RU2242242C2 - Препаративная форма стабильного водного раствора интерферона, способ ее приготовления и использования - Google Patents

Препаративная форма стабильного водного раствора интерферона, способ ее приготовления и использования

Info

Publication number
RU2242242C2
RU2242242C2 RU2002118115/15A RU2002118115A RU2242242C2 RU 2242242 C2 RU2242242 C2 RU 2242242C2 RU 2002118115/15 A RU2002118115/15 A RU 2002118115/15A RU 2002118115 A RU2002118115 A RU 2002118115A RU 2242242 C2 RU2242242 C2 RU 2242242C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
interferon
stable aqueous
aqueous solution
specified
preparative form
Prior art date
Application number
RU2002118115/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2002118115A (ru
Inventor
Лэй ЧЖАН (CN)
Лэй Чжан
Original Assignee
Тяньцзинь Хуалида Биотекнолоджи Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Тяньцзинь Хуалида Биотекнолоджи Ко., Лтд. filed Critical Тяньцзинь Хуалида Биотекнолоджи Ко., Лтд.
Publication of RU2002118115A publication Critical patent/RU2002118115A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2242242C2 publication Critical patent/RU2242242C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/212—IFN-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к препаративной форме стабильного водного раствора интерферона, который может не содержать консерванта или ингредиента, выделенного из крови человека; которая включает следующие компоненты: интерферон альфа; буферная система для поддержания рН 4,5-9,0; стабилизирующий агент; неионное поверхностно-активное вещество; регулятор осмотического давления. Изобретение раскрывает также способ приготовления и использование препаративной формы стабильного водного раствора интерферона в лечении вирусных, опухолевых и иммунных заболеваний. Технический результат: повышение стабильности водного раствора интерферона. 5 с. и 16 з.п. ф-лы, 6 табл.

Description

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к препаративной форме стабильного водного раствора интерферона альфа, который может не содержать консерванта или ингредиента, выделенного из человеческой крови, способам его приготовления и использованию.
ОПИСАНИЕ ПРЕДШЕСТВУЮЩЕГО УРОВНЯ
Интерферон (IFN) имеет широкий спектр антивирусных, противоопухолевых и иммуномодулирующих действий. Он широко применяется в клинике для лечения разнообразных вирусных и опухолевых заболеваний, таких как острый и хронический гепатит В, гепатит С, остроконечная кондилома, хроническая гранулоцитарная лейкемия и лимфома и т.д. В последние годы из-за высокой стоимости производства и неудобства в клиническом использовании лиофилизированных продуктов так же, как и из-за возможности контаминации лекарственного средства, вызванного использованием некачественных шприцов или воды для инъекций, более широкое использование интерферона было ограниченно. Поэтому разработке препаративной инъекционной формы стабильного водного интерферона уделяли много внимания.
Большинство стабильных препаративных форм интерферона на рынке содержат в качестве стабилизатора ингредиенты, выделенные из крови человека, такие как сывороточный альбумин человека. К сожалению, использование сывороточного альбумина человека осложняет процесс производства и, в особенности, привносит опасность заражения продуктами крови или вирусных инфекций.
В публикациях патентных заявок Китая CN 1160355A и CN 1141808A раскрываются две препаративные формы интерферона без человеческого сывороточного альбумина. Тем не менее, консервант имеет в норме большую или меньшую токсичность и побочные эффекты. Препаративные формы, содержащие консерванты, могут вызывать определенные виды раздражений в месте укола во время инъекции. Более того, большинство консервантов воздействуют на биологическую активность интерферона. Таким образом, необходима препаративная форма стабильного водного раствора интерферона, не содержащего консерванта или ингредиента, выделенного из человеческой крови.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В одном аспекте настоящее изобретение представляет препаративную форму стабильного водного раствора интерферона, который может быть свободен от консерванта или ингредиента, выделенного из человеческой крови, который включает следующие компоненты:
1. интерферон альфа;
2. буферная система для поддержания рН 4,5-9,0;
3. стабилизатор интерферона;
4. неионное поверхностно-активное вещество;
5. регулятор осмотического давления;
6. вода для инъекций.
В другом аспекте изобретение предоставляет способ приготовления вышеописанной препаративной формы стабильного водного раствора интерферона, который может быть свободен от консерванта или ингредиента, выделенного из человеческой крови; указанный метод включает стадию смешивания интерферона альфа, буферной системы для поддержания рН 4,5-9,0, стабилизатора интерферона, неионного поверхностно-активного вещества, агента изотоничности и соответствующего количества воды для инъекций.
Кроме того, изобретение предоставляет применение интерферона альфа, буферной системы для поддержания рН 4,5-9,0; стабилизатора интерферона, неионного поверхностно-активного вещества и агента изотоничности для приготовления вышеописанной препаративной формы стабильного водного раствора интерферона, который может не содержать консерванта или ингредиента, выделенного из человеческой крови.
Кроме того, изобретение предоставляет применение вышеописанной препаративной формы стабильного водного раствора интерферона, который может не содержать консерванта или ингредиента, выделенного из человеческой крови, для лечения вирусных, опухолевых и иммунных заболеваний.
Кроме того, изобретение предоставляет терапевтический способ лечения вирусных, опухолевых и иммунных заболеваний вышеописанной препаративной формой стабильного водного раствора интерферона, который может не содержать консерванта или ингредиента, выделенного из человеческой крови; указанный способ включает стадию ведения эффективного количества указанной препаративной формы пациентам, которым это необходимо.
Кроме того, изобретение предоставляет лекарственное средство, представляющее предварительно наполненный шприц; указанный предварительно наполненный шприц наполнен эффективным количеством указанной препаративной формы стабильного водного раствора интерферона по настоящему изобретению.
Другие аспекты и преимущества будут очевидными для специалистов в данной области из последующего детального описания изобретения. Например, в различных системах препаративных форм стабильного водного раствора интерферона в соответствии с настоящим изобретением посредством добавления разнообразных других наполнителей, которые являются общепризнанными в данной области, могут быть приготовлены различные виды стабильных препаративных форм интерферона, которые обладают преимуществами настоящего изобретения, такие как таблетки, примочки, мази, суппозитории, пероральные аэрозоли, липосомы, глазные капли, PEG-интерферон и т.д. В дополнение, специалисты в данной области могут приготовить другие стабильные биологически активные протеиновые системы на основе разнообразных специфических систем по данному изобретению.
ДЕТАЛЬНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Препаративная форма стабильного водного раствора интерферона, который может быть свободен от консерванта или ингредиента, выделенного из человеческой крови, в соответствии настоящим изобретением включает следующие компоненты:
1. интерферон альфа;
2. буферная система для поддержания рН 4,5-9,0;
3. стабилизатор интерферона;
4. неионное поверхностно-активное вещество;
5. регулятор осмотического давления;
6. вода для инъекций.
После хранения при 2-10°С в течение 24 месяцев указанная препаративная форма все еще могла сохранять высокую биологическую и химическую стабильность интерферона альфа.
Предпочтительно препаративная форма стабильного водного раствора интерферона, который может не содержать консерванта или ингредиента, выделенного из человеческой крови, в соответствии с настоящим изобретением включает следующие компоненты:
1. 100000-100000000 МЕ/мл интерферона альфа;
2. буферный раствор лимонной кислоты и вторичного фосфата натрия для поддержания рН 4,5-9,0;
3. 5-60 мг/мл гидроксиэтилкрахмала;
4. 0,02-0,2 мл/100 мл полиоксиэтиленсорбитанмоноолеата;
5. 1-10 мг/мл хлорида натрия и 10 мг/мл маннита;
6. необходимое количество воды для инъекций.
После хранения при 2-10°С в течение 24 часов указанная препаративная форма все еще могла поддерживать высокую биологическую и химическую стабильность интерферона альфа.
Термин "может не содержать консерванта или ингредиента, выделенного из человеческой крови" в соответствии с настоящим изобретением обозначает, что в процессе приготовления указанной водной препаративной формы используют или не используют консервант или ингредиент, выделенный из человеческой крови. "Консервант" и "ингредиент, выделенный из человеческой крови" в соответствии с настоящим изобретением имеют свое значение, общепринятое в данной области, такое как фенол и человеческий сывороточный альбумин соответственно.
Термин "интерферон альфа" в соответствии с данным изобретением обозначает любой тип природного или рекомбинантного интерферона альфа и его производные, которые имеют антивирусное, противораковое и иммуномодулирующее действия, которые производят промышленно и применяют клинически, включающие такие формы, но не ограниченные ими, как интерферон альфа-2b, PEG-интерферон и т.д.
Термин "буферная система для поддержания рН 4,5-9,0" в соответствии с данным изобретением обозначает любой вид буферной системы, способной поддерживать рН водной препаративной формы в пределах 4,5-9,0; включающий фосфорную кислоту, лимонную кислоту, вторичный кислый фосфат натрия (Na2HPO4), первичный кислый фосфат натрия (NaH2PO4) и т.д. и их смеси. Буферная система лимонной кислоты и Na2HPO4 является предпочтительней, так как диапазон рН двух компонентов после соединения является идентичным значению рН внутренней среды человеческого организма. Более того, компоненты этой системы также имеют хелатирующий ион металла и предотвращения самоокисления.
Термин "стабилизирующий агент" в соответствии с данным изобретением обозначает любой общепризнанный заменитель плазмы, который не содержит ингредиентов, выделенных из человеческой крови, применяющихся в данной области, содержащей, но не ограненный ими, такие вещества, как гидроксиэтилкрахмал 40, декстран и т.д., предпочтительно гидроксиэтилкрахмал 40. При существовании стабилизирующего агента пространственная структура молекулы интерферона может быть стабилизирована и окисление интерферона может быть предотвращено без необходимости продувания азотом в течение процедуры приготовления раствора лекарственного средства. Содержание стабилизирующего агента в рецептуре, когда препаративная форма по настоящему изобретению содержит 100000-100000000 МЕ/мл интерферона, составляет 5-60 мг/мл, предпочтительно 10-20 мг/мл.
Термин "неионное поверхностно-активное вещество" в соответствии с настоящим изобретением обозначает любое общепризнанное в данной области поверхностно-активное вещество, включающее, но не ограниченное ими, такие вещества, как полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат (Tween 80), Tween 20, Span 80 и т.д. Подобные поверхностно-активные вещества действуют как суспендирующие агенты для интерферона и предотвращают агрегацию белка. Содержание поверхностно-активных веществ в препаративной форме составляет 0,02-0,2 мл/100 мл, предпочтительно 0,1 мл/100 мл.
Термин "регулятор осмотического давления" в соответствии с данным изобретением обозначает любой общепризнанный в данной области регулятор осмотического давления, включающий, но не ограниченный ими, такие вещества, как хлорид натрия (NaCl), маннит, глицерин и т.д. Предпочтительно NaCl и маннит. Предпочтительно 4 мг/мл NaCl и 10 мг/мл маннита.
Термин "поддерживать высокую биологическую и физическую стабильность интерферона альфа" в соответствии с настоящим изобретением обозначает, что указанная препаративная форма по настоящему изобретению может поддерживать как минимум 70%, предпочтительно как минимум 85%, более предпочтительно как минимум 95% и наиболее предпочтительно 100% его биологической активности после хранения при температуре 2-10°С как минимум 24 месяца, предпочтительно по меньшей мере 36 месяцев (сравн. примеры и European Pharmacopoeia 1997, третье издание, Determination Method of Interferon Potency, стр. 1031-1035, для метода определения антивирусной активности). И в течение того же времени раствор остается бесцветным, без агрегации белка и бактериального заражения.
Препаративная форма водного раствора интерферона альфа по настоящему изобретению имеет поразительно высокую стабильность. Практически, данная препаративная форма после хранения вначале в течение не менее 8 недель при комнатной температуре и затем не менее 24 месяцев при 2-10°С все еще сохраняет высокую биологическую и физическую стабильность интерферона альфа. Кроме того, сравнивая с другими, использующимися в настоящее время препаративными формами водных растворов интерферона альфа, ввиду увеличения устойчивости к замораживанию-оттаиванию, температуре и встряхиванию, так же, как и уменьшения раздражения места инъекции, были приняты во внимание построение препаративной формы и то, что было показано в результатах экспериментов.
Способ приготовления вышеупомянутой препаративной формы стабильного водного раствора интерферона, который может не содержать консерванта или ингредиента, выделенного из человеческой крови, по данному изобретению включает следующие стадии: растворение соответствующего количества буфера при рН 4,5-9,0, стабилизирующего агента, неионного поверхностно-активного вещества и агента изотоничности в соответствующем количестве воды для инъекций, которая стерилизована и апирогенна; добавление предварительно определенного количества интерферона альфа и разбавление его до необходимой концентрации; фильтрацию через стерильную мембрану; наполнение и т.д.
Препаративная форма водного раствора интерферона по настоящему изобретению может быть также представлена в виде препаративной формы, предварительно наполненной в точном количестве в стерильный шприц.
Более того, специалистами в данной области без какой-либо изобретательской работы могут быть созданы другие стабильные препаративные формы интерферона, такие как таблетки, примочки, мази, суппозитории, пероральные аэрозоли, липосомы, глазные капли, PEG-интерферон и так далее, с помощью добавления различных общепринятых в данной области знания наполнителей; в дальнейшем, другие стабильные биологически активные белковые системы также могут быть созданы.
Следующие примеры приведены для того, чтобы проиллюстрировать данное изобретение, и не ограничивают его в любом случае.
ПРИМЕРЫ
Пример 1: (рН 7,0)
Состав:
Рекомбинантный интерферон альфа-2b 3×108 ME
Лимонная кислота 0,02 г
Na2HPO4 0,25 г
NaCl 0,4 г
Декстран 2 г
Tween 80 0,1 мл
Маннит 1 г
Вода для инъекций До 100 мл
Все компоненты, кроме интерферона, отмеряли и растворяли в воде для инъекций, не содержащей бактерий и апирогенат. Добавляли интерферон альфа-2b и разбавляли до определенной концентрации. Раствор стерильно фильтровали через фильтрующую мембрану 0,22 мкм, хранили при 2-8°С. Отбирали пробы для анализа на стерильность и пирогенность. При благоприятном результате раствор разливали и, в заключение, помещали в запечатанный контейнер в место с 100-м классом чистоты (100-Class Clean Region). Продукт хранили при 2-8°С в темноте.
Пример 2: (рН 7,1)
Состав:
Рекомбинантный интерферон альфа-2b 1×108 ME
Лимонная кислота 0,02 г
Na2HPO4 0,25 г
NaCl 0,4 г
Гидроксиэтилкрахмал 40 2 г
Tween 20 0,1 мл
Маннит 1 г
Вода для инъекций До 100 мл
Способ приготовления был таким же, как описано в примере 1.
Пример 3: (рН 5,0)
Состав:
Рекомбинантный интерферон альфа-2b 5×108 ME
Лимонная кислота 0,102 г
Na2HPO4 1,46 г
NaCl 0,4 г
Гидроксиэтилкрахмал 40 5 г
Tween 20 0,1 мл
Фенол 0,4 мл
Глицерин 6,3 г
Вода для инъекций До 100 мл
Способ приготовления был таким же, как описано в примере 1.
Пример 4: (рН 7,1)
Состав:
Рекомбинантный интерферон альфа-2b 3×108 ME
Лимонная кислота 0,02 г
Na2HPO4 0,25 г
NaCl 0,4 г
Гидроксиэтилкрахмал 40 1 г
Span 20 0,1 мл
Вода для инъекций До 100 мл
Способ приготовления был таким же, как описано в примере 1.
Пример 5: (рН 8,8)
Состав:
Рекомбинантный интерферон
альфа-2b 8×108 ME
Глицин (0,2 М) 25 мл
(эквивалент 0,375 г)
NaOH (0,2 М) 2 мл
Декстран 2 г
Tween 80 0,1 мл
Вода для инъекций До 100 мл
Способ приготовления был таким же, как описано в примере 1.
Пример 6: (рН 6,6)
Состав:
Рекомбинантный интерферон альфа-2b 5×108 ME
NaH2PO4 0,435 г
Na2HPO4 0,675 г
NaCl 0,425 г
Гидроксиэтилкрахмал 40 3 г
Tween 20 0,1 мл
Вода для инъекций До 100 мл
Способ приготовления был таким же, как описано в примере 1.
Пример 7: (рН 7,1)
Состав:
Рекомбинантный интерферон альфа-2b 3×108 ME
Лимонная кислота 0,02 г
Na2HPO4 0,25 г
NaCl 0,4 г
ПВП 5 г
Tween 80 0,1 мл
Вода для инъекций До 100 мл
Способ приготовления был таким же, как описано в примере 1.
Пример 8: (рН 7,1)
Состав:
Рекомбинантный интерферон альфа-2b 3×108 ME
Лимонная кислота 0,02 г
Na2HPO4 0,25 г
NaCl 0,4 г
Гидроксиэтилкрахмал 40 1 г
Декстран 1 г
Tween 80 0,1 мл
Вода для инъекций До 100 мл
Способ приготовления был таким же, как описано в примере 1.
Пример 9: (рН 7,0)
Состав:
Рекомбинантный интерферон альфа-2b 3×108 ME
Лимонная кислота 0,02 г
Na2HPO4 0,25 г
NaCl 0,4 г
ПВП 1 г
Декстран 1 г
Tween 80 0,1 мл
Вода для инъекций До 100 мл
Способ приготовления был таким же, как описано в примере 1.
Пример 10: (рН 7,2)
Состав:
Рекомбинантный интерферон альфа-2b 3×108 ME
Лимонная кислота 0,02 г
Na2HPO4 0,25 г
NaCl 0,4 г
Гидроксиэтилкрахмал 40 1 г
ПВП 1 г
Tween 80 0,1 мл
Вода для инъекций До 100 мл
Способ приготовления был таким же, как описано в примере 1.
Пример 11: (рН 7,0)
Состав:
Рекомбинантный интерферон альфа-2b 3×108 ME
Лимонная кислота 0,2 г
Na2HPO4 0,25 г
NaCl 0,4 г
Декстран 2 г
Tween 80 0,1 мл
Вода для инъекций До 100 мл
Способ приготовления был таким же, как описано в примере 1.
Пример 12: (рН 7,0)
Состав:
Рекомбинантный интерферон альфа-2b 3×108 ME
Лимонная кислота 0,2 г
Na2HPO4 0,25 г
NaCl 0,4 г
Гидроксиэтилкрахмал 40 2 г
Tween 80 0,1 мл
Вода для инъекций До 100 мл
Способ приготовления был таким же, как описано в примере 1.
Пример 13: (рН 7,1)
Состав:
Рекомбинантный интерферон альфа-2b 3×108 ME
NaH2PO4 0,036 г
Na2HPO4 0,274 г
NaCl 0,4 г
Декстран 2 г
Tween 80 0,1 мл
Вода для инъекций До 100 мл
Способ приготовления был таким же, как описано в примере 1.
Пример 14: (рН 7,0)
Состав:
Рекомбинантный интерферон альфа-2b 3×108 ME
Лимонная кислота 0,02 г
Na2HPO4 0,25 г
NaCl 0,4 г
Гидроксиэтилкрахмал 40 2 г
Tween 20 0,03 мл
Маннит 1 г
Вода для инъекций До 100 мл
Способ приготовления был таким же, как описано в примере 1.
Пример 15: (рН 7,0)
Состав:
Рекомбинантный интерферон альфа-2b 3×108 ME
Лимонная кислота 0,02 г
Na2HPO4 0,25 г
NaCl 0,2 г
Гидроксиэтилкрахмал 40 2 г
Tween 20 0,2 мл
Маннит 1 г
Вода для инъекций До 100 мл
Способ приготовления был таким же, как описано в примере 1.
Пример 16: (рН 7,0)
Состав:
Рекомбинантный интерферон альфа-2b 3×108 ME
Лимонная кислота 0,02 г
Na2HPO4 0,25 г
NaCl 0,9 г
Гидроксиэтилкрахмал 40 2 г
Tween 20 0,05 мл
Маннит 1 г
Вода для инъекций До 100 мл
Способ приготовления был таким же, как описано в примере 1.
Тест на стабильность
1. Стабильность водной препаративной формы в соответствии с настоящим изобретением (по примеру 12) после встряхивания, освещения, многократного замораживания-оттаивания.
(1) Воздействие встряхивания на стабильность
Тестовые пробы помещали на столик для встряхивания (33°С, 250 об/мин), случайным образом отбирали образцы и анализировали. Ниже представлены результаты:
а. Внешний вид: пробы раствора оставались бесцветными и прозрачными через 7 дней встряхивания, агрегация белка не замечена.
b. Стерильность: стерильно после 7 дней встряхивания.
с. Биологическая активность (108 ME): нет существенных изменений, как показано в таблице 1.
Figure 00000001
d. pH: в пределах 7,14-7,21 после 7 дней встряхивания.
(2) Воздействие освещения на стабильность
Тестовые пробы освещали (25°С, 4000 люкс), случайным образом отбирали образцы и анализировали. Ниже перечислены результаты:
а. Внешний вид: пробы раствора оставались бесцветными и прозрачными через 10 дней освещения, агрегация белка не замечена.
b. Стерильность: стерильно после 10 дней освещения.
с. Биологическая активность (108 ME): нет существенных изменений, как показано в таблице 2.
Figure 00000002
d. pH: все в пределах 7,14-7,21 через 10 дней освещения.
(3) Воздействие многократного замораживания-оттаивания на стабильность
Тестовые пробы замораживали в морозильном шкафу (-15°С) и затем оттаивали при комнатной температуре. Вышеуказанную процедуру повторяли несколько раз и тестовые образцы отбирали случайным образом и анализировали. Ниже перечислены результаты:
а. Внешний вид: пробы раствора оставались бесцветными и прозрачными после 12 раз замораживания-оттаивания, агрегация белка не замечена.
b. Стерильность: стерильно после 12 повторов замораживания-оттаивания.
с. Биологическая активность (108 ME): нет существенных изменений, как показано в таблице 3.
Figure 00000003
d. pH: все в пределах 7,14-7,21 после 12 повторов замораживания-оттаивания.
2. Стабильность водного раствора по данному изобретению при хранении при разных температурах.
(1) Стабильность примеров 1-16 при 8°С.
а. Внешний вид: пробы раствора оставались бесцветными и прозрачными после 36 месяцев хранения при 8°С, агрегация белка не замечена.
b. Стерильность: стерильно после 36 месяцев хранения при 8°С.
с. Биологическая активность (108 ME): как показано в таблице 4 (где символ "-" значит "не анализировали" и "HP" - "не регистрируемый").
Figure 00000004
Figure 00000005
(2) Стабильность примеров 1-12 при 25°С.
а. Внешний вид: пробы раствора оставались бесцветными и прозрачными после 8 недель хранения при 25°С, агрегация белка не замечена.
b. Стерильность: стерильно после 8 недель хранения при 25°С.
с. Биологическая активность (108 ME): как показано в таблице 5 (где символ "-" значит "не анализировали").
Figure 00000006
Figure 00000007
(3) Стабильность примеров 1-12 при 37°С.
а. Внешний вид: пробы раствора оставались бесцветными и прозрачными после 8 недель хранения при 37°С, агрегация белка не замечена.
b. Стерильность: стерильно после 8 недель хранения при 37°С.
с. Биологическая активность (108 ME): как показано в таблице 6 (где символ "-" значит "не анализировали").
Figure 00000008
Figure 00000009
Настоящее изобретение детально раскрыто в описании изобретения и в примерах, которые предназначены для облегчения понимания изобретения специалистами в данной области. Специалисты в данной области должны ясно понимать, что конкретные варианты осуществления данного изобретения могут быть модифицированы и улучшены в объеме настоящего изобретения. Настоящее изобретение включает все модификации и улучшения и их аналоги, такие как применение различных специфических стабилизирующих систем по данному изобретению в других типах стабильных препаратов интерферона так же, как и в стабилизировании других биологически активных белков.

Claims (21)

1. Препаративная форма стабильного водного раствора интерферона, которая свободна от консерванта или ингредиентов, выделенных из крови человека, включающая следующие компоненты: 1) альфа-интерферон; 2) буферную систему для поддержания рН 4,5-9,0; 3) стабилизирующий агент; 4) неионное поверхностно-активное вещество; 5) регулятор осмотического давления; 6) воду для инъекций.
2. Препаративная форма стабильного водного раствора интерферона по п.1, где указанный альфа-интерферон включает альфа-2-интерферон, но не ограничен им.
3. Препаративная форма стабильного водного раствора интерферона по п.1, где указанная буферная система по п.1 состоит из лимонной кислоты и вторичного кислого фосфата натрия Na2HPO4.
4. Препаративная форма стабильного водного раствора интерферона по п.1, где указанным стабилизирующим агентом является гидроксиэтилкрахмал 40.
5. Препаративная форма стабильного водного раствора интерферона по п.1, где указанным стабилизирующим агентом является декстран.
6. Препаративная форма стабильного водного раствора интерферона по п.1, где указанным неионным поверхностно-активным веществом является моноолеат полиоксиэтиленсорбитана.
7. Препаративная форма стабильного водного раствора интерферона по п.1, где указанным регулятором осмотического давления является хлорид натрия.
8. Препаративная форма стабильного водного раствора интерферона по п.1, где указанным регулятором осмотического давления является маннит.
9. Препаративная форма стабильного водного раствора интерферона по любому из пп.1-8 для лечения вирусных, опухолевых и иммунных заболеваний.
10. Препаративная форма стабильного водного раствора интерферона, свободная от консерванта или ингредиентов, выделенных из крови человека, включающая следующие компоненты: а) 100000-100000000 МЕ/мл альфа-2b-интерферона; b) буферную систему лимонной кислоты и вторичного кислого фосфата натрия (Na2HPO4) для поддержания рН 4,5-9,0; с) 5-60 мг/мл гидроксиэтилкрахмала; d) 0,02-0,2 мл/100 мл моноолеата полиоксиэтиленсорбитана; е) 1-10 мг/мл хлорида натрия и 10 мг/мл маннита.
11. Препаративная форма стабильного водного раствора интерферона по п.10 для лечения вирусных опухолевых и иммунных заболеваний.
12. Способ изготовления препаративной формы стабильного водного раствора интерферона по п.1, включающий стадию смешивания альфа-интерферона, буферной системы для поддержания рН 4,5-9,0, стабилизирующего агента, неионного поверхностно-активного вещества, регулятора осмотического давления и соответствующего количества воды для инъекции для образования водной препаративной формы.
13. Способ по п.12, где указанным альфа-интерфероном является альфа-2-интерферон.
14. Способ по п.12, где указанная буферная система состоит из лимонной кислоты и вторичного кислого фосфата натрия Na2HPO4.
15. Способ по п.12, где указанным стабилизирующим агентом является гидроксиэтилкрахмал 40.
16. Способ по п.12, где указанным стабилизирующим агентом является декстран.
17. Способ по п.12, где указанным неионизирующим поверхностно-активным веществом является моноолеат полиоксиэтиленсорбитана.
18. Способ по п.12, где указанным регулятором осмотического давления является хлорид натрия.
19. Способ по п.12, где указанным регулятором осмотического давления является маннит.
20. Способ лечения вирусных, опухолевых и иммунных заболеваний, включающий стадию введения препаративной формы стабильного водного раствора интерферона по любому из пп.1-11 пациенту, нуждающемуся в таком лечении.
21. Лекарственное средство, включающее заранее наполненный шприц, в котором указанный заранее наполненный шприц заполнен эффективным количеством водной препаративной формы интерферона по любому из пп.1-11.
RU2002118115/15A 1999-12-06 2000-12-05 Препаративная форма стабильного водного раствора интерферона, способ ее приготовления и использования RU2242242C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN99125582.8 1999-12-06
CNB991255828A CN1175901C (zh) 1999-12-06 1999-12-06 一种稳定的干扰素水溶液

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2002118115A RU2002118115A (ru) 2004-02-20
RU2242242C2 true RU2242242C2 (ru) 2004-12-20

Family

ID=5284022

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2002118115/15A RU2242242C2 (ru) 1999-12-06 2000-12-05 Препаративная форма стабильного водного раствора интерферона, способ ее приготовления и использования

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20030170207A1 (ru)
EP (1) EP1250932B1 (ru)
CN (1) CN1175901C (ru)
AT (1) ATE460175T1 (ru)
AU (1) AU1848901A (ru)
BR (1) BR0016304A (ru)
DE (1) DE60043994D1 (ru)
MX (1) MXPA02005563A (ru)
RU (1) RU2242242C2 (ru)
WO (1) WO2001041793A1 (ru)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1245215C (zh) 2001-02-28 2006-03-15 四川省生物工程研究中心 重组高效复合干扰素用作乙型肝炎表面抗原和e抗原抑制剂
TWI272948B (en) * 2003-05-01 2007-02-11 Ares Trading Sa HSA-free stabilized interferon liquid formulations
US7585647B2 (en) 2003-08-28 2009-09-08 Guangwen Wei Nucleic acid encoding recombinant interferon
JP2007538048A (ja) 2004-05-17 2007-12-27 アレス トレーディング ソシエテ アノニム ヒドロゲル・インターフェロン製剤
JP4988562B2 (ja) * 2004-06-01 2012-08-01 アレス トレーディング ソシエテ アノニム 安定化したインターフェロン液体製剤
CN1724567B (zh) * 2004-07-22 2010-08-18 北京三元基因工程有限公司 一种稳定的重组人干扰素α1b水溶液
CU23432B6 (es) 2005-11-02 2009-10-16 Ct Ingenieria Genetica Biotech Formulaciones estabilizadas que contienen a los interferones gamma y alfa en proporciones potenciadoras
BRPI0821029A2 (pt) 2007-12-20 2015-06-16 Merck Serono Sa Fomulações de peg-interferon-beta
KR101303388B1 (ko) 2010-10-26 2013-09-03 한미사이언스 주식회사 지속형 인터페론 알파 결합체의 액상 제제
CN102988984B (zh) * 2012-12-21 2015-05-20 嘉和生物药业有限公司 增强稳定性的抗TNF-α人单克隆抗体的含水药物制剂
RU2564951C1 (ru) * 2014-08-28 2015-10-10 Закрытое акционерное общество "Вектор-Медика" (ЗАО "Вектор-Медика") Композиция водного раствора рекомбинантного интерферона альфа-2 человека для ректального применения
CN106421755A (zh) * 2016-11-03 2017-02-22 广州凯耀资产管理有限公司 一种干扰素组合物及其制备方法
RU2768656C1 (ru) * 2021-09-10 2022-03-24 Илья Александрович Марков Противовирусное средство в жидкой форме и способ его приготовления
CN113797318B (zh) * 2021-10-26 2023-06-30 深圳科兴药业有限公司 一种干扰素组合物及其制备方法和应用
CN113797317B (zh) * 2021-10-26 2024-01-09 科兴生物制药股份有限公司 一种组合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0150067A3 (en) * 1984-01-23 1986-12-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stable composition of gamma-interferon
US5997856A (en) * 1988-10-05 1999-12-07 Chiron Corporation Method and compositions for solubilization and stabilization of polypeptides, especially proteins
US6261800B1 (en) * 1989-05-05 2001-07-17 Genentech, Inc. Luteinizing hormone/choriogonadotropin (LH/CG) receptor
CA2024046A1 (en) * 1989-09-28 1991-03-29 Alberto Ferro Stabilized leukocyte-interferons
US5482931A (en) * 1993-06-29 1996-01-09 Ferring Ab Stabilized pharmaceutical peptide compositions
US5766582A (en) * 1994-10-11 1998-06-16 Schering Corporation Stable, aqueous alfa interferon solution formulations
JP2758154B2 (ja) * 1995-04-06 1998-05-28 エフ・ホフマン−ラ ロシユ アーゲー インターフェロンを含む液体製剤

Also Published As

Publication number Publication date
EP1250932A1 (en) 2002-10-23
EP1250932A4 (en) 2006-04-19
US20030170207A1 (en) 2003-09-11
EP1250932B1 (en) 2010-03-10
WO2001041793A1 (fr) 2001-06-14
RU2002118115A (ru) 2004-02-20
BR0016304A (pt) 2002-11-05
CN1256148A (zh) 2000-06-14
AU1848901A (en) 2001-06-18
ATE460175T1 (de) 2010-03-15
DE60043994D1 (de) 2010-04-22
MXPA02005563A (es) 2004-09-10
CN1175901C (zh) 2004-11-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2242242C2 (ru) Препаративная форма стабильного водного раствора интерферона, способ ее приготовления и использования
ES2224290T5 (es) Formulaciones l�?quidas estables de interferón.
JP3978228B2 (ja) 安定な、水性αインターフェロン溶液処方物
EA008308B1 (ru) Жидкие стабилизированные белковые составы в фармацевтических контейнерах с покрытием
EP1066059B1 (en) Formulations for protection of peg-interferon alpha conjugates
JP2003504346A (ja) 成長ホルモン製剤
KR20150074167A (ko) Ｐｅｇ 인터페론 알파-2ｂ의 안정한 약학 조성물
US9468685B2 (en) Methods of preparing a liquid formulation of G-CSF
KR20180114018A (ko) 동결 건조된 약학적 제제 및 그의 용도
KR100693263B1 (ko) 다중 투여형 에리트로포이에틴 제형
CN104888196A (zh) 一种稳定的干扰素α多剂量笔注射液
JP3103535B2 (ja) カルシトニン類のプレフィルドシリンジ製剤
JPS59181223A (ja) インタ−フエロンの安定化法
JP6445169B2 (ja) α型インターフェロンを含有する安定したベンジルアルコールフリーの水溶液製剤
JP3088744B2 (ja) フィブロネクチン組成物
WO2006096079A2 (en) Pharmaceutical composition comprising a biosynthetic analog of human insulin, and its use in the treatment of diabetes mellitus.
WO1992011022A1 (en) Pharmaceutical preparation for pernasal administration

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20161206