JP2002530320A - Method for producing a stable suspension of insoluble particulates - Google Patents

Method for producing a stable suspension of insoluble particulates

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Abstract

(57)【要約】 水不溶性または溶解性の乏しい化合物または他の産業上有用な不溶性化合物の、少なくとも１種の表面改質剤を含む水性媒質中に懸濁された安定なミクロンまたは準ミクロンサイズのサスペンションが、表面改質剤を、式（Ｉ） 【数１】 で定義される組成物の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）が４〜９であるように選択することによって製造される。このことは、準ミクロンサイズの安定なサスペンションを得るために仕様される表面改質剤のタイプ及び量を選択すための、信頼できるＨＬＢによる選択基準を与える。 (57) Stable micron or submicron size of water-insoluble or poorly soluble compounds or other industrially useful insoluble compounds suspended in an aqueous medium containing at least one surface modifier Of the formula (I) And the hydrophilic-lipophilic balance (HLB) of the composition defined in the above. This provides a reliable HLB selection criterion for selecting the type and amount of surface modifier specified to obtain a stable suspension of sub-micron size.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】 本発明は、水不溶性または溶解性の乏しい薬剤または他の産業上有用な不溶性
化合物の、準−ミクロンまたはミクロンサイズの安定な粒子を得る、組成物及び
手順に関する。本発明は、安定な準ミクロンサスペンションを得るために使用さ
れる表面改質剤のタイプ及び量を選択するための、信頼できるＨＬＢによる選択
基準を初めて提供する。The present invention relates to compositions and procedures for obtaining stable sub-micron or micron sized particles of water-insoluble or poorly soluble drugs or other industrially useful insoluble compounds. The present invention provides for the first time a reliable HLB selection criterion for selecting the type and amount of surface modifier used to obtain a stable submicron suspension.

【０００２】 発明の背景 水性溶液中の水不溶性薬剤の配合物を、リン脂質単独またはリン脂質と１種以
上の界面活性剤の組合せのような表面改質剤を使用して製造する種々の提案がな
されてきた。しかし、特性及び量を選択するための基準は述べられていない。米
国特許第５１４５６８４号は、架橋されていない表面改質剤を表面に吸着した溶
解性の乏しい薬剤を記述している。表面改質剤の量は、０．１〜９０重量％であ
り、そして得られた粒子は４００ｎｍ未満であった。曇り点改良剤の使用は、米
国特許第５２９８２６２号、５３２６５５２号、５３３６５０７号、５３４０５
６４号、及び５４７０５８３号に記述され、溶解性の乏しい薬剤または診断薬が
その表面に曇り点改良剤及び非架橋イオン性界面活性剤を吸着している。曇り点
改良剤は、得られたナノ粒子が１２１℃での熱滅菌の際に粒子サイズの成長に抵
抗するように界面活性剤の曇り点を増すと言われている。これらの特許は異なる
界面活性剤と組み合わせて使用される特定の曇り点改良剤の異なった例を与え、
曇り点を改良する界面活性剤が任意に選択される。[0002] The formulations of water-insoluble drugs Background aqueous solutions of the invention, various proposals be prepared using the surface modifier such as a combination of phospholipids alone or phospholipid and one or more surfactants Has been done. However, no criteria for selecting properties and quantities are given. U.S. Pat. No. 5,145,684 describes poorly soluble drugs that have adsorbed non-crosslinked surface modifiers to the surface. The amount of surface modifier was 0.1-90% by weight and the particles obtained were less than 400 nm. The use of cloud point improvers is described in U.S. Patent Nos. 5,298,262, 5,326,552, 5,336,507, 53,405.
No. 64, and 5,470,583, poorly soluble drugs or diagnostics have adsorbed cloud point improvers and non-crosslinked ionic surfactants on their surface. The cloud point improver is said to increase the cloud point of the surfactant so that the resulting nanoparticles resist particle size growth during heat sterilization at 121 ° C. These patents give different examples of specific cloud point improvers used in combination with different surfactants,
Surfactants that improve the cloud point are optionally selected.

【０００３】 Ｗ／Ｏ ９８／０７４１４号は、表面に吸着された２種の表面改質剤を有する
溶解性の乏しい薬剤を記述する。第２の表面改質剤の添加は、１種のみの改質剤
の使用と比較して粒子サイズのほぼ５０％の減少を与える。[0003] W / O 98/07414 describes poorly soluble drugs having two surface modifiers adsorbed on the surface. The addition of the second surface modifier gives an approximately 50% reduction in particle size compared to using only one modifier.

【０００４】 ＥＰ ０５８０６９０ Ｂ１は水不溶性のペプタイドを、薬剤のリン脂質に対
する重量比を臨界数より上であるように、荷電リン脂質でコートすることによっ
て可溶化することを記載する。Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ１８８もまた、薬剤粒子を調
製するために０．０１〜０．５％の濃度で使用される。ゼータ電位の大きさの減
少が、ｐｏｌｏｘａｍｅｒ１８８の濃度が増加するにつれて観察された。[0004] EP 0580690 B1 describes solubilizing water-insoluble peptides by coating them with charged phospholipids such that the weight ratio of drug to phospholipid is above a critical number. Poloxamer 188 is also used at a concentration of 0.01-0.5% to prepare drug particles. A decrease in the magnitude of the zeta potential was observed as the concentration of poloxamer 188 was increased.

【０００５】 米国特許第５０９１１８７号は、水不溶性の薬剤を、リン脂質でコートされた
ミクロ結晶の水性サスペンションとして配合することによって注射可能とする。
結晶質の薬剤は、リン脂質の存在下で高い剪断を誘起する超音波処理または他の
方法によって、５０ｎｍ〜１０μｍに減じられる。リン脂質は単独の表面改質剤
として記述されている。[0005] US Pat. No. 5,091,187 makes water-insoluble drugs injectable by formulating them as aqueous suspensions of microcrystals coated with phospholipids.
The crystalline drug is reduced to 50 nm to 10 μm by sonication or other methods that induce high shear in the presence of phospholipids. Phospholipids have been described as sole surface modifiers.

【０００６】 米国特許第５８５８４１０号は、水不溶性の薬剤を、ピストン−ギャップホモ
ジナイザーを使用して界面活性剤（合成または天然）の添加によって可溶化させ
る。得られた粒子は、光子相関顕微鏡法によって、１０ｎｍ〜１０００ｎｍであ
って、５ミクロンより大きい粒子が母集団の０．１％未満であると決定された。
表面改質剤は任意に選択される。[0006] US Pat. No. 5,858,410 solubilizes water-insoluble drugs by adding a surfactant (synthetic or natural) using a piston-gap homogenizer. The resulting particles were determined by photon correlation microscopy to be between 10 nm and 1000 nm with particles larger than 5 microns being less than 0.1% of the population.
The surface modifier is arbitrarily selected.

【０００７】 本発明の説明 本発明の方法にしたがって調製される組成物は、水不溶性または溶解性の乏し
い薬剤または他の産業上有用な化合物の粒子に加えて、天然若しくは合成のリン
脂質または界面活性剤を単独で、またはそれらの組合せを含む。本発明の手順に
従い、表面改質剤のタイプ及び量は、DESCRIPTION OF THE INVENTION The compositions prepared according to the method of the present invention may be used in addition to particles of water-insoluble or poorly soluble drugs or other industrially useful compounds, as well as natural or synthetic phospholipids or interfaces. Activators include alone or in combination. According to the procedure of the present invention, the type and amount of surface modifier

【０００８】[0008]

【数３】 (Equation 3)

【０００９】 と定義される、系の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）が４〜９の範囲内である
ように薬剤に対して選択される。系のＨＬＢがこの範囲内であるときは、得られ
た配合物は、約１ミクロン未満の体積加重平均粒子サイズを有し、そして種々の
温度及び応力試験における良好な安定性を示す。この明細書及び特許請求の範囲
に使用するとき、用語「系」は、薬剤、表面改質剤、担体、ビヒクル、希釈剤、
及びこのような組成物内に通常存在する他の成分を含む全組成物を意味する。The drug is selected such that the hydrophilic-lipophilic balance (HLB) of the system is in the range of 4-9, defined as When the HLB of the system is within this range, the resulting formulation has a volume weighted average particle size of less than about 1 micron and exhibits good stability in various temperature and stress tests. As used herein and in the claims, the term "system" refers to a drug, a surface modifier, a carrier, a vehicle, a diluent,
And all components comprising other components normally present in such compositions.

【００１０】 親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）は、界面活性剤内に存在する２種の対立す
る傾向（水への親和性を有する部分である親水性：油への親和性を有する部分で
ある親油性）間のバランスの尺度である。親水性の大きい界面活性剤ほど高いＨ
ＬＢ値（１０を超える）を有し、一方１〜１０のＨＬＢを有する界面活性剤は親
油性であると考えられる。好ましくは、表面改質剤のＨＬＢ値は５〜３５である
。[0010] The hydrophilic-lipophilic balance (HLB) is the two opposing tendencies present in surfactants (hydrophilic, which is the part that has an affinity for water: the part that has an affinity for oil) It is a measure of the balance between (a certain lipophilicity). Higher H for more hydrophilic surfactants
Surfactants having LB values (greater than 10), while having HLB of 1 to 10, are considered lipophilic. Preferably, the HLB value of the surface modifier is 5-35.

【００１１】 水不溶性または溶解性の乏しい化合物は、、抗真菌剤、免疫抑制若しくは免疫
賦活剤、抗ウイルス剤、抗腫瘍剤、鎮痛剤、または抗炎症剤、抗生剤、抗癲癇剤
、麻酔剤、催眠剤、鎮静剤、抗精神病剤、神経弛緩剤、こう鬱剤、不安緩解剤、
抗痙攣剤、拮抗剤、神経ブロッキング剤、抗コリン作用薬、コリン様刺激薬、抗
ムスカリン剤、ムスカリン剤、抗アドレナリン剤、及び抗律動剤、抗高血圧剤、
ホルモンまたは栄養剤を含む種々の治療剤から選択し得る。[0011] Water-insoluble or poorly soluble compounds include antifungals, immunosuppressive or immunostimulants, antivirals, antitumors, analgesics, or antiinflammatory, antibiotics, antiepileptics, anesthetics , Hypnotics, sedatives, antipsychotics, neuroleptics, depressants, anxiolytics,
Anticonvulsants, antagonists, nerve blocking agents, anticholinergics, choline-like stimulants, antimuscarinic agents, muscarinic agents, antiadrenergic agents, and antirhythmic agents, antihypertensive agents,
One may choose from a variety of therapeutic agents, including hormones or nutrients.

【００１２】 使用される表面改質剤は通常、２種の一般的な範疇である、リン脂質及び界面
活性剤に入る。リン脂質は、いずれの天然産リン脂質でもリン脂質の混合物でも
よく、本明細書中においてときには「商業的な」リン脂質、例えば卵または大豆
リン脂質またはこれらの混合物と呼ばれる。リン脂質は脱塩、水素化、部分水素
化されていることも、また天然でも半合成でもまたは合成でもよい。商業的に入
手できるリン脂質の例は、卵リン脂質Ｐ１２３（Pfanstiehl）、Ｌｉｐｏｉｄ
Ｅ８０（Lipoid）、及び水素化大豆リン脂質Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ ９０Ｈ
及び１００Ｈ（Natterman）及び９９％純度の卵及び大豆ホスファチジルコリン
（Avanti Polar Lipids）を含むがこれらに限定されない。組成物中に存在する
リン脂質の量は、０．０１〜５０％、好ましくは０．０５〜２０％の範囲である
。The surface modifiers used usually fall into two general categories, phospholipids and surfactants. The phospholipid can be any naturally occurring phospholipid or a mixture of phospholipids, and is sometimes referred to herein as a "commercial" phospholipid, such as egg or soy phospholipid or mixtures thereof. Phospholipids may be desalted, hydrogenated, partially hydrogenated, and natural or semi-synthetic or synthetic. Examples of commercially available phospholipids are egg phospholipid P123 (Pfanstiehl), Lipoid
E80 (Lipoid) and hydrogenated soybean phospholipid Phospholipon 90H
And 100H (Natterman) and 99% pure eggs and soy phosphatidylcholine (Avanti Polar Lipids). The amount of phospholipid present in the composition ranges from 0.01 to 50%, preferably 0.05 to 20%.

【００１３】 界面活性剤（ときには第２の表面改質剤と呼ぶ）は、（ａ）天然界面活性剤、
例えばカゼイン、ゼラチン、トラガカント、ワックス、腸溶樹脂、パラフィン、
アカシア、ゼラチンコレステロールエステル、トリグリセライド、（ｂ）非イオ
ン性界面活性剤、例えばポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、ソルビタ
ン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタンエステルグ
リセロールモノステアレート、ポリエチレングリコールセチルアルコール、セト
ステアリルアルコール、ステアリルアルコール、ポロキサマー（ｐｏｌｏｘａｍ
ｅｒｓ）、ポロキサミン（ｐｏｌｏｘａｍｉｎｅｓ）、メチルセルロース、ヒド
ロキシセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース、非結晶質セルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリド
ン及び合成リン脂質、及び（ｃ）コロイド状クレー、例えばベントナイト、ビー
ガム（ｖｅｅｇｕｍ）及びコロイド状シリカを含む。これらの界面活性剤の詳細
な説明は、Remington's Pharmaceutical Sciences及びTheory of Practice of I
ndustrial Pharmacy, Lachman et al 1986中に見いだせる。[0013] Surfactants (sometimes referred to as second surface modifiers) include (a) natural surfactants,
For example, casein, gelatin, tragacanth, wax, enteric resin, paraffin,
Acacia, gelatin cholesterol ester, triglyceride, (b) nonionic surfactant such as polyoxyethylene fatty alcohol ether, sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene fatty acid ester, sorbitan ester glycerol monostearate, polyethylene glycol cetyl alcohol, cetostearyl Alcohol, stearyl alcohol, poloxamer
ers), poloxamines, methylcellulose, hydroxycellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, amorphous cellulose, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone and synthetic phospholipids, and (c) colloidal clays such as bentonite, veegum ) And colloidal silica. Detailed descriptions of these surfactants can be found in Remington's Pharmaceutical Sciences and Theory of Practice of I
ndustrial Pharmacy, found in Lachman et al 1986.

【００１４】 適切な第２表面改質剤の具体例は以下のものを含む：ＢＡＳＦから入手できる
エチレンオキサドとプロピレンオキサイドとのブロックコポリマーである、Plur
onic(TM)F68、F108及びF127、及びＢＡＳＦから入手できる、エチレンオキサイ
ドとプロピレンオキサイドのエチレンジアミンへの逐次付加によって誘導される
４価ブロックコポリマーであるTetronic(TM)908のようなポロキサミン（Poloxam
ines）、Rohm and Haasから入手できるアルキルアリールポリエーテルスルホネ
ートであるTriton(TM)X-100、ICI Speciality Chemicalsから入手できるTween 2
0, 40, 60及び80、Union Carbideから入手できるCarbowax(TM)3550及び934、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドン。[0014] Specific examples of suitable second surface modifiers include: Plur, a block copolymer of ethylene oxide and propylene oxide available from BASF.
Poloxamine (Poloxam) such as Tetronic (TM) 908, a tetravalent block copolymer derived from onic (TM) F68, F108 and F127, and BASF, obtained by sequential addition of ethylene oxide and propylene oxide to ethylenediamine.
ines), Triton (TM) X-100, an alkylaryl polyether sulfonate available from Rohm and Haas, Tween 2 available from ICI Specialty Chemicals
0, 40, 60 and 80, Carbowax (TM) 3550 and 934 available from Union Carbide, hydroxypropyl methylcellulose and polyvinylpyrrolidone.

【００１５】 好ましくは、表面改質剤はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、エ
チレンオキサイドとプロピレンオキサイドとのブロックコポリマー、ポリオキシ
エチレンステアレート、エチレンオキサイドとプロピレンオキサイドのエチレン
ジアミンへの逐次付加によって誘導される４価ブロックコポリマー、アルキルア
リールポリエーテルスルホネート、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンである。[0015] Preferably, the surface modifier is derived from polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, a block copolymer of ethylene oxide and propylene oxide, polyoxyethylene stearate, sequential addition of ethylene oxide and propylene oxide to ethylene diamine. Valent block copolymers, alkylaryl polyethersulfonates, polyethylene glycol, hydroxypropyl methylcellulose, and polyvinylpyrrolidone.

【００１６】 界面活性剤は、望ましくはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポ
リオキシエチレンステアレート、エチレンオキサイドとプロピレンオキサイドと
のブロックコポリマー、エチレンオキサイドとプロピレンオキサイドのエチレン
ジアミンへの逐次付加によって誘導される４価ブロックコポリマー、アルキルア
リールポリエーテルスルホネート、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンである。The surfactant is preferably a polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene stearate, a block copolymer of ethylene oxide and propylene oxide, a tetravalent derivative derived by the sequential addition of ethylene oxide and propylene oxide to ethylene diamine. Block copolymers, alkylaryl polyethersulfonates, polyethylene glycol, hydroxypropyl methylcellulose, and polyvinylpyrrolidone.

【００１７】 リン脂質は好ましくは、脱塩され、水素化され、若しくは部分的に水素化され
、または天然か、半合成若しくは合成であることができ、好ましくはホスファチ
ジルコリン、ホシファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスフ
ァチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸である
。The phospholipid is preferably desalted, hydrogenated or partially hydrogenated or can be natural, semi-synthetic or synthetic, preferably phosphatidylcholine, phosphatidylethanolamine, phosphatidyl Serine, phosphatidylinositol, phosphatidylglycerol and phosphatidic acid.

【００１８】 好ましい態様の説明 本発明の選択方法をさらに例証するために、以下の試験を実施した。以下の実
施例において、プレミックスを一定温度及び圧力で、高圧装置を使用して処理し
た。これはマイクロフルイダイザーまたはホモジナイザーであり、配合物を剪断
、キャビテーション、衝撃及び摩擦にかける。詳細は下の表に与えた。[0018] To further illustrate the method of selecting a preferred embodiment of the described invention, the following tests were conducted. In the following examples, the premix was processed at a constant temperature and pressure using a high pressure apparatus. It is a microfluidizer or homogenizer that subjects the formulation to shear, cavitation, impact and friction. Details are given in the table below.

【００１９】[0019]

【数４】 (Equation 4)

【００２０】 「パス」は処理機械の異なる部品を通る配合物の１サイクルと定義される。
各機械の「パス」またはサイクルは次の通り：Avestin C-50及びC-5：配合物を
入り口貯蔵室内に入れ、次いで均質化バルブ、次に熱交換器に通し、その後入り
口貯蔵室に戻した。配合物を剪断、キャビテーション、衝撃及び摩擦の力にさら
すのが均質化バルブである。Ｍ１１０ＥＨ：配合物は最初に以下に定義するよう
にバイパスループの２０パスを通した。入り口貯蔵室から補助処理モジュール、
次に熱交換器、その後入り口貯蔵室に戻る。得られた配合物を次に、次に定義す
るインタラクション室ループを通した。入り口貯蔵室から補助処理モジュール、
次にインタラクション室から熱交換器、その後入り口貯蔵室に戻る。配合物が剪
断、キャビテーション、衝撃及び摩擦の力にさらされるのがインタラクション室
内である。処理の後、各配合物を集め、そして安定性試験のためにバイアル内に
入れ、ゴム栓でキャップし、そしてアルミニウムキャップでシールした。受容で
きる粒子は、０．０５〜１０ミクロンの範囲内に入るミクロ粒子である。“Pass” is defined as one cycle of a formulation through different parts of a processing machine.
The "pass" or cycle for each machine is as follows: Avestin C-50 and C-5: put the formulation into the inlet storage room, then pass through the homogenization valve, then through the heat exchanger, and then return to the inlet storage room Was. It is the homogenization valve that exposes the formulation to shear, cavitation, impact and friction forces. M110EH: The formulation first passed through 20 passes of a bypass loop as defined below. Auxiliary processing module from entrance storage room,
Then return to the heat exchanger and then to the inlet storage. The resulting formulation was then passed through an interaction chamber loop as defined below. Auxiliary processing module from entrance storage room,
Then return from the interaction room to the heat exchanger and then to the entrance storage room. It is in the interaction chamber that the formulation is subjected to shear, cavitation, impact and friction forces. After treatment, each formulation was collected and placed in a vial for stability testing, capped with a rubber stopper, and sealed with an aluminum cap. Acceptable particles are microparticles that fall within the range of 0.05 to 10 microns.

【００２１】 実施例においては次の材料を使用した。The following materials were used in the examples.

【００２２】[0022]

【数５】 (Equation 5)

【００２３】[0023]

【数６】 (Equation 6)

【００２４】 ５つの異なる試験を、配合物の安定性を評価するために使用した。Five different tests were used to evaluate the stability of the formulation.

【００２５】[0025]

【数７】 (Equation 7)

【００２６】 配合物は、以下の条件の少なくとも２つが満たされるときに安定であるとみな
した。 （１）平均粒子サイズが、４週間の期間、４℃において１．５μｍ未満である。 （２）平均粒子サイズが、４週間の期間、２５℃において１．５μｍ未満である
。 （３）平均粒子サイズが、１週間の期間、４０℃において２．５μｍ未満である
。 （４）平均粒子サイズが、７日間の震盪後、１．５μｍ未満である。 （５）平均粒子サイズが、３サイクルの熱サイクルの後、１．５μｍ未満である
。Formulations were considered stable when at least two of the following conditions were met: (1) The average particle size is less than 1.5 μm at 4 ° C. for a period of 4 weeks. (2) The average particle size is less than 1.5 μm at 25 ° C. for a period of 4 weeks. (3) The average particle size is less than 2.5 μm at 40 ° C. for one week. (4) The average particle size is less than 1.5 μm after 7 days of shaking. (5) The average particle size is less than 1.5 μm after three thermal cycles.

【００２７】 実施例Ａ 本実施例において、シクロスポリンのマイクロ粒子の粒子サイズ及び安定性へ
の系のＨＬＢの影響を評価した。我々は、リン脂質＋１種の表面改質剤の組合せ
が系のＨＬＢが９より大きいように選択されたときに、得られた配合物が不安定
であるようことを見いだした。しかし、もし組合せが、得られた系のＨＬＢが９
未満（ただし０よりも大きい）であるように選択されると、得られた配合物は準
ミクロンサイズであるかまたは安定である。表面改質剤無しの対照試験は参照と
して含まれる。 Example A In this example, the effect of HLB of the system on the particle size and stability of cyclosporine microparticles was evaluated. We have found that when the combination of phospholipids + one surface modifier is selected to have a system HLB greater than 9, the resulting formulation is unstable. However, if the combination is that the resulting system has an HLB of 9
If chosen to be less than (but greater than 0), the resulting formulation is sub-micron sized or stable. A control test without surface modifier is included as a reference.

【００２８】[0028]

【表１】 [Table 1]

【００２９】 上記の配合物を、操作圧力１８０００ｐｓｉでＡｖｅｓｔｉｎＣ−５０におい
て２００ｇのバッチ内で調製した。均質化の前に、５．５重量％のマンニトール
を、ｐＨを７〜８の範囲に調節するための１ＮのＮａＯＨと共に加えた。粒子サ
イズは体積加重平均であり、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒで測定し
た。実施例１は、均質化中、７〜９μｍの範囲内の平均粒子サイズを示した。デ
ータの外挿法は、粒子が１８０回のパスの後においてさえこの範囲にとどまるこ
とを示した。The above formulation was prepared in a 200 g batch at Avestin C-50 at an operating pressure of 18000 psi. Prior to homogenization, 5.5 wt% mannitol was added along with 1 N NaOH to adjust the pH to the range of 7-8. Particle size is a volume weighted average and was measured on a Malvern Mastersizer. Example 1 showed an average particle size in the range of 7-9 μm during homogenization. Extrapolation of the data showed that the particles remained in this range even after 180 passes.

【００３０】 上記データから、表１．２内の実施例２及び３は、表面改質剤の全ｗ／ｗ％が
１０％であるようなＬｉｐｏｉｄＥ−８０とＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８の組合せ
が、これらの配合物の系のＨＬＢ値９より大きい場合に、安定な準ミクロン配合
物にはならないことを示す。実施例４は、リン脂質及び表面改質剤の適切な組合
せを使用して系のＨＬＢを８．４に減じる影響を例示し、これはミクロンのサイ
ズの安定な配合物に通じる。From the above data, Examples 2 and 3 in Table 1.2 show that the combination of Lipoid E-80 and Pluronic F68 such that the total w / w% of the surface modifier is 10% is due to their formulation If the HLB value of the product system is greater than 9, it indicates that a stable submicron formulation will not result. Example 4 illustrates the effect of reducing the HLB of the system to 8.4 using an appropriate combination of phospholipid and surface modifier, which leads to a micron-sized stable formulation.

【００３１】 実施例Ｂ 次に、ｕｒｓｏｄｉｏｌマイクロ粒子の粒子サイズ及び安定性への系のＨＬＢ
の影響を検討した。５．５重量％のマンニトールで５０ｇのバッチ内で調製した
これらの試験は、リン脂質＋１種以上の表面改質剤の組合せが、系のＨＬＢ値９
より大きいかまたは４未満であるように選択される場合に、得られた配合物が不
安定であることを示す。しかし、もし組合せが系のＨＬＢが４〜９であるように
選択されると、得られた配合物が準ミクロンサイズであり安定である。改質剤無
しの対照試験を参考として含めた。 Example B Next, the HLB of the system on the particle size and stability of ursodiol microparticles
The effect of was considered. These tests, prepared in a 50 g batch with 5.5% by weight mannitol, show that the combination of phospholipids plus one or more surface modifiers has an HLB value of 9 for the system.
If selected to be greater than or less than 4, it indicates that the resulting formulation is unstable. However, if the combination is selected such that the HLB of the system is between 4 and 9, the resulting formulation is submicron sized and stable. A control test without modifier was included for reference.

【００３２】[0032]

【表２】 [Table 2]

【００３３】[0033]

【表３】 [Table 3]

【００３４】 表２．１及び２．２についての結果は、以下の重要な結論を示す。 表１．２内の実施例１、２及び３は、系のＨＬＢ値が０、１．７及び４．２と
それぞれなるように、リン脂質の濃度を０、２．４及び６重量％に増す影響を示
す。表面改質剤の無い実施例１の場合には、薬剤と水との混合が困難であり、そ
して配合物は均質化できなかった。系のＨＬＢが４より大きい配合物は準ミクロ
ンサイズで安定であるが、他のものはそうではなかった。The results for Tables 2.1 and 2.2 show the following important conclusions. Examples 1, 2 and 3 in Table 1.2 show that the concentration of phospholipids was 0, 2.4 and 6% by weight, so that the HLB values of the system were 0, 1.7 and 4.2 respectively. Indicates an increasing effect. In the case of Example 1 without the surface modifier, mixing of the drug with water was difficult and the formulation could not be homogenized. Formulations with a system HLB greater than 4 were submicron sized and stable, while others were not.

【００３５】 実施例３及び４は、系のＨＬＢ値が４．２及び１０であるように、６％固定リ
ン脂質濃度において、ＰＦ ６８の濃度を０から２％へ増すことの影響を示す。
系のＨＬＢが４〜９の配合物は準ミクロンサイズであり、かつ安定であるが、他
の配合物はそうではなかった。Examples 3 and 4 show the effect of increasing the concentration of PF 68 from 0 to 2% at 6% fixed phospholipid concentration so that the HLB values of the systems are 4.2 and 10.
Formulations with a system HLB of 4-9 were sub-micron sized and stable, while other formulations were not.

【００３６】 実施例４及び５は、系のＨＬＢ値が１０及び８．５であるように、２％固定Ｐ
Ｆ ６８濃度において、リン脂質を６から３．８％へ減じるすことの影響を示す
。系のＨＬＢが４〜９の配合物は準ミクロンサイズであり、かつ安定であるが、
他の配合物はそうではなかった。Examples 4 and 5 show a 2% fixed P so that the HLB values of the systems are 10 and 8.5.
7 shows the effect of reducing phospholipids from 6 to 3.8% at F68 concentration. Formulations with a system HLB of 4-9 are submicron sized and stable,
Other formulations were not.

【００３７】 実施例６及び７は、３．９〜９の範囲外の系のＨＬＢの影響：１ミクロンより
大きい粒子サイズ及び不安定な配合物を示す。特に実施例５は、３．９未満の系
のＨＬＢを有するが、実施例６は９より大きい系のＨＬＢ値を有する。Examples 6 and 7 show the effect of HLB on systems outside the range 3.9-9: particle sizes greater than 1 micron and unstable formulations. In particular, Example 5 has a system HLB of less than 3.9, while Example 6 has a system HLB value of greater than 9.

【００３８】 実施例Ｃ ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅの粒子サイズ及び安定性への系のＨＬＢの影響を検討
する。これらの試験は、リン脂質＋１種以上の表面改質剤の組合せが、系のＨＬ
Ｂ値が４未満であるように選択されるときに、得られた配合物が不安定であるこ
とを示す。しかし、もし組合せが系のＨＬＢ値が４〜９であるように選択される
と、得られた配合物は準ミクロンで安定である。表面改質剤を含まない対照試験
は参考として含まれる。 Example C The effect of HLB of the system on the particle size and stability of fenofibrate is examined. These tests show that the combination of phospholipids plus one or more surface modifiers can
When the B value is selected to be less than 4, it indicates that the resulting formulation is unstable. However, if the combination is selected such that the HLB value of the system is between 4 and 9, the resulting formulation is submicron stable. A control test without the surface modifier is included for reference.

【００３９】[0039]

【表４】 [Table 4]

【００４０】 表３．１に与える配合物を、操作圧力１８０００ｐｓｉでのＭ１１０ＥＨで２
００ｇのバッチ内で調製した。均質化前に１Ｎ ＮａＯＨを加えてｐＨを６〜８
の範囲に調節した。粒子サイズは、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒで
測定した、体積加重平均である。The formulation given in Table 3.1 was mixed with M110EH at 18000 psi operating pressure.
Prepared in a 00 g batch. Before homogenization, add 1N NaOH to adjust the pH to 6-8.
Adjusted to the range. Particle size is a volume weighted average, measured on a Malvern Mastersizer.

【００４１】[0041]

【表５】 [Table 5]

【００４２】 表３．１内の上記実施例２及び４は、系のＨＬＢ値がそれぞれ２．１及び５で
あるようにＰＦ１２７の濃度を０から１重量％に増すことの影響を示す。系のＨ
ＬＢが４より大きい配合物は準ミクロンサイズであり、かつ安定であったが、他
の配合物はそうではなかった。実施例３及び４は、Ｌｉｐ Ｅ８０及びＰＦ １
２７の相対量を、全表面改質剤濃度が４重量％であるように変える影響を示す。
系のＨＬＢ値が４より大きい配合物（実施例４）は安定であるが、系のＨＬＢが
４未満である配合物（実施例３）は安定ではなかった。Examples 2 and 4 above in Table 3.1 show the effect of increasing the concentration of PF127 from 0 to 1% by weight so that the HLB values of the system are 2.1 and 5, respectively. H of the system
Formulations with an LB greater than 4 were submicron sized and stable, while other formulations were not. Examples 3 and 4 use Lip E80 and PF 1
The effect of changing the relative amount of 27 such that the total surface modifier concentration is 4% by weight is shown.
Formulations with a system HLB value greater than 4 (Example 4) were stable, while formulations with a system HLB less than 4 (Example 3) were not.

【００４３】 実施例５及び６は、Phopholipon 100H及びPF 108の相対量を帰ることの影響を
示す。系のＨＬＢが４より大きい配合物（実施例５）は安定であるが、系のＨＬ
Ｂが４未満の配合物（実施例６）は安定ではない。Examples 5 and 6 show the effect of returning the relative amounts of Phopholipon 100H and PF108. Formulations with a system HLB greater than 4 (Example 5) are stable,
Formulations with B less than 4 (Example 6) are not stable.

【００４４】 実施例７及び８は、各配合物の系のＨＬＢ値が４〜９であるように全表面改質
剤の濃度が２．５重量％である、安定で準ミクロンサイズの配合物である。両方
の配合物において、Ｌｉｐｏｉｄ Ｅ−８０とＰＦ １２７の異なる組合せを使
用した。Examples 7 and 8 demonstrate stable, submicron sized formulations where the total surface modifier concentration is 2.5% by weight so that the HLB value of the system for each formulation is 4-9. It is. Different combinations of Lipid E-80 and PF 127 were used in both formulations.

【００４５】 実施例３及び７は、薬剤に対するＬｉｐ Ｅ８０重量比を４に維持するが、薬
剤に対するＰＦ １２７の重量比を増すことの影響を示す。系のＨＬＢ値はそれ
ぞれ２．８及び５．７である。系のＨＬＢ値が４より大きい配合物は準ミクロン
で安定であり、一方他の配合物は安定ではなかった。Examples 3 and 7 show the effect of maintaining the Lip E80 weight ratio to drug at 4, but increasing the weight ratio of PF127 to drug. The HLB values of the system are 2.8 and 5.7, respectively. Formulations in which the system had an HLB value of greater than 4 were submicron stable, while other formulations were not.

【００４６】 実施例Ｄ この実施例の配合物は表４．１に示すように、１８ｋｐｓｉの操作圧力でＭ１
１０ＥＨで２００ｇのバッチとして（２２℃で１２０回のパス）調製した。粒子
サイズは体積加重平均であり、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｔｅｒｓｉｚｅｒで測定し
た。Example D The formulation of this example was prepared as shown in Table 4.1 at an operating pressure of 18 kpsi with M1
Prepared as a 200 g batch (120 passes at 22 ° C.) at 10 EH. Particle size is a volume weighted average and was measured on a Malvern Materializer.

【００４７】[0047]

【表６】 [Table 6]

【００４８】 ２５℃で４週間後、粒子サイズは０．３４ミクロンであり、出発サイズと同一
であり、したがって粒子は安定である。 系のＨＬＢが４〜９である表４．１内の実施例は、室温での良好な安定性（２
５℃で４週間）を示した。凍結乾燥した薬剤（５重量％のＰＶＰを含む）は０．
３７ミクロンに戻され、これはほとんど出発サイズと同一であった。さらに、こ
の配合物は、犬及びラットにおいて有意な生物活性を示した。犬における生物活
性は２７％であり、ラットにおいては３３％であった。After 4 weeks at 25 ° C., the particle size is 0.34 microns, identical to the starting size, and thus the particles are stable. The examples in Table 4.1 where the HLB of the system is 4-9 show good stability at room temperature (2
4 weeks at 5 ° C). The lyophilized drug (containing 5% by weight of PVP) contains 0.1%.
It was returned to 37 microns, which was almost identical to the starting size. In addition, this formulation showed significant biological activity in dogs and rats. Biological activity in dogs was 27% and in rats 33%.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/44 Ａ６１Ｋ 47/44 Ａ６１Ｐ 5/00 Ａ６１Ｐ 5/00 9/12 9/12 21/02 21/02 23/00 23/00 25/00 25/00 25/02 １０５ 25/02 １０５ １０６ １０６ １０７ １０７ 25/04 25/04 25/08 25/08 25/18 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 29/00 29/00 31/10 31/10 31/12 31/12 35/00 35/00 37/04 37/04 37/06 37/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｕ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ， ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，Ｌ Ｋ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ， ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，Ｔ Ｍ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ ，ＺＷ (72)発明者 パリク，インデュ カナダ国ケベック エイチ３イー １エル １，ヴェルダン，イレ・デ・スール，フェ ルラン 120 (72)発明者 ローリー，ヘレン・シー カナダ国ケベック エイチ２エス ２アー ル２，モントリオール，ド・サン−ヴァリ エ 7004 Ｆターム(参考） 4C076 AA22 CC01 CC07 CC11 CC27 CC31 CC35 DD63 EE06 EE12 EE16 EE23 EE25 EE32 FF15 FF68 GG46 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI Theme coat ゛ (Reference) A61K 47/44 A61K 47/44 A61P 5/00 A61P 5/00 9/12 9/12 21/02 21 / 02 23/00 23/00 25/00 25/00 25/02 105 25/02 105 106 106 106 107 107 25/04 25/04 25/08 25/08 25/18 25/18 25/22 25/22 25 / 24 25/24 29/00 29/00 31/10 31/10 31/12 31/12 35/00 35/00 37/04 37/04 37/06 37/06 (81) Designated country EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, SD, SL, SZ, TZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AE, AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CU, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KE, KG, KP, KR , KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, UA, UG, UZ, VN, YU, ZA, ZW (72) Inventor Parik, Indu Quebec H3E 1 El 1, Verdun, Ile de I Sur, Ferran 120 (72) Inventor Laurie, Helen Sika Da countries Quebec HS 2 es 2 ares 2, Montreal, de Saint - Vary et 7004 F-term (reference) 4C076 AA22 CC01 CC07 CC11 CC27 CC31 CC35 DD63 EE06 EE12 EE16 EE23 EE25 EE32 FF15 FF68 GG46

Claims (10)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 水不溶性または溶解性の乏しい化合物の、少なくとも１種の
表面改質剤を含む水性媒質中に懸濁された安定なミクロンまたは準ミクロンサイ
ズのサスペンションを製造する方法であって、 該方法が、表面改質剤を、 【数１】 で定義される組成物の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）が４〜９であるように
選択することを含む、前記の方法。1. A method of producing a stable micron or submicron size suspension of a compound that is insoluble or poorly soluble in water and that is suspended in an aqueous medium containing at least one surface modifier. The method comprises the steps of: The method as defined above, comprising selecting the composition to have a hydrophilic-lipophilic balance (HLB) of 4-9. 【請求項２】 水不溶性または溶解性の乏しい化合物の、リン脂質及び少な
くとも１種の表面改質剤を含む水性媒質中の安定なミクロンまたは準ミクロンサ
イズのサスペンションを製造する方法であって、 該方法が、表面改質剤を 【数２】 で定義される組成物の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）が４〜９であるように
選択することを含む、前記の方法。2. A method for producing a stable micron or submicron size suspension of an insoluble or poorly soluble compound in an aqueous medium comprising a phospholipid and at least one surface modifier. The method uses the surface modifier The method as defined above, comprising selecting the composition to have a hydrophilic-lipophilic balance (HLB) of 4-9. 【請求項３】 表面改質剤のＨＬＢ値が５〜３５である、請求項１に記載の
方法。3. The method according to claim 1, wherein the HLB value of the surface modifier is 5-35. 【請求項４】 表面改質剤のＨＬＢ値が５〜３５である、請求項２に記載の
方法。4. The method according to claim 2, wherein the HLB value of the surface modifier is 5-35. 【請求項５】 表面改質剤が、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ル、エチレンオキサイドとプロピレンオキサイドのブロックコポリマー、ポリオ
キシエチレンステアレート、エチレンオキサイドとプロピレンオキサイドのエチ
レンジアミンへの逐次付加によって誘導される４価ブロックコポリマー、アルキ
ルアリールポリエーテルスルホネート、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンおよび／またはポリビニルアル
コールである、請求項１に記載の方法。5. The surface modifier is a polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, a block copolymer of ethylene oxide and propylene oxide, a polyoxyethylene stearate, and a tetravalent derivative derived from the sequential addition of ethylene oxide and propylene oxide to ethylene diamine. The method according to claim 1, which is a block copolymer, an alkylaryl polyethersulfonate, polyethylene glycol, hydroxypropyl methylcellulose, polyvinylpyrrolidone and / or polyvinyl alcohol. 【請求項６】 表面改質剤が、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エス
テル、ポリオキシエチレンステアレート、エチレンオキサイドとプロピレンオキ
サイドのブロックコポリマー、エチレンオキサイドとプロピレンオキサイドのエ
チレンジアミンへの逐次付加によって誘導される４価ブロックコポリマー、アル
キルアリールポリエーテルスルホネート、ポリエチレングリコール、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンおよびポリビニルアルコール
である、請求項２に記載の方法。6. The surface modifier is polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene stearate, block copolymer of ethylene oxide and propylene oxide, tetravalent derivative derived by sequential addition of ethylene oxide and propylene oxide to ethylene diamine. 3. The method according to claim 2, which is a block copolymer, an alkylaryl polyether sulfonate, polyethylene glycol, hydroxypropyl methylcellulose, polyvinylpyrrolidone and polyvinyl alcohol. 【請求項７】 リン脂質が脱塩され、水素化され、若しくは部分的に水素化
され、または天然か、半合成若しくは合成されている、請求項２に記載の方法。7. The method of claim 2, wherein the phospholipid is desalted, hydrogenated, or partially hydrogenated, or is natural, semi-synthetic, or synthetic. 【請求項８】 リン脂質が、ホスファチジルコリン、ホシファチジルエタ
ノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファ
チジルグリセロール、ホスファチド酸リソホスホリピッド、卵若しくは大豆リン
脂質またはこれらの組合せである、請求項７に記載の方法。8. The method according to claim 7, wherein the phospholipid is phosphatidylcholine, phosphatidylethanolamine, phosphatidylserine, phosphatidylinositol, phosphatidylglycerol, lysophospholipid phosphatidate, egg or soybean phospholipid, or a combination thereof. Method. 【請求項９】 水不溶性または溶解性の乏しい化合物が、抗真菌剤、免疫抑
制若しくは免疫賦活剤、抗ウイルス剤、抗新生物剤、鎮痛剤、または抗炎症剤、
抗生剤、抗癲癇剤、麻酔剤、催眠剤、鎮静剤、抗精神病剤、神経弛緩剤、こう鬱
剤、不安緩解剤、抗痙攣剤、拮抗剤、神経ブロッキング剤、抗コリン作用薬、コ
リン様刺激薬、抗ムスカリン剤、ムスカリン剤、抗アドレナリン剤、及び抗律動
剤、抗高血圧剤、ホルモンまたは栄養剤である、請求項１または２に記載の方法
。9. The method according to claim 9, wherein the water-insoluble or poorly soluble compound is an antifungal agent, an immunosuppressive or immunostimulating agent, an antiviral agent, an anti-neoplastic agent, an analgesic agent, or an anti-inflammatory agent.
Antibiotics, antiepileptics, anesthetics, hypnotics, sedatives, antipsychotics, neuroleptics, depressants, anxiolytics, anticonvulsants, antagonists, nerve blocking agents, anticholinergics, choline-like stimuli 3. The method according to claim 1 or 2, wherein the method is a drug, an anti-muscarinic agent, a muscarinic agent, an anti-adrenergic agent, and an anti-rhythmic, anti-hypertensive, hormone or nutritional agent. 【請求項１０】 リン脂質及び界面活性剤を含み、組成物のＨＬＢ値が４〜
９であり、そして凍結乾燥後に戻したものが実質的に同じ粒子サイズを維持する
、請求項１に記載の方法によって製造された薬剤組成物。10. A composition comprising a phospholipid and a surfactant, wherein the composition has an HLB value of 4 to 10.
9. A pharmaceutical composition made by the method of claim 1, wherein the composition returned after lyophilization maintains substantially the same particle size.
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