RU2148058C1 - Спиро-азабициклические соединения, способы их получения и промежуточные продукты - Google Patents

Спиро-азабициклические соединения, способы их получения и промежуточные продукты Download PDF

Info

Publication number
RU2148058C1
RU2148058C1 RU97104165A RU97104165A RU2148058C1 RU 2148058 C1 RU2148058 C1 RU 2148058C1 RU 97104165 A RU97104165 A RU 97104165A RU 97104165 A RU97104165 A RU 97104165A RU 2148058 C1 RU2148058 C1 RU 2148058C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
formula
enantiomer
pharmaceutically acceptable
addition salt
Prior art date
Application number
RU97104165A
Other languages
English (en)
Other versions
RU97104165A (ru
Inventor
Балестра Майкл
Чарлз Гордон Джон
Конрад Гриффит Роналд
Джон Мюррей Роберт
Original Assignee
Астра Актиеболаг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB9417084A external-priority patent/GB9417084D0/en
Priority claimed from GBGB9504627.2A external-priority patent/GB9504627D0/en
Application filed by Астра Актиеболаг filed Critical Астра Актиеболаг
Publication of RU97104165A publication Critical patent/RU97104165A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2148058C1 publication Critical patent/RU2148058C1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Спиро-азабициклические соединения формулы I, где R - водород или метил и n = 1 или 2, или их фармацевтически приемлемые соли полезны при лечении или профилактике психотических расстройств и расстройств, связанных с ухудшением интеллекта. 6 с. и 7 з.п. ф-лы.

Description

Изобретение относится к новым соединениям, способам их получения, содержащим их композициям и их использованию при лечении.
Как известно, спиро-азабициклические соединения обладают терапевтической активностью в ряде расстройств центральной нервной системы. Тайваньская патентная заявка 201312, Европейская патентная заявка 452101 (обе из Института биологических исследований Израиля), международная патентная заявка WO 95/03303 (Институт биологических исследований Израиля, опубликованная после самой ранней даты приоритета данной заявки) и Европейская патентная заявка 350118 (Merck Sharpe and Dohme) раскрывают спиро-связанные с 5-членными кольцами азабициклические соединения, включая производные азабицикло(2.2.2) октана и/или азабицикло(2.2.1)гептана, которые имеют активность мускариновых агонистов и которые показаны для лечения заболеваний, обусловленных недостаточностью центральной холинергической функции. Европейская патентная заявка 337547 (Merck Sharpe and Dohme) раскрывает спиро-связанные с 5-членными кольцами азабициклические соединения, которые являются антагонистами рецепторов 5-HT3 и которые показаны для лечения шизофрении, тошноты, мигрени и болезни Альцгеймера.
В настоящее время мы идентифицировали новую группу спиро-азабициклических соединений, которые имеют полезные фармакологические свойства.
Таким образом, в соответствии с изобретением мы представляем соединения формулы:
Figure 00000003

в которой R представляет собой водород или метил; а
n = 1 или 2;
и его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот (кислотно-аддитивные соли).
Мы предпочитаем соединения формулы I, в которой R представляет водород. Мы предпочитаем соединения формулы I, в которой n = 2.
В качестве еще одного аспекта изобретения мы предоставляем процесс получения соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот, который включает: (а) получение соединения формулы I, в которой R представляет водород, путем циклизации соответствующего соединения формулы II;
Figure 00000004

в которой n соответствует приведенному выше определению; (b) получение соединения формулы I с помощью реакции соответствующего соединения формулы III:
Figure 00000005

в которой n и R соответствуют приведенному выше определению, с дающим карбонил соединением; или
(c) получение соединения формулы I, в которой R представляет метил, путем алкилирования соответствующего соединения формулы I, в которой R представляет водород;
(d) получение одного энантиомера соединения формулы I путем выделения данного энантиомера из смеси энантиомеров;
и когда это желательно или необходимо, превращение полученного в результате соединения формулы I или его соли присоединения кислоты, в его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты, или наоборот.
По способу (a) реакция происходит при нагревании соединения формулы II в полярном протонном растворителе, например воде.
В процессе (b) примеры карбонилдающих соединений включают карбонилдиимидазол, карбонилдихлорид (фосген) и трифосген. Реакция замыкания кольца происходит при нагревании или кипячении с обратным холодильником соединения формулы III с карбонил-диимидазолом в полярном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, в течение 1-4 часов или до завершения реакции. Альтернативно фосген может барботироваться через раствор соединения формулы III в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран или толуол, при повышенной температуре в течение 1-4 часов или до тех пор, пока реакция не завершится.
По способу (c) реакция алкилирования происходит в условиях, хорошо известных специалистам в данной области, например, с помощью обработки соединения формулы 1, в котором R представляет водород сильным основанием с последующей обработкой метилгалогенидом, например метилиодидом.
Соединения формулы II могут быть получены с помощью перегруппировки по Куртиусу соединения формулы IV:
Figure 00000006

где n соответствуют приведенному выше определению.
Типичные условия реакции перегруппировки Куртиуса обсуждаются в работе I. March, "Advanced Organic Chemistry" (1985) 3rd Edition стр. 984-5, однако мы предпочитаем проводить реакцию с помощью обработки соединения формулы IV в воде с нитритом натрия и нагревания приблизительно до 85oC в течение приблизительно 1 часа. Соединение формулы IV не выделяется, и реакция циклизации, описанная в способе (a), протекает непосредственно in situ.
Соединения формулы IV могут быть получены с помощью обработки соединения формулы V:
Figure 00000007

где n соответствуют приведенному выше определению, a R' представляет алкильную или арильную группу, безводным гидразином.
Реакция может проводиться в полярном протонном растворителе при температуре окружающей среды в течение 4-12 часов. Мы предпочитаем, чтобы R' представлял алкил, обычно метил, этил или трет-бутил.
Соединения формулы V могут быть получены по реакции соединения формулы VI:
Figure 00000008

где n соответствуют приведенному выше определению,
с эфиром уксусной кислоты в присутствии н-бутиллития. Эфир уксусной кислоты (например, трет-бутиловый или этиловый эфир) сначала обрабатывают н-бутиллитием при -78oC, и реакция протекает при добавлении соединения формулы VI и нагревания до комнатной температуры. Продукт получают при гашении реакции водой.
Соединения формулы VI либо известны, либо могут быть получены с использованием известных способов.
Соединения формулы III могут быть получены с помощью реакции соединений формулы VII:
Figure 00000009

где n соответствуют приведенному выше определению,
с аммиаком или метиламином.
Данная реакция может проводиться в стандартных условиях, например, путем объединения реагентов в полярном протонном растворителе при температуре окружающей среды или повышенной температуре.
Соединения формулы III могут быть также получены с помощью реакции соединения формулы VI триметилсилилцианидом (Me3SiCN) с последующим восстановлением, например литийалюминийгидридом или Никелем Рене. Условия реакции известны специалистам в данной области.
Соединения формулы VII могут быть получены из соответствующих соединений формулы VI с использованием одного из реагентов, хорошо известных в области получения оксиранов из кетонов (см., например, реакции, на которые имеются ссылки в работе I.March, "Advanced Organic Chemistry" (1985) 3rd Edition, стр. 1161). Мы установили, что триметилсульфоксонийиодид является подходящим реагентом, и реакция может проводиться в ДМСО при температуре между комнатной и 80oC в течение периода времени до 2 часов или до тех пор, пока реакция не завершится.
Соли присоединения кислоты соединений формулы I, которые могут быть упомянуты, включают соли минеральных кислот, например хлористоводородные и бромистоводородные соли; и соли, образуемые с органическими кислотами, такими как соли муравьиной, уксусной, яблочной, бензойной и фумаровой кислот.
Соли присоединения кислот соединений формулы I могут быть образованы по реакции свободного основания или соли, их энантиомера или защищенного производного, с одним или более эквивалентами соответствующей кислоты. Реакция может осуществляться в растворителе или среде, в которой соль не растворима, или в растворителе, в котором соль растворима, например воде, диоксане, этаноле, тетрагидрофуране или диэтиловом эфире, или в смеси растворителей, которые могут удаляться в вакууме или с помощью сушки вымораживанием. Реакция может быть метатетическим процессом или может проводиться на ионообменной смоле. Соединения изобретения и промежуточные продукты могут выделяться из их реакционных смесей с помощью стандартных приемов.
Соединения формулы I существуют в таутомерной или энантиомерной формах, все из которых включены в объем изобретения. Различные оптические изомеры могут быть выделены путем разделения рацемической смеси соединений с помощью обычных приемов, например фракционной кристаллизации или хиральной ВЭЖХ. Альтернативно индивидуальные энантиомеры могут быть получены путем реакции соответствующих оптически активных исходных материалов в условиях реакции, которые не вызывают рацемизацию.
Промежуточные соединения также существуют в энантиомерных формах и могут использоваться в виде очищенных энантиомеров, рацематов или смесей.
Соединения изобретения показаны в качестве фармацевтических средств, в частности, при лечении или профилактике психотических расстройств и расстройств, связанных с ухудшением интеллекта. Примеры психотических расстройств включают шизофрению, маниакальный психоз и маниакально-депрессивный синдром. Примеры расстройств или заболеваний, связанных с нарушением интеллекта, включают болезнь Альцгеймера, снижение способности к обучению, недостаточность познавательной функции и расстройства, характеризующиеся гиперактивностью и дефицитом внимания. Соединения изобретения могут быть также полезны в качестве анальгетиков и при лечении или профилактике болезни Паркинсона и Хартингтона, нейродегенеративных расстройств, при которых имеется потеря холинергических синапсов, синдрома Туретта, депрессии и тревоге или страхе. Кроме того, соединения могут быть показаны для лечения или профилактики расстройств, связанных с перелетами на большие расстояния, и для использования с целью прекращения курения.
В соответствии с еще одним аспектом изобретения мы представляем соединения изобретения для применения в качестве фармацевтического средства, особенно для лечения и профилактики указанных выше заболеваний или состояний.
Для указанного выше использования дозу, назначаемую к приему, конечно используют в зависимости от используемого соединения, способа назначения и желаемого лечения. Однако, в целом, удовлетворительные результаты получают, когда соединения изобретения вводят в ежедневной дозе приблизительно от 0,1 мг до 20 мг на кг массы тела животного, предпочтительно при назначении дробными дозами от 1 до 4 раз в день в форме средства пролонгированного действия. Для человека общая ежедневная доза находится в диапазоне от 5 мг до 1400 мг, более предпочтительно от 10 мг до 100 мг, а формы единичных доз, подходящие для орального применения, включают от 2 мг до 1400 мг соединения в смеси с твердым или жидким фармацевтическим носителем или разбавителем.
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, могут использоваться сами по себе или в форме соответствующих лекарственных препаратов для энтерального или парентерального назначения. В соответствии с еще одним аспектом изобретения предоставляется фармацевтическая композиция, включающая предпочтительно менее 80% и более 50% по весу соединения изобретения в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
Примеры разбавителей и носителей включают:
для таблеток и драже: лактозу, крахмал, тальк, стеариновую кислоту;
для капсул: винную кислоту или лактозу;
для инъецируемых растворов: воду, спирты, глицерин, растительные масла;
для свечей: натуральные или отвержденные масла или воски.
Предоставляется также способ получения такой фармацевтической композиции, который включает смешивание ингредиентов.
В соответствии с еще одним аспектом изобретения предоставляется использование соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в производстве медикаментов для лечения или профилактики одного из указанных выше заболеваний или состояний; и способ лечения или профилактики одного из упомянутых выше заболеваний или состояний, который включает назначение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Соединение формулы IV и соединения формулы III, в которой R представляет метил, являются новыми полезными промежуточными продуктами. Таким образом, согласно еще одному аспекту изобретения мы предлагаем соединения формулы IV или их соли. Мы также предоставляем соединения формулы III, в которой R представляет метил или их соли.
Соединения формулы I являются агонистами никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Без ограничений какой-либо теорией считается, что агонисты рецепторов подтипа α7 nAChR (никотиновых ацетилхолиновых рецепторов) должны быть полезными при лечении или профилактике психотических расстройств и расстройств с нарушениями интеллекта и имеют преимущества над соединениями, которые являются соединениями подтипа или также являются агонистами соединений подтипа α4 nAChR. Поэтому, предпочтительными являются соединения, которые селективны в отношении подтипа α7 nAChR. Фармакологическую активность соединений изобретения можно измерить с помощью описанных ниже испытаний или тестов.
ТЕСТ А
Анализ на сродство с подтипом α7 nAChR
Связывание I125- α- Бунгаротоксина (ВТХ) с мембранами гиппокампа крыс
Гиппокампы крыс гомогенизируют в 20 объемах холодного гомогенизационного буфера (ГБ: концентрация ингредиентов (мМ): трис(гидроксиметил)аминометан 50; MgCl2 1; NaCl 120; KCl 5; pH 7,4). Гомогенат центрифугируют в течение 5 минут при 1000g, надосадочную жидкость сохраняют, а осадок подвергают повторному экстрагированию. Надосадочную жидкость, собранную из всех пробирок, центрифугируют в течение 20 минут при 12000g, промывают и повторно суспендируют в ГБ. Мембраны (30-80 мкг) инкубируют с 5 нМ [1125]α-BTX, 1 мг/мл БСА (бычий сывороточный альбумин) испытуемым препаратом, и/или 2 мМ CaCl2, или 0,5 мМ EGTA этилен гликоль-бис (β- аминоэтиловый эфир в течение 2 часов при 21oC, а затем фильтруют и промывают 4 раза через стекловолоконные фильтры Whatman (толщина C) с использованием коллектора клеток Brandel. Для обеспечения минимального количества безрезультатных определений (0,07% общего числа определений в минуту) существенной является предварительная обработка фильтров в течение 3 часов смесью 1% BSA/0,01% PE1 (полиэтиленимин) в воде. Неспецифическое связывание описывалось как 100 мкМ (-)-никотина, и специфическое связывание обычно составляло 75%.
ТЕСТ Б
Анализ на сродство с подтипом α4 nAChR
Связывание [H3]-(-)-никотина
С использованием модифицированной процедуры Martino-Barrows and Kellar (Mol Pharm 31:169-174; 1987), головной мозг крыс (кору и гиппокамп) гомогенизируют, как в анализе связывания [I125 BTX, центрифугируют в течение 20 минут при 12000g, дважды промывают, а затем повторно суспендируют в ГБ, содержащем 100 мкМ диизопропилфторфосфата. Через 20 минут при 4oC мембраны (~0,5 мг) инкубируют с 3 нМ [H3]-(-)-никотина испытуемым препаратом, 1 мкМ атропина и/или с 2 мМ CaCl2, или 0,5 мМ EGTA в течение 1 часа при 4oC, а затем фильтруют через стекловолоконные фильтры Whathman (толщина C) (после предварительной обработки в течение 1 часа 0,5% PE1) с использованием коллектора клеток Brandel. Неспецифическое связывание описывалось 100 мкМ карбахола, а специфическое связывание обычно составляло 84%.
Анализ данных связывания по тестам А и Б
Значения IC50 и псевдохилловских коэффициентов (nH) вычислялись с использованием программы построения нелинейной кривой ALLFIT (DeLean A., Manson P. I. and Rodbard D. (1977) Am.J. Physiol., 235:E97-E102). Кривые насыщения подгонялись к односайтовой модели с использованием программы нелинейной регрессии ENZFITTER (Leatherbarrow. R.J. (1987)), получая значения KD 1,67 и 1,70 нМ для лигандов [1125]α-BTX и [H3]-(-)-никотина соответственно. Значения Ki оценивались с использованием общего уравнения Cheng-Prusoff:
Ki = [IC50]/((2+([лиганд]/ [KD])n)1n-1),
где величина n = 1 использовалось, когда nH<1,5, а величина n=2 использовалась, когда nH≥1,5. Образцы анализировались трижды, и разброс результатов обычно составлял ±5%. Значения Ki определялись с использованием 6 и более концентраций препарата.
По сравнению с соединениями предшествующего уровня техники соединения изобретения имеют преимущество в том, что они могут быть менее токсичными, более эффективными, более длительно действующими, иметь более широкий спектр активности, обладать более сильным действием, вызывать меньше побочных эффектов, более легко всасываться или имеют другие полезные фармакологические свойства.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами:
ПРИМЕР 1
Моногидрохлорид спиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,5'- оксазолидин]-2'-она
(a) ТРБутиловый эфир 2-(3-гидрокси-1-азабицикло[2.2.2] окт-3-ил)уксусной кислоты
К раствору диизопропиламина (6,7 мл) в тетрагидрофуране (ТГФ) (20 мл) при 0oC добавляют 2,3 М нBuLi (20 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 40 минут, а затем охлаждают до -78oC. К данной смеси по каплям добавляют раствор трет-бутилацетата (6,4 мл) в 10 мл ТГФ и перемешивание продолжают дополнительно в течение 15 минут. К смеси по каплям добавляют хинуклидин-3-он (свободное основание) (5,0 г) в ТГФ (15 мл), и смеси дают подогреться до 0oC в течение 1 часа. К данному раствору добавляют воду (100 мл), раствор дважды экстрагируют хлороформом, и комбинированные экстракты однократно промывают солевым раствором. Полученный раствор сушат над MgSO4, фильтруют и сушат в вакууме, получая 9,53 г указанного в подзаголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.
(b) Гидразид 2-(3-гидpoкcи-1-aзaбициклo[2.2.2]oкт-3-ил)уксусной кислоты
К раствору 3,5 г соединения стадии (a) в 15 мл метилен-хлорида добавляют трифторуксусную кислоту (39 мл), и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение трех часов. Затем смесь концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в метаноле (30 мл) и добавляют 18М H2SO4 (3 мл), и смесь перемешивают в течение ночи. Затем смесь выливают в раствор карбоната натрия в воде, экстрагируют три раза хлороформом, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая желтое твердое вещество. Твердое вещество растворяют в метаноле (10 мл), и к данному раствору добавляют гидразин (2 мл), и затем смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в течение одного часа. Затем смесь концентрируют в вакууме. Полученное твердое вещество суспендируют в толуоле (50 мл) и в течение двух часов нагревают до дефлегмации в аппарате, снабженном ловушкой Dean-Stark. Затем реакционной смеси дают охладиться, и продукт отфильтровывают, получая 1,82 г указанного в подзаголовке соединения в виде рыжевато-коричневого твердого вещества. 1ЯМР (500 МГц; CD3OD): 1.3-1.9 (м.,4H), 2.1 (м.,1H), 2.45 (дд., J=15 Гц, 2H), 2.6-2.9(м.,6H). MC (m/z): 200 [МН]+.
(с) Моногидрохлорид спиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,5' оксазолидин]-2'-она
К раствору 0,91 г соединения стадии (b) в воде (7 мл) добавляют 12М HCl, получая раствор с pH 1. Смесь охлаждают до 0oC и добавляют 0oC раствор нитрата натрия (0,33 г) в 5 мл воды. Раствор перемешивают при 0oC в течение двадцати минут и затем еще в течение двадцати минут нагревают до 70oC. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды, подщелачивают 50% NaOH/H2O. Раствор насыщают NaCl и экстрагируют хлороформом 4х20 мл, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в метаноле, и через смесь барботируют газообразный HCl до тех пор, пока pH не будет ниже 2. К раствору добавляют диэтиловый эфир, и полученное в результате белое твердое вещество отфильтровывают, получая 0,73 г указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. 289-291oC. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО): 1,7-1,9 (м, 3H), 2,05 (м, 1H), 2,25 (шир.с., 1H), 3,15 (м, 3H), 3,2-3,5 (м, 1H), 3,4-3,6 (м, 3H), 3,6 (д., 1H), 7,75 (с., 1H), 10,95 (шир.с., 1H).
ПРИМЕР 2
Моногидрохлорид (+)- и (-)-спиро[1-азабицикло[2.2.2]октан- 3,5'-оксазолидин]-2'-она
К раствору соединения примера 1 (3,8 г) в абсолютном этаноле добавляют раствор дибензоил-L-винной кислоты (7,474 г) в абсолютном этаноле, и к смеси добавляют небольшую порцию этилацетата. После стояния в течение часа образовалось твердое вещество, которое отфильтровывают и фильтрат оставляют. Твердое вещество растворяют в водной гидроокиси натрия, экстрагируют хлороформом 3х50 мл, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в метаноле, и через смесь барботируют газообразный HCl до тех пор, пока pH не будет ниже 2. К раствору добавляют диэтиловый эфир, и полученное в результате белое твердое вещество отфильтровывают, получая 0,63 г (+)-энантиомера, точка плавления >250oC. [α]D= +57,978 (C = 0,6570, CH3OH).
Оставленный выше фильтрат превращают в свободное основание путем концентрирования раствора, а затем растворения остатка в 20% NaOH/H2O, который экстрагируют хлороформом, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 1,21 г остатка. Остаток растворяют в абсолютном этаноле и объединяют с раствором 2,38 г дибензоил-D-винной кислоты в абсолютном этаноле. Смесь перемешивают и добавляют небольшую порцию этилацетата, в результате чего после перемешивания в течение часа образуется белое твердое вещество. Осадок отфильтровывают и растворяют в 20% NaOH/H2O, экстрагируют хлороформом, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в метаноле, и через смесь барботируют газообразный HCl до тех пор, пока pH не будет ниже 2. К раствору добавляют диэтиловый эфир, и полученное в результате белое твердое вещество отфильтровывают, получая 0,21 г (-)-энантиомера, т.пл.>250oC. [α]D= 61,473 (c=0,7727, CH3OH).
ПРИМЕР 3
Моногидрохлорид спиро[1-азабицикло[2.2.1] гептан-3,5'- оксазолидин-2'-она]
(a) Этиловый эфир 3-гидрокси-1-азабицикло[2.2.1]гепт-3-ил уксусной кислоты
К охлажденному (-78oC) раствору диизопропиламина (2,65 мл, 0,0203 моля) в тетрагидрофуране (150 мл) в течение одной минуты по каплям добавляют 2,5 М нBuLi в гексанах (8,1 мл, 0,0203 моля). Через десять минут в течение одной минуты по каплям добавляют этилацетат (1,97 мл, 0,0203 моля). Еще через десять минут в течение пяти минут по каплям добавляют 1-азабицикло[2.2.1] гептан-3-он (1,5 г, 0,0135 моля, полученный по методу, описанному в I.Chem. Soc. Chem. Commun. 1618, 1988) в тетрагидрофуране (25 мл). Через двадцать пять минут холодную баню удаляют, и смесь оставляют для подогревания до температуры окружающей среды. К смеси добавляют воду (100 мл), а затем хлороформ (250 мл). Органический слой отделяют, а водный слой экстрагируют хлороформом (100 мл). Объединенные органические экстракты сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая указанное в подзаголовке соединение (1,12 г).
b) Гидразид 3-гидрокси-1-азабицикло[2.2.1]гепт-3-ил уксусной кислоты
К раствору продукта стадии (a) (1,12 г, 0,0056 моля) в метаноле (20 мл) при комнатной температуре добавляют безводный гидразин (1,76 мл, 0,056 моля), и смесь перемешивают в течение ночи. Смесь концентрируют в вакууме и дважды азеотропно отгоняют с толуолом (100 мл) с помощью нагревания до дефлегмации в аппарате, снабженном ловушкой Дина-Старка с получением указанного в подзаголовке соединения (1,11 г).
b) Моногидрохлорид спиро[1-азабицикло[2.2.1] гептан-3,5' оксазолидин-2'-она]
К охлажденному (0oC) раствору продукта стадии (b) (1,11 г, 0,006 моля) в воде (50 мл) с pH, доведенному до 1 концентрированной HCl, в течение двух минут по каплям добавляют водный раствор NaNO2 (0,455 г, 0,0066 моля). После завершения добавления холодную баню удаляют, и смесь в течение одного часа нагревают до 85oC. Смеси дают охладиться до температуры окружающей среды и подщелачивают до pH 10 смесью 50% NaOH/H2O. Смесь три раза экстрагируют хлороформом (150 мл), сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток подвергают флэш-хроматографии на силикагеле с использованием смеси метанол/этилацетат [1:1]. Соответствующие фракции собирают и концентрируют. Остаток затем растворяют в хлороформе, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в смеси этилацетат/метанол и обрабатывают насыщенным раствором HCl/этилацетат до тех пор, пока pH раствора не будет < 6. Раствор концентрируют, получая 120 мг остатка. Данный остаток растворяют в горячем метаноле и осаждают эфиром, получая указанное в заголовке соединение (28 мг), т.пл. > 250oC. H1 ЯМР (500 МГц, ДМСО): 1,95 (м., 1H), 2,1 (м., 1H), 3,0 (с. , 1H), 3,2-3,4 (м., 5H), 3,5-3,6 (м., 3H), 7,8 (с., 1H), 10,6 (шир.с., 1H).
ПРИМЕР 4
Моногидрохлорид 3'-метил-спиро[1-азабицикло[2.2.2] октан- 3,5'-оксазолидин-2'-она]
(A) Спиро-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-оксиран
К суспензии гидрида натрия (11,6 г 60% масляная дисперсия, трижды промытая гексаном: 0,35 моля) в 600 мл ДМСО по частям добавляют 101,4 (0,35 моля) триметилсульфоксоний иодида. После уменьшения выпадения газа смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. В течение 30-минутного периода по каплям добавляют раствор хинуклидин-3-она (44 г, 0,35 моля) в 200 мл ТГФ, и смесь в течение 1 часа нагревают до 70-80oC. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в 1 л ледяной воды, и водный раствор экстрагируют CHCl3 (4х300 мл). Органические экстракты промывают H2O (3х500 мл), насыщенным рассолом (1х300 мл), сушат над MgSO4 и раствор упаривают, получая указанное в подзаголовке в виде масла желтого цвета (37,6 г, 77%).
(b) 3-Гидрокси-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил метиламинометан
К раствору 25 мл (0,72 моля) конденсированного метиламина в 75 мл метанола добавляют 10,2 г (0,073 моля) продукта стадии (a) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и получающееся масло растворяют в 75 мл CHCl3 и концентрируют, получая 12,4 г (100%) указанного в подзаголовке соединения в виде масла.
(c) Моногидрохлорил 3'-метил-спиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,5'- оксазолидин-2'-она]
К раствору продукта стадии (b) (8,0 г, 0,47 моля) в 100 мл ТГФ добавляют 9,15 г (0,056 моля) карбонилдиимидазола, и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Остаточное масло растворяют в 200 ил CH2Cl2, раствор промывают H2O (1х100 мл), солевым раствором (1х50 мл), сушат над MgSO4 и упаривают, получая желтое твердое вещество. Данное вещество растворяют в 50 мл смеси метанол/изопропанол 1:1, подкисляют HCl в метаноле, а осадок собирают, промывают холодным метанолом и сушат, получая 5,6 г (51%) целевого соединения в виде бесцветного твердого вещества, т.пл. 305-307oC. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО): 1,8 (м., 3H), 2,05 (м., 1H) 2,25 (шир.с., 1H), 2,75 (с., 3H), 3,1-3,2 (м., 3H), 3,25-3,35 (м., 1H), 3,4-3,5 (м., 1H), 3,5-3,6 (м., 2H), 3,7 (д., 1H), 10,9 (шир. с., 1H).
ПРИМЕР 5
Соединения моногидрохлорид спиро[1-азабицикло[2.2.2]октан- 3,5'-оксазолидин]-2'-она,
моногидрохлорид (+)-спиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,5'- оксазолидин]-2'-она,
моногидрохлорид (-)-спиро[1-азабицикло[2.2.2]октан- 3,5'-оксазолидин]-2'-она,
монохлорид спиро[1-азабицикло[2.2.1]гептан-3,5'-оксазолидин- 2'-она] и
моногидрохлорид 3'-метил спиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,5'- оксазолидин-2'-она]
испытывались в соответствии с описанным выше тестом A и дали значения сродства связывания (Ki) менее 10 мкМ, что указывает на их ожидаемую полезную терапевтическую активность.
Соединения моногидрохлорид спиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,5'- оксазолидин]-2'-она,
моногидрохлорид (+)-спиро[1-азабицикло[2.2.2] октан-3,5'-оксазолидин] - 2'-она,
моногидрохлорид (-)-спиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,5'- оксазолидин]-2'-она,
моногидрохлорид спиро[1-азабицикло[2.2.1]гептан-3,5'-оксазолидин- 2'-она] и
моногидрохлорид 3'-метил спиро[1-азабицикло[2.2.2]октан-3,5'- оксазолидин-2'-она]
испытывались в соответствии с описанным выше тестом B и дали значения Ki, по крайней мере, в 1,6 раза больше, чем значения, которые даны в тесте A, что указывает на то, что они обладают желаемой избирательностью.

Claims (13)

1. Спиро-азабициклические соединения формулы I
Figure 00000010

в которой R представляет водород или метил;
n = 1 или 2,
или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты или энантиомеры.
2. Соединение по п.1, в котором R представляет водород, или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты или энантиомер.
3. Соединение по п.1, представляющее спиро[1-азабицикло[2,2,2]октан-3,5'-оксазолидин] -2'-он или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты или энантиомер.
4. Соединение по п.1, представляющее (+)-спиро[1-азабицикло[2,2,2]октан-3,5'-оксазолидин] -2'-он или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты.
5. Соединение по п.1, представляющее (-)-спиро[1-азабицикло[2,2,2]октан-3,5'-оксазолидин] -2'-он или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты.
6. Соединение по п.1, представляющее спиро[1-азабицикло[2,2,1]гептан-3,5'-оксазолидин-2'-он] или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты или энантиомер.
7. Соединение по п.1, представляющее 3'-метил спиро[1-азабицикло[2,2,2] октан-3,5'-оксазолидин-2'-он] или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты или энантиомер.
8. Соединение по любому из пп. 1-7 или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты или энантиомер, обладающие свойствами агонистов никотиновых ацетилхолиновых рецепторов.
9. Фармацевтическая композиция, проявляющая свойства никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, включающая эффективное количество соединения, охарактеризованного в любом из пп.1-8, или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты или энантиомера, в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
10. Способ получения соединения формулы I, охарактеризованного в п.1, или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты или энантиомера, отличающийся тем, что соответствующее соединение формулы II
Figure 00000011

в которой n - имеет значения, определенные в п.1,
подвергают циклизации и при желании полученное соединение формулы I, в которой R представляет водород, превращают в соединение, в котором R представляет метил, с помощью алкилирования или получают один энантиомер соединения формулы I путем выделения его из смеси энантиомеров и, при желании или необходимости, превращают полученное в результате соединение формулы I или его соль присоединения кислоты или энантиомер в его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты или энантиомер или наоборот.
11. Способ получения соединения формулы I, охарактеризованного в п.1, или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты или энантиомера, отличающийся тем, что соответствующее соединение формулы III
Figure 00000012

в которой n и R имеют значения, определенные в п.1,
подвергают реакции с соединением, дающим карбонил, при желании соединение формулы I, в которой R представляет водород, превращают в соединение, в котором R представляет метил, с помощью алкилирования или получают один энантиомер соединения формулы I путем выделения его из смеси энантиомеров и, при желании или необходимости, превращают полученное в результате соединение формулы I или его соль присоединения кислоты или энантиомер в его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты или энантиомер или наоборот.
12. Соединение формулы IV
Figure 00000013

в которой n имеет значения, определенные в п.1,
или его соль или энантиомер.
13. Соединение формулы III
Figure 00000014

в которой n имеет значения, определенные в п.1;
R представляет метил,
или его соль или энантиомер.
Приоритет по пунктам:
24.08.94 - по пп.1-4 и 8-13;
08.03.95 - по пп.5 и 6;
22.08.95 - по п.7.
RU97104165A 1994-08-24 1995-08-22 Спиро-азабициклические соединения, способы их получения и промежуточные продукты RU2148058C1 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9417084.2 1994-08-24
GB9417084A GB9417084D0 (en) 1994-08-24 1994-08-24 Compounds useful in therapy
GB9504627.2 1995-03-08
GBGB9504627.2A GB9504627D0 (en) 1995-03-08 1995-03-08 Compounds for use in therapy
PCT/SE1995/000937 WO1996006098A1 (en) 1994-08-24 1995-08-22 Spiro-azabicyclic compounds useful in therapy

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU97104165A RU97104165A (ru) 1999-03-10
RU2148058C1 true RU2148058C1 (ru) 2000-04-27

Family

ID=26305509

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU97104165A RU2148058C1 (ru) 1994-08-24 1995-08-22 Спиро-азабициклические соединения, способы их получения и промежуточные продукты

Country Status (34)

Country Link
US (2) US5902814A (ru)
EP (1) EP0777671B1 (ru)
JP (1) JP3708962B2 (ru)
KR (1) KR100366331B1 (ru)
CN (2) CN1056846C (ru)
AR (1) AR031828A2 (ru)
AT (1) ATE192157T1 (ru)
AU (1) AU690735B2 (ru)
BR (1) BR9508751A (ru)
CA (1) CA2196995C (ru)
CZ (1) CZ289512B6 (ru)
DE (1) DE69516524T2 (ru)
DK (1) DK0777671T3 (ru)
EE (1) EE03399B1 (ru)
EG (1) EG24222A (ru)
ES (1) ES2145922T3 (ru)
FI (1) FI112868B (ru)
GR (1) GR3033878T3 (ru)
HK (1) HK1010370A1 (ru)
HU (1) HUT77352A (ru)
IL (1) IL115039A (ru)
IS (1) IS1852B (ru)
MX (1) MX9701292A (ru)
NO (1) NO307707B1 (ru)
NZ (1) NZ292289A (ru)
PL (1) PL183933B1 (ru)
PT (1) PT777671E (ru)
RU (1) RU2148058C1 (ru)
SA (1) SA95160370B1 (ru)
SK (1) SK282366B6 (ru)
TR (1) TR199501053A2 (ru)
TW (1) TW397837B (ru)
UA (1) UA54375C2 (ru)
WO (1) WO1996006098A1 (ru)

Families Citing this family (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5977144A (en) * 1992-08-31 1999-11-02 University Of Florida Methods of use and compositions for benzylidene- and cinnamylidene-anabaseines
AR013184A1 (es) * 1997-07-18 2000-12-13 Astrazeneca Ab Aminas heterociclicas espiroazobiciclicas, composicion farmaceutica, uso de dichas aminas para preparar medicamentos y metodo de tratamiento o profilaxis
US6277870B1 (en) 1998-05-04 2001-08-21 Astra Ab Use
SE9900100D0 (sv) 1999-01-15 1999-01-15 Astra Ab New compounds
JP4564135B2 (ja) * 1999-07-26 2010-10-20 住友化学株式会社 高純度フェノチアジン化合物とその製造方法、およびその中間体の製造方法、並びにその中間体の原料の水和物と新規結晶
WO2001066546A1 (fr) * 2000-03-09 2001-09-13 Mitsubishi Pharma Corporation Composes spiro, leur procede de preparation et leur utilisation comme medicaments
US8914114B2 (en) 2000-05-23 2014-12-16 The Feinstein Institute For Medical Research Inhibition of inflammatory cytokine production by cholinergic agonists and vagus nerve stimulation
CA2421309A1 (en) * 2000-08-28 2002-03-07 Colorado State University Research Foundation Compounds containing oxazolidinone moiety and uses thereof
US6569865B2 (en) 2001-06-01 2003-05-27 Astrazeneca Ab Spiro 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2′(3′h)-furo[2,3-b]pyridine
JP2005510482A (ja) * 2001-10-16 2005-04-21 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 線維筋痛症候群の治療方法
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
WO2003072135A2 (en) * 2002-02-26 2003-09-04 North Shore-Long Island Jewish Research Insitute Inhibition of inflammatory cytokine production by stimulation of brain muscarinic receptors
SE0202598D0 (sv) * 2002-09-02 2002-09-02 Astrazeneca Ab Alpha-7 Nicotinic receptor agonists and statins in combination
DK1949901T3 (da) * 2002-12-06 2014-05-19 The Feinstein Inst Medical Res Fremgangsmåde til bestemmelse af en cholinerg agonist selektiv for en alfa-7-nikotinsk receptor
US7238715B2 (en) * 2002-12-06 2007-07-03 The Feinstein Institute For Medical Research Treatment of pancreatitis using alpha 7 receptor-binding cholinergic agonists
BRPI0412382A (pt) * 2003-07-08 2006-09-19 Astrazeneca Ab composto , método para a verificação de novos compostos medicinais que se ligam a e modulam a atividade, por agonismo , agonismo parcial, ou antagonismo, do receptor de acetilcolina nicotìnico alfa7, método de tratamento ou profilaxia de uma doença ou condição humana, método para tratamento de jetlag, induzindo interrupção de fumar, vìcio em nicotina, abstinência, dor, e para colite ulcerativa, composição farmacêutica, e, método de tratamento ou prevenção de uma condição ou distúrbio que surge da disfunção de neurotransmissão do receptor de acetilcolina nicotìnico em um mamìfero, e, uso de um composto
JP2007530586A (ja) 2004-03-25 2007-11-01 ザ ファインスタイン インスティテュート フォー メディカル リサーチ 神経性止血法
US10912712B2 (en) 2004-03-25 2021-02-09 The Feinstein Institutes For Medical Research Treatment of bleeding by non-invasive stimulation
US20080113983A1 (en) * 2004-12-15 2008-05-15 Astrazeneca Ab Nicotinic Acetylcholine Receptor Ligands
US11207518B2 (en) 2004-12-27 2021-12-28 The Feinstein Institutes For Medical Research Treating inflammatory disorders by stimulation of the cholinergic anti-inflammatory pathway
CN101124012B (zh) 2004-12-27 2012-09-05 范因斯坦医学研究院 通过电刺激迷走神经治疗炎症性疾病的装置
JP2008525524A (ja) * 2004-12-28 2008-07-17 アストラゼネカ・アクチエボラーグ アリールスルホンアミドモジュレーター
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
EP2275095A3 (en) 2005-08-26 2011-08-17 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
US8316104B2 (en) 2005-11-15 2012-11-20 California Institute Of Technology Method and apparatus for collaborative system
WO2008028903A2 (en) 2006-09-04 2008-03-13 Neurosearch A/S Pharmaceutical combinations of a nicotine receptor modulator and a cognitive enhancer
KR20090064418A (ko) 2006-09-08 2009-06-18 브레인셀즈 인코퍼레이션 4-아실아미노피리딘 유도체 포함 조합물
US8391970B2 (en) 2007-08-27 2013-03-05 The Feinstein Institute For Medical Research Devices and methods for inhibiting granulocyte activation by neural stimulation
DE102008015999B4 (de) 2008-03-27 2011-04-21 Novar Gmbh Übertragungsweg - Prüfverfahren für eine Gefahrenmeldeanlage
WO2009146030A1 (en) * 2008-03-31 2009-12-03 The Feinstein Institute For Medical Research Methods and systems for reducing inflammation by neuromodulation of t-cell activity
US9662490B2 (en) 2008-03-31 2017-05-30 The Feinstein Institute For Medical Research Methods and systems for reducing inflammation by neuromodulation and administration of an anti-inflammatory drug
US8309577B2 (en) 2008-04-23 2012-11-13 Bristol-Myers Squibb Company Quinuclidine compounds as α-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands
US7863291B2 (en) 2008-04-23 2011-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Quinuclidine compounds as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands
DK2307389T3 (da) 2008-06-20 2013-04-02 Astrazeneca Ab Dibenzothiazepinderivat og anvendelser deraf
CN102215909B (zh) 2008-11-18 2014-09-10 赛博恩特医疗器械公司 优化用于消炎刺激的电极放置的装置和方法
ES2541528T3 (es) 2008-11-19 2015-07-21 Forum Pharmaceuticals Inc. Tratamiento de trastornos cognitivos con (R)-7-cloro-N-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida y sales farmacéuticamente aceptables de la misma
TW201031664A (en) 2009-01-26 2010-09-01 Targacept Inc Preparation and therapeutic applications of (2S,3R)-N-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3,5-difluorobenzamide
US8996116B2 (en) 2009-10-30 2015-03-31 Setpoint Medical Corporation Modulation of the cholinergic anti-inflammatory pathway to treat pain or addiction
US8788034B2 (en) 2011-05-09 2014-07-22 Setpoint Medical Corporation Single-pulse activation of the cholinergic anti-inflammatory pathway to treat chronic inflammation
US9211410B2 (en) 2009-05-01 2015-12-15 Setpoint Medical Corporation Extremely low duty-cycle activation of the cholinergic anti-inflammatory pathway to treat chronic inflammation
JP5808319B2 (ja) * 2009-05-11 2015-11-10 フォルム ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド アセチルコリンエステラーゼ阻害剤と組み合わせた特定のα７ニコチン酸受容体を用いた認知障害の治療
WO2010144578A2 (en) 2009-06-09 2010-12-16 Setpoint Medical Corporation Nerve cuff with pocket for leadless stimulator
US8278320B2 (en) 2009-10-28 2012-10-02 Bristol-Myers Squibb Company Azabicyclo[2.2.1]heptane compounds as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands
US8507516B2 (en) 2009-10-28 2013-08-13 Bristol-Myers Squibb Company Azabicyclic compounds as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands
US9833621B2 (en) 2011-09-23 2017-12-05 Setpoint Medical Corporation Modulation of sirtuins by vagus nerve stimulation
WO2014169145A1 (en) 2013-04-10 2014-10-16 Setpoint Medical Corporation Closed-loop vagus nerve stimulation
WO2011079309A2 (en) 2009-12-23 2011-06-30 Setpoint Medical Corporation Neural stimulation devices and systems for treatment of chronic inflammation
WO2011137313A1 (en) 2010-04-30 2011-11-03 Bristol-Myers Squibb Company Aza-bicyclic amine n-oxide compounds as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor ligand pro-drugs
CN103221411B (zh) 2010-05-17 2016-05-11 富瑞姆制药公司 (R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺盐酸盐单水合物的晶型
GB201111705D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Compounds and their use
GB201111704D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
JO3115B1 (ar) 2011-08-22 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مركبات بيريدازينون واستخدامها كمثبطات daao
US9572983B2 (en) 2012-03-26 2017-02-21 Setpoint Medical Corporation Devices and methods for modulation of bone erosion
AU2013259871A1 (en) 2012-05-08 2014-11-20 Forum Pharmaceuticals Inc. Methods of maintaining, treating or improving cognitive function
GB201209587D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Takeda Pharmaceutical Therapeutic compounds
WO2014122474A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Piperidin-1 -yl and azepin-1 -yl carboxylates as muscarinic m4 receptor agonists
CA2914263C (en) 2013-06-21 2021-05-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1-sulfonyl piperidine derivatives as modulators of prokineticin receptors
GB201314286D0 (en) 2013-08-08 2013-09-25 Takeda Pharmaceutical Therapeutic Compounds
GB201318222D0 (en) 2013-10-15 2013-11-27 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
GB201320905D0 (en) 2013-11-27 2014-01-08 Takeda Pharmaceutical Therapeutic compounds
TW201613864A (en) 2014-02-20 2016-04-16 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
US11311725B2 (en) 2014-10-24 2022-04-26 Setpoint Medical Corporation Systems and methods for stimulating and/or monitoring loci in the brain to treat inflammation and to enhance vagus nerve stimulation
US11406833B2 (en) 2015-02-03 2022-08-09 Setpoint Medical Corporation Apparatus and method for reminding, prompting, or alerting a patient with an implanted stimulator
US10596367B2 (en) 2016-01-13 2020-03-24 Setpoint Medical Corporation Systems and methods for establishing a nerve block
EP3405255A4 (en) 2016-01-20 2019-10-16 Setpoint Medical Corporation IMPLANTABLE MICROSTIMULATORS AND INDUCTION RECHARGE SYSTEMS
US11471681B2 (en) 2016-01-20 2022-10-18 Setpoint Medical Corporation Batteryless implantable microstimulators
EP3405107B1 (en) 2016-01-20 2023-04-12 Setpoint Medical Corporation Control of vagal stimulation
US10583304B2 (en) 2016-01-25 2020-03-10 Setpoint Medical Corporation Implantable neurostimulator having power control and thermal regulation and methods of use
US10661112B2 (en) 2016-07-25 2020-05-26 Tonal Systems, Inc. Digital strength training
US11745039B2 (en) 2016-07-25 2023-09-05 Tonal Systems, Inc. Assisted racking of digital resistance
GB201616839D0 (en) 2016-10-04 2016-11-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Therapeutic compounds
GB201619514D0 (en) 2016-11-18 2017-01-04 Takeda Pharmaceuticals Co Novel compounds
EP3668402A4 (en) 2017-08-14 2021-05-19 Setpoint Medical Corporation VAGUS NERVOUS STIMULATION PRE-SCREENING TEST
US10589163B2 (en) 2017-10-02 2020-03-17 Tonal Systems, Inc. Exercise machine safety enhancements
US10335626B2 (en) 2017-10-02 2019-07-02 Tonal Systems, Inc. Exercise machine with pancake motor
US10617903B2 (en) 2017-10-02 2020-04-14 Tonal Systems, Inc. Exercise machine differential
US10486015B2 (en) 2017-10-02 2019-11-26 Tonal Systems, Inc. Exercise machine enhancements
US11660443B2 (en) 2018-04-20 2023-05-30 The Feinstein Institutes For Medical Research Methods and apparatuses for reducing bleeding via electrical trigeminal nerve stimulation
US11260229B2 (en) 2018-09-25 2022-03-01 The Feinstein Institutes For Medical Research Methods and apparatuses for reducing bleeding via coordinated trigeminal and vagal nerve stimulation
JP2021138648A (ja) 2020-03-04 2021-09-16 武田薬品工業株式会社 経口固形製剤
WO2021236977A1 (en) 2020-05-21 2021-11-25 The Feinstein Institutes For Medical Research Systems and methods for vagus nerve stimulation
US11285355B1 (en) 2020-06-08 2022-03-29 Tonal Systems, Inc. Exercise machine enhancements
US11998804B2 (en) 2021-04-27 2024-06-04 Tonal Systems, Inc. Repetition phase detection
US11878204B2 (en) 2021-04-27 2024-01-23 Tonal Systems, Inc. First repetition detection

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH601304A5 (ru) * 1974-02-12 1978-07-14 Buskine Sa
US4028351A (en) * 1971-09-07 1977-06-07 Buskine S.A. Method for the preparation of derivatives of spiro (4,5)-decane and derivatives thus obtained
GB8808433D0 (en) * 1988-04-11 1988-05-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB8816299D0 (en) * 1988-07-08 1988-08-10 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
IL97726A (en) * 1990-04-10 1994-12-29 Israel Inst Biolog Res Pharmaceutical preparations containing compounds with bridged and unbridged heterocyclic groups connected via spiro-atop with oxazoline and thiazoline groups, and sharp compounds
US5534520A (en) * 1990-04-10 1996-07-09 Fisher; Abraham Spiro compounds containing five-membered rings
US5073560A (en) * 1990-07-20 1991-12-17 Fisons Corporation Spiro-isoxazolidine derivatives as cholinergic agents
US5137895A (en) * 1991-04-29 1992-08-11 A. H. Robins Company, Incorporated 3-[N-aroyl(or thioaroyl)aminomethyl]-3-quinuclidinols

Also Published As

Publication number Publication date
NO970800D0 (no) 1997-02-21
HK1010370A1 (en) 1999-06-17
IL115039A0 (en) 1995-12-08
DE69516524D1 (de) 2000-05-31
CN1056846C (zh) 2000-09-27
CA2196995A1 (en) 1996-02-29
WO1996006098A1 (en) 1996-02-29
US5902814A (en) 1999-05-11
FI970762A0 (fi) 1997-02-24
GR3033878T3 (en) 2000-11-30
IL115039A (en) 2001-08-26
EE9700039A (et) 1997-08-15
CZ289512B6 (cs) 2002-02-13
NO970800L (no) 1997-02-21
PL318760A1 (en) 1997-07-07
SK282366B6 (sk) 2002-01-07
CN1159808A (zh) 1997-09-17
ES2145922T3 (es) 2000-07-16
CZ39297A3 (en) 1997-12-17
CA2196995C (en) 2008-05-13
JP3708962B2 (ja) 2005-10-19
CN1099419C (zh) 2003-01-22
HUT77352A (hu) 1998-03-30
SK21697A3 (en) 1997-09-10
PT777671E (pt) 2000-08-31
PL183933B1 (pl) 2002-08-30
AR031828A2 (es) 2003-10-08
DE69516524T2 (de) 2001-01-18
UA54375C2 (ru) 2003-03-17
FI112868B (fi) 2004-01-30
IS4424A (is) 1997-02-03
BR9508751A (pt) 1997-08-12
TR199501053A2 (tr) 1996-06-21
FI970762A (fi) 1997-02-24
MX9701292A (es) 1997-05-31
EP0777671A1 (en) 1997-06-11
KR100366331B1 (ko) 2003-04-10
JPH10504561A (ja) 1998-05-06
NO307707B1 (no) 2000-05-15
EP0777671B1 (en) 2000-04-26
SA95160370B1 (ar) 2006-06-04
EE03399B1 (et) 2001-04-16
EG24222A (en) 2008-11-10
DK0777671T3 (da) 2000-07-24
AU3401895A (en) 1996-03-14
US6051581A (en) 2000-04-18
ATE192157T1 (de) 2000-05-15
TW397837B (en) 2000-07-11
CN1284505A (zh) 2001-02-21
IS1852B (is) 2003-02-21
AU690735B2 (en) 1998-04-30
NZ292289A (en) 1998-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2148058C1 (ru) Спиро-азабициклические соединения, способы их получения и промежуточные продукты
AU784400B2 (en) New use and novel N-azabicyclo-amide derivatives
US5998429A (en) Azabicyclic esters of carbamic acids useful in therapy
US6858613B2 (en) Fused bicyclic-N-bridged-heteroaromatic carboxamides for the treatment of disease
AU2005233492B2 (en) Novel 2-(1-aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2,3-dihydroisoindol-l-one/5,6-dihydro-furo[2,3-c]pyrrol-4one derivatives ligands for alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor
MXPA04010190A (es) Compuestos heterociclicos.
US6849620B2 (en) N-(azabicyclo moieties)-substituted hetero-bicyclic aromatic compounds for the treatment of disease
WO2003037896A1 (en) N-azabicyclo-substituted hetero-bicyclic carboxamides as nachr agonists
US20070244097A1 (en) Nicotinic AcetylcholineReceptor Ligands

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20090823