RU2295337C2 - Фармацевтическая композиция, содержащая габапентин или его аналог и альфа-аминоамид, и ее применение в качестве анальгетика - Google Patents

Фармацевтическая композиция, содержащая габапентин или его аналог и альфа-аминоамид, и ее применение в качестве анальгетика Download PDF

Info

Publication number
RU2295337C2
RU2295337C2 RU2004110041/15A RU2004110041A RU2295337C2 RU 2295337 C2 RU2295337 C2 RU 2295337C2 RU 2004110041/15 A RU2004110041/15 A RU 2004110041/15A RU 2004110041 A RU2004110041 A RU 2004110041A RU 2295337 C2 RU2295337 C2 RU 2295337C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
gbp
aminoamide
pharmaceutical composition
gabapentin
ratio
Prior art date
Application number
RU2004110041/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2004110041A (ru
Inventor
Патриси САЛЬВАТИ (IT)
Патрисия Сальвати
Орьетта ВЕНЕРОНИ (IT)
Орьетта ВЕНЕРОНИ
Роберто МАЙ (IT)
Роберто Май
Руджеро ФАРЬЕЛЛО (IT)
Руджеро ФАРЬЕЛЛО
Лука БЕНАТТИ (IT)
Лука Бенатти
Original Assignee
Ньюрон Фармасьютикалс Спа
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ньюрон Фармасьютикалс Спа filed Critical Ньюрон Фармасьютикалс Спа
Publication of RU2004110041A publication Critical patent/RU2004110041A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2295337C2 publication Critical patent/RU2295337C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Фармацевтическая композиция предназначена для лечения боли у млекопитающего. Композиция содержит габапентин или прегабалин и α-аминоамид. α-аминоамид выбран из группы, состоящей из (S)-(+)-2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида, (R)-(-)-2-[4-бензилоксибензиламино]-3-фенил-N-метилпропанамида и (S)-(+)-2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]-N-метилпропанамида, в виде одного изомера или в виде их смеси. Фармацевтическая композиция обеспечивает синергическое действие соответствующих анальгетических активностей без сопутствующего повышения проявления побочных эффектов. 2 н. и 4 з.п. ф-лы, 2 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей габапентин или его аналог и α-аминоамид, и ее применению в качестве анальгетика. Конкретнее, данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей габапентин, или прегабалин, или тиагабин и α-аминоамид, полезной при лечении боли.
Как правило, боль купируют введением анальгетиков, которые снижают восприятие боли повышением порога болевой чувствительности и/или изменением ее восприятия.
Несмотря на то что большое число болевых синдромов подвергается лечению доступной терапией, было установлено, что хронические невропатические болевые синдромы, которые возникают в результате повреждения периферических нервов, имеют низкую чувствительность к двум основным группам анальгетиков: опиоидам и нестероидным противовоспалительным средствам (НПВС).
При поиске альтернативных видов лечения было установлено, что противосудорожные средства проявили себя в качестве возможных препаратов для фармакологических вмешательств (McQuay et al., "Anticonvulsant drug for the management of pain: a systematic rewiew", Br. Med. J., 311: 1047, 1995).
Среди нового поколения противоэпилептических средств (AED), используемых для лечения невропатической боли, 1-(аминометил)циклогексануксусная кислота, также известная как габапентин (в последующем GBP), аминокислота в структурном отношении близкая к γ-аминомасляной кислоте (в последующем ГАМК), занимает особое положение наряду с ее структурными аналогами, такими как прегабалин (Tremont et al., "Anticonvulsants for neuropathic pain syndromes: mechanisms of action and place in therapy". Drugs, 60 (5): 1029-52, 2000) и тиагабин (Field et al., "Evaluation of Gabapentin and S-(+)-3-Isobutylgaba in a rat model of postoperative pain", J. Pharmacol. Exp. Ther.; 282(3): 1242-4, 1997) по частоте и широте применения.
Сообщалось, что GBP эффективен на различных моделях боли на животных, у которых он блокирует позднюю тоническую фазу ноцицепции, индуцированной формалином, снимает аллодинию у крыс с невропатией, индуцированной наложением лигатуры на седалищный нерв (Pan et al., "Gabapentin suppresses ectopic nerve discharges and reverses allodynia in neuropathic rats", J. Pharmacol. Exp. Ther.; 288(3): 1026-30, 1999), а также в клинике, где он купирует невропатическую боль, невропатию при диабете и постгерпетическую невралгию (Rosner et al., "Gabapentin adjunctive therapy in neuropathic pain states", Clin. J. Pain; 12(1): 56-8, 1996).
Однако GBP вызывает у пациентов целый ряд побочных эффектов, таких как атаксия, одышка, тошнота и сонливость, что ограничивает его применимость (утвержденный Управлением по санитарному надзору за продуктами питания и лекарственными препаратами (FDA) список NDA 21-216, NDA 20-235/S-015, NDA 20-882/S-002, NDA 21-129/S-005; Rowbotham et al., "Gabapentin for the treatment of postherpetic neuralgia. A randomized controlled trial", JAMA 280 (21): 1831-1836, 1998; Backonja et al., "Gabapentin for the symptomatic treatment of painful neuropathy in patients with diabetes mellitus. A randomized controlled trial", JAMA 280(21): 1837-1842, 1998).
Основываясь на этом, было бы желательно изыскать другие соединения с антиноцицептивным механизмом действия, отличные от и/или дополнительные к одному из GBP или его аналогам, в результате чего GBP или его аналоги можно было бы использовать в более низких дозах, уменьшая проявление известных побочных эффектов, но сохраняя при этом его анальгетические свойства или еще лучше усиливая их.
Несмотря на то что GBP был разработан в качестве структурного аналога ГАМК, оказалось, что он не оказывает прямого «ГАМК-ергического» действия и не влияет на поглощение или метаболизм ГАМК. Для объяснения антигипералгического действия GBP результаты предварительных исследований указывали на возможное воздействие GBP на Ca++-зависимые каналы при взаимодействии с α/2-δ-субъединицей. Экспериментальные данные подтвердили участие Са++-зависимых каналов в патофизиологии боли. Таким образом, действие GBP на данные каналы может вносить существенный вклад в его антиноцицептивный эффект.
Противосудорожные препараты, такие как габапентин, сочетали с нетоксичными блокаторами рецепторов N-метил-d-аспартата (NMDA). Подобные композиции описывали в качестве пригодных для лечения невропатической боли. Например, в заявке WO 98/07447 раскрывается комбинация противосудорожного препарата в количестве, ослабляющем невропатическую боль, включая габапентин, ламотригин, вальпроевую кислоту, топирамат, фамотидин, фенобарбитал, дифенилгидантоин, фенитоин, мефенитоин, этотоин, мефобарбитал, примидон, карбамазепин, этосуксимид, метсуксимид, фенсуксимид, триметадион, бензодиазепин, фенацемид, ацетазоламид, прогабид, клоназепам, натриевую соль дивальпроекса, инъекционный сульфат магния, метарбитал, параметедион, натриевую соль фенитоина, вальпроат натрия, клобазам, сультиам, дилантин, дифенилан или L-5-гидрокситриптофан, и нетоксичного блокатора NMDA-рецепторов в количестве, усиливающем действие противосудорожного компонента. Однако в данном источнике не указывается на синергическое действие раскрытых композиций.
Противосудорожные препараты в комбинации с НПВС или наркотическими анальгетиками также описаны в качестве пригодных для лечения боли. В заявке WO 99/12537 раскрывается композиция противосудорожных соединений, габапентина или прегабалина, в комбинации с НПВС, напроксеном или с наркотическими анальгетиками. Предлагались комбинации противосудорожных средств и других препаратов с опиоидными анальгетиками (Donnadieu S. et al., Pain Relief, Presse Medicale, 1998, 27/39, 2062-2069). Однако в данных источниках также не указывалось на синергическое действие раскрытых композиций.
В заявке WO 01/13904 описаны комбинации противосудорожных препаратов, включая GBP, с анальгетиком центрального действия, трамадолом, т.е. (1R,2R или 1S,2S)-2-[(диметиламино)метил]-1-[3-метоксифенил]циклогексанолом.
В заявке WO 00/61188 раскрывается фармацевтическая композиция, содержащая блокатор натриевых каналов и габапентин или прегабалин, или их соли, или комбинации; композиция эффективна для лечения, профилактики или ослабления хронической боли или судорог. Среди блокаторов натриевых каналов цитируется ряд аминоамидов, например, таковые раскрытые в патенте США №5449692 (заявка WO 94/22809), заявке WO 97/05102, патенте США №5446066 (заявка WO 94/22808) и патенте США №5236957 (заявка WO 90/14334), хотя композиция, включающая их, нигде не приводится в качестве примера, но в то же время показывается синергическое антиаллодиническое действие габапентина и блокатора натриевых каналов, 4-(4'-фторфенокси)бензальдегида семикарбазона, на модели невропатической боли на крысах по Чангу.
Целью настоящего изобретения является обеспечение композиции, содержащей блокатор Na+-каналов, α-аминоамид и GBP, или прегабалин, или тиагабин, обладающей улучшенными свойствами для лечения боли.
Также целью настоящего изобретения является обеспечение композиции, содержащей α-аминоамид и GBP, или прегабалин, или тиагабин, где комбинация указанных соединений проявляет синергическое действие с использованием меньшего количества каждого из указанных соединений.
Кроме того, отмечают, что не все блокаторы натриевых каналов, активные на модели хронической боли, проявляют синергизм с габапентином.
В настоящее время установлено, что только некоторые известные α-аминоамиды или их фармацевтически приемлемые производные, обладающие анальгетической активностью, в комбинации с GBP, или прегабалином, или тиагабином, или их фармацевтически приемлемыми производными, значительно усиливают анальгетические или антиноцицептивные свойства GBP (или прегабалина, или тиагабина), тем самым обеспечивая действительное синергическое действие по сравнению с соответствующими активностями и, следовательно, значительно снижая проявление побочных эффектов GBP (или прегабалина, или тиагабина), что позволяет уменьшить фармацевтически эффективное количество до непредсказуемо низкой дозы.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит комбинацию α-аминоамида и GBP (или прегабалина, или тиагабина), где α-аминоамид и GBP (или прегабалин, или тиагабин) находятся в соотношении, основанном на соотношении их соответствующих значений ED50, где соотношение составляет от примерно 1:1 до примерно 30:1 или от примерно 1:1 до примерно 1:30; предпочтительно от примерно 1:1 до примерно 9:1 или от примерно 1:1 до примерно 1:9; наиболее предпочтительно от примерно 1:1 до примерно 3:1 или от 1:1 до примерно 1:3.
По первому аспекту настоящего изобретения обеспечена фармацевтическая композиция, содержащая габапентин, или прегабалин, или тиагабин, или их фармацевтически приемлемое производное, и α-аминоамид, выбранный из группы, состоящей из (S)-(+)-2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида (внутренний шифр: NW-1029), (R)-(-)-2-[4-бензилоксибензиламино]-3-фенил-N-метилпропанамида (внутренний шифр: NW-1037) и (S)-(+)-2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]-N-метилпропанамида (внутренний шифр: NW-1043);
в этом случае или в виде одного изомера, или в виде их смеси, или их фармацевтически приемлемого производного,
где α-аминоамид и габапентин, или прегабалин, или тиагабин, или их фармацевтически приемлемые производные, находятся в соотношении, основанном на соотношении их соответствующих значений ED50, где соотношение находится в пределах соответственно от примерно 1:1 до примерно 30:1 или от примерно 1:1 до примерно 1:30.
Предпочтительно вышеуказанные α-аминоамид и GBP (или прегабалин, или тиагабин), входящие в состав фармацевтической композиции по настоящему изобретению, находятся в соотношении, основанном на соотношении их соответствующих значений ED50, где соотношение находится в пределах соответственно от примерно 1:1 до примерно 9:1 или от примерно 1:1 до примерно 1:9; наиболее предпочтительно соотношение находится в пределах соответственно от примерно 1:1 до примерно 3:1 или от 1:1 до примерно 1:3.
Второй аспект изобретения касается применения вышеуказанной фармацевтической композиции для получения лекарственного препарата для лечения боли.
Дополнительный аспект данного изобретения относится к способу лечения боли у млекопитающего, включая людей, при его необходимости, включающему введение млекопитающему терапевтически эффективной дозы вышеуказанной фармацевтической композиции.
В частности, млекопитающему, при необходимости указанного лечения, вводят дозу фармацевтической композиции, которая находится в пределах примерно от 0,05 до примерно 50 мг/в день на кг массы тела; фармацевтическая композиция содержит габапентин и α-аминоамид, выбранный из группы, состоящей из (S)-(+)-2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида, (R)-(-)-2-[4-бензилоксибензиламино]-3-фенил-N-метилпропанамида и (S)-(+)-2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]-N-метилпропанамида; в этом случае или в виде одного изомера, или в виде их смеси, или их фармацевтически приемлемого производного, в соотношении габапентина и α-аминоамида, основанном на соотношении их соответствующих значений ED50 в пределах от примерно 1:1 до примерно 30:1 или от примерно 1:1 до примерно 1:30; более предпочтительно от примерно 1:1 до примерно 9:1 или от примерно 1:1 до примерно 1:9; наиболее предпочтительно от примерно 1:1 до примерно 3:1 или от примерно 1:1 до примерно 1:3.
Невропатические и хронические боли у млекопитающего, включая людей, могут таким образом ослабляться и лечиться. Примеры болей у млекопитающих, которые можно лечить композицией по изобретению, включают боль, опосредованную ЦНС, периферическую боль, боль, связанную с повреждением костей или мягких тканей, боль, связанную с прогрессированием заболевания, и невропатическую боль, все из которых включают острую боль, вызванную острым повреждением, травмой или хирургической операцией.
В частности, примеры болей, которые можно лечить композицией по изобретению, включают периферические невропатии, такие как тригеминальная невралгия, постгерпетическая невралгия, невропатия при диабете или другие метаболические невропатии, языкоглоточная невралгия, радикулопатия, зубная боль, кластер, мигрень и любая из сосудистых головных болей, и невропатия, вторичная метастатической инфильтрации, болезненное ожирение и боль при ожогах; боль, связанная с ЦНС, после инсульта, случайной травмы или хирургического вмешательства или возникших иначе участков поражения таламуса, и рассеянный склероз. Примеры болей при воспалительных состояниях, которые можно лечить композицией по изобретению, включают ревматоидный аритрит, анкилозирующий спондилит, остеоартрит, бурсит, тендинит и острый артрит при подагре.
«Лечение» в том смысле, в котором этот термин здесь используется, относится к лечению состояния у млекопитающего, в частности человека, и включает:
(i) профилактику возникновения заболевания у субъекта, который предрасположен к заболеванию, но оно еще не диагностировано у него;
(ii) подавление состояния, т.е. остановку его прогрессирования или
(iii) облегчение состояния, т.е. обеспечение регрессии заболевания.
Как GBP (или прегабалин, или тиагабин), так и указанные α-аминоамиды и их фармацевтически приемлемые производные в настоящем описании относятся к «активным соединениям».
Кроме того, «фармацевтически приемлемое производное» активных соединений предназначено здесь для включения любого фармацевтически приемлемого метаболита, биопредшественника и/или пролекарства, т.е. соединения, которое имеет структурную формулу, отличающуюся от формулы одного из активных соединений, но которое прямо или опосредованно превращается в условиях in vivo в соединение, имеющее их структурную формулу, при введении млекопитающему, в частности человеку.
Примеры фармацевтически приемлемых производных активных соединений включают аддитивные соли кислоты с неорганическими кислотами, например азотной, соляной, бромистоводородной, серной, перхлорной и фосфорной кислот и тому подобное, или с органическими кислотами, например уксусной, пропионовой, гликолевой, молочной, щавелевой, малоновой, яблочной, винной, лимонной, янтарной, бензойной, коричной, миндальной, метансульфоновой, п-толуолсульфоновой и салициловой кислот и тому подобное.
α-аминоамиды, входящие в состав композиции по изобретению и обуславливающие ее анальгетическую активность, в частности, при хронической и невропатической боли у млекопитающих, включая людей, раскрыты соответственно в заявках WO 90/14334 и WO 99/35125, и их можно получить способами, раскрытыми там, и указанные документы включены здесь для сведения, когда это касается получения указанных α-аминоамидов.
В фармацевтической композиции по настоящему изобретению α-аминоамид, GBP (или прегабалин, или тиагабин) находятся в соотношении, основанном на соотношении их соответствующих значений ED50, где соотношение варьирует от примерно 1:1 до примерно 30:1 или, напротив, от примерно 1:1 до примерно 1:30; предпочтительно от примерно 1:1 до примерно 9:1 или от примерно 1:1 до примерно 1:9 и более предпочтительно от примерно 1:1 до примерно 3:1 или от примерно 1:1 до примерно 1:3, в зависимости от получения желаемого результата.
Эксперт в данной области, очевидно, понимает, что несмотря на то, что GBP предпочтительно используется в качестве одного из активных соединений композиции по настоящему изобретению, прегабалин или тиагабин можно использовать вместо GBP в указанной композиции, применяя те же самые концепции и представления, которые составляют основу данного изобретения.
Композицию по изобретению можно получить общепринятыми в данной области способами, например смешением активных соединений с фармацевтически, терапевтически инертными органическими и/или неорганическими носителями. Композиция по изобретению может быть в жидкой форме, например в виде раствора, суспензии, эмульсии, или в твердой форме, например в виде таблеток, пастилок, капсул.
Подходящие фармацевтически, терапевтически инертные органические и/или неорганические носители, пригодные для получения композиции по настоящему изобретению, включают, например, воду, желатин, гуммиарабик, лактозу, крахмал, целлюлозу, стеарат магния, тальк, растительные масла, полиалкиленгликоли и тому подобное. Фармацевтическую композицию по изобретению можно стерилизовать, и она может содержать дополнительные компоненты, хорошо известные специалистам в данной области, например такие, как консерванты, стабилизаторы, смачивающие вещества или эмульгаторы, например жидкий парафин, моноолеат маннида, соли для регуляции осмотического давления, буферы и тому подобное.
Фармацевтическая композиция по изобретению обычно находится в виде единичной лекарственной формы.
Оптимальные терапевтически эффективные дозы для введения может легко определить специалист в данной области, и они будут варьировать в зависимости от конкретной комбинации α-аминоамида и GBP (или прегабалина, или тиагабина), количества активных ингредиентов, используемых в синергическом соотношении, основанном на соотношении их соответствующих значений ED50, эффективности препарата, способа введения и прогрессирования патологического состояния или заболевания, которое подвергается лечению. Кроме того, факторы, связанные с конкретным субъектом, который подвергается лечению, включая возраст, массу субъекта, рацион и время введения, будут приводить к необходимой корректировке дозы до соответствующего терапевтически эффективного уровня.
Как правило, разовая лекарственная форма фармацевтической композиции по изобретению может содержать примерно от 0,2 до 99,8%, предпочтительно примерно от 0,5 до 99,5% по массе каждого из активных соединений в общей смеси активных соединений. Комбинацию двух активных соединений, в общем, можно вводить млекопитающему, при ее необходимости, в широком диапазоне доз в пределах от примерно 0,05 до примерно 50 мг/в день на кг массы тела или, конкретнее, пациенту со средней массой тела 70 кг в дозе от примерно 3,5 мг до примерно 3500 мг/в день.
Кроме того, в объем изобретения входит введение каждого активного соединения композиции по изобретению раздельно. Так, также возможно включать каждое из двух активных соединений в раздельные лекарственные формы с использованием общепринятых в данной области способов, и вводить их либо одновременно либо последовательно.
Другими словами, непредвиденную анальгетическую активность, получаемую композицией по изобретению, можно достичь либо при одновременном, либо при последовательном введении активных соединений.
Путями введения композиции по изобретению может быть как пероральный, так и парентеральный. Композицию следует вводить, по меньшей мере, один раз в день или чаще, если это необходимо, в зависимости от тяжести состояния пациента. Наблюдаемое анальгетическое действие значительно выше, чем таковое в результате аддитивного действия отдельных активных соединений. Преимуществ усиления антиноцицептивного действия много, и они включают снижение дозы GBP или прегабалина, или тиагабина, необходимой для получения анальгезии, с вытекающим отсюда снижением проявления нежелательных побочных эффектов.
Следовательно, разовая доза лекарственной формы фармацевтической композиции по настоящему изобретению, проявляющая синергическую активность, содержит терапевтически эффективную дозу активного ингредиента, которая, как правило, находится в пределах от примерно 3,5 мг до примерно 3500 мг комбинации α-аминоамида и GBP (или прегабалина, или тиагабина); предпочтительно от примерно 8 мг до примерно 400 мг; более предпочтительно от примерно 15 мг до примерно 250 мг и наиболее предпочтительно от примерно 18 мг до примерно 90 мг. Например, в 20 мг лекарственной формы фармацевтической композиции, включающей GBP (ED50=12,40 мг) и NW-1029 (ED50=0,82 мг) соответственно в соотношении 1:3, основанном на соотношении их соответствующих значений ED50, будет находиться примерно 16,7 мг GBP и примерно 3,3 мг NW-1029.
Общие методы
Исследовали совместное введение равноэффективных по антиноцицептивному эффекту доз различных вышеуказанных α-аминоамидов (в частности, NW-1029, NW-1037 и NW-1043) и GBP для демонстрации того, что композиция по изобретению дает синергический эффект, который является более высоким, чем эффект каждого из активных соединений при введении их одних, и более высокий, чем можно ожидать при простом сложении эффектов каждого из активных соединений без сопутствующего повышения проявления побочных эффектов. Как уже отмечалось выше, типичными побочными эффектами GBP у животных являются ухудшение двигательной активности и атаксия.
Синергическое антиаллодиническое действие композиции по изобретению и ее влияние на двигательную активность оценивали на крысах с использованием последующих методов.
Тестирование синергизма активных соединений композиции по изобретению проводили согласно методу, разработанному Tallarida R.J., 1992, Pain, 49: 93-97; Tallarida R.J. et al., 1997, Life Sciences, Vol.61, n.26, 417-425; Przesmycki K. et al., 1997, Eur. J. of Pharmacology, 337; 11-17.
Данный метод включает определение общего количества в смеси, необходимого для получения специфического синергического антиаллодинического действия в дозе, составляющей 50% (ED50смеси), и соответствующего общего количества, которое следует ожидать при простом сложении эффектов (ED50адд.). В случае, когда установлено, что ED50смеси<ED50адд. для определенного фиксированного соотношения, то тогда композиция обладает синергическим антиаллодиническим эффектом. В обоих случаях количества ED50смеси и ED50адд. являются произвольными переменными величинами. ED50смеси определяли по кривой зависимости доза-реакция для определенного фиксированного соотношения компонентов; ED50адд. рассчитывали по значениям ED50 для отдельных лекарственных препаратов.
Затем значение ED50смеси статистически сравнивали со значением ED50адд.: в настоящем описании «достоверно более низкое, чем теоретическое аддитивное значение» (ED50адд.) указывает на то, что экспериментальное значение ED50 не входит в пределы 95% доверительных интервалов (C.I.) значения ED50адд.
Другими словами, если фактическое значение ED50смеси входит в пределы C.I. теоретического значения аддитивной ED50адд., то действие композиции будет аддитивными; в противном случае, если значение ED50смеси композиции будет меньше, чем теоретическое значение аддитивной ED50адд. (т.е. оно не входит в пределы теоретических C.I.), то имеет место достоверное синергическое взаимодействие между активными соединениями.
Следовательно, значения ED50 достоверно различаются (Р<0,05) между собой, когда каждое значение ED50 не входит в пределы 95% C.I. другого.
Общий метод А:
Метод тестирования антиаллодинического действия композиции по изобретению
Метод, используемый для обнаружения и сравнения синергического действия композиции по настоящему изобретению, для которого имеется тесная корреляция с эффективностью лечения боли у людей, представляет метод определения аллодинии на модели хронической боли на крысах с моноартритом, индуцированным полным адъювантом Фрейнда (CFA) (Butler et al., "A limited arthritic model for chronic pain studies in the rat", Pain; 48:73-81, 1992).
Животные
Взрослые крысы самцы Вистар (масса тела 175-200 г, Harlan-Nossan, Италия) находились в отдельных клетках со свободным доступом к воде и на обычном рационе при постоянной температуре (22±0,5°С) и относительной влажности (60-70%) с периодом свет-темнота от 6.00 утра до 6.00 вечера.
Модель моноартрита
Воспаление у крыс индуцировали интраплантарным введением полного адъюванта Фрейнда (CFA, Sigma - 100 мкл) в левую заднюю лапу, содержащего убитые тепловой обработкой и высушенные Mycobacterium tubercolosis в смеси жидкого парафина и моноолеата маннида в качестве эмульгатора. Животным контрольной группы вводили 100 мкл минерального масла, неполный адъювант Фрейнда (IFA, Sigma). Введение CFA приводило к образованию локализованного отека и воспаления, появляющихся через 48 ч после инъекции, с прогрессирующим снижением порога рефлекса механического отдергивания.
В течение 8-9 суток перед тестированием давали развиться артриту у каждого животного.
Определение механической аллодинии
Крыс помещали в индивидуальные пластиковые клетки с металлическим дном с отверстиями и давали возможность аклиматизироваться в течение примерно 30 мин. Ряд откалиброванных волосков по von Frey с возрастающей в логарифмическом порядке жесткостью (от 2,83 до 5,88×Log10 изгибающего усилия, г) наносили на лапу по методу сверху-вниз. Каждый волосок располагали перпендикулярно лапе с достаточным усилием для того, чтобы вызвать небольшое сгибание, и держали примерно в течение 2-3 сек. Волосок регистрировали, когда отмечали положительную реакцию (отдергивание, облизывание или дрожание лапы).
Антиаллодиническое действие выражали в виде % МРЕ (максимально возможный эффект) через 2 ч после введения препаратов.
Введение препаратов животным
Всем крысам вводили перорально различные дозы одного α-аминоамида, одного GBP, комбинированные дозы α-аминоамида и GBP или растворитель. Объем введения составлял 2 мл/кг. Все соединения для введения готовили на растворителе (дистиллированной воде); массы препаратов рассчитывали в расчете на свободное основание. Для композиции по изобретению α-аминоамид и GBP (или прегабалин, или тиагабин) взвешивали в расчете на свободное основание в выбранном соотношении их соответствующих значений ED50 и затем растворяли в соответствующем объеме с получением конечной суспензии для введения.
Анализ антиаллодинического действия
Данные представлены в виде среднего значения для 4/6 животных на группу/дозу.
Для установления ED50 использовали несколько доз (обычно 4) каждого соединения в отдельности. Значение ED50 определяли как дозу, приводящую к 50% снятию механической гипералгезии через 2 ч после введения. Рассчитывали экспериментально установленную ED50 и 95% доверительные интервалы (C.I.) для каждого соединения в отдельности по графику линейной регрессии экспериментальных данных по уравнению y=a+bx.
Затем различные α-аминоамиды комбинировали с GBP в различных соотношениях, основываясь на их ранее рассчитанных соответствующих значениях ED50 (неограничивающими примерами соотношений являются соотношения 1:1, 1:3, 1:9 и соответственно 1:1, 3:1 и 9:1) для оценки синергического эффекта.
Затем несколько доз (обычно 4) комбинаций с каждым выбранным соотношением вводили перорально для оценки синергического действия композиции.
Каждая крыса получала только одно лечение.
Общий метод В:
Тест с вращающимся стержнем на крысах
Тест с вращающимся стержнем представляет официальный метод, используемый в качестве прогностического для выявления побочных эффектов со стороны ЦНС у людей, и в частности, нарушения двигательной активности и атаксии.
Неспособность животного удерживаться на вращающемся стержне в течение всего опытного периода указывало на возможность проявления неврологического нарушения (J. Of the American Pharmaceutical Association, 1957, 46(3), 208-209).
Несколько доз (обычно 4-5) каждого соединения в отдельности вводили для определения TD50, т.е. дозы тестируемого соединения, вызывающей падение 50% животных с вращающегося стержня, рассчитанной пробит-анализом. Затем различные α-аминоамиды комбинировали с GBP в различных соотношениях, основываясь на их ранее рассчитанных соответствующих значениях TD50 (неограничивающим примером соотношений является соотношение 1:1) для оценки возможного синергического эффекта. Данные представлены в виде среднего значения для 8/10 животных на группу/дозу.
Тест ставили через 120 мин после введения препаратов.
Результаты
В тесте «von Frey» для оценки антиаллодинической активности среднее фоновое значение порога рефлекса отдергивания лапы, полученное на контрольных, не подвергнутых воздействию препаратов крысах, составляло 5,04±0,20 Log[10×изгибающее усилие (мг)]; в противоположность среднее значение порога рефлекса отдергивания у крыс, обработанных CFA, было достоверно ниже: 3,11±0,11 Log[10×изгибающее усилие (мг)]. Введение растворителя (дистиллированной воды) не оказывало антигипералгического действия на воспаленных лапах.
α-аминоамидами, которые вводили одни и в сочетании с GBP, были NW-1029, NW-1037, NW-1043. В группах находилось по 4/6 животных.
Все соединения, вводимые одни, давали достоверный, зависимый от дозы антиаллодинический эффект (снятие механической гиперчувствительности) на воспаленных лапах.
Значение ED50, установленное для одного GBP через 2 ч после однократного введения, составляло 12,40 (C.I.: 10,3-14,3) мг/кг (таблица 1).
Значения ED50, установленные для одних NW-1029, NW-1037, NW-1043 через 2 ч после однократного введения, соответственно составляли 0,82 (C.I.: 0,2-4,1), 3,45 (C.I.: 2,3-4,7) и 7,05 (C.I.: 5,8-7,9) мг/кг (таблица 1).
Значения ED50, полученные экспериментально (ED50смеси) по кривой зависимости доза-ответная реакция после совместного введения NW-1029, NW-1037, NW-1043 с GBP в фиксированных соотношениях, также представлены в таблице 1 и сравниваются со значениями аддитивной ED50адд. В последней колонке в таблице 1 представлены рассчитанные количества каждого ингредиента композиции в экспериментально установленном значении ED50смеси.
Полученные в эксперименте значения ED50смеси для композиции NW-1029/GBP по изобретению были ниже, чем высчитанное значение ED50адд. при всех фиксированных соотношениях доз лекарственных препаратов (см. таблицу 1). Аналогичные данные были получены для двух других соединений NW-1037 и NW-1043 в комбинации с GBP при фиксированном соотношении доз 1:1.
Одновременное введение GBP и активных α-аминоамидов, указанных выше, дает антиноцицептивный эффект на модели гипералгезии на животных, который выше аддитивного эффекта.
В противоположность этому, эффекты, полученные в отношении двигательной функции и атаксии, не являются выше аддитивного эффекта, на что указывают результаты, полученные в тесте с вращающимся стержнем (таблица 2). Фактические значения TD50, полученные при введении одних NW-1029 и GBP или композиции по изобретению при соотношении 1:1, на основе их индивидуальных значений TD50, составляют соответственно 470, 430 и 480 мг/кг. Следовательно, приведенные выше данные свидетельствуют и подтверждают, что композиция по изобретению позволяет вводить меньшую дозу GBP (или прегабалина, или тиагабина) для получения высокого антиноцицептивного эффекта и таким образом уменьшить проявление побочных эффектов.
Таблица 1
  ED50 и (C.I.) перорально через 2 ч (мг/кг) Комбинация препаратов в ED50смеси (мг/кг)
  ED50адд. (C.I.) ED50смеси (C.I.) Тестируемый препарат GBP
NW-1029 0.82  
  (0.2-4.1)  
NW-1037 3.45  
  (2.4-4.8)  
NW-1043 7.05  
  (5.8-7.9)  
GBP 12.40  
  (10.3-14.5)  
NW-1029:GBP 11.24 5.65 0.041 5.61
(1:9) (9.5-12.8) (4.53-6.2)    
NW-1029:GBP 9.51 4.98 0.11 4.87
(1:3) (9.0-11.2) (2.5-6.9)    
NW-1029:GBP 6.62 3.12 0.19 2.92
(1:1) (4.7-7.3) (1.9-4.2)    
NW-1029:GBP 3.73 1.52 0.25 1.27
(3:1) (1.9-4.8) (0.8-1.7)    
NW-1029:GBP 1.98 1.20 0.44 0.75
(9:1) (1.7-2.4) (0.7-1.6)    
NW-1037:GBP 7.92 4.03 0.87 3.17
(1:1) (6.5-8.7) (2.7-5.8)    
NW-1043:GBP 9.72 7.76 2.81 4.95
(1:1) (8.7-10.8) (4.8-8.1)    
ED50смеси = экспериментально установленное значение ED50;
C.I. = 95% доверительные интервалы; ED50адд. = теоретически высчитанное значение ЕО50 аддитивного эффекта
Таблица 2
  TD50 перорально через 2 ч (мг/кг) Комбинация препаратов в TD50смеси (мг/кг)
  TD50адд. (C.I.) TD50смеси (C.I.) Тестируемый препарат GBP
NW-1029 470  
GBP 430  
NW-1029:GBP (1:1) 450 480 250.6 229.4
TD50смеси = экспериментально установленное значение TD50;
TD50aдд. = теоретически высчитанное значение TD50 аддитивного эффекта
Вышеприведенные данные показывают, что композиция по изобретению позволяет вводить GBP в меньшей дозе для получения высокого антиноцицептивного действия, одновременно уменьшая вероятность проявления его побочных эффектов. Следовательно, можно отметить, что введение композиции по изобретению приводит к антиноцицептивному эффекту на модели гипералгезии на животных, который выше аддитивного действия, поскольку фактические значения ED50 смеси для любой приведенной в качестве примера композиции по изобретению не попадают в теоретические пределы C.I.
Следуя тому же экспериментальному протоколу, представленному выше, оценивали ED50 4-(4'-фтор-фенокси)бензальдегида семикарбазона, после перорального введения одного и в сочетании с габапентином в соотношении 1:1, согласно раскрытию заявки WO 00/61188.
Было установлено, что значения ED50 одного указанного семикарбазона (14,5 мг/кг - C.I.: 11,9-15,8) и в комбинации с габапентином (13,2 мг/кг - C.I.: 12,1-15,3) достоверно не различаются между собой.
Следовательно, в свете вышепредставленного можно отметить, что не все блокаторы натриевых каналов, активные на модели хронической боли, что было показано сравнительными данными, представленными выше, проявляют синергизм по отношению к GBP, в противоположность тому, что было случайно и достоверно установлено для α-аминоамидов NW-1029, NW-1037 и NW-1043, входящих в состав композиции по изобретению.
Последующие иллюстративные примеры фармацевтических композиций по изобретению получены смешением ингредиентов, перечисленных ниже, с использованием обычных методов, известных в области фармации.
Пример 1 (α-аминоамид:GBP в соотношении 1:1)
Капсула содержит:
NW-1029 13,3 мг
GBP 204,4 мг
Тальк 5,7 мг
Кукурузный крахмал 19,6 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 52,0 мг
Стеарат магния 5,0 мг
Пример 2 (α-аминоамид:GBP в соотношении 1:3)
Капсула содержит:
NW-1029 7,7 мг
GBP 341,0 мг
Тальк 5,3 мг
Кукурузный крахмал 20,0 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 23,0 мг
Стеарат магния 3,0 мг
Пример 3 (α-аминоамид:GBP в соотношении 9:1)
Капсула содержит:
NW-1029 31,0 мг
GBP 52,5 мг
Тальк 3,5 мг
Кукурузный крахмал 15,0 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 45,0 мг
Стеарат магния 3,0 мг

Claims (6)

1. Фармацевтическая композиция для лечения боли у млекопитающего, содержащая габапентин или прегабалин или их фармацевтически приемлемую соль, и α-аминоамид, выбранный из группы, состоящей из (S)-(+)-2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида, (R)-(-)-2-[4-бензилоксибензиламино]-3-фенил-N-метилпропанамида и (S)-(+)-2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]-N-метилпропанамида, в виде одного изомера или в виде их смеси, или их фармацевтически приемлемой соли, где α-аминоамид и габапентин, или прегабалин или их фармацевтически приемлемая соль находятся в соотношении, основанном на соотношении их соответствующих значений ED50, где соотношение находится в пределах соответственно от примерно 1:1 до примерно 9:1 или от примерно 1:1 до примерно 1:9.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, где α-аминоамид и габапентин или прегабалин находятся в соотношении, основанном на соотношении их соответствующих значений ED50, где соотношение находится в пределах соответственно от примерно 1:1 до примерно 3:1 или от примерно 1:1 до примерно 1:3.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая габапентин или его фармацевтически приемлемую соль и α-аминоамид или его фармацевтически приемлемую соль.
4. Фармацевтическая композиция по п.2, содержащая габапентин или его фармацевтически приемлемую соль и α-аминоамид или его фармацевтически приемлемую соль.
5. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, содержащая габапентин или его фармацевтически приемлемую соль, и где α-аминоамид представляет собой (S)-(+)-2-[4-(2-фторбензилокси)бензиламино]пропанамид или его фармацевтически приемлемую соль.
6. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.1-5 для получения лекарственного препарата для лечения боли.
RU2004110041/15A 2001-09-03 2002-08-09 Фармацевтическая композиция, содержащая габапентин или его аналог и альфа-аминоамид, и ее применение в качестве анальгетика RU2295337C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01121069 2001-09-03
EP01121069.7 2001-09-03

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2004110041A RU2004110041A (ru) 2005-03-10
RU2295337C2 true RU2295337C2 (ru) 2007-03-20

Family

ID=8178510

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004110041/15A RU2295337C2 (ru) 2001-09-03 2002-08-09 Фармацевтическая композиция, содержащая габапентин или его аналог и альфа-аминоамид, и ее применение в качестве анальгетика

Country Status (21)

Country Link
US (2) US8084447B2 (ru)
EP (1) EP1423168B1 (ru)
JP (1) JP4350508B2 (ru)
KR (1) KR100890875B1 (ru)
CN (1) CN1274306C (ru)
AT (1) ATE317280T1 (ru)
AU (1) AU2002333374B2 (ru)
BR (1) BRPI0212298B8 (ru)
CA (1) CA2459470C (ru)
DE (1) DE60209152T2 (ru)
DK (1) DK1423168T3 (ru)
ES (1) ES2253579T3 (ru)
HK (1) HK1070305A1 (ru)
IL (2) IL160523A0 (ru)
MX (1) MXPA04002009A (ru)
NO (1) NO331298B1 (ru)
NZ (1) NZ531586A (ru)
PT (1) PT1423168E (ru)
RU (1) RU2295337C2 (ru)
SI (1) SI1423168T1 (ru)
WO (1) WO2003020273A2 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2797615C2 (ru) * 2018-09-04 2023-06-07 Минерва Ньюросайенсиз, Инк. Способы применения феноксипропиламинового соединения для лечения боли

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9727523D0 (en) 1997-12-31 1998-02-25 Pharmacia & Upjohn Spa Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents
WO2000061188A1 (en) 1999-04-09 2000-10-19 Euro-Celtique S.A. Sodium channel blocker compositions and the use thereof
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
AU2002333374B2 (en) 2001-09-03 2007-03-22 Newron Pharmaceuticals S.P.A. Pharmaceutical composition comprising gabapentin or an analogue thereof and an (alpha)- aminoamide and its analgesic use
EP1438956A1 (en) * 2003-01-16 2004-07-21 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful as antimigraine agents
WO2004066990A2 (en) * 2003-01-30 2004-08-12 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating lower urinary tract disorders using sodium channel modulators
US20040248979A1 (en) * 2003-06-03 2004-12-09 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Method of treating lower urinary tract disorders
DE602004025586D1 (de) * 2003-08-25 2010-04-01 Newron Pharm Spa Alpha-aminoamid derivate zur verwendung als anti-inflammatorische wirkstoffe
EP1533302A1 (en) * 2003-11-21 2005-05-25 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Histidine derivatives
EP1557166A1 (en) * 2004-01-21 2005-07-27 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of lower urinary tract disorders
ATE471147T1 (de) * 2004-09-10 2010-07-15 Newron Pharm Spa Verwendung von (r)-(halogenbenzyloxy)-benzylamino-propanamiden als natrium- und/oder calciumkanal- selektive modulatoren
ATE523484T1 (de) * 2005-05-10 2011-09-15 Teva Pharma Optische lösung a us 3-carbamoylmethyl-5-methyl- hexansäure
CN100410242C (zh) * 2005-06-23 2008-08-13 江苏恩华药业股份有限公司 普瑞巴林中间体及其制备方法
WO2007035890A1 (en) 2005-09-19 2007-03-29 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. An asymmetric synthesis of ( s ) - ( + ) -3- (aminomethyl) -5-methylhexanoic acid
EP1798236A1 (en) * 2005-12-13 2007-06-20 EOS Eczacibasi Ozgun Kimyasal Urunler Sanayi Ve Ti Caret A.S. Process for the preparation of 3-pyridyl-1-hydroxyethylidene-1,1- biphosphonic acid and hydrated forms thereof
DK1963280T3 (en) 2005-12-22 2015-12-14 Newron Pharm Spa 2-phenylethylamine derivatives by calcium and / or sodium channel
WO2007147491A1 (en) * 2006-06-19 2007-12-27 Newron Pharmaceuticals S.P.A. Process for the production of 2- [4 - ( 3- and 2-flu0r0benzyl0xy) benzylamin0] propan amides
EP2155663B1 (en) 2007-06-15 2017-11-29 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Substituted 2-[2-(phenyl)ethylamino]alkaneamide derivatives and their use as sodium and/or calcium channel modulators
CN104523668B (zh) 2007-12-11 2020-06-09 纽朗制药有限公司 高纯度的2-[4-(3-或2-氟苄氧基)苄氨基]丙酰胺类及其用途
WO2010099200A1 (en) 2009-02-24 2010-09-02 Nektar Therapeutics Oligomer-amino acid conjugates
HUE030504T2 (en) 2010-04-27 2017-05-29 Newron Pharm Spa Process for the preparation of ralfinamide methanesulfonate salts or their R-enantiomers
AU2019381269A1 (en) * 2018-09-04 2021-03-18 Minerva Neurosciences, Inc. Methods of using a phenoxypropylamine compound to treat pain

Family Cites Families (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3658967A (en) * 1966-06-23 1972-04-25 Ici Ltd Carboxylic acid derivatives for lowering the concentration of triglycerides in the blood
GB1140748A (en) 1966-06-23 1969-01-22 Ici Ltd New carboxylic acid derivatives
CH480308A (de) * 1966-08-11 1969-10-31 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung von Thiosemicarbazid-Verbindungen
US4049663A (en) * 1972-06-06 1977-09-20 Allen & Hanburys Limited Ethylene diamine derivatives
DE2460891C2 (de) * 1974-12-21 1982-09-23 Gödecke AG, 1000 Berlin 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US4087544A (en) * 1974-12-21 1978-05-02 Warner-Lambert Company Treatment of cranial dysfunctions using novel cyclic amino acids
US4311853A (en) * 1979-02-06 1982-01-19 The Radiochemical Centre Limited Selenium derivatives of thyroxine and tri-iodothyronine
DE3050800C2 (ru) 1979-03-22 1989-06-22 Continental Pharma Inc., Bruessel/Bruxelles, Be
US4267354A (en) * 1979-04-25 1981-05-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted amides having antiinflammatory activity and intermediates
GR68380B (ru) * 1979-06-01 1981-12-28 Wellcome Found
ZA805476B (en) 1979-09-26 1981-11-25 Robins Co Inc A H 2-amino-3-benzoyl-phenylacetamides and cyclic homologues
FR2480747A1 (fr) * 1980-04-17 1981-10-23 Roques Bernard Derives d'acides amines et leur application therapeutique
EP0144853B1 (en) * 1983-11-21 1990-09-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Semicarbazide derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US4725619A (en) 1985-04-16 1988-02-16 Usv Pharmaceutical Corporation Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments
US4631287A (en) * 1985-04-16 1986-12-23 Usv Pharmaceutical Corp. Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments
US4839369A (en) * 1985-04-16 1989-06-13 Rorer Pharmaceutical Corporation Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments
GB8714901D0 (en) * 1986-07-23 1987-07-29 Ici Plc Amide derivatives
GB2216515A (en) * 1988-03-04 1989-10-11 Nippon Shinyaku Co Ltd Acylphenol derivatives
US4894476A (en) * 1988-05-02 1990-01-16 Warner-Lambert Company Gabapentin monohydrate and a process for producing the same
FR2639225B1 (fr) * 1988-11-21 1993-05-21 Centre Nat Rech Scient Compositions pharmaceutiques pour la neuroprotection contenant des arylcyclohexylamines
IL94466A (en) * 1989-05-25 1995-01-24 Erba Carlo Spa Pharmaceutical preparations containing the history of A-amino carboxamide N-phenylalkyl are converted into such new compounds and their preparation
DE3928488A1 (de) 1989-08-29 1991-03-07 Standard Elektrik Lorenz Ag Interferometrisches messsystem
US5025035A (en) * 1990-10-12 1991-06-18 Warner-Lambert Company Method of treating depression
EP0525360B1 (en) 1991-07-30 1998-03-25 Korea Research Institute Of Chemical Technology Novel phenylacetamide derivatives and processes for the preparation thereof
GB9203483D0 (en) * 1992-02-19 1992-04-08 Wellcome Found Anti-inflammatory compounds
US5330515A (en) * 1992-06-17 1994-07-19 Cyberonics, Inc. Treatment of pain by vagal afferent stimulation
US5256669A (en) * 1992-08-07 1993-10-26 Aminotek Sciences, Inc. Methods and compositions for treating acute or chronic pain and drug addiction
US5498610A (en) * 1992-11-06 1996-03-12 Pfizer Inc. Neuroprotective indolone and related derivatives
GB9306886D0 (en) * 1993-04-01 1993-05-26 Erba Carlo Spa Substituted (arylakoxybenzyl) aminopropanamide derivatives and process for their preparation
GB9306899D0 (en) 1993-04-01 1993-05-26 Erba Carlo Spa Substituted (arylalkylaminobenzyl) aminopropionamide derivatives and process for their preparation
US5475007A (en) * 1993-05-28 1995-12-12 The Regents Of The University Of California 1,2,3,4-tetrahydroquinoline-2,3,4-trione-3 or 4-oximes and the use thereof
ZA953078B (en) * 1994-04-28 1996-01-05 Alza Corp Effective therapy for epilepsies
US5482964A (en) * 1994-10-11 1996-01-09 Warner-Lambert Company Substituted phenoxyhydroxypropyl amines as central nervous system agents
US5541204A (en) * 1994-12-02 1996-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists
GB9426102D0 (en) * 1994-12-23 1995-02-22 Merck Sharp & Dohme Pharmacuetical compositions
KR0147963B1 (ko) 1995-01-10 1998-08-17 강박광 엔-아릴알킬페닐아세트아미드 유도체와 그의 제조방법
US5849737A (en) * 1995-04-14 1998-12-15 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for treating pain
US5741818A (en) 1995-06-07 1998-04-21 University Of Saskatchewan Semicarbazones having CNS activity and pharmaceutical preparations containing same
GB9512854D0 (en) * 1995-06-23 1995-08-23 Wellcome Found Novel formulation
US5795864A (en) * 1995-06-27 1998-08-18 Neurex Corporation Stable omega conopetide formulations
GB9515412D0 (en) 1995-07-27 1995-09-27 Pharmacia Spa 2-(4-substituted)-benzylamino-2-methyl-propanamide derivatives
GB9515411D0 (en) 1995-07-27 1995-09-27 Pharmacia Spa N-(4-substituted-benzyl)-2-aminolactam derivatives
US5688830A (en) * 1996-01-25 1997-11-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Treatment of neuropathic pain
US6372792B1 (en) * 1996-04-26 2002-04-16 Guy Chouinard Method for treating anxiety, anxiety disorders and insomnia
PL189872B1 (pl) 1996-07-24 2005-10-31 Warner Lambert Co Zastosowanie izobutylogaby i jej pochodnych do wytwarzania leku do leczenia bólu
WO1998007447A1 (en) 1996-08-23 1998-02-26 Algos Pharmaceutical Corporation Anticonvulsant containing composition for treating neuropathic pain
CA2264231A1 (en) 1996-08-29 1998-03-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cyclic ether compounds as sodium channel modulators
US6290986B1 (en) * 1996-10-24 2001-09-18 Pharmaceutical Applications Associates, Llc Method and composition for transdermal administration of pharmacologic agents
EP1132082A1 (en) * 1996-11-05 2001-09-12 Head Explorer ApS Use of substances capable of blocking the production of glutamate for treating tension-type headache
TW492957B (en) 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
FR2756738B1 (fr) 1996-12-06 1999-02-12 Sod Conseils Rech Applic Nouvelle application therapeutique d'un derive de la thienylcyclohexylamine
US6207685B1 (en) * 1996-12-06 2001-03-27 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Therapeutic application of a thienycyclohexylamine derivative
IL119890A (en) 1996-12-24 2002-03-10 Teva Pharma Gabapentin form iii and preparation of gabapentin form ii
GB9706730D0 (en) 1997-04-03 1997-05-21 Pharmacia & Upjohn Spa 2-[(3-substituted)-5-Isoxazolymethylaminojalkanamid derivatives
EP0986540B1 (en) 1997-04-22 2005-02-16 Euro-Celtique S.A. The use of carbocyclic and heterocyclic substituted semicarbazones and thiosemicarbazones as sodium channel blockers
WO1999008670A1 (en) * 1997-08-20 1999-02-25 Guglietta, Antonio Gaba analogs to prevent and treat gastrointestinal damage
US6593368B2 (en) * 1997-09-08 2003-07-15 Warner-Lambert Company Analgesic compositions comprising anti-epileptic compounds and methods of using same
CA2310664C (en) * 1997-11-21 2008-03-11 Euro-Celtique S.A. Substituted 2-aminoacetamides and the use thereof
GB9727521D0 (en) * 1997-12-31 1998-02-25 Pharmacia & Upjohn Spa Substituted 2-benzylamino-2-phenyl-acetamide compounds
GB9727523D0 (en) * 1997-12-31 1998-02-25 Pharmacia & Upjohn Spa Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents
CA2309354A1 (en) 1998-01-23 1999-07-29 Leslie Magnus-Miller Gabapentin and its derivatives for the treatment of muscular and skeletal pain
US5905069A (en) * 1998-01-26 1999-05-18 The General Hospital Corporation Methods of decreasing or preventing pain using spicamycin or derivatives thereof
AU754681B2 (en) 1998-02-04 2002-11-21 Euro-Celtique S.A. Substituted semicarbazides and the use thereof
GB9804885D0 (en) 1998-03-06 1998-04-29 Merck Sharp & Dohme Therapeutic combination
ES2137137B1 (es) 1998-05-25 2000-08-16 Medichem Sa Nuevo polimorfo de gabapentina no hidratada, su procedimiento de obtencion y su utilizacion para la obtencion de gabapentina de calidad farmaceutica.
KR20010071776A (ko) 1998-07-09 2001-07-31 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 대상포진의 치료를 위한 ｇａｂａ 유사체 및항바이러스제를 포함하는 제약 조성물
PL345340A1 (en) 1998-07-09 2001-12-17 Warner Lambert Co Compositions comprising gaba analogs and caffeine
US6281211B1 (en) * 1999-02-04 2001-08-28 Euro-Celtique S.A. Substituted semicarbazides and the use thereof
US6451857B1 (en) 1999-03-10 2002-09-17 Warner-Lambert Company Analgesic compositions comprising anti-epileptic compounds and methods of using same
IL145508A0 (en) 1999-03-26 2002-06-30 Euro Celtique Sa Aryl substituted pyrazole, imidazole, oxazole, thiazole and pyrrole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
WO2000061188A1 (en) 1999-04-09 2000-10-19 Euro-Celtique S.A. Sodium channel blocker compositions and the use thereof
PT1202725E (pt) 1999-07-22 2007-07-11 Universuty Of Rochester Método para tratar sintomas de alteração hormonal, incluindo afrontamentos.
WO2001010381A2 (en) * 1999-08-04 2001-02-15 Icagen, Inc. Methods for treating or preventing pain and anxiety
US6113915A (en) * 1999-10-12 2000-09-05 Allergan Sales, Inc. Methods for treating pain
GB9930079D0 (en) 1999-12-20 2000-02-09 Glaxo Group Ltd Medicaments
WO2001098779A2 (en) 2000-06-19 2001-12-27 Merck Frosst Canada & Co. Methods of identifying gabab receptor subtype-specific agonists
EP1229332A3 (en) 2001-02-02 2004-07-28 Warner-Lambert Company In vitro assay for testing gabapentinoid activity
AU2002333374B2 (en) 2001-09-03 2007-03-22 Newron Pharmaceuticals S.P.A. Pharmaceutical composition comprising gabapentin or an analogue thereof and an (alpha)- aminoamide and its analgesic use
EP1438956A1 (en) * 2003-01-16 2004-07-21 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful as antimigraine agents
AR044007A1 (es) * 2003-04-11 2005-08-24 Newron Pharmaceuticals Inc Metodos para el tratamiento de la enfermedad de parkinson
EP1588704A1 (en) * 2004-04-22 2005-10-26 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of restless legs syndrome and addictive disorders
ATE471147T1 (de) * 2004-09-10 2010-07-15 Newron Pharm Spa Verwendung von (r)-(halogenbenzyloxy)-benzylamino-propanamiden als natrium- und/oder calciumkanal- selektive modulatoren

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2797615C2 (ru) * 2018-09-04 2023-06-07 Минерва Ньюросайенсиз, Инк. Способы применения феноксипропиламинового соединения для лечения боли

Also Published As

Publication number Publication date
BR0212298A (pt) 2004-09-14
NO20040907L (no) 2004-05-14
EP1423168A2 (en) 2004-06-02
RU2004110041A (ru) 2005-03-10
HK1070305A1 (en) 2005-06-17
IL160523A (en) 2009-02-11
MXPA04002009A (es) 2004-07-08
DE60209152T2 (de) 2006-08-03
JP2005504782A (ja) 2005-02-17
US20040248978A1 (en) 2004-12-09
BRPI0212298B1 (pt) 2015-11-03
US8084447B2 (en) 2011-12-27
AU2002333374B2 (en) 2007-03-22
WO2003020273A2 (en) 2003-03-13
JP4350508B2 (ja) 2009-10-21
IL160523A0 (en) 2004-07-25
CN1274306C (zh) 2006-09-13
CA2459470A1 (en) 2003-03-13
WO2003020273A3 (en) 2003-09-04
PT1423168E (pt) 2006-05-31
DE60209152D1 (de) 2006-04-20
NO331298B1 (no) 2011-11-21
KR100890875B1 (ko) 2009-03-31
BRPI0212298B8 (pt) 2021-05-25
EP1423168B1 (en) 2006-02-08
NZ531586A (en) 2005-09-30
US8710040B2 (en) 2014-04-29
CA2459470C (en) 2010-10-12
DK1423168T3 (da) 2006-05-15
CN1556720A (zh) 2004-12-22
KR20040034686A (ko) 2004-04-28
US20120142777A1 (en) 2012-06-07
SI1423168T1 (sl) 2006-06-30
AU2002333374A2 (en) 2003-03-18
ATE317280T1 (de) 2006-02-15
ES2253579T3 (es) 2006-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2295337C2 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая габапентин или его аналог и альфа-аминоамид, и ее применение в качестве анальгетика
US6348498B1 (en) Control of pain with endogenous cannabinoids
EP2488170B1 (en) Compositions comprising tramadol and celecoxib in the treatment of pain
KR100557852B1 (ko) 이통증 또는 다른 여러가지 타입의 만성동통 또는 환상통을 치료하는데 쓰이는 의약 조성물
US10905672B2 (en) Combination of baclofen, acamprosate and medium chain triglycerides for the treatment of neurological disorders
AU2002333374A1 (en) Pharmaceutical composition comprising gabapentin or an analogue thereof and an (alpha)- aminoamide and its analgesic use
JP6336592B2 (ja) ヒスタミンｈ４受容体を介してもたらされた掻痒状態を治療するための医薬組成物
CN106456637B (zh) (s)-吡吲哚及其药学上可接受的盐的药学用途
RU2336077C2 (ru) Альфа-аминоамидные производные, применимые в качестве антимигренозных средств
KR102232198B1 (ko) 의약으로서 사용되기 위한 (r)-펄린돌 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염
JP4933265B2 (ja) フルピルチン及びトラマドールの組み合わせ
Kato et al. Possible therapeutic effect of T-794, a novel reversible inhibitor of monoamine oxidase-A, on post-stroke emotional disturbances, assessed in animal models of depression
EP1645270B1 (en) Control of pain with ANANDAMIDE
KR101779135B1 (ko) 덱사메타손과 이부프로펜을 유효성분으로 포함하는 신경병증성 통증 예방 및 치료용 약학적 조성물