KR101779135B1 - 덱사메타손과 이부프로펜을 유효성분으로 포함하는 신경병증성 통증 예방 및 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 덱사메타손과 이부프로펜을 유효성분으로 포함하는 신경병증성 통증 예방 및 치료용 약학적 조성물에 관한 발명으로, 보다 상세하게는 덱사메타손과 이부프로펜을 동시에, 별도로 또는 순차적으로 병용 투여하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 이부프로펜과 덱사메타손을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물은 상기 두 성분을 병용 투여함으로써 단독 투여에 비하여 상승된 신경병증성 통증의 예방 및 치료효과를 나타낼 수 있으며, 각 약물의 과량 투여 또는 장기 투여에 의해 유발될 수 있는 부작용을 경감시킬 수 있는 효과가 있다.
본 발명에 따른 이부프로펜과 덱사메타손을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물은 상기 두 성분을 병용 투여함으로써 단독 투여에 비하여 상승된 신경병증성 통증의 예방 및 치료효과를 나타낼 수 있으며, 각 약물의 과량 투여 또는 장기 투여에 의해 유발될 수 있는 부작용을 경감시킬 수 있는 효과가 있다.
Description
본 발명은 덱사메타손과 이부프로펜을 유효성분으로 포함하는 신경병증성 통증 예방 및 치료용 약학적 조성물에 관한 발명으로, 보다 상세하게는 덱사메타손과 이부프로펜을 동시에, 별도로 또는 순차적으로 병용 투여하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
통증의 지각은 신체의 손상된 부분에서 뇌의 특정 수용체로 복잡한 신호전달과정이며, 이 때 지각된 통증은 손상에 비례한다. 말초 조직 손상 및 신경 손상은 매우 민감한 통증 민감도를 나타내는데 이러한 원인은 통증 지각에 관련된 중추 신경 구조에서 변경이 야기되어 나타날 수 있다. 이러한 신경가소성(neuroplasticity)은 유해 자극에 대한 반응을 중추 감작(sensitization)현상을 초래하여 더욱 오래 지속할 수 있도록 하는데, 예를 들어 만성 통증은 통증의 지각이 유해 자극이 정지된 후에도 여전히 남아있는 것과 같은 감각과민(hyperalgesia)과 비슷한 현상으로서 일반적으로 통증이 있는 자극에 대한 증가된 반응으로서 규명될 수 있다. 만성통증의 원인을 더욱 어렵고 이해할 수 없도록 만드는 극적인 임상 증례의 하나는 "환상지 증후군(phantom limb symptom)"으로 사지(limb)가 절단(amputation)된 후에도 사지가 존재하여 통증을 나타나는 것으로 인지하는 지속성 있는 만성통증이다. 만성통증의 한가지 원인으로 지목되는 중추 신경가소성 및 통증에 대한 최근 총설로는 [Melzack 등, Ann. N.Y. Acad. Sci., 933, 157-174, 2001]을 참조한다.
만성 통증, 예컨대 신경병증성 통증은 통증의 기타 유형, 예를 들어 체성(somatic) 또는 내장(visceral) 통증과는 상이한 것으로 규명된다. 상기 통증은 종종 쑤시는 듯한(shooting), 타는 듯한(burning), 저리는 듯한(pins and needls), 마비된 듯한(numb) 또는 찌르는 듯한(stabbing) 것으로서 기술된다. 신경병증성 통증의 통상적 원인에는 알콜 중독, 절단, 등, 다리 및 둔부 문제, 화학요법, 당뇨, HIV, 다발성 경화증, 척추 수술, 및 대상 포진 바이러스 감염이 포함된다.
만성 통증에 대한 주요 조절 요소 중 신경병증성 통증과 같은 만성 통증은 종종 전통적인 진통제, 예컨대 비-스테로이드 항 염증 약물 (NSAIDS) 및 아편 유사(opioid) 진통제에 적절하게 반응하지 않는다. 이러한 만성통증의 주요 조절 요소를 보면 아미트립틸린(amitriptyline)으로 대표되는, 삼환계 항우울제 (TCA)가 신경병증성 통증의 치료를 위한 표준이 되었고, 이러한 효과는 세로토닌 수송체 및 노르에피네프린 수송체에 대한 조합된 억제 효과에 의해 중재되는 것으로 여겨진다 [Clin Ther., 26, 951-979, 2004]. 최근에는, 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제 효과를 모두 나타내는, 소위 이중 작용 항우울제가 신경병증성 통증의 치료를 위해 임상적으로 사용되고 있다 [Human Psychopharm.,19, S21-S25, 2004]. 이중 작용 항우울제의 예로는 벤라팍신(venlafaxine) 및 둘옥세틴(duloxetine)이 있고, 이러한 부류의 항우울제는 종종 SNRI 로서 언급된다.
신경병증성 통증을 위한 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI)의 용도에 대한 데이타는 드물지만, 일반적으로 제한적으로 효과가 있다고 보고되고 있다 [Bas. Clin. Pharmacol., 96, 399-409, 2005]. 사실, SSRI는 그 자체로는 단지 약한 항자극이지만 세로토닌 수송체의 억제는 노르에피네프린 재흡수 억제의 항자극 효과를 증가시킨다고 가설되어 있다. 이러한 개념은 SNRI가 노르에피네프린 재흡수 억제제와 비교하여 뛰어난 항자극성을 가진, 이는 다시말해 SSRI보다 뛰어난 효과가 있다는 것을 나타낸 22개의 동물 및 5개의 인간 연구의 총설에 의해 지지된다 [Pain Med. 4, 310-316, 2000].
5-HT3 길항제 오단세트론(ondansetron)에 대한 최근 데이타는 5-HT3 길항제가 진통효과를 갖고, 따라서 신경병증성 통증의 치료에 유용할 수 있다는 것을 암시한다 [Anesth.Analg., 97, 1474-1478, 2003].
그러나, 삼환계 항우울제를 사용할 때는 졸음, 불안, 안절부절 못함, 인지 및 기억 곤란과 같은 이미 잘 알려진 항콜린성 부작용과 관련되어 있다. 따라서, 당업계는 신경병증성 통증 치료의 대안적인 방법을 찾을 필요가 있다.
이에, 본 발명자들은 별다른 부작용 없이 신경병증성 통증에 효과를 나타내는 약물을 탐색하기 위하여 다양한 복합 조성물의 효과를 검토한 결과, 덱사메타손과 이부프로펜을 최적의 배합비율로 병용 투여하면 이들 약물 각각을 단독 투여하는 경우에 비하여 탁월한 상승적 치료효과를 나타내어 각 약물의 투여에 따른 부작용이 없이 신경병증성 통증의 예방 및 치료에 유용하게 사용할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 이부프로펜(Ibuprofen)과 덱사메타손(dexamethasone)을 포함하는 신경병증성 통증(Neuropathic pain) 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 이부프로펜(Ibuprofen)과 덱사메타손(dexamethasone)을 포함하는 신경병증성 통증(Neuropathic pain) 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 이부프로펜(Ibuprofen)과 덱사메타손(dexamethasone)을 포함하는 신경병증성 통증(Neuropathic pain) 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 이부프로펜과 덱사메타손을 포함하는 약학적 조성물은 상기 두 성분을 병용 투여함으로써 신경병증성 통증 예방 및 치료 효과를 상승시키는 작용을 한다. 보다 상세하게는, 각각의 약물 단독으로는 진통효과를 나타내지 못하는 농도에서 이부프로펜과 덱사메타손을 병용투여함으로써 신경병증성 통증의 예방 및 치료효과에 상승작용이 나타난다. 상기와 같은, 이부프로펜과 덱사메타손의 병용 투여 효과에 대해서는 본 발명에서 최초로 공개하는 것이다.
신경병증성 통증은 신경 손상으로부터 생기는 통증을 의미한다. 신경병증성 통증은 작은 피부 신경 또는 근육이나 결합 조직 내 작은 신경을 비롯하여 급성 조직 손상에 의해 일어나는 외상수용성 통증과는 구별되는 것이다. 외상수용성 기작과 관련된 통증은 보통 조직 수복 기간 동안에만 나타나고, 문헌[Myers, Regional Anesthesia 20:173-184(1995)]에 기재된 바와 같이 시판되는 진통제 또는 아편양제제에 의해 경감된다.
외상수용성 기작과 관련된 통증과 달리, 신경병증성 통증은 일반적으로 장기간 지속되거나 만성적이며 초기 급성 조직 손상 이후 수일이나 수개월 후에 발생하기도 한다. 신경병증성 통증은 일반적으로 통증이 없는 자극에 대해 통증을 나타내는 응답 반응인 이질통증 뿐 아니라 영구적이고 자연적인 통증을 포함할 수 있다. 또한, 신경병증성 통증은 핀으로 찌르는 것 같은 일반적으로는 경미한 통증을 나타내는 자극에 대해 과도한 응답 반응인 통각과민을 나타내는 것이 특징이다. 신경병증성 통증은 일반적으로 아편양제제 치료에도 효과가 없다(Myers, 상기 문헌 참조, 1995).
본 발명의 약학적 조성물은 말초 신경, 배측 신경절근, 척수, 뇌간, 시상 또는 피질의 질환으로부터 일어나는 신경병증성 통증을 경감시키는데 유용하다. 본원에 사용된 바와 같은 질환이라는 용어는 신경병증성 통증을 일으키는 모든 외상, 손상, 질환 또는 증상을 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물은 통증의 병인과는 무관한 신경병증성 통증을 경감시키는데 유용하다. 예컨대, 본 발명의 약학적 조성물은 신경종; 신경 압박; 신경 압착, 신경 신장 또는 불완전한 신경 절단; 단발신경병증이나 다발신경병증 같은 말초 신경 질환 유래의 신경병증성 통증을 경감시키는데 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물은 배측 신경절근 압박; 척수 염증; 척수 좌상, 척수 종양 또는 척수 반절; 뇌간 종양, 시상 종양 또는 피질 종양; 또는 뇌간에 대한 외상, 시상에 대한 외상, 피질에 대한 외상 같은 질환으로부터 생기는 신경병증성 통증을 경감시키는데에도 사용할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은, 예컨대 신경에 대한 외상 손상 후, 특히 전체 신경이 심하게 압착되거나 절단된 후 쉽게 일어날 수 있는 신경종으로부터 생긴 신경병증성 통증을 경감시키는데 유용하게 사용할 수 있다. 신경종에서는, 일반적으로 말초 신경을 재생시키는 신경돌기 분지가 예컨대 조직 상처 같은 물리적 장애로 인하여 변질되거나 이상 유도된다. 따라서, 기계적 인자 및 물리적 인자가 비정상적인 전기생리학적 활성과 통증을 촉진시키는 환경에서 재생 신경 섬유는 뒤엉키게 된다(Myers, 상기 문헌 참조, 1995). 예컨대, 신경종 절단은 가상 통증이나 사지 인공삽입물의 사용후 야기되는 통증을 일으킬 수 있다.
또한, 신경 압박은 본 발명의 약학적 조성물로 치료될 수 있는 신경병증성 통증을 일으킨다. 신경 압박은 외상 신경 압착의 증상에서와 같이 돌발적이거나, 또는 주 신경 속(束)의 근접 부위에 상처 형성이나 종양 성장에 부차적으로 나타나 장기 지속적이며 병의 진행이 완화적일 수 있다. 압박 신경병증은 신경으로의 혈액 유동의 변화 결과로서 일어날 수 있고, 그 결과 허혈과 후속적인 신경 손상을 일으킨다(Myers, 상기 문헌 참조, 1995).
본 발명의 방법에 따라 이부프로펜과 덱사메타손을 병용 투여하면 단발신경병증이나 다발신경병증으로부터 생긴 신경병증성 통증을 경감시킬 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 신경병증은 말초 신경계내의 기능적 혼란이나 병리적 변화를 의미하고 임상적으로는 감각 뉴런 이상이나 운동 뉴런 이상을 나타내는 것이 특징이다. 단발신경병증이란 용어는 하나의 말초 신경이 영향을 받은 것을 의미하고, 다발신경병증이란 용어는 복수의 말초 신경들이 영향을 받은 것을 의미한다.
신경병증의 병인인자는 일부 알려진 것도 있으나, 알지 못하는 것도 있다[예컨대, Myers, 상기 문헌 참조, 1995; Galer, Neurology 45(suppl 9):S17-S25(1995); Stevens and Lowe, Pathology, Times Mirror International Publishers Limited, London(1995)]. 공지의 병인인자로는 질병이나 독성 상태의 합병증을 포함하며, 예컨대 당뇨병은 신경병증을 일으키는 가장 일반적인 대사 질환이다. 본 발명의 약학적 조성물은 예컨대 당뇨병, 방사선조사, 허혈 또는 맥관염으로 부터 생긴 단발신경병증의 신경병증성 통증을 경감시킨다. 또한, 예컨대 소아마비후 증후군, 당뇨병, 알콜, 아밀로이드, 독소, HIV, 갑상선기능저하증, 요독증, 비타민 결핍증, 화학치료법, ddC 또는 파브리병으로부터 생긴 다발신경병증의 신경병증성 통증 또한 경감시킨다.
본 발명에서“상승작용(synergy)”라는 용어는 문헌에 기재된 바와 같이, 각 성분이 병용 투여될 때 발생되는 효과가, 단일 성분으로서 단독으로 투여될 때 발생되는 효과의 합보다 더 큰 것을 의미한다 (Chou and Talalay, Adv. Enzyme. Regul. , 22:27-55, 1984).
'병용 투여(administered in combination)'라는 용어는 화합물 또는 성분이 대상에 함께 투여되는 것을 의미한다. 각 화합물 또는 성분이 함께 투여된다는 것은 원하는 치료 효과를 얻기 위해서, 각 성분을 동일한 시간에 또는 임의의 순서로 또는 상이한 시간에 순차적으로 투여될 수 있음을 의미한다.
본 발명에서 상기 이부프로펜(ibuprofen)은 비스테로이드성 항염증약물(Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drug)의 대표격으로 진통, 해열, 항염증 등의 작용을 가지고 있으며 유효혈중농도에 도달하는 시간이 빠르고 높은 생체이용율 뿐 아니라 가격이 저렴해 널리 사용되는 일반적인 해열 진통 소염제의 하나이다.
본 발명에서 상기 덱사메타손(dexamethasone)은 항염증성 활성을 나타내는 잘 알려진 합성 코르티코스테로이드(corticosteroid)이다. 이는 다양한 염증성 상황의 치료에 사용되기 위해 여러 물리적 형태로 투여되어질 수 있다 (예를 들어, Martindale- The Complete Drug Reference (32nd Edition), K. Parfitt (ed.), Pharmaceutical Press, London (1999),페이지 1037~1039 참고).
이하에서 별도의 설명이 없는 한, 본 발명에 따른 이부프로펜 또는 덱사메타손은, 화합물 그 자체, 약학적으로 허용되는 그것의 염, 수화물, 용매화물, 이성질체 및 프로드럭을 모두 포함하는 개념으로 사용되고 있다.
"약학적으로 허용되는 염"은, 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적활성과 물성들을 손상시키지 않는, 화합물의 제형을 의미한다. 용어 "수화물", "용매화물" 및 "이성질체" 역시 상기와 같은 의미를 가진다. 상기 약제학적 염은, 본 발명의 화합물을, 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 술폰산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 카프릭산, 이소부탄산, 말론산, 석신산, 프탈산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리실산 등과 같은 유기 카본산과 반응시켜 얻어질 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물을 염기와 반응시켜, 암모니움 염, 나트륨 또는 칼륨 염 등의 알칼리 금속염, 칼슘 또는 마그네슘 염 등의 알칼리 토금속염 등의 염, 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(히드록시메틸) 메틸아민 등의 유기염기들의 염, 및 아르기닌, 리신 등의 아미노산 염을 형성함으로써 얻어질 수도 있다.
"수화물(hydrate)"은 비공유적 분자간력(non-covalent intermolecular force)에 의해 결합된 화학양론적(stoichiometric) 또는 비화학양론적(non-stoichiometric) 량의 물을 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다.
"용매화물(solvate)"은 비공유적 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 량의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성, 비독성, 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들이다.
"이성질체(isomer)"는, 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 광학적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 예를 들어, 본 발명의 화학식 1에 따른 화합물은 치환기들의 종류에 따라서는 입체생성 중심(asymmetric center, 비대칭 탄소 원자)을 가질 수 있는 바, 이 경우 화학식 1의 화합물은 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체와 같은 광학 이성질체로서 존재할 수 있다.
"프로드럭(prodrug)"은 생체내에서 모 약제(parent drug)로 변형되는 물질을 의미한다. 프로드럭은, 몇몇 경우에 있어서, 모 약제보다 투여하기 쉽기 때문에 종종 사용된다. 예를 들어, 이들은 구강 투여에 의해 생활성을 얻을 수 있음에 반하여, 모 약제는 그렇지 못할수 있다. 프로드럭은 또한 모 약제보다 제약 조성물에서 향상된 용해도를 가질 수도 있다. 예를 들어, 프로드럭은, 수용해도가 이동성에 해가 되지만, 일단 수용해도가 이로운 세포에서는, 물질대사에 의해 활성체인 카르복실산으로 가수분해되는, 세포막의 통과를 용이하게 하는 에스테르("프로드럭")로서 투여되는 화합물일 것이다. 프로드럭의 또 다른 예는 펩티드가 활성 부위를 드러내도록 물질대사에 의해 변환되는 산기에 결합되어 있는 짧은 펩티드(폴리아미노 산)일 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 이부프로펜과 덱사메타손이 단일 조성물 (single composition)의 형태로 제제화되거나 또는 개별적인 조성물(separate composition)의 형태로 제제화될 수 있다. 바람직하게는, 개별적인 조성물의 형태로 제제화될 수 있다. 이들을 제제화하는 방법은 당업계에서 범용되는 기술을 이용할 수 있다.
이부프로펜과 덱사메타손을 따로 따로 제제화하여 단일 조성물의 형태로 병용투여 하는 경우에는 각각 공지의 방법에 준하여 제제를 조제할 수 있다. 예컨대, 이부프로펜의 단일 제제는 미국 등록특허인 US8846085호에 기재된 제제예를 참고하여 조제할 수 있으며, 덱사메타손 단일 제제는 미국 등록특허인 US8877226호에 기재된 제제예를 참고하여 조제할 수 있다.
이부프로펜과 덱사메타손을 단일 조성물의 형태로 제제화하는 경우에도, 공지의 방법에 준하여 제제를 조제할 수 있다.
본 발명에 따른 이부프로펜과 덱사메타손을 포함하는 약학적 조성물에 있어서, 상기 각 성분은 동시에(simultaneous), 개별적(separate) 또는 순차적(sequent ial)으로 투여될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 약학적 조성물에 포함된 각 성분이 단일 조성물(single composition)로 되어 있는 경우에는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 조성물로 되어 있지 않을 경우에는 한 성분을, 다른 성분이 투여되기 전, 후 및/또는 다른 성분과 함께 동시에 투여될 수 있다. 상기 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여 순서 즉, 어떤 것을 어느 시점에서, 동시에, 개별적 또는 순차적으로 투여할 것인지의 여부는 의사나 전문가에 의해 결정될 수 있다. 이러한 투여 순서는 많은 인자에 따라 달라질 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 신경병증성 통증 동물모델에서 이부프로펜과 덱사메타손을 동시에 병용 투여한 후 통증행위반응의 변화를 관찰한 결과, 각각의 약물의 단독 투여군에서는 진통 효과를 나타내지 못한 농도의 병용 투여군에서 강력한 진통효과가 나타나는 것으로 확인되었다. 한편, 이부프로펜과 덱사메타손의 병용 투여에 따른 신경병증성 통증에 대한 진통효과는 약물의 투여 시기와 상관없이 신경병증성 통증이 확립되기 전과 후 모두에서 강력하게 나타나는 것을 확인하였다.
즉, 이부프로펜과 덱사메타손을 포함하는 본 발명의 약학적 조성물은 신경병증성 통증이 발현하기 전 또는 발현한 후 어느 때에 투여하더라도 진통효과가 매우 우수하다.
본 발명에 따른 이부프로펜과 덱사메타손을 포함하는 약학적 조성물을 이용하여 상기 약물을 병용 투여하는 경우, 신경병증성 통증을 완화하기 위해 각 약물을 과량 투여하거나 또는 장기 투여할 경우 야기될 수 있는 부작용을 감소시킬 수 있다. 임상적으로 코르티코스테로이드 약물에 해당하는 덱사메타손과 비스테로이드성 항염제(NSAIDS)에 속하는 이부프로펜을 병용하여 투여할 경우, 위 궤양 또는 내출혈 등과 같은 부작용이 발생할 가능성이 증가하는 것으로 알려져 있지만, 본 발명의 조성물은 각 약물이 부작용을 나타내지 않는 농도에서도 우수한 진통효과를 나타낼 수 있기 때문에 이러한 문제점이 해결될 수 있다.
따라서, 본 발명의 약학적 조성물은 신경병증성 통증을 예방 및 치료하는데 우수한 효과를 제공할 뿐만 아니라 궁극적으로는 부작용이 낮아 임상치료에도 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 상기 이부프로펜과 덱사메타손만을 함유하거나 약학적으로 허용되는 담체와 함께 적합한 형태로 제형화 될 수 있으며, 부형제 또는 희석제를 추가로 함유할 수 있다. 상기 담체로는 모든 종류의 용매, 분산매질, 수중유 또는 유중수 에멀젼, 수성 조성물, 리포좀, 마이크로비드 및 마이크로좀이 포함된다.
약학적으로 허용되는 담체로는 예컨대, 경구 투여용 담체 또는 비경구 투여용 담체를 추가로 포함할 수 있다. 경구 투여용 담체는 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등을 포함할 수 있다. 아울러, 경구투여용으로 사용되는 다양한 약물전달물질을 포함할 수 있다. 또한, 비경구 투여용 담체는 물, 적합한 오일, 식염수, 수성 글루코오스 및 글리콜 등을 포함할 수 있으며, 안정화제 및 보존제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 안정화제로는 아황산수소나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르 브산과 같은 항산화제가 있다. 적합한 보존제로는 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸-또는 프로필-파라벤 및 클로로부탄올이 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현택제 등을 추가로 포함할 수 있다. 그 밖의 약학적으로 허용되는 담체 및 제제는 다음의 문헌에 기재되어 있는 것을 참고로 할 수 있다(Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1995).
본 발명의 조성물은 인간을 비롯한 포유동물에 어떠한 방법으로도 투여할 수 있다. 예를 들면, 경구 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 비경구적인 투여방법으로는 이에 한정되지는 않으나, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장내 투여일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 상술한 바와 같은 투여 경로에 따라 경구 투여용 또는 비경구 투여용 제제로 제형화 할 수 있다.
경구 투여용 제제의 경우에 본 발명의 조성물은 분말, 과립, 정제, 환제, 당의정제, 캡슐제, 액제, 겔제, 시럽제, 슬러리제, 현탁액 등으로 당업계에 공지된 방법을 이용하여 제형화될 수 있다. 예를 들어, 경구용 제제는 활성성분을 고체 부형제와 배합한 다음 이를 분쇄하고 적합한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물로 가공함으로써 정제 또는 당의정제를 수득할 수 있다. 적합한 부형제의 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨 및 말티톨 등을 포함하는 당류와 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분 및 감자 전분 등을 포함하는 전분류, 셀룰로즈,메틸 셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오즈 및 하이드록시프로필메틸-셀룰로즈 등을 포함하는 셀룰로즈류, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 등과 같은 충전제가 포함될 수 있다. 또한, 경우에 따라 가교결합 폴리비닐피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 나트륨 알기네이트 등을 붕해제로 첨가할 수 있다. 나아가, 본 발명의 약학적 조성물은 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
비경구 투여용 제제의 경우에는 주사제, 크림제, 로션제, 외용연고제, 오일제, 보습제, 겔제, 에어로졸 및 비강 흡입제의 형태로 당업계에 공지된 방법으로 제형화할 수 있다. 이들 제형은 모든 제약 화학에 일반적으로 공지된 처방서인 문헌(Remington's Pharmaceutical Science, 19th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA,1995)에 기재되어 있다.
본 발명의 조성물의 총 유효량은 단일 투여량(single dose)으로 환자에게 투여될 수 있으며, 다중 투여량(multiple dose)으로 장기간 투여되는 분할 치료 방법(fractionated treatment protocol)에 의해 투여될 수 있다. 이부프로펜 및 덱사메타손의 투여량은 제제화 방법, 투여 경로 및 치료 횟수뿐만 아니라 환자의 연령, 체중, 건강 상태, 성별, 질환의 중증도, 식이 및 배설율등 다양한 요인들을 고려하여 환자에 대한 유효 투여량이 결정되는 것이므로, 이러한 점을 고려할 때 당 분야의 통상적인 지식을 가진 자라면 본 발명의 조성물의 적절한 유효 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 식품의약품안정청(KFDA)자료에 따르면 통상적으로, 이부프로펜은 1회 200 - 600 mg씩 최대 2,400 mg을 1일에 3-4회 나누어 투여할 수 있으며, 덱사메타손은 1일 0.5 - 8 mg의 범위로 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 이부프로펜과 덱사메타손은 식품의약품안정청의 자료와 신경병성 통증치료 가이드라인에 따르면 신경병증성 통증에 추천되지는 않는다(Galluzzi, 2005;J Am Osteopath Assoc. 2005 Sep;105(9 Suppl 4):S12-9., O'Connor and Dworkin, 2009; Am J Med. 2009 Oct;122(10 Suppl):S22-32). 선행 연구에서 수술 후 나타나는 통증치료에 덱사메타손을 9 - 18 mg의 범위에서 투여하였을 때 진통효과를 나타내지는 않으며(Doksrød et al., 2012; Acta Anaesthesiol Scand. 2012 Apr;56(4):513-9), 신경병증성 통증에서의 진통효과는 확인된 바가 없다. 또한 이부프로펜은 대상포진후 신경통(postherpetic neuralgia)환자에 800 mg의 범위로 투여하였을 때에도 진통효과를 나타내지는 않았다는 보고가 있다(Max et al., 1988; Clin Pharmacol Ther. 1988 Apr;43(4):363-71.).
한편, 이부프로펜과 덱사메타손이 단일제제의 형태로 투여가 될 경우에는 1일 투여량이 상기한 각 성분의 양 또는 그 이하가 되도록 배합 비율을 적절하게 선택한 제제를 조제하여, 그 배합 제제를 1일에 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다. 바람직하게는 신경병증성 통증을 예방 또는 치료하기 위하여 이부프로펜은 1일 100 mg 내지 1,000 mg의 용량으로, 덱사메타손은 1일 0.5 mg 내지 5 mg의 용량으로, 수회로 나누어 병용 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 본 발명의 효과를 보이는 한 그 제형, 투여 경로 및 투여 방법에 특별히 제한되지 아니한다.
본 발명의 약학적 조성물에서 상기 이부프로펜과 덱사메타손은 1: 0.005 내지 0.4, 1: 0.005 내지 0.35, 1: 0.005 내지 0.3, 1: 0.005 내지 0.25, 1: 0.01 내지 0.4, 1: 0.01 내지 0.35, 1: 0.01 내지 0.3 또는 1: 0.01 내지 0.25일 수 있으며, 바람직하게는 0.01 내지 0.3의 중량비로 배합되는 것을 특징으로 할 수 있다. 이부프로펜과 덱사메타손의 병용비율, 투여용량 및 투여시기는 환자의 통증정도, 약물에 대한 환자의 감수성, 부작용 등을 고려하여 통상의 기술자가 선택하여 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 이부프로펜과 덱사메타손을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물은 상기 두 성분을 병용 투여함으로써 단독 투여에 비하여 상승된 신경병증성 통증의 예방 및 치료효과를 나타낼 수 있으며, 각 약물의 과량 투여 또는 장기 투여에 의해 유발될 수 있는 부작용을 경감시킬 수 있는 효과가 있다.
도 1A는 신경병성 통증 동물모델에서 신경병성 통증이 확립되기 전인 수술 후 1일, 2일 및 3일째에 덱사메타손(DEX)을 투여하여 통증 완화효과 여부를 평가한 결과이다.
도 1B는 신경병성 통증 동물모델에서 신경병성 통증이 확립된 후인 수술 후 3일, 4일 및 5일째에 덱사메타손(DEX)을 투여하여 통증 완화효과 여부를 평가한 결과이다.
도 2는 신경병성 통증 유발 수술 후 7일째, 즉 신경병성 통증이 확립된 이후에 이부프로펜을 단회 투여한 후 통증 완화효과 여부를 평가한 결과이다.
도 3은 덱사메타손과 이부프로펜을 신경병성 통증 동물모델에 병용투여(단독) 한 후 24시간 동안 통증 완화효과 여부를 평가한 결과이다(POD 1: 수술 후 1일째에 약물을 병용투여한 후 24시간 관찰, POD 2: 수술 후 2일째에 약물을 병용투여한 후 24시간 관찰, POD 3: 수술 후 3일째에 약물을 병용투여한 후 24시간 관찰, POD 7: 수술 후 7일째에 약물을 병용투여한 후 24시간 관찰,
POD 8: 수술 후 8일째에 약물을 병용투여한 후 24시간 관찰, POD 9: 수술 후 9일째에 약물을 병용투여한 후 24시간 관찰,)
도 1B는 신경병성 통증 동물모델에서 신경병성 통증이 확립된 후인 수술 후 3일, 4일 및 5일째에 덱사메타손(DEX)을 투여하여 통증 완화효과 여부를 평가한 결과이다.
도 2는 신경병성 통증 유발 수술 후 7일째, 즉 신경병성 통증이 확립된 이후에 이부프로펜을 단회 투여한 후 통증 완화효과 여부를 평가한 결과이다.
도 3은 덱사메타손과 이부프로펜을 신경병성 통증 동물모델에 병용투여(단독) 한 후 24시간 동안 통증 완화효과 여부를 평가한 결과이다(POD 1: 수술 후 1일째에 약물을 병용투여한 후 24시간 관찰, POD 2: 수술 후 2일째에 약물을 병용투여한 후 24시간 관찰, POD 3: 수술 후 3일째에 약물을 병용투여한 후 24시간 관찰, POD 7: 수술 후 7일째에 약물을 병용투여한 후 24시간 관찰,
POD 8: 수술 후 8일째에 약물을 병용투여한 후 24시간 관찰, POD 9: 수술 후 9일째에 약물을 병용투여한 후 24시간 관찰,)
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1>
신경병증성 통증 동물모델
대한바이오링크로부터 구매한 성숙한 수컷 흰쥐(male Sprague Dawley rat, 200-230 g)를 일정한 온도(25℃)와 12시간 주/야 빛의 순환주기를 갖는 환경에서 실험동물용 사료와 물을 자유롭게 공급하여 사육하였다. 경북대학교 치의학전문대학원 실험동물위원회의 승인을 얻었으며, 의식이 있는 동물의 실험에 관한 세계통증연구학회의 윤리적 규정을 준수하였다.
실험동물은 케타민(40 mg/kg)과 자일라진(4 mg/kg)의 혼합액으로 마취한 후, 아래턱 왼쪽 두 번째 어금니를 발치하고, 아랫니틀신경(inferior alveolar nerve)의 손상을 유도하기 위해 소형 치과용 임플란트(직경: 1 mm, 길이: 4 mm)를 비정상적으로 식립하였다.
행위반응의 관찰을 위하여 동물을 cage에 넣고 조용한 곳에서 20분동안 적응시킨 후 기계적 이질통을 평가하기 위해 공기자극테스트(air-puff test)를 수행하였다. 삼차신경이 지배하는 안면영역에 가해지는 공기자극(4초 동안의 지속시간, 10초의 간격)에 반응하여 머리를 회피하거나 깨무는 등의 공격적인 행위를 행위반사의 평가 기준으로 삼았다. 공기자극은 26 gauge 금속관을 통해 피부에서 1㎝ 떨어진 곳에서 90°각도로 적용하고, 공기자극의 강도는 pneumatic pump module로 조절하였다. 자극의 역치는 총 10회 시도하여 50%이상의 반응을 보인 경우로 평가하였으며, 40 psi 이상의 자극에서도 반응이 나타나지 않으면 자극을 중지하였다. 정상적인 동물의 경우 40 psi의 압력에서는 어떠한 통증 반응도 보이지 않았다. 아래이틀신경 손상 후 이질통증이 발생하였으며 이러한 이질통증은 수술 후 40여일이 경과하여 회복되는 양상을 나타내었다. 실험이 끝난 후 임플란트에 의해 아랫니틀신경이 손상된 것을 확인하였으며, 명확하게 신경손상이 확인된 경우만 데이터분석을 위한 자료로 사용하였다.
<실시예 2>
덱사메타손 단독 투여군의 신경병증성 통증 완화 효과
덱사메타손은 시그마-알드리치(Sigma-Aldridh)사로부터 구매하였고, 생리식염수에 녹여 사용하였으며, 실험동물의 무게 100 g당 100 μl의 volume으로 복강투여하였다.
신경병성 통증에 덱사메타손의 단독투여 효과를 확인하기 위해 이질통이 유발된 실험동물에 덱사메타손(2.5, 25, 50 mg/kg)을 3일 동안 복강투여한 후 통증행위반응의 변화를 관찰하여 약효를 평가하였다. 투여시기에 따른 효과를 검증하기 위해, 신경병성 통증이 확립되기 전(수술 후 1일째부터 3일 동안)과 후(수술 후 3일째부터 3일 동안)로 나누어 평가하였다. 각 투여군당 동물의 마릿수는 8마리로 구성하였다.
이에 대한 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 신경병성 통증이 확립되기 전인 수술 후 1일째부터 3일 동안 덱사메타손을 복강 투여한 경우, 고농도인 25 혹은 50 mg/kg의 용량에서 유의한 진통효과를 나타내는 것을 확인하였으나 저농도인 2.5 mg/kg의 용량에서는 진통효과를 나타내지 못하였다. 또한 신경병성 통증이 확립된 이후에 덱사메타손의 투여한 경우에는 어떠한 진통효과도 나타나지 않았다.
<실시예 3>
이부프로펜 단독 투여군의 신경병증성 통증 완화 효과
이부프로펜은 시그마-알드리치(Sigma-Aldridh)사로부터 구매하였으며, 생리식염수에 녹여 사용하였으며, 실험동물의 무게 100 g당 100 μl의 volume으로 복강투여하였다.
신경병성 통증에 이부프로펜의 단독투여 효과를 확인하기 위해 수술 후 7일 째, 즉, 신경병성 통증이 확립되어 이질통이 유발된 실험동물에 이부프로펜(1, 5, 10, 30 mg/kg)을 각각 단회 복강 투여한 후 통증행위반응의 변화를 관찰하여 약효를 평가하였다. 투여군당 동물의 마릿수는 8마리로 구성하였다.
이에 대한 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2에 나타낸 바와 같이, 낮은 농도인 1, 5, 10 mg/kg를 각각 복강투여한 경우에는 진통효과를 나타내지 못하였으며, 고농도인 30 mg/kg의 용량으로 복강 투여한 경우에서만 투여 후 2시간부터 유의한 통증완화효과를 보였으며 그 효과가 6시간까지 유지되는 것을 확인하였다.
<실시예 4>
이부프로펜과 덱사메타손 병용 투여군의 신경병증성 통증 완화효과
덱사메타손과 이부프로펜 각각을 단독투여시 진통효과를 나타내지 못한 낮은 농도를 병용투여 하여 통증행위반응의 변화를 관찰하여 약효를 평가하였다. 투여시기에 따른 효과를 검증하기 위해, 신경병성 통증이 확립되기 전(수술 후 1일째부터 3일 동안)과 통증이 확립된 후(수술 후 7일째부터 3일 동안)로 나누어 평가하였다. 진통효과를 나타내지 않은 5 mg/kg의 이부프로펜과 0.01, 0.1, 1 mg/kg의 덱사메타손을 초기인 수술 후 1, 2, 3일째에 각각 하루 1회 투여하였고 후기인 수술 후 7, 8, 9일째에 각각 하루 1회 투여하였다. 병용 투여한 후 30분, 1시간, 2시간, 3시간, 6시간째에 행위반응의 변화를 평가하였다. 각 약물투여군 동물의 마릿수는 8마리로 구성하였다.
이에 대한 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3에 나타낸 바와 같이, 각각의 약물의 단독투여 시에 어떠한 진통효과도 나타내지 못하였으나, 이부프로펜 5 mg/kg 및 덱사메사손 0.1 mg 또는 1 mg의 용량으로 병용 투여한 경우 강력한 진통효과를 보였다. 일반적으로 신경병성 통증 초기에는 어느 정도 진통제 효과가 있으나 신경통증이 완성된 후에는 일반적인 진통제로는 통증을 제어하기가 매우 힘들다. 실험동물에서 수술 후 1, 2, 3일은 초기의 신경병성통증을 의미하고, 수술 후 7, 8, 9일은 이미 신경병성 통증이 완성된 시기를 의미한다. 따라서 신경병성 통증이 확립되기 전인 수술 후 1, 2, 3일에 병용 투여한 경우뿐만 아니라, 이미 신경병성 통증이 확립된 후인 수술 후 7, 8, 9일에도 강력한 진통효과를 나타내었다. 이를 통해, 이부프로펜과 덱사메타손의 병용 투여가 투여 시기와 상관없이 신경병성 통증이 확립되기 전과 후 모두에서 강력한 진통효과를 나타내는 것을 확인할 수 있었다.
본 발명에 따른 이부프로펜과 덱사메타손을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물은 상기 두 성분을 병용 투여함으로써 단독 투여에 비하여 상승된 신경병증성 통증의 예방 및 치료효과를 나타낼 수 있으며, 각 약물의 과량 투여 또는 장기 투여에 의해 유발될 수 있는 부작용을 경감시킬 수 있는 효과가 있어 산업상 이용가능성이 매우 높다.
Claims (6)
- 이부프로펜(Ibuprofen)과 덱사메타손(dexamethasone)을 1 : 0.005 내지 0.4의 중량비로 포함하는 신경병증성통증(Neuropathic pain) 예방 및 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 이부프로펜과 덱사메타손이 단일 조성물(single composition)의 형태이거나 또는 개별적인 조성물(separate composition)의 형태임을 특징으로 하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 이부프로펜과 덱사메타손이 동시에(simutaneous), 별도로(separate) 또는 순차적(sequential)으로 투여되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 1일 1회 또는 수회 분할 투여되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 이부프로펜은 1일 투여용량 100 mg 내지 1,000 mg으로, 상기 덱사메타손은 1일 투여용량 0.5 mg 내지 5 mg으로 포함되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
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Non-Patent Citations (1)
Title |
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Single Dose of Dexamethasone with or without Ibuprofen Effects on Post-Operative Sequelae of Lower Third Molar Surgical Extraction, JOURNAL OF THE ROYAL MEDICAL SERVICES, 22(1), 41-45(2015.03.01.) 1* |
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