RU2224747C1 - Способ получения алкансульфонилпиридинов - Google Patents

Способ получения алкансульфонилпиридинов Download PDF

Info

Publication number
RU2224747C1
RU2224747C1 RU2002125831/04A RU2002125831A RU2224747C1 RU 2224747 C1 RU2224747 C1 RU 2224747C1 RU 2002125831/04 A RU2002125831/04 A RU 2002125831/04A RU 2002125831 A RU2002125831 A RU 2002125831A RU 2224747 C1 RU2224747 C1 RU 2224747C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
alkyl
compound
halide
compounds
Prior art date
Application number
RU2002125831/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2002125831A (ru
Inventor
Иоланта НОВАКОВСКИ (US)
Иоланта НОВАКОВСКИ
Дитер Кристиан ХААГ (CH)
Дитер Кристиан ХААГ
Original Assignee
Пфайзер Продактс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Продактс Инк. filed Critical Пфайзер Продактс Инк.
Application granted granted Critical
Publication of RU2224747C1 publication Critical patent/RU2224747C1/ru
Publication of RU2002125831A publication Critical patent/RU2002125831A/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C07D213/77—Hydrazine radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способу получения алкансульфонилпиридинов общей формулы 1: где R1 представляет (C1-C6) алкил, взаимодействием соединения формулы 2 с реактивом Гриньяра, обработкой полученного продукта (C1-C6) алкилсульфонилирующим реагентом и, в случае необходимости, полученный продукт формулы 1, где R1 представляет метил, подвергают гидразинолизу в присутствии амина в подходящем растворителе с получением соединения формулы 3. Описанный способ позволяет упростить процесс получения алкансульфонилпиридинов за счет сокращения количества стадий, доступности используемых реагентов и проведения процесса не при сверхнизких температурах, как в известном способе, а при температурах выше минус 20°С. 13 з.п. ф-лы.
Figure 00000001

Description

Уровень техники
Настоящее изобретение относится к способу получения производных алкансульфонилпиридина формулы 1:
Figure 00000003
которые являются полезными в качестве промежуточных соединений при синтезе пиразольных соединений формулы 5:
Figure 00000004
где заместитель R1 представляет собой незамещенный (C1-С6)алкил; заместитель R3 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси-, циано-, меркапто-, (C1-C6) алкила, (С2-С6) алкенила, (C1-С6) алкокси-, -ОСF3, (C1-С6) алкил-S-, (C1-C6) алкил-S(=O)-, (C1-С6) алкил-SО2-, амино-, (C1-C6) алкиламино-, ди[(C1-С6) алкил] амино-, NH2-(C=O)-, (C1-C6) алкил-NH-(С=O)- и формила; заместитель Rb представляет собой атом водорода, атом галогена или (C1-С6) алкил; заместитель Rc представляет собой (C1-С6)алкил, необязательно замещенный одним-тремя атомами галогена.
Соединения формулы 5 (“активные соединения”) полезны при лечении или облегчении воспаления и других связанных с воспалением заболеваний, таких как артрит, нейродегенерация и рак ободочной кишки, у млекопитающих, предпочтительно у человека, собак, кошек или домашнего скота. Полагают, что активные соединения ингибируют биосинтез простагландинов путем вмешательства в действие фермента циклооксигеназы на арахидоновую кислоту.
Соединения формулы 5 и другие способы получения производных алкансульфонилпиридина описаны в находящейся на одновременном рассмотрении заявке США, серийный номер 09/724446, поданной 28 ноября 2000, которая включена в данное описание в целом в качестве ссылки. Международная патентная заявка РСТ, соответствующая серийному номеру 09/724446, опубликована 7 июня 2001 г. как WO 01/40216. В заявке 09/724446 и WO 01/40216 сульфонилпиридин получают двухстадийным способом, включающим первую стадию получения сульфида путем или нуклеофильного замещения с использованием, например, алкилсульфида, или метилирования меркаптопиридина с последующей второй стадией, которая заключается в окислении сульфидной группы до сульфонильной группы.
В настоящем изобретении алкилсульфонильную группу R1-SO2- вводят в одну стадию в металлированный пиридин (т.е. продукт реакции Гриньяра), за счет чего исключается необходимость в стадии окисления сульфида. В частности, установлено, что использование на стадии (б) алкилсульфонилирующих реагентов, таких как алкансульфонилгалогениды или алкансульфонилангидриды, которые являются слабыми электрофилами по сравнению, например, с дисульфидами (см. Wang et al., (2000), Tet. Lett 41:4335-4338), неожиданно селективно и с высоким выходом приводит к алкансульфонилпиридину. Также стоит отметить, что алкилсульфонилирующие реагенты, такие как реагенты, раскрытые в данном описании, являются дешевыми и, следовательно, особенно подходят для коммерческого получения соединения формулы 1 и при дополнительной модификации - для получения соединений формулы 5. И, наконец, настоящее изобретение дает возможность осуществлять как стадию (а) - введение атома металла, так и стадию (б) - алкилсульфонилирование не при сверхнизких температурах, то есть при температурах выше -20°С. Таким образом, настоящее изобретение предлагает прямой и региоселективный способ получения 5-(алкансульфонил)-2-бромпиридина.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы 1:
Figure 00000005
который включает стадии:
(а) взаимодействия соединения формулы 2
Figure 00000006
с реактивом Гриньяра;
(б) взаимодействия продукта стадии (а) с
(C1-С6)алкилсульфонилирующим реагентом;
где заместитель R1 представляет собой незамещенный (C1-С6)алкил.
В одном из вариантов осуществления изобретения заместитель R1 представляет собой незамещенный (C1-С3)алкил. В предпочтительном варианте изобретения заместитель R1 представляет собой метил. В предпочтительном варианте изобретения заместитель R1 представляет собой метил и алкилсульфонилирующий реагент представляет собой метилсульфонилирующий реагент.
В другом варианте осуществления изобретения реактив Гриньяра представляет собой линейный или разветвленный (C1-С6)алкилмагнийгалогенид, то есть соединение формулы RMgX, где R представляет собой линейный или разветвленный (C1-С10)алкил и Х представляет собой галогенид. В предпочтительном варианте изобретения реактив Гриньяра представляет собой (C1-C4)алкилмагнийгалогенид, например метилмагнийгалогенид, этилмагнийгалогенид, пропилмагнийгалогенид, изопропилмагнийгалогенид, бутилмагнийгалогенид или трет-бутилмагнийгалогенид. В особенно предпочтительном варианте изобретения реактив Гриньяра представляет собой изопропилмагнийхлорид.
В другом варианте осуществления изобретения стадию (а) проводят в растворителе, выбранном из группы, состоящей из диэтилового эфира, тетрагидрофурана (ТГФ), глим (1,2-диметоксиэтана) или диглим (бис(2-метоксиэтилового) эфира). В предпочтительном варианте изобретения растворителем на стадии (а) является ТГФ.
В другом варианте изобретения стадию (а) проводят при температуре от приблизительно -20°С до приблизительно комнатной температуры (приблизительно 20-25°С). В другом варианте изобретения стадию (а) проводят при температуре от приблизительно -20 до приблизительно 10°С. В другом варианте изобретения стадию (а) проводят в течение периода от приблизительно 30 минут до приблизительно 4 часов, предпочтительно в течение приблизительно 45 мин.
В другом варианте осуществления изобретения алкилсульфонилирующий агент представляет собой (C1-С6) алкансульфонилгалогенид или ангидрид (C1-C6) алкансульфоновой кислоты. В предпочтительном варианте осуществления изобретения алкилсульфонилирующий агент представляет собой алкансульфонилгалогенид формулы R1SO2X, где Х представляет собой хлор или фтор. В предпочтительном варианте изобретения алкансульфонилгалогенид представляет собой незамещенный (C1-С3) алкансульфонилгалогенид. В более предпочтительном варианте изобретения алкансульфонилгалогенид представляет собой метансульфонилфторид или метансульфонилхлорид. В особенно предпочтительном варианте изобретения алкансульфонилгалогенид представляет собой метансульфонилхлорид. В другом предпочтительном варианте изобретения алкилсульфонилирующий агент представляет собой ангидрид алкансульфоновой кислоты формулы (R1SO2)2O. В более предпочтительном варианте изобретения ангидрид алкансульфоновой кислоты представляет собой ангидрид незамещенной (C1-С3) алкансульфоновой кислоты. В особенно предпочтительном варианте изобретения ангидрид алкансульфоновой кислоты представляет собой ангидрид метансульфоновой кислоты.
В другом варианте изобретения стадию (б) проводят в ТГФ.
В еще одном варианте изобретения способ дополнительно включает получение соединения формулы 3
Figure 00000007
гидразинолизом соединения формулы 1 в присутствии амина в подходящем растворителе. В варианте осуществления изобретения гидразинолиз проводят с использованием гидразина, такого как гидразингидрат. В варианте изобретения амин выбирают из группы, состоящей из триэтиламина, диизопропилэтиламина, 2,6-литидина и N,N,N’,N’-тетраметилэтилендиамина. В предпочтительном варианте осуществления изобретения амин представляет собой триэтиламин. В другом варианте осуществления изобретения подходящий растворитель для гидразинолиза выбирают из группы, состоящей из воды, дихлорметана, дихлорэтана и толуола. В предпочтительном варианте осуществления изобретения растворителем является вода.
Соединения, полученные способами настоящего изобретения, являющиеся основными по природе, например соединения формулы 3, способны образовывать большое число различных солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Кислотно-аддитивные соли основных соединений, полученных способами настоящего изобретения, легко получают обработкой основного соединения по существу эквивалентным количеством выбранной неорганической или органической кислоты в среде водного растворителя или в подходящем органическом растворителе. При осторожном упаривании растворителя легко получают желаемую твердую соль. Желаемая соль также может выпадать в осадок из раствора свободного основания в органическом растворителе при добавлении к раствору подходящей неорганической или органической кислоты.
В другом варианте осуществления изобретения способ дополнительно включает обработку соединения формулы 3 кислотой в подходящем растворителе. В предпочтительном варианте осуществления изобретения кислотой является соляная кислота. В варианте осуществления изобретения кислотно-аддитивная соль соединения формулы 3, полученная способом по изобретению, представляет собой хлористоводородную соль.
В другом варианте осуществления изобретения гидразинолиз проводят при температуре между комнатной температурой и температурой приблизительно 100°С, предпочтительно при приблизительно 70°С. В другом варианте осуществления изобретения гидразинолиз проводят в течение периода от приблизительно 3 до приблизительно 24 часов, предпочтительно в течение приблизительно 5 часов.
Настоящее изобретение также относится к хлористоводородной аддитивной соли соединения формулы 3, полученного способом настоящего изобретения.
Следует отметить, что термин “смесь”, как использовано в описании, если не оговорено особо, используется независимо от состояния дисперсии ее компонентов.
Термин “органический растворитель”, как использовано в описании, если не оговорено особо, означает неводный растворитель или смесь неводных растворителей.
В предпочтительном варианте осуществления способов, описанных здесь, реакцию проводят при приблизительно атмосферном давлении. В этой заявке термин “атмосферное давление” означает давление в пределах нормального интервала метеорологического атмосферного давления для конкретного положения над уровнем моря, тогда как термин “повышенное давление” означает давление выше атмосферного давления. В другом варианте осуществления описанных способов реакцию проводят при повышенном давлении.
Если не оговорено особо, то термин “алкил”, использованный в описании, а также алкильный фрагмент других групп, указанных в описании (например, алкоксигруппы), может относиться к линейным или разветвленным группам (таким как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил), а также может относиться к циклическим группам (таким как циклопропил или циклобутил); необязательно замещенным 1-3 подходящими заместителями, которые определены ниже, такими как фтор, хлор, трифторметил, (C1-C6)алкокси-, (С6-С10) арилокси-, трифторметокси-, дифторметокси- или (C1-С6) алкил. Фраза “каждый из указанных алкилов”, как использовано в описании, относится к любому из предшествующих алкильных фрагментов в пределах группы, такой как алкокси-, алкенил или алкиламино.
Если не оговорено особо, то термины “галоген” и “атом галогена” используются взаимозаменяемо для обозначения фтора, хлора, брома или йода или атомов фтора, хлора, брома или йода, тогда как термин “галогенид” используется для обозначения фторид-, хлорид-, бромид- или йодиданионов.
В данном описании термин “галогензамещенный алкил” относится к алкильному радикалу, как описано выше, который замещен одним или несколькими галогенами, включая, но не ограничиваясь ими, хлорметил, дихлорметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трихлорэтил и подобные, необязательно замещенные 1-3 подходящими заместителями, которые определены ниже, такими как фтор, хлор, трифторметил, (C1-С6) алкокси-, (C6-C10) арилокси-, трифторметокси-, дифторметокси- или (C1-C6) алкил.
В данном описании термин “алкенил” означает линейный или разветвленный ненасыщенный радикал из 2-6 атомов углерода, включая, но не ограничиваясь ими, этенил, 1-пропенил, 2-пропенил (аллил), изопропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил и подобные, необязательно замещенные 1-3 подходящими заместителями, которые определены ниже, такими как фтор, хлор, трифторметил, (C1-С10) алкокси-, (С6-С10) арилокси, трифторметокси-, дифторметокси- или (C1-С6) алкил.
В данном описании термин “алкинил” означает линейный или разветвленный углеводородный радикал из 2-6 атомов углерода, содержащий одну тройную связь, включая, но не ограничиваясь ими, этинил, пропинил, бутинил и подобные, необязательно замещенные 1-3 подходящими заместителями, которые определены ниже, такими как фтор, хлор, трифторметил, (C1-С6) алкокси-, (С6-С10) арилокси-, трифторметокси-, дифторметокси- или (C1-С6) алкил.
Используемый в описании термин “алкокси” относится к O-алкильным группам, в которых алкил имеет значения, определенные выше.
Используемый в описании термин “алкоксикарбонил” относится к алкоксильному радикалу, который определен выше, связанному с карбонильной группой (>С=O), которая в свою очередь служит в качестве точки присоединения.
Термин “фармацевтически приемлемая (ые) соль (и)”, используемый в описании, если не оговорено особо, включает соли кислотных или основных групп, которые могут присутствовать в соединениях настоящего изобретения. Соединения, полученные способами настоящего изобретения, которые являются основными по природе, способны образовывать большое количество солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Кислоты, которые могут быть использованы для получения фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей таких основных соединений настоящего изобретения, представляют собой кислоты, которые образуют нетоксичные кислотно-аддитивные соли, то есть соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, изоникотинат, ацетат, лактат, салицилат, цитрат, кислый цитрат, тартрат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкаронат, сахарат, формиат, бензоат, глутамат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и памоат [то есть 1,1’-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)]. Соединения, полученные способами настоящего изобретения, которые содержат аминогруппу, могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с различными аминокислотами в добавление к кислотам, упомянутым выше.
Настоящее изобретение также включает способы получения соединения формулы 1, в котором один или несколько атомов водорода, углерода, азота или других атомов заменены их изотопами. Такие соединения являются полезными в качестве диагностических средств и при изучении метаболизма, фармакокинетики и связывания. Примеры изотопов, которые могут быть использованы в способах настоящего изобретения, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, серы, фтора и хлора, такие как 2Н, 3Н, 13С, 14С, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F и 36Cl соответственно. Способы настоящего изобретения, в которых используются названные выше изотопы и/или другие изотопы других атомов, находятся в рамках объема настоящего изобретения. Некоторые меченные изотопом соединения, полученные способами настоящего изобретения, например соединения, в которые введены такие радиоактивные изотопы, как 3Н, и 14С, полезны при изучении распределения в процессе лечения лекарством и/или в субстрате ткани. Тритий, то есть 3Н и углерод-14, то есть 14С, являются предпочтительными изотопами из-за простоты их получения и обнаружения. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, то есть 2H, может дать некоторое терапевтическое преимущество из-за более высокой метаболической стабильности, например более высокого периода полураспада in vivo или потребности в более низких дозах, и следовательно, в некоторых случаях может быть предпочтительным. Меченные изотопом соединения, полученные способами настоящего изобретения, обычно могут быть получены путем осуществления методик, описанных ниже в схемах и/или примерах, путем замещения реагента без изотопной метки на легко доступный меченный изотопом реагент.
Подробное описание изобретения
Способ настоящего изобретения может быть осуществлен в соответствии со схемой 1 и описанием, приведенным ниже.
Схема 1
Figure 00000008
Схема 2
Figure 00000009
Схемы 1 и 2, приведенные выше, являются только иллюстративными и описаны более подробно ниже и в примерах, приведенных далее. Заместители R1 и Ra-Rc в схемах 1 и 2 имеют следующие значения: R1 представляет собой (C1-C6) алкил; Ra представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из атома галогена, гидрокси-, циано-, меркапто-, (C1-С6) алкила, (C2-C6) алкенила, (C1-С6) алкокси-, -ОСF3, (C1-С6) алкил-S-, (C1-C6) алкил-S (=O)-, (C1-C6) алкил-SО2-, амино-, (C1-С6) алкиламино-, ди [(C1-C6) алкил] амино-, NH2-(C=O)-, (C1-С6) алкил-NH-(С=O)- и формила; заместитель Rb представляет собой атом водорода, атом галогена или (C1-C6) алкил; заместитель Rc представляет собой (C1-С6) алкил, необязательно замещенный одним-тремя атомами галогена.
Первая стадия в схеме 1 представляет собой прямое алкилсульфонилирование 2,5-дибромпиридина. Соединение формулы 2, 2,5-дибромпиридин, (1) обрабатывают реактивом Гриньяра и затем (2) вводят в реакцию с алкилсульфонилирующим агентом с получением соединения формулы 1. Реактив Гриньяра, то есть RMgX, где R представляет собой (C1-C6) алкил и X представляет собой атом галогена, предпочтительно представляет собой пропильный или бутильный реактив Гриньяра, например пропилмагнийгалогенид или изопропилмагнийгалогенид, наиболее предпочтительно изопропилмагнийхлорид. Реакцию металлирования (Гриньяра) предпочтительно проводят при температуре от приблизительно -20°С до приблизительно комнатной температуры в течение периода времени от приблизительно 0,5 ч до приблизительно 4 ч, предпочтительно в течение приблизительно 45 мин. Подходящие растворители для реакции Гриньяра включают, но не ограничиваются ими, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ), глим (1,2-диметоксиэтан) или диглим (бис (2-метоксиэтиловый) эфир). Предпочтительным растворителем является ТГФ.
Алкилсульфонилирующий агент предпочтительно представляет собой алкансульфонилгалогенид (то есть R1SO2X, где Х представляет собой галоген) или ангидрид алкансульфоновой кислоты (то есть R1SO2)2O). Предпочтительно, алкансульфонилгалогенид представляет собой незамещенный (C1-С3) алкансульфонилгалогенид. Более предпочтительно алкилсульфонилирующий агент представляет собой метансульфонилфторид или метансульфонилхлорид. Особенно предпочтительным является метансульфонилхлорид. Предпочтительным ангидридом алкансульфоновой кислоты является ангидрид незамещенной (C1-С3) алкансульфоновой кислоты. Особенно предпочтительным ангидридом алкансульфоновой кислоты является ангидрид метансульфоновой кислоты.
Вторая необязательная стадия представляет собой гидразинолиз соединения формулы 1 с получением соединения формулы 3. Соединение формулы 1 реагирует с гидразином, таким как гидразингидрат, в присутствии амина, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, 2,6-литидин, N,N,N’,N’-тетраметилэтилендиамин, предпочтительно в триэтиламине в присутствии растворителя, такого как вода, дихлорметан, дихлорэтан, толуол, предпочтительно в воде, при температуре между комнатной температурой и 100°С, предпочтительно при приблизительно 70°С в течение периода времени от приблизительно 3 до приблизительно 24 часов, предпочтительно 5 часов, с получением соединения формулы 3.
На схеме 2 показано использование соединения формулы 3 при получении соединения формулы 5. Способы получения соединения формулы 5 обсуждаются в находящейся на одновременном рассмотрении заявке США, серийный номер 09/724446, поданной 28 ноября 2000 г., которая включена в описание в качестве ссылки. Международная патентная заявка РСТ, соответствующая серийному номеру 09/724446, опубликована 7 июня 2001 г. как WO 01/40216. Способы получения соединения формулы 5 также обсуждаются в находящейся на одновременном рассмотрении предварительной заявке “Способы получения производных гетероциклоалкилсульфонилпиразола” (“Process for preparing heterocyclo-alkylsulfonyl pyrazole derivatives” David Ripin, Michael Casraldi and Dennis Bourassa, которая подана одновременно с настоящей заявкой и которая включена в данное описание в качестве ссылки.
Активные соединения, полученные с использованием соединений формулы 1 и формулы 3, полученных способами настоящего изобретения, могут быть введены перорально, парентерально, локально или ректально при лечении или облегчении воспаления и других расстройств, связанных с воспалением, таких как артрит, нейродегенерация и рак ободочной кишки, у млекопитающих, предпочтительно у человека, собак, кошек и домашнего скота.
В общем случае активные соединения наиболее желательно вводить в дозах, находящихся в интервале от приблизительно 0,2 до 200 мг на кг веса тела в день (мг/кг/день) в разовых или разделенных дозах (то есть от 1 до 4 доз в день), хотя, несомненно, могут иметь место другие варианты в зависимости от вида, веса и состояния субъекта, который проходит лечение, и выбранного конкретного способа введения. Однако наиболее желателен для использования уровень доз, который находится в интервале от приблизительно 4 до приблизительно 50 мг/кг/день. Тем не менее, могут иметь место различные варианты в зависимости от вида млекопитающего, который проходит лечение и его индивидуальной реакции на указанный медикамент, а также в зависимости от типа выбранного фармацевтического препарата и временного периода и интервала введения лекарства. В некоторых случаях может быть более приемлем уровень доз ниже нижнего предела указанного выше интервала, тогда как в других случаях еще более высокие дозы могут быть использованы без проявления вредных побочных эффектов при условии, что такие более высокие дозы вначале разделены на несколько небольших доз для введения в течение всего дня.
Активные соединения могут быть введены отдельно или в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями способами, указанными ранее, и такое введение может быть осуществлено в виде разовых или многократных доз. Более конкретно, активные соединения могут быть введены в виде большого числа различных лекарственных форм, то есть они могут быть объединены с различными фармацевтически приемлемыми инертными носителями в форме таблеток, капсул, лепешек, пастилок, твердых леденцов, порошков, спреев, кремов, бальзамов, свечей, желе, гелей, паст, лосьонов, мазей, водных суспензий, инъецируемых растворов, эликсиров, сиропов и т.д. Такие носители представляют собой твердые разбавители или наполнители, стерильные водные среды, различные нетоксичные органические растворители и другие. Кроме того, пероральные фармацевтические композиции могут быть соответствующим образом подслащены и/или ароматизированы. В общем случае активные соединения присутствуют в таких лекарственных формах в концентрации в интервале от приблизительно 5,0 до приблизительно 70 мас.%. Различные примеры подходящих носителей, разбавителей, эксципиентов, дезинтегрантов, смазывающих агентов, подслащивающих и ароматизирующих агентов, красящих веществ или красителей, эмульгирующих агентов, суспендирующих агентов, разбавителей, буферов, кремов, желе, гелей, паст, пластырей, мазей и др., которые могут быть использованы при получении фармацевтических композиций и рецептур, известны в данной области техники, см., например, Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 18th Edition, Gennaro, ed. (1990), pp.1545-1580. Получение всех этих композиций в стерильных условиях легко достигается с помощью стандартных фармацевтических методик, хорошо известных специалистам в данной области.
При введении животным, но не человеку, таким как домашний скот или домашние животные, такие как кошки или собаки, активные соединения могут быть введены в пище для животных или перорально в виде лекарства для животных.
Активные соединения также могут быть введены в форме липосомных систем доставки, таких как небольшие моноламеллярные везикулы, большие моноламеллярные везикулы и мультиламеллярные везикулы. Липосомы могут быть образованы из различных фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.
Активные соединения также могут быть соединены с растворимыми полимерами в качестве носителя, направляющего лекарства к мишени. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон, пирановый сополимер, полигидроксипропилметакриламидфенил, полигроксиэтиласпартамид-фенол или полиэтиленоксид-полилизин, замещенный пальмитоильными остатками. Кроме того, активные соединения могут быть соединены с классом биоразлагаемых полимеров, полезных для достижения контролируемого высвобождения лекарства, например с полимолочной кислотой, полигликолевой кислотой, сополимерами полимолочной кислоты и полигликолевой кислоты, полиэпсилонкапролактоном, полигидроксимасляной кислотой, полиортоэфирами, полиацеталями, полидигидропиранами, полицианоакрилатами и сшитыми или амфифильными блоксополимерами гидрогелей.
Следующие примеры дополнительно иллюстрируют способ и промежуточные соединения настоящего изобретения. Примеры 1(i)-(iii) представляют предпочтительные варианты осуществления изобретения, однако/ следует понимать, что настоящее изобретение не ограничено конкретными деталями примеров, представленных ниже.
Пример 1
2-Бром-5-(метансульфонил)пиридин
(i) К раствору 2,5-дибромпиридина (50 г, 211 ммоль) в тетрагидрофуране (175 мл) при 0°С добавляют 2,0 М изопропилмагнийхлорид (274 ммоль) с такой скоростью, чтобы температура оставалась ниже 8°С. Реакционную смесь перемешивают при 0°С 45 мин, затем охлаждают до -15°С. К реакционной смеси добавляют раствор метансульфонилхлорида (32,2 г, 281 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) с такой скоростью, чтобы температура оставалась ниже 5°С. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и затем реакцию гасят водой (500 мл) и трет-бутилметиловым эфиром (300 мл). Слои разделяют, водный слой экстрагируют дважды трет-бутилметиловым эфиром (2×200 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (200 мл) и концентрируют. Сырой продукт кристаллизуют из толуола (110 мл), твердые продукты фильтруют, получают 29,4 г (выход 59%) 2-бром-5-(метансульфонил)пиридина. Спектр 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3, δ м.д.): 3,13 (с, 3Н), 7,73 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 8,07 (дд, J1=8,3 Гц, J2=2,7 Гц, 1Н), 8,91 (д, J=2,5 Гц, 1Н).
(ii) В реакции, описанной выше в пункте (i), использование метансульфонилфторида в качестве сульфонилирующего агента дает продукт с выходом 53%.
(iii) В реакции, описанной выше в пункте (i), использование ангидрида метансульфоновой кислоты, то есть (СН3SO2)2O, в качестве сульфонилирующего агента дает продукт с выходом 50%.
Пример 2
2-Гидразино-5-(метансульфонил)пиридин
Суспензию 2-бром-5-(метансульфонил)пиридина (27,5 г, 116 ммоль), триэтиламина (14,7 г, 145 ммоль) и гидразингидрата (7,26 г, 145 ммоль) в воде (205 мл) нагревают до 70°С. До того, как из этой смеси продукт начинает выпадать в осадок (через 90 мин), реакционная смесь становится гомогенной. Реакционную смесь перемешивают при 70°С всего 5 час, затем дают охладиться до комнатной температуры и перемешивают 18 час. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают, сушат и растирают с горячим этанолом, получают 2-гидразино-5-(метансульфонил)пиридин с выходом 86%. Спектр 1H ЯМР (300 МГц, СDСl3, δ м.д.): 3,12 (с, 3Н), 4,44 (уш.с, 2Н), 6,80 (уш.д., J=8,7 Гц, 1Н), 7,81 (дд, J1=9,0 Гц, J2=2,4 Гц, 1Н), 8,38 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,57 (уш.с, 1Н).

Claims (14)

1. Способ получения соединения формулы 1
Figure 00000010
где заместитель R1 представляет собой незамещенный (C1-C6) алкил,
включающий стадии
(а) взаимодействия соединения формулы 2
Figure 00000011
с реактивом Гриньяра;
(б) взаимодействия продукта стадии (а) с (C1-C6) алкилсульфонилирующим реагентом; и, в случае необходимости, полученный продукт формулы (I), где R1 представляет метил, подвергают гидразинолизу в присутствии амина в подходящем растворителе с получением соединения формулы 3
Figure 00000012
2. Способ по п.1, в котором R1 представляет собой метил.
3. Способ по п.1, в котором реактив Гриньяра представляет собой линейный или разветвленный (C1-C10) алкилмагнийгалогенид.
4. Способ по п.3, в котором реактив Гриньяра представляет собой линейный или разветвленный (C1-C4)алкилмагнийгалогенид.
5. Способ по п.4, в котором реактив Гриньяра представляет собой изопропилмагнийхлорид.
6. Способ по п.1, в котором стадию (а) проводят в растворителе, выбранном из группы, состоящей из диэтилового эфира, тетрагидрофурана, 1,2-диметоксиэтана или бис(2-метоксиэтилового) эфира.
7. Способ по п.6, в котором растворитель представляет собой тетрагидрофуран.
8. Способ по п.1, в котором алкилсульфонилирующий агент представляет собой алкансульфонилгалогенид или ангидрид алкансульфоновой кислоты.
9. Способ по п.8, в котором алкилсульфонилирующий агент представляет собой алкансульфонилгалогенид формулы R1SO2X, где X представляет собой фтор или хлор.
10. Способ по п.9, в котором алкансульфонилгалогенид представляет собой метансульфонилхлорид.
11. Способ по п.8, в котором алкилсульфонилирующий агент представляет собой ангидрид алкансульфоновой кислоты формулы (R1SO2)2O.
12. Способ по п.11, в котором ангидрид алкансульфоновой кислоты представляет собой ангидрид метансульфоновой кислоты.
13. Способ по п.1, в котором стадию (б) проводят в тетрагидрофуране.
14. Способ по п.1, в котором гидразинолиз проводят с использованием гидразингидрата.
RU2002125831/04A 2001-09-28 2002-09-27 Способ получения алкансульфонилпиридинов RU2224747C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32564801P 2001-09-28 2001-09-28
US60/325,648 2001-09-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2224747C1 true RU2224747C1 (ru) 2004-02-27
RU2002125831A RU2002125831A (ru) 2004-03-27

Family

ID=23268791

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2002125831/04A RU2224747C1 (ru) 2001-09-28 2002-09-27 Способ получения алкансульфонилпиридинов

Country Status (14)

Country Link
US (1) US6590103B2 (ru)
EP (1) EP1298116A1 (ru)
JP (1) JP2003160564A (ru)
KR (1) KR20030027869A (ru)
CN (1) CN1410420A (ru)
BR (1) BR0203861A (ru)
CA (1) CA2405328A1 (ru)
HU (1) HUP0203242A2 (ru)
IL (1) IL151836A0 (ru)
MX (1) MXPA02009565A (ru)
PL (1) PL356317A1 (ru)
RU (1) RU2224747C1 (ru)
YU (1) YU67702A (ru)
ZA (1) ZA200207740B (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1670785T3 (da) 2003-10-02 2010-10-18 Pharmacia & Upjohn Co Llc Salte og polymorphe former af en pyrrolsubstitueret indolinonforbindelse

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3668539A (en) * 1970-07-29 1972-06-06 Bell Telephone Labor Inc Low level amplifier
US4511857A (en) * 1982-09-17 1985-04-16 Gunderson Steven J Output following intermediate cascode circuit
FI100751B (fi) * 1996-06-11 1998-02-13 Nikolay Tchamov Pienikohinainen vahvistin
US6069534A (en) * 1997-12-04 2000-05-30 Trw Inc. Balance photo-receiver with complementary HBT common-base push pull pre-amplifier
CA2326970C (en) * 1999-12-03 2004-11-23 Pfizer Products Inc. Acetylene derivatives as anti-inflammatory/analgesic agents
JP2003517475A (ja) * 1999-12-03 2003-05-27 ファイザー・プロダクツ・インク 抗炎症／鎮痛薬としてのヘテロシクロ−アルキルスルホニルピラゾール誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200207740B (en) 2004-03-26
MXPA02009565A (es) 2003-03-12
HUP0203242A2 (hu) 2003-08-28
IL151836A0 (en) 2003-04-10
US20030092914A1 (en) 2003-05-15
US6590103B2 (en) 2003-07-08
YU67702A (sh) 2004-12-31
KR20030027869A (ko) 2003-04-07
CN1410420A (zh) 2003-04-16
PL356317A1 (en) 2003-04-07
HU0203242D0 (ru) 2002-11-28
JP2003160564A (ja) 2003-06-03
CA2405328A1 (en) 2003-03-28
BR0203861A (pt) 2003-09-16
EP1298116A1 (en) 2003-04-02
RU2002125831A (ru) 2004-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3590924B1 (en) Novel isoindoline derivative, and pharmaceutical composition and application thereof
TWI744723B (zh) 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成
US9174969B2 (en) Indoline scaffold SHP-2 inhibitors and cancer treatment method
TW200940539A (en) RAF inhibitor compounds and methods of use thereof
WO1996032384A1 (fr) Nouveaux derives 4,6-diarylpyrimidine et leurs sels
JP2001517654A (ja) Ｃｏｘ−２のインヒビターとして有用なジアリールピリジンの製造方法
TW200817331A (en) Novel heterocyclic compounds
US11267815B2 (en) Class of amino-substituted nitrogen-containing fused ring compounds, preparation method therefor, and use thereof
CA2690337A1 (fr) Derives de 7-alkynyl-1,8-naphthyridones, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2010048880A1 (zh) 硝基吡啶乙烯亚胺化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
US10781213B2 (en) Methods for preparing bis-tetrahydroisoquinoline-containing compounds
TW479058B (en) 2,7-substituted octahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrazine derivatives
RU2224747C1 (ru) Способ получения алкансульфонилпиридинов
EA003941B1 (ru) 2-аминопиридины, содержащие конденсированные кольца в качестве заместителей
AU3438799A (en) 2-aminopyridines containing fused ring substituents as nitric oxide synthase inhibitors
TWI713879B (zh) 用於疼痛之治療化合物及其合成
JPH11506111A (ja) スワインソニンの新規誘導体、それらの調製方法及び治療薬としてのそれらの使用
EP1674457A1 (en) Derivatives of squaric acid with anti-proliferative activity
TW200924749A (en) Zearalenone macrolide derivatives and uses of the same
Sozanschi Benzyltetrahydroisoquinoline and bis-benzyltetrahydroisoquinoline alkaloids as anti-parasitic agents
WO2023109802A1 (zh) 三环稠杂环类pde3/4双重抑制及其用途
Underwood et al. Selective Modification of the 2‐position of Pyridoxol
JP2001002647A (ja) ベンゾフェナンスリジニウム誘導体
WO2013058296A1 (ja) トリアゾール－３－オン誘導体の新規な製造法
KR20120091047A (ko) 3-치환옥시-4-피리다진올 유도체의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20040928