MXPA02009565A - Metodo para preparar alcanosulfonilpiridinas. - Google Patents

Metodo para preparar alcanosulfonilpiridinas.

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MXPA02009565A
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Abstract

Se describe un procedimiento para preparar alcanosulfonilpiridinas de formula 1:(ver formula) en la que R1 tiene el significado definido en la presente memoria; los compuestos de formula 1 son utiles en la preparacion de pirazoles sustituidos con piridilo, utilizados en el tratamiento y el alivio de inflamacion y otros trastornos asociados con la inflamacion.

Description

MÉTODO PARA PREPARAR ALCANOSULFONILPIR1DINAS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a un método para la preparación de derivados de alcanosulfonilpiridina de fórmula 1 que son útiles como compuestos intermedios en la síntesis de compuestos pirazólicos de fórmula 5: en la que R1 es alquilo (C Cß) no sustituido; R3 es fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halo, hidroxi, ciano, mercapto, alquilo (C Cß), alquenilo (C2-C6), al-cox? (CrC6), -OCF3, alquil (C?-C6)-S-, alquil (d-C6)-S(=O)-, alquil (C C6)-SO2-, amino, alquil (C?-C6)-amíno, difalquil (C?-C6)]-amino, H2N-(C=O)-, alquil (Cr C6)-NH-(C=0)- y formilo; Rb es hidrógeno, halo o alquilo (C?-C6); y Rc es alquilo (CrCß) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógeno.
Los compuestos de fórmula 5 ("los compuestos activos") son útües en el tratamiento o alivio de inflamación y otros trastornos asociados con la inflamación, tales como artritis, neurodegeneración y cáncer de colon, en los animales mamíferos, preferiblemente, seres humanos, perros, gatos o ga-nado vacuno. Se cree que los compuestos activos inhiben la biosíntesis de prostaglandinas por intervención de la acción de la enzima ciclooxigenasa sobre el ácido araquidónico. Se describen compuestos de fórmula 5 y otros métodos para preparar derivados de alcanosulfonilpirídina en la solicitud de patente de EE.UU., No. de serie 09/724.446, en tramitación con la presente, presentada el 28 de noviembre de 2000, que se incorpora aquí íntegramente como referencia. La solicitud de patente internacional PCT correspondiente a la No. de serie 09/724.446 se publicó el 7 de junio de 2001 como WO 01/40216. En la solicitud 09/724.446 (y WO 01/40216), la sulfonilpiridina se prepara según un método en dos etapas, que implica una primera etapa de formar un sulfuro, ya sea por sustitución nucleofílica utilizando p. ej. sulfuro de alquilo, o bien por metilación de una mercaptopiridina, seguida de una segunda etapa que es la oxidación del sulfuro para formar un grupo sulfonilo. En la presente invención, el grupo alquilsulfonilo R1-SO2- se añade en una sola etapa a la piridina metalada (es decir, al producto de la reacción de Grignard), evitándose con ello la necesidad de una etapa de oxidación de un sulfuro. En particular, la solicitante encontró que, en la etapa (b) de alquil-sulfonilación, reactivos tales como los haluros de alcanosulfonilo o anhídridos alcanosulfónicos, que son malos electrófilos comparados, p. ej., con los disulfuros (véase, Wang et al. (2000) Tet. Lett 41 :4335-4338), proporcionó inesperadamente la alcanosulfoniipiridina de forma selectiva y con alto rendimiento. También es digno de mención que los reactivos alquilsulfonilantes tales como los descritos aquí son baratos y, por tanto, particularmente adecuados para la producción comercial del compuesto de fórmula 1 y, tras su modificación adicional, la producción de compuestos de fórmula 5. Por último, la presente invención permite llevar a cabo ambas etapas (a), de metalación, y (b), de al-quilsulfonilación, a temperaturas no criogénicas, es decir, por encima de -20°C. Por consiguiente, la presente invención proporciona una ruta directa y regioselectiva que conduce a la 5-(alcanosulfonil)-2-bromopiridina.
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula i: que comprende las etapas de: (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 2 con un reactivo de Grignard; y (b) hacer reaccionar el producto de la etapa (a) con un reactivo alquil (Ci-Cßjsulfonilante; en la que R1 es alquilo (Ci-Cß) no sustituido. En una realización de la invención, R1 es alquilo (C1-C3) no sustituido. En una realización preferida de la invención, R1 es metilo. En una realización preferida de la invención R1 es metilo y el reactivo alquílsulfonilante es un reactivo metilsulfonilante. En otra realización de la invención, el reactivo de Grignard es un haluro de alquil (C?-C?o)-magnes¡o, lineal o ramificado, es decir, un compuesto de fórmula RMgX, en donde R es alquilo (C1-C10) lineal o ramificado y X es haluro. En una realización preferida de la ¡nvención, el reactivo de Grignard es un haluro de alquil (C?-C4)-magnesio, v.g., haluro de metilmagnesio, haluro de etilmagnesio, haluro de propilmagnesio, haluro de isopropilmagnesio, haluro de butilmagnesio o haluro de terc-butilmagnesio. En una realización particularmente preferida de la invención, el reactivo de Grignard es cloruro de isopropilmagnesio. En otra realización de la invención, la etapa (a) se lleva a cabo en un disolvente seleccionado del grupo formado por éter dietílico, tetrahidro-furano ("THF"), glima (1 ,2-dimetoxietano) o diglima (éter bis(metoxietílico)). En una realización preferida de la invención, el disolvente en la etapa (a) es THF.
En otra realización de la ¡nvención, la etapa (a) se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente -20°C a aproximadamente temperatura am- biente (aproximadamente 20°C-25°C). En otra realización de la invención, la etapa (a) se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente -20°C a aproximadamente 10°C. En otra realización de la invención, la etapa (a) se lleva a cabo durante un período de aproximadamente 30 minutos a aproxima-damente 4 horas, preferiblemente durante aproximadamente 45 minutos. En otra realización de la ¡nvención, el agente alquilsulfonilante es un haluro de alcano (C-i-CßJ-sulfonilo o un anhídrido alcano (Ci-CdJ-sulfónico. En una realización preferida de la invención, el agente alquilsulfonilante es un haluro de alcanosulfonilo de fórmula R1SO2X, en donde X es cloro o fluoro. En una realización preferida de la ¡nvención, el haluro de alcanosulfonilo es haluro de alcano (C1-C3) no sustituido. En una realización más preferida de la invención, el haluro de alcanosulfonilo es fluoruro de metanosulfonilo o cloruro de metanosulfonilo. En una realización particularmente preferida de la invención, el haluro de alcanosulfonilo es cloruro de metanosulfonilo. En otra reali-zación preferida de la ¡nvención, el agente alquilsulfonilante es un anhídrido alcanosulfónico de fórmula (R1S02)2?. En una realización más preferida de la invención, el anhídrido alcanosulfónico es anhídrido alcano (CrC3)sulfónico. En una realización particularmente preferida de la ¡nvención, el anhídrido alcanosulfónico es anhídrido metanosulfónico. En otra realización de la invención, la etapa (b) se lleva a cabo en THF. En otra realización de la invención, el método comprende además preparar un compuesto de fórmula 3 por hidrazinólisis del compuesto de fórmula 1 en presencia de una amina, en un disolvente adecuado. En una realización de la invención, la hidrazinólisis se lleva a cabo utilizando una hidrazina tal como hidrato de hidrazina. En una realización de la ¡nvención, la amina se selecciona del grupo formado por trietilamina, diisopropiletilamina, 2,6-lutidina y N,N,N',N'-tetramet¡let¡lendiamina. En una realización preferida de la invención, la amina es trietilamina. En otra realización preferida de la invención, el disolvente adecuado para la hidrazinólisis se selecciona del grupo formado por agua, diclorometano, dicloroetano y tolueno. En una realización preferida de la invención, el disolvente es agua. Los compuestos preparados por los métodos de la presente invención que poseen una naturaleza básica, p. ej., los compuestos de fórmula 3, son capaces de formar una amplia gama de sales diferentes con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Las sales de adición de ácido de los compuestos en forma de base preparados por los procedimientos de esta invención se obtienen fácilmente tratando el compuesto en forma de base con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado. Tras la evaporación cuidadosa del disolvente, se obtiene fácilmente la sal deseada. La sal deseada también puede precipitarse a partir de una solución de la base libre en un disolvente orgánico añadiendo a la solución un ácido mineral u or- gánico apropiado. En otra realización de la invención, el método comprende además tratar el compuesto de fórmula 3 con un ácido en un disolvente adecuado. En una realización preferida de la ¡nvención, el ácido es ácido clorhídrico. En una realización de la invención, la sal de adición de ácido del compuesto de fórmula 3 preparado de acuerdo con el procedimiento de la invención es la sal hidrocloruro. En otra realización de la ¡nvención, la hidrazinólisis se lleva a cabo a una temperatura entre la temperatura ambiente y aproximadamente 100°C, preferiblemente alrededor de 70°C. En otra realización de la invención, la hidrazinólisis se lleva a cabo durante un período de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 24 horas, preferiblemente alrededor de 5 horas. La presente invención también se refiere a la sal de adición hidrocloruro del compuesto de fórmula 3 preparado por el procedimiento de esta invención. Hay que señalar que el término "mezcla", como se utiliza aquí y salvo indicación en contrario, se emplea independientemente del estado de dispersión de los componentes de la misma. La terminología "disolvente orgánico", como se utiliza aquí y sal-vo indicación en contrario, significa un disolvente no acuoso o una mezcla de disolventes no acuosos. En una realización preferida de los procedimientos descritos aquí, la reacción se lleva a cabo a presión aproximadamente atmosférica. En esta solicitud, la terminología "presión atmosférica" significa una presión dentro del intervalo normal de presión atmosférica meteorológica para una altitud particular, mientras que el término "presión elevada" significa una presión por encima de la presión atmosférica. En otra realización de los procedimientos descritos aquí, la reacción se lleva a cabo a presión elevada. Salvo indicación en contrario, el término "alquilo" en el sentido aquí utilizado, así como los restos alquilo de otros grupos referidos aquí (p.ej. alcoxi), pueden ser lineales o ramificados (tal como metilo, etilo, n-propilo, ¡sopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo), y también pueden ser cícli-cos (p. ej., ciclopropilo, o ciclobutilo); opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes adecuados que se definen a continuación, tales como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi (Ci-Cß), aril (C6-C-?o)-oxi, trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C?-C6). La terminología "cada uno de dichos alquilos" como se utiliza aquí se refiere a cualquiera de los restos alquilo precedentes dentro de un grupo tal como alcoxi, alquenilo o alquilamino. Salvo indicación en contrario, los términos "halo" y "halógeno" se utilizan aquí indistintamente para referirse a fluoro, cloro, bromo o yodo, o flúor, cloro, bromo o yodo, respectivamente, mientras que el término "haluro" se utiliza aquí para referirse a los aniones fluoruro, cloruro, bromuro o yoduro. Como se utiliza aquí, la terminología "alquilo sustituido con halo" se refiere a un radical alquilo como se ha descrito anteriormente sustituido con uno o más halógenos, incluidos, pero sin limitarse a ellos, clorometilo, diclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-tricloroetilo y simila- res; opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes adecuados definidos a continuación tales como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C?-C6), aril (Cß-C?o)-oxi, trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C?-C6). Como se utiliza aquí, el término "alquenilo" significa radicales in-saturados de cadena lineal o ramificada, de 2 a 6 átomos de carbono, incluidos, pero sin limitarse a ellos, etenilo, 1 -propenilo, 2-propenilo (alilo), iso-propenilo, 2-met¡l-1 -propenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo, y similares; opclonal-mente sustituido con 1 a 3 sustituyentes adecuados definidos a continuación tales como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C?-C6), aril (C6-C?o)-ox¡, trifluo-rometoxi, difluorometoxí o alquilo (C-i-Cß). Como se utiliza aquí, el término "alquinilo" se emplea aquí para referirse a radicales de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono, con un triple enlace, incluidos, pero sin limitarse a ellos, etinilo, propinilo, butinilo y similares; opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sus-tituyentes adecuados definidos a continuación tales como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi (Ci-Cß), aril (C6-C?0)-oxi, trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C?-C6). Como se utiliza aquí, el término "alcoxi" se refiere a grupos O-alquilo, donde alquilo es como se ha definido anteriormente. Como se utiliza aquí, el término "alcoxicarbonilo" se refiere a un radical alcoxi como se ha descrito anteriormente conectado a un grupo carbonilo (>C=0), que, a su vez sirve de punto de unión. La terminología "sal o sales farmacéuticamente aceptables", co- mo se utiliza aquí y salvo indicación en contrario, incluye sales de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en los compuestos de la presente invención. Los compuestos preparados por los procedimientos de la presente invención que tienen naturaleza básica son capaces de formar una amplia variedad de sales con diversos ácidos orgánicos e inorgánicos. Los ácidos que se pueden utilizar para preparar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de tales compuestos básicos de la presente invención son los que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como sales hidroclo-ruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonícotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, citrato ácido, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [es de-cir, 1 ,r-metilen-b¡s-(2-h¡droxi-3-naftoato)j. Los compuestos preparados por los procedimientos de la presente invención que incluyen un resto amino pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con diversos aminoácidos, además de los ácidos mencionados anteriormente. La presente invención incluye procedimientos para preparar un compuesto de fórmula 1 donde uno o más átomos de hidrógeno, carbono, nitrógeno u otros están reemplazados por isótopos de los mismos. Tales compuestos son útiles como herramientas de diagnóstico y en estudios metabólicos, farmacocinéticos y de fijación. Ejemplos de isótopos que se pueden utili- zar en los procedimientos de la ¡nvención incluyen los isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, azufre, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F, y 36CI, respectivamente. Los procedimientos de la presente invención que utilizan los isótopos arriba mencionados y/u otros isóto-pos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos marcados isotópicamente que se preparan por los procedimientos de la presente invención, por ejemplo aquellos en los que se incorporar isótopos radiactivos tales como 3H y 14C, son útiles en ensayos de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Los isótopos tritio, es decir 3H, y carbono-14, es decir, 14C, son particularmente preferidos debido a su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados, tales como deuterio, es decir, 2H, pueden producir ciertas ventajas terapéuticas como resultado de su mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, semi-duración incrementada in vivo o menores necesidades de dosificación y, por tanto, pueden preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente y preparados por los procedimientos de esta invención se pueden preparar generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas y/o en los ejemplos siguientes, reemplazando un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente y fácilmente obtenible. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El procedimiento de la presente invención se puede llevar a cabo de acuerdo con el Esquema 1 siguiente y la descripción posterior.
ESQUEMA 1 3 ESQUEMA 2 Los Esquemas 1 y 2 dados arriba son meramente ilustrativos y se describen más detalladamente a continuación y en los Ejemplos que vienen después. Los sustituyentes R1 y Ra-Rc en los Esquemas 1 y 2 tienen los siguientes significados: R1 es alquilo (C-i-Cß); Ra es fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halo, hidroxi, ciano, mercapto, alquilo (C-pCß), alquenilo (C2-Ce), alcoxi (C Cß),-OCF3, alquil (CrC6)-S-, alquil (C?-C6)-SO-, alquil (C C6)-S?2, amino, alquil (C?-C6)-amino, di[alquil (C Cß)]-am¡no, H2N-(C=0)-, alquil (C-?-C6)-NH-(C=0)-y formilo; Rb es hidrógeno, halo o alquilo (C-t-Cß); y Rc es alquilo (C?-C6) op-cionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógeno. La primera etapa del Esquema 1 es una alquilsulfonilación directa de 2,5-dibromopiridina. El compuesto de fórmula 2, 2,5-dibromopiridina, (1) se trata con un reactivo de Grignard y después (2) se hace reaccionar con un agente alquilsulfonilante para dar el compuesto de fórmula El reactivo de Grignard, es decir, RMgX, en donde R es alquilo (C-?-C6) y X es halo, preferiblemente es un reactivo de Grignard propílico o butílico, p.ej., haluro de pro-pilmagnesio o haluro de isopropilmagnesio, lo más preferiblemente cloruro de isopropilmagnesio. La reacción de metalación (Grignard), se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura de aproximadamente -20°C a aproximada-mente la temperatura ambiente durante un periodo de unas 0,5 horas a unas 4 horas, preferiblemente durante unos 45 minutos. Los disolventes adecuados para la reacción de Grignard ¡ncluyen, pero sin limitarse a ellos, éter dietílíco, tetrahidrofurano ("THF"), glima (1 ,2-dimetoxietano) o diglima (éter bis(2-metoxietílico)). Preferiblemente, el disolvente es THF. El agente alquilsulfonilante es preferiblemente un haluro de alcanosulfonilo (es decir, R1SO2X, donde X es halo) o un anhídrido alcanosulfónico (es decir, (R1SO2)2O). Preferiblemente, el haluro de alcanosulfonilo es haluro de alcano (CrC3)-sulfonilo no sustituido. Más preferiblemente, el agente alquilsulfonilante es fluoruro de metanosulfonilo o cloruro de metanosulfonilo. Particularmente preferido es el cloruro de metanosulfonllo. Un anhídrido alcanosulfónico preferido es el anhídrido alcano (C C3)-sulfónico no sustituido. Un anhídrido alcanosulfónico particularmente preferido es el anhídrido metano-sulfónico. La segunda etapa, opcional, es la hidrazinólisis del compuesto de fórmula para producir el compuesto de fórmula 3. El compuesto de fórmula 1 se hace reaccionar con una hidrazina, tal como hidrato de hidrazina, en presencia de una amina tal como trietilamina, diisopropiletilamina, 2,6-lutidina, N,N,N',N'-tetramet¡let¡lendiamina, preferiblemente en trietilamina en presencia de un disolvente tal como agua, diclorometano, dicloroetano, tolueno, preferiblemente en agua, a una temperatura entre la temperatura ambiente y 100°C, preferiblemente a unos 70°C durante un periodo de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 24 horas, preferiblemente 5 horas, para dar un compuesto de fórmula 3. El Esquema 2 muestra el uso del compuesto de fórmula 3 en la preparación de un compuesto de fórmula 5. Los procedimientos para preparar el compuesto de fórmula 5 se describen en la solicitud de patente de EE.UU. n° de serie 09/724.446, en tramitación con ¡a presente, presentada el 28 de noviembre de 2000, que se incorpora aquí íntegramente como referencia. La solicitud de patente internacional PCT correspondiente a la n° de serie 09/724.446 se publicó el 7 de junio de 2001 como WO 01/40216. También se describen procedimientos para preparar el compuesto de fórmula 5 en la soli- citud provisional de patente de EE.UU., en tramitación con la presente, titulada "Process for preparing heterocyclo-alkylsulfonyl pyrazole derivatives", por David Ripin, Michael Castaldi y Dennis Bourassa, que ha sido presentada al mismo tiempo que la presente solicitud, y que se incorpora aquí íntegramente como referencia. Los compuestos activos preparados utilizando compuestos de fórmula 1 y de fórmula 3 preparados por los procedimientos de esta invención, se pueden administrar por vía oral, parenteral, tópica o rectal en el tratamiento o alivio de inflamación y otros trastornos relacionados con la inflamación, tales como artritis, neurodegeneración y cáncer de colon, en mamíferos, preferiblemente seres humanos, perros, gatos o ganado vacuno. En general, los compuestos activos se administran lo más deseablemente en dosis comprendidas dentro del intervalo de aproximadamente 0,2 mg por kg de peso corporal al día (mg/kg/día) a aproximadamente 200 mg/kg/día en dosis individuales o fraccionadas (es decir, 1 a 4 dosis al día), aunque necesariamente ocurrirán variaciones dependiendo de la especie, el peso y el estado del individuo que esté siendo tratado y de la ruta particular de administración elegida. Sin embargo, lo más deseablemente se emplea un nivel de dosificación que está en el intervalo de aproximadamente 4 mg/kg/día a aproximadamente 50 mg/kg/día. Sin embargo, pueden ocurrir variaciones dependiendo de la especie de mamífero que se esté tratando y de su respuesta individual a dicho medicamento, así como del tipo de formulación farmacéutica elegida y del período e intervalo de tiempo en el que se lleva a ca- bo dicha administración. En algunos casos, pueden ser más que adecuados niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo antes mencionado, mientras que en otros casos pueden emplearse cantidades aun mayores sin causar ningún efecto secundario perjudicial, siempre que dichas do-sis más grandes se dividan primero en varias dosis pequeñas para administración a lo largo del día. Los compuestos activos se pueden administrar en solitario o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables por las rutas previamente indicadas, y tal administración puede llevarse a cabo en dosis individuales o múltiples. De modo más particular, los compuestos activos se pueden administrar en una amplia gama de formas diferentes de dosificación, es decir, se pueden combinar con diversos vehículos inertes y farmacéuticamente aceptables, en forma de comprimidos, cápsulas, pastillas, trociscos, caramelos duros, polvos, pulverizaciones, cremas, pomadas, suposito-rios, jaleas, geles, pastas, lociones, bálsamos, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes, y similares. Tales vehículos incluyen diluyentes o cargas, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, las composiciones farmacéuticas orales pueden edulcorarse y/o aromatizarse adecuadamente. En general, los compuestos activos están presentes en tales formas de dosificación a niveles de concentración en el intervalo de aproximadamente 5,0% a aproximadamente 70% en peso. Se conocen en la técnica numerosos ejemplos de vehículos, diluyentes, excipientes, disgregantes, agentes lubricantes, edulcorantes y saborizantes, mate- rias colorantes o tintes, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, diluyentes, tampones, cremas, jaleas, geles, pastas, parches, bálsamos, etc., aceptables y útiles en la preparación de composiciones y formulaciones farmacéuticas; véase, por ejemplo, Reminqton's Pharmaceutical Sciences. Mack Publíshing Company, Easton, Pa., 18a edición, compilado por Gennaro (1990), páginas 1545-1580. La preparación de todas estas composiciones en condiciones estériles se lleva a cabo fácilmente por técnicas farmacéuticas clásicas bien conocidas por los expertos en la técnica. Para administración a animales distintos de seres humanos, ta-les como ganado vacuno o animales domésticos, tales como perros o gatos, los compuestos activos se pueden administrar en la alimentación de los animales u oralmente como una composición para beber. Los compuestos activos también se pueden administrar en forma de sistemas de suministro liposómicos, tales como pequeñas vesículas de estructura unilaminar, grandes vesículas de estructura unilaminar y vesículas de estructura multilaminar. Los liposomas se pueden formar a partir de una gama de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas. Los compuestos activos también se pueden acoplar con polímeros solubles como vehículos de fármacos dirigibles. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxíporopilmetacrilamí-da-fenilo, polihidroxietilaspartamida-fenol, o poli(óxido de etileno)-polilísina sustituida con restos palmitoíio. Además, los compuestos activos se pueden acoplar con una clase de polímeros biodegradables útiles para producir la libe- ración controlada de un fármaco, por ejemplo, poli(ácido láctico), pol ¡(ácido glicólico), copolímeros de poli(ác¡do láctico) y poli(ácido glicólico), poliepsilon-caprolactona, ácido poli(hidroxibutírico), políortoésteres, poliacetales, polidihi-dropiranos, policianoacrilatos y copolímeros reticulados o de bloques antipáticos de hidrogeles. Los siguientes Ejemplos ilustran adicionalmente el procedimiento y los intermedios de la presente invención. El ejemplo 1 (i)-(iii) representa realizaciones preferidas de la invención, aunque hay que comprender que la presente ¡nvención no se limita a los detalles específicos de los ejemplos proporcionados a continuación.
EJEMPLO 1 2-Bromo-5-(metanosulfoniD-piridina (i) A una solución de 2,5-dibromopiridina (50 g, 211 mmoles) en tetrahidrofurano (175 ml) a 0°C, se añadió cloruro de isopropilmagnesio 2,0 M (274 mmoles) a un ritmo que mantenía la temperatura por debajo de 8°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 45 minutos, y luego se enfrió a -15°C. A la mezcla de reacción se añadió una solución de cloruro de metano-sulfonilo (32,2 g, 281 mmoles) en tetrahidrofurano (40 ml) a un ritmo tal que mantenía la temperatura por debajo de 5°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a la temperatura ambiente y después se inactivo con agua (500 ml) y éter t-butilmetílico (300 ml). Se separaron las capas y se extrajo la capa acuo- sa dos veces con éter t-butilmetílico (2 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (200 ml) y se concentraron. El producto bruto se cristalizó en tolueno (110 ml) y la materia sólida se filtró para dar 29,4 g (59% de rendimiento) de 2-bromo-5-(metanosulfoniI)-pir¡dína. 1H NMR d (300 MHz, CDCI3) 3,13 (s, 3H), 7,73 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 8,07 (dd, ^=8,3 Hz, J2=2,7 Hz, 1 H), 8,91 (d, J=2,5Hz, 1 H). (ii) En la reacción descrita anteriormente en (i), el uso de fluoruro de metanosulfonilo como agente sulfonilante proporciona el producto con 53% de rendimiento. (iii) En la reacción descrita anteriormente en (i), el uso de anhídrido metanosulfónico, es decir, (CH3S02)2?, como agente sulfonilante proporciona el producto con 50% de rendimiento.
EJEMPLO 2 2-Hidrazino-5-(metanosulfonil)-piridina Una suspensión de 2-bromo-5-(metanosulfonil)-piridina (27,5 g, 116 mmoles), trietilamina (14,7 g, 145 mmoles) e hidrato de hidrazina (7,26 g, 145 mmoles) en agua (205 ml) se calentó a 70°C. La mezcla de reacción se homogeneizó antes de que el producto empezara a separarse de la mezcla al precipitar en ella (después de 90 minutos). La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante un total de 5 horas y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. El producto precipitado se recogió por fil- tración, se secó y trituró con etanol caliente para dar 2-hidrazino-5-(metanosulfonil)-piridina con 86% de rendimiento. 1RMN (300 MHz, CDCI3) d 3,12 (s, 3H), 4,44 (s ancho, 2H), 6,80 (d ancho, J=8,7 Hz, 1 H), 7,81 (dd, J?=9,0 Hz, J2=2,4 Hz, 1 H), 8,38 (d, 2,3 Hz, 1 H), 8,57 (s ancho, 1 H).

Claims (15)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula 1 que comprende las etapas de: (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 2 con un reactivo de Grignard; y (b) hacer reaccionar el producto de la etapa (a) con un reactivo alquil (C?-C6)-sulfonilante; donde R1 es alquilo (C?-C6) no sustituido.
2.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es metilo.
3.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el reactivo de Grignard es un haluro de alquil (Ci-C?o)-magnesio lineal o ramificado.
4.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque el reactivo de Grignard es un haluro de alquil (Cr C4)-magnesio lineal o ramificado.
5.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque el reactivo de Grignard es cloruro de isopropilmagnesio.
6.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , ca-racterizado además porque la etapa (a) se lleva a cabo en un disolvente seleccionado del grupo formado por éter dietílico, THF, 1 ,2-dimetoxietano o éter bis(2-metoxietílico).
7.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque el disolvente es THF.
8.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el agente alquilsulfonilante es un haluro de alcanosulfonilo o un anhídrido alcanosulfónico.
9.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque el agente alquilsulfonilante es un haluro de alca-nosulfonilo de fórmula R1S02X, en el que X es fluoro o cloro.
10.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque el haluro de alcanosulfonilo es cloruro de metanosulfonilo.
11.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque el agente alquilsulfonilante es un anhídrido alcanosulfónico de fórmula (R1SO2)2O.
12.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque el anhídrido alcanosulfónico es anhídrido meta- nosulfónico.
13.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la etapa (b) se lleva a cabo en THF.
14.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque comprende además preparar un compuesto de fórmula 3 por hidrazinólisis de un compuesto de fórmula 1 en presencia de una amina, en un disolvente adecuado.
15.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque la hidrazinólisis se lleva a cabo utilizando hidrato de hidrazina.
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