CN1410420A - 链烷磺酰基吡啶的制备方法 - Google Patents

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Abstract

公开了一种通式1链烷磺酰基吡啶的制备方法，其中R1如在此所定义。通式1的化合物用于吡啶取代的吡唑的制备，所述吡啶取代的吡唑可用于炎症和其它与炎症相关的失调的治疗和缓解。

Description

链烷磺酰基吡啶的制备方法
                    发明背景
本发明涉及具有通式1的链烷磺酰基吡啶衍生物的制备该衍生物用作具有通式5的吡唑化合物合成的中间体：其中R1是未取代的(C1-C6)烷基；Ra是非必要地被独立地被选自如下的1-3个取代基取代的苯基：卤素、羟基、氰基、巯基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷氧基、-OCF3、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-S(＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-和甲酰基；Rb是氢、卤素或(C1-C6)烷基；和Rc是非必要地被1-3个卤素原子取代的(C1-C6)烷基。
通式5的化合物(“活性化合物”)可用于哺乳动物、优选人类、狗、猫或家畜中炎症和其它炎症相关的失调如关节炎、神经变性和结肠癌的治疗和缓解。认为活性化合物通过环氧合酶对花生四烯酸作用的干预抑制***素的生物合成。
通式5的化合物和制备链烷磺酰基吡啶衍生物的其它方法公开于2000年11月28日提交的在先未决U.S.申请系列No.09/724,446，该文献在此全文引入作为参考。相应于系列No.09/724,446的PCT国际专利申请在2001年6月7日公开为WO 01/40216。在申请09/724,446(和WO 01/40216)中，根据两步骤方法制备磺酰基吡啶，该方法包括通过使用如烷基硫化物的亲核取代或巯基吡啶的甲基化形成硫化物的第一步骤，随后是将硫化物氧化成磺酰基的第二步骤。
在本发明中，在单一步骤中将烷基磺酰基R1-SO2-加入到金属化吡啶(即格氏反应产物)中，因此，避免需要从硫化物的氧化步骤。特别地，申请人发现在步骤(b)中使用烷基磺酰化试剂如链烷磺酰卤或链烷磺酸酐不可预料地选择性地和以高产率提供了链烷磺酰基吡啶，上述烷基磺酰化试剂与二硫化物相比是差的亲电子试剂(参见，Wang等人(2000)Tet.Lett 41：4335-4338)。还值得注意的是烷基磺酰化试剂如在此公开的那些是便宜的并因此特别适于通式1化合物的商业生产和通过进一步改进生产通式5化合物。最后，本发明允许步骤(a)金属化和步骤(b)烷基磺酰化在非低温温度、即-20℃以上进行。因此，本发明提供了制备5-(链烷磺酰基)-2-溴-吡啶的直接和区域选择性的途径。
                        发明概述
本发明涉及一种通式1化合物的制备方法
Figure A0214353200051
该方法包括如下步骤：
(a)将通式2的化合物与格氏试剂反应；和
(b)将步骤(a)的产物与(C1-C6)烷基磺酰化试剂反应；
其中R1是未取代的(C1-C6)烷基。
在本发明的实施方案中，R1是未取代的(C1-C3)烷基。在本发明的优选实施方案中，R1是甲基。在本发明的优选实施方案中，R1是甲基并且烷基磺酰化试剂是甲基磺酰化试剂。
在本发明的另一个实施方案中，格氏试剂是线性或支链(C1-C10)烷基卤化镁，即，通式RMgX的化合物，其中R是线性或支链(C1-C10)烷基并且X是卤化物。在本发明的优选实施方案中，格氏试剂是(C1-C4)烷基卤化镁，如甲基卤化镁、乙基卤化镁、丙基卤化镁、异丙基卤化镁、丁基卤化镁或叔丁基卤化镁。在本发明特别优选的实施方案中，格氏试剂是异丙基氯化镁。
在本发明的另一个实施方案中，步骤(a)在选自如下的溶剂中进行：***、四氢呋喃(“THF”)、甘醇二甲醚(1，2-二甲氧基乙烷)或二甘醇二甲醚(双(2-甲氧基乙基)醚)。在本发明的优选实施方案中，步骤(a)中的溶剂是THF。
在本发明的另一个实施方案中，步骤(a)在约-20℃到约室温的温度下(约20℃-25℃)进行。在本发明的另一个实施方案中，步骤(a)在约-20℃到约10℃的温度下进行。在本发明的另一个实施方案中，步骤(a)进行约30分钟-约4小时，优选约45分钟的时间。
在本发明的另一个实施方案中，烷基磺酰化试剂是(C1-C6)链烷磺酰卤或(C1-C6)链烷磺酸酐。在本发明的优选实施方案中，烷基磺酰化试剂是通式R1SO2X的链烷磺酰卤，其中X是氯或氟。在本发明的优选实施方案中，链烷磺酰卤是未取代的(C1-C3)链烷磺酰卤。在本发明的更优选实施方案中，链烷磺酰卤是甲磺酰氟或甲磺酰氯。在本发明特别优选的实施方案中，链烷磺酰卤是甲磺酰氯。在本发明的另一个实施方案中，烷基磺酰化试剂是通式(R1SO2)2O的链烷磺酸酐。在本发明的更优选实施方案中，链烷磺酸酐是未取代的(C1-C3)链烷磺酸酐。在本发明特别优选的实施方案中，链烷磺酸酐是甲磺酸酐。
在本发明的另一个实施方案中，步骤(b)在THF中进行。
在本发明的另一个实施方案中，方法进一步包括在胺存在下，在合适的溶剂中通过通式1化合物的肼解制备通式3的化合物：
Figure A0214353200071
在本发明的实施方案中，肼解使用肼如水合肼进行。在本发明的实施方案中，胺选自三乙胺、二异丙基乙胺、2，6-卢剔啶和N，N，N’N’-四甲基乙二胺。在本发明的优选实施方案中，胺是三乙胺。在本发明的另一个实施方案中，用于肼解的合适溶剂选自水、二氯甲烷、二氯乙烷和甲苯。在本发明的优选实施方案中，溶剂是水。
本发明方法制备的化合物在本质上是碱性的，如通式3的化合物，它能够与各种无机和有机酸形成很多种不同的盐。在含水溶剂介质中或在合适的有机溶剂中，很容易通过采用基本当量的选择的无机酸或有机酸处理碱化合物，制备由本发明方法制备的碱化合物的酸加成盐。通过溶剂的仔细蒸发，容易获得所需的固体盐。也可以通过加入合适的无机酸或有机酸从游离碱在有机溶剂中的溶液沉淀出所需的盐。
在本发明的另一个实施方案中，方法进一步包括采用在合适溶剂中的酸处理通式3的化合物。在本发明的优选实施方案中，该酸是盐酸。在本发明的实施方案中，根据本发明方法制备的通式3化合物的酸加成盐是盐酸盐。
在本发明的另一个实施方案中，肼解在室温到约100℃、优选在约70℃的温度下进行。在本发明的另一个实施方案中，肼解进行约3小时-约24小时，优选约5小时的时间。
本发明也涉及由本发明方法制备的通式3化合物的盐酸加成盐。
应注意的是除非另外说明，在此使用的术语“混合物”不涉及其组分的分散状态。
除非另外说明，在此使用的词语“有机溶剂”表示非含水溶剂或非含水溶剂的混合物。
在此处描述的方法的优选实施方案中，在约大气压下进行反应。在此申请中，术语“大气压”表示处于特定海拨的气象大气压正常范围之内的压力，而术语“升高的压力”表示大于大气压的压力。在此处描述方法的另一个实施方案中，在升高的压力下进行反应。
除非另外说明，在此所指的术语“烷基”以及在此所指的其它基团的烷基部分(如，烷氧基)可以是线性或支链的(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基)，并且它们也可以是环状的(如，环丙基、或环丁基)；非必要地被如下定义的1-3个合适取代基取代：氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基。这里所使用的短语“每个所述烷基”是指在如烷氧基，链烯基或烷氨基范围之内的任意前述烷基基团。
除非另有说明，这里所使用的术语“卤”和“卤素可相互交换地指氟、氯、溴或碘，或相应地为氟、氯、溴或碘，而这里的术语“卤化物”是指氟、氯、溴或碘阴离子。
正如这里所使用的，术语“卤代烷基”是指上述被一或多个卤素取代的烷基，包括但不限于氯甲基、二氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氯乙基等；任选地被如下所定义的1-3个合适的取代基所取代，例如氟、氯、三氟甲基，(C1-C6)烷氧基，(C6-C10)芳氧基，三氟甲氧基，二氟甲氧基或(C1-C6)烷基。
在此使用的术语“链烯基”表示2-6个碳原子的直链或支链不饱和基团，包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等；非必要地被如下定义的1-3个合适取代基取代：氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基。
在此使用的术语“链炔基”表示含有一个三键的2-6个碳原子的直链或支链烃链基团，包括但不限于，乙炔基、丙炔基、丁炔基等；非必要地被如下定义的1-3个合适取代基取代：氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基。
在此使用的术语“烷氧基”表示O-烷基，其中烷基如上所定义。
在此使用的术语“烷氧基羰基”表示连接到羰基(＞C＝O)上的上述烷氧基，羰基依次作为连接点。
除非另外说明，在此使用的短语“药用盐”包括可存在于本发明化合物中的酸性或碱性基团的盐。由本发明方法制备的在本质上碱性的化合物能够与各种无机和有机酸形成很多种盐。可用于制备本发明这样碱性化合物的药用酸加成盐的酸是可形成如下非毒性酸加成盐的那些：即含有药用阴离子的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖二酸盐、蔗糖盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和扑酸盐[即，1，1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐)]。除上述酸以外，由本发明方法制备的包括氨基部分的化合物可与各种氨基酸形成药用盐。
本发明包括一种通式1化合物的制备方法，其中一个或多个氢、碳、氮或其它原子被它的同位素代替。这样的化合物可用作诊断工具和用于代谢、药物动力学和结合研究。可用于本发明方法的同位素的例子分别包括氢、碳、氮、氧、硫、氟和氯的同位素，如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F和36Cl。采用上述同位素和/或其它原子的同位素的本发明方法在本发明的范围之内。将由本发明方法制备的某些同位素标记的化合物，例如向其中掺入放射性同位素如3H和14C的那些可用于药物和/或底物组织分布测定。由于容易制备和鉴别率的原因，特别优选的同位素是氚代的、即3H和碳-14即14C。此外，采用更重同位素如氘、即2H的取代可提供来自更大代谢稳定性的某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或降低的剂量要求，因此，在一些情况下可能是优选的。由本发明方法制备的同位素标记的化合物一般可通过如下方式制备：通过用容易获得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂，进行在以下方案中和/或在以下实施例中公开的步骤。
                        发明详述
可以根据以下的方案1和随后的描述进行本发明的方法：
                          方案1
Figure A0214353200101
                          方案2
Figure A0214353200102
以上给出的方案1和2仅是说明性的和以下进一步详细地和在下文中的进一步实施例中描述。在方案1和2中的取代基R1和Ra-Rc如下：R1是(C1-C6)烷基；Ra是非必要地被独立地被选自如下的1-3个取代基取代的苯基：卤素、羟基、氰基、巯基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷氧基、-OCF3、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-S(＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-和甲酰基；Rb是氢、卤素或(C1-C6)烷基；和Rc是非必要地被1-3个卤素原子取代的(C1-C6)烷基。
在方案1中的第一阶段是2，5-二溴吡啶的直接烷基磺酰化。(1)将通式2的化合物2，5-二溴吡啶采用格氏试剂处理和然后(2)与烷基磺酰化试剂反应以得到通式1的化合物。格氏试剂即RMgX(其中R是(C1-C6)烷基和X是卤素)优选是丙基或丁基格氏试剂，如丙基卤化镁或异丙基卤化镁，最优选异丙基氯化镁。金属化(格氏)反应优选在约-20℃到约室温的温度下进行约0.5小时-约4小时，优选约45分钟的时间。用于格氏反应的合适溶剂包括，但不限于，***、四氢呋喃(“THF”)、甘醇二甲醚(1，2-二甲氧基乙烷)或二甘醇二甲醚(双(2-甲氧基乙基)醚)。优选，溶剂是THF。
烷基磺酰化试剂优选是链烷磺酰卤(即，R1SO2X，其中X是卤素)或链烷磺酸酐(即，(R1SO2)2O)。优选，链烷磺酰卤是未取代的(C1-C3)链烷磺酰卤。更优选，烷基磺酰化试剂是甲磺酰氟或甲磺酰氯。特别优选是甲磺酰氯。优选的链烷磺酸酐是未取代的(C1-C3)链烷磺酸酐。特别优选的链烷磺酸酐是甲磺酸酐。
第二，任选的阶段是通式1化合物的肼解以得到通式3的化合物。在胺如三乙胺、二异丙基乙胺、2，6-卢剔啶和N，N，N’N’-四甲基乙二胺存在下、优选在三乙胺中，在溶剂如水、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯存在下、优选在水中，在室温到100℃、优选在约70℃的温度下，将通式1的化合物与肼如水合肼反应约3小时-约24小时、优选5小时，以提供通式3的化合物。
方案2显示通式3的化合物在通式5化合物的制备中的用途。通式5的化合物的制备方法公开于2000年11月28日提交的在先未决U.S.申请系列No.09/724,446，该文献在此全文引入作为参考。相应于系列No.09/724,446的PCT国际专利申请在2001年6月7日公开为WO 01/40216。通式5的化合物的制备方法也公开于DavidRipin，Michael Castaldi和Dennis Bourassa的在先未决的U.S.临时申请“制备杂环-烷基磺酰基吡唑衍生物的方法”，该申请与本申请同时提交，该文献在此全文引入作为参考。
在哺乳动物、优选人类、狗、猫或家畜中炎症和其它炎症相关的失调如关节炎、神经变性和结肠癌的治疗和缓解中，使用由本发明方法制备的通式1和通式3的化合物制备的活性化合物可以通过口服、胃肠外、局部或直肠途径给药。
尽管依赖于要治疗对象的种类，体重和待治疗的病情以及选择的特定给药途径必然会发生变化，一般情况下，最理想的是以约0.2mg每kg体重每天(mg/kg/天)-约200mg每kg体重每天(mg/kg/天)的剂量给予活性化合物。然而，最理想地是采用约4mg/kg/天-约50mg/kg/天的剂量水平。然而可以根据要治疗的哺乳动物种类和它对该药物的个体反应以及依赖于选择的药物制剂和进行这样给药的时间和间隔进行变化。在一些情况下，低于上述范围下限的剂量水平可能是更适当的，而在其它情况下可以采用更大剂量而不引起任何有害的副作用，条件是将这样的更大剂量分成几个小剂量用于全天给药。
可以单独或与药用载体或释稀剂结合，通过先前指示的途径给予活性化合物，并且这样的给药可以单一或多个剂量进行。更特别地，活性化合物可以很多种不同剂型给予，即它们可以与各种药用惰性载体结合，形式为片剂、胶囊、锭剂、药片(troche)、硬糖、粉末、喷雾剂、乳膏、药膏、栓剂、胶冻剂、凝胶、糊剂、洗剂、油膏、含水悬浮液、可注射溶液、酏剂、糖浆等。这样的载体包括固体释稀剂或填料，无菌含水介质和各种非毒性有机溶剂等。此外，可以合适地将口服药物组合物变甜和/或加味。一般情况下，活性化合物在这样的剂量形式物中以约5.0wt％-约70wt％的浓度水平下存在。用于药物组合物和制剂制备的可接受载体、释稀剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂和调味剂、着色物质或染料、乳化剂、悬浮剂、释稀剂、缓冲剂、乳膏、胶冻剂、凝胶、糊剂、贴剂、油膏等的许多例子在本领域是已知的，参见，Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack PublishingCompany，Easton，Pa.，第18版，Gennaro，编辑(1990)，1545-1580页。在无菌条件下通过本领域技术人员已知的标准药物技术，容易完成所有这些组合物的制备。
对于象不是人类的动物如家畜或家养动物、如狗或猫的给药，可以在动物的饲料中或作为兽用顿服药组合物口服给予活性化合物。
也可以脂质体输送***如小单层泡囊、大单层泡囊和多层泡囊的形式给予活性化合物。脂质体可以从各种磷脂如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱形成。
也可以将活性化合物与作为可标靶药物载体的可溶性聚合物联合。这样的聚合物可包括聚乙烯基吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺苯基、聚羟乙基天冬酰胺-苯酚、或采用棕榈酰基残基取代的聚环氧乙烷-聚赖氨酸。此外，可以将活性化合物偶联到用于获得药物受控释放的可生物降解类别的聚合物上，例如，聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。
以下实施例进一步说明本发明的方法和中间体。实施例1(i)-(iii)表示本发明的优选实施方案，然而，应该理解本发明并不限制于以下提供的实施例的具体详细情况。
                        实施例1
2-溴-5-(甲磺酰基)-吡啶
(i)在0℃下，向2，5-二溴吡啶(50g，211mmol)在四氢呋喃(175ml)中的溶液中，以一定的速率下加入2.0M异丙基氯化镁(274mmol)，加入速率以保持温度小于8℃为宜。将反应混合物在0℃下搅拌45分钟，然后冷却到-15℃。在一定的速率下，将甲磺酰氯(32.2g，281mmol)在四氢呋喃(40mL)中的溶液加入到反应混合物中，加入速率以保持温度小于5℃为宜。允许反应混合物升温到室温和然后采用水(500mL)和叔丁基甲基醚(300mL)骤冷。将层分离，将水层采用叔丁基甲基醚(2×200mL)萃取两次。将合并的有机萃取物采用水(200mL)洗涤和浓缩。将粗产物从甲苯(110mL)结晶，过滤固体以提供29.4g(59％收率)的2-溴-5-(甲磺酰基)-吡啶。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.13(s，3H)，7.73(d，J＝8.3Hz，1H)，8.07(dd，J1＝8.3Hz，J2＝2.7Hz，1H)，8.91(d，J＝2.5Hz，1H).
(ii)在以上(i)中描述的反应中，使用甲磺酰氟作为磺酰化试剂提供了具有53％收率的产物。
(iii)在以上(i)中描述的反应中，使用甲磺酰酸酐、即(CH3SO2)2O作为磺酰化试剂提供了具有50％收率的产物。
                        实施例2
2-肼基-5-(甲磺酰基)-吡啶
将2-溴-5-(甲磺酰基)-吡啶(27.5g，116mmol)，三乙胺(14.7g，145mmol)，和水合肼(7.26g，145mmol)在水(205ml)中的悬浮液加热到70℃。在产物开始沉淀出此混合物之前反应混合物变成均匀的(在90分钟之后)。将反应混合物在70℃下搅拌总计5小时和然后允许反应混合物冷却到室温和搅拌18小时。将沉淀的产物通过过滤收集，干燥和采用热乙醇磨碎以86％收率提供2-肼基-5-(甲磺酰基)-吡啶。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.12(s，3H)，4.44(br s，2H)，6.80(br d，J＝8.7Hz，1H)，7.81(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.4Hz，1H)，8.38(d，2.3Hz，1H)，8.57(br s，1H).

Claims (15)

1.一种通式1化合物的制备方法
该方法包括如下步骤：
(a)将通式2的化合物与格氏试剂反应；和
(b)将步骤(a)的产物与(C1-C6)烷基磺酰化试剂反应；
其中R1是未取代的(C1-C6)烷基。
2.权利要求1的方法，其中R1是甲基。
3.权利要求1的方法，其中格氏试剂是线性或支链(C1-C10)烷基卤化镁。
4.权利要求3的方法，其中格氏试剂是线性或支链(C1-C4)烷基卤化镁。
5.权利要求4的方法，其中格氏试剂是异丙基氯化镁。
6.权利要求1的方法，其中步骤(a)在选自如下的溶剂中进行：***、THF、1，2-二甲氧基乙烷或双(2-甲氧基乙基)醚。
7.权利要求6的方法，其中溶剂是THF。
8.权利要求1的方法，其中烷基磺酰化试剂是链烷磺酰卤或链烷磺酸酐。
9.权利要求8的方法，其中烷基磺酰化试剂是通式R1SO2X的链烷磺酰卤，其中X是氟或氯。
10.权利要求9的方法，其中链烷磺酰卤是甲磺酰氯。
11.权利要求8的方法，其中烷基磺酰化试剂是通式(R1SO2)2O的链烷磺酸酐。
12.权利要求11的方法，其中链烷磺酸酐是甲磺酸酐。
13.权利要求1的方法，其中步骤(b)在THF中进行。
14.权利要求1的方法，它进一步包括在胺存在下，在合适的溶剂中通过通式1化合物的肼解制备通式3的化合物：
Figure A0214353200031
15.权利要求14的方法，其中肼解使用水合肼进行。
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