) se enfrió hasta 0°C con agitación. Se agregó dietil azodicarboxilato (40% en tolueno, 10 mi, 22 mmol) y se dejó que la mezcla de reacción alcanzara temperatura ambiente durante la noche. Después de 18 horas a TA, la mezcla de reacción se volcó en una mezcla de EtOAc/agua. La fase acuosa se extrajo con más EtOAc y las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron al vacío, para lograr el productp bruto. Este producto se purificó por cromatografía eluyendo con DCM/éter de petróleo, 1:6, a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un aceite incoloro. Preparación 79 (2-Cloro-4-nitro-fenil) - [4- (2-fluor-etoxi) -2-metil-fenil] -metanona (Compuesto 479) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 470, usando el compuesto 478 (4,25 g, 18,2 mmol) como el bromuro. La purificación se realizó por cromatografía instantánea, usando EtOAc/éter de petróleo, 1:9, seguido de 1:6, a fin de lograr el compuesto del enunciado en forma de un sólido de color amarillo. Preparación 80 (4-Amino-2-cloro-fenil) - [4- (2-fluor-etoxi) -2-metil-fenil] -metanona (Compuesto 480) Una mezcla de compuesto 479 (2,31 g, 6,84 mmol) y dihidrato de cloruro estannoso (7,72 g, 34,2 mmol) en etanol absoluto se calentó a reflujo. Después de 1 hora la solución se enfrió hasta TA y luego se volcó en una mezcla de hielo/NaOH acuoso (7N)/EtOAc. La fase acuosa se extrajo con más EtOAc y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron ( gS0) , se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se trituró con una mezcla de éter dietílico y éter de petróleo (1:1), para lograr el. compuesto del enunciado en forma de un sólido. Preparación 81/Ejemplo 288 [4- (4-Bromo-2-nitro-.fenilamino) -2-cloro-fenil] - [4- (2-fluor-etoxi) -2-metil-fenil] -metanona (Compuesto 481) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 473, usando el compuesto 480 (595 mg, 1,93 mmol) como la amina. La purificación se realizó por cromatografía instantánea, usando EtOAc/éter de petróleo, 1:9, seguido de 1:6, a fin de lograr el compuesto del enunciado en forma de una espuma. La trituración con etanol proporcionó un sólido. , Ejemplo 117 [4- (2-Amino-4-bromo-fenilamino) -2-cloro-fenil] - [4- (2-fluor-etoxi) -2-metil-fenil] -metanona (Compuesto 217) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 480,. usando el compuesto 481 (585 mg, 1,15 mmol); como el compuesto nitro. La purificación se realizó por cromatografía instantánea, usando EtOAc/éter de petróleo, 1:7, seguido de 1:4, a fin de lograr el compuesto del enunciado en forma de una espuma. La trituración con una mezcla de éter dietílico y éter de petróleo, 2:3, proporcionó el compuesto del enunciado en forma de un sólido. 13C RM (CDC13) d 195.5, 160.6, 148.4, 144.3, 141.8, 134.4, 133.3, 132.6, 131.7, 129.9, 128.2, 124.6, 121.9, 120.5, 118.8, 117.6, 115.3, 112.1, 110^9, 81.7 (d) , 67..G JLd).„, 21.3. Ejemplo 118 [4- (4-Bromo-2-metil-fenilamino) -2-cloro-fenil] - [4- (2-fluor-etoxi) -2-metil-fenil] -metanona (Compuesto 218) Se cargó un tubo Schlenk con compuesto 480 (402 mg, 1,31 mmol) en 1,4-dioxano (3,0 mi), 5-bromo-l-yodo-tolueno (358 mg, 1,19 mmol), ter-butóxido de sodio (160 mg, 1,67 mmol), Pd2(dba)3 (27 mg, 0,03 mmol) y rac-BINAP (28 mg, 0,045 mmol). El tubo se tapó con un tabique de goma, se inundó con argón durante 5 minutos y luego se agitó a 100°C durante 72 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, y luego se volcó en una mezcla de agua y EtOAc. La fase acuosa se extrajo dos veces con más EtOAc . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron al vacío. Se purificó el producto bruto por cromatografía, eluyendo con éter de petróleo/EtOAc , 4:1, a fin de, obtener el compuesto del enunciado en forma de un aceite de color amarillo . 13C RMN (CDC13) d 195.4, 160.6, 147.7, 141.9, 137.7, 134.3, 134.0, 133.9, 133.4, 132.6, 131.6, 130.3, 130.0, 124.5, 117.6, 117.6, 116.1, 112.9, 111.0, 81.7, 67.0, 21,3, 17.8.
Preparación 82 l-Bromo-4- (2-metoxi-etoxi) -2-metil---benceno (Compuesto 482) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 478, usando 2-metoxi-etanol (4,65 mi, 58,8 mmol) como el alcohol alifáti'co. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea de gradiente continuo, usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) (v:v 0:100 a 20:80) como el eluyente, a fin de lograr el compuesto del enunciado en forma de un aceite incoloro. Preparación 83 (2-Cloro-4-nitro-fenil) - [4- (2-metoxi-etoxi) -2-metil-fenil] -metanona (Compuesto 483) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 470, usando el compuesto 482 (4,66 mi, 58,8 mmol) como el bromuro. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea de gradiente continuo, usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) (v:v = 15:85 a 50:50) como el eluyente, a fin de lograr el compuesto del enunciado en forma de un jarabe de color amarillo . Preparación 84 (4-Amino-2-cloro-fenil) - [4- (2-metoxi-etoxi) -2-metil-fenil] -metanona (Compuesto 484) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 480, usando el compuesto 483 (6,21 g, 17,8 mmol) como-el compuesto nitro^ El. producto bruto se purificó por cromatografía instantánea de gradiente continuo, usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) (v:v = 1:2 a 2:1) como el eluyente, a fin de lograr el compuesto del enunciado en forma de un sólido de color amarillo. Preparación 85/Ejemplo 289 [4- (4-Bromo-2-nitro-fenilamino) -2-cloro- enil] - [4- (2-metoxi-etoxi) -2-metil-fenil] -metanona (Compuesto 485) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 473, usando el compuesto 484 (2,00 g, 6,25 mmol) como la amina. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea de gradiente continuo, usando DCM/éter de petróleo (40-60) (v:v = 20:80 a 50:50) como el eluyente, a fin de lograr el compuesto del enunciado en forma de una espuma de color anaranjado. Ejemplo 119 [4- (2-Amino-4-bromo-fenilamino) -2-cloro-fenil] - [4- (2-metoxi-etoxi) -2-metil-fenil] -metanona (Compuesto 219) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 402, usando el compuesto 485 (1,75 g, 3,37 mmol) como el compuesto nitro. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea de gradiente continuo, usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) (v:v = 20:80 a 50:50) como el eluyente. La cristalización a partir de DCM logró el compuesto del enunciado en forma de un sólido. 13C RM (DMSO-de) d 194.3, 160.4, 149.5-, 145.6, 140.3, 132...6-,. 132.5, 132.3, 131.0, 127.4, 127.1, 123.9, 118.5, 118.3, 117.1, 114.0, 111.4, 111.1, 70.1, 66.9, 58.1, 20.6. Ejemplo 120 [4- (4-Bromo-2 -metil-fenilamino) -2-cloro-fenil] -{2-metil-4- [2- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -etoxi] -fenil} -metanona (Compuesto 220) Se cargó un tubo Schlenk con compuesto 471 (4,25 g, 10,9 mmol) en 1,4-dioxano (40 mi), 5-bromo-1-yodo-tolueno (3,88 g, 13,1 mmol), Cs2C03 (4,97 g, 15,26 mmol), Pd2(dba)3 (250 mg, 0,27 mmol) y rac-BINAP (255 mg, 0,41 mmol). El tubo se tapó con un tabique de goma, se inundó con argón durante 5 minutos y luego se agitó a 100°C durante 72 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, y luego se volcó en una mezcla de agua y EtOAc . La fase acuosa se extrajo dos veces con más EtOAc . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron al vacío. Se purificó el producto bruto por cromatografía, eluyendo con éter de petróleo/EtOAc, 4:1, a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de una espuma de color amarillo. ¾ RMN (CDC13) d 7.39 (d, 1H) , 7.35 - 7.25 (m, 3H) , 7.14 (d, 1H) , 6.81 (m, 2H) , 6.69 (m, 2H) , 5.63 (bs, 1H) , 4.70 (bt, 1H) , 4.23 - 4.00 (m, 3H) , 3.95 - 3.77 (m, 2H) , 3.53 (m, 1H) , 2.51 (s, 3H) , 2.23 (s, 3H) , 1.92 - 1.45 (m, 6H) . Ejemplo 121 . [4 - (4 -Bromo-2-metil-fenilamino) -2-cloro-fenil] - [4- (2-hidroxi-etoxi) -2-metil-fenil] -metanona (Compuesto 221) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 212, usando el compuesto 220 (3,82 g, 6,83 mmol) como el compuesto THP éter protegido. La purificación se realizó por cromatografía instantánea, usando EtOAc/éter de petróleo, 1:2, seguido de 2:3, a fin de lograr el compuesto del enunciado en forma de una espuma amarilla. 13C RM (CDC13) d 195.4, 160.9, 147.7, 141.9, 137.8, 134.3, 134.0, 133.9, 133.4, 132.5, 131.5, "130.3, 130.0, 124.5, 117.6, 117.5, 116.1, 112.9, 110.9, 69.2, 61.-4, 21.4, 17.8. Ejemplo 122 [4- (2 -Azido-etoxi) -2-metil-fenil] - [4- (4-bromo-2-metil-fenilamino) -2-cloro-fenil] -metanona (Compuesto 222) A una solución de compuesto 221 (101 mg, 0,21 mmol) en piridina seca (2 mi) se agregó cloruro de 4-metil-bencenosulfonilo (81 mg, 0,43 mmol) a 0°C, con agitación. Luego de 5 horas a TA, la mezcla de reacción se volcó en una mezcla de agua y EtOAc. La fase acuosa se extrajo dos veces con más EtOAc y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron ( gS04) , se filtraron y se concentraron al vacío. Se disolvió tosilato bruto en DMF seca y se agregó azida sódica {17 mg, 0,26 mmol) a la solución. Luego de 18 horas a TA, la mezcla de reacción se -volcó en una mezcla.- de. agua y EtOAc. La fase acuosa se extrajo dos veces con más EtOAc y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía, eluyendo con éter de petróleo/EtOAc, 2:1, a fin de lograr el compuesto del enunciado. 13C RMN (CDC13) d 195.5, 160.4, 147.8, 141.8, 137.7, 134.4, 134.0, 134.0, 133.3, 132.6, 131.8, 130.1, 130.0, 124.6, 117.6, 116.1, 112.8, 110.9, 66.9, 50.1, 21.3, 17.8. Ejemplo 123 [4-.(2-Amino-etoxi) -2-metil-fenil] - [4- (4-bromo-2-metil-fenilamino) -2-cloro-fenil] -metanona (Compuesto 223) Una solución de compuesto 222 (22 mg, 0,051 mmol), trifenilfosfina (15 mg, 0,056 mmol) y agua (1 µ?, 0,056 mmol) en THF (1 mi) se agitó a TA durante 48 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por cromatografía instantánea, usando DCM/MeOH/NH4OH, 90:10:1, como el eluyente, a fin de lograr el compuesto del enunciado. 13C RMN (DMSO-d5) d 194.3, 160.8, 148.5, 140.5, 138.3, 134.5, 133.4, 132.9, 132.6, 132.3, 130.5, 129.5, 128.2, 124.8, 117.3, 116.0, 114.8, 112.1, 111.1, 70.2, 40.7, 20.7, 17.4.
Ejemplo 124 [4- (2-Bromo-fenilamino) -2-cloro-fenil] - {2-metil-4- [2- _ . (tetrahidro-piran-2-iloxi) -etoxij -fenil) -metanona (Compuesto 224) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 220, usando 1-bromo-2-yodo-benceno (1,19 mi/ 9,23 ramol) como el yoduro. La purificación se realizó por cromatografía instantánea, usando EtOAc/éter de petróleo, 1:4, seguido de 1:2. La cristalización a partir de mezclas de éter dietílico y éter de petróleo logró el compuesto del enunciado en forma de un sólido de color beige. 13C RMN (CDC13) d 195.4, 161.4, 145.3, 142.2, 139.0, 133.9, 133.4, 132.3, 132.0, 130.6, 128.3, 123.6, 119.2, 118.1, 117.9, 115.1, 114.8, 111.0, 99.0, 67.4, 65.7, 62.2, 30.5, 25.4, 21.6, 19.3. E emplo 125 (4- [2- (3 -Amino-propenil) -fenilamino] -2-cloro-fenil) - {2-metil-4- [2- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -etoxi] -fenil) -metanona (Compuesto 225) Una solución de compuesto 224 (1,09 g, 2,00 mmol) , Pd2(dba)3 (55 mg, 0,06 mmol), 3-tributilestannanil-alilamina (727 mg, 2,1 mmol), CsF (668 mg, 4,4 mmol) y tri- ter-butil-fosf no (0,2 mmol, 0,4 mi, 0,5 M en hexano) en 1,4-dioxano seco (5,0 mi) se agitó a 35°C durante 120 horas en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se filtró y se agregó acetonitrilo (50 mi) , y la mezcla resultante se lavó con éter de petróleo (x 3) . La fase de acetonitrilo,, _s_e concentró al vacío, y el producto bruto se purificó por cromatografía, eluyendo con éter de petróleo/EtOAc, 2:1, seguido de DCM/MeOH/Et3 , 94:3:3, a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de una espuma amarilla. 13C RMN (CDC13) d 195.7, 161.2, 148.1, 141.7, 138.0, 134.0, 133.5, 132.4, 131.2, 130.7, 129.8, 129.0, 128.7, 128.6, 127.5, 124.4, 122.4, 117.7, 116.3, 113.1, 111.0, 99.1, 67.4, 65.7, 62.2, 43.0, 30.5, 25.4, 21.4, 19.4. Ejemplo 126 {4- [2- (3-Amino-propenil) -fenilamino] -2-cloro-fenil } - [4-(2-hidroxi-etoxi) -2-metil-fenil] -metanona (Compuesto 226) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 212, usando el compuesto 225 (50 mg, 0,096 mmol) como el compuesto THP éter protegido. La purificación se realizó por cromatografía instantánea, usando DC /MeOH/Et3N, 92:5:3, a fin de lograr el compuesto del enunciado en forma de un aceite de color amarillo. 13C RMN (DMSO-d6) d 194.3, 160.8, 149.4, 140.3, 137.3, 132.7, 132.6, 132.6, 132.3, 131.9, 130.7, 128.0, 127.6, 126.4, 124.9, 124.5, 124.4, 117.2, 114.6, 111.8, 111.1, 69.6, 59.3, 43.5, 20.7.
Ejemplo 127 1- (2- {3-Cloro-4- [4- (2-hidroxi-etoxi) -2-metil-benzoil] -.. .,. fenilamino} -fenil) -3-etil-urea (Compuesto 227) A una solución de compuesto 212 (150 mg, 0,38 mmol) en piridina seca (1 mi) se agregó isocianato de etilo (75 µ?, 0,95 mmol), con agitación. Luego de 5 horas, la mezcla de reacción se volcó en una mezcla de agua y EtOAc. La fase acuosa se extrajo con más EtOAc y las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron al vacío, para obtener el producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea de gradiente continuo, eluyendo con EtOAc/éter de petróleo (v:v = 10:90 a 67:37), a fin de lograr el compuesto del enunciado en forma de un jarabe amarillo. 13C RMN (DMSO-ds):6 194.4, 160.8, 155.0, 149.9, 140.4, 136.1, 132.6, 132.5, 132.3, 130.7, 128.7, 127.5, 125.8, 125.7, 121.8, 120.3, 117.2, 114.3, 111.5, 111.1, 69.6, 59.4, 33.8, 20.7, 15.2. Ejemplo 128 1- [5-Bromo-2- (3-cloro-4- {2-metil-4- [2- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -etoxi] -benzoil} -fenilamino) -fenil] -3-etil-urea (Compuesto 228) A una solución de compuesto 213 (158 mg, 0,28 mmol) en piridina seca (2 mi) se agregó isocianato de etilo (33 µ?, 0,42 mmol), con agitación. Luego de 16 horas, la mezcla de reacción se volcó en una mezcla de agua y EtOAc. La fase acuosa se extrajo con más EtOAc y las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron al vacío, para obtener el producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea, eluyendo con EtOAc/éter de petróleo, 2:3, a fin de lograr el compuesto del enunciado. 13C RMN (CDC13) 196.3, 161.5, 155.7, 148.3, 141.9, 135.1, 134.0, 133.8, 132.3, 130.8, 130.2, 129.9, 126.9, 126.0, 125.0, 118.5, 117.9, 116.0, 112.7, 111.1, 99.2, 67.5, 65.8, 62.4, 35.3, 30.5, 25.4, 21.5, 19.5, 15.2. Ejemplo 129 1- (5-Bromo-2- {3-cloro-4- [4- (2-hidroxi-etoxi) -2-metil-benzoil] -fenilamino} -fenil) -3-etil-urea (Compuesto 229) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 212, usando el compuesto 228 (138 mg, 0,22 mmol) como el compuesto THP éter protegido. La purificación se realizó por cromatografía instantánea, usando EtOÁc/éter de petróleo, 3:1, co^io el eluyente, a fin de lograr el compuesto del enunciado en forma de un sólido de color amarillo, 13C RMN (DMSO-d6) d 194.4, 160.8, 154.7, 149.5, 140.5, 137.9, 132.8, 132.4, 132.2, 130.6, 128.0, 127.7, 127.5, 124.1, 121.8, 118.1, 117.3, 114.6, 111.7, 111.1, 69.6, 59.4, 33.8, 20.7, 15.1.
Ejemplo 130 1- [5-Bromo-2- (3-cloro-4- {2-metil-4-.[2- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -etoxi] -benzoil} -fenilamino) -fenil] -3-ciclohexil-urea (Compuesto 230) A una solución de compuesto 213 (151 mg, 0,34 mmol) en piridina seca (2 mi) se agregó isocianato de ciclohexilo (65 µ?, 0,51 mmol), con agitación. Luego de 18 horas, la mezcla de reacción se volcó en una mezcla de agua y EtOAc. La fase acuosa se extrajo con más EtOAc y las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron al vacío, para obtener el producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con EtOAc/éter de petróleo, 1:2, a fin de lograr el compuesto del enunciado en forma de un sólido amarillo. 13C R (DMSO-ds) d 194.4, 160.6, 154.0, 149.5, 140.5, 138.0, 132.7, 132.5, 132.2, 130.7, 128.0, 127.6, 127.5, 124.0, 121.7, 118.1, 117.3, 114.6, 111.7, 111.2, 98.0, 67.2, 65.0, 61.2, 47.7, 33.2, 32.7, 30.0, 24.9, 24.2, 20.7, 18.9. Preparación 86 Ester 2- (3- [5-bromo-2- (3-cloro-4- {2-metil-4- [2- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -etoxi] -benzoil) -fenilamino) -fenil] -ureido) -etílico de ácido 2-metil-acrílico (Compuesto 486) A una solución de compuesto 213 (158 mg, 0,28 mmol) en piridina seca (2 mi) se agregó éster 2-isocianato-etílico de ácido 2-metil-acrílico (60 µ?, 0,42 mmol), con agitación.
Luego de 16 horas, la mezcla de reacción se volcó en una mezcla de EtOAc/agua. La fase acuosa se extrajo con más EfcOAc y las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron al vacio, para lograr el producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con EtOAc/metanol , 1:2, a fin de lograr el compuesto del enunciado . en forma de una espuma de color gris . Ejemplo 131 1- [5-Bromo-2- (3-cloro-4- {2-metil-4- [2- (tetrahidro-piran- 2-iloxi) -etoxi] -benzoil) -fenilamino) -fenil] -3- (2-hidroxi-etil) -urea (Compuesto 231) A una solución de compuesto 486 (110 mg, 0,15 mmol) en etanol (5 mi) se agregó una solución de hidróxido de sodio (2 M, 0,5 mi), y luego se agitó a reflujo durante 90 minutos. La mezcla de reacción se volcó en una mezcla de EtOAc/agua. La fase acuosa se extrajo con más EtOAc y las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgSCj , se , filtraron y se concentraron al vacio. El producto bruto se; purificó por cromatografía instantánea, eluyendo con EtOAc/éter de petróleo, 6:1, a fin de lograr el compuesto del enunciado en forma de un sólido. 13C RMN (CDC13) d 196.5, 161.6, 156.8, 148.5, 142.1, 135.1, 134.0, 130.6, 129.8, 126.9, 126.3, 124.8, 118.6, 117.9, 115.8, 112.6, 111.1, 99.2, 67.5, 65.7, 62.4, 42.7, 30.5, 25.4, 21.6, 19.4.
Ejemplo 132 1- (5-Bromo-2-{3-cloro-4- [4- (2-hidroxi^etoxi) -2-metil-benzoil3 £enilamino}-fenil) -3- (2-hidroxi-etil) -urea (Compuesto 232) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 212, usando el compuesto 231 (70 mg, 0,11 mmol) como el compuesto THP éter protegido. La purificación se realizó por cromatografía instantánea usando EtOAc como el eluyente, a fin de lograr el compuesto del enunciado en forma de un jarabe de color amarillo. 13C RM (CD3CN) d 196.1, 162.2, 156.7, 149.9, 142.2, 137.8, 134.1, 134.0, 133.0, 131.9, 130.3, 130.1, 128.0, 126.5, 124.5, 119.1, 118.4, 116.1, 113.3, 111.8, 70.5, 62.1, 61.1, 43.2, 21.2. Ejemplo 133 Ácido N- [5-bromo-2- (3-cloro-4- {2-metil-4- [2- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -etoxi] -benzoil} -fenilamino) -fenil] -succinámico (Compuesto 233) A una solución de compuesto 213 (200 mg, 0,36 mmol) en piridina (3 mi) se agregó anhídrido succínico (52 mg, 0,62 mmol) , con agitación. Después de 24 horas a 100 °C, la mezcla de reacción se volcó en una mezcla de EtOAc y agua. La fase acuosa se extrajo con más EtOAc y las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea eluyendo con EtOAc, a fin de lograr el compuesto del enunciado en forma de una espuma. C RMN (CDC13) d 198.0, 171.0, 162.0, 146.8, 142.5, 134.7, 134.-2, 133. 3 , 131.2, 130-^3-130.2, 129.9, 129.4, 128.2, 122.1, 118.1, 116.6, 115.2, 113.7, 111.2, 99.1, 67.5, 65.7, 62.3, 30.5, 29.2, 25.4, 21.8, 19.3. Preparación 87 4-Aliloxi-l-bromo-2-metil-benceno (Compuesto 487) . La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 469, usando bromuro de alilo (5,44 g, 45 mmol) como el bromuro. La purificación se efectuó por cromatografía instantánea, usando EtOAc/éter de petróleo, 1:25, a fin de lograr el compuesto del enunciado en forma de un aceite incoloro. Preparación 88 (4-Aliloxi-2-metil-fenil) - (2-cloro-4-nitro-fenil) -metanona (Compuesto 488) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 470, usando el compuesto 487 (6,85 g, 30,2 mmol) como el bromuro. La purificación se efectuó por cromatografía instantánea, usando EtOAc/éter de petróleo, 1:15, seguido de 1:10, a fin de lograr el compuesto del enunciado. Preparación 89 (4-Aliloxi-2-metil-fenil) - (4-amino-2-cloro-fenil) -metanona (Compuesto 489) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 480, usando el compuesto 488 (6,26 g, 18,9 mmol) como„el compuesto nitro,._ JLL producto bruto se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice, para obtener el compuesto del enunciado puro. Preparación 90 (4-Aliloxi-2-metil-fenil) - [4- (4-brómo-2-nitro-fenilamino) -2 -cloro-fenil] -metanona (Compuesto 490) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 473, usando el compuesto 489 (1,86 g, 6,16 mmol) como la amina. La purificación se efectuó por cromatografía instantánea, usando DCM/éter de petróleo, 3:2, seguido de 7:3, a fin de lograr el compuesto del enunciado. Ejemplo 134 (4-Aliloxi-2-metil-fenil) - [4- (2-amino-4-bromo-fenilamino) -2 -cloro-fenil] -metanona (Compuesto 234) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 480, usando el compuesto 490 (2,01 g, 4,01 mmol), como el compuesto nitro. El producto bruto se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice, para obtener el compuesto del enunciado puro. 13C R (CDC13) d 195.5, 160.9, 148.3, 144.2, 141.9, 134.3, 133.5, 132.7, 132.5, 131.1, 130.1, 128.2, 124.7, 121.9, 12.0.5, 118.9, 118.0, 117.8, 115.3, 112.1, 111.1, 68.8, 21.4.
Ejemplo 135 N-{2- [4- (4-Aliloxi-2-metil-benzoil)--3-cloro-fenilaminol-5-bromo-fenil) -acetamida (Compuesto 235) El compuesto 134 (50 mg, 0,1 mmol) se colocó en un recipiente (4 mi) . Al recipiente se agregaron ácido acético (0,5 mi) y anhídrido de ácido acético (1,0 mi) . Después de 2 horas a 30 °C, la mezcla de reacción se volcó en una mezcla de EtOAc/agua. La fase orgánica se concentró al vacio y el residuo se purificó por cromatografía instantánea de gradiente continuo, usando mezclas de 1, 2-dicloro-etano y éter de petróleo, para lograr el compuesto del enunciado. 13C RMN (CDC13) d 195.8, 169.4, 160.9, 147.5, 141.7, 133.8, 133.5, 132.9, 132.4, 132.0, 131.5, 130.5, 130.1, 128.6, 126.1, 125.4, 117.8, 117.6, 117.5, 116.0, 112.7, 110.9, 68.5, 23.9, 21.3. Ejemplo 136 l-{2- [4- (4-Aliloxi-2-metil-benzoil) -3-cloro-fenilamino] -5-bromo-fenil } -3-etil-urea (Compuesto 236) 9 El compuesto 134 (50 mg, 0,1 mmol) se colocó en un recipiente (4 mi). Al recipiente se agregaron piridina (2,0 mi) e isocianato de etilo (60 mg, 0,8 mmol) . Después de 2 horas a 30 °C, la mezcla de reacción se volcó en una mezcla de EtOAc/agua. La fase orgánica se concentró al vacío y el residuo se purificó por cristalización a partir de una mezcla de éter dietílico y hexano, para lograr el compuesto del enunciado como un sólido. 13C RMN (DMS0-d6) d 194.5, 160.4, 154.8, 149.6, 140.6, 138.0, 133.3, 132.8, 132.6, 132.3, 130.9, 128.0, 127.8, 127.6, 124.2, 121.9, 118.2, 117.8, 117.6, ???.,?*-111.8, 111.4, 68.3, 33.9, 20.8, 15.2. Ejemplo 137 Ester etílico de ácido {2- [4- (4-aliloxi-2-metil-benzoil) - 3 -cloro- fenilamino] -5-bromo-fenil} -carbámico (Compuesto 237) A una solución de compuesto 134 (50 mg, 0,1 mmol) en DCM (2 mi) se agregaron K2C03 (45 mg) y cloroformiato de etilo (40 µ?, 0,4 mmol), con agitación. Después de 22 horas a TA, la mezcla de reacción se volcó en una mezcla de EtOAc/agua. La fase orgánica se concentró al vacío y el residuo se purificó por cristalización a partir de etanol, para lograr el compuesto del enunciado en forma de un sólido. 13C RMN (DMSO-ds) d 194.3, 160.3, 153.8, 148.0, 140.5, 133.4, 133.2, 132.8, 132.3, 132.0, 131.3, 130.7, 128.4, 127.0, 126.7, 125.3, 117.7, 117.5, 115.7, 115.0, 112.3, 111.3, 68.2, 60.6, 20.7, 14.3. Ejemplo 138 N-{2- [4- (4-Aliloxi-2-metil-benzoil) -3 -cloro-fenilamino] -5-bromo-fenil } -2 , 2 , 2-trifluor-acetamida (Compuesto 238) A una solución de compuesto 134 (50 mg, 0,1 mmol) en DCM (2 mi) se agregaron anhídrido de ácido trifluoracético (95 mg) y piridina (50 µ?) , con agitación. Después de 1 hora a TA, la mezcla de reacción se volcó en una mezcla de EtOAc/agua. La fase orgánica se concentró al vacío, para lograr el compuesto del enunciado en forma de un jarabe. 13C RMN (CDC13) d 195.7, 161.3, 155.1 (q) , 147.3, 142.4, 134.0; 134.0, 132.6, 132.-lv 132.0, 131.9, 131.1, 130.5, 130.3, 127.3, 125.6, 119.7, 118.1, 118.0, 116.5, 115.5 (q) , 113.3, 111.2, -68.8, 21.6. Ejemplo 139 Ácido N- (2- [4- (4-aliloxi-2-metil-benzoil) -3-cloro-fenilamino] -5-bromo-fenil } -succinámico (Compuesto 239) A una solución de compuesto 134 (50 mg, 0,1 mmol) en ácido acético (2 mi) se agregó anhídrido succínico (63 mg) , con agitación. Después de 1 hora a TA, la mezcla de reacción se volcó en una mezcla de DCM y agua. La fase orgánica se concentró al vacío, a fin de lograr el compuesto del enunciado en forma de un jarabe. 13C RMN (CDC13) d 198.3, 179.0, 170.9, 161.8, 146.7, 142.7, 134.9, 134.5, 133.2, 132.5, 131.0, 130.1, 129.9, 129.5, 128.4, 121.7, 118.2, 116.6, 114.9, 113.7, 111.3, 68.8, 30.4, 29.1, 21.9. Ejemplo 140 Ester ciclopentílico de ácido {2- [4- (4-aliloxi-2-metil-benzoil) -3 -cloro-fenilamino] -5-brómo-fenil} -carbámico (Compuesto 240) A una solución de compuesto 134 (50 mg, 0,1 mmol) en DCM (2 mi) se agregaron K2C03 (45 mg) y cloroformiato de ciclopentilo (0,4 mmol), con agitación. Después de 22 horas a TA, la mezcla de reacción se volcó en una mezcla de EtOAc y agua. La fase orgánica se concentró al vacío, y el residuo se purificó por cristalización a partir de etanol, a fin de lograr el compuesto del enunciado en .forma de un sólido ¾. RM (CDCI3) d 195.6, 161.0, 153.6, 148.3, 142.0, 135.2, 134.1, 133.6, 132.7, 132.3, 130.9, 130.6, 129.2, 127.2, 127.2, 123.8, 119.6, 118.0, 117.8, 116.0, 112.7, 111.1, 78.8, 68.8, 32.7, 23.7, 21.5. Preparación 91 S-piridin-2-il éster de ácido 2-metil-5-nitro-tiobenzoico (Compuesto 491) Se disolvieron ácido 2-metil-5-nitrobenzoico (22,5 g, 124 mmol) , 2, 2' -ditiopiridina (27,5 g, 124 mmol) y trifenilfosfina (32,6 g, 124 mmol) en CH3CN (650 mi). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, y la mezcla de reacción se filtró El sólido se lavó con pequeñas cantidades de CH3C . Esto logró el compuesto del enunciado en forma de un sólido incoloro . Preparación 92 (4-Bromo-2-cloro-fenil) - (2-metil-5-nitro-fenil) -metanona (Compuesto 492) La reacción se efectuó en una atmósfera de argón, usando recipientes de vidrio secos. Se disolvió 4-bromo-2-cloroyodobenceno (25,5 g, 80,9 mmol) en THF seco (400 mi) y esto se enfrió hasta -60 °C. Se agregó cloruro de isopropilmagnesio (2 M en THF, 40,4 mi, 80,9 mmol), con agitación, durante 30 minutos. La mezcla de reacción se dejó entibiar hasta -40 °C, y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 4 horas. Se agregó el compuesto 491 (22,2 g, ~ 8.0.,3-mmol) y la mezcla se agitó a -40°C durante 3 horas; luego.se dejó entibiar hasta temperatura ambiente y se agitó un lapso de 17 horas . Se agregó una solución saturada acuosa de H4C1 (200 mi) y la mezcla se agitó 1 hora. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con Et20 (4 x 100 mi) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea, usando CH2Cl2/éter de petróleo (40-60), 2:3, como el eluyente, a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un compuesto cristalino de color amarillo. Preparación 93 [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -fenil] - (2-metil-5-nitro-fenil) -metanona (Compuesto 493) Se disolvió el compuesto 492 (5,4 g, 15,2 mmol) en 1,4-dioxano seco (150 mi) en un recipiente de tapa de rosca de 200 mi. Se agregó 2, -difluoranilina (1,7 mi, 16,7 mmol) y se sopló argón sobre la mezcla. Se agregaron Cs2C03 (14,9 g, 45,7 mmol), BINAP (0,38 g, 0,6 mmol) y Pd(0Ac)2 (0,14 g, 0,6 mmol), se sopló argón sobre toda la mezcla y se cerró el recipiente con tapa de rosca. La mezcla se agitó a 100°C durante 7 horas. Se volcó la mezcla de reacción en H20 (100 mi) y EtOAc (200 mi) . La fase de agua se extrajo con EtOAc (x 3) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se cromatografía instantánea, usando C¾Cl2/éter de petróleo (40-60), 2:3 -> 1:1 -> 1:0, seguido de EtOAc, como el eluyente, a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un compuesto cristalino de color amarillo. Preparación 94 (5-Amino-2-metil-fenil) - [2-cloro- - (2 , 4-difluor-fenilamino) -fenil] -metanona (Compuesto 494) Se disolvió el compuesto 493 (6,0 g, 14,9 mmol) en MeOH (350 mi) . Se agregaron polvo de zinc (12,69 g, 194 mmol) y H4C1 (5,59 g, 104 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 1 hora. Se filtró la mezcla y se lavó con MeOH. El filtrado se concentró y se disolvió el sólido en EtOAc (150 mi) y Na2C03 acuoso saturado (100 mi) . La fase de agua se extrajo con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea, usando EtOAc/éter de, petróleo (40-60), 1:2, como el eluyente, a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un compuesto cristalino levemente coloreado. Preparación 95 [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -fenil] - (5-yodo-2-metil-fenil) -metanona (Compuesto 495) Se "disolvió el compuesto 494 (0,62 g, 1,66 mmol) en acetona (14 mi) . Se agregó HC1 concentrado (37%, 0,69 mi, 8,3 mmol) y la solución se enfrió en un baño de hielo. Se disolvió NaN02 (0,14 g, 1,99 mmol) en H20 (1 mi) y esto se agregó a la solución anterior en un lapso de 15 minutos . La temperatura interna se mantuvo a 0°C-2°C durante la adición. Se agitó la suspensión en un baño de hielo durante 0,5 h, y luego se agregó una solución de KI (0,41 g, 2,45 mmol) e I2 (0,31 g, 1,22 mmol) en H20 (4 mi), por goteo, durante 5 minutos. La mezcla se agitó a 0°C durante 2 horas. Se agregaron ¾0 (20 mi) y EtOAc (20 mi), se agitó y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con NaHS03 acuoso, luego con Na2C03 acuoso, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía - instantánea-, usando EtOAc/éter de petróleo (40-60), 1:5, a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un compuesto cristalino levemente coloreado. Ejemplo 141 | N-{3- [2-Cloro-4- (2, 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil) -3-metoxi-propionamida (Compuesto 241) Se disolvió ácido 3-metoxipropiónico (0,022 mi, 0,23 mmol) en DMF seca (5 mi) . Se agregó O- (7-azabenzotriazol-l-il) -^N, W^'-tetrametiluronio-hexafluorfosfato (HATU) (0,09 g, 0,23 mmol) y luego, 2 , 4 , 6- trimetilpiridina (0,048 mi, 0,36 mmol) . La mezcla se agitó durante 0,5 horas y luego se agregó el compuesto 494 (0,067 g, 0,18 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas . Se concentró la mezcla de reacción al vacio, y el producto -bruto se purificá^po cromatografía instantánea, usando un gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60), 1:4 -> 4:1, como el eluyente. Esto logró el compuesto del enunciado en forma de un compuesto cristalino levemente coloreado. 13C RMN (CDC13) d 195.8, 169.8, 159.1 (dd) , 155.5 (dd) , 147.7, 139.6, 135.6, 135.2, 133.7, 133.4, 131.8, 129.2, 124.4 (dd) , 124.2 (dd) , 122.5, 120.8, 116.3, 112.8, 111.6 (dd) , 104.9 (dd) , 68.5, 58.9, 37.9, 19.8. E emplo 142 N-{3- [2-Cloro-4- (2 , -difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenilj-propionamida (Compuesto 242) Se disolvió ácido propiónico (0,01 mi, 0,13 mmol) en DMF seca (5 mi). Se agregó (HATU) (0,05 g, 0,13 mmol) y luego, 2 , 4 , 6-trimetilpiridina (0,027 mi, 0,2 mmol) . La mezcla se agitó durante 0,5 horas y luego se agregó el compuesto 494 (0,038 g, 0,10 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas . Se concentró la mezcla de reacción al vacío, y el producto bruto se purificó por cromatografía instantánea, usando un gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60), 1:4 -> 4:1, como el eluyente. Esto logró el compuesto del enunciado en forma de un aceite de color amarillo. 13C RMN (CDC13) d 196.1, 172.4, 159.2 (dd) , 155.6 (dd) , 148.0, 139.5, 135.7, 135.1, 133.7, 133.2, 131.8, 128.8, 124.6 (dd) , 124.3 (dd) , 122.5, 120.7, 116.2, 112.6, 111.6 (dd) , 104.9 (dd) , 30.5, 19.7, 9.6. Ejemplo 143 _ ' — _ N-{3- [2-Cloro-4- (2 , 4 -difluor-fenilamino) -benzoll] -4-metil-fenil}-2- (2-metoxi-etoxi) -acetamida (Compuesto 243) Se disolvió ácido 2- (2-metoxietoxi) acético (0,017 mi, 0,15 mmol) en DMF seca (5 mi) . Se agregó (HATU) (0,055 g, 0,15 mmol) y luego, 2 , 4 , 6-trimetilpiridina (0,03 mi, 0,22 mmol) . La mezcla se agitó durante 0,5 horas y luego se agregó el compuesto 494 (0,042 g, 0,11 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío, y el producto bruto se purificó por cromatografía instantánea, usando un gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60), 1:4 -> 4:1, como el eluyente. Esto logró el compuesto del enunciado en forma de un aceite de color amarillo. 13C RMN (CDC13) d 195.9, 168.4, 159.1 (dd) , 155.6 (dd) , 147.9, 139.4, 135.1, 135.1, 133.7, 133.5, 131.9, 129.2, 124.5 (dd) , 124.4 (dd) , 122.3, 120.7, 116.1, 112.7, 111.6 (dd) , 104.9 · (dd) , -71.4, 71.3, 70.4, 58.9, 19.8. Ejemplo 144 N-{3- [2-Cloro-4- (2 , 4 -difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil } -3 -morfolin-4-il-propionamida (Compuesto 244) Se disolvió clorhidrato de ácido 3- (4-morfolin) propiónico (0,027 g, 0,14 mmol) en DMF seca (5 mi) . Se agregó (HATU) (0,052 g, 0,14 mmol) y luego, 2 , 4 , 6-trimetilpiridina (0,035 mi, 0,26 mmol) . La mezcla se agitó durante 0,5 horas y luego se agregó el compuesto 494 (0,039 g, 0,10 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18-- oras. Se concentró, la mezcla de reacción al vacío, y el producto bruto se purificó por cromatografía instantánea, usando un gradiente de MeOH/diclorometano, 1:50 - 1:12, como el eluyerite . Esto logró el compuesto del enunciado en forma de un aceite de color amarillo. 13C RMN (CDC13) d 195.9, 170.2, 159.1 (dd) , 155.5 (dd) , 147.6, 138.9, 136.2, 134.8, 133.5, 133.2, 132.1, 129.6, 124.5 (dd) , 124.2 (dd) , 122.1, 121.0, 116.1, 112.8, 111.6 (dd) , 104.9 (dd) , 66.9, 54:0, 52.7, 32.1, 20.0. Ejemplo 145 N-{3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil} -3-hidroxi-propionamida (Compuesto 245) Se disolvió ácido 3-hidroxipropiónico (30% en ¾0, 0,33 mmol) en DMF seca (5 mi) . Se agregó (HATU) (0,125 g, 0,33 mmol) y luego, 2 , 4 , 6-trimetilpiridina (0,061 mi, 0,5 mmol) . La mezcla se agitó durante 0,5 horas y luego se agregó el compuesto 494 (0,094 g, 0,25 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas . Se concentró la mezcla de reacción al vacío, y el producto bruto se purificó por cromatografía instantánea, usando EtOAc/éter de petróleo (40-60), 1:1, como el eluyente. Esto logró el compuesto del enunciado en forma de un aceite de color amarillo. 13C RMN (DMS0-d6) d 195.1, 169.8, 158.8 (dd) , 155.6 (dd) , 149.1, 139.0, 136.9, 133.4, 133.3, 131.3, 130.9, 127.0, 126.4 (dd) , 124.3 (dd) , 121.1, 119.4, 114.7, 111.9 (dd) , 111.8, 105.0 (dd) , 57.3, 40.0, 19.1. _ ' , Ejemplo 146 ?-{3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil} -3-furan-2-il-propionamida (Compuesto 246) Se disolvió ácido 3 - (2-furfuril) propiónico (0,02 g, 0,14 mmol) en DMF seca (4 mi) . Se agregó (HATU) (0,053 g, 0,14 mmol) y luego, 2 , , 6-trimetilpiridina (0,029 mi, 0,22 mmol) . La mezcla se agitó durante 0,5 horas y luego se agregó el compuesto 494 (0,040 g, 0,11 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas . Se concentró la mezcla de reacción al vacío, y el producto bruto se purificó por cromatografía instantánea, usando un gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60), 1:9 -> 2:3, como el eluyente. Esto logró el compuesto del enunciado en forma de un aceite de color amarillo. 13C RM (CDC13) d 196.0, 170.1, 159.2 (dd) , 155.6 (dd) , 154.1, 147.9, 141.3, 139.5, 135.4, 135.1, 133.7, 133.5, 131.8, 128.9, 124.4 (dd) , 124.3 (dd), 122.6, 120.8, 116.2, 112.7, 111.6 (dd) , 110.3, 105.7, 104.9 (dd) , 35.8, 23.8, 19.8. Ejemplo 147 N-{3- [2-Cloro-4- (2 , 4 -difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil) -2-hidroxi-benzamida (Compuesto 247) Se disolvió ácido 2-hidroxibenzoico (0,019 g, 0,14 mmol) en DMF seca (4 mi) . Se agregó (HATU) (0,053 g, 0,14 mmol) y luego, 2 , 4 , 6-trimetilpiridina (0,029 mi, 0,22 mmol) . La mezcla se agitó durante 0,5 horas y luego se agregó el compuesto 494 (0,040 g, 0,11 mmol) . La mezcla se- agitó a temperatura ambiente durante 18 horas . Se concentró la mezcla de reacción al vacío, y el producto bruto se purificó por cromatografía instantánea, usando un gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60), 1:9 -> 3:2, como el eluyente . Esto logró el compuesto del enunciado en forma de un aceite de color amarillo. 13C RM (CDC13) d 196.0, 168.5, 161.7, 159.2 (dd) , 155.6 (dd) , 148.1, 139.7, 135.3, 134.7, 134.5, 134.4, 133.8, 132.0, 128.7, 125.9, 124.5 (dd) , 124.2 (dd) , 124.0, 122.1, 119.0, 118.8, 116.2, 114.6, 112.7, 111.6 (dd) , 105.0 (dd) , 19.8. E emplo 148 N-{3- [2-Cloro-4- (2 , 4 -difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil} -2- (2 , 5-dioxo-imidazolidin-4-il) -acetamida (Compuesto 248) Se disolvió ácido hidantoin-5 -acético (0,022 g, 0,14 mmol) en DMF seca (4 mi) . Se agregó (HATU) (0,053 g, 0,14 mmol) y luego, 2 , 4 , 6-trimetilpiridina (0,029 mi, 0,22 mmol) . La mezcla se agitó durante 0,5 ,'horas y luego se agregó el compuesto 494 (0,040 g, 0,11 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas . Se concentró la mezcla de reacción al vacío, y el producto bruto se purificó por cromatografía instantánea, usando MeOH/CH2Cl2, 3:100, como el eluyente . Esto logró el compuesto del enunciado en forma de un aceite de color amarillo. 13C RMN (CD3OD) d 198.1, 177.6, 169.6, 161.1 (dd) , 160.0, 157.9 (dd) , 151.3, 141.1, 137.5, 136.1, 134.9, 134.1, 132.7, 128.8, 127.5 (dd) , 126.0 (dd) , 123..4 121.8, 116.5, 113.0, 112.7 (dd) , 105.8 (dd) , 56.7, 39.2, 19.8. Ejemplo 149 {3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenilj-amida de ácido 2 , 6-dioxo-hexahidro-pirimidin-4-carboxílico (Compuesto 249) Se disolvió ácido D, L-dihidroorótico (0,022 g, 0,14 mmol) en DMF seca (4 mi). Se agregó (HATU) (0,053 g, 0,14 mmol) y luego, 2 , 4 , 6-trimetilpiridina (0,029 mi, 0,22 mmol). La mezcla se agitó durante 0,5 horas y luego se agregó el compuesto 494 (0,040 g, 0,11 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacio, y el producto bruto se purificó por cromatografía instantánea, usando EtOAc/acetona, 10:1, como el eluyente. Esto logró el compuesto del enunciado en forma de un sólido incoloro. 13C RMN (DMSO-de) d 194.9, 169.2, 169.0, 158.7? (dd), 155.7 (dd) , 153.6, 149.2, 139.2, 136.1, 133.4, 133.3, 131.7, 131.5, 126.8, 126.4 (dd) , 124.2; (dd) , 121.4, 119.6, 114.7, 112.0 (dd) , 111.8, 105.0 (dd) , 50.3, 38.9, 19.1. Ejemplo 150 Ester 2-{3- [2-cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenilcarbamoil} -etílico de ácido acrílico (Compuesto 250) Se disolvió 2-carboxietil acrilato (0,041 mi, 0,35 mmol) en DMF seca (7 mi) . Se agregó (HATU) (0,13 g, 0,35 mmol) y luego, 2 , , 6-trimetilpiridina (0,07 mi,- 0,54 mmol) . La mezcla se agitó durante 0,5 horas y luego se agregó el compuesto 494 (0,10 g, 0,27 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío, y el producto bruto se purificó por cromatografía instantánea, usando un gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60), 15:85 -> 70:30, como el eluyente . Esto logró el compuesto del enunciado en forma de un aceite. 13C RMN (DMSO-d6) d 196.1, 168.3, 166.1, 159.2 (dd) , 155.6 (dd) , 148.2, 139.6, 135.4, 135.1, 133.8, 133.5, 131.8, 131.4, 128.6, 128.0, 124.6 (dd) , 124.3 (dd) , 122.6, 120.7, 116.2, 112.6, 111.6 (dd) , 104.9 (dd) , 60.4, 36.6, 19.7. Ejemplo 151 N-{3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil } -3 -metilsulfañil -propionamida (Compuesto 251) Se disolvió ácido 3 -metiltiopropiónico (0,067 g, 0,55 mmol) en DMF seca (16 mi) . Se agregó (HATU) (0,21 g, 0,55 mmol) y luego, 2 , 4 , 6-trimetilpiridina (0,11 mi, 0,86 mmol) . La mezcla se agitó durante 0,5 horas y luego se agregó el compuesto 494 (0,16 g, 0,43 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas . Se concentró la mezcla de reacción al vacío y el producto bruto se purificó por cromatografía instantánea, usando un gradiente de EtOAc/éter de petróleo- (40-60), 1:9 -> 1:1, como el eluyente. Esto logró el compuesto del enunciado en forma de un aceite de color amarillo. 13C RMN- (CDCI3)- d 196.1, 169.8, 159.2 (dd) , 155.^ (dd) , 148.0, 139.6, 135.5, 135.2, 133.8, 133.5, 131.8, 128.7, 124.5 (dd) , 124.3 (dd) , 122.6, 120.7, 116.2, 112.6, 111.6 (dd) , 104.9 (dd) , 37.2, 29.7, 19.8, 15.7. Ejemplo 152 N-{3- [2-Cloro-4- (2 , -difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil)-3-metanosulfonil-propionamida (Compuesto 252) Se disolvió el compuesto 251 (0,22 g, 0,45 mmol) en CH2C12 (5 mi). Se agregó ácido 3-cloroperoxibenzoico (0,3 g, ca. 1,4 mmol) lentamente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó Na2S205 (0,34 g) y la agitación continuó durante 0,5 h. La mezcla se filtró y el filtrado se agitó con K2C03 durante 0,5 h. Se agregó gS04 y se filtró la mezcla. El filtrado se concentró al vacío, y el producto bruto se purificó por cromatografía instantánea, usando un gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60), 30:70 -> 100:0, como el eluyente . Esto logró el compuesto del enunciado en forma de un aceite de color amarillo. 13C RMN ;(CDC13) d 196.0, 167.4, 159.2 (dd) , 155.6 (dd) , 148.0, 139.7, 135.3, 135.2, 133.8, 133.6, 131.9, 128.8, 124.5 (dd) , 124.2 (dd) , 122.6, 120.6, 116.2, 112.7, 111.6 (dd) , 105.0 (dd) , 50.1, 41.6, 29.4, 19.8.
Ejemplo 153 {3 - [2 -Cloro-4- (2 , 4 -difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-^.. fenil} -amida de ácido etanosulfónico (Compuesto 253) Se disolvió el compuesto 494 (0,045 g, 0,12 mmol) en piridina (0,3 mi) . Se agregó cloruro de etanosulfonilo (0,017 mi, 0,18 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el aceite se disolvió en EtOAc y se lavó con H20. La fase .de agua se extrajo con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea, usando un gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60), 15:85 -> 40:60, como el eluyente. Esto logró el compuesto del enunciado en forma de un sólido de color amarillo. 13C RMN (CDCI3) d 195.5, 159.3 (dd) , 155.7 (dd) , 148.3, 140.4, 135.3, 134.5, 134.5, 133.8, 132.5, 128.5, 124.6 (dd) , 124.2 (dd) , 123.2, 121.6, 116.1, 112.8, 111.6 (dd) , 105.0 (dd) , 45.9, 19.7, 8.1. Ejemplo 154 N-{3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil } -4-metoxi-bencenosulfonamida (Compuesto 254) El compuesto se preparó de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 253, usando el compuesto 494 (0,04 g, 0,11 mmol) y cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo (0,033 g, 0,16 mmol) en piridina (0,3 mi) . El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea, usando un gradiente de -EtOAc/éter de petróleo (40-60), 10:90 -> 50:50, como el eluyente . Esto logró el compuesto del enunciado en forma de un aceite de color amarillo. 13C RMN (CDC13) d 195.6, 163.1, 159.2 (dd) , 155.6 (dd) , 148.0, 139.8, 135.1, 134.9, 134.1, 133.5, 132.2, 130.3, 129.4, 128.7, 124.6, 124.5 (dd) , 124.3 (dd) , 122.9, 116.1, 114.2, 112.7, 111.6 (dd) , 104.9 (dd) , 55.6, 19.7. Ejemplo 155 N- (5-{3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenilsulfamoil} -4-metil-tiazol-2-il) -acetamida (Compuesto 255) El compuesto se preparó de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 253, usando el compuesto 494 (0,042 g, 0,11 mmol) y cloruro de 2 -acetamido-4-metil-5- tiazolsulfonilo (0,043 g, 0,17 mmol) en piridina (0,3 mi) . El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea, usando un gradiente, de EtOAc/éter de petróleo (40-60), 25:75 -> 0:100, como ,el eluyente. Esto logró el compuesto del enunciado en forma de un aceite de color amarillo. 13C RMN (CDC13) d 195.9, 169.1, 159.7, 159.2 (dd) , 155.6 (dd) , 153.3, 148.4, 140.2, 135.5, 135.1, 133.7, 133.6, 132.3, 128.0, 125.5, 124.6 (dd) , 124.2 (dd) , 123.6, 122.0, 116.2, 112.7, 111.6 (dd) , 104.9 (dd) , 22.9, 19.8, 16.3.
Ejemplo 156 5-Acetil-2-cloro-.OT-{3- [2-cloro-4- (2-, 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil} -bencenosulfonamida (Compuesto 256) El compuesto se preparó de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 253, usando el compuesto 494 (0,043 g, 0,12 mmol) y cloruro de 2-cloro-5-acetilbencenosulfonilo (0,044 g, 0,17 mmol) en piridina (0,3 mi) . El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea, usando un gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60), 10:90 -> 50:50, como el eluyente . Esto logró el compuesto del enunciado en forma de un aceite de color amarillo. 13C RM (CDC13) d 195.6, 195.3, 159.3 (dd) , 155.7 (dd) , 148.3, 140.2, 136.5, 136.2, 135.8, 135.6, 135.1, 133.5, 133.3, 132.8, 132.4, 132.1, 131.9, 128.4, 124.7 (dd) , 124.6, 124.1 (dd) , 122.7, 116.0, 112.7, 111.7 (dd) , 105.0 (dd) , 26.6, 19.7. Ejemplo 157 {3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil} -amida de ácido naftalen-2-sulfónico (Compuesto 257) El compuesto se preparó de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 253, usando el compuesto 494 (0,041 g, 0,11 mmol) y cloruro de naftalen-2-sulfonilo (0,037 g, 0,16 mmol) en piridina (0,3 mi). El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea, usando un gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60), 10:90 - > 50:50, como el eluyente. Esto logró el compuesto __del enunciado en forma de un aceite de color amarillo. 13C RMN (CDC13) d 195.4, 159.1 (dd) , 155.5 (dd) , 147.7, 139.8, 135.8, 135.4, 135.0, 135.0, 133.8, 133.3, 132.3, 132.0, 129.4, 129.4, 128.9, 128.8, 127.9, 127.5, 125.0, 124.4 (dd) , 124.2 (dd) , 123.4, 122.3, 116.1, 112.7, 111.6 (dd) , 105.0 (dd) , 19.7. Ejemplo 158 N-{3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil} -C-fenil-metanosulfonamida (Compuesto 258) El compuesto se preparó de la misma manera que se describió para la preparación del - compuesto 253, usando el compuesto 494 (0,041 g, 0,11 mmol) y cloruro de cc-toluensulfonilo (0,031 g, 0,16 mmol) en piridina (0,3 mi). El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea, usando un gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60), 10:90 - > 50:50, como el eluyente. Esto logró el compuest del enunciado en forma de un aceite, de color amarillo. 13C RMN (CDC13) d 195.5, 159.3 (dd) , 155.;7 (dd) , 148.2, 140.2, 135.1, 134.4, 134.4, 133.7, 132.5, 130.8, 128.9, 128.9, 128.7, 128.4, 124.7 (dd) , 124.2 (dd) , 122.8, 121.2, 116.0, 112.8, 111.6 (dd) , 105.0 (dd) , 57.4, 19.7.
Ejemplo 159 Ester 2- (3- {3- [2-cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino).---benzoil] -4-metil-fenilj-ureido) -etílico de ácido 2-metil acrílico (Compuesto 259) Se disolvió el compuesto 494 (0,055 g, 0,15 mmol) en piridina seca (0,3 mi) y se agregó metilacrilato de isocianatoetilo (0,031 mi, 0,22 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó H20 y la fase de agua se extrajo con EtOAc (x 2) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea, usando EtOAc/éter de petróleo (40-60), 2:1, como el eluyente. Esto logró el compuesto del enunciado en forma de un aceite. 13C RM (CDC13) d 196.5, 167.5, 159.2 (dd) , 155.8, 155.6 (dd) , 148.2, 139.7, 136.3, 135.9, 135.1, 133.9, 132.4, 132.0, 128.6, 126.1, 124.5 (dd) , 124.2 (dd) , 123.3, 121.2, 116.3, 112.7, 111.6 (dd) , 104.9 (dd) , 63.9, 39.3, 19.6, 18.2. Ejemplo 160 1- (3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil}-3- (2-hidroxi-etil) -urea (Compuesto 260) Se disolvió el compuesto 259 (0,05 g, 0,095 mmol) en EtOH (2,5 mi) . Se agregó NaOH 2 N (0,25 mi) y la solución se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y se agregó NaHC03 acuoso saturado (2 mi) . Luego se agregaron H20 y EtOAc y se separaron las fases. La fase de agua se extrajo con EtOAc. Las fases-orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea, usando EtOAc como el eluyente . Esto logró el compuesto del enunciado en forma de un sólido levemente coloreado. 13C RM (CD3OD) d 198.5, 161.1 (dd) , 158.4, 157.9 (dd) , 151.2, 141.0, 138.8, 136.1, 135.0, 132.7, 132.2, 128.9, 127.4 (dd) , 126.0 (dd) , 122.6, 120.9, 116.6, 112.9, 112.7 (dd) , 105.8 (dd) , 62.3, 43.3, 19.7. Ejemplo 161 Ester etílico de ácido (3- {3- [2-cloro-4- (2 , 4-diflüor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil}-ureido) -acético (Compuesto 261) Se disolvió el compuesto 494 (0,047 g, 0,13 mmol) en piridina (0,3 mi) y se agregó isocianato acetato de etilo (0,022 mi, 0,19 mmol) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El trabajo se efectuó de la manera descripta .para la preparación del compuesto 259. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea, usando EtOAc/éter de petróleo (40-60), 1:1, como el eluyente. Esto logró el compuesto del enunciado en forma de un sólido levemente coloreado. 13C RMN (DMSO-d6) d 195.2, 170.7, 158.7 (dd) , 155.7 (dd) , 155.0, 149.0, 139.0, 137.8, 133.3, 131.4, 129.1, 127.0, 126.3 (dd) , 124.3 (dd) , 120.0, 118.1, 114.8, 111.9 (dd) , 111.8, 105.0 (dd) , 60.2, 41.3, 19.0, 14.0. ._,.-=.· Ejemplo 162 1- (3- [2-Cloro-4- (2, 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil) -3- (3-metoxi-fenil) -urea (Compuesto 262) Se disolvió el compuesto 494 (0,03 g, 0,08 mmol) en piridina (0,2 mi) y se agregó isocianato de metoxifenilo (0,016 mi, 0,12 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. El trabajo se efectuó de la manera descripta para la preparación del compuesto 259. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea, usando EtOAc/éter de petróleo (40-60), 2:3, como el eluyente. Esto logró el compuesto del enunciado en forma de un solidó levemente coloreado.13C RM (CD3OD) d 198.3, 161.7, 161.0 (dd) , 157.9 (dd) , 155.3, 151.2, 141.6, 141.2, 138.3, 136.2, 135.0, 132.7, 132.6, 130.6, 128.7, 127.4 (dd) , 126.0 (dd) , 122.8, 121.1, 116.7, 113.0, 112.7, 112.6 (dd) , 109.5, 106.3, 105.8 (dd) , 55.7, 19.7. E emplo 163 1- (3- [2-Cloro-4- (2 , -difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil} -3- (3 -trifluormetil-fenil) -urea (Compuesto 263) Se disolvió el compuesto 494 (0,03 g, 0,08 mmol) en piridina (0,2 mi) y se agregó isocianato de 3-(trifluormetil) fenilo (0,017 mi, 0,12 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. El trabajo se efectuó de la manera descripta para la preparación del compuesto 259. El producto bruto se purificó por cromatografí¾-instantánea, usando EtOAc/éter de petróleo (40-60), 2:3, como el eluyente. Esto logró el compuesto del enunciado en forma de un sólido levemente coloreado. 13C RM (CD30D) d 198.3, 161.1 (dd) , 157.9 (dd) , 155.0, 151.3, 141.5, 141.2, 138.1, 136.2, 135.0, 132.9, 132.8, 132.2 (q) , 130.7, 128.8, 127.5 (dd) , 126.0 (dd) , 125.6 (q) , 123.4, 123.0, 121.2, 120.0 (q) , 116.6, 116.5 (q) , 113.0, 112.6 (dd) , 105.8 (dd) , 19.7. Ejemplo 164 l-{3- [2-Cloro-4- (2,4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil) -3 -propil-urea (Compuesto 264) Se disolvió el compuesto 494 (0,03 g, 0,08 mmol) en piridina (0,2 mi) y se agregó isocianato de n-propilo (0,011 mi, 0,12 mmol) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El trabajo se efectuó de la manera descripta para la preparación del compuesto 259. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea, usando EtOAc/éter de petróleo (40-60), 1:1, como el eluyente. Esto logró el compuesto del enunciado en forma de un sólido levemente coloreado. 13C RMN (CD3OD) d 198.5, 161.0 (dd) , 158.3, 157.9' (dd) , 151.1, 141.0, 138.9, 136.1, 135.0, 132.7, 132.1, 128.9, 127.4 (dd) , 126.0 (dd) , 122.5, 120.9, 116.6, 112.9, 112.6 (dd) , 105.8 (dd) , 42.6, 24.4, 19.7, 11.6.
Ejemplo 165 Ester etílico de ácido 3- (3- {3- [2-cloro-4- (2 , -difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil} -ureido) -propiónico (Compuesto 265) Se disolvió el compuesto 494 (0,03 g, 0,08 mmol) en piridina (0,2 mi) y se agregó 3-isocianato propionato de etilo (0,016 mi, 0,12 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. El trabajo se efectuó de la manera descripta para la preparación del compuesto 259. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea, usando EtOAc/éter de petróleo (40-60), 1:1, como el eluyente. Esto logró el compuesto del enunciado en forma de un sólido levemente coloreado. 13C RMN (CD3OD) d 1.98 ,4-, 173,.8, 161.0 (dd) , 158.0, 157.8 (dd) , 151.1, 141.0, 138.7, 136.1, 135.0, 132.7, 132.2, 128.8, 127.4 (dd) , 126.0 (dd) , 122.6, 120.9, 116.6, 112.9, 112.6 (dd) , 105.8 (dd) , 61.7, 36:7,· 35.8, 19.7, 14.5: Ejemplo 166 l-{3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil}-3-ciclohexil-urea (Compuesto 266) Se disolvió el compuesto 494 (0,07 g, 0,18 mmol) en piridina (0,5 mi) y se agregó isocianato de ciclohexilo (0,036 mi, 0,28 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El trabajo se efectuó de la manera descripta para la preparación del compuesto 259. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea, usando un gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60), 15:85 -> 60:40, como el eluyente . Esto logró el compuesto del enunciado en forma de. un sólido levemente coloreado.13C RMN (CD30D) d 198.5, 161.0 (dd) , 157.9 (dd) , 157.4, 151.1, 141.0, 138.9, 136.1, 135.0, 132.7, 132.0, 128.9, 127.4 (dd) , 126.0 (dd) , 122.5, 120.8, 116.6, 112.9, 112.6 (dd) , 105.8 (dd) , 49.8, 34.5, 26.7, 26.0, 19.7. Ejemplo 167 l-Alil-3-{3- [2-cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil} -urea (Compuesto 267) Se disolvió el compuesto 494 (0,07 g, 0,18 mmol) en piridina (0,5 mi) y se agregó isocianato de alilo (0,025 mi, 0,28 mmol) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El trabajo se efectuó de la manera descripta para la preparación del compuesto 259. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea, usando un gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60), 15:85 -> 60:40, como el eluyente. Esto logró el compuesto del enunciado en forma de un sólido levemente coloreado.13C RMN (CD3OD) d 198.5, 161.1 (dd) , 158.0, 157.9 (dd) , 151.2, 141.0 , ¦ 138.8 , 136.6, 136.1, 135.0, 132.7, 132.2, 128.9, 127.5 (dd) , 126.0 (dd) , 122.6, 121.0, 116.6, 115.7, 112.9, 112.7 (dd) , 105.8 (dd) , 43.2, 19.7. Ejemplo 168 l-Bencil-3- {3- [2-cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil) -urea (Compuesto 268) Se disolvió el compuesto 494 (0,07 g, 0,18 mmol) en piridina (0,5 mi) y se agregó isocianato de bencilo (0,035 mi, 0,28 mmol). La solución se agitó a- temperatura ambiente durante 18 horas. El trabajo se efectuó de la manera descripta para la preparación del compuesto 259. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea, usando MeOH/CH2Cl2, 1:100, como el eluyente. Esto logró el compuesto del enunciado en forma de un sólido levemente coloreado. 13C RMN (DMS0-d6) d 195.3, 158.8 (dd) , 155.8 (dd) , 155.2, 149.1, 140.3, 139.1, 138.2, 133.4, 131.4, 129.0, 128.3, 127.1, 126.7, 126.4 (dd) , 124.4 (dd) , 120.1, 118.2, 114.9, 112.0 (dd), 111.9, 105.1 (dd) , 42.7, 19.1. Ejemplo 169 1- {-3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil}-3-etil-urea (Compuesto 269) Se disolvió el compuesto 494 (0,04 g, 0,11 mmol) en 1,4-dioxano (0,5 mi) y se agregó isocianato de etilo (0,013 mi, 0T16 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18. horas. El trabajo se efectuó de la manera descripta para la preparación del compuesto 259. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea, usando un gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60), 30:70 -> 100:0, como el eluyente . Esto logró el compuesto del enunciado en forma de un compuesto amorfo. 13C RMN (DMSO-d6) d 195.6, 159.0 (dd) , 156.0 (dd) , 155.3, 149.2, 139.3, 138.3, 133.7, 133.5, 131.5, 129.2, 127.5, 126.4 (dd) , 124.5 (dd) , 120.2, 118.4, 115.1, 112.1 (dd) , 112.0, 105.1 (dd) , 34.0, 19.1, 15.4. E emplo 170 1- {3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil} -3-fenil-urea (Compuesto 270) Se disolvió el compuesto 494 (0,03 g, 0,08 mmol) en 1,4-dioxano (0,5 mi) y se agregó isocianato de fenilo (0,013 mi, 0,12 mmol). La solución se agitó a 50°C durante 18 horas. El trabajo se efectuó de la manera descripta para la preparación del compuesto 259. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea, usando un gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60), 15:85 -> 60:40, como el eluyente. Esto logró el compuesto del enunciado en forma de un compuesto amorfo. 13C RM (DMSO-ds) d 195.1, 158.7 (dd) , 155.7 (dd) , 152.3, 148.9, 139.3, 139.1, 137.2, 133.4, 131.5, 129.6, 128.7, 127.0, 126.2 (dd) , 124.2 (dd) , 121.8, 120.3, 118.4-, 118.2, 118.1, 114.8, 111.9 (dd) , 111.8, 105.0 (dd) , 19.0. Ejemplo 171 9 l-Butil-3- {3- [2-cloro-4- (2 , -difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil) -urea (Compuesto 271) Se disolvió el compuesto 494 (0,03 g, 0,08 mmol) en 1,4-dioxano (0,5 mi) y se agregó isocianato de n-butilo (0,014 mi, 0,12 mmol) . La solución se agitó a 50 °C durante 18 horas. El trabajo se efectuó de la manera descripta para la preparación del compuesto 259. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea, usando un gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60), 15:85 -> 60:40, como el eluyente . Esto logró el compuesto del enunciado en forma de un sólido levemente coloreado. 13C RMN (CD3OD) d 198.5, 161.0 (dd) , 158.3, 157.9 (dd) , 151.1, 141.0, 138.9, 136.1, 135.0, 132.7, 132.1, 128.9, 127.4 (dd) , 126.0 (dd) , 122.5, 120.9, 116.6, 112.9, 112.6 (dd) , 105.8 (dd) , 40.6, 33.3, 21.0, 19.7, 14.1. Ejemplo 172 1- {3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil}-3-fenetil-urea (Compuesto 272) Se disolvió el compuesto 494 (0,03 g, 0,08 mmol) en 1,4-dioxano (0,5 mi) y se agregó isocianato de 2-feniletilo (0,016 mi, 0,12 mmol) . La solución se agitó a 50°C durante 18 horas. El trabajo se efectuó de la manera descripta para la preparación del compuesto 259. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea, usando un gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60), 15:85 -> 60:40, como el eluyente. Esto logró el compuesto del enunciado en forma de un sólido levemente coloreado. 13C RMN (CDC13) d 196.5, 159.2 (dd) , 156.0, 155.6 (dd) , 148.1, 139.6, ' 138.9 , 136.5, 135.1, 133.9, 132.2, 131.9, 128.7, 128.5, 126.4, 124.6 (dd) , 124.2 (dd) , 123.1, 121.1, 116.2, 112.7, 111.6 (dd) , 104.9 (dd) , 41.5, 36.3, 19.6.
Ejemplo 173 Ester metílico de ácido 2- (3- {3- [2-cloro-4- (2, 4-difluon--fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil } -ureido) -benzoico (Compuesto 273) Se disolvió el compuesto 494 (0,03 g, 0,08 mmol) en 1,4-dioxano (0,5 mi) y se agregó 2-isocianato benzoato de metilo (0,021 mi, 0,12 mmol). La solución se agitó a 50°C durante 24 horas. Se agregó 2-isocianato benzoato de metilo (0,01 mi, 0,06 mmol). La solución se agitó a 50°C durante 24 horas. El trabajo se efectuó de la manera descripta para la preparación del compuesto 259. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea, usando un gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60), 10:90 -> 40:60, como el eluyente.. Esto logró el compuesto del enunciado en forma de un aceite amarillo. 13C RMN (CDC13) d 195.8, 169.0, 159.0 (dd) , 155.4 (dd) , 152.4, 147.6, 142.5, 139.5, 135.6, 135.1, 13.4._6 , 133.6, 133.4, 132.1, 130.8, 129.4, 124.5 (dd) , 124.1 (dd) , 123.3, 121.7, 121.3, 119.8, 116.3, 114.3, 112.8, 111.5 (dd) , 104.9 (dd) , 52.2, 19.8. Ejemplo 174 1- {3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil) -3- (3-ciano-fenil) -urea (Compuesto 274) Se disolvió el compuesto 494 (0,03 g, 0,08 mmol) en 1,4-dioxano (0,5 mi) y se agregó isocianato de 3 -cianofenilo (0,017 g, 0,12 mmol). La solución se agitó a 50°C durante 24 horas. Se agregó isocianato de 3-cianofenilo (0,09 g, 0,06 ramol) . La solución se agitó a 50 ° C - durante 24 -horas .El. trabajo se efectuó de la manera descripta para la preparación del compuesto 259. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea, usando MeOH/CH2Cl2, 1:100, como el eluyente . Esto logró el compuesto del enunciado en forma de un aceite de color amarillo. 13C RM (DMSO-de) d 195.1", 158.8 (dd) , 155.8 (dd) , 152.4, 149.2, 140.5, 139.3, 137.0, 133.5, 131.6, 130.2, 130.1, 126.9, 126.5 (dd) , 125.4, 124.3 (dd) , 123.0, 121.1, 120.8, 118.9, 118.8, 114.9, 112.0 (dd) , 111.9, 111.6, 105.1 (dd) , 19.1. Ejemplo 175 1- {3- [2-Cloro-4- (2, 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil} -3-isopropil-urea (Compuesto 275) Se disolvió el compuesto 494 (0,03 g, 0,08 mmol) en 1,4-dioxano (0,5 mi) y se agregó isocianato de isopropilo (0,012 mi, 0,12 mmol) . La solución se agitó a 50 °C durante 24 horas. Se agregó isocianato de isopropilo (0,006 mi, 0,06 mmol). La solución se agitó a 50°C durante 24 horas. El trabajo se efectuó de 'la manera descripta para la . preparación del compuesto 259. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea, usando un gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60), 15:85 -> 60:40, como el eluyente. Esto logró el compuesto del enunciado en forma de un sólido levemente coloreado. 13C RMN (CD30D) d 198.4, 160.9 (dd) , 157.8 (dd) , 157.4, 151.1, 140.9, 138.7, 136.1, 134.9, 132.6, 131.9, 128.7, 127.3 (dd) , 125.9 (dd) , 122.4, 120.7-, 116.6, 112.9, 112.J (dd) , 105.7 (dd) , 42.8, 23.4, 19.6. Ejemplo 176 1- {3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil}-3- (4-metoxi-fenil) -urea (Compuesto 276) Se disolvió el compuesto 494 (0,03 g, 0,08 mmol) en 1,4-dioxano (0,5 mi) y se agregó isocianato de 4-metoxifenilo (0,016 mi, 0,12 mmol). La solución se agitó a 50°C durante 18 horas. El trabajo se efectuó de la manera descripta para la preparación del compuesto 259. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea, usando MeOH/CH2Cl2, 1:100, como el eluyente. Esto logró el compuesto del enunciado en forma de un aceite. 13C RM (DMS0-d6) d 195.2, 158.8 (dd) , 155.8 (dd) , 154.6, 152.7, 149.1, 139.2, 137.6, 133.5, 132.5, 131.5, 129.5, 127.0, 126.4 (dd) , 124.4 (dd) , 120.4, 120.2, 119.9, 118.5-, 114.9,-114.0, 112.0 (dd) , 111.9, 105.1 (dd) , 55.2, 19.1. Ejemplo 177 Ester bencílico de ácido, (3- [2-cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil) -carbámico (Compuesto 277) Se suspendió el compuesto 494 (0,06 g, 0,16 mmol) en CH2C12 seco (1,5 mi) en una atmósfera de argón, en un recipiente de tapa de rosca. Se agregó K2C03 (0,044 g, 0,32 mmol) y luego, cloroformiato de bencilo (0,046 mi, 0,032 mmol) . La suspensión se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Se agregaron H20 y CH2C12 y se separaron las fases. La fase de agua se lavó con CH2C12 ( .2)- y las fases orgánicas-combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea, usando EtOAc/éter de petróleo (40-60), 1:4, como el eluyente. Esto logró el compuesto del enunciado en forma de un aceite. 13C R N (CD3OD) d 198.3, 161.0 (dd) , 157.8 (dd) , 155.8, 151.1, 141.1, 138.0, 136.2, 135.0, 132.8, 132.7, 129.5, 129.1, 129.0, 128.7, 127.3 (dd) , 126.0 (dd) , 122.3, 120.6, 116.7, 112.9, 112.6 (dd) , 105.7 (dd) , 67.6, 19.7. Ejemplo 178 Ester alílico de ácido { 3- [2-cloro-4- (2 , 4 -difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil) -carbámico (Compuesto 278) Se suspendió el compuesto 494 (0,06 g, 0,16 mmol) en CH2C12 seco (1,5 mi) en una atmósfera de argón, en un recipiente de tapa de rosca. Se agregó K2C03 ( 0 , 044 g, 0,32 mmol) y luego, cloroformiato de alilo (0,034 mi, 0,032 mmol) . La suspensión se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente. El trabajo se efectuó de la manera descripta para la preparación del compuesto 277. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea, usando un gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60), 5:95 -> 30:70, como el eluyente . Esto logró el compuesto del enunciado en forma de un aceite de color amarillo. 13C RMN (CDC13) d 195.8, 159.1 (dd) , 155.5 (dd) , 153.2, 147.7, 139.6, 135.4, 135.2, 133.6, 132.9, 132.3, 132.0, 129.3, 124.4 (dd) , 124.2 (dd) , 121.3, 119...?,. 118.3, 116.3, 112.8, 111.6 (dd) , 105.0 (dd) , 65.9, 19.7. Ejemplo 179 Ester etílico de ácido {3- [2-cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil} -carbámico (Compuesto 279) Se suspendió el compuesto 494 (0,039 g, 0,1 mmol) en CH2C12 seco (1 mi) en una atmósfera de argón. Se agregó K2C03 (0,029 g, 0,21 mmol) y luego, cloroformiato de etilo (0,02 mi, 0,021 mmol). La suspensión se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente . El trabaj o se efectuó de la manera descripta para la preparación del compuesto 277. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea, usando EtOAc/éter de petróleo (40-60), 1:2, como el eluyente. Esto logró el compuesto del enunciado en forma de un aceite. 13C M (CDC13) d 196.0, 159.1 (dd) , 155.6 (dd) , 153.7, 147.9, 139.5, 135.6, 135.1, 133.6, 132.6, 131.9, 129.1, 124.4 (dd), 9l24.3 (dd) , 121.3, 119.8, 116.2, 112.7, 111.6 (dd) , 104.9 (dd) , 61.3, 19.7, 14.5. Ejemplo 181 [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -fenil] - [5- (3-hidroxi-butilamino) -2-metil-fenil] -metanona (Compuesto 281) Se suspendió el compuesto 494 (0,033 g, 0,09 mmol) en eOH (1 mi). Se agregaron 3-hidroxi-butiraldehído (0,023 g, 0,27 mmol) y NaCN (BH3) (0,055 g, 0,88 mmol). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agregaron nuevamente 3-hidroxi-butiraldehído (0,023 g, 0,27 mmol). y NaC (BH3) (0,055 g, 0,88 mmol) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas . La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc y la fase orgánica se lavó con salmuera. La fase de agua se extrajo con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron al vacio. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea, usando eOH/CH2Cl2, 1:50, como el eluyente. Esto logró el compuesto del enunciado en forma de un aceite. 13C RMN (CDC13) d 196.7, 159.0 (dd) , 155.4 (dd) , 147.3, 146.0, 139.6, 135.0, 133.5, 132.0, 129.9', 126.7, 124.6 (dd) , 124.0 (dd) , 116.3, 115.9, 114.6, 112.8, 111.6 (dd) , 104.9 (dd) , 67.5, 42.1, 38.0, 24.0, 19.4. Ejemplo 182 [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -fenil] - (3' -hidroximetil-4-metil-bifenil-3-il) -metanona (Compuesto 282) Se disolvió el compuesto 495 (0,039 g, 0,081 mmol) en 1, 2-dimetoxietano (0,8 mi) en un .recipiente de tapa de rosca. Se agregaron ácido 3- (hidroximetil) fenilbórico (0,015 g, 0,097 mmol) y NaHC03 acuoso saturado (0,4 mi). Se sopló argón sobre la mezcla y se agregó Pd(PPh3) (0,005 g, 0,004 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura de reflujo en una atmósfera de argón durante 2 horas. Se agregaron ¾0 y EtOAc y la fase de agua se extrajo con EtOAc (x 2) . Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó _por cromatografía instantánea, usando EtOAc/éter de petróleo (40-60), 1:1, como el eluyente. Esto logró el compuesto del enunciado en forma de un aceite. 13C RMN (CDC13) d 196.3, 159.1 (dd) , 155.5 (dd) , 147.8, 141.5, 140.6, 139.6, 138.3, 137.0, 135.3, 133.7, 131.8, 129.4, 129.1, 128.0, 126.3, 126.0, 125.6, 124.4 (dd) , 124.3 (dd) , 116.3, 112.8, 111.6 (dd) , 104.9 (dd) , 65.3, 20.1. Ejemplo 183 [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -fenil] - (3 ' -hidroxi-4-metil-bifenil-3-il) -metanona (Compuesto 283) El compuesto se elaboró conforme a lo descripto para la preparación del compuesto 282. Los materiales iniciales fueron el compuesto 495 (0,039 g, 0,081 mmol) , ácido 3-hidroxifenilbórico (0,013 g, 0,097 mmol) en 1, 2-dimetoxietano (0,8 mi), NaHC03 acuoso saturado (0,4 mi) y Pd(PPh3) (0, 005 g, 0,004 mmol). El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea, usando EtOAc/éter de petróleo (40-60), 1:2, como el eluyente. Esto logró el compuesto del enunciado en forma de un aceite amarillo. 13C RMN (CDC13) d 196.7, 159.2 (dd) , 156.1, 155.5 (dd) , 147.9, 141.8, 139.4, 138.1, 137.1, 135.3, 133.7, 131.8, 130.0, 129.5, 129.3, 128.1, 124.3 (m) , 119.4, 116.3, 114.5, 114.0, 112.8, 111.6 (dd) , 104.9 (dd) , 20.1.
Ejemplo 184 [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino.)--fenil] - (4' -metoxi-4-^ metil-bifenil-3-il) -metanona (Compuesto 284) El compuesto se elaboró conforme a lo descripto para la preparación del compuesto 282. Los materiales iniciales fueron el compuesto 495 (0,042 g, 0,087 mmol) , ácido 3-metoxifenilbórico (0,016 g, 0,11 mmol) en 1, 2-dimetoxietano (1 mi), NaHC03 acuoso saturado (0,5 mi) y Pd(PPh3)4 (0, 005 g, 0,004 mmol) . El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea, usando EtOAc/éter de petróleo (40-60), 1:5, como el eluyente . Esto logró el compuesto del enunciado en forma de un aceite amarillo. 13C RM (CDC13) d 196.4, 159.3, 159.1 (dd) , 155.5 (dd) , 147.7, 139.4, 138.1, 136.3, 135.2, 133.6, 132.7, 131.8, 129.6, 129.0, 128.0, 127.8, 124.4 (dd) , 124.2 (dd) , 116.3, 114.3, 112.8, 111.6 (dd) , 104.9 (dd) , 55.4, 20.1. Ejemplo 185 N-{3'- [2-Cloro-4- (2, 4^difluor-fenilamino) -benzoil] -4'-metil-bifenil-3-il } - ceteamida (Compuesto 285) El compuesto se elaboró conforme a lo descripto para la preparación del compuesto 282. Los materiales iniciales fueron el compuesto 495 (0,048 g, 0,1 mmol), ácido 3-acetamidofenilbórico (0,021 g, 0,12 mmol) en 1 , 2-dimetoxietano (1 mi), NaHC03 acuoso saturado (0,5 mi) y Pd(PPh3) (0,006 g, 0,005 mmol) . El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea, usando EtOAc/éter de petróleo (40-60), 1:5, como el eluyente. Esto logró el compuesto del enunciado en forma de un sólido levemente coloreado. 13C RMN (DMS0-de) d 195.0, 16a..4-,. 158.8 (dd) , 155.8 (dd) , 149.4, 140.0, 139.9, 139.6, 137.5, 135.8, 133.9, 133.8, 131.9, 129.4, 128.7, 126.6, 126.5, 126.4 (dd) , 124.3 (dd) , 121.2, 118.2, 116.9, 115.0, 112.0 (dd) , 111.9, 105.1 (dd) , 24.0, 19.4. Ejemplo 186 [2-Cloro-4- (2,4-difluor-fenilamino) -fenil] - (4-metil-3'-trifluormetoxi-bifenil-3 -il) -metanona (Compuesto 286) El compuesto se elaboró conforme a lo descripto para la preparación del compuesto 282. Los materiales iniciales fueron el compuesto 495 (0,048 g, 0,1 mmol) , ácido 3- ( trifluormetoxi) bencenobórico (0,025 g, 0,12 mmol) en 1,2-dimetoxietano (1,2 mi), NaHC03 acuoso saturado (0,6 mi) y Pd(PPh3)4 (0,006 g, 0,005 mmol) . El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea, usando un gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60), 2:98 -> 10:90, como el eluyente . Esto logró el compuesto del enunciado en forma de un aceite amarillo. Ejemplo 188 [2-Cloro-4- (2,4-difluor-fenilamino) -fenil] - (37 ,4' , 5' -trifluor-4-metil-bifenil-3 -il) -metanona (Compuesto 288) El compuesto se elaboró conforme a lo descripto para la preparación del compuesto 282. Los materiales iniciales fueron el compuesto 495 (0,055 g, 0,11 mmol), ácido 3,4,5-trifluorbencenobórico (0,024 g, 0,14 mmol) en 1,2-dimetoxietano (1,2 ml) , NaHC03 acuoso- saturado (0,6 mil _.,y Pd(PPh3)4 (0,007 g, 0,006 mmol) . El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea,. usando un gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60), 2:98 -> 10:90, como el eluyente . Esto logró el compuesto del enunciado en forma de un aceite amarillo. 13C RMN (CDC13) d 195.8, 159.3 (dd) , 155.6 (dd) , 151.4 (m) , 148.1, 140.1, 139.3 (dt) , 138.0, 136.3 (m) , 135.5, 135.3, 133.8, 132.1, 128.9, 127.5, 124.6 (dd) , 124.2 (dd) , 116.2, 112.7, 111.6 (dd) , 110.9 (m) , 105.0 (dd) , 20.1. Ejemplo 189 [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -fenil] - (3 ' , 4 ' -dimetoxi-4 -metil-bifenil-3-il) -metanona (Compuesto 289) El compuesto se elaboró conforme a lo descripto para la preparación del compuesto 282. Los materiales iniciales fueron el compuesto 495 (0,055 g, 0,11 mmol), ácido 3,4-dimetoxibencenobórico (0,025 g, 0,15 mmol) en 1,2-dimetoxietano (1,2 ml) , NaHC03 acuoso saturado (0,6 ml) y Pd(PPh3)4 (0,007 g, 0,006 mmol). El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea, usando un gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60), 12:88 -> 50:50, como el eluyente . Esto logró el compuesto del enunciado en forma de un aceite amarillo. 13C RMN (CDC13) d 196.4, 159.1 (dd) , 155.5 (dd) , 149.2, 148.7, 147.8, 139.5, 138.4, 136.3, 135.2, 133.7, 133.2, 131.7, 129.3, 129.1, 127.8, 124.3 (m) , 119.3, 116.3, 112.7, 111.6 (dd) , 111.5, 110.4, 105.0 (dd) , 56.0, 20.0. Ejemplo 190 3 ' - [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4 ' -metil-bifenil-3-carbonitrilo (Compuesto 290) El compuesto se elaboró conforme a lo descripto para la preparación del compuesto 282. Los materiales iniciales fueron el compuesto 495 (0,057 g, 0,12 mmol) , ácido 3-cianobencenobórico (0,021 g, 0,14 mmol) en 1, 2-dimetoxietano (1,2 mi), NaHC03 acuoso saturado (0,6 mi) y Pd(PP 3) (0,007 g, 0,006 mmol). El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea, usando un gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60), 2:3 -> 4:1, como el eluyente . Esto logró el compuesto del enunciado en forma de un aceite amarillo. 13C RM (CDC13) 5 195.9, 159.2 (dd) , 155.6 (dd) , 148.1, 141.4, 140.1, 138.1, 136.2, 135.3, 133.7, 132.2, 131.4, 130.8, 130.5, 129.7, 129.2, 128.9, 127.7, 124.5 (dd) , 124.2 (dd) , 118.8, 116.2, 113.0, 112.8, 111.6 (dd) , 105.0 (dd) , 20.1. ? Preparación 96 Cloruro de 3- [2-cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-bencenosulfonilo (Compuesto 496) Se disolvió el compuesto 494 (1,03 g, 2,76 mmol) en CH3CN (65 mi) con calentamiento. La solución se enfrió hasta temperatura ambiente y se agregaron HC1 concentrado (37%, 1,2 mi, ca. 14 mmol) y AcOH (99%, 2,3 mi). La solución se enfrió en un baño de hielo y se controló la temperatura interna. Se agregó NaN02 (0,23 g, 3,31 mmol) disuelto en H20 (0,6 mi) en un lapso de 15 minutos, con agitación. La_-temperatura interna, no excedió los 2°C. La mezcla se agitó en un baño de hielo durante 20 minutos y luego se hizo bullir gas S02 sobre toda la mezcla durante 45 minutos, con agitación en el baño de hielo. Se agregó CuCl (0,37 g, 3,8 mmol) y luego, CuCl2 : 2¾? (0,59 g, 3,46 mmol) disuelto en H20 (0,6 mi). La mezcla se agitó a 0°C durante 10 minutos, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró al vacío y se disolvió en EtOAc y H20. Las fases se separaron y la fase de agua se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea usando EtOAc/éter de petróleo (40-60), 1:4 como el eluyente, para lograr el compuesto del enunciado en forma de un compuesto cristalino de color marrón pálido. Ejemplo 191 3- [2-Cloro-4- (2, 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -N- (2-hidroxi-etil) -4-metil-bencenosulfonamida (Compuesto 291) Se disolvió el compuesto 496 (0,07 g, 0,15 mmol) en piridina (0,4 mi) y se agregó etanolamina (0,011 mi, 0,18 mmol) . La solución se mantuvo a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se concentró al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc y ¾0 y se separaron las fases . La fase de agua se extrajo con EtOAc (x 2) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , se filtraron y_ s,e concentraron al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea, usando un gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60), 3:7 -> 1:0, como el eluyente. Esto logró el compuesto del enunciado en forma de un sólido. 13C R (CD3OD) d 196.5, 161.2 (dd) , 158.0 (dd) , 151.9, 143.3, 142.0, 139.5, 136.5, 135.2, 133.2, 129.9, 128.2, 127.8, 127.8 (dd) , 125.7 (dd) , 116.5, 113.1, 112.7 (dd) , 105.8 (dd) , 61.8, 46.3, 20.3. Ejemplo 192 3- [2-Cloro-4- (2, 4 -difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-J7- (2-morfolin-4 -il-etil) -bencenosulfonamida (Compuesto 292) El compuesto se elaboró y se trabajó conforme a lo descripto para la preparación del compuesto 291. Los materiales iniciales fueron el compuesto 496 (0,081 g, 0,18 mmol) y 4- (2-aminoetil) morfolina (0,028 mi, 0,21 mmol) en piridina (0,5 mi). El producto:-" bruto se purificó por cromatografía instantánea, usando un gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60), 1:1 -> 1:0, como el eluyente. Esto logró el compuesto del enunciado en forma de un compuesto amorfo. 13C RMN (CDCI3) d 194.5, 159.5 (dd) , 155.9 (dd) , 148.8, 142.8, 140.5, 137.0, 135.4, 134.0, 132.1, 128.7, 127.9, 127.3, 125.0 (dd) , 123.9 (dd) , 116.0, 112.9, 111.7 (dd) , 105.1 (dd) , 66.8, 56.2, 53.0, 38.9, 20.4.
Ejemplo 193 N-Alil-3- [2-cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-.__ metil-bencenosulfonamida (Compuesto 293) El compuesto se elaboró y se trabajó conforme a lo descripto para la preparación del compuesto 291. Los materiales iniciales fueron el compuesto 496 (0,071 g, 0,16 mmol) y alilamina (0,014 mi, 0,19 mmol) en piridina (0,4 mi). El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea, usando un gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60), 1:4 -> 2:3, como el eluyente. Esto logró el compuesto del enunciado en forma de un aceite. 13C RM (CDC13) d 194.6, 159.4 (dd) , 155.8 (dd) , 148.7, 143.0, 140.4, 137.4, 135.5, 133.9, 132.8, 132.1, 128.8, 128.0, 127.5, 124.9 (dd) , 124.0 (dd) , 118.0, 116.1, 112.9, 111.7 (dd) , 105.0 (dd) , 45.8, 20.4. Ejemplo 194 N- (2- {3- [2-Cloro-4- (2 , 4 -difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-bencenosulfonamino} -etil) -acetamida (Compuesto 294) El compuesto se elaboró y se trabajó conforme a lo descripto para la preparación del compuesto 291. Los materiales iniciales fueron el compuesto 496 (0,075 g, 0,17 mmol) y ir-acetiletilendiamina (0,019 mi, 0,2 mmol) en piridina (0,4 mi). El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea, usando un gradiente de DCM/ eOH, 95:5 -> 80:20, como el eluyente . Esto logró el compuesto del enunciado en forma de un aceite. 13C RMN (CDC13) d 194.6, 171.5, 159.5 (dd) , 155.9 (dd) , 149.0, 142.7, 140.5, 137.1, 135.6 , .134.2 , 132.2, 128.6, 127.4, 127.2, 125.2 (dd) , 123.-9 (dd) , 116.1, 112.7^.. 111.7 (dd) , 105.0 (dd) , 43.2, 39.3, 23.1, 20.3. E emplo 195 3- [2-Cloro-4- ( 2 , 4 -difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-iV-propil-bencenosulfonamida (Compuesto 295) El compuesto se elaboró y se trabajó conforme a lo descripto para la preparación del compuesto 291. Los materiales iniciales fueron el compuesto 496 (0,074 g, 0,16 mmol) y -propilamina (0,016 mi, 0,2 mmol) en piridina (0,4 mi) . El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea, usando un gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60), 1:4 -> 3:2, como el eluyente. Esto logró el compuesto del enunciado en forma de un aceite. 13C RMN (CDC13) d 194.7, 159.4 (dd) , 155.8 (dd) , 148.6, 142.8, 140.3, 137.4, 135.5, 133.9, 132.1, 128.8, 128.1, 127.5, 124.9 (dd) , 124.0 (dd) , 116.1, 112.9, 111.7 (dd) , 105.0 (dd) , 45.0, 22.9, 20.4, 11.1. Ejemplo 196 3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -N- (2 , 3-dihidroxi-propil) -4 -metil-bencenosulfonamida (Compuesto 296) El compuesto se elaboró y se trabajó conforme a lo descripto para la preparación del compuesto 291. Los materiales iniciales fueron el compuesto 496 (0,073 g, 0,16 mmol) y 3 -amino-1, 2-propandiol (0,017 g, 0,19 mmol) en piridina (0,4 mi). El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea, usando un gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60), 1:1 -> 1:10, como -el eluyente . Esto logró el compuesto del enunciado en forma de un aceite. 13C RMN (CDC13) d 194.8, 159.5 (dd) , 155.8 (dd) , 149.0, 142.7, 140.5, 136.9, 135.6, 134.2, 132.2, 128.7, 127.4, 127.2, 125.1 (bd) , 123.9 (dd) , 116.1, 112.7, 111.7 (dd) , 105.0 (dd), 70.4, 64.0, 45; 4, 20.3. Ejemplo 197 3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -N- (2-metoxi-etil) -4-metil-bencenosulfonamida (Compuesto 297) El compuesto se elaboró y se trabajó conforme a lo descripto para la preparación del compuesto 291. Los materiales iniciales fueron el compuesto 496 (0,03 g, 0,066 mmol) y 2 -metoxi-etilamina (0, 007 mi, 0,08 mmol) en piridina (0,15 mi). El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea, usando EtOAc/éter de petróleo (40-60), 3:2, como el eluyente. Esto logró el compuesto del enunciado en forma de un aceite. 13C RMN (CDCI3) d 194.5, 159.4 (dd) , 155.8 (dd) y 148.6, 142.9, 140.3, 137.3, 135.5, 134.0, 132.1, 128.7, 128.1, 127.5, 124.9 (dd) , 124.0 (dd) , 116.1, 112.9, 111.7 (dd) , 105.0 (dd) , 70.4, 58.8, 42.9, 20.4. Preparación 97 Ester metílico de ácido 2-metil-5-nitro-benzoico (Compuesto 497) Se agregó cloruro de acetilo (15 mi) a MeOH (500 mi) a temperatura ambiente. Después de 10 minutos, se agregó ácido 2-metil-5-nitro-benzoico (25,00 g, 138-, 00 mmol) . La solución de reacción se calentó a reflujo durante 18 horas. Luego se concentró la solución al vacío. Se disolvió el residuo en éter dietílico y se lavó con H20 y solución acuosa saturada de NaHC03, respectivamente. La fase orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío, a fin de proporcionar el compuesto del enunciado en forma de un sólido blanco. Preparación 98 Ester metílico de ácido 5-amino-2-metil-benzoico (Compuesto 498) Se hidrogenó el "compuesto 497 (26,5 g, 135,78 mmol) en etanol (200 mi) en una atmósfera, a temperatura ambiente, en presencia de Pd/C al 5% (2,00 g) durante 3 horas. Después de la reacción, el catalizador se separó por filtración. El filtrado se concentró al vacío, lo que proporcionó el compuesto del enunciado en forma de un aceite amarronado.^ Preparación 99 Ester metílico de ácido 5-hidroxi-2-metil-benzoico (Compuesto 499) A H2S04 2 N (200 mi) se agregó por goteo NaN02 (11,50 g, 167,00 mmol) en H20 (100 mi) a 0°C. Después de agitar a la misma temperatura durante 20 minutos, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. Luego la solución se enfrió hasta temperatura ambiente y se agitó a la misma temperatura • durante la noche. La mezcla se extrajo tres veces con CHC13. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y_ s_e concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (CH2Cl2/acetato de etilo, 50:1), para lograr el compuesto del enunciado en forma de un sólido de color rojo. Preparación 100 Ester metílico de ácido 5- (4-metoxi-benciloxi) -2-metil- benzoico (Compuesto 500) Una mezcla de compuesto 499 (4,4 g, 26,48 mmol) , cloruro de 4-metoxibencilo (4,4 g, 28,09 mmol), K2C03 (4,4 g, 31,83 mmol) y Nal (20 mg) se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de la reacción, el sólido se separó- por- filtración. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía (éter de petróleo/CH2Cl2) , para lograr el compuesto del enunciado en forma de un sólido de color amarillo . Preparación 101 [5- (4- etoxi-benciloxi) -2-metil-fenil] -metanol (Compuesto 501) A una solución de compuesto 500 (6,0 g, 21,00 mmol) en C¾C12 (100 mi) a -78 °C se agregó DIBAL-H (1 M en n-hexano, 55 mi, 55 mmol) . La solución se entibió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Luego la solución de reacción se templó con solución acuosa saturada de NH4C1. La mezcla se filtró y se lavó con acetona. Los líquidos combinados se concentraron al vacío, a fin de eliminar la acetona y CH2C12. La mezcla acuosa se ^extrajo tres. veces._con CH2C12. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se concentraron al vacio, para lograr el compuesto del enunciado en forma de un sólido grisáceo. Preparación 102 5- (4-Metoxi-benciloxi) -2-metil-benzaldehído (Compuesto 502) A una solución de compuesto 501 (5,06 g, 19,59 mmol) en CH2C12 (100 mi) se agregó periodinano de Dess-Martin - (8 , 36 g, 19,71 mmol), a temperatura ambiente, durante un período de 20 minutos. La mezcla luego se agitó durante 1 hora. Luego de la conversión total, la mezcla de reacción se concentró al vacío junto con gel de sílice. El residuo se purificó por cromatografía (CH2C12) , para lograr el compuesto del enunciado en forma de un sólido de color amarillo. Preparación 103 (4-Bromo-2-nitro-fenil) - [5- (4-metoxi-benciloxi) -2-metil-fenil] -metanol (Compuesto 503) A una solución de 1, -dibromo-2-nitro-benceno (5,89 g, 21,00 mmol) en THF (300 mi) se agregó una solución de PhLi (1,8 M en ciclohexano/éter dietílico, 7:3, 12,8 mi, 23,1 mmol), a -110°C. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Se agregó por goteo a la mezcla el compuesto 502 (4,45 g, 17,4 mmol) en THF (100 mi). La mezcla de reacción luego se dejó entibiar hasta -78 °C y se agitó a la misma temperatura durante 4 horas . A continuación, la mezcla., de reacción se templó con solución acuosa saturada de NH4C1. La fase acuosa se extrajo una vez con éter dietílico. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (éter de petróleo/acetato de etilo, 5:1), para lograr una espuma roj iza . Preparación 104 (4-Bromo-2-nitro-fenil) - [5- (4-metoxi-benciloxi) -2-metil-fenil] -metanona (Compuesto 504) A una solución de compuesto 503 (6,47 g, 14,12 mmol) se agregó, periodinano de Dess-Martin (8,00 g, 18,86 mmol) en una porción, a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla de reacción se purificó por cromatografía (éter de petróleo/acetato de etilo, 10:1), para lograr el compuesto del enunciado en forma de un aceite amarronado. Ejemplo 198 [4- (4-Fluor-2-metil-fenilamino) -2-nitro-fenil] - [5- (4-metoxi-benciloxi) -2-metil-fenil] -metanona (Compuesto 298) Se disolvió el compuesto 504 (0,6 g, 1,35 mmol) en 1,4-dioxano (15 mi). Se agregaron 4-fluor-2-metil anilina (0,22 mi, 2,0 mmol), Cs2C03 (0,61 g, 1,88 mmol), BINAP (0,06 g, 0,1 mmol) y Pd2(dba)3 (0,031 g, 0,03 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 18 horas, en una atmósfera de argón. Se agregó H20 y la fase de agua se extrajo con EtOAc ( _j2_)^. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron al vacio. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea, usando un gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60), 0:100 -> 30:70. Esto logró el compuesto del enunciado. ¾ RMN (CDC13) d 7.32 (d, 1H) , 7.30 - 7.14 (m, 4H) , 7.11 (d, 1H) , 7.06 - 6.91 (m, 3H) , 6.88 (m, 2H) , 6.84 - 6.77 (m, 2H) , 5.87 (bs, 1H) , 4.88 (s, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 2.49 (s, 3H) , 2.25 (s, 3H) . Preparación 105 [4- (4-Fluor-2-roetil-fenilamino) -2-nitro-fenil] - (5-hidroxi-2-metil-fenil) -metanona (Compuesto 505) . Se disolvió el compuesto 298 (0,57 g, 1,14 mmol) en CH2C12 (10 mi) y se agregó CF3COOH (10 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y luego se concentró el solvente. El sólido se recristalizó a partir de CH2C12. Esto proporcionó el compuesto del enunciado en forma de un sólido. Ejemplo 199 [4- (4-Fluor-2-metil-fenilamino) -2-nitro-fenil] - [5- (3-hidroxi-propoxi) -2-metil-fenil] -metanona (Compuesto 299) El compuesto 505 (0,05 g, 0,13 mmol) y 3 -cloro-propanol (0,022 mi, 0,26 mmol) se disolvieron en CH3CN (3 mi) . Se agregaron K2C03 (0,1 g, 0,72 mmol) y Nal (0,005 g, 0,03 mmol) y la suspensión se calentó en un horno de microondas a 100 °C durante 20 minutos. La suspensión se filtró y el filtrado_ se_ concentró al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea, usando EtOAc/CH2Cl2, 1:9, como el eluyente. Esto logró el compuesto del enunciado. aH RMN (CDC13) d 7.36 (d, 1H) , 7.22 (dd, 1H) , 7.17 (d, 1H) , 7.10 (d, 1H) , 7.06 - 6.89 (m, 3H) , 6.83 (dd, 1H) , 6.79 (d, 1H) , 5.88 (bs, 1H) , 4.04 (t, 2H) , 3.82 (t, 2H) , 2.47 (s, 3H) , 2.25 (s, 3H) , 1.99 (m, 2H) . Ejemplo 200 [2-Amino-4- (4-fluor-2-metil-fenilamino) -fenil] - [5- (3-hidroxi-propoxi) -2-metil-fenil] -metanona (Compuesto 300) El compuesto 299 (0,026 g, 0,059 mmol) se disolvió en MeOH (2 mi> . Se agregó una cantidad catalítica de paladio sobre carbón y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 1 hora. La suspensión se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea, usando EtOAc/éter de petróleo (40-60), 1:1 -> 3:1, como eluyente. Esto logró el compuesto del enunciado. 1H RMN (CDC13) d 7.18 (dd, 1H) , 7.11 (d, 1H) , 7.03 (d, 1H) , 7.00 - 6.80 (m, 3H) , 6.76 (d, 1H) , 6.45 (bs, 2H) , 5.89 (dd, 1H) , 5.75 (d, 1H) , 5.59 (s, 1H) , 4.08 (t, 2H) , 3.83 (t, 2H) , 2.22 (s, 3H) , 2.18 (s, 3H) , 2.01 (m, 2H) .
Preparación 106 Ester 2 , 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-ilmetílico de ácido toluen-4-sulfónico (Compuesto 506) Se disolvieron 2 , 2-dimetil-4-hidroximetil-l, 3 -dioxolano (3,96 g, 30 mmol) y trietilamina (5 mi) en CH2C12 (50 mi). Se agregó cloruro de p-toluensulfonilo (3,8 g, 20 mmol) y la solución se agitó durante 3 horas. Luego, se agregó 4-dimetilaminopiridina (0,05 g, 0,04 mmol). La solución se agitó durante 0,5 h y luego se concentró al vacío . El residuo absorbió CH2C12 y la fase orgánica se lavó con H20, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea, a fin de lograr el compuesto del enunciado. - ¦ Ejemplo 201 [5- (2 , 2-Dimetil- [1,3] dioxolan-4 -ilmetoxi) -2-metil-fenil] - [4- (4-fluor-2-metil-fenilamino) -2-nitro-fenil] -metanona · (Compuesto 301) ¾ El compuesto 505 (0,05 g, 0,13 mmol) y el compuesto 506 (0,056 g, 0,2 mmol) se disolvieron en CH3CN (3 mi). Se agregaron K2C03 (0,1 g, 0,72 mmol) y Nal (0,005 g, 0,03 mmol), la suspensión se calentó en un horno de microondas a 100 °C durante 20 minutos y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas . La suspensión se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea, usando un gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60) , 0:1 -> 1:4, como el eluyente . Esto logró el compuesto del enunciado. ¾ RMN (CDC13) d 7.34 (d, 1H) , 7.22 " (dd; -:1H 7.17 (d, 1H) , 7.10 (d, 1H) , 7.05 - 6.87 (ra, 3H) , 6.85 - 6.77 (m, 2H) , 5.99 (bs, 1H) , 4.42 (m, 1H) , 4.17 - 4.06 (m, 1H) , 3.96 (dd, 1H) , 3.90 - 3.78 (m, 2H) , 2.46 (s, 3H) , 2.25 (s, 3H) , 1.43 (s, 3H) , 1.38 (s, 3H) . Ejemplo 202 [5- (2, 3-Dihidroxi-propoxi) -2-metil-fenil] - [4- (4-fluor-2-metil-fenilamino) -2-nitro-fenil] -metanona (Compuesto 302) El compuesto 301 (0,025, 0,05 mmol) se disolvió en THF (2 mi) y se agregó HC1 1 M (0,2 mi) . La solución se mantuvo a temperatura ambiente durante 3 horas y luego se concentró al vacío. Esto logró el compuesto del enunciado. 1H RMN (CDC13) d 7.36 (d, 1H) , 7.22 (dd, 1H) , 7.18 (d, 1H) , 7.10 (d, 1H) , 7.06 - 6.88 (m, 3H) , 6.87 - 6.77 (m, 2H) , 5.89 (bs, 1H) , 4.05 (m, 1H) , 3.95 (m, 2H) , 3.85 - 3.65 (m, 2H) , 2.46 (s, 3H) , 2.25 (s, 3H) . Ejemplo 203 [2-Amino-4- (4-fluor-2-metil-fenilamino) -fenil] - [5- (2 , 3-dihidroxi-propoxi) -2-metil-fenil] -metanona (Compuesto 303) El compuesto 302 (0,025 g, 0,055 mmol) se disolvió en MeOH (2 mi) . Se agregó una cantidad catalítica de paladio sobre carbón y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 1 hora. La suspensión se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa. Esto logró el compuesto del enunciado. """H R N (CDCI3) d 7.19 (dd, 1H) , 7.13 (d, 1H) , 7.05 - 6.82 (m, 4H)-,.-6.76 (d, 1H) , 6.46 (bs, 2H) , 5.89 (dd, 1H) , 5.75 (d, 1H) , 5.56 (bs, 1H) , 4.15 - 3.93 (m, 3H) , 3.80 (dd, 1H) , 3.71 (dd, 1H) , 2.65 (bs, 1H) , 2.23 (s, 3H) , 2.19 (s, 3H) , 2.10 (bs, 1H) . Ejemplo 204 [4- (4-Fluor-2-metil-fenilamino) -2-nitro-fenil] - [2-metil-5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -fenil] -metanona (Compuesto 304) El compuesto 505 (0,083 g, 0,22 mmol) y clorhidrato de N-(2-cloroetil) morfolina (0,082 g, 0,44 mmol) se suspendieron en CH3C (5 mi). Se agregaron K2C03 (0,17 g, 1,2 mmol) y Nal (0,008 g, 0,05 mmol) y la suspensión se calentó en un horno de microondas a 130 °C durante 40 minutos. La suspensión se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea, usando un gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60), 2:3 -> 1:10, como el eluyente . Esto logró, el compuesto del enunciado. ¾ RMN (CDC13) d 7.34 (d, 1H) , 7.21 (dd, 1H) , 7.17 (d, 1H) , 7.10 (d, 1H) / 7.05 -6.88 (m, 3H) , 6.85 - 6.78 (m, 2H) ) 6.16 (s, 1H) , 4.02 (t, 2H) , 3.72 (m, 4H) , 2.75 (t, 2H) , 2.54 (m, 4H) , 2.45 (s, 3H) , 2.25 (s, 3H) . Ejemplo 205 [2-Amino-4- (4-fluor-2-metil-fenilamino) -fenil] - [2-metil- 5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -fenil] -metanona (Compuesto 305) El compuesto 304 (0,041 g, 0,083 mmol) se disolvió en MeOH (2 mi) . Se agregó una cantidad catalítica de paladio sobre carbón y la mezcla se agitó— en una atmósfera„ de hidrógeno durante 1 hora. La suspensión se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea, usando EtOAc/éter de petróleo (40-60), 3:1 -> 6:1, como eluyente . Esto logró el compuesto del enunciado. ¾ RN (CDC13) d 7.19 (dd, 1H) , 7.11 (d, 1H) , 7.03 (d, 1H) , 7.00 - 6.80 (m, 3H) , 6.76 (d, 1H) , 6.46 (bs , 2H) , 5.89 (dd, 1H) , 5.75 (d, 1H) , 5.60 (s, 1H) , 4.07 (t, 2H) , 3.71 (m, 4H) , 2.77 (t, 2H) , 2.55 (m, 4H) , 2.23 (s, 3H) , 2.18 (s, 3H) . Ejemplo 206 [4- (2 , 4-Difluor-fenilamino) -2-nitro-fenil] - [5- (4-metoxi-benciloxi) -2-metil-fenil] -metanona (Compuesto 306) Se disolvió 2, 4-difluor-fenilamina (26 µ?, 0,25 mmol) en 1,4-dioxano seco (3 mi) en un recipiente en una atmósfera de argón. Se agregó el compuesto 504 (114 mg, 0,25 mmol) y se disolvió en el solvente. Se agregaron rac-BINAP (7,0 mg, 0,012 mmol), Pd2(dba)3 (7,0 mg, 0,008 mmol) y Cs2C03 (114 mg, 0,35 mmol) y la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de argón a 100°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y luego se purificó por cromatografía instantánea de gradiente continuo, usando EtOAc/éter de petróleo (40-60), (v:v = 1:9 a 1:3), como eluyente, a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un sólido de color amarillo fuerte. 13C RMN (CDC13) d 194.5, 159.6 (dd) , 159.5, 156.1, 155.9 (dd) y 149.6, 147.1, 13-7-.2-132.8, 131.8, 131.7, 129.2, 128.5, 126.8_, 124.8 (dd) , 123.8 (dd) , 117.9, 117.1, 114.1, 111.8 (dd) , 109.5, 105.2 (dd) , 70.1, 55.3, 19.9. Preparación 107 [4- (2 , 4-Difluor-fenilamino) -2-nitro-fenil] - (5-hidroxi-2-metil-fenil) -metanona (Compuesto 507) El compuesto 306 (90 mg, 0,178 mmol) se disolvió en DC seco (5 mi) . Se agregó TFA (5 mi) , la mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 hora y luego se concentró al vacío, para lograr el producto bruto como sólido de color beige/blanquecino . Ejemplo 207 [4- (2 , 4-Difluor-fenilamino) -2-nitro-fenil] - [5- (3-hidroxi-propoxi) -2-metil^-fenil] -metanona (Compuesto 307) El compuesto 507 (66 mg, 0,17 mmol) se disolvió en acetonitrilo (3 mi) en un recipiente de reacción. Se agregaron 3-cloro-propan-l-ol (22 µ?, 0,26 mmol), K2C03 (36 mg, 0,26 mmol) y Nal (cant. cat.). El recipiente de reacción se inundó con argón, se cerró y luego se agitó a 170 °C durante 15 minutos en un horno de microondas . La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta TA y luego se volcó en una mezcla de EtOAc/agua. Las capas se separaron y la fase orgánica se secó ( gSOJ , se filtró y se concentró al vacío, para lograr el producto bruto. La purificación se efectuó por cromatografía instantánea de gradiente continuo, --usando EtOAc/éter.„ de^ petróleo (40-60), (v:v = 1:9 a 1:1), como el eluyente, a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un aceite amarillo. 13C RM (CDC13) d 194.4, 159.7 (dd) , 156.2, 155.9 (dd) , 149.9, 147.4, 137.4, 132.8, 131.9, 131.6, 126.5, 125.0 (dd) , 123.8 (dd) , 117.8, 117.5, 116.4, 111.9 (dd) , 109.4, 105.2 (dd) , 65.8, 60.2, 31.9, 19.8. Ejemplo 208 [2-Amino-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -fenil] - [5- (3-hidroxi-propoxi) -2-metil-fenil] -metanona (Compuesto 308) El compuesto 307 (46 mg, 0,1 mmol) se disolvió en EtOH (5 mi), se inundó con argón y luego se agregó Pd/C (cantidad cat . ) . El recipiente se purgó con H2 durante 2 minutos y se agitó en una atmósfera de ¾ a TA durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró al vacío. La purificación se efectuó por cromatografía instantánea - d¾ gradiente continuo, usando DCM/MeOH, (v:v = 100:0 a ·95:5;)'-,? como el eluyente, a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un aceite amarillo. 13C RMN (DMSO-ds) d 196.3, 158.~9 (dd) , 156.2, 155.6 (dd) , 154.2, 150.8, 142.2, 135.6, 131.1, 127.0 (dd) , 125.2, 124.8 (dd) , 114.5, 112.2, 111.6 (dd) , 109.7, 104.8 (dd) , 104.0, 96.9, 64.6, 57.2, 32.1, 17.9.
Ejemplo 209 [4- (2,4-Difluor-fenilamino) -2-nitro- enil] - [2-metil-5-,(2 mor£olin-4-il-etoxi) -fenil] -metanona (Compuesto 309) El compuesto 507 (50 mg, 0,13 mmol) se disolvió en acetonitrilo (3 mi) en un recipiente de reacción. Se agregaron clorhidrato de 4- (2-cloro-etil) -morfolina (48 mg, 0,26 mmol), K2C03 (72 mg, 0,52 mmol) y Nal (cant. cat.). El recipiente de reacción se inundó con argón, se cerró y se agitó a 170°C durante 10 minutos en un horno de microondas, y luego a reflujo en un baño de aceite durante 40 h. Se agregó la mezcla de reacción a EtOAc (30 mi) y se lavó con H20 (2 x 20 mi) y salmuera (2 x 20 mi) . La fase orgánica se secó (Na2S0) , se filtró y se concentró al vacio. La purificación se efectuó por cromatografía instantánea de gradiente continuo, usando EtOAc/éter de petróleo (40-60), (v:v = 2:1 a 100:1), como el eluyente, a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un aceite amarillo. 13C RMN (CDC13) d 194.3, 159.7 ?(dd), 156.1, 155.9 (dd) , 149.9, 147.3, 137.4, 132.8, 131.9, 131.8, 126.7, 124.9 (dd) , 123.8 (dd) , .117.9, 117.6, 116.6, 111.9 (dd) , 109.4, 105.2 (dd) , 66.8, 65.7, 57.5, 54.0, 19.8. Ejemplo 210 [2-Amino-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -fenil] - [2-metil-5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -fenil] -metanona (Compuesto 310) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 308, usando el compuesto 309 (18 mg, 0,036 mmol) como el compuesto nitro. Se agitó en una atmósfera de H2 durante 16--horas. La purificación se efectuó por cromatografía instantánea, usando EtOAc como el eluyente a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un aceite. 13C RMN (CDC13) d 198.4, 156.4, 153.5, 149.7, 141.9, 137.1, 131.4, 126.9, 124.8 (dd) , 115.5, 112.8, 112.2, 111.3 (dd) , 105.1, 104.8, 104.7 (dd) , 98.9, 66.9, 66.1, 57.7, 54.1, 18.4. Ejemplo 211 [4- (2,4-Difluor-fenilamino) -2-nitro-fenil] - [5- (2,2-dimetil- [1,3] dioxolan-4-ilmetoxi) -2-metil-fenil] -metanona (Compuesto 311) El compuesto 507 (50 mg, 0,13 mmol) se disolvió en acetonitrilo (3 mi) en un recipiente de reacción. Se agregaron el compuesto 506 (75 mg, 0,26 mmol), 2C03 (36 mg, 0,26 mmol) y Nal (cant. cat . ) . El recipiente de reacción se inundó con argón, se cerró y se agitó a 170 °C durante 10 minutos en un horno de microondas,' y luego., a reflujo en un baño de aceite durante 40 horas. Se agregó la mezcla de reacción a EtOAc (30 mi) y se lavó con H20 (2 x 20 mi) y salmuera (2 x 20 mi) . La fase orgánica se secó (Na2S0) , se filtró y se concentró al vacío. La purificación se efectuó por cromatografía instantánea de gradiente continuo, - usando EtOAc/éter de petróleo (40-60), (v:v = 1:9 a 1:3), como el eluyente, a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un aceite amarillo. 13C RMN (CDC13) d 194.3, 159.7 (dd) , 156.0, 155.9 (dd) , 149.9, 147.3, 1-37.-5, 132.8, 132.-0, 131.8, 126.6, 124-.S (dd) , 123.8 (dd) , 117.9, 117.3, 116.6, 111.9 (dd) , 109.9, 109.5, 105.2 (dd) , 73.9, 69.2, 66.7, 26.8, 25.3, 19.8. Ejemplo 212 [4- (2 , 4-Difluor-fenilamino) -2-nitro-fenil] - [5- (2,3-dihidroxi-propoxi) -2-metil-fenil] -metanona (Compuesto 312) El compuesto 311 (48 mg, 0,01 mmol) se disolvió en TFA:H20 (3:1, 8 mi) y se agitó a TA durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por cromatografía instantánea, usando EtOAc/éter de petróleo (40-60), (v-.v = 1:1), como el eluyente, a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un aceite amarillo. 13C RMN (DMS0-d6) d 193.5, 156.3, 150.1, 148.8, 137.5, 132.5, 132.3, 129.3, 126.6 (dd) , 123.9 (dd) , 122.9, 117.3, 116.1, 115.6, 112.1 (dd) , 108.6, 105.1 (dd) , 69.8, 62.5, 19.0. Ejemplo 213 [2-Amino-4- (2, 4-difluor-fenilamino) -fenil] - [5- (2,3-dihidroxi-propoxi) -2-metil-fenil] -metanona (Compuesto 313) - La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 308, usando el compuesto 312 (48 mg, 0,096 mmol) como el compuesto nitro. Se agitó en una atmósfera de H2 durante 16 horas. La purificación se efectuó por cromatografía instantánea, usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) (1:1), como el eluyente, a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un aceite incoloro. ¾ MN (DMSO-d6) d 8.32 (s, 1H) , 7.42 - 7.29 -(m, 2H) , 7.15 (d, "IH),.-7.09 (m, 1H) , 6.89 (dd, 1H) , 6.82 (d, 1H) , 6.66 (d, 1H) , 6.02 - 5.92 (m, 2H) , 3.97 (dd, 1H) , 3.87 - 3.30 (m, 4H) , 2.05 (s, 3H) . Preparación 108 2-Fluor-5-hidroxi-benzaldehído (Compuesto 508) Se disolvió 2-fluor-5-metoxi-benzaldehído (4 g, 26 mmol) en DCM seco (25 mi) en una atmósfera de argón, se enfrió hasta 0°C y se agregó lentamente tribromuro de boro (26 mi, 1,0 M en DCM, 26 mmol) . Al completarse la adición, la mezcla de reacción se dejó entibiar hasta TA y se agitó durante 16 horas en una atmósfera de argón. La reacción se templó cuidadosamente con agua (10 mi) , se agregó NaHC03 saturado (30 mi) , luego se sacudió y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con dos porciones más de DCM. Las fases orgánicas se combinaron, se extrajeron con NaOH 2 N (2 x 100 mi) . Las fases de NaOH combinadas se acidificaron con HC1 (conc.) y se extrajeron con DCM (4 x 150 mi) . Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron al vacío, para lograr el producto bruto. La purificación se efectuó por cromatografía, usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) (v:v = 1:5) como el eluyente . Esto logró el compuesto del enunciado en forma de un sólido blanco.
Preparación 109 5- ( ter-Butil-dimetil-silaniloxi) -2--fluor-benzaldehído ;¾. (Compuesto 509) Se disolvió el compuesto 508 (1,5 g, 10,7 mmol) en DMF seca (40 mi) en una atmósfera de argón. Se agregaron ter-butil-cloro-dimetil-silano (2,43 g, 16,1 mmol) e imidazol (1,1 g, 16,1 mmol) . Se agitó a TA durante 2 horas, se agregó EtOAc (250 mi) y luego se lavó con agua (2 x 100 mi) , MgS04 al 4% (2 x 75 mi) , se secó (MgS04) , se filtró y se concentró al vacío, para lograr el producto bruto como un aceite amarillo. La purificación se efectuó por cromatografía, usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) (1:20) como el eluyente . Esto logró el compuesto del enunciado en forma de un aceite claro, incoloro. Preparación 110 ( -Bromo-2-cloro-fenil) - [5- ( ter-butil-dimetil-silaniloxi) -2-fluor-fenil] -metanol (Compuesto 510) Un recipiente seco se cargó con 4-bromo-2-cloro-1-yodo-benceno (10,9 g, 34,5 mmol), se evaporó y luego se llenó con argón; este proceso se repitió dos veces. Se agregó THF seco (100 mi) y la solución se enfrió hasta -50°C; luego, se agregó cloruro de isopropilmagnesio (17,3 mi, 2,0 M en éter dietílico, 34,5 mmol) lentamente en un lapso de 15 minutos, manteniendo la temperatura inferior a -40°C. Al completarse la adición, la mezcla de reacción se agitó a -40 °C durante 45 minutos. La temperatura se elevó hasta -25 °C durante 5 minutos y luego se bajó a -40 °C; entonces se agregó lentamente una solución de compuesto 509 en THF seco (15 mi) . Al completarse-la adición, la mezcla de reacción se agitó a -40 °C durante 10 minutos y se dejó entibiar hasta 5°C durante un periodo de 2,5 horas . La mezcla de reacción se volcó lentamente en ¾S04 2 N helado (200 mi) y se extrajo con EtOAc . La fase acuosa se extrajo con cuatro porciones más de EtOAc . Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron al vacío, a fin de lograr el producto bruto como un aceite marrón. Utilizado sin otra purificación. Preparación 111 (4-Bromo-2-cloro-fenil) - (2-fluor-5-hidroxi-fenil) -metanona (Compuesto 511) Se disolvió el compuesto 510 (15,9 g, 35,6 mmol) en DCM seco (80 mi) y acetonitrilo seco (10 mi) en una atmósfera de argón. La mezcla se enfrió hasta 0°C y se agregó 4-óxido de 4-metil-morfolina (6,27 g, 53,5 mmol), molido en tamiz molecular (4 Á, 17,8 g) . Se agregó tetra-W-propilamonio perrutenato (VII) (250 mg, 0,71 mmol) en 5 porciones (5 x 50 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos a 0°C, se evaporó a 1/3 de volumen y se filtró a través de sílice. La sílice se lavó con EtOAc (300 mi) . La fase orgánica se concentró al vacío, para lograr el producto bruto. La purificación se efectuó por cromatografía instantánea de gradiente continuo, usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) (v:v = 1:80 a 1:10) como el eluyente. Esto logró el compuesto del enunciado en forma de un sólido de color amarillo. — , Preparación 112 [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -fenil] - (2-fluor-5-hidroxi-fenil) -metanona (Compuesto 512) Se disolvió el compuesto 511 (200 mg, 0,6 mmol) en 1,4-dioxano seco (5 mi) en un recipiente de reacción en una atmósfera de argón. Se agregó 2 , 4-difluor-fenilamina (78 mg, 62 µ?, 0,6 mmol) y se disolvió en el solvente. Se agregaron rac-BINAP (17 mg, 0,028 mmol), Pd2(dba)3 (17 mg, 0,018 mmol) y Cs2C03 (277 mg, 0,85 mmol) . El recipiente de reacción se inundó con argón, se cerró y se agitó a 130 °C durante 40 minutos en un horno de microondas . La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta TA, se filtró a través de Celite y luego se purificó por cromatografía instantánea de gradiente continuo, usando EtOAc/éter de petróleo (40-60), (v:v = 1:7 a 1:3), como eluyente, a fin de obtener el compuesto del enunciado eníforma de un sólido de color amarillo. Ejemplo 214 [2-Cloro-4- (2, 4-difluor-fenilamino) -fenil] - [2-fluor-5- (3-hidroxi-propoxi) -fenil] -metanona (Compuesto 314) El compuesto 512 (38 mg, 0,1 mmol) se disolvió en acetonitrilo (2 mi) en un recipiente de reacción. Se agregaron 3-cloro-propan-l-ol (11 µ?, 0,12 mmol), K2C03 (17 mg, 0,12 mmol) y Nal (cant. cat . ) . El recipiente de reacción se inundó con argón, se cerró y luego se agitó a 130 °C durante 20 minutos en un horno de microondas. La- mezcla de reacción, ss dejó enfriar hasta TA y luego se volcó en una mezcla de EtOAc/agua. La fase acuosa se acidificó con HCl (4 N) y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con más EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron al vacío, para lograr el producto bruto. La purificación se efectuó por cromatografía instantánea de gradiente continuo, usando EtOAc/éter de petróleo (40-60), (v:v = 1:3 a 1:1), como el eluyente, a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un sólido de color amarillo. 13C RMN (CDC13) d 190.8, 159.1 (dd) , 155.6 (dd) , 155.3 (d) , 155.0 (d) , 148.0, 134.7, 133.0, 129.4, 127.9 (d) , 124.4 (m) , 120.4 (d) , 117.1 (d) , 116.0, 115.1 (d) , 112.8, 111.6 (dd) , 104.9 (dd) , 66.3, 60.0, 32.0. Ejemplo 215 [2-Cloro-4- (2,4-difluor-fenilamino) -fenil] - [5- (2, 2-dimetil- [1 , 3] dioxolan-4-ilmetoxi) -2-fluor-fenil] -metanona (Compuesto 315) El compuesto 512 (54 mg, 0,14 mmol) se disolvió en acetonitrilo (4 mi) en un recipiente de reacción. Se agregaron el compuesto 506 (61 mg, 0,21 mmol) y K2C03 (30 mg, 0,21 mmol) . El recipiente de reacción se inundó con argón, se cerró y se agitó a 110 °C durante 50 minutos en un horno de microondas, y luego a reflujo en un baño de aceite durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por cromatografía instantánea de gradiente continuo, usando. EtOAc/éter de petróleo (40-60), (v:v = 1:7 a 1:3), como el eluyente, a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un aceite amarillo. 13C RMN (CDC13) d 190.6, 159.1 (dd) , 154.7, 154.5 (d) , 154.4 (dd) , 147.8, 134.7, 132.9, 129.6, 127.9 (d) , 124.4 (dd) , 124.2 (dd) , 120.6 (d) , 117.1 (d) , 116.0, 115.1 (d) , 112.9, 111.6 (dd) , 109.9, 104.9 (dd) , 73.9, 69.6, 66.6, 26.8, 25.4. Ejemplo 216 [2-Cloro-4- (2, 4-difluor-fenilamino) -fenil] - [5- (2,3-dihidroxi-propoxi) -2-fluor-fenil] -metanona (Compuesto 316) El compuesto 315 se disolvió en TFA:agua (3:1, 8 mi) y se agitó a TA durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por cromatografía instantánea de gradiente continuo, usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) , (v:v = 1:2 a 100:0), como el eluyente, a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de una espuma amarilla. 13C RMN (DMSO-d6) d 189.3, 158.8 (dd),.155.7 (dd) , 154.9 (d) , 153.8 (d) , 149.5, 133.5, 133.4, 127.8 (d) , 126.5 (dd) , 126.3, 124.1 (dd) , 119.7 (d) , 117.1 (d) , 114.9 (d) , 114.7, 112.0 (dd) , 111.7, 105.0 (dd) , 70.4, 69.8, 62.5.
Preparación 113 [2-Cloro-4- (4-cloro-2-metil-fenilamino) -fenil] - (2-flúor- 5-hidroxi-fenil) -metanona (Compuesto 513) Se disolvió 4-cloro-2-metil-fenilamina (73 µ?, 0,60 mmol) en 5 mi de 1,4-dioxano seco en un recipiente de reacción, en una atmósfera de argón. Se agregó el compuesto 511 (200 mg, 0,60 mmol) y se disolvió en el solvente. Se agregaron rac-BINAP (18 mg, 0,028 mmol), Pd2(dba)3 (17 mg, 0,018 mmol) y Cs2C03 (277 mg, 0,84 mmol). El recipiente de reacción se inundó con argón, se cerró y se agitó a 130 °C durante 10 minutos en un horno de microondas . La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y luego se purificó por cromatografía instantánea de gradiente continuo, usando EtOAc/éter de petróleo (40-60), (v:v - 1:9 a 1:4), como eluyente, a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un sólido de color amarillo. 13C RMN (CDC13) d. Ejemplo 217 2- {3- [2-Cloro-4- (4-cloro-2-metil-fenilamino) -benzoil] -4-fluor-fenoxi} -iV-metil-acetamida (Compuesto 317) El compuesto 513 (36 mg, 0,09 mmol) se disolvió en acetonitrilo (2 mi) en un recipiente de reacción. Se agregaron 2-cloro-N-metil-acetamida (30 mg, 0,28 mmol) y K2C03 (38 mg, 0,28 mmol) . El recipiente de reacción se inundó con argón, se cerró y luego se agitó a 130 °C durante 45 minutos en un horno de microondas. La mezcla de reacción se volcó en una mezcla de EtOAc:H20 (1:1, 10 mi) . Se separaron las capas y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 5 mi) . Las capas orgánicas^ combinadas se secaron (MgS04) , se filtraron, se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía instantánea de gradiente continuo, usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) , (v:v = 1:3 a 100:0), como el eluyente, a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un aceite de color amarillo. 13C RMN (CDC13) d 190.1, 168.2, 155.7 (d) , 153.2 (d) , 149.2, 136.6, 135.0, 134.5, 133.4, 131.2, 130.5, 128.7 (d) , 128.1, 127.1, 125.3, 119.6 (d) , 117.4 (d) , 116.1 (d) , 115.6, 112.4, 68.0, 25.8, 17.9. Ejemplo 218 [2-Cloro-4- (4-cloro-2-metil-fenilamino) -fenil] - [2-fluor-5- (3-hidroxi-propoxi) -fenil] -metanona (Compuesto 318) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 317, usando el compuesto 513 (31 mg, 0,079 mmol) como el fenol, y 3-cloro-propan-l-ol (20 µ?, 0,24 mmol) como el cloruro de alquilo. Se agitó a 130 °C durante 15 minutos en un horno de microondas . Se purificó por cromatografía instantánea de gradiente continuo, usando EtOAc/éter de petróleo (40-60), (v.-v = 15:85 a 60:40), como el eluyente, a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un aceite de color amarillo. 13C RMN (CDC13) d 190.7, 155.2 (d) , 154.9 (d) , 148.8, 136.7, 134.9, 134.3, 133.2, 131.1, 130.4, 128.7, 128.1 (d) , 127.1, 125.1, 120.2 (d) , 117.0 (d) , 115.7, 115.0 (d) , 112.5, 66.3, 60.2, 32.0, 17.9. Ejemplo 219 2- {3- [2-Cloro-4- (4-cloro-2-metil-fenilamino) -benzoil] -4-fluor-fenoxi} -N, 2V-dimetil-acetamida (Compuesto 319) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 317, usando el compuesto 513 (36 mg, 0,092 mmol) como el fenol, y 2-cloro-N/iV-dimetil-acetamida (29 µ?, 0,28 mmol) como el cloruro de alquilo. Se agitó a 130 °C durante 15 minutos en un horno de microondas . Se purificó por cromatografía instantánea de gradiente continuo, usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) , (v:v = 1:1 a 100:0), como el eluyenté, - a~"fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un aceite. 13C RMN (CDCI3) d 190.3, 167.2, 155.6 (d) , 154.2 (d), 148.9, 136.7, 134.9, 134.3, 133.3, 131.1, 130.4, 128.4, 128.1 (d)", 127.1, 125.1, 120.4 (d) , 117.2 (d) , 115.7, 112.4, 67.7, 36.5, 35.7, 17.9. Ejemplo 220 "" " '" " [2-Cloró-4- (4-cloro-2-metil-fenilamino) -fenil] - [5- (2,2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-ilmetoxi) -2-fluor-fenil] -metanona (Compuesto 320) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 311, usando el compuesto 513 (34 mg, 0,087 mmol) como el fenol. Se agitó a 130 °C durante 45 minutos en un horno de microondas. Se purificó ~ or cromatografía instantánea de gradiente continuo, usando EtOAc/éter de petróleo (40-60), (v:v = J.:9:;_a 1:1), como_ el eluyente, a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un aceite de color amarillo. 13C R N (CDC13) d 190.5, 155.4 (d) , 154.7 (d) , 148.8, 136.7, 134.9, 134.3, 133.2, 131.2, 130.4, 128.6, 128.1 (d) , 127.1, 125.1, 120.4 (d) , 117.1 (d) , 115.7, 115.1 (d) , 112.5, 109.9, 73.9, 69.6, 66.6, 26.8, 25.3, 17.9. Ejemplo 221 [2-Cloro-4- (4-cloro-2-metil-fenilamino) -fenil] - [5- (2,3- dihidroxi-propoxi) -2-fluor-fenil] -metanona (Compuesto 321) El compuesto 320 (31 mg, 0,07 mmol) se disolvió en TFA:¾0 (3:1, 10 mi) y se agitó a TA durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por cromatografía instantánea, usando DCM/MeOH, (v:v = 95,5:0,5 a 98,5:1,5), como el eluyente, a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un aceite. 13C RMN (CDC13) d 190.5, 155.4 (d) , 154.6 (d) , 148.9, 136.7, 134.9, 134.3, 133.3, 1.31.2, 130.4, 128.5, 128.2 (d) , 127.1, 125.1, 120.2 (d) , 117.1 (d) , 115.7, 115.2 (d) , 112.5, 70.3, 69.·9, 63.5, 17.9. Preparación 114 [2-Cloro-4- ( -fluor-2-metil-fenilamino) -fenil] - (2-fluor- 5-hidroxi-fenil) -metanona (Compuesto 514) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 513, usando el compuesto 511 (49 mg, 0,15 mmol) como el compuesto bromo, y 4-fluor-2-metil-fenilamina (17 µ?, 0,15 mmol) como la amina. Se agitó a 110°C durante 40 minutos en un horno de microondas .- Se purificó por cromatografía instantánea de gradiente continuo, usando EtOAc/éter de petróleo (40-60), (v:v = 1:5 a 1:2), como el eluyente, a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un sólido de color amarillo. Ejemplo 222 [2-Cloro-4- (4-fluor-2-metil-fenilamino) -fenil] - [2-fluor-5- (3 -hidroxi-propoxi) -fenil] -metanona (Compuesto 322) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 317, usando el compuesto 514 (31 mg, 0,083 mmol) como el fenol, y 3-cloro-propan-l-ol (21 µ?, 0,25 mmol) como el cloruro de alquilo. Se agitó a 130°C durante 75 minutos en un horno de microondas. Se purificó por cromatografía instantánea de gradiente continuo, usando EtOAc/éter de petróleo (40-60), (v:v = 1:4 a 4:1), como el eluyente, a fin de obtener el compuesto del enunciado. 13C RMN - (CDC13) d 190.6, 160.6 (d) , 155.1 (d) , 154.9 (d) , 149.9, 136.4 (d) , 135.1, 133.8 (d) , 133.4, 128.2 (d) , 127.9, 127.2 (d) , 120.1 (d) , 117.8 (d) , 117.0 (d) , 115.1 (d) , 114.9, 113.8 (d) , 111.7, 66.3, 60.2, 32.0, 18.1. Preparación 115 [2-Cloro-4- (4-fluor-fenilamino) -fenil] - (2-fluor-5-hidroxi-fenil) -metanona (Compuesto 515) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 513, usando el compuesto 511 (99 mg, 0,3 mmol) como el compuesto bromo, y_ 4-fluor-fenilamina (29 µ?, 0,3 mmol) como la amina. Se agitó a 130 °C durante 30 minutos en un horno de microondas. Se purificó por cromatografía instantánea de gradiente continuo, usando EtOAc/éter de petróleo (40-60), (v:v = 1:5 a 1:2), como el eluyente, a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un sólido de color amarillo. Ejemplo 223 [2-Cloro-4- (4-fluor-fenilamino) -fenil] - [2-fluor-5- (3-hidroxi-propoxi) -fenil] -metanona (Compuesto 323) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 317, usando el compuesto 515 como el fenol, y 3-cloro-propan-l-ol (24 µ?, 0,29 mmol) como el cloruro de alquilo. Se agitó a 130 °C durante 60 minutos en un horno de microondas. Se purificó por cromatografía instantánea de gradiente continuo, usando EtOAc/éter de petróleo (40-60), (v:v = 1:4 a 4:1), como el eluyente, a fin de obtener el compuesto del enunciado. 13C R N (CDC13) d 190.7, 159.6 (d) , 155.2 (d) , 155.0 (d) , 148.9, 136.0 (d) , 134.9, 133.3, 128.5, 128.1 (d) , 124.1 (d) , 120.2 (d) , 117.0 (d) , 116.4 (d) , 115.5, 115.1 (d) , 112.3, 66.3, 60.0, 32.0.
Ejemplo 224 [2-Cloro-4- (4-fluor-£enilamino) -fenil] - [5- (2 , 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-ilmetoxi) -2-fluor-fenil] -metanona (Compuesto 324) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 311, usando el compuesto 515 (35 mg, 0,097 mmol) como el fenol. Se agitó a 130 °C durante 75 minutos en un horno de microondas. Se purificó por cromatografía instantánea de gradiente continuo, usando EtOAc/éter de petróleo (40-60), (v:v = 1:9 a 2:3), como el eluyente, a fin de obtener el compuesto del enunciado. 13C RMN (CDC13) d 190.5, 159.7 (d) , 155.4 (d) , 154.7 (d) , 148.8, 135.9 (d) , 134.9, 133.2, 128.8, 128.1 (d) , 124.2 (d) , 120.4 (d) , 117.1 (d) , 116.5 (d) , 115.5, 115.1 (d) , 112.4, 109.9, 74.0, 69.6, 66.7, 26.8, 25.4. Preparación 116 [2-Cloro-4- (2-cloro-4-fluor-fenilamino) -fenil] - (2-fluor-5-hidroxi-fenil) -metanona (Compuesto 516) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 513, usando el compuesto 511 (95 mg, 0,29 mmol) como el compuesto bromo, y 2-cloro-4-fluor-fenilamina (35 µ?, 0,29 mmol) como la amina. Se agitó a 130°C durante 10 minutos en un horno de microondas. Se purificó por cromatografía instantánea de gradiente continuo, usando EtOAc/éter de petróleo (40-60), (v:v = 1:5 a 1:2), como el eluyente, a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un sólido de color amarillo. . ^ Ejemplo 225 [2-Cloro-4- (2-cloro-4-fluor-fenilamino) -fenil] - [2-fluor-5- (3-hidroxi-propoxi) -fenil] -metanona (Compuesto 325) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 317, usando el compuesto 516 (27 mg, 0,068 mmol) como el fenol, y 3-cloro-propan-l-ol (17 µ?, 0,2 mmol) como el cloruro de alquilo. Se agitó a 130°C durante 60 minutos en un horno de microondas. Se purificó por cromatografía instantánea de gradiente continuo, usando EtOAc/éter de petróleo (40-60), (v:v = 1:4 a 4:1), como el eluyente, a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un aceite amarillo. 13C MN (CDC13) d 190.7,-..158.5 (d) , 155.2 (d) , 155.0 (d) , 147.1, 134.6, 133.7 (d) , 132.8, 130.3, 127.7 (d) , 126.7 (d) , 122.5 (d) , 120.6 (d) , -117.5 - (d): , 117.1 (d) , 116.9, 115.0, 114.9 (d) , 113.7, 66.4 , 60.2 r- 32.0."·¦ ¦·· Preparación 117 _^ - [2-Cloro-4- (2-nitro-fenilamino) -fenil] - (2-fluor-5-hidroxi-fenil) -metanona (Compuesto 517) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 513, usando el compuesto 511 (200 mg, 0,6 mmol) como el compuesto bromo, y 2-nitro-fenilamina (84 µ?, 0,6 mmol) como la amina. Se agitó a 130°C durante 10 minutos en un horno de microondas. Se purificó por cromatografía instantánea de gradiente continuo, usando EtOAc/éter de petróleo (40-60), -(v.-v = 1:9 a 1:4), -como el eluyente, a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un sólido de color anaranjado. Preparación 118/Ejemplo 290 [2-Cloro-4- (2-nitro-fenilamino) -fenil] - [2-fluor-5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -fenil] -metanona (Compuesto 518) El compuesto 517 (30 mg, 0,08 mmol) se disolvió en acetonitrilo (2 mi) en un recipiente de reacción. Se agregaron clorhidrato de 4- (2-cloro-e il) -morfolina (44 mg, 0,24 mmol) y 2CO3 (33 mg, 0,24 mmol). El recipiente de reacción se inundó con argón, se cerró y luego se agitó a 130 °C durante un total de 105 minutos en un horno de microondas . La mezcla de reacción se volcó en una mezcla de EtOAc:¾0 (1:1, 10 mi). Se separaron las capas y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 10 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , se filtraron, se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía instantánea de gradiente continuo, usando EtOAc/éter de petróleo (40-60), (v:v = 1:9 a 3:2), como el eluyente, a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un aceite de color amarillo claro . Preparación 119/Ejemplo 291 [2-Cloro-4- (2-nitro-fenilamino) -fenil] - [5- (2, 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-ilmetoxi) -2-fluor-fenil] -metanona (Compuesto 519) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 311, usando el compuesto 517 (36 mg, 0,093 mmol) como el fenol. Se agitó, ja. 130 °C durante 15 minutos en un horno de microondas. Se purificó por cromatografía instantánea de gradiente continuo, usando EtOAc/éter de petróleo (40-60), (v:v = 1:9 a 2:3), como el eluyente, a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un aceite amarillo claro. Preparación 120/Ejemplo 292 [2-Cloro-4- (2-nitro-fenilamino) -fenil] - [5- (2 , 3 -dihidroxi-' ' propoxi) -2-fluor-fenil] -metanona (Compuesto 520) El compuesto 519 (46 mg, 0,092 mmol) se disolvió en TFA: H20 (3:1,. 10 mi) y se agitó a TA durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por cromatografía instantánea, usando DCM/MeOH, (v:v = 4:1 a 1:4), como el eluyente, a fin de obtener el compuesto del enunciado. E emplo 226 [4- (2-Amino-fenilamino) -2-cloro-fenil] - [5- (2 , 3-dihi¾roxi-propoxi) -2-fluor-fenil] -metanona (Compuesto 326) Se disolvió el compuesto 520 (37 mg, 0,08 mmol) en MeOH (2 mi). Se agregaron NH4C1 (29 mg, 0,55 mmol) y polvo de Zn (72 mg, 1,10 mmol) . Se sometió a reflujo durante 0,5 horas, se dejó enfriar hasta TA y se filtró. Se purificó por cromatografía instantánea, usando DCM/MeOH (v:v = 95:5) como el eluyente, a fin de obtener el compuesto del enunciado. 13C RM (CD3OD) d 192.4, 156.5 (d) , 156.2 (d) , 153.1, 144.8, 136.3, 135.1, 129.9 (d) , 128.4, 128.1, 127.1, 126.8, 120.8 (d) , 119.6, 118.0 -(d), 117.7, 116.5 (d) , 115.8, 112.5, 71.7, 71..2,.-64.0. Ejemplo 227 [4- (2-Amino-fenilamlno) -2-cloro-fenilj - [2-fluor-5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -fenil] -metanona (Compuesto 327) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 326, usando el compuesto 518 (37 mg, 0,074 mmol) como el compuesto nitro. Se purificó por cromatografía instantánea usando DCM:MeOH (v:v = 95:5), como el eluyente, a fin de obtener el compuesto del enunciado. 13C RMN (CDC13) d 190.6, 155.2 (d) , 154.6, 149.8, 142.9, 135.0, 133.4, 128.3 (d) , 128.0, 127.7, 127.0, 125.2, 120.2 (d) , 119.2, 117.0 (d) , 116.4, 115.2 (d) , 115.1, 111.9, 66.5, 66.1, 57.4, 53.9. Preparación 121 (4-Bromo-2-cloro-fenil) - (2-cloro-5~metoxi-fenil) -metanol (Compuesto 521) ? una solución de -bromo-2-cloro-1-yodo-benceno (10,0 g, 31,5 mmol) en THF (120 mi) se agregó una solución 2 M de cloruro de isopropilmagnesio en THF (17,3 mi, 34,60 mmol) a -65°C. La mezcla de reacción se agitó a -40°C durante 20 minutos. Después de agregar 2-cloro-5-metoxi-benzaldehído (5,5 g, 32,20 mmol), la mezcla de reacción se entibió hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Luego la solución se templó con solución acuosa saturada de H4C1. La fase acuosa se extrajo dos veces con éter dietílico. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se concentraron al vacío. El material bruto se purificó por cromatografía (éter de petróleo/CH2Cl2 , 1:1) a fin de lograr el compuesto del enunciado en forma de un aceite amarillento. Preparación 122 (4-Bromo-2-cloro-fenil) - (2-cloro-5-metoxi-fenil) -metanona (Compuesto 522) A una solución de compuesto 521 (5,18 g, 14,3 mmol) en C¾C12 (100 mi) se agregó periodinano de Dess- artin (6,11 g, 14,40 mmol), en porciones, a temperatura ambiente. Después de agitar a esta temperatura durante 1 hora, la mezcla de reacción se concentró al vacío junto con gel de sílice. El residuo se purificó por cromatografía (éter de petróleo/CH2Cl2, 1:1), para lograr el compuesto del enunciado en forma de un aceite incoloro. Preparación 123 (4-Bromo-2-cloro-fenil) - (2-cloro-5-hidroxi-fenil) -metanona (Compuesto 523) A una solución de compuesto 522 (4,63 g, 12,86 mmol) en CH2C12 (50 mi) se agregó por goteo una solución 1 M de BBr3 en C¾C12 a -40° C. La solución de la reacción se entibió hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Después de la reacción, la solución se volcó en salmuera. La fase acuosa se extrajo dos veces con CH2C12. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se concentraron al vacío, para lograr un sólido. Este sólido se lavó con éter- de petróleo/CH2Cl2,_l: a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un sólido grisáceo. Preparación 124 [2-Cloro-4- (2 , 6-difluor-fenilamino) -fenil] - (2-cloro-5-hidroxi-fenil) -metanona (Compuesto 524) Una mezcla de compuesto 523 (1,00 g, 3,00 mmol) , 2,6-difluoranilina (0,47 g, 3,60 mmol), rac-BINAP (74 mg, 0,12 mmol), Pd2(dba)3 y Cs2C03 (1,95 g, 6,00 mmol) en 1,4-dioxano (30 mi) se agitó a 120°C durante 2 días. La mezcla se filtró y se lavó con 1,4-dioxano. El filtrado se concentró junto con gel de sílice al vacío, y se purificó por cromatografía (éter de petróleo/acetato de etilo, 3:1), para lograr el compuesto del enunciado en forma de un sólido. Ejemplo 228 [2-Cloro-4- (2 , 6-difluor-fenilamino) -fenil] - [2-cloro-5- (2--morfolin-4-il-etoxi) -fenil] -metanona (Compuesto 328) ·.,-·,-. Una mezcla de compuesto 524 (42 mg, 0,11 mmol), 4- (2-cloro-etil) -morfolina (50 mg, 0,27 mmol) y K2C03 (100 mg, 0,72 mmol) en CH3CN (2 mi) en un recipiente de vidrio sellado se agitó a 90 °C durante 18 horas. La mezcla se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía (acetato de etilo) , para lograr el compuesto del enunciado en forma de un aceite amarronado. 13C RMN (CDC13) d 192.5, 157.5 (dd) , 157.2, 148.2, 140.2, 135.6, 134.0, 131.0, 127.8, 126.1 (t) , 123.5, 118.2, 116-,7 (t) , 116.4, 115...4*.-112.7, 112.2 (m) , 66.6, 66.1, 57.4, 54.0. Ejemplo 229 (+) - [2-Cloro-4- (2 , 6-difluor-fenilamino) -fenil] - [2-cloro- 5- (2 , 3-dihidroxi-propoxi) -fenil] -metanona (Compuesto 329) Una mezcla de compuesto 524 (42 mg, 0,11 mmol) , éster 2 , 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-ilmetílico de ácido (±) -toluen-4-sulfónico (50 mg, 0,17 mmol) y 2C03 (100 mg, 0,72 mmol) se trató conforme a lo descripto para el compuesto 328. La cromatografía (éter de petróleo/acetato de etilo, 3:1), logró una acetonida. La acetonida absorbió TFA/H20, 3:1 (1 mi) a temperatura ambiente y la solución obtenida se agitó a la misma temperatura durante 0,5 h. La mezcla luego se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (acetato de etilo) , para lograr el compuesto del enunciado en forma de una espuma incolora. 13C RMN (CDC13) d 192.6, 157.5 (dd) , 157.1, 148.4, 140.3, 135.6, 134.1, 131.1, 127.5, 126.1 (t) , 123.7, 118.0, 116.7 (t) , 116.4, 115.4, 112.7, 112.2 (m) , 70.2, 69.5, 63.4. Ejemplo 230 [5- (3-Bromo-propoxi) -2-cloro-fenil] - [2-cloro-4- (2,6-difluor-fenilamino) -fenil] -metanona (Compuesto 330) Una mezcla de compuesto 524 (0,20 g, 0,51 mmol), 1,3-dibromopropano (0,62 g, 3,06 mmol) y K2C03 (0,21 g, 1,53 mmol) se trató conforme a lo descripto para el compuesto 328. La cromatografía (éter de petróleo/acetato de etilo, 4:1), logró el compuesto del enunciado. 13C M (CDC13) d 192.6, 157.5 (dd) , 157.3, 148.2, 140.2, 135.6, 134.1, 131.0, 127.8, 126.0 (t) , 123.4, 118.0, 116.7 (t) , 116.4, 115.3, 112.7, 112.2 (m) , 65.8, 32.2, 29.7. Preparación 125 Éster metílico de ácido 3- (4-bromo-2-cloro-benzoil) -4-metil-benzoico (Compuesto 525) A una solución de éster metílico de ácido 3-yodo-4-metil-benzoico (13,50 g, 48,92 mmol) en THF (260 mi) se agregó una solución 2 M de cloruro de isopropilmagnesio en THF (24,5 mi, 49,00 mmol) a -50°C. Después de agitar la mezcla de reacción a la misma temperatura durante 30 minutos, se agregó el compuesto 440 (13,39 g, 40,70 mmol). La solución se entibió hasta temperatura ambiente y se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. La reacción luego se templó con solución acuosa saturada de NH4C1. La fase acuosa se extrajo dos veces con éter dietílico. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se concentraron al vacío. El material bruto absorbió etanol y se calentó hasta reflujo. La solución obtenida se enfrió a temperatura ambiente y los cristales se separaron por filtración y se secaron.
Preparación 126 (4-Bromo-2-cloro-fenil) - (5-hidroximetil-2-metil-fenil),-metanol (Compuesto 526) Una mezcla de compuesto 525 (4,01 g, 10,90 mmol) y LiAlH4 (0,83 g, 21,82 mmol) en THF (100 mi) se calentó a reflujo durante 1,5 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se volcó en H20 y se agregó solución acuosa de H2S04 (2 M, 50 mi) . Esta mezcla luego se extrajo dos veces con éter dietílico. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío, para proporcionar el compuesto del enunciado. Preparación 127 (4-Bromo-2-cloro-fenil) - (2-metil-5-triisopropilsilaniloximetil-fenil) -metanol (Compuesto 527) A una solución de compuesto 526 (3,68 g, 10,80 mmol) e imidazol (1,47 g, 21,60 mmol) en D F (40 mi) se agregó TIPSCI (2,30 mi, 10,80 mmol) a temperatura ambiente. La soluc ón de reacción se agitó a la misma temperatura durante 3 horas y luego se volcó en H20. La mezcla de reacción se extrajo tres veces con éter dietílico. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío. Se purificó el residuo por cromatografía (acetato de etilo/éter de petróleo, 1:10), para proporcionar el compuesto del enunciado .
Preparación 128 (4-Bromo-2-cloro-fenil) - (2-metil-5÷-triisopropilsilaniloximetil-fenil) -metanona (Compuesto 528) El compuesto 527 (4,12 g, 8,27 mmol) se trató conforme a lo descripto para el compuesto 522. Se efectuó la cromatografía instantánea (éter de petróleo/acetato de etilo, 3:97), para proporcionar el compuesto del enunciado. Preparación 129 [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -fenil] - (2-metil-5-triisopropilsilaniloximetil-fenil) -metanona (Compuesto 529) Una mezcla de compuesto 528 (505 mg, 1,02 mmol), 2,4-difluoranilina (0,14 mi, 1,32 mmol), Cs2C03 (995 mg, 3,65 mmol), BINAP (26 mg, 0,041 mmol) y Pd(OAc)2 (9 mg, 0,041 mmol) en 1,4-dioxano (15 mi) se agitó en una botella sellada a 100 °C durante 18 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró junto con gel de sílice al vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (acetato de etilo/éter de petróleo, graduado de 0/100 a 40/60), para lograr el compuesto del enunciado. Ejemplo 231 [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -fenil] - (5-hidroximetil-2-metil-fenil) -metanona (Compuesto 331) A una solución de compuesto 529 (1,85 g, 3,40 mmol) en THF (40 mi) se agregó una solución 1 M de TBAF en THF (4,1 mi, 4,10 mmol) j a temperatura ambiente. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y luego se volcó en ¾0 y se extrajo con éte - dietílico. Las fas_e= orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (acetato de etilo/éter de petróleo, graduado de 20/80 a 50/50) a fin de obtener el compuesto del enunciado. 13C RMN (D SO-de) d 195.4, 158.7 (dd) , 155.7 (dd) , 149.0, 139.9, 138.8, 134.8, 133.3, 130.8, 128.7, 127.1, 126.7, 126.3 (dd) , 124.3 (dd) , 114.8, 111.9 (dd) , 111.7, 105.0 (dd) , 62.1, 19.4. Ejemplo 232 [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -fenil] - (5-clorometil-2-metil-fenil) -metanona (Compuesto 332) A una solución de compuesto 331 (0,79 g, 2,09 mmol) , Et3N (0,58 mi, 4,18 mmol) y DMAP (10 mg) en CH2C12 (50 mi) se agregó cloruro de p-toluensulfonilo (0,60 g, 3,14 mmol), a temperatura ambiente . La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 18 horas, y luego se volcó en H20. La fase acuosa se extrajo tres veces con CH2C12. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío. Se purificó el residuo por cromatografía (éter de petróleo/acetato de etilo, graduado de 90/10 a 75/25) a fin de obtener el compuesto del enunciado. 13C RMN (CDC13) d 195.7, 159.2 (dd) , 155.5 (dd) , 147.8, 139.4, 138.3, 135.2, 134.8, 133.5, 131.8, 131.0, 129.6, 129.4, 124.4 (dd) , 124.3 (dd) , 116.2, 112.8, 111.6 (dd) , 105.0 (dd) , 45.6, 20.2.
Ej emplo 233 (5-Azidometil-2-metil-fenil) - [2-cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -fenil] -metanona (Compuesto 333) Una mezcla de compuesto 332 (56 mg, 0,14 mmol) y NaN3 (18 mg, 0,28 mmol) en DMF (4 mi) se agitó a 80°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se volcó en H20 y se extrajo tres veces con CH2C12. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío, a fin de obtener el compuesto del enunciado. 13C RMN (CDC13) d 195.9, 159.2 (dd) , 155.6 (dd) , 147.9, 139.6, 138.1, 135.2, 133.6, 132.6, 131.9, 130.6, 129.3, 124.4 (dd) , 116.2, 112.8, 111.6 (dd) , 105.0 (dd) , 54.1, 20.2. Ejemplo 234 (5-Aminometil-2-metil-fenil) - [2-cloro-4 - (2 , 4-difluor-fenilamino) -fenil] -metanona (Compuesto 334) A una solución de compuesto 333 (46 mg, 0,11 mmol) se agregó trifenilfosfina (67 mg, 0,26 mmol), a temperatura ambiente. La solución se agitó a la misma temperatura durante 18 horas. Se agregó H20 (0,5 mi.) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. Luego se concentró al vacío junto con gel de sílice. Se purificó el residuo por cromatografía (MeOH/acetato de etilo, graduado de 13/87 a 30/70) , a fin de obtener el compuesto del enunciado. 13C RM (CDC13) d 196.4, 159.1 (dd) , 155.5 (dd) , 147.8, 139.6, 139.3, 136.5, 135.1, 133.5, 131.6, 129.8, 129.5, 128.3, 124.5 (dd) , 124.3 (dd) , 116.2, 112.8, 111.6 (dd) , 104.9 (dd) , 45.6, 20.1. Preparación 130 — _ (4-Bromo-2-cloro-fenil) - (5-hidroximetil-2-metoxi-£enil) -metanol (Compuesto 530) El compuesto 441 (1,05 g, 2,70 mmol) se trató conforme a lo descripto para el compuesto 526. Se efectuó la cromatografía instantánea (acetato de etilo/éter de petróleo, graduado de 25/75 a 45/55) , para proporcionar el compuesto del enunci do . Preparación 131 (4-Bromo-2-cloro-fenil) - (2-metoxi-5-triisopropilsilaniloximetil-fenil) -metanol (Compuesto 531) El compuesto 530 (766 mg, 2, 14..mmol) se trató conforme a lo descripto para el compuesto 527. Se efectuó la cromatografía instantánea (acetato de etilo/éter de petróleo, graduado de 4/96 a 30/70), para proporcionar . el compuesto del enunci do . Preparación 132 (4-Bromo-2-cloro-fenil) - (2-metoxi-5~ triisopropilsilaniloximetil-fenil) -metanona (Compuesto 532) El compuesto 531 (710 mg, 1,38 mmol) se trató conforme a lo descripto para el compuesto 504. Se efectuó la cromatografía instantánea (éter de petróleo/acetato de etilo, 3:97), para proporcionar el compuesto del enunciado.
Preparación 133 [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino)--fenil] - (2-metoxi-5-triisopropilsilaniloximetil-fenil) -metanona (Compuesto 533) El compuesto 532 (449 mg, 0,87 mmol) y 2 , 4-difluoranilina (0,12 mi, 1,14 mmol) se trató conforme a lo descripto para el compuesto 529. Se efectuó la cromatografía instantánea (acetato de etilo/éter de petróleo, graduado de 10/90 a 25/75), para proporcionar el compuesto del enunciado. Ejemplo 235 [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -fenil] - (5-hidroximetil-2-metoxi-fenil) -metanona (Compuesto 335) El compuesto 533 (163 mg, 0,29 mmol) se trató conforme a lo descripto para el compuesto 331. Se efectuó la cromatografía instantánea (acetato de etilo/éter de petróleo, graduado de 50/50 a 75/25) , para proporcionar el compuesto del enunciado. 13C RMN (CD3OD) d 196.0, 161.0 (dd) , 158.9, 157.8 (dd) , 150.8, 135.8, 135.1, 134.7, 133.0, 130.7, 130.1, 129.7, 127.3 (dd) , 126.2 (dd) , 116.4, 112.9, 112.9, 112.6 (dd) , 105.7 (dd) , 64.5, 56.4. Ejemplo 236 Ester 3- [2-cloro-4- (2, 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metoxi-bencílico de ácido acético (Compuesto 336) A una solución de compuesto 335 (45 mg, 0,11 mmol), Et3N (46 µ?, 0,34 mmol) y DMAP (3 mg) en CH2C12 (5 mi) se agregó Ac20 (13 µ?, 0,13 mmol), a temperatura ambiente. La solución se agitó a la misma temperatura durante 0,5 horas. A continuación, la solución de reacción se lavó con ¾Q _ .y. solución acuosa saturada de NaHC03, se secó sobre MgS0 y se concentró al vacío. Se purificó el residuo por cromatografía (acetato de etilo/éter de petróleo, 1:4) a fin de obtener el compuesto del enunciado. 13C RMN (CDC13) d 193.1, 170.9, 158.9 (dd) , 158.2, 155.3 (dd) , 147.2, 134.7, 133.2, 133.2, 130.8, 130.4, 129.5, 128.3, 124.7 (dd) , 123.8 (dd) , 116.1, 112.9, 111.7, 111.5 (dd) , 104.9 (dd) , 65.6, 56.0, 21.0. Ejemplo 237 N- tejr-Butoxi-3- [2-cloro-4- (2, 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metoxi-benzamida (Compuesto 337) A una mezcla de compuesto 437 (51 mg, 0,12 mmol) , O-ter-butilhidroxilamina (31 mg, 0,24 mmol), JV-metilmorfolina (26 mg, 0,24 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (16 mg, 0,12 mmol) en C¾C12 (5 mi) se agregó EDC1 (30 mg, 0,16 mmol), a temperatura ambiente . La mezcla de reacción se agitó a la tiisma temperatura durante 6 horas y luego se templó con H20. La fase acuosa se extrajo cinco veces con: CH2C12 y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se concentraron al vacío. Se purificó el residuo por cromatografía instantánea (acetato de etilo/éter de petróleo, 2:1) a fin de obtener el compuesto del enunciado. 13C RMN (DMS0-d6) d 191.6, 164.8, 159.4, 158.7 (dd) , 155.7 (dd) , 149.2, 133.8, 133.6, 131.7, 129.1, 128.4, 126.5, 126.4 (dd) , 124.7, 124.2 (dd) , 114.8, 111.9 (dd) , 111.8, 111.7, 105.0 (dd) , 80.8, 56.0, 26.4. Ejemplo 238 - _ _ 3- [2-Cloro-4- (2, 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -iV-metoxi-4-metil-benzamida (Compuesto 338) El compuesto 424 (50 mg, 0,12 mmol) y clorhidrato de N-metilhidroxilamina (21 mg, 0,25 mmol) se trataron conforme a lo descripto para el compuesto 337. Se efectuó ' la cromatografía instantánea (acetato de etilo/éter de petróleo, graduado de 67/33 a 100/0) , para proporcionar el compuesto del enunciado. 13C RM (DMSO-d6) d 194.5, 158.8 (dd) , 155.8 (dd) , 149.5, 140.1, 139.5, 133.8, 133.7, 131.2, 129.4, 128.8, 126.9, 126.5 (dd) , 126.2, 124.1 (dd) , 114.8, 111.9 (dd) , 111.8, 105.0 (dd) , 63.2, 19.6. Ejemplo 239 N-Butoxi-3- [2-cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] - 4-metil-benzamida (Compuesto 339) El compuesto 424 (100 mg, 0,25 mmol) y O-butil-hidroxilamina (63 mg, 0,50 mmol) se trataron conforme a lo descripto para el compuesto 337., Se efectuó la cromatografía instantánea (acetato de etilo/éter de petróleo, graduado de 20/80 a 60/40), para proporcionar el compuesto del enunciado. 13C RMN (CDC13) d 195.4, 165.9, 159.3 (dd) , 155.7 (dd) , 148.3, 142.0, 139.8, 135.4, 133.8, 131.7, 129.5, 129.1, 128.6, 127.7, 124.6 (dd) , 124.1 (dd) , 116.2, 112.8, 111.7 (dd) , 105.0 (dd)', 76.9, 30.1, 20.4, 19.1, 13.8.
Ejemplo 240 3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -N- _ . ciclohexilmetoxi-4-metil-benzamida (Compuesto 340) El compuesto 424 (50 mg, 0,12 mmol) y O-ciclohexil-hidroxilamina (42 mg, 0,25 mmol) se trataron conforme a lo descripto para el compuesto 337. Se efectuó la cromatografía instantánea (acetato de etilo/éter de petróleo, graduado de 67/33 a 100/0), para proporcionar el compuesto del enunciado. ¾ RMN (CDC13) d 8.68 (bs, 1H) , 7.72 (bd, 1H) , 7.66 (bs , 1H) , 7.43 - 7.28 (m, 3H) , 7.00 - 6.82 (m, 3H) , 6.75 (dd, 1H) , 5.94 (bs, 1H) , 3.80 (d, 2H) , 2.44 (s, 3H) , 1.89 - 1.56 (m, 6H) , 1.35 - 1.09 (m, 3H) , 1.07 - 0.84 (m, 2H) . Ejemplo 241 3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-N-(2-metil-tiazol-4-ilmetoxi) -benzamida (Compuesto 341) El compuesto '424 (50 mg, 0,12 mmol) y -O- (2-metil-tiazol-4-ilmetil) -hidroxilamina (36 jng, 0,25 mmol) se trataron conforme a lo descripto- para' el. compuesto - 337. Se efectuó la cromatografía instantánea (acetato de etilo/éter de petróleo, graduado de 67/33 a IOO/O) , para proporcionar el compuesto del enunciado. ¾ RMN (CDC13) d 10.0 - 9.0 (bs, 1H) , 7.76 (dd, 1H) , 7.67 (d, 1H) , 7.42 - 7.30 (m, 3H) , 7.15 (s, 1H) , 7.00 - 6.84 (m, 3H) , 6.75 (dd, 1H) , 5.98 (bs, 1H) , 5.04 (s, 2H) , 2.64 (s, 3H) , 2.45 (s, 3H) .
Ejemplo 242 iV-benciloxi-3- [2-cloro-4- (2 , -difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-benzamida (Compuesto 342) El compuesto 424 (100 mg, 0,25 mmol) y 0-bencil-hidroxilamina (80 mg, 0,50 mmol) se trataron conforme a lo descripto para el compuesto 337. Se efectuó la cromatografía instantánea (acetato de etilo/éter de petróleo, graduado de 80/20 a 60/40) , a fin de obtener el compuesto del enunciado. 13C RM (CDC13) d 195.3, 165.8, 159.3 (dd) , 155.7 (dd) , 148.2, 142.2, 139.8, 135.4, 135.1, 133.8, 131.7, 129.4, 129.1, 128.9, 128.7, 127.8, 124.6 (dd) , 124.1 (dd) , 116.2, 112.8, 111.7 (dd) , 105.0 (dd) , 78.5, 20.4. Ejemplo 243 3- [2-Cloro-4- (2, 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -N- (4-metoxi-benciloxi) -4-metil-benzamida (Compuesto 343) El compuesto 424 (100 mg, 0,25 mmol) y 0-(4-metoxi-bencil) -hidroxilamina (65 mg, 0,34 mmol) se trataron conforme a lo descripto para el compuesto 337. Se efectuó la cromatografía instantánea (acetato de etilo/éter de petróleo, graduado de 80/20 a 60/40), para proporcionar el - compuesto del enunciado. 13C RMN (CDC13) d 195.3, 165.6, 160.1, 159.3 (dd) , 155.7 (dd) , 148.2, 142.1, 139.7, 135.3, 133.8, 131.7, 131.1, 129.4, 129.1, 128.6, 127.8, 127.2, 124.6 (dd) , 124.2 (dd) , 116.2, 114.1, 112.8, 111.6 (dd) , 105.0 (dd) , 78.0, 55.3, 20.4.
Ejemplo 244 N' ,?' -Dimetil-hidrazida de ácido 3- [2-cloro-4- (2-,,4---difluor-fenilamino) -benzoil] - -metil-benzoico (Compuesto 344) El compuesto 424 (50 mg, 0,12 mmol) y iV,iV-dimetil- idrazina (19 µ?, 0,25 mmol) se trataron conforme a -lo descripto para el compuesto 337. Se efectuó la cromatografía instantánea (acetato de etilo/éter de petróleo, graduado de 67/33 a 80/20) , para proporcionar el compuesto del enunciado. 13C RMN (DMS0-d6) d 194.7, 163.2, 158.9 (dd) , 155.9 (dd) , 149.6, 139.6, 139.5, 133.9, 133.8, 131.3, 131.0, 129.1, 127.2, 126.7 (dd) , 126.3, 124.2 (dd) , 114.9, 112.0 (dd) , 111.9, 105.1 (dd) , 46.1, 19.6. Ejemplo 245 3- [2-Cloro-4- (2, 4 -diflúor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-iV-morfolin-4-il-benzamida (Compuesto 345) El compuesto 424 (50 mg, 0,12 mmol) y clorhidrato N-amino-morfolina (35 mg, 0,25 mmol) se trataron conforme a lo descripto para el compuesto 337. Se efectuó la cromatografía instantánea (acetato de etilo/éter de petróleo, graduado de 67/33 a 100/0) , para proporcionar el compuesto del enunciado. 13C RMN (DMSO-d6) d 194.5, 168.2, 158.9 (dd) , 155.8 (dd) , 149.5, 139.1, 138.2, 133.7, 133.7, 132.9, 131.3, 129.3, 127.5, 126.5 (dd) , 126.5, 124.3 (dd) , 114.8, 112.0 (dd) , 111.9, 105.1 (dd) , 66.0, 19.7.
Ejemplo 246 3- [2-Cloro-4- (2, 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -N-hidroxi^-4-metil-benzamida (Compuesto 346) El compuesto 424 (202 mg, 0,50 mmol) y O- [ (dimetil-t-butil) silil] -hidroxilamina (148 mg, 1,01 mmol) se trataron conforme a lo descripto para el compuesto 337. Se efectuó la cromatografía instantánea (acetato de etilo/éter de petróleo, graduado de 67/33 a 100/0) , a fin de obtener el compuesto del enunciado. 13C RM (DMSO-d6) d 194.6, 162.9, 158.8 (dd) , 155.8 (dd) , 149.4, 139.5, 139.1, 133.6, 131.1, 130.3, 128.7, 127.0, 126.5 (m) , 126.4, 124.1 (dd) , 114.8, 111.9 (dd) , 111.8, 105.0 (dd) , 19.6. Preparación 134 Ester metílico de ácido 4- (4-bromo-2-cloro-benzoil) -3-metil-benzoico (Compuesto 534) Se trataron éster metílico de ácido 4-yodo-3 -metil-benzoico (0,83 g, 3,00 mmol) y compuesto 440 (0,75 g, 3,00 mmol) conforme a lo descripto para el compuesto 525. Se efectuó la cromatografía instantánea (acetato de etilo/éter de petróleo, 1:15), a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un sólido de color blanco. Preparación 135 Éster metílico de ácido 4- [2-cloro-4- (2, 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -3 -metil-benzoico (Compuesto 535) El compuesto 534 (184 mg, 0,50 mmol) y 2 , 4 -diflúoranilina (0,066 mi, 0,65 mmol) se trataron conforme a lo descripto para el compuesto 529. Se efectuó la cromatografía instantánea (acetato de etilo/éter de petróleo, graduado de 0/100 a 20/80), a fin de obtener el compuesto del enunciado. Ejemplo 247 4- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -N~ (2-hidroxi-etil) -3-metil-benzamida (Compuesto 347) Una mezcla de compuesto 535 (127 mg, 0,30 mmol) y K2CO3 (63 mg, 0,45 mmol) en etanolamina/CH3CN, 1:1 (4 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción luego se volcó en ¾0 y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía (acetato de etilo/éter de petróleo, 5:1), para lograr el compuesto del enunciado en forma de un sólido de color amarillo. 13C RMN (CD3OD) d 197.7, 169.8, 161.2 (dd) , 158.0 (dd) , 151.7, 144.0, 138.5, $.37.5, 136.4, 135.1, 131.0, 130.0, 128.2, 127.7 (dd) , 125.8 (dd) , 125.7, 116.5, 113.0, 112.7 (dd) , 105.8 (dd) , 61.6, 43.7, 20.3. Ejemplo 248 [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -fenil] - [5- (3-hidroxi-propenil) -2-metil-fenil] -metanona (Compuesto 348) Se disolvió el compuesto 495 (0,132 g, 0,27 mmol) en 1,4-dioxano seco (1,5 mi) en un recipiente de tapa de rosca, en una atmósfera de argón. Se agregaron tri (2-furil) fosfina (0,013 g, 0,05 mmol) y tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0) (0, 007 g, 0,008 mmol) y se sacudió. Entonces se agregó (EL-.3--(tri-n-butilestaño)prop-2-en-l-ol (0,104 g, 0,3 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en una atmósfera de argón a 100 °C durante 16 horas, en una mesada de agitación. Se agregó CH3CN a la mezcla de reacción, y la solución se lavó tres veces con éter de petróleo. La fase de acetonitrilo se concentró al vacío y se purificó" -por cromatografía instantánea, usando un gradiente de EtOAc/éter de petróleo (40-60), 1:3 -> 3:1, como el eluyente, a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un aceite de color amarillo. Ejemplo 249 Ester metílico de ácido 4- {3 - [2-cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-benzoilamino} -tiofen-3-carboxílico (Compuesto 349) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del., compuesto..120, usando éster metílico de ácido 4-amino-tiofen-3 -carboxílico (0,5 mmol) y compuesto 439 (0,5 mmol) . La purificación se efectuó por cromatografía instantánea, a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de una espuma. 13C RM (CDC13) d 195.6, 164.8, 163.9, 159.1 (dd) , 155.5 (dd) , 147.9, 142.4, 139.7, 136.5, 135.2, 133.6, 132.6, 131.9, 131.3, 129.1, 128.9, 128.6, 124.4 (dd) , 124.2 (dd) , 121.6, 116.3, 113.0, 111.6 (dd) , 110.8, 104.9 (dd) , 52.1, 20.5. Ejemplo 250 _ ¾. 3- [2-Cloro-4- (2,4-dlfluor-fenilamino) -benzoil] -iV-furan-2-ilmetil-4-metil-benzamida (Compuesto 350) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 120, usando furan-2-il-metilamina (0,5 mmol) y compuesto 439 (0,5 mmol) . La purificación se efectuó por cromatografía instantánea, a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de una espuma. 13C RMN (CDC13) d 195.6, 156.4, 159.2 (dd) , 155.6 (dd) , 151.0, 148.2, 142.4, 141.6, 139.8, 135.3, 133.7, 131.6, 128.9, 128.8, 127.8, 124.5 (dd) , 124.2 (dd) , 116.2, 112.8, 111.6 (dd) , 110.5, 107.8, 105.0 (dd) , 37.0, 20.4. Ejemplo 251 3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -N- (3-metoxi-fenil) -4-metil-benzamida (Compuesto 351) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 120, usando 3-metoxi-fenilamina (0,5 mmol) y compuesto 439 (0,5 mmol). La purificación se efectuó por cromatografía instantánea, a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de una espuma. 13C RMN (CDCI3) d 195.5, 165.0, 160.2, 159.3 (dd) , 155.7 (dd) , 148.3, 141.8, 139.9, 139.1, 135.4, 133.8, 132.3, 131.8, 129.7, 129.0, 128.5, 127.7, 124.6 (dd) , 124.1 (dd) , 116.2, 112.8, 112.3, 111.6 (dd) , 110.6, 105.9, 105.0 (dd) , 55.3, 20.4.
Ejemplo 252 Ester metílico de ácido 2- {3- [2-cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-benzoilamino} -benzoico (Compuesto 352) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 120, usando éster metílico de ácido 2-amino-benzoico (0,5 mmol) y compuesto 439 (0,5 mmol). La purificación se efectuó por cromatografía instantánea, a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de una espuma. 13C RM (CDC13) d 195.6, 159.0, 164.9, 159.1 (dd) , 155.5 (dd) , 147.8, 142.4, 141.7, 139.6, 135.2, 134.8, 133.6, 132.3, 131.9, 130.9, 129.3, 129.1, 129.0, 124.4 (dd) , 124.2 (dd) , 122.7, 120.4, 116.3, 115.2, 113.0, 111.6 (dd), 104.9 (dd) , 52.4, 20.6. Ejemplo 253 Éster metílico de ácido 3- {3- [2-cloro-4- (2, 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-benzoilamino) -tio en-2-carboxílico (Compuesto 353) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 120, usando éster metílico de ácido 3-amino-tiofen-2-carboxílico (1,0 mmol) y compuesto 439 (0,5 mmol). La purificación se efectuó por cromatografía instantánea, a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de una espuma. 13C RMN (DMSO-d6) d 194.2, 163.9, 162.4, 158.8 (dd) , 155.7 (dd) , 149.6, 143.7, 141.4, 139.8, 133.8, 133.7, 133.3, 131.9, 130.6, 128.7, 127.5, 126.5 (dd) , 126.0, 124.1 (dd) , 121.9, 114.8, 112.0 (dd) , lll,^ 105.0 (dd) , 52.1, 19.7. Ejemplo 254 Ácido 4-{3- [2-cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] - 4-metil-benzoilamino} -tiofen-3-carboxllico (Compuesto 354) A una suspensión de compuesto 349 (75 mg, 0,14 mmol) en metanol (5 mi) se agregó agua (0,5 mi) y luego hidróxido de litio (17 mg, 0,7 mmol). Luego la mezcla se agitó a reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se acidificó (pH = 5) mediante la lenta adición de HC1 (1 N) , y luego se volcó en una mezcla de EtOAc/agua. La fase acuosa se extrajo con más EtOAc. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron al vacío, a fin de lograr el compuesto del enunciado en forma de un sólido. 13C R (DMSO-d6) d 194.3, 165.6, 162.6, 158.8 (dd) , 155.8 (dd) , 149.6, 140.7, 139.9, 135.8, 133.9, 133.8, 131.8, 131.0, 128.2, 127.0, 126.5 (dd) , 126.0, 124.0 (dd) , 122.6, 114.8, 112.1, 112.0 (dd) , 111.9, 110.8, 105.0 (dd) , 19.6. Ejemplo 255 Ácido 2- {3- [2-cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-benzoilaminoj -benzoico (Compuesto 355) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 354, usando el compuesto 352 (0,5 mmol) . El compuesto del enunciado se obtuvo en forma de un sólido. 13C RM (DMSO-d6) d 194.3, 169.9, 163.7, 158.8 (dd) , 155.8 (dd) , 149.6, 140.8y 140.6, 140.0, 134.0*, 133.9, 133.8, 131.9, 131.7, 131.1, 128.5, 127.2, 126.6 (dd) , 125.9, 124.0 (dd) , 122.9, 119.9, 117.0, 114.9, 112.0 (dd) , 111.9, 105.0 (dd) , 19.6. Preparación 135 Cloruro de 2- {3- [2-cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-benzoilamino} -benzollo (Compuesto 536) A una suspensión de compuesto 355 (68 mg, 0,13 mmol) en tolueno (2 mi) se agregó cloruro de tionilo (19 µ?, 0,26 mmol) y luego se sometió a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío, para obtener el compuesto del enunciado sin otra purificación. Ejemplo 256 3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -N- [2- (2-hidroxi-etilcarbamoil) -fenil] -4-metil-benzamida (Compuesto 356) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 120, usando 2-amino-etanol (0,26 mmol) y compuesto 536 (0,13 mmol). La purificación se efectuó por cromatografía instantánea, a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de una espuma. 13C RMN (CDC13) d 195.8, 169.9, 164.8, 159.0 (dd) , 155.4 (dd) , 147.9, 142.2, 139.8, 139.5, 135.2, 133.6, 132.8, 132.2, 131.9, 129.1, 128.9, 126.7, 124.5 (m) , 124.1 (m) , 123.0, 121.5, 120.2, 116.4, 113.0, 111.6 (dd) , 104.9 (dd) , 61.8, 42.5, 20.5. Ejemplo 257 _ (2-H±droxi-etil) -amida de ácido 3 - {3 - [2-cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-benzoilamino) -tiofen-2-carboxílico (Compuesto 357) A una solución de compuesto 353 (124 mg, 0,23 mmol) en acetonitrilo (2,0 mi) y 2-amino-etanol (0,50 mi) se agregó K2C03 (50 mg, 0,36 mmol) y se agitó durante 18 horas a TA. La mezcla de reacción se volcó en una mezcla de EtOAc/agua. La fase acuosa se extrajo con más EtOAc, y las fases orgánicas se combinaron y se concentraron en gel de sílice al vacio. La purificación se realizó por cromatografía instantánea, eluyendo con mezclas de MeOH/DCM, a fin de lograr el compuesto del enunciado. 13C R (DMSO-ds) d 193.8, 163.5," 161.5, 158.2 (dd) , 155.2 (dd) , 149.0, 141.8, 140.5, 139.3, 133.2, 133.2, 131.3, 130.5, 128.5, 127.8, 127.1, 125.9 (dd) , 125.6, 123.6 (dd) , 121.1, 114.3, 113.3, 111.4 (dd) , 111-.4 , -104 , 5 ¾(dd) , 58.8, 41.3, 19.2. Preparación 137 3- (2-Cloro-4-nitro-benzoil) -4-metil-benzonitrilo (Compuesto 537) Un recipiente seco se cargó con 3 -yodo-4 -metil-benzonitrilo (5,15 g, 21,2 mmol), se evaporó y luego se llenó con argón; este proceso se repitió dos veces. Se agregó THF seco (15 mi) y la solución se enfrió hasta -35 °C; luego, se agregó cloruro de isopropilmagnesio (10,6 mi, 2,0 M en éter dietílico, 21 mmol) lentamente en un- lapso de 20 _ minutos.,.-manteniendo la temperatura inferior a -35 °C. Al completarse la adición, la mezcla de reacción se agitó a -35 °C durante 30 minutos. Se agregó por goteo una solución de THF de ZnCl2 (3,61 g, 25,5 mmol, 1,0 M) en un lapso de 20 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 20 minutos; luego, se agregaron cloruro 2-cloro-4-nitro-benzoílo (4,9 g, 22,3 mmol) y Cu(0Ac)2 (85 mg, 0,42 mmol), y la mezcla de reacción se dejó entibiar hasta temperatura ambiente. Luego de 16 horas, la mezcla de reacción se volcó en una mezcla de EtOAc/agua, se sacudió y se separó. La fase acuosa se extrajo con más EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron al vacio, a fin de lograr el producto bruto. Este producto se purificó por cromatografía instantánea usando EtOAc/éter de petróleo (40-60), 1:6, seguido de 1:4, como el eluyente, a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un sólido de color amarillo . Preparación 138 3- (4-Amino-2-cloro-benzoil) -4-metil-benzonitrilo (Compuesto 538) Una mezcla de compuesto 537 (1,05 g, 3,49 mmol) y dihidrato de cloruro estannoso (3,31 g, 17,46 mmol) en etanol absoluto (20 mi) se calentó a reflujo. Después de 90 minutos, la solución se enfrió hasta TA y luego se volcó en una mezcla de hielo/NaOH acuoso (7N)/EtOAc. La fase acuosa se extrajo__con más EtOAc y luego DCM. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea usando EtOAc/éter de petróleo, 1:2, como eluyente, a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un sólido de color amarillo. Preparación 139 3- [2-Cloro-4- (4-fluor-2-metil-fenilamino) -benzoil] -4-metil-benzonitrilo (Compuesto 539) Un recipiente de tapa de rosca (8 mi) se cargó con compuesto .538 (100 mg, 0,37 mmol) en 1,4-dioxano (2 mi), 2-bromo-5-flúor-tolueno (55 µ?, 0,44 mmol), Cs2C03 (169 mg, 0,52 mmol), Pd2(dba)3 (9 mg, 0,009 mmol) y rac-BINAP (9 mg, 0,014 mmol) . El tubo se tapó con un tabique de goma, se inundó con argón durante 5 minutos y luego se agitó a 100 °C durante 18 horas. La .mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, y luego se volcó en una mezcla de agua y EtOAc . La fase acuosa se extrajo dos veces con más EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron al vacío. Se purificó el producto bruto por cromatografía, eluyendo con EtOAc/éter de petróleo, 1:3, a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un aceite de color marrón claro.
Ejemplo 258 [2-Cloro-4- (4-fluor-2-metil-fenilamino) -fenil] - [2-metil-,,. - (lH-tetrazol-5-11) -fenil] -metanona (Compuesto 358) A un recipiente con tapa de rosca con agitador magnético se agregaron -compuesto 539 (100 mg, 0,26 mmol) , TBAF: H20 (41 mg, 0,13 mmol), TMSN3 (105 µ?, 0,80 mmol) y THF (0,3 mi) y la mezcla resultante se calentó con agitación vigorosa a 85 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, y luego se volcó en una mezcla de HCl (1 N) y EtOAc. Se extrajo la fase acuosa con más EtOAc . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron al vacio. Se purificó el producto bruto por cromatografía, eluyendo con DCM/ eOH/C¾COOH, 100:2,5:0,25, a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de una espuma amarilla. 13C RMN (DMSO-de) d 193.9, 159.5 (d) , 154.8, 151.1, 140.7, 139.4, 136.2 (d) , 134.4, 134.3, 132.1, 128.5, 127.1 (d) , 126.4, 124.7, 121.8, 117.4 (d) , 114.1, 113.5 (d) , 111.1, 19.5, 17.6. Preparación 140 (5-Bromo-2-metil-fenil) - (2-cloro-4-nitro-fenil) -metanona (Compuesto 540) Un recipiente seco se cargó con 4-bromo-2-yodo-l-metil-benceno (6,85 g, 23,1 mmol) , se evaporó y luego se llenó con argón; este proceso se repitió dos veces. Se agregó THF seco (20 mi) y la solución se enfrió hasta -35°C; luego, se agregó cloruro de isopropilmagnesio (11,5 mi, 2,0 M en éter dietílico, 23 mmol) lentamente en un - lapso de 40 minutos^.-manteniendo la temperatura inferior a -35 °C. Al completarse la adición, la mezcla de reacción se agitó a -35 °C durante 30 minutos . Se agregó por goteo una solución de THF de ZnCl2 (3,93 g, 28,9 mmol, 0,7 M) en un lapso de 20 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 20 minutos; luego, se agregaron cloruro 2-cloro-4 -nitro-benzoílo (5,33 g, 24,2 mmol) y Cu(0Ac)2 (92 mg, 0,46 mmol), y la mezcla de reacción se dejó entibiar hasta temperatura ambiente. Luego de 16 horas, la mezcla de reacción se volcó en una mezcla de EtOAc/agua, se sacudió y se separó. La fase acuosa se extrajo con más EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron al vacío, a fin de lograr el producto bruto. Este producto se purificó por cromatografía instantánea usando EtOAc/éter de petróleo, 1:14, como el eluyente, a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un sólido casi blanco. Preparación 141 (4-Amino-2-cloro-fenil) - (5-bromo-2-metil-fenil) -metanona (Compuesto 541) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 538, usando compuesto 540 (5,64 mmol) como el compuesto nitro. La purificación se realizó por cromatografía instantánea, a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un sólido amarillo. — —._.-¾_· Preparación 142 (5-Bromo-2-metil-fenil) - [2-cloro-4- (2-nitro-fenilamino) -fenil] -metanona (Compuesto 542) A una solución de compuesto 541 (1,42 g, 4,37 mmol) y 1-fluor-2-nitrobenceno (0,42 mi, 4,0 mmol) en DMSO (10 mi) se agregó lentamente ter-butóxido de potasio (992 mg, 8,84 mmol), con agitación. Después de 20 horas a TA, la mezcla de reacción se volcó en una mezcla de EtOAc/agua. La fase acuosa se extrajo con más EtOAc, y las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron al vacío, -fin de lograr el producto bruto. Se purificó el producto bruto por cromatografía, eluyendo con EtOAc/éter de petróleo, 1:8, a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un sólido de color anaranjado. Preparación 143 [4- (2-Amino-fenilamino) -2-cloro-fenil] - (5-bromo-2-metil-fenil) -metanona (Compuesto 543) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 538, usando compuesto 542 (2,36 mmol) como el compuesto nitro. La purificación se realizó por cromatografía instantánea, a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un sólido amarillo.
Preparación 144 [4- (2-Amino-fenilamino) -2-cloro-fenil] - (2~metil-5-trimetilsilaniletinil-fenil) -metanona (Compuesto 544) En un recipiente con tapa de rosca (8 mi) se colocaron trietilamina desgaseada (3,0 mi) y un agitador magnético en argón. Se agregaron el compuesto 543 (200 mg, 0,48 mrnol) , Pd2(d a)3 (9,0 mg, 0,01 mrnol), trifenilfosfina (13 mg, 0,048 mrnol), Cul (2 mg) y etinil-trimetil-silano (66 µ?, 0,48 mrnol). La mezcla de reacción se calentó con agitación vigorosa a 90 °C, durante 20 horas. La mezcla de reacción enfriada se filtró a través de Decalite y se concentró al vacío. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea de gradiente continuo, usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) (v:v = 5:95 a 30:70) como el eluyente, a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de una espuma amarilla. Ejemplo 259 [4- (2-Amino-fenilamino) -2-cloro-fenil] - (5-etinil-2-m¾til-fenil) -metanona (Compuesto 359) Una mezcla de compuesto 544 (59 mg, 0,14 mrnol) y 2C03 (28 mg, 0,20 mrnol) en metanol (1,0 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción luego se volcó en una mezcla de EtOAc/agua. La fase acuosa se extrajo con más EtOAc . Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron al vacío, para lograr el compuesto del enunciado sin otra purificación. 13C RM (CDC13) d 195.5, 149.9, 142.9, 139.8, 138.5, 135.5, 133.9, 132.6, 131.3, 127.8, 127.4, 127.0, 125.1, 119.-3, 119.2, 116.4, 11-5-.4 111.8, 83.0, 20.3. Ejemplo 260 [4- (2-Amino-fenilamino) -2-cloro-fenil] - (2-metil-5- {l- [2- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -etil] -1H~ [1, 2 , 3] triazol-4-ilj -fenil) -metanona (Compuesto 360) A un recipiente con tapa de rosca con agitador magnético se agregaron compuesto 359 (25 mg, 0,07 mmol) , 2-^ (2-azido-etoxi) -tetrahidro-pirano (25 mg, 0,14 mmol) y EtOH (0,5 mi); a continuación, CuS04:H20 (0,3 mg) y una solución acuosa de L-ascorbato de sodio (2?0 µ?, 0,2 mmol, 1 M) . La mezcla de reacción se agitó a TA durante 3 horas y luego a 40°C durante 30 minutos. Se concentró la mezcla de reacción en gel de sílice y se purificó por cromatografía instantánea de gradiente continuo, usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) (v:v = 50:50 a 100:0) como- el-- eluyente, a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de una espuma amarilla. 13C RMN (CDC13) d 196.1, 149.9, 147.0, 142.9, 140.2, 137.4, 135.5, 134.1, 131.7, 128.1, 127.7, 127.6, 127.0, 126.3, 125.2, 120.8, 119.1, 116.4, 115.4, 111.8, 99.1, 65.7, 62.4, 50.5, 30.4, 25.2, 20.1, 19.4.
Ejemplo 261 [4- (2-Amino-fenilamino) -2-cloro-fenil] -{5- [1- (2-hidroxi-etil) -1H- [1,2,3] triazol-4-il] -2-metil-fenil} -metanona (Compuesto 361) Una solución de compuesto 360 (20 mg, 0,038 mmol) y ácido toluen-4-sulfónico (11 mg, 0,057 mmol) en MeOH (0,3 mi) se agitó a TA durante 2 horas . La mezcla de reacción se volcó en una mezcla de NaOH acuoso (2 N) y EtOAc . La fase acuosa se lavó con más EtOAc, y" las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) , se filtraron y luego se purificaron por cromatografía instantánea de gradiente continuo, usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) (v:v = 40:60 a 20:80) como el eluyente, a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un sólido. 13C RMN (DMSO-d6) d 194.7, 151.0, 145.3, 143.3, 140.4, 135.4, 134.0, 131.4, 128.3, 126.7, 126.5, 126.1, 124.7, 124.6, 124.4, 121.8, 116.8, 115.8, 114.3, 111.3, 59.7, 52.3, 19.3. Preparación 145 [2-Cloro-4- (2, 4-difluor-fenilamino) -fenil] - (2-metil-5-trimetilsilaniletinil-fenil) -metanona (Compuesto 545) En un recipiente con tapa de rosca (8 mi) se colocaron trietilamina desgaseada (4,0 mi) y un agitador magnético en argón. Se agregaron el compuesto 495 (100 mg, 0,21 mmol), Pd2(dba)3 (3,8 mg) , trifenilfosfina (5,4 mg, 0,02 mmol), Cul (1 mg) y etinil-trimetil-silano (29 µ?, 0,21 mmol). La mezcla de reacción se calentó con agitación vigorosa a 90°C, durante 20 horas . La mezcla de reacción enfriada -se filtró a través._ de Decalite y se concentró al vacío. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea de gradiente continuo, usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) (v:v = 0:100 a 10:90) como el eluyente, a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de una espuma. Ejemplo 262 [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -fenil] - (5-etinil-2-metil-fenil) -metanona (Compuesto 362) Una mezcla de compuesto 545 (36 mg, 0,08 mmol) y K2C03 (17 mg, 0,13 mmol) en metanol (3,0 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas . La mezcla de reacción luego se volcó en una mezcla de EtOAc/agua. La fase acuosa se extrajo con más EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron al vacío. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea de gradiente continuo, usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) (v:v = 0:100 a 20:80) como el eluyente, a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de una espuma. 13C RM (CDC13) d 195.4, 159.2 (dd) , 155.5 (dd) , 147.8, 139.3, 138.8, 135.2, 134.2, 133.5, 132.9, 131.5, 129.2, 124.3 (dd) , 119.4, 116.2, 112.8, 111.6 (dd) , 105.0 (dd) , 82.9, 20.4.
Ejemplo 263 Hidrazida de ácido 3- [2-cloro^4- (4-fluor-fenilamino)._-benzoil] -4-metil-benzoico (Compuesto 363) Una mezcla de compuesto 451 (100 mg, 0,25 mmol) e hidrato de hidrazina (0,12 mi, 2,5 mmol) en metanol (5 mi) se agitó a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío en gel de sílice. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea usando MeOH/DCM 2:98 como el eluyente, a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de una espuma amarilla. 13C M (CDC13) d 195.5, 167.8, 159.7 (d) , 149.2, 141.9, 139.9, 135.7 (d) , 135.4, 133.9, 131.7, 129.9, 128.9, 127.7, 127.5, 124.3 (d) , 116.5 (d) , 115.6, 112.3, 20.4. Ejemplo 264 Hidrazida de ácido 3- [2-cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-benzoico (Compuesto 364) Una mezcla de compuesto 423 (1,00 g, 2,4 mmol) e hidrato de hidrazina (1,17 mi, 24 mmol) en metanol (40 mi) se agitó a reflujo durante 48 horas. La mezcla de reacción se volcó en una mezcla de EtOAc/agua. Se extrajo la fase acuosa con más EtOAc y las fases orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea de gradiente continuo, usando MeOH/DCM (v:v = 5:95 a 10:90) como el eluyente, a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de una espuma amarilla. 13C RMN (CDC13) d 195.5, 167.8, 159.3 (dd) , 155.7 (dd) , 148.3, 142.0, 139.7, 135.3, 133.7, 131.8, 129.9, 129.0, 128.6, 127.7, 124.6 (ddL. 124.2 (dd) , 116.1, 112.8, 111.6 (dd) , 105.0 (dd) , 20.4. Ejemplo 265 1- {3- [2-Cloro-4- (2, 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-benzoil} -4-etil-3-tio, semicarbazida (Compuesto 365) En un recipiente con tapa de rosca (8 mi) se colocaron isotiocianato-etano (69 µ?, 0,79 mmol) , compuesto 364 (300 mg, 0,72 mmol), metanol (6 mi) y un agitador magnético. La mezcla de reacción se calentó con agitación a 95 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción enfriada se filtró a través de Decalite y se concentró al vacío. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea usando THF/éter de petróleo, 2:3, como el eluyente, a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de una espuma. 13C RMN (DMSO-d6) d 194.6, 181.3, 165.0, 158.8 (dd) , 155.8 (dd) , 149.5, 140.3, 139.4, 133.8, 133.8, 130.9, 129.9, 129.7, 127.7, 126.6 (dd) , 126.2, 124.1 (dd) , 114.8, 112.0 (dd) , 111.7, 105.0 (dd) , 38.4, 19.6, 14.4. Ejemplo 266 [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -fenil] - [5- (5-etilamino- [1, 3 , 4] tiadiazol-2-il) -2-metil-fenil] -metanona (Compuesto 366) Una mezcla de compuesto 365 (122 mg, 0,24 mmol) y P0C13 (29 µ?, 0,32 mmol) en 1,4-dioxano (1,0 mi) se agitó a 95CC durante 20 horas. La mezcla de reacción se volcó en una mezcla de EtOAc/NaHC03 ac . sat . Se extrajo la fase acuosa con más EtOAc y las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgSQ4)^_ se filtraron y se concentraron al vacio. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea de gradiente continuo, usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) (v:v = 20:80 a 50:50) como el eluyente, a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un sólido amarillo. 13C R N (D S0-d6) d 194.4, 168.3, 158.8 (dd) , 155.8 (dd) , 154.7, 149.5, 139.9, 137.9, 133.8, 133.7, 131.9, 128.4, 126.5 (dd) , 126.2, 125.7, 124.1 (dd) , 114.8, 112.0 (dd) , 111.8, 105.0 (dd) , 39.6, 19.5, 14.1. Preparación 146 3- [2-Cloro-4- (2 , -difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-benzonitrilo (Compuesto 546) Se cargó un frasco con compuesto 538 (500 mg, 1,85 mmol) en tolueno (10 mi), l-bromo-2 , 4-difluorbénceno (0,25 mi, 2,22 mmol), Cs2C03 (841 mg, 2,59 mmol), Pd(OAc)2 (8 mg, 0,04 imSol) y 4,5-bis-difenilfosfanil-9,9-dimetil-9H-xanteno (32 mg, 0,056 mmol) . El frasco se inundó con argón durante 5 minutos, se cerró y luego se entibió lentamente hasta 120°C. El recipiente de reacción se agitó a esta temperatura durante 24 horas . Se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y luego se filtró a través de Decaíate. La concentración al vacío logró el producto bruto. Este producto se purificó por cromatografía instantánea de gradiente continuo, usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) (v:v = 15:85 a 33:67) como el eluyente, a fin de obtener el compuesta-del enunciado en forma-de una espuma marrón. Ejemplo 267 [2-Cloro-4- (2, 4-difluor-fenilamino) -fenil] - [2-metil-5- (1H-tetrazol-5-il) -fenil] -metanona (Compuesto 367) La reacción se llevó a cabo de la misma manera que se describió para la preparación del compuesto 358, usando compuesto 456 (0,84 mmol) como el nitrilo. La purificación se realizó por cromatografía instantánea, a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un sólido amarillo. 13C RMN (D S0-d6) d 194.2, 171.9, 158.9 (dd) , 155.8 (dd) , 149.7, 140.3, 139.7, 134.0, 133.9, 132.2, 128.7, 126.6, 126.0, 124.0 (dd) , 121.7, 114.8, 112.0 (dd) , 111.8, 105.0 (dd) , 19.6. Ejemplo 268 Ester etílico de ácido 3- {3- [2-cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil}-3-oxo-propiónico (Compuesto 368) Una solución de etoxicarbonil-acetato de potasio (136 mg, 0,80 mmol) en EtOAc (1,25 mi) se enfrió hasta 0°C en un baño de hielo. Se agregaron trietilamina (279 µ?, 2,0 mmol) y cloruro de magnesio anhidro (91 mg, 0,96 mmol), y la mezcla se agitó a 35°C durante 7 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0oC y se agregó una solución de compuesto 439 (230 mg, 0,57 mmol) en EtOAc (1 mi) . Se elevó la temperatura a TA y se continuó con la agitación un lapso de 18 horas . La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se agregó lentamente HCl acuoso (1,5 mi, 12%). Se separó., la fase acuosa y se lavó con EtOAc (10 mi) . Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con HCl acuoso (5 mi, 12%) , NaHC03 acuoso (5 mi, 50%) , agua (5 mi) y salmuera (5 mi) y luego se secaron (MgS0) , se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea, usando DCM/éter de petróleo, 2:3, seguido de éter dietílico/éter de petróleo, 1:2, como eluyente, a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de un sólido amarillo. 13C RM (CDC13) d 195.2, 191.6, 167.3, 159.3 (dd) , 155.6 (dd) , 148.2, 144.2, 139.9, 135.4, 133.7, 133.6, 131.9, 130.5, 129.2, 128.7, 124.6 (d) , 124.2 (dd) , 116.2, 112.9, 111.7 (dd) , 105.0 (t) , 61.5, 46.0, 20.7, 14.1. Ejemplo 269 [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -fenil] - [5- (4 , 5-dihidro-oxazol-2-il) -2-metil-fenil] -metanona (Compuesto 369) A una suspensión de compuesto 115 (400 mg, 0,90 mmol) en DCM (4,0 mi) se agregó cloruro de tionilo (229 µ?, 3,15 mmol) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 1 hora. Se agregó hielo-agua a la mezcla de reacción y luego, EtOAc. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea de gradiente continuo, usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) (v:v = 5:95 a 40:60) como el eluyente, a fin de obtener el compuesto del enunciado en forma de una espuma. 13C RM (CDC13) d 195.6, 164.0, 159.2 (dd) , 155..-5 (dd) , 147.9, 141.4, 139.5, 135.3, 133.7, 131.5, 130.2, 129.1, 128.9, 125.2, 124.3 (m) , 116.2, 112.8, 111.6 (dd) , 105.0 (dd) , 67.7, 54.9, 20.5. Ejemplo 270 ¦ 3- {2-Cloro-4- [2- (3-etil-ureido) -fenilamino] -benzoil) -N- (2-hidroxi-etil) -4-metil-benzamida (Compuesto 370) A una solución de compuesto 112 (100 mg, 0,24 mmol) en piridina seca (1 mi) se agregó isocianato de etilo (28 µ?, 0,35 mmol) , con agitación. Luego de 1 hora, la mezcla de reacción se volcó en una mezcla de agua y EtOAc. La fase acuosa se extrajo con más EtOAc y las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron al vacio, para obtener el producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía instantánea de gradiente continuo, eluyendo con EtOAc/MeOH (v:v = 100:0 a 98:2), a fin de lograr el compuesto del enunciado en forma de un jarabe de color amarillo. 13C RMN (DMSO-d6) :d 194.6, 165.3, 155.0, 151.1, 139.6, 139.3, 136.3, 133.9, 133.8, 131.7, 130.8, 128.8, 128.1, 127.1, 126.2, 126.1, 125.3, 121.8, 120.2, 114.7, 111.4, 59.6, 42.1, 33.8, 19.5, 15.2.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (43)

  1. REIVINDICACIONES
  2. Habiéndose descrito la invención como antecede, s reclama como propiedad lo contenido en las siguiente reivindicaciones : 1. Un compuesto de fórmula general I .
  3. (I) caracterizado porque Ri es halógeno, hidroxi, mercapto, trifluorometilo, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, -CONH2 o nitro; R2 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, mercapto, trifluorometilo, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, -CO H2 fenilo o nitro; R3 representa uno o más sustituyentes iguales. _ £> diferentes que se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, mercapto, trifluorometilo, ciano, carboxi, CONH2, nitro, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4· átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono; R es hidrógeno, halógeno, nitro, Ra o Yi 8; Yi es -0-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -NRa- , -NRaC (O) NRb- , NRaC(O)-, -C(0)NRa-, ~C(0)NRa0-, -C(0)-, -C(0) 0-, - RaC (O) O- , S(0)2NRa-, -NRaS(0)2-; Ra, ¾ y Re son iguales o diferentes, cada uno representa hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, carbociclilo de 3 a 8 átomos de carbono, heterociclilo de 1 a 12 átomos de : carbono, o arilo, cada alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, carbociclilo de 3 a 8 átomos de carbono, heterociclilo de 1 a 12 átomos de carbono o arilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes iguales o diferentes representados por R7; R8 es hidrógeno, alquil (de 1 a 10 átomos de carbono) -heterociclilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquil (de 1 a 10 átomos de carbono) -carbociclilo . de...3 a 12 átomos_ de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, carbociclilo de 3 a 12 átomos de carbono o heterociclilo de 1 a 12 átomos de carbono, cada uno de alquil (de 1 a 10 átomos de carbono) -heterociclilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquil (de 1 a 10 átomos de carbono) -carbociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, carbociclilo de 3 a 12 átomos de carbono o heterociclilo de 1 a 12 átomos de carbono está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes iguales o diferentes representados por R7; R7 es halógeno, hidroxi, mercapto, trifluorometilo, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de ca bono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, trialquilamonio de 1 a 9 átomos de carbono en asociación con un anión, ciano, azido, nitro, -S(0)2NH2/ S(0)2NRaRb, -S(0)2R, -COOH, -CONH2, -NRaC(0)R', -CONHR' o -CONRR' , en donde R y R' son iguales o diferentes, cada uno representa hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono,- uno de R5 y Rs es -COOH, -C(0)NH0H, -C(0)NHNH2, Y2R9, Y2R9Y3Rio/ alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -Y2R9, alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) - Y2R9Y3R10 , alquenil(de 2 a 6 átomos, .de carbono) -Y2R9, alquenil (de 2 a 6 átomos de carbono) -Y2R9Y3R10 , Y2R9-alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -Y3R10 , Y2R9-alquenil (de 2 a 6 átomos de carbono) -Y3R10, carbociclil (de 3 a 12 átomos de carbono) -Y2R9, carbociclil (de 3 a 12 átomos de carbono) -Y2R9Y3R10, heterociclil (de 1 a 12 átomos de carbono) -Y2R9, heterociclil (de 1 a 12 átomos de carbono) -Y2R9Y3 10, carbociclil (de 3 a 12 átomos de carbono) -alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -Y2R9, carbociclil (de 3 a 12 átomos de carbono) -alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -Y2R9Y3Ri0/ heterociclil (de 1 a 12 átomos de carbono) -alquil de 1 a 6 átomos de carbono) -Y2R9, heterociclil (de 1 a 12 átomos de carbono) -alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -Y2R9Y3R10 , carbociclil (de 3 a 12 átomos de carbono) -alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -Y3R10 , heterociclil (de 1 a 12 átomos de carbono) -alquil (de 1 a 6 átomos de carbono) -Y3R10 ; heterociclil (de 1 a 12 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, carbociclil (de 3 a 12 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquil (de 1 a 10 átomos de carbono) -heterociclilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquil (de 1 a 10 átomos de carbono) -carbociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, carbociclilo de 3 a 12 átomos de carbono o heterociclilo de 1 a 12 átomos de carbono, cada uno de los cuales - está opcionalmente sustituido por uno o _m § sustituyentes iguales o diferentes representados por R7, y el otro es hidrógeno, halógeno, hidroxi, mercapto, trifluorometilo, amino, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, -CONH2 o nitro, con la condición de que cuando R5 o R6 es fenilo, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono o alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono, el Rs o R6 está sustituido por uno o más sustituyentes iguales o diferentes representados por R7 (excepto tres flúor cuando R5 o Rs es metilo) , con la condición adicional de que cuando R5 o Rs es -COOH, Yx no puede ser -NRa- , -NRaC (O) NRb- , -NRaC(0)- o -NRaC(0)0- y R3 o R4 no puede ser nitro, con la condición adicional de que cuando R2 es hidrógeno, uno de R5 o R6 no sea (heterociclilo de 3 a 18 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 7 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 7 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono) opcionalmente sustituido; Y2 es -O-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -NRa-, -NRaC (0) Rb- , -NR9C(0}-, -C(0)NR9-, -C(0)NR90-, -C(0)-, -NRaC(0)0-, NRaS(0)2-, -0C(0)-, -C(0)0-, -C(0) RaNRbC(S)NRc-, -C (O) NRa b-^.-O -S(0)2NRa-; R9 es alquil (de 1 a 10 átomos de carbono) -heterociclilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquil (de 1 a 10 átomos de carbono) -carbociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, carbociclilo de 3 a 12 átomos de carbono, heterociclilo de 1 a 12 átomos de carbono, carbociclil (de 3 a 12 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o heterociclil (de 1 a 12 átomos de carbono) -alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, carbociclil (de 3 a 6 átomos de carbono) -alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclil (de 3 a 5 átomos de carbono) -alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes iguales o diferentes representados por R7, con la condición de que cuando Y2 es -O-, - Ra- , -S-o -C(0)0- y R9 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido por uno o más sustituyentes iguales o diferentes representados por R7, Y3 es -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-- -NRa-, -NRaC (O) NRb- , -NRaC(O)-, -C(0)NR9-, -C(0)NRaO-, -C(O)-, -NRaC(0)0-, NRaS(0)2-, -OC(O)- O -C(0)0-; Rio es alquil (de 1 a 10 átomos de carbono)-heterociclilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquil (de 1 a 10 átomos de carbono) -carbociclilo de 3 a 12 átomos de. carbono,, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono, carbociclilo de 3 a 12 átomos de carbono o heterociclilo de 1 a 12 átomos de carbono, cada uno está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes iguales o diferentes representados por R7/- o, cuando uno de R5 o Rs es el grupo -C(0)NRaR9, Ra y R9 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente comprende uno o más heteroátomos adicionales que se seleccionan del grupo que consiste de O,- . S- y N, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes representados por R7; o una sal, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. Un compuesto de conformidad con. la reivindicación 1, caracterizado porque Rx es halógeno, trifluormetilo, alquilo Ci_4( alcoxi Ci-4 o nitro. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque Ri es metilo, etilo, metoxi, etoxi, bromo, flúor o cloro. 4. Un compuesto de conformidad con cualquiera las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R2 es hidrógeno, halógeno, amino, nitro, alquilo Ci-4 o alcoxi C1-
  4. 4.
  5. 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación. ^_. caracterizado porque R2 es hidrógeno, metilo, etilo, metoxi, etoxi, nitro, bromo, flúor o cloro.
  6. 6. Un compuesto de conformidad con cualquiera las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo Ca.4 o alcoxi ¾-4.
  7. 7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R3 es hidrógeno, metilo, etilo, metoxi, etoxi, bromo, flúor o cloro.
  8. 8. Un compuesto de conformidad con cualquiera las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque R3 representa un sustituyente .
  9. 9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R3 se presenta en la posición meta con respecto a R4 y para con respecto a - H, o en donde R3 se presenta en la posición meta con respecto a R4 y orto con respecto a -NH, o en donde R3 se presenta en la posición orto con respecto a R4 y meta con respecto a -NH.
  10. 10. Un compuesto de conformidad con cualquiera las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque uno de R3 y R4 es flúor .
  11. 11. Un compuesto de conformidad con cualquiera las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque Yi es -O-, -NRa-, -NRaC(0)NRb- , -NRaC(0)-, -C(0)NRa-, -NRaC(0)0-, o NRaS (O) 2- .
  12. 12. Un compuesto de conformidad con cualquiera las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque R8 es hidrógeno.* alquilo Ci_4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, carbociclilo C3-6 o heterociclilo C±-6.
  13. 13. Un compuesto de conformidad con cualquiera las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque R4 es alquilo C2_ , amino, halógeno, nitro, -NHC (O) 0-alquiloCi_4, NHC(O) alquiloCi-4, -NHC (O) -alquiloCi-4-C00H, -NHC (O) NH-alquiloCx- 4-OH, -NHC (0) H-alquiloC1-4 , -NHC(0)NH-cicloalquilod-e, NHC(0)CF3 o -NHC (O) O-cicloalquiloCi-s .
  14. 14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque ¾ es metilo, etilo, amino, bromo, flúor, cloro, nitro, -NHC (0) OCH2CH3 , -NHC (0) CH2CH3 , -NHC(0)CH3, -NHC(O) CH2CH2COOH, -NHC (O) NHCH2CH2OH, -CH=CHCH2NH2 , NHC (0)NHCH2CH3, -NHC (O) NH-ciclohexilo, NHC(0)CF3 o -NHC (0)0-ciclopentilo.
  15. 15. Un compuesto de conformidad con cualquier^ las reivindicaciones- 1 a 14, caracterizado porque R7 es halógeno, hidroxi, amino, -S(0)2CH3/ trifluormetilo, ciano, hidroxialquilo Ci-4, alcoxi Ci-4, alquilo C1-4, alquiltio Cx-4, alquilamino Ci-4, alcoxicarbonilo . l -COOH, -CONH2, -S(0)2NH2/ azido, -CONR' o -CONRR' , en donde R y R' se definen según lo indicado en la reivindicación 1.
  16. 16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R7 es metilo, etilo, metoxi, etoxi, hidroxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, dimetilamino, etilamino, amino, -COOH, flúor, cloro, bromo, -CO H2l_ -S(0)2 H2, azido, metiltio, -S(0)2CH3, trifluormetilo, ciano o hidroximetilo .
  17. 17. Un compuesto de conformidad con cualquiera las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque uno de R5 y R6 es Y2R9 , alquiloCi- -Y2Rg , YR9y3Ra0 , alquiloCi-4-Y2R9Y3R1o , alqueniloC2_ 4-Y2R9 , alqueniloC2.4-Y2R9Y3R10, Y2R9-alquiloCi.4-Y3R10f Y2R9-alqueniloC2-4-Y3Rio , heterocicliloCi-6-alquiloC1-4-Y2R9 , alquiloCi-4-heterocicliloCi-s, alquiloCa-4-carbocicliloC3-e , carbocicliloC3. s-alquiloCi- , alquilo Ci-4 sustituido con R7 , alqueniloC2-4, alquinilo C2-4, carbociclilo C3.6 , heterociclilo Ci_6 , -COOH, -C(0) HOH o C(0)NHNH2, y el otro es hidrógeno, halógeno, alquilo Ca-4 o alcoxi Ci_4 .
  18. 18. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque R5 es Y2R9 , alquiloCi-4-Y2R9 , Y2RgY3R10 , alquiloCi_4-Y2R9Y3Rio , alqueniloC2-4-Y2R9/ alqueniloC2-4-Y2R9Y3Ri0 , Y2R9-alquiloCi-4-Y3Rio , Y2R9-alqueniloC2-4-Y3R10 , heterocicliloCi-S-alquiloCi.4-Y2R9 , alquiloCi- -heterocicliloCa-6, alquiloCi-4-carbocicliloC3-s, carbocicliloC3.s-alquiloCi-4 , alquilo Ci_4 sustituido con R7 , alqueniloC2-4, alquinilo C2-4, carbociclilo C3.6, heterociclilo C1-6, -COOH, -C(0)NH0H, o -C(0)NH H2, y R6 es hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-4 o alcoxi Ci_4.
  19. 19. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque uno de R5 y R6 es Y2R9 Y2R9Y3Ri0 , fenilo, metilfenilo, metilo, propenilo, fenil-Y2R9, metil-Y2R9, tetrazol, etinilo, triazol, tiadiazol, -di idrooxazol, triazqL-Y2R9, -COOH, -C(0)NHOH, o -C(0)NH H2, y el otro es hidrógeno, flúor, cloro, metilo o metoxi.
  20. 20. Un compuesto de conformidad con cualquiera las reivindicaciones 1 a 19, caracterizado porque Re es hidrógeno.
  21. 21. Un compuesto de conformidad con cualquiera las •reivindicaciones 1 a 17 ó 19, caracterizado porque R5 es hidrógeno .
  22. 22. Un compuesto de conformidad con cualquiera las reivindicaciones 1 a 21, caracterizado porque Y2 es -O-, -NRa-, -NRaC(0) Rb-, -N aC(O)-, -C(0)NRa-, -C(0) RaO-, -C(O)-, NRaC(0)0-, -NRaS(0)2-, -C(0)NRaNRb- o -S(0)2NRa-.
  23. 23. Un compuesto de conformidad con cualquiera las reivindicaciones 1 a 22, caracterizado porque Y3 es -0-, RaC(0)-, -C(0)NRa-, -C(0)-, -C(0)0- o - RaC(0)0-.
  24. 24. Un compuesto de conformidad con cualquiera las reivindicaciones 1 a 23, caracterizado porque Rg es alquiloCn.-4-heterocicliloCi-6, alquiloCi-4-carbocicliloC3-5, alquiloCx-6 alquenilo C2-4, alquinilo C2_4, carbociclilo C3-i0, heterociclilo C2-6, carbocicliloC3-6-alquiloCi-6 , heterocicliloCx-e-alquiloCi-g, carbocicliloC3-S-alqueniloC2-4 o carbocicliloC3-6-alquiniloC2-4 ¦
  25. 25. Un compuesto conforme a las reivindicaciones 1 a 24, caracterizado porque R5 es heterociclilo Ci_4, alquiloCi-e, alquiloCa-s-heterocicliloCa-s, carbocicliloC6_i0, alquiloCi-3-carbocicliloCs, alquenilo C3, carbocicliloC6-alquiloClf carbocicliloC3-alqueniloC3 o carbocicliloCe-alquiniloC2.
  26. 26. ün compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque R9 es morfolinilo, propilmorfolinilo, piperazinilo, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, ter-butilo, isobutilo, hexilo, isopropilo, dimetilpropilo, metiltetrahidrofuranilo, metilpiridinilo, etilpiperazinilo, ciclohexilo, propiloxopirrolidinilo, bencilo, metilciclohexilo, propilfenilo, etilfenilo, etilmorfolinilo, alilo, etilfuranilo, fenilo, metildioxoimidazolidinilo, dioxohexahidropirimidinilo, tiazolilo, metilfenilo, etilfenilo, metildioxolanilo, metiltiazolilo, propenilfenilo, metilfuranilo, tiofenilo, tetrahidropiranilo o etinilfenilo.
  27. 27. Un compuesto de conformidad con cualquiera las reivindicaciones 1 a 26, caracterizado porque Rio es alquiloCi- 4, alquenilo C2-4, carbociclilo C3-e, o heterociclilo C1-5.
  28. 28. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque Rio es metilo, etilo, metacrilo, ter-butilo, tetrahidropiranilo o etenilo.
  29. 29. Un compuesto de conformidad con cualquiera las reivindicaciones 1 a 28, caracterizado porque dicho heterociclo o heterociclilo contienen uno o dos átomos de oxígeno o un átomo de azufre, o hasta dos átomos de nitrógeno, o tres o cuatro átomos de nitrógeno, en donde, opcionalmente, uno o dos fragmentos de anillo C¾ están reemplazados con uno o dos fragmentos -C(O)-, respectivamente.
  30. 30. Un compuesto de conformidad con cualquiera" JLa§. reivindicaciones 1 a 29, caracterizado porque Ra, Rb o Re representan, de manera independiente, hidrógeno, metilo, etilo, 2-hidroxietilo o 2-metoxietilo.
  31. 31. Un compuesto de conformidad con cualquiera las reivindicaciones 1 a 30, caracterizado porque se selecciona de entre el grupo que consiste en [2-Cloro-4- (4-fluor-2-metilfenilamino) fenil] - [2-metil-5-(morfolin-4-carbonil) fenil] -metanona (Compuesto 101), [2-Cloro-4- (4-fluor-2-metilfenilamino) fenil] - [2-metil-5- (4-metil-piperazin-1-carbonil) fenil] -metanona (Compuesto 102), 3- [2-Cloro-4- (4-fluor-2-metilfenilamino) benzoil] -íí-metoxi-4 , N-dimetilbenzamida (Compuesto 103) , 3- [2-Cloro-4- (4-fluor-2-metilfenilamino) benzoil] -4-metil-iY-(tetrahidrofuran-2-ilmetil) enzamida (Compuesto 104), 3- [2-Cloro-4- (4-fluor-2-metilfenilamino) benzoil] -4 , .W-dimetil-N- (tetrahidrofuran-2-ilmetil) benzamida (Compuesto 105), 3- [2-Cloro-4- (4-fluor-2-metil-fenilamino) benzoil] -N- (2-metoxietil) -4 -metilbenzamida (Compuesto 106), 3- [2-Cloro-4- (4-fluor-2-metilfenilamino) benzoil] -4-metil-iV- (3-morfolin-4-il-propil) benzamida (Compuesto 107), [2-Cloro-4- (4-fluor-2-metilfenilamino) fenil] - {5- [4- (2-metoxietil) piperazin-1-carbonil] -2-metilfenil} -metanona (Compuesto 108) , ¦3- [2-Cloro-4- (4-fluor-2-metilfenilamino) benzoil] -4-metil-JNT-piridin-4-ilmetilbenzamida (Compuesto 10-9) , 3- [2-Cloro-4- (4-fluor-2-metilfenilamino) benzoil] -4-metil-iV-piridin-2-ilmetilbenzamida (Compuesto 110) , 3- [2-Cloro-4- (4-fluor-2-metil-fenilamino) -benzoil] -4-metil-Wr piridin-3-ilmetil-benzamida (Compuesto 111) , 3- [4- (2-Aminofenilamino) -2-clorobenzoil] -N- (2-hidroxietil) -4-metilbenzamida (Compuesto 112) , 3- [4- (2-Amino-4-bromofenilamino) -2-clorobenzoil] -N- (2-hidroxietil) -4 -metilbenzamida (Compuesto 113), 3- [4- (4 -Bromo-2-metilfenilamino) -2-clorobenzoil] -2Y- (2-hidroxietil) -4-metilbenzamida (Compuesto 114), 3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluorfenilamino) benzoil] ~N- (2-hidroxietil) -4-metilbenzamida (Compuesto 115), 3- [4- (2 -Aminofenilamino) -2-clorobenzoil] -N- (2-metoxietil) -4-metilbenzamida (Compuesto 116) , 3- [4- (2-Aminofenilamino) -2-clorobenzoil] -N-etil-4-metilbenzamida (Compuesto 117) , 3- [4- (2-Aminofenilamino) -2-clorobenzoil] -N- (3-hidroxipropil) -4-metilbenzamida (Compuesto 118) , 3- [2-Cloro-4- ( -fluor-2-metilfenilamino) benzoil] -N- (2-hidroxietil) -4 -metilbenzamida (Compuesto 119), 3- [2-Cloro-4- (4-cloro-2-fluor-fenilamino) -benzoil] -N-{2-hidroxi-etil) -4-metil-benzamida (Compuesto 120), 3- [2-Cloro-4- (4-cloro-2-fluor- fenilamino) -benzoil] -4,N-dimetil-benzamida (Compuesto 121) , Ester etílico de ácido (2- {3- [2-Cloro-4- (4-cloro-2-flu r_-fenilamino) -benzoil] -4-metil-benzoilamino} -acetilamino) -acético (Compuesto 122) , Ester etílico de ácido {3- [2-Cloro-4- (4-cloro-2-fluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-benzoilamino} -acético (Compuesto 123), 3- [2-Cloro-4- (4-cloro-2-fluor-fenilamino) -benzoil] -N- (2-metoxi-etil) -4-metil-benzamida (Compuesto 124) , 3- [2-Cloro-4- (4-cloro-2-fluor-fenilamino) -benzoil] -N-ciclohexil-4-metil-benzamida (Compuesto 125) , 3- [2-Cloro-4- (4-cloro-2-fluor-fenilamino) -benzoil] -iV-etil-4-metil-benzamida (Compuesto 126) , 3- [2-Cloro-4- (4-cloro-2-fluor-fenilamino) -benzoil] -N-(5-hidroxi-hexil) -4-metil-benzamida (Compuesto 127), 3- [2-Cloro-4- (4-cloro-2-fluor-fenilamino) -benzoil] -N-isopropil-4-metil-benzamida (Compuesto 128) , ¾ 3- [2-Cloro-4- (4-cloro-2-fluor- fenilamino) -benzoil] -iV-isobutil- 4-metil-benzamida (Compuesto 129) , 3- [2-Cloro-4- (4-cloro-2-fluor-fenilamino) -benzoil] -iV- (2,2-dimetil-propil) -4-metil-benzamida (Compuesto 130), 3- [2-Cloro-4- (4-cloro-2-fluor-fenilamino) -benzoil] -IV- (3-metoxi-propil) -4-metil-benzamida (Compuesto 131), 3- [2-Cloro-4- (4-cloro-2-fluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-iV- [3- (2-oxo-pirrolidin-l-il) -propil] -benzamida (Compuesto 132), 3- [2-Cloro-4- (4-cloro-2-fluor-fenilamino) -benzoil] -N- (2-dimetilamino-etil) -4-metil-benzamida (Compuesto 133), Ester 2- {3- [2-cloro-4- (4-cloro-2-fluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-benzoilamino} -etílico de ácido 2-metil-acrílico (Compuesto 134) , 3- [2-Cloro-4- (4-cloro-2-fluor-fenilamino) -benzoil] -N-c±s- (4-hidroxi-ciclohexil) -4-metil-benzamida (Compuesto 135), 3- [2-Cloro-4- (4-cloro-2-fluor-fenilamino) -benzoil] - -trans- (4-hidroxi-ciclohexil) -4-metil-benzamida (Compuesto 136), Ester ter-butllico de ácido (2- (3- [2-Cloro-4- (4-cloro-2-fluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-benzoilamino} -etil) -carbámico (Compuesto 137) , N- (2-Amino-etil) -3- [2-cloro-4- (4-cloro-2-fluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-benzamida (Compuesto 138) , Acido (2-{3- [2-Cloro-4- (4-cloro-2-fluor-fenilamino) -benzoil] - 4-metil-benzoilamino} -acetilamino) -acético (Compuesto 139), 3- [2-Cloro-4- (2, 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -N- (2-hidroxi-etil) -4-metoxi-benzamida (Compuesto 140) , 3- [2-Cloro-4- (2 , 4-diflúor-fenilamino) -benzoil] -N- (2 , 2-difluor-etil) -4-metoxi-benzamida (Compuesto 141), 3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -N- (2-flúor-etil) -4-metoxi-benzamida (Compuesto 142), 3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -N- (2,3-dihidroxi-propil) -4-metoxi-benzamida (Compuesto 143), N-Carbamoilmetil-3- [2-cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metoxi-benzamida (Compuesto 144) , Jí-Carbamoilmetil-3- [2-cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) - ._ benzoil] -4 -metil-benzamida (Compuesto 145), jV-Bencil-3- [2-cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-benzamida (Compuesto 146) , 3- [2~Cloro-4- (2, 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -N- (2-fluor-etil) -4-metil-benzamida (Compuesto 147), 3- [2-Cloro-4- (2, 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-iV- (2 , 2 , 2-trifluor-etil) -benzamida (Compuesto 148), 3- [2-Cloro-4- (2 , -difluor-fenilamino) -benzoil] -iV-etil-4-metil benzamida (Compuesto 149) , 3- [2-Cloro-4- (2, -difluor-fenilamino) -benzoil] -N-ciclo exilmetil-4-metil-benzamida (Compuesto 150) , 3- [2-Cloro-4- (2, 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -N- (2-hidroxi-propil) -4-metil-benzamida (Compuesto 151), 3- [2-Cloro-4- (2, 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -N-(2,3-dihidroxi-propil) -4-metil-benzamida (Compuesto 152) , 3- [2-Cloro-4- (2, 4 -difluor-fenilamino) -benzoil] -N- (1-hidroximetil-propil) -4-metil-benzamida (Compuesto 153), 3- [2-Cloro-4- (2 , -difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-iV-(2 , 2 , 3 , 3 , 3-pentafluor-propil) -benzamida (Compuesto 154), 3- [2-Cloro-4- (2, -difluor-fenilamino) -benzoil] -N- (3-hidroxi-propil) -4-metil-benzamida (Compuesto 155) , 3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -N- (2-hidroxi-1 , 1-dimetil-etil) -4-metil-benzamida (Compuesto 156), 3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -N- (2-hidroxi-l-hidroximetil-l-metil-etil) -4-metil-benzamida (Compuesto 157).,. ¾_ Ester etílico de ácido {3- [2-Cloro-4- (2, 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4 -metil-benzoilamino} -acético (Compuesto 158), 3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -N- (4-hidroxi-butil) -4-metil-benzamida (Compuesto 159) , 3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -N- (3-hidroxi- 1, 1-dimetil-butil) -4-metil-benzamida (Compuesto 160), 3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4 -metil -íí- (3-fenil-propil) -benzamida (Compuesto 161) , (R) -3- [2-Cloro-4- (2 , 4 -difluor-fenilamino) -benzoil] -N- (1-hidroximetil-3-metil-butil) -4-metil-benzamida (Compuesto 162) , 3- [4- (2, 4 -Difluor-fenilamino) -benzoil] -2V- (2-fluor-etil) -4-meti1-benzamida (Compuesto 163) , 3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -jW-isopropil-4 -metil-benzamida (Compuesto 164) , 3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -.W-ciclohexil-4-metil-benzamida (Compuesto 165) , 3- [2-Cloro-4- (2 , -difluor-fenilamino) -benzoil] -N- (2 , 2-difluor-etil) -4-metil-benzamida (Compuesto 166) , ster metílico de ácido 5- {3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-benzoilamino} -4-oxo-pentanoico (Compuesto 167) , iV- [ (2-Carbamoil-etilcarbamoil) -metil] -3- [2-cloro-4- (2,4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-benzamida (Compuesto 168) , Ester etílico de ácido (2- {3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor, fenilamino) -benzoil] -4-metil-benzoilamino} -acetilamino) -acético (Compuesto 169) , N-Allil-3- [2-cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-benzamida (Compuesto 170) , 3- [2-Cloro-4- (2, 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-N- (2-sulfamoil-etil) -benzamida (Compuesto 171), N- (2-Acetilamino-etil) -3- [2-cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-benzamida (Compuesto 172) , 3- [2-Cloro-4- (2, 6-difluor-fenilamino) -benzoil] -N- (2-hidroxi-etil) -4-metoxi-benzamida (Compuesto 173) , 3- [2-Cloro-4- (2, 6-difluor-fenilamino) -benzoil] -N- (2-fluor-etil) -4-metoxi-benzamida (Compuesto 174), 3- [2-Cloro-4- (2, 6-difluor-fenilamino) -benzoil] -N- (2,3-dihidroxi-propil) -4-metoxi-benzamida (Compuesto 175), 3- [2-Cloro-4- (2, -difluor-fenilamino) -benzoil] -N- (3-hidroxi-propil) -4-metoxi-benzamida .(Compuesto 176) , 3- [2-Cloro-4- (2 , 6-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metoxi-iV-fenetil-benzamida (Compuesto 177) , 3- [2-Cloro-4- (2, 6-difluor-fenilamino) -benzoil] -N- (2-hidroxi-1, 1-dimetil-etil) -4-metoxi-benzamida (Compuesto 178), 3- [2-Cloro-4- (2, 6-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metoxi-íf- (2-morfolin-4-il-etil) -benzamida (Compuesto 179), 3- [2-Cloro-4- (2, 6-difluor-fenilamino) -benzoil] -N- (2-hidroxi-l- idroximetil-l-metil-etil) -4-metoxi-benzamida (Compuesto 180), 3- [2-Cloro-4- (2, 6-difluor-fenilamino) -benzoil] -N- (2-hidroxi.T etil) -4-metoxi-N-metil-benzamida (Compuesto 181), Ester etílico de ácido {3- [2-Cloro-4- (2 , 6-difluor-fenilamino) benzoil] -4-metoxi-benzoilamino} -acético (Compuesto 182), Ester etílico de ácido (2- {3- [2-Cloro-4- (2 , 6-difluor fenilamino) -benzoil] -4-metoxi-benzoilamino} -acetilamino) -acético (Compuesto 183) , 3- [2-Cloro-4- (2, 6-difluor-fenilamino) -benzoil] -2Y,iV-bis- (2-hidroxi-etil) -4-metoxi-benzamida (Compuesto 184) , 3- [2-Cloro-4- (2, 6-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metoxi-2V,.y-bis- (2-metoxi-etil) -benzamida (Compuesto 185), 3- [2-Cloro-4- (3-fluor-2-metil-fenilamino) -benzoil] -N-{2-hidroxi-etil) -4-metil-benzamida (Compuesto 186) , 3- [2-Cloro-4- (3-fluor-2-metil-fenilamino) -benzoil] -4-metil-W-(2 , 2 , 2-trifluor-etil) -benzamida (Compuesto 187), 3- [2-Cloro-4- (2-cloro-4-fluor-fenilamino) -benzoil] -N- (2-hidroxi-etil) -4-metil-benzamida (Compuesto 188) , 3- [2-Cloro-4- (2-cloro-4-fluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-Jí-(2 , 2 , 2-trifluor-etil) -benzamida (Compuesto 189), 3- [2-Cloro-4- (4-fluor-fenilamino) -benzoil] -N- (2 -hidroxi-etil) - 4-metil-benzamida (Compuesto 190) , 3- (2-Cloro-4-fenilamino-benzoil) -N- (2-hidroxi-etil) -4-metil-benzamida (Compuesto 191) , 3- [2-Cloro-4- (3 , 5-difluor-fenilamino) -benzoil] -N- (2-hidroxi-etil) -4-metil-benzamida (Compuesto 192), 3- [2-Cloro-4- (3-fluor-fenilamino) -benzoil] -N- (2-hidroxi-etil). 4-metil-benzamida (Compuesto 193) , 3- [2-Cloro-4- (4 -fluor-fenilamino) -benzoil] -N- (2-hidroxi-etil) 4-metoxi-benzamida (Compuesto 194) , 3- (2-Cloro-4-fenilamino-benzoil) -N- (2-hidroxi-etil) -4-metoxi-benzamida (Compuesto 195) , 3- [2-Cloro-4- (4-fluor-fenilamino) -benzoil] -N- (2 , 2-difluor-etil) -4-metoxi-benzamida (Compuesto 196) , 3- [2-Cloro-4- (4-fluor-fenilamino) -benzoil] -N- (2-fluor-etil) -4 metoxi-benzamida (Compuesto 197) , 3- [2-Cloro-4- (4-fluor-fenilamino) -benzoil] -N- (2 , 3-dihidroxi-propil) -4-metoxi-benzamida (Compuesto 198), iV-Carbamoilmetil-3- [2-cloro-4- (4-fluor-fenilamino) -benzoil] -4 metoxi-benzamida (Compuesto 199) , 3- (2-Cloro-4-fenilamino-benzoil) -jV- (2 , 2-difluor-etil) -4~ metoxi-benzamida (Compuesto 200) , ¾ 3- (2-Cloro-4-fenilamino-benzoil) -N- (2-fluor-etil) -4-metoxi-benzamida (Compuesto 201) , 3- (2-Cloro-4-fenilamino-benzoil) -N- (2 , 3 -dihidroxi-propil) -4-metoxi-benzamida (Compuesto 202) , W-Carbamoilmetil-3- (2-cloro-4-fenilamino-benzoil) -4-metoxi-benzamida (Compuesto 203) , 4-Cloro-3- [2-cloro-4- (2, 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -N- (2-hidroxi-etil) -benzamida (Compuesto 204) , Ester etílico de ácido (2-{3-Cloro~4- [5- (2-hidroxi-etilcarbamoil) -2-metil-benzoil] -fenilamino} -fenil) -carbámico (Compuesto 205) , 3- [2-Cloro-4- ( 2-propionilamino-fenilamino) -benzoil] -N~ (2-hidroxi-etil) -4-metil-benzamida (Compuesto 206) , 3- [4- (2-Acetilamino-fenilamino) -2-cloro-benzoil] -N- (2-hidroxi-etil) -4-metil-benzamida (Compuesto 207), Ácido N- (2- {3-Cloro-4- [5- (2-hidroxi-etilcarbamoil) -2-metil-benzoil] -fenilamino} -fenil) -succinámico (Compuesto 208), 3- (2-Cloro-4- {2- [3- (2 -hidroxi-etil) -ureido] -fenilamino} -benzoil) -N- (2 -hidroxi-etil) -4-metil-benzamida (Compuesto 209), [2-Cloro-4- (4-fluor-2-metil-fenilamino) -fenil] - [2-metil-4-(morfolin-4-carbonil) -fenil] -metanona (Compuesto 210), [4- (2-Amino-fenilamino) -2-cloro-fenil] -{2-metil-4- [2-(tetrahidro-piran-2-iloxi) -etoxi] -fenil} -metanona (Compuesto 211), [4- (2-Amino-fenilamino) -2-cloro-fenil] - [4- (2-hidroxi-etoxi) -2-metil-fenil] -metanona (Compuesto 212), [4- (2-Amino-4 -bromo-fenilamino) -2-cloro-fenil] - {2-metil-4- [2-(tetrahidro-piran-2-iloxi) -etoxi] -fenilo (Compuesto 213), [4- (2-Amino-4-bromo-fenilamino) -2-cloro-fenil] - [4- (2-hidroxi-etoxi) -2-metil-fenil] -metanona (Compuesto 214), [4- (2-Amino-4 -bromo-fenilamino) -2-cloro-fenil] - {2-metil-4- [3-(tetrahidro-piran-2-iloxi) -propoxi] -fenil} -metanona (Compuesto 215) , [4- (2-Amino- -bromo-fenilamino) -2-cloro-fenil] - [4- (3-hidroxi-propoxi) -2-metil-fenil] -metanona (Compuesto 216), — ...-^ [4- (2-Amino-4-bromo-fenilamino) -2-cloro-fenil] - [4- (2-fluor-etoxi) -2-metil-fenil] -metanona (Compuesto 217), [4- (4-Bromo-2-metil-fenilamino) -2-cloro-fenil] - [4- (2-fluor-etoxi) -2-metil-fenil] -metanona (Compuesto 218), [4- (2-Amino- -bromo-fenilamino) -2-cloro-fenil] - [4- (2-metoxi-etoxi) -2-metil-fenil] -metanona (Compuesto 219), [4- (4-Bromo-2-metil-fenilamino) -2-cloro-fenil] - {2-metil-4- [2-(tetrahidro-piran-2-iloxi) -etoxi] -fenil} -metanona (Compuesto 220) , [4- (4-Bromo-2-metil-fenilamino) -2-cloro-fenil] - [4- (2-hidroxi-etoxi) -2-metil-fenil] -metanona (Compuesto 221), [4- (2-Azido-etoxi) -2-metil-fenil] - [4- (4-bromo-2-metil-fenilamino) -2-cloro-fenil] -metanona (Compuesto 222) , [4- (2-Amino-etoxi) -2-metil-fenil] - [4- (4-bromo-2-metil-fenilamino) -2-cloro-fenil] -metanona (Compuesto 223), [4- (2-Bromo-fenilamino) -2 -cloro-fenil] -{2-metil-4- [2- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -etoxi] -fenil} -metanona (Compuesto 224) , {4- [2- (3-Amino-propenil) -fenilamino] -2-cloro-fenil} - {2-metil-4- [2- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -etoxi] -fenil} -metanona (Compuesto 225) , {4- [2- (3 -Amino-propenil) -fenilamino] -2-cloro-fenil} - [4- (2-hidroxi-etoxi) -2-metil-fenil] -metanona (Compuesto 226), 1- (2- {3-Cloro-4- [4- ( 2 -hidroxi-etoxi) -2-metil-benzoil] -fenilamino} -fenil) -3-etil-urea (Compuesto 227), 1- [5-Bromo-2- (3-cloro-4- {2-metil-4- [2- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -etoxi] -benzoil} -fenilamino) -fenil] -3-etil-urea (Compuesto 228) , 1- (5-Bromo-2- {3-cloro-4- [4- (2-hidroxi-etoxi) -2-metil-benzoil] -fenilamino} -fenil) -3-etil-urea (Compuesto 229), 1- [5 -Bromo-2- (3 -cloro-4- { 2 -metil -4- [2- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -etoxi] -benzoil} -fenilamino) -fenil] -3-ciclohexil-urea (Compuesto 230) , 1- [5-Bromo-2- (3-cloro-4- {2-metil-4- [2- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -etoxi] -benzoil} -fenilamino) -fenil] -3- (2-hidroxi-etil) -urea (Compuesto 231) , 1- (5-Bromo-2- {3-cloro-4- [4- (2-hidroxi-etoxi) -2-metil-benzoil] -fenilamino} -fenil) -3- (2-hidroxi-etil) -urea (Compuesto 232), Ácido N- [5-Bromo-2- (3-cloro-4- {2-metil-4- [2- ( tetrahidro-piran- 2-iloxi) -etoxi] -benzoil} -fenilamino) -fenil] -succinámico (Compuesto 233), . ¦ ' - (4-Alliloxi-2-metil-fenil) - [4- (2-amino-4-bromo-fenilamino) -2-cloro-fenil] -metanona (Compuesto 234), N-{2- [4- (4-Alliloxi-2-metil-benzoil) -3-cloro-fenilamino] -5-bromo-fenil} -acetamida (Compuesto 235) , 1- {2- [4- (4-Alliloxi-2-metil-benzoil) -3 -cloro-fenilamino] -5-bromo-fenil} -3-etil-urea (Compuesto 236), Ester etílico de ácido {2- [4- (4-Alliloxi-2-metil-benzoil) -3-cloro-fenilamino] -5-bromo-fenil} -carbámico (Compuesto 237), N-{2- [4- (4-Alliloxi-2-metil-benzoil) -3 -cloro-fenilamino] -5 bromo-fenil} -2 , 2 , 2-trifluor-acetamida (Compuesto 238), Ácido N-{2-[ - (4-Alliloxi-2-metil-benzoil) -3-cloro-fenilamino] -5-bromo-fenil} -succinámico (Compuesto 239), Ester ciclopentílico de ácido {2- [4- (4-Alliloxi-2-metil-benzoil) -3 -cloro-fenilamino] -5-bromo-fenil} -carbámico (Compuesto 240) , Jff-{3- 2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil -3-metoxi-propionamida (Compuesto 241) , N-{3- 2-Cloro-4- (2, 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil -propionamida (Compuesto 242) , N-{3- 2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil -2- (2-metoxi-etoxi) -acetamida (Compuesto 243) , N-{3- 2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil -3-morfolin-4-il-propionamida (Compuesto 244) , N- {3- 2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil -3-hidroxi-propionamida (Compuesto 245) , N-{3- 2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil -3-furan-2-il-propionamida (Compuesto 246) , N- {3- 2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil -2-hidroxi-benzamida (Compuesto 247) , N- {3- 2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil -2- (2, 5-dioxo-imidazolidin-4-il) -acetamida (Compuesto 248), {3- [2-cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil} -amida de ácido 2 , 6-dioxo~hexahidro-pirimidin-4--carboxílico (Compuesto 249) , Ester 2- {3- [2-cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenilcarbamoil} -etílico de ácido acrílico (Compuesto 250) , N- {3- [2-Cloro-4- (2, 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil} -3-metilsulfanil-propionamida (Compuesto 251), N- {3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil} -3-metanesulfonil-propionamida (Compuesto 252), {3- [2-Cloro-4- (2, 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil} -amida de ácido etanosulfónico (Compuesto 253), N- {3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil} -4-metoxi-bencenosulfonamida (Compuesto 254), N- (5- {3- [2-Cloro-4- (2, 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenilsulfamoil}-4-metil-tiazol-2-il) -acetamida (Compuesto 255), 5-Acetil-2-cloro-iV- {3- [2-cloro-4- (2, 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil} -bencenosulfonamida (Compuesto 256), {3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil}-amida de ácido naftalen-2-sulfónico (Compuesto 257), N- { 3- [2-Cloro- - (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil} -C-fenil-metanesulfonamida (Compuesto 258), Ester 2- (3- {3 - [2-cloro- - (2 , -difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil} -ureido) -etílico de ácido 2-metil-acrílico (Compuesto 259) , l-{3- [2-Cloro-4- (2 , -difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil- „ _ fenil}-3- (2-hidroxi-etil) -urea (Compuesto 260), Ester etílico de ácido (3- {3 - [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil} -ureido) -acético (Compuesto 261) , l~ {3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil} -3- (3-metoxi-fenil) -urea (Compuesto 262), l-{3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil} -3- (3-trifluormetil-fenil) -urea (Compuesto 263), l-{3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil} -3 -propil-urea (Compuesto 264), Ester etílico de ácido 3- (3-{3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil } -ureido) -propiónico (Compuesto 265) , 1- {3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil} -3-ciclohexil-urea (Compuesto 266), ¾ l-Allil-3- {3- [2-cloro-4- (2, 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil} -urea (Compuesto 267), l-Bencil-3- {3- [2-cloro-4- (2, 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil} -urea (Compuesto 268), 1- {3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil} -3-etil-urea (Compuesto 269), l-{3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil} -3-fenil-urea (Compuesto 270), l-Butil-3- {3- [2-cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil} -urea (Compuesto 271), — l-{3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil} -3-fenetil-urea (Compuesto 272), Ester metílico de ácido 2-~(3- {3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil}-ureido) -benzoico (Compuesto 273) , 1- {3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil} -3- (3 -ciano-fenil) -urea (Compuesto 274), l-{3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil} -3-isopropil-urea (Compuesto 275), 1- {3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil} -3- (4-metoxi-fenil) -urea (Compuesto 276), Ester bencílico de ácido {3- [2-Cloro-4- (2,4-difluor fenilamino) -benzoil] -4 -metil-fenil}-carbámico (Compuesto 277), Ester alílico de ácido {3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) benzoil] -4-metil-fenil} -carbámico (Compuesto 278), Ester etílico de ácido {3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) benzoil] -4-metil-fenil} -carbámico (Compuesto 279), [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -fenil] - [5- (3-hidroxi-butilamino) -2-metil-fenil] -metanona (Compuesto 281), [2-Cloro-4- (2 , -difluor-fenilamino) -fenil] - (3 ' -hidroximetil-4-metil-bifenil-3-il) -metanona (Compuesto 282), [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -fenil] - (3 ' -hidroxi-4-metil-bifenil-3-il) -metanona (Compuesto 283), [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -fenil] - (4 ' -metoxi-4-metil bifenil- 3-il) -metanona (Compuesto 284),- N-{2' - [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4' -metil-bifenil-3-il) -acetamida (Compuesto 285), [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -fenil] - (4-metil-3 ' -trifluormetoxi-bifenil-3-il) -metanona (Compuesto 285), [2-Cloro-4- (2, 4-difluor-fenilamino) -fenil] - (3' ,4' ,5' -trifluor 4-metil-bifenil-3-il) -metanona (Compuesto 288), [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -fenil] - (3' ,4' -dimetoxi-4-metil-bifenil-3-il) -metanona (289) , 3' - [2-Cloro-4- ( 2 , -difluor-fenilamino) -benzoil] -4' -metil-bifenil- 3 -carbonitrilo (Compuesto 290) , 3- [2-Cloro-4- (2, 4 -difluor-fenilamino) -benzoil] -N- (2-hidroxi-etil) -4-metil-bencenosulfonamida (Compuesto 291), 3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-iY- (2-\. morfolin-4-il-etil) -bencenosulfonamida (Compuesto 292), N-Allil-3- [2-cloro-4- (2 , 4 -difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-bencenosulfonamida (Compuesto 293) , N- (2- {3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-bencenosulfonilamino} -etil) -acetamida (Compuesto 294), 3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-iV-propil-bencenosulfonamida (Compuesto 295) , 3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -N- (2,3-dihidroxi-propil) -4-metil-bencenosulfonamida (Compuesto 296), 3- [2-Cloro-4- (2 , -difluor-fenilamino) -benzoil] -N- (2-metoxi-etil) -4-metil-bencenosulfonamida (Compuesto 297) , [4- (4-Fluor-2-metil-fenilamino) -2-nitro-fenil] - [5- (4-metoxi- ^ benciloxi) -2-metil-fenil] -metanona (Compuesto 298) , [4- (4-Fluor-2-metil-fenilamino) -2-nitro-fenil] - [5- (3-hidroxi-propoxi) -2-metil-fenil] -metanona (Compuesto 299) , [2-Amino-4- (4-fluor-2-metil-fenilamino) -fenil] - [5- (3-hidroxi-propoxi) -2-metil-fenil] -metanona (Compuesto 300), [5- (2 , 2-Dimetil- [1,3] dioxolan-4-ilmetoxi) -2-metil-fenil] - [4- (4-fluor-2-metil-fenilamino) -2-nitro-fenil] -metanona (Compuesto 301) , [5- (2, 3-Dihidroxi-propoxi) -2-metil-fenil] - [4- (4-fluor-2-metil-fenilamino) -2-nitro-fenil] -metanona (Compuesto 302) , [2-Amino-4- (4-fluor-2-metil-fenilamino) -fenil] - [5- (2,3-dihidroxi-propoxi) -2-metil-fenil] -metanona (303) , [4- (4-Fluor-2-metil-fenilamino) -2-nitro-fenil] - [2-metil-5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -fenil] -metanona (304) , [2-Amino-4- (4-fluor-2-metil-fenilamino) -fenil] - [2-metil-5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -fenil] -metanona (Compuesto 305), [4- (2 , 4-Difluor-fenilamino) -2-nitro-fenil] - [5- (4-metoxi-benciloxi) -2-metil-fenil] -metanona (Compuesto 306), [4- (2, 4-Difluor-fenilamino) -2-nitro-fenil] - [5- (3-hidroxi-propoxi) -2-metil-fenil] -metanona (Compuesto 307), [2-Amino-4- (2, 4-difluor-fenilamino) -fenil] - [5- (3-hidroxi-propoxi) -2-metil-fenil] -metanona (Compuesto 308) , [4- (2, -Difluor-fenilamino) -2-nitro-fenil] - [2-metil-5- (2-raorfolin-4-il-etoxi) -fenil] -metanona (Compuesto 309), [2-Amino-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -fenil] - [2-metil-5- (2- - __ morfolin-4-il-etoxi) -fenil] -metanona (Compuesto 310), [4- (2, -Difluor-fenilamino) -2 -nitro- fenil] - [5- (2 , 2-dimetil- [l, 3] dioxolan-4-ilmetoxi) -2-metil-fenil] -metanona (Compuesto 311) , [4- (2 , 4-Difluor-fenilamino) -2-nitro-fenil] - [5- (2 , 3-dihidroxi-propoxi) -2-metil-fenil] -metanona (Compuesto 312) , [2-Amino-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -fenil] - [5- (2 , 3 -dihidroxi-propoxi) -2-metil-fenil] -metanona (Compuesto 313), [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -fenil] - [2-fluor-5- (3-hidroxi-propoxi) -fenil] -metanona (Compuesto 314), [2-Cloro-4- (2, 4-difluor-fenilamino) -fenil] - [5- (2 , 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-ilmetoxi) -2-fluor-fenil] -metanona (Compuesto 315) , [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -fenil] - [5- (2 , 3 -dihidroxi-propoxi) -2-fluor-fenil] -metanona (Compuesto 316), 2- {3- [2-Cloro-4-- (4-cloro-2-metil-fenilamino) -benzoil] -4-fluor-fenoxi} -iV-metil-acetamida (Compuesto 317), [2-Cloro-4- (4-cloro-2-metil-fenilamino) -fenil] - [2-fluor-5- (3-hidroxi-propoxi) -fenil] -metanona (Compuesto 318), 2- {3- [2-Cloro-4- (4-cloro-2-metil-fenilamino) -benzoil] -4-fluor-fenoxi} -N, W-dimetil-acetamida (Compuesto 319), [2-Cloro-4- (4-cloro-2-metil-fenilamino) -fenil] - [5- (2,2-dimetil- [1 , 3] dioxolan-4-ilmetoxi) -2-fluor-fenil] -metanona (Compuesto 320) , - [2-Cloro-4- ( -cloro-2-metil-fenilamino) -fenil] - [5- (2,3- _ . di idroxi-propoxi) -2-fluor-fenil] -metanona (Compuesto 321) , [2-Cloro-4- (4-fluor-2-metil-fenilamino) -fenil] - [2-fluor-5- (3- hidroxi-propoxi) -fenil] -metanona (Compuesto 322) , [2-Cloro-4- (4-fluor-fenilamino) -fenil] - [2-fluor-5- (3-hidroxi- propoxi) -fenil] -metanona (Compuesto 323), [2-Cloro-4- (4-fluor-fenilamino) -fenil] - [5- (2 , 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-ilmetoxi) -2-fluor-fenil] -metanona (Compuesto 324), [2-Cloro-4- (2-cloro-4-fluor-fenilamino) -fenil] - [2-fluor-5- (3- hidroxi-propoxi) -fenil] -metanona (Compuesto 325) , [4- (2-Amino-fenilamino) -2-cloro-fenil] - [5- (2 , 3 -dihidroxi- propoxi) -2-fluor-fenil] -metanona (Compuesto 326) , [4- (2-Amino-fenilamino) -2-cloro-fenil] - [2-fluor-5- (2-morfolin- 4-il-etoxi) -fenil] -metanona (Compuesto 327), [2-Cloro-4- (2 , 6-difluor-fenilamino) -fenil] - [2-cloro-5- (2- morfolin-4-il-etoxi) -fenil] -metanona (Compuesto 328), (±) - [2-Cloro-4 - (2 , 6-difluor-fenilamino) -fenil] - [2-cloro-5- (2 , 3-dihidroxi-propoxi) -fenil] -metanona (Compuesto 329), [5- (3-Bromo-propoxi) -2-cloro-fenil] - [2-cloro-4- (2, 6-difluor- fenilamino) -fenil] -metanona (Compuesto 330), [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -fenil] - (5-hidroximetil-2- metil-fenil) -metanona (Compuesto 331) , [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -fenil] - (5-clorometil-2-metil-fenil) -metanona (Compuesto 332), (5-Azidometil-2-metil-fenil) - [2-cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -fenil] -metanona (Compuesto 333), (5-Aminometil -2 -metil-fenil) - [2-cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -fenil] -metanona (Compuesto 334), [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -fenil] - (5-hidroximetil-2-metoxi-fenil) -metanona (Compuesto 335) , Ester 3- [2-cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metoxi bencílico de ácido acético (Compuesto 336) , N- tert-Butoxi-3- [2-cloro-4- (2, 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metoxi-benzamida (Compuesto 337) , 3- [2-Cloro-4- (2, 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -iV-metoxi-4-metil-benzamida (Compuesto 338), N-Butoxi-3- [2-cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-benzamida (Compuesto 339) , 3- [2-Cloro-4- (2, 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -N-ciclohexilmetoxi-4-metil-benzamida (Compuesto 340) , 3- [2-Cloro-4- (2, 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-N- (2-metil-tiazol-4-ilmetoxi) -benzamida (Compuesto 341), N-benciloxi-3 - [2-cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil -benzamida (Compuesto 342) , 3- [2-Cloro-4- (2, 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -N- (4-metoxi-benciloxi) -4 -metil-benzamida (Compuesto 343), N' /iV'-dimetil-hidrazida de ácido 3- [2-cloro-4- (2, 4-difluor fenilamino) -benzoil] -4 -metil-benzoico (Compuesto 344), 3- [2-Cloro-4- (2 , 4 -difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-jY-morfolin-4-il-benzamida (Compuesto 345) ,- 3- [2-Cloro-4- (2 , 4 -difluor-fenilamino) -benzoil] -iV-hidroxi-4-metil-benzamida (Compuesto 346) , 4- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -N- (2-hidroxi-etil) -3-metil-benzamida (Compuesto 347) , [2-Cloro-4- (2, -difluor-fenilamino) -fenil] - [5- (3-hidroxi-propenil) -2-metil-fenil] -metanona (Compuesto 348) , Ester metílico de ácido 4- {3- [2-Cloro-4- (2, 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-benzoilamino} -tiofen-3-carboxilico (Compuesto 349) , 3- [2-Cloro-4- (2, 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -i-furan-2-ilmetil-4-metil-benzamida (Compuesto 350) , 3- [2-Cloro-4- (2 , 4 -difluor-fenilamino) -benzoil] -N- (3 -metoxi-fenil) -4-metil-benzamida (Compuesto 351) , Ester metílico de ácido 2- { 3 - [2-Cloro-4- (2 , -difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-benzoilamino} -benzoico (Compuesto 352) , Ester metílico de ácido 3- {3 - [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-benzoilamino} -tiofen-2-carboxílico (Compuesto 353) , Ácido 4-{3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-benzoilamino} -tiofen-3-carboxílico (Compuesto 354), Ácido 2- {3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-benzoilamino} -benzoico (Compuesto 355), 3- [2-Cloro-4- (2 , -difluor-fenilamino} -benzoil] -N- [2- (2-hidroxi-etilcarbamoil) -fenil] -4-metil-benzamida (Compuesto-, 356) , (2-Hidroxi-etil) -amida de ácido 3- {3- [2-cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-benzoilamino}-tiofen-2-carboxílico (Compuesto 357) , [2-Cloro-4- (4-fluor-2-metil-fenilamino) -fenil] - [2-metil-5- (1H-tetrazol-5-il) -fenil] -metanona (Compuesto 358), [4- ( 2 -Amino- fenilamino) -2-cloro-fenil] - (5-etinil-2-metil-fenil) -metanona (Compuesto 359) , [4- (2-Amino- fenilamino) -2-cloro-fenil] - (2-metil-5- {l- [2-(tetrahidro-piran-2-iloxi) -etil] -1H- [1,2,3] triazol-4-il} -fenil) -metanona (Compuesto 360), [4- (2 -Amino- fenilamino) -2-cloro-fenil] - {5- [1- (2-hidroxi-etil) -1H- [1, 2, 3] triazol-4-il] -2 -metil -fenil} -metanona (Compuesto 361) , [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor- fenilamino) -fenil] - (5-etinil-2-metil-fenil) -metanona (Compuesto 362), Hidrazida de ácido 3- [2-cloro-4- (4-fluor-fenilamino) -benzoil] -4 -metil -benzoico (Compuesto 363) , Hidrazida de ácido 3- [2-cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4 -metil-benzoico (Compuesto 364) , 1- {3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-benzoil } -4-etil-3 -tio semicarbazida (Compuesto 365), [2-Cloro-4- (2 , 4 -difluor-fenilamino) -fenil] - [5- (5-etilamino- [1,3,4] tiadiazol-2-il) -2-metil-fenil] -metanona (Compuesto 366), [2-Cloro-4- (2,4-difluor-fenilamino) -fenil] - [2-metil-5- (1H-tetrazol-5-il) -fenil] -metanona (Compuesto 367) , Ester etílico de ácido 3- {3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil}-3-oxo-propiónico (Compuesto 368) , [2-Cloro-4- (2,4-difluor-fenilamino) -fenil] - [5- (4 , 5-dihidro-oxazol-2-il) -2-metil-fenil] -metanona (Compuesto 369), 3- {2-Cloro-4- [2- (3-etil-ureido) -fenilamino] -benzoil} -N- (2-hidroxi-etil) -4-metil-benzamida (Compuesto 370) , 3- [2-Cloro-4- (2-nitrofenilamino) benzoil] ~N- (2-hidroxietil) -4-metilbenzamida (Compuesto 417) , 3- [4- (4 -Bromo-2-nitrofenilamino) -2-clorobenzoil] -N- (2-hidroxietil) -4-metilbenzamida (Compuesto 420), Ácido 3- [4- (4-Bromo-2-metilfenilamino) -2-clorobenzoil] -4-metilbenzoico (Compuesto 422) , Ácido 3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluorfenilamino) enzoil] -4-metilbenzoico (Compuesto 424) , Ester 2- {3- [2-cloro-4- (2, 4-difluorfenilamino) benzoil] -4-metilbenzoilamino}etílico de ácido 2-metilacrílico (Compuesto 425) , 3- [2-Cloro-4- (2-nitrofenilamino) benzoil] -N- (2-metoxietil) -4 -metilbenzamida (Compuesto 426) , Ácido 3- [2-Cloro-4- (4-cloro-2-fluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-benzoico (Compuesto 432) , Acido 3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metoxijr.-benzoico (Compuesto 437) , Ácido 3- [2-Cloro-4- (2 , 6-difluor-fenilamino) -benzoil] -4-metoxi-benzoico (Compuesto 443) , Ácido 3- [2-Cloro-4- (3-fluor-2-metil-fenilamino) -benzoil] -4-metil-benzoico (Compuesto 446) , Ácido 3- [2-Cloro-4- (2-cloro-4-fluor-fenilamino) -benzoil] -4-metil-benzoico (Compuesto 449) , Ácido 3- [2-Cloro-4- (4-fluor-fenilamino) -benzoil] -4-metoxi-benzoico (Compuesto 457) , Ácido 3- (2-Cloro-4-fenilamino-benzoil) -4-metoxi-benzoico (Compuesto 459) , [2-Cloro-4- (2-nitro-fenilamino) -fenil] -{2-metil-4- [2-(tetrahidro-piran-2-iloxi) -etoxi] -fenil} -metanona (Compuesto 472) , [4- (4-Bromo-2-nitro-fenilamino) -2-cloro-fenil] -{2-metil-4- [2-(tetrahidro-piran-2-iloxi) -etoxi] -fenilo (Compuesto 473), [4- (4-Bromo-2-nitro-fenilamino) -2-cloro-fenil] -{2-metil-4- [3-(tetrahidro-piran-2-iloxi) -propoxi] -fenil} -metanona (Compuesto 477), [4- ( -Bromo-2-nitro-fenilamino) -2-cloro-fenil] - [4- (2-fluor-etoxi) -2-metil-fenil] -metanona (Compuesto 481), [4- (4-Bromo-2-nitro-fenilamino) -2-cloro-fenil] - [4- (2-metoxi-etoxi) -2-metil-fenil] -metanona (Compuesto 485) , [2-Cloro-4- (2-nitro-fenilamino) -fenil] - [2-fluor-5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -fenil] -metanona (Compuesto 518), [2-Cloro-4- (2-nitro-fenilamino) -fenil] - [5- (2 , 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-ilmetoxi) -2-fluor-fenil] -metanona (Compuesto 519) , and [2-Cloro-4- (2-nitro-fenilamino) -fenil] - [5- (2 , 3-dihidroxi-propoxi) -2 -fluor-fenil] -metanona (Compuesto 520).
  32. 32. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera las reivindicaciones 1 a 31, o una sal o éster farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto, junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
  33. 33. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada porque además comprende otro componente activo seleccionado entre el grupo que consiste en glucocorticoesteroides, análogos de vitamina D, antihistamínicos , antagonistas del factor activador de plaqueta (PAF) , agentes anticolinérgicos, metilxan inas, agentes beta-adrenérgicos , inhibidores de COX-2, salicilatos, indometacina, flufenamato, naproxeno, timegadina, sales de oro, penicilamina, agentes para la disminución del colesterol sérico, retinoides, sales de zinc y salicilazosulf piridina .
  34. 34. Un compuesto de conformidad con cualquiera las reivindicaciones 1 a 31, caracterizado porgue se usa como un medicamento.
  35. 35. Un compuesto de conformidad con cualquiera las reivindicaciones 1 a 31, caracterizado- porque se usa como, un agente antiinflamatorio o agente anticancerígeno.
  36. 36. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera las reivindicaciones 1 a 31, para la elaboración de un medicamento para la profilaxis, tratamiento o mejora de afecciones o enfermedades . antiinflamatorias, o de afecciones o enfermedades oftálmicas .
  37. 37. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera las reivindicaciones 1 a 31, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o mejora de cáncer.
  38. 38. El uso de la reivindicación 36, en donde el medicamento se propone para administración junto con - otro componente activo seleccionado entre el grupo que consiste en glucocorticoesteroides, análogos de vitamina D, antihistamínicos , antagonistas del factor activador de plaqueta (PAF) , agentes anticolinérgicos , metilxan^inas , agentes beta-adrenérgicos , inhibidores de COX-2, salicilatos, indometacina, flufenamato, naproxeno, timegadina, sales de oro, penicilamina, agentes para la disminución del colesterol sérico, retinoides, sales de zinc y salicilazosulfapiridina .
  39. 39. El uso de las reivindicaciones 36 ó 38, en donde la afección o enfermedad inflamatoria es asma, alergia, artritis, artritis reumatoide, espondiloartritis , gota, ateroesclerosis, enfermedad intestinal inflamatoria crónica, enfermedad de Crohn, inflamaciones neurológicas , enfermedades oculares inflamatorias, trastornos de la piel proliferativos- . -e inflamatorios, soriasis, dermatitis atópica, acné, uveítis, septicemia, choque septicémico o acné, osteoporosis .
  40. 40. El uso de la reivindicación 36, en donde la enfermedad oftálmica es degeneración macular aguda o degeneración macular relacionada con la edad.
  41. 41. Un método para la elaboración de un compuesto de la estructura general I, caracterizado porque Ra, R2, R3, R4, 5 y R6 de conformidad con la reivindicación 1, que comprende las etapas de: a) transformar un compuesto de la estructura general VI: VI en donde Hal es un halógeno y ¾, R5 y R6 se definen según lo descripto en la reivindicación 1, en donde cada uno está no protegido o protegido de manera independiente, en un intermediario organometálico; b) transmetalar dicho intermediario organometálico para obtener un intermediario de organozinc; c) acoplar dicho intermediario -de organozinc con- -un. haluro ácido de la estructura general V: V en donde R2 se define según lo expuesto en la reivindicación 1, protegido o no protegido, en presencia de un catalizador, a fin de lograr un compuesto de la estructura general IV: IV en donde Rl R2, R5 y R6 se definen según lo descripto anteriormente, en donde cada uno está no protegido o protegido de manera independiente; - - - -¦ > d) opcionalmente transformar, proteger o desproteger uno o más sustituyentes o grupos funcionales de Rx, R2, R5 y R6 del compuesto de la estructura general IV, a fin de obtener otro compuesto de la estructura general IV; e) reducir el compuesto de la estructura general IV de la etapa c) o d) hasta lograr una amina de la estructura general III: III en donde ¾, R2, R5 y R6 se definen según lo descripto anteriormente, en donde cada uno está no protegido o protegido de manera independiente; f) opcionalmente transformar, proteger o desproteger uno o más sustituyentes o grupos funcionales de Rlr R2, R5 y R6 del compuesto de la estructura general III, a fin de obtener otro compuesto de la estructura general III; g) acoplar la amina de la estructura general III de la etapa e) o f) con un compuesto de la estructura general II: en donde L es triflato o halógeno, R3 y R4 se definen según lo expuesto en la reivindicación 1, en donde cada uno está no protegido o protegido de manera independiente, a fin de obtener un compuesto de la estructura general I, en donde ¾/¦ R2, ¾¦ R4, ¾ y R6 se definen según lo descripto anteriormente, en donde cada uno está no protegido o protegido de manera independiente; h) opcionalmente transformar, proteger o desproteger uno o más sustituyentes o grupos funcionales de Ri, R2, R3, R4, R5 o R¾ del compuesto de la estructura general I de la etapa g) , a fin de obtener otro compuesto de la estructura general I.
  42. 42. Un método para la elaboración de un compuesto de la estructura general I, en donde Ri, R2, R3, R4, R5 y 6 de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende las etapas de : a) transformar un compuesto de la estructura general Vlla en donde Hal es halógeno, W es halógeno o triflato y R2 se define según lo descripto en la reivindicación 1, protegido o no protegido, en un intermediario organometálico; b) transmetalar dicho intermediario organometálico para obtener un intermediario de organozinc; c) acoplar dicho intermediario de organozinc con un haluro ácido de la estructura general VIII: VIII en donde Ri, R5 y R6 se definen según lo expuesto en la reivindicación 1, en donde cada uno está no protegido o protegido de manera independiente, en presencia de un catalizador, a fin de lograr un compuesto de la estructura general Illa: Illa en donde W, Rlr R2, R5 y R6 se definen según lo descripto anteriormente, en donde cada uno está no protegido o protegido de manera independiente; d) opcionalmente transformar, proteger o desproteger uno o más sustituyentes o grupos funcionales de W, Rlf R2, R5 y R6 del compuesto de la estructura general Illa, a fin de obtener otro compuesto de la estructura general Illa; e) acoplar el compuesto de la estructura general Illa de la etapa c) o d) con una amina de la estructura general lia: en donde R3 y R4 se definen según lo descripto en la reivindicación 1, en donde cada uno está no protegido o protegido de manera independiente, a fin de obtener un compuesto de la estructura general I, en donde ¾, R2, R3, R4, · R5 y Rs se definen según lo expuesto anteriormente, y en donde cada uno está no protegido o protegido en forma independiente; f) opcionalmente transformar, proteger o desproteger uno o más sustituyentes o grupos funcionales de i, R2, R3, R4, R5 o Rs del compuesto de la estructura general I de la etapa e) , a fin de obtener otro compuesto de la estructura general I .
  43. 43. El método de conformidad con las reivindicaciones 41 ó 42, caracterizado porque el acoplamiento en la etapa c) se realiza en presencia de una sal de cobre.
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