JP2007530586A - 神経性止血法 - Google Patents

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Abstract

被験体のコリン作動性抗炎症経路の活性化による、この被験体の出血時間を減少させる方法が開示される。このコリン作動性抗炎症経路は、迷走神経の直接的または間接的刺激によって活性化され得る。このコリン作動性抗炎症経路はまた、有効量のコリン作動性アゴニストであるアセチルコリンエステラーゼインヒビターの被験体への投与によっても活性化され得る。例えば、本開示により、迷走神経の電気的刺激によって実験マウスにおいて出血時間が減少することが示された。

Description

（関連出願）
本発明は、２００４年３月２５日に出願された米国特許仮出願番号第６０／５５６，０９６号の利益を主張する。
上記出願の教示全体は、本明細書中で参考として援用される。
（政府の援助）
本発明は、その全体または一部が、Ｓｐａｃｅ ａｎｄ Ｎａｖａｌ Ｗａｒｆａｒｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｃｅｎｔｅｒ−Ｓａｎ ＤｉｅｇｏおよびＤｅｆｅｎｓｅ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｇｒａｍｓ Ａｇｅｎｃｙからの助成金Ｎ６６００１−０３−１−８９０７ Ｐ００００３によって支援されている。政府は、本発明に一定の権利を有する。
（発明の背景）
損傷、手術、遺伝性出血性障害、または特定の疾病時（ビタミンＫ欠損症、重症肝傷害など）または治療時（抗凝固薬の使用または抗生物質の長期使用など）に発症する出血性障害の結果として出血多量が起こり得る。
出血性障害に関連するいくつかのリスクには、関節の瘢痕または関節疾患、眼の出血による失明、失血による慢性貧血、および大量の失血または脳などの重要部位における出血によって起こり得る死が含まれる。
出血性障害は、血液凝固能力の喪失に起因する。この能力の喪失は、最も一般的には、血液凝固因子の欠損に起因する。他の稀な原因には、血小板欠損または血小板機能障害が含まれる。血友病Ａは、最も頻繁に起こる遺伝性凝固障害の１つである。血友病Ａ患者は、第ＶＩＩＩ因子の欠損の結果として頻繁に出血する傾向がある。血友病Ａなどの出血性障害患者のための一般的な治療法には、因子代償療法が含まれる。これは、出血を予防または制御するための第ＶＩＩＩ因子濃縮物の血流への注射である。
因子代償療法を使用して、高リスクの外科的処置における術後出血を減少させることもできる。しかし、因子代償療法の主な欠点は、血液製剤の注入による肝炎などの血液感染症に曝露されるリスクが高くなることである。
被験体のコリン作動性抗炎症経路の活性化によって被験体の出血時間を減少させることができることが発見された。コリン作動性抗炎症経路を、被験体の迷走神経の直接刺激によって活性化することができる。例えば、本発明者らは、迷走神経の電気的刺激によって実験マウスにおいて出血時間が減少することを示した（実施例１および２を参照のこと）。コリン作動性抗炎症経路を、被験体への有効量のコリン作動性アゴニストの投与によって活性化することもできる。例えば、本発明者らは、実験マウスへのニコチンの投与によってマウスの出血が減少することをさらに示した（実施例３を参照のこと）。これらの発見に基づいて、このような治療を必要とする被験体の出血時間の減少方法を本明細書中に開示する。
本発明の１つの実施形態は、コリン作動性抗炎症経路の活性化による被験体の出血を減少させる方法である。例えば、コリン作動性抗炎症経路を、被験体の迷走神経の刺激によって活性化することができる。迷走神経を、被験体への有効量のムスカリン性アゴニストの投与によって間接的に刺激することができる。適切なムスカリン性アゴニストの例には、ムスカリン、ＭｃＮ−Ａ−３４３、ＭＴ−３、およびＣＮＩ−１４９３が含まれる。コリン作動性抗炎症経路を、被験体への有効量のコリン作動性アゴニストの投与によって活性化することもできる。適切なコリン作動性アゴニストの１つの例は、ニコチンである。最も好ましくは、コリン作動性アゴニストは、α７ニコチンレセプター選択性であり、適切なα７選択性ニコチンアゴニストの例には、ＧＴＳ−２１、３−（４−ヒドロキシ−２−メトキシベンジリデン）アナバセイン、コリン、コカインメチオダイド、トランス−３−シンナミリデンアナバセイン、トランス−３−（２−メトキシ−シンナミリデン）アナバセイン、トランス−３−（４−メトキシシンナミリデン）アナバセインが含まれる。コリン作動性抗炎症経路を、被験体の迷走神経の電気的刺激または迷走神経の機械的刺激によって活性化することもできる。
（発明の詳細な説明）
本発明は、被験体のコリン作動性抗炎症経路（ＣＡＰ）の活性化によって被験体の出血時間を減少させることができるという発見に基づく。本明細書中で使用される、「被験体」は、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト患者であるが、ペット（ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ａｎｉｍａｌ）（例えば、イヌまたはネコ）、家畜（例えば、ウマ、ウシ、またはヒツジ）、または実験動物（例えば、ラット、マウス、またはモルモット）でもあり得る。
本明細書中で使用される、「コリン作動性抗炎症経路」は、コリン作動性アゴニストによって活性化され、被験体の炎症を減少させる被験体の生化学的経路をいう。コリン作動性抗炎症経路は、２００３年１２月５日出願の米国特許出願番号第２００４／０２０４３５５号および２００１年５月１５日出願の米国特許第６，６１０，７１３号（それぞれの教示全体が本明細書中で参考として援用される）に記載されている。本発明で、コリン作動性抗炎症経路の活性化によって被験体の出血時間も減少することが見いだされた。
コリン作動性抗炎症経路を、被験体の迷走神経の刺激（直接または間接的）によって活性化することもできる。迷走神経の刺激によって遠心性迷走神経線維からアセチルコリンが放出されることが当該分野で周知である（２００１年５月１５日出願の米国特許第６，６１０，７１３ Ｂ２号（教示全体が本明細書中で参考として援用される）に記載されている）。本明細書中で使用される、「迷走神経」には、主な迷走神経から分岐した神経、迷走神経につながった神経節または節後神経が含まれる。出血時間に及ぼす迷走神経刺激の影響は、必ずしもアセチルコリン放出に起因するものに限られない。迷走神経刺激による出血時間の減少を部分的または完全に担う他の機構も本発明の範囲に含まれる。非限定的な例には、セロトニンアゴニストの放出または他の神経伝達物質の刺激が含まれる。
被験体における出血時間をいう場合、用語「減少する」または「減少した」は、未処置コントロールを超える出血時間の少なくとも小さいが測定可能な減少を含む。好ましい実施形態では、出血時間は、未処置コントロールよりも少なくとも２０％減少し、より好ましい実施形態では、減少は少なくとも７０％であり、さらにより好ましい実施形態では、減少は少なくとも８０％である。
本発明の１つの実施形態では、被験体におけるコリン作動性抗炎症経路の活性化および出血時間の減少は、迷走神経の間接的刺激によって達成される。本明細書中で使用される、「間接的刺激」には、迷走神経を刺激する二次的プロセスまたは二次的薬剤に関する方法が含まれる。二次的薬剤の１つの例は、薬理学的迷走神経刺激物質である。
好ましい実施形態では、薬学的迷走神経刺激物質は、脳内のムスカリンレセプターを活性化するアゴニスト（例えば、ムスカリンアゴニスト）である。本明細書中で使用される、「ムスカリンアゴニスト」は、ムスカリンレセプターに結合して活性化し、所望の生理学的効果（ここでは、出血時間の減少）を得ることができる化合物である。ムスカリンレセプターは、ムスカリンアゴニスト（例えば、ムスカリン）の認識部位を含むコリン作動性レセプターである。１つの実施形態では、ムスカリンアゴニストは、非選択性であり、ムスカリンレセプターに加えて他のレセプター（例えば、別のコリン作動性レセプター）に結合することができる。このようなムスカリンアゴニストの例は、アセチルコリンである。好ましい実施形態では、ムスカリンアゴニストは、他のコリン作動性レセプター（例えば、ニコチンレセプター）よりも高い親和性（例えば、少なくとも１０％高い親和性、２０％高い親和性、５０％高い親和性、７５％高い親和性、９０％高い親和性、または９５％高い親和性）でムスカリンレセプターに結合する。
好ましい実施形態では、ムスカリンアゴニストは、Ｍ１、Ｍ２、またはＭ４ムスカリンレセプターに選択性を示す（米国特許第６，６０２，８９１号、米国特許第６，５２８，５２９号、米国特許第５，７２６，１７９号、米国特許第５，７１８，９１２号、米国特許第５，６１８，８１８号、米国特許第５，４０３，８４５号、米国特許第５，１７５，１６６号、米国特許第５，１０６，８５３号、米国特許第５，０７３，５６０号、および２００３年２月２６日出願の米国特許出願番号第２００４／００４８７９５号（その各内容全体が本明細書中で参考として援用される）に開示される）。本明細書中で使用される、「Ｍ１、Ｍ２、またはＭ４レセプターに選択性を示すアゴニスト」は、少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも５つの他のムスカリンレセプターサブタイプ（例えば、Ｍ３またはＭ５ムスカリンレセプター）ならびに／または少なくとも１つ、少なくとも２つ、または少なくとも５つの他のコリン作動性レセプターへの結合よりも高い親和性でＭ１、Ｍ２、および／またはＭ４レセプターに結合するアゴニストである。好ましい実施形態では、アゴニストは、ムスカリンおよび／またはＭ１、Ｍ２、および／またはＭ４レセプター以外のコリン作動性レセプターサブタイプよりも少なくとも１０％高い親和性、２０％高い親和性、５０％高い親和性、７５％高い親和性、９０％高い親和性、または９５％高い親和性で結合する。当業者に公知のレセプター結合アッセイを使用して、結合親和性を決定することができる。
これらの方法に有用な好ましいムスカリンアゴニストの非限定的な例には、ムスカリン、ＭｃＮ−Ａ−３４３、およびＭＴ−３が含まれる。最も好ましい実施形態では、ムスカリンアゴニストは、以下の構造式：
Figure 2007530586
 を有するＮ，Ｎ’−ビス（３，５−ジアセチルフェニル）デカンジアミドテトラキス（アミジノヒドラゾン）テトラヒドロクロリド（ＣＮＩ−１４９３）である。
別の実施形態では、ムスカリンアゴニストは、ＣＮＩ−１４９３化合物である。本明細書中で使用される、「ＣＮＩ−１４９３化合物」は、芳香族グアニルヒドラゾン（より適切には、アミジノヒドラゾンと呼ばれる）（すなわち、ＮＨ２（ＣＮＨ）−ＮＨ−Ｎ＝）であり、例えば、構造式Ｉ：
Figure 2007530586
 を有する化合物およびその薬学的に受容可能な塩であって、ここで、
Ｘ２は、ＮＨ２（ＣＮＨ）−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−、ＮＨ２（ＣＮＨ）−ＮＨ−Ｎ＝ＣＣＨ３−、またはＨ−であり、Ｘ１、Ｘ’１およびＸ’２は、独立して、ＮＨ２（ＣＮＨ）−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−またはＮＨ２（ＣＮＨ）−ＮＨ−Ｎ＝ＣＣＨ３−であり、Ｚは、−ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ−、−（Ｃ６Ｈ４）−、−（Ｃ５ＮＨ３）−、または−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−であり、ｎは、２〜１０であり（その非置換、１Ｃ−メチル置換、２Ｃ−メチル置換、または１価または２価不飽和誘導体である）、そして、Ａは、独立して、−ＮＨ（ＣＯ）−、−ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ−、−ＮＨ−、または−Ｏ−である。好ましい実施形態は、Ａが１官能性である化合物も含む。Ｘ１およびＸ２はＨであり、Ｘ’１およびＸ’２は、独立して、ＮＨ２（ＣＮＨ）−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−またはＮＨ２（ＣＮＨ）−ＮＨ−Ｎ＝ＣＣＨ３−であり、Ｚは、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−であり、ｎは３〜８であり、Ａは、−ＮＨ（ＣＯ）−または−ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ−である場合の構造式Ｉを有する化合物およびその薬学的に受容可能な塩も含まれる。Ｘ１およびＸ２はＨであり、Ｘ’１およびＸ’２は、独立して、ＮＨ２（ＣＮＨ）−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−またはＮＨ２（ＣＮＨ）−ＮＨ−Ｎ＝ＣＣＨ３−であり、Ｚは、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−である場合の構造式Ｉの化合物およびその薬学的に受容可能な塩も含まれる。
ＣＮＩ−１４９３化合物のさらなる例には、Ｘ２は、ＮＨ２（ＣＮＨ）−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−、ＮＨ２（ＣＮＨ）−ＮＨ−Ｎ＝ＣＣＨ３−、またはＨ−であり、Ｘ１、Ｘ’１、およびＸ’２は、ＮＨ２（ＣＮＨ）−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−またはＮＨ２（ＣＮＨ）−ＮＨ−Ｎ＝ＣＣＨ３−であり、Ｚは、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−であり、ｎは２〜１０である場合の構造式Ｉの化合物、その薬学的に受容可能な塩、および、Ｘ２はＨ以外であり、Ｘ２は、Ｘ１に対してメタ位またはパラ位であり、Ｘ’２は、Ｘ’１に対してメタ位またはパラ位である場合の関連する属が含まれる。別の実施形態には、Ｘ２は、ＮＨ２（ＣＮＨ）−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−、ＮＨ２（ＣＮＨ）−ＮＨ−Ｎ＝ＣＣＨ３−、またはＨであり、Ｘ１、Ｘ’１、およびＸ’２は、ＮＨ２（ＣＮＨ）−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−またはＮＨ２（ＣＮＨ）−ＮＨ−Ｎ＝ＣＣＨ３−であり、Ｚは、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−である場合の構造式Ｉを有する化合物、その薬学的に受容可能な塩、およびＸ２は、Ｈ以外であり、Ｘ２は、Ｘ１に対してメタ位またはパラ位であり、Ｘ’２は、Ｘ’１に対してメタ位またはパラ位である場合の関連する属が含まれる。
ＣＮＩ−１４９３化合物には、構造式ＩＩ：
Figure 2007530586
 を有する芳香族グアニルヒドラゾン化合物およびその薬学的に受容可能な塩も含まれ、
ここで、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、独立して、ＮＨ２（ＣＮＨ）−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−またはＮＨ２（ＣＮＨ）−ＮＨ−Ｎ＝ＣＣＨ３−であり、Ｘ’１、Ｘ’２、およびＸ’３は、独立して、Ｈ−、ＮＨ２（ＣＮＨ）−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−、またはＮＨ２（ＣＮＨ）−ＮＨ−Ｎ＝ＣＣＨ３−であり、ｍ１、ｍ２、およびｍ３が０である場合、Ｚは、（Ｃ６Ｈ３）であり、独立して、ｍ１、ｍ２、およびｍ３が２〜６である場合、Ｚは、Ｎであり、Ａは、−ＮＨ（ＣＯ）−、−ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ−、−ＮＨ−、または−Ｏ−である。構造式ＩＩの化合物のさらなる例には、Ｘ’１、Ｘ’２、およびＸ’３がＨ以外である場合、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３からなる基の対応する置換基がそれぞれＸ’１、Ｘ’２、およびＸ’３に対してメタ位またはパラ位である属、ｍ１、ｍ２、およびｍ３は０であり、Ａは−ＮＨ（ＣＯ）−である属、ならびにｍ１、ｍ２、およびｍ３は２〜６であり、Ａは−ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ−である属、ならびにその薬学的に受容可能な塩が含まれる。ＣＮＩ−１４９３化合物およびこのような化合物の作製方法の例は、米国特許第５，８５４，２８９号（その内容が、本明細書中で参考として援用される）に記載されている。
あるいは、コリン作動性抗炎症経路を、被験体への有効量のコリン作動性アゴニストの投与によって活性化し、それにより、被験体の出血時間を減少させる。本明細書中で使用される、「コリン作動性アゴニスト」は、コリン作動性レセプターに結合して活性化し、所望の生理学的効果（ここでは、被験体の出血時間の減少）を得ることができる化合物である。当業者は、いくつかの周知の方法のいずれかによって任意の特定の化合物がコリン作動性アゴニストであるかどうかを決定することができる。好ましい実施形態では、コリン作動性アゴニストを、ｉｎ ｖｉｖｏでの治療に使用しているか、天然に産生する。開示される発明における使用に適切なコリン作動性アゴニストの非限定的な例には、アセチルコリン、ニコチン、ムスカリン、カルバコール、ガランタミン、アレコリン、セビメリン、およびレバミゾールが含まれる。好ましい実施形態では、コリン作動性アゴニストは、アセチルコリン、ニコチン、またはムスカリンである。
より好ましい実施形態では、コリン作動性アゴニストは、α７選択性ニコチンコリン作動性アゴニストである。本明細書中で使用される、「α７選択性ニコチンコリン作動性アゴニスト」は、被験体中でα７ニコチンコリン作動性レセプターに選択的結合して活性化する化合物である。ニコチンコリン作動性レセプターは、リガンド型五量体イオンチャネルである。ヒトでは、異なる構造および薬理学的性質を有する多数のホモおよびヘテロ五量体レセプターを形成する１６種の異なるサブユニット（α１〜７、α９〜１０、β１〜４、δ、ε、およびγ）が同定されている（Ｌｉｎｄｓｔｒｏｍ，Ｊ．Ｍ．，Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ Ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．「Ｈａｎｄ Ｂｏｏｋ ｏｆ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ｃｈａｎｎｅｌｓ：Ｌｉｇａｎｄ−ａｎｄ Ｖｏｌｔａｇｅ−Ｇａｔｅｄ Ｉｏｎ Ｃｈａｎｎｅｌｓ」Ｒ．Ａｌａｎ（編）Ｎｏｒｔｈ ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．，（１９９５）；Ｌｅｏｎａｒｄ，Ｓ．，＆ Ｂｅｒｔｒａｎｄ，Ｄ．，Ｎｅｕｒｏｎａｌ ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ｆｒｏｍ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｔｏ ｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ｎｉｃｏｔｉｎｅ ＆ Ｔｏｂａｃｃｏ Ｒｅｓ．３：２０３−２２３（２００１）；Ｌｅ Ｎｏｖｅｒｅ，Ｎ．，＆ Ｃｈａｎｇｅｕｘ，Ｊ−Ｐ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ａｎ ｅｘａｍｐｌｅ ｏｆ ｍｕｌｔｉｇｅｎｅ ｆａｍｉｌｙ ｉｎ ｅｘｃｉｔａｂｌｅ ｃｅｌｌｓ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｖｏｌ．，４０：１５５−１７２（１９９５））。
本明細書中で使用される、「コリン作動性アゴニスト」は、アゴニストが少なくとも１つの他のニコチンレセプターを活性化する範囲よりも広い範囲でアゴニストがα７ニコチンコリン作動性レセプターを活性化する場合、α７ニコチンコリン作動性レセプターに選択性を示す。α７選択性ニコチンアゴニストが、少なくとも１つを超える他のニコチンレセプター（好ましくは、少なくとも２つ、３つ、または５つの他のニコチンレセプター）よりも少なくとも２倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、最も好ましくは少なくとも５０倍のα７ニコチンレセプターを活性化することが好ましい。最も好ましくは、α７選択性ニコチンアゴニストは、いかなる測定可能な程度（すなわち、十分に制御された比較において未処置レセプターに対してＰ＝０．０５で有意）にも別のニコチンレセプターを活性化しない。
このような活性化の相違を、例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏレセプター結合アッセイを使用した任意の公知の方法（ＮｏｖａＳｃｒｅｅｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｈａｎｏｖｅｒ ＭＤ）によって得られた方法、ＷＯ ０２／４４１７６（α４β２試験）、米国特許第６，４０７，０９５号（神経節型の末梢ニコチンレセプター）、米国特許出願公開番号第２００２／００８６８７１号（目的のレセプターでトランスフェクトしたＧＨ４Ｃｌ細胞から調製した膜への標識リガンドの結合）、およびＷＯ ９７／３０９９８号に開示の方法など）による種々のレセプターの活性化の比較によって測定することができる。α７レセプターに選択的なアゴニストの決定方法を記載した参考文献には、米国特許第５，９７７，１４４（表１）、ＷＯ０２／０５７２７５号（４１〜４２ページ）、およびＨｏｌｌａｄａｙら，Ｎｅｕｒｏｎａｌ Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ Ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｓ Ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４０：４１６９−４１９４（１９９７）（これらの参考文献の教示全体が、本明細書中で参考として援用される）が含まれる。他のニコチンレセプターサブタイプのアッセイは、当業者に公知である。
１つの実施形態では、α７選択性ニコチンアゴニストは、構造式ＩＩＩ：
Figure 2007530586
 の化合物およびその薬学的に受容可能な塩であり、
ここで、Ｒは水素またはメチルであり、ｎは０または１である。好ましい実施形態では、α７選択性ニコチンアゴニストが、（−）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，５’−オキサゾリジン−２’−オン］である。構造式ＩＩＩの化合物の調製方法は、米国特許第５，９０２，８１４号（その内容全体が、本明細書中で参考として援用される）に記載されている。
別の実施形態では、α７選択性ニコチンアゴニストは、構造式ＩＶ：
Figure 2007530586
 の化合物、その鏡像異性体、またはその薬学的に受容可能な塩であり、ここで、ｍは１または２であり、ｎは０または１であり、Ｙは、ＣＨ、Ｎ、またはＮＯであり、Ｘは、酸素または硫黄であり、Ｗは、酸素、Ｈ２、またはＦ２であり、ＡはＮまたはＣ（Ｒ２）であり、ＧはＮまたはＣ（Ｒ３）であり、ＤはＮまたはＣ（Ｒ４）であり、但し、Ａ、Ｇ、およびＤのうち、窒素であるのはたった１つであるが、Ｙ、Ａ、Ｇ、およびＤのうちの少なくとも１つは窒素またはＮＯであり、Ｒ１は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、ＣＯ２Ｒ１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＦ３、または−ＯＳＯ２ＣＦ３であるか、Ｒ２とＲ３またはＲ３とＲ４は、それぞれ合わせて、ＡおよびＧまたはＧおよびＤをそれぞれ共有し、０個と２個との間の窒素を含む別の６員環の芳香環または複素芳香環を形成することができ、１〜２つの以下の置換基で置換されている：独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、ＣＯ２Ｒ１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＦ３、または−ＯＳＯ２ＣＦ３；Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ＳＯ２Ｒ１０であるか、合わせて（ＣＨ２）ｊＱ（ＣＨ２）ｋであってよく、ＱはＯ、Ｓ、ＮＲ１１、または結合であり、ｊは２〜７であり、ｋは０〜２であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲｌｌは、独立して、Ｃ１〜Ｃ４、アルキル、アリール、またはヘテロアリールである。好ましい実施形態では、α７選択性ニコチンアゴニストは、ｍは２であり、ｎは０であり、Ｘは酸素であり、ＡはＣ（Ｒ２）であり、ＧはＣ（Ｒ３）であり、ＤはＣ（Ｒ４）である構造式ＩＶの化合物である。特に好ましい実施形態では、α７選択性ニコチンアゴニストは、α７選択性ニコチンアゴニストは、（Ｒ）−（−）−５’−フェニルスピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］である。構造式ＩＶの化合物の調製方法は、米国特許第６，１１０，９１４号（その内容全体が、本明細書中で参考として援用される）に記載されている。
さらに別の実施形態では、α７選択性ニコチンアゴニストは、構造式Ｖ：
Figure 2007530586
 の化合物であり、ここで、Ｒ１、Ｒ６、およびＲ７は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、Ｒ１は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ６およびＲ７は、存在しないか、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ２は、
Figure 2007530586
 であり、ここで、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、水素、必要に応じて各アルキル中に１〜４個の炭素を有するＮ，Ｎ−ジアルキルアミノに置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、必要に応じて各アルキル中に１〜４個の炭素を有するＮ，Ｎ−ジアルキルアミノに置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、アルコキシ中に１〜４個の炭素を有するカルボアルコキシ、アミノ、アシル中に１〜４個の炭素を有するアミド、シアノ、および各アルキル中に１〜４個の炭素を有するＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、またはニトロである。
好ましい実施形態では、α７選択性ニコチンアゴニストは、Ｒ２がテトラヒドロピリジン環の３位に結合した構造式Ｖの化合物である。別の好ましい実施形態では、好ましくは、フェニル環の４位または２位に結合することができるＲ３は、アミノ、ヒドロキシル、クロロ、シアノ、ジメチルアミノ、メチル、メトキシ、アセチルアミノ、アセトキシ、またはニトロである。１つの特に好ましい実施形態では、α７選択性ニコチンアゴニストは、Ｒ３がヒドロキシルであり、Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５が水素である構造式Ｖの化合物である。別の特に好ましい実施形態では、α７選択性ニコチンアゴニストは、Ｒ３がアセチルアミノであり、Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５が水素である構造式Ｖの化合物である。別の特に好ましい実施形態では、α７選択性ニコチンアゴニストは、Ｒ３がアセトキシであり、Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５が水素である構造式Ｖの化合物である。別の特に好ましい実施形態では、α７選択性ニコチンアゴニストは、Ｒ３がメトキシであり、Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５が水素である構造式Ｖの化合物である。別の特に好ましい実施形態では、α７選択性ニコチンアゴニストは、Ｒ３がメトキシであり、Ｒ１およびＲ４が水素であり、さらに、Ｒ３がフェニル環の２位に結合する場合、フェニル環の４位に結合するＲ５はメトキシまたはヒドロキシである構造式Ｖの化合物である。
好ましい実施形態では、α７選択性ニコチンアゴニストは、３−（２，４−ジメトキシベンジルジン）アナバセイン（ＧＴＳ−２１）（ＤＭＸＢ−Ａとしても公知）、３−（４−ヒドロキシベンジリデン）アナバセイン、３−（４−メトキシベンジリデン）アナバセイン、３−（４−アミノベンジリデン）アナバセイン、３−（４−ヒドロキシ−２−メトキシベンジリデン）アナバセイン、３−（４−メトキシ−２−ヒドロキシベンジリデン）アナバセイン、トランス−３−シンナミリデンアナバセイン、トランス−３−（２−メトキシ−シンナミリデン）アナバセイン、またはトランス−３−（４−メトキシシンナミリデン）アナバセインである。
構造式Ｖの化合物の調製方法は、米国特許第５，９７７，１４４号および米国特許第５，７４１，８０２号（その内容全体が、本明細書中で参考として援用される）に記載されている。
さらなる実施形態では、α７選択性ニコチンアゴニストが、構造式ＶＩ：
Figure 2007530586
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、
ここで、
ＸはＯまたはＳであり、Ｒは、Ｈ、ＯＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１、またはハロゲンであり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。特に好ましい実施形態では、α７選択性ニコチンアゴニストは、Ｎ−［（３Ｒ）−ｌ−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（４−ヒドロキシフェノキシ）ベンズアミド、Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（４−アセトアミドフェノキシ）ベンズアミド、Ｎ−［（３Ｒ）−ｌ−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（フェニルスルファニル）ベンズアミド、またはＮ−［（３Ｒ）−ｌ−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−（３−クロロフェニルスルホニル）ベンズアミドである。
構造式ＶＩを有する化合物の調製方法は、米国特許出願第２００２／００４００３５号（その内容全体が、本明細書中で参考として援用される）に記載されている。
さらに別の実施形態では、α７選択性ニコチンアゴニストは、（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−カルバミン酸１−（２−フルオロフェニル）−エチルエステルである。この化合物の調製方法は、米国特許出願第２００２／００４００３５号（その内容全体が、本明細書中で参考として援用される）に記載されている。
さらにより好ましい実施形態では、α７選択性ニコチンアゴニストは、ＧＴＳ−２１、３−（４−ヒドロキシ−２−メトキシベンジリデン）アナバセイン、（Ｒ）−（−）−５’−フェニルスピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’オクタン−３，２’（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］、（−）−スピロ−［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，５’−オキサゾリジン−２’−オン、またはコカインメチオダイドであり、さらなるα７選択性ニコチンアゴニストには、トランス−３−シンナミリデンアナバセイン、トランス−３−（２−メトキシ−シンナミリデン）アナバセイン、またはトランス−３−（４−メトキシシンナミリデンアナバセイン）が含まれる。
さらに別の実施形態では、α７選択性ニコチンアゴニストは、α７ニコチンレセプターの選択アゴニスト（最も好ましくは、特異的アゴニスト）である抗体である。抗体は、ポリクローナルまたはモノクローナルであってよく、ヒト、非ヒト真核生物、細胞、真菌、または細菌に由来することができ、ゲノムまたはベクター負荷コード配列によってコードすることができ、抗体の生成および産生のための当該分野で周知の種々の方法および手順に全てしたがって、アジュバントを使用の有無にかかわらず天然または組換えα７またはそのフラグメントに対して誘発することができる。このような有用な抗体の他の例には、キメラ抗体、単鎖抗体、および種々のヒトまたはヒト化抗体型、ならびにＦａｂフラグメントおよび特定の発現系から産生されたフラグメントのような種々のフラグメントが含まれるが、これらに限定されない。
さらなる実施形態では、α７選択性ニコチンアゴニストは、α７ニコチンレセプターの選択アゴニスト（最も好ましくは、特異的アゴニスト）であるアプタマーである。アプタマーは、タンパク質または低分子（例えば、ステロイドまたは薬物など）などの特定の標的分子に結合する一本鎖オリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチドアナログである。したがって、アプタマーは、抗体に類似のオリゴヌクレオチドである。しかし、アプタマーは、抗体より小さく、一般に、５０〜１００ｎｔの範囲である。その結合は、アプタマーオリゴヌクレオチドによって形成された二次構造に非常に依存する。ＲＮＡおよび一本鎖ＤＮＡ（またはアナログ）の両方についてのアプタマーが公知である。例えば、Ｂｕｒｋｅら，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２６４（４）：６５０−６６６（１９９６）；ＥｌｌｉｎｇｔｏｎおよびＳｚｏｓｔａｋ，Ｎａｔｕｒｅ，３４６（６２８７）：８１８−８２２（１９９０）；Ｈｉｒａｏら，Ｍｏｌ Ｄｉｖｅｒｓ．，４（２）：７５−８９（１９９８）；Ｊａｅｇｅｒら，Ｔｈｅ ＥＭＢＯ Ｊｏｕｒｎａｌ １７（１５）：４５３５−４５４２（１９９８）；Ｋｅｎｓｃｈら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７５（２４）：１８２７１−１８２７８（２０００）；Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３４（２９）：９５９９−９６１０（１９９５）；ならびに米国特許第５，４９６，９３８号；同第５，５０３，９７８号；同第５，５８０，７３７号；同第５，６５４，１５１号；同第５，７２６，０１７号；同第５，７７３，５９８号；同第５，７８６，４６２号；同第６，０２８，１８６号；同第６，１１０，９００号；同第６，１２４，４４９号；同第６，１２７，１１９号；同第６，１４０，４９０号；同第６，１４７，２０４号；同第６，１６８，７７８号；および同第６，１７１，７９５号を参照のこと。アプタマーを、トランスフェクトしたベクターから発現することもできる（Ｊｏｓｈｉら，Ｊ Ｖｉｒｏｌ，７６（１３），６５４５−６５５７（２００２））。
事実上任意の特定の標的に結合するアプタマーを、ＳＥＬＥＸ（指数的リガンド連続強化法を示す）と呼ばれる反復プロセスの使用によって選択することができる（Ｂｕｒｋｅら，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２６４（４）：６５０−６６６（１９９６）；ＥｌｌｉｎｇｔｏｎおよびＳｚｏｓｔａｋ，Ｎａｔｕｒｅ，３４６（６２８７）：８１８−８２２（１９９０）；Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３４（２９）：９５９９−９６１０（１９９５）；Ｔｕｅｒｋら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８９：６９８８−６９９２（１９９２）；ＴｕｅｒｋおよびＧｏｌｄ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４９（４９６８）：５０５−５１０（１９９０））。プロセスを改良し、特定の環境下で使用可能ないくつかのＳＥＬＥＸの変形形態が開発されている。例えば、米国特許第５，４７２，８４１号；同第５，５０３，９７８号；同第５，５６７，５８８号；同第５，５８２，９８１号；同第５，６３７，４５９号；同第５，６８３，８６７号；同第５，７０５，３３７号；同第５，７１２，３７５号；および同第６，０８３，６９６号を参照のこと。したがって、任意の特定のオリゴペプチド（α７ニコチンレセプターが含まれる）に対するアプタマーの産生には、過度の実験は必要ない。
上記のように、化合物を、薬学的に受容可能な塩の形態で投与することができる。これには、十分な酸性、十分な塩基性、または両方の官能基を有し、それにより、任意の多数の有機塩基または無機塩基および有機酸または無機酸と反応し、塩を形成することができる本明細書中に開示の化合物が含まれる。塩基性基を有する化合物から酸付加塩を形成するために一般的に使用される酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、およびリン酸などの無機酸ならびにｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、および酢酸などの有機酸である。このような塩の例には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、蟻酸塩、磯酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、およびマンデル酸塩などが含まれる。
このような薬学的に受容可能な塩を、薬学的に受容可能なカチオンを供与する塩基を使用して作製することができ、アルカリ金属塩（特に、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属塩（特に、カルシウムおよびマグネシウム）、アルミニウム塩およびアンモニウム塩、ならびに生理学的に許容可能な有機塩基（トリメチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、トリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、プロカイン、ジベンジルピペリジン、−ベンジル−β−フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、コリジン、キニーネ、キノリン、ならびにリジンおよびアルギニンなどの塩基性アミノ酸など）から作製した塩が含まれる。これらの塩を、当業者に公知の方法によって調製することができる。
本明細書中で使用される、用語「アルキル」には、他で示さない限り、直鎖または分岐部分を有する１価の飽和炭化水素ラジカル（典型的には、Ｃ１〜Ｃ１０、好ましくはＣ１〜Ｃ６）が含まれる。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびｔ−ブチルが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用される、用語「アルケニル」には、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する上記定義のアルキル部分が含まれる。アルケニル基の例には、エテニルおよびプロピルが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用される、用語「アルキニル」には、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する上記定義のアルキル部分が含まれる。アルキニル基の例には、エチニルおよび２−プロピニルが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用される、用語「アルコキシ」は、アルキルが上記のように定義された「アルキル−Ｏ−」基を意味する。
本明細書中で使用される、用語「シクロアルキル」には、アルキルが上記のように定義されている非芳香族飽和環式アルキル部分が含まれる。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが含まれるが、これらに限定されない。「ビシクロアルキル」基は、２つの環からなる非芳香族飽和炭素環式基である。ビシクロアルキル基の例には、ビシクロ−［２．２．２］−オクチルおよびノルボルニルが含まれるが、これらに限定されない。用語「シクロアルケニル」および「ビシクロアルケニル」は、炭素環員を連結する１つまたは複数の炭素−炭素二重結合（「環内」二重結合）および／または炭素環員および隣接する非環炭素を連結する１つまたは複数の炭素−炭素二重結合（「環外」二重結合）を含むこと以外は上記定義の非芳香族炭素環式シクロアルキル部分およびビシクロアルキル部分をいう。シクロアルケニル基の例には、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが含まれるが、これらに限定されない。ビシクロアルケニル基の非限定的な例は、ノルボレニルである。シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ビシクロアルキル基、およびビシクロアルケニル基には、これらの各カテゴリーについて上記と類似しているが、１つまたは複数のオクソ部分に置換された基も含まれる。オクソ部分を有するこのような基の例には、オクソシクロペンチル、オクソシクロブチル、オクソシクロペンテニル（ｏｃｏｃｙｃｌｏｐｅｎｔｅｎｙｌ）、およびノルカンフォリルが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用される、用語「シクロアルコキシ」には、シクロアルキルが上記で定義されている「シクロアルキル−Ｏ−」が含まれる。
本明細書中で使用される、用語「アリール」は、炭素環式基をいう。アリール基の例には、フェニルおよびナフチルが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用される、用語「ヘテロアリール」は、１つまたは複数のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、またはＮ）を含む芳香族基をいう。ヘテロアリール基は、単環式または多環式であり得る。本発明のヘテロアリール基には、１つまたは複数のオクソ部分で置換された環系も含まれ得る。ヘテロアリール基の例には、ピリジニル、ピリダジナル、イミダキソリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジダゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフリル、フロフリジニル、ピロロピリミジニル、およびアザインドイルが含まれるが、これらに限定されない。
上記ヘテロアリール基は、Ｃ結合またはＮ結合（可能な場合）であり得る。例えば、ピロール由来の基は、ピロール−１−イル（Ｎ結合）またはピロール−３−イル（Ｃ結合）であり得る。
本発明の文脈では、二環式炭素環式基は、環原子のみとして炭素を保持する二環式化合物である。環構造は、特に、芳香族、飽和、または部分飽和であり得る。このような可能物の例には、インダニル、ナフタレニル、またはアズレニルが含まれるが、これらに限定されない。
本発明の文脈では、アミノ基は、第一級（−ＮＨ２）、第二級（−ＮＨＲａ）、または第三級（−ＮＲａＲｂ）であり得、ここで、ＲａおよびＲｂは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または二環式炭素環式基である。
別の実施形態では、迷走神経の間接的刺激によってコリン作動性抗炎症経路の活性化および被験体の出血時間の減少を行う。この方法は、被験体に有効量の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を投与する工程を含む。適切なＮＳＡＩＤの例には、アスピリン、インドメタシン、およびイブプロフェンが含まれる。あるいは、被験体への有効量のアミオダロンまたはα−メラノサイト刺激ホルモン（ＭＳＨ）の投与によって迷走神経を間接的に刺激する。
薬理学的迷走神経刺激物質（すなわち、ムスカリンアゴニスト、ＮＳＡＩＤ、αＭＳＨ、およびアミオダロン）およびコリン作動性アゴニストの投与経路は、処置すべき状態に依存する。当業者は、投与経路および投薬量を、過度の実験を行うことなく標準的な用量−応答研究と組み合わせて決定することができる。これらの決定で考慮すべき関連環境には、処置されるべき状態（単数または複数）、投与すべき組成物の選択、各被験体の年齢、体重、および応答、ならびに被験体の症状の重症度が含まれる。
本発明に有用な組成物を、例えば、静脈内注射、筋肉内注射、鞘内注射、または皮下注射などによって非経口で投与することができる。溶液または懸濁液への薬物の組み込みによって非経口投与を行うことができる。このような溶液または懸濁液には注射用の水、生理食塩水、不揮発油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶媒などの滅菌希釈剤が含まれ得る。非経口処方物には、抗菌薬（例えば、ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなど）、抗酸化薬（例えば、アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなど）、およびキレート剤（ＥＤＴＡなど）が含まれ得る。酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液またはリン酸緩衝液などの緩衝液および塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの等張化剤を添加することもできる。非経口調製物を、ガラス製またはプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジ、または複数回投与用バイアルに封入することができる。
直腸投与には、直腸または大腸への薬学的組成物の投与が含まれる。座剤または軟膏を使用してこれを行うことができる。座剤処方物を、当該分野で公知の方法によって作製することができる。例えば、グリセリンを約１２０℃に加熱し、グリセリンに薬物を溶解し、加熱グリセリンを混合し（その後に精製水を添加することができる）、加熱混合物を座剤の鋳型に注ぐことによって座剤処方物を調製することができる。
経皮投与は、皮膚を介した薬物の経皮吸収を含む。経皮処方物には、パッチ、軟膏、クリーム、ゲル、および蝋膏などが含まれる。好ましい実施形態では、コリン作動性アゴニストであるニコチンを、ニコンパッチによって経皮投与する。
経食道デバイスには、デバイス内に含まれた薬物を食道組織に浸透させて血中に拡散させる、食道表面に配置したデバイスが含まれる。
本発明は、有効量の薬剤の鼻腔内投与を含む。本明細書中で使用される、「鼻腔内投与」は、被験体の鼻道または鼻腔の粘膜への薬物の投与を含む。本明細書中で使用される、「薬物の鼻腔内投与のための薬学的組成物」には、周知の方法によって調製された投与されるべき有効量の薬物を含む薬物、例えば、鼻内噴霧、点鼻薬、懸濁液、ゲル、軟膏、クリーム、または粉末が含まれる。鼻用タンポン（ｎａｓａｌ ｔａｍｐｏｎ）または鼻用スポンジを使用して薬物を投与することもできる。
したがって、開示の方法を使用して経口、口内（ｌｉｎｇｕａｌ）、舌下、口腔、および口腔内（ｉｎｔｒａｂｕｃｃａｌ）への投与のためのデザインされた薬物組成物を使用し、当該分野で周知の手段によって過度に実験することなく、例えば、不活性希釈剤または食用キャリアを使用して作製することができる。組成物を、ゼラチンカプセルに封入するか、錠剤内に圧縮することができる。経口治療のための投与の目的のために、本発明の薬学的組成物を、賦形剤とともに組み込み、錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、オブラート、およびチューインガムの形態で使用することができる。
錠剤、丸薬、カプセル、およびトローチなどは、結合剤、賦形剤（ｒｅｃｉｐｉｅｎｔ）、崩壊剤、潤滑剤、甘味料、および香味物質を含むことができる。結合剤のいくつかの例には、微結晶性セルロース、トラガカントガム、またはゼラチンが含まれる。賦形剤の例には、デンプンまたはラクトースが含まれる。崩壊剤のいくつかの例には、アルギン酸およびコーンスターチなどが含まれる。潤滑剤の例には、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カリウムが含まれる。流動促進剤の例には、コロイド状二酸化ケイ素が含まれる。甘味料のいくつかの例には、スクロースおよびサッカリンなどが含まれる。香味物質の例には、ペパーミント、サリチル酸メチル、およびオレンジフレーバーなどが含まれる。これらの種々の組成物の調製で使用される材料は、薬学的に純粋であり、使用量で無毒でなければならない。
ムスカリンアゴニストが血液脳関門を通過するか、血液脳関門を持たない脳室周囲器官を介して脳を透過することができる場合、ムスカリンアゴニストを、上記のように被験体に経口、非経口、鼻腔内、膣内、直腸、口内、舌下、口腔、口腔内、または経皮に投与することができる。脳ムスカリンアゴニストを、脳室内注射によって投与することもできる。血液脳関門を通過するか、血液脳関門を持たない脳室周囲器官を介して脳を透過することができる場合、ＮＳＡＩＤ、アミオダロン、およびαＭＳＨを、脳室内注射または上記技術の１つによって投与することもできる。
有効量を、本明細書中で、所望の生物学的効果（ここでは、被験体の出血時間の減少）を達成するのに治療的または予防的に十分な薬物の量と定義する。有効量の例は、典型的には、約０．５ｇ／２５ｇ体重〜約０．０００１ｎｇ／２５ｇ体重、好ましくは約５ｍｇ／２５ｇ体重〜約１ｎｇ／２５ｇ体重の範囲である。
本発明のさらに別の実施形態は、被験体の出血時間の減少方法に関する。この方法は、迷走神経の直接的刺激によってコリン作動性抗炎症経路を活性化する工程を含む。本明細書中で使用される、「迷走神経の直接的刺激」は、迷走神経または迷走神経によって支配されている器官との直接的接触を含むプロセスを含む。このようなプロセスの１つの例は、迷走神経の電気刺激である。迷走神経の直接的刺激によってアセチルコリンが放出され、脳内または迷走神経に支配されている周辺器官の出血時間を減少させる。迷走神経は、主な器官（咽頭、喉頭、食道、心臓、肺、胃、膵臓、脾臓、腎臓、副腎、小腸、大腸、結腸、および肝臓が含まれる）を脆弱にする。
迷走神経を、迷走神経全体（すなわち、求心性神経および遠心性神経の両方）の刺激または遠心性神経の分離およびその直接的刺激によって刺激することができる。後者の方法を、両線維型が存在する神経領域での遠心性線維からの求心性線維の分離によって行うことができる。あるいは、例えば、遠心性線維によって支配されている標的器官付近に求心性線維が存在しない遠心性線維を刺激する。遠心性線維を、標的器官を直接（例えば、電気的に）刺激し、それにより、器官を支配する遠心性線維を刺激することによって刺激することもできる。他の実施形態では、迷走神経の神経節または節後ニューロンを刺激することができる。迷走神経を切断して遠位末端を刺激し、それにより、遠心性神経線維のみを刺激することができる。
多数の方法によって迷走神経を直接刺激することができる。非限定的な例には、ニードル、超音波、または振動などの機械的手段、赤外線、可視光線、または紫外線、および電磁場などの電磁波放射、熱または別のエネルギー源が含まれる。機械的刺激を、頸動脈マッサージ、眼球心臓反射、ダイブ反射（ｄｉｖｅ ｒｅｆｌｅｘ）、およびヴァルサルヴァ法によって行うこともできる。遠心性迷走神経線維を、赤外線、可視光線、または紫外線、熱または別のエネルギー源によって刺激することもできる。
好ましい実施形態では、迷走神経を、例えば、Ｃｙｂｅｒｏｎｉｃｓ ＮＣＰ．ＲＴＭまたは電気プローブなどの市販の迷走神経刺激装置を使用して電気的に直接刺激する。当業者は、過度に実験することなく出血時間の減少に有用な刺激量を決定することができる。出血時間を減少させるために必要な有効電気刺激量の例には、パルス幅２ｍｓ、シグナル周波数１〜５Ｈｚで５秒間、１０秒間、３０秒間、１分間、５分間、１０分間、２０分間、３０分間、または１時間の０．１，０．５、１、２、３、５、または１０Ｖの定電圧が含まれるが、これらに限定されない。あるいは、出血時間の減少に必要な電気刺激には、約０．０１〜１Ｖ、約０．０１〜０．１Ｖ、または約０．０１〜０．０５Ｖの定電圧、約１ｍＡ〜約１００ｍＡ、約１ｍＡ〜約１０ｍＡ、約１ｍＡ〜約５ｍＡの範囲のシグナル電流、約０．１〜約５ｍｓのパルス幅、約０．１〜約３０Ｈｚ、約１〜約３０Ｈｚ、または約１０〜約３０Ｈｚのシグナル周波数、１〜１２０秒、約１０〜約６０秒、または約２０〜約４０秒のシグナルオンタイム（ｓｉｇｎａｌ ｏｎ−ｔｉｍｅ）、５分間、２時間まで、２時間超、４時間超、８時間超、１２時間超、または約２〜約４８時間、約４〜約３６時間、約６〜約３６時間、約１２〜約３６時間、約１６〜約３０時間、約２０〜約２８時間のシグナルオフタイム（ｓｉｇｎａｌ ｏｆｆ−ｔｉｍｅ）が含まれるが、これらに限定されない。あるいは、当業者が２つの連続したシグナルの間の望ましい時間間隔を用意に決定することができる場合、シグナルオフタイムを定義しなくてもよい。
例には、約０．０１Ｖ〜約１Ｖの範囲のシグナル電圧、約０．１ｍｓ〜約５ｍｓの範囲のパルス幅、約０．１Ｈｚ〜約３０Ｈｚの範囲のシグナル周波数、約１秒〜約１２０秒のシグナルオンタイムが含まれる。シグナルオフタイムを定義しなくてもよい。約０．０１Ｖ〜約０．１Ｖのシグナル電圧、約０．１ｍｓ〜約１ｍｓの範囲のパルス幅、約１Ｈｚ〜約３０Ｈｚの範囲のシグナル周波数、約１０秒〜約６０秒の範囲のシグナルオンタイム、２時間超の範囲のシグナルオフタイム。約０．０１Ｖ〜約０．０５Ｖの範囲のシグナル電圧、約０．１ｍｓ〜約０．５ｍｓの範囲のパルス幅、約１０Ｈｚ〜約３０Ｈｚの範囲のシグナル、約２０秒〜約４０秒の範囲のシグナルオンタイム、約２時間〜約２４時間の範囲のシグナルオフタイム。約１ｍＡ〜約５ｍＡのシグナル電流、約０．１ｍｓ〜約０．５ｍｓの範囲のパルス幅、約１０Ｈｚ〜約３０Ｈｚの範囲のシグナル、約２０秒〜約４０秒の範囲のシグナルオンタイム。シグナルオフタイムを定義しなくてもよい。
特定の実施形態では、被験体のコリン作動性抗炎症経路の活性化に十分な迷走神経の電気刺激では、被験体の心拍数を減少しない。
好ましい実施形態では、迷走神経を、埋め込み型デバイスによって直接刺激する。
別の実施形態では、コリン作動性抗炎症経路を、被験体への有効量のアセチルコリンエステラーゼインヒビターの投与によって活性化する。アセチルコリンエステラーゼインヒビターの例には、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、メトリホナート、フィゾスチグミン、ネオスチグミン、エドロホニウム、ピリドスチグミン、デマカリウム、およびアンベノニウムが含まれる。
なおさらなる実施形態では、本発明は、コリン作動性抗炎症経路の活性化と感覚刺激を組み合わせることによって出血を減少させるように被験体を条件付け（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ）する工程を含む、被験体の出血時間の減少に関する。条件付けは、動物が最終的に生理学的刺激があったかのように神経刺激に応答するように知覚神経刺激を一過性に生理学的刺激と組み合わせる動物の訓練方法である。例えば、パブロフは、ベルを鳴らす刺激と同時にイヌに食物刺激を与える（唾液分泌と組み合わせる）予備実験にしたがって、イヌをベルを鳴らすことに対して唾液分泌で反応するように訓練した。
したがって、本発明は、感覚刺激の経験時に被験体の出血時間が減少するように被験体を条件付ける方法に関する。この方法は、
（ａ）コリン作動性抗炎症経路を活性化し、刺激と迷走神経の刺激とを組み合わせるのに十分な時間内で被験体に感覚刺激を提供する工程、および
（ｂ）感覚刺激のみで出血時間を減少させるのに十分な組み合わせを強化するのに十分な時間間隔および持続時間で（ａ）を繰り返す工程とを含む。
これらの方法の条件付け工程（工程（ａ））では、ＣＡＰを、前に考察した任意の手段によって活性化することができる。刺激−活性化手順の繰り返しの間の時間間隔はまた、組み合わせの強化を最適化するために十分に短くなければならない。一般的な時間間隔は、１日２回である。条件付けの持続時間はまた、組み合わせを最適に強化するのに十分にでなければならない。一般的な持続時間は、少なくとも１週間である。当業者は、最適な時間間隔および持続時間を、過度に実験することなく、当該分野で公知の標準的方法によって決定することができる。
感覚刺激は、五感のいずれかに由来し得る。適切な感覚刺激の非限定的な例は、ベル、ブザー、および１フレーズの音楽（ｍｕｓｉｃａｌ ｐａｓｓａｇｅ）などの音、ピン、羽での接触、および電気ショックなどの触感、甘味、酸味、塩味、およびサッカリン摂取などの味または特定の化学物質の摂取、および静止画像、トランプ、または短編ビデオの提示のような視覚画像である。
本発明の方法を、理想的には、血友病Ａ、血友病Ｂ、フォンウィルブランド病、無フィブリノゲン血症、第ＩＩ因子欠損症、パラ血友病、第ＶＩＩ因子欠損症、スツアート・プラウアー因子欠損症、ハーゲマン因子欠損症、フィブリン安定化因子欠損症、血栓形成傾向、遺伝性血小板機能障害（例えば、ベルナール・スーリエ症候群、グランツマン血小板無力症、灰色血小板症候群、スコット症候群、メイ・ヘグリン異常、アルポート症候群、およびウィスコット・オールドリッチ症候群）、または後天性血小板機能障害（例えば、普通薬（血液抗凝血薬、抗生物質、麻酔薬）および病状（白血病、心臓のバイパス手術、および慢性腎疾患）に起因する障害）などの損傷、手術、または出血性障害に起因する出血多量を罹患しているか罹患のリスクのある被験体の治療上または予防的処置に適合させる。本方法は、特に、手術を受けるか手術中の出血性障害を離間した被験体に適切である。
本発明は、以下の実施例によって例証されるが、これは本発明を制限することを決して意図しない。
（実施例１ 迷走神経の電気刺激を使用したマウスモデル（雄Ｂａｌｂ／ｃマウス）における出血時間の減少）
マウスを２つの群に分けた。両群でマウス頸部を筋肉組織まで切開し、左迷走神経を分離した。第１群では、１ボルトの電流を、迷走神経に２０分間通した。第２の群（コントロール群）では、迷走神経の分離のみを行い、群を２０分間処置しなかった。
両群のマウスの尾を、３７℃の生理食塩水中で５分間温めた。次いで、尾を先端から２ｍｍ切断し、尾からの血液を、３７℃生理食塩水中に採取した。
実験結果を図１に示す。迷走神経の電気刺激により、コントロール群と比較してマウスの出血時間が有意に減少し、それにより、迷走神経の刺激により被験体の末梢性の出血時間が減少することが示された。
（実施例２ 迷走神経の電気刺激を使用したマウスモデル（雄Ｂａｌｂ／ｃマウス）における出血時間の減少）
マウスを２つの群に分けた。両群でマウス頸部を筋肉組織まで切開した。両群のマウスの尾を、３７℃の生理食塩水中で５分間温めた。
両群で左迷走神経を分離した。第１群では、１ボルトの電流を、迷走神経に３０秒間通した。第２の群（コントロール群）は、３０秒間処置しなかった。
次いで、尾を先端から２ｍｍ切断し、尾からの血液を、３７℃生理食塩水中に採取した。
この実験結果を図２に示す。本実施例では実施例１の２つのパラメーターを変更し、第１に、刺激の持続時間を２０分間から３０秒間に短縮し、第２に、迷走神経刺激前にマウの尾を予め温めた。迷走神経刺激前にマウスの尾を予め温めた目的は、刺激と切離との間の遅延を最小にするためであった。この刺激と切離との間の遅延の減少により、マウスの尾を電気刺激工程と切離工程との間で予め温めた実施例１で示した減少に匹敵する出血時間の減少が認められた。
（実施例３ ニコチン投与を使用したマウスモデル（雄Ｂａｌｂ／ｃマウス）における出血時間の減少）
マウスを秤量し、ケタミン（１００ｍｇ／ｋｇ）およびキシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ）を各マウスに投与した。
次いで、マウスを２群に分けた。２０分後、群１にニコチン（０．３ｍｇ／ｋｇ）を注射し、第２群（コントロール群）に生理食塩水を注射した。１６２ｍｇ／ｍｌストック溶液からニコチン溶液を取り出し、エタノールで１０倍希釈し、生理食塩水（ＰＢＳ）でさらに２５０倍に希釈し、０．０６４８μｇ／μｌの最終溶液にし、マウス２５ｇあたり１１５μｌをマウスに注射した。
５分後、２群に生理食塩水を注射した。
２０分後、２つのマウス群由来のマウスの尾を、３７℃の水中での撹拌によって温めた。次いで、尾を新しい外科用メスで先端から２ｍｍ切断した。直ちに尾を３ｍｌの予め温めた生理食塩水を含む蛍光標識細胞分取（ＦＡＣＳ）チューブ中に浸漬させた。チューブを、３７℃の水を含むビーカー中に撹拌しながら保持した。全出血期間を通して、尾を、チューブの底付近に保持した。
ストップウォッチを使用して、出血時間を計測した。
次いで、ヘパリン処理針での心穿刺によってマウスをＣＯ２で安楽死させた。
マウスへのニコチンの投与によって有意に出血時間が減少するため、コリン作動性アゴニストによるコリン作動性抗炎症経路の活性化によって被験体の末梢性の出血が減少することが確立された。本実施例の結果を、図３に示す。
（実施例４ コリン作動性アゴニストによるマウスモデル（雄Ｂａｌｂ／ｃマウス）における出血時間の減少）
雄Ｂａｌｂ／ｃマウス（約２５ｇ）に、コリン作動性アゴニストであるＧＴＳ−２１（４ｍｇ／ｋｇを含む１２５μＬのＰＢＳ）またはＰＢＳ（賦形剤コントロール、１２５μＬ）を（腹腔内（ＩＰ））注射した。１時間後、マウスをケタミン／キシラジン（１００ｍｇ／ｋｇ／１０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）で麻酔した。血管拡張状態を正常にするための尾の３７℃生理食塩水への５分間の浸漬後、外科用メスで２ｍｍの尾を切断し、生理食塩水浴に戻した（Ｎａｇａｓｈｉｍａら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ（１０９）１０１−１１０，（２００２）；Ｓｎｙｄｅｒら，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（５），６４−７０，（１９９９）を改変）。総出血時間を記録し、出血の徴候が３０秒間認められない場合、止血したと見なした。一旦止血されると、動物を、ＣＯ２窒息によって安楽死させた。データを秒で記録し、平均＋／−標準誤差（ＳＥ）で示す。統計分析のためにスチューデントｔ検定を使用した。結果を図４に示す。
マウスへのＧＴＳ−２１の投与により、出血時間が有意に減少し、それにより、コリン作動性アゴニストによるコリン作動性抗炎症経路の活性化によって被験体の末梢性の出血時間が減少することが確立された。
（実施例５ 凝固カスケードの測定）
雄Ｂａｌｂ／ｃマウス（約２５ｇ）を、左迷走神経分離のみ（偽手術）または左迷走神経電気刺激（１ボルト、パルス幅２ｍｓ、１Ｈｚ）のいずれかに３０秒間供した。刺激直後に、動物を安楽死させ、心穿刺によって採血し、Ｈｅｍｏｃｈｒｏｎ ＪＲ全血微小凝固システム（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｔｅｃｈｎｉｄｙｎｅ Ｃｏｒｐ，Ｅｄｉｓｏｎ ＮＪ）を使用して分析した。それぞれの特定の試験キュベット（プロトロンビン時間（ＰＴ）、活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）、活性化凝固時間（ＡＣＴ））は、化学試薬、安定剤、および緩衝液の乾燥調製物を予め充填した内臓型使い捨て試験室である。試験キュベットに、５０μｌの新鮮な全血を充填した。キュベット試薬との混合後、サンプルを、血餅終点に達するまで血餅形成についてモニタリングした。データを、平均＋／−平均の標準誤差（ＳＥＭ）として示し、スチューデントｔ検定によって分析した。結果を図５〜７に示す。
図５〜７は、凝固カスケードは、有意に迷走神経刺激の影響を受けないことを示す。
（実施例６ コリン作動性アゴニストによる意識のあるマウスの出血時間の阻害）
動物に、コリン作動性アゴニストであるニコチン（０．３ｍｇ／ｋｇを含む１２５μＬ ＰＢＳ、ｎ＝７）またはＰＢＳ（賦形剤コントロール、１２５μＬ、ｎ＝４）に（腹腔内）注射した。１時間後、マウスを拘束デバイス上に置き、尾を３７℃の水中に５分間浸漬し、外科用メスで２０ｍｍの尾を切断し、切断尾を３７℃の生理食塩水に入れた。ストップウォッチを使用して、総出血時間を測定した。視覚的に出血が認められず、かつ３０秒間再出血が起こらなかった場合に計測を停止した。データを秒で記録し、平均＋／−ＳＥとして示す。統計分析のために、スチューデントｔ検定を使用した。結果を図８に認めることができる。
マウスへのニコチンの投与により、出血時間が有意に減少し、それにより、コリン作動性アゴニストによるコリン作動性抗炎症経路の活性化によって意識のある被験体の末梢性の出血時間が減少することが確立された。
（実施例７ ニコチン投与前の出血時間の減少に及ぼすα７アンタゴニストＭＬＡ投与の効果）
雄Ｂａｌｂ／ｃマウス（約２５ｇ）を、以下の３つの群に分けた：Ａ、Ｂ、およびＣ。Ａ群およびＣ群に、α７アンタゴニストであるメチリルカコニチン（ｍｅｔｈｙｌｌｙｃａｃｏｎｉｔｉｎｅ）（ＭＬＡ、４ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ、２００μＬ ＰＢＳ中）、Ｂ群にＰＢＳ（賦形剤コントロール、１２５μＬ）を注射した。１５分後、Ａ群にＰＢＳ（賦形剤コントロール、１２５μＬ）を注射し、Ｂ群およびＣ群にニコチン（０．３ｍｇ／ｋｇを含む１２５μＬ ＰＢＳ）を注射した。３０分後、マウスを麻酔した（ケタミン（１００ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）およびキシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ））。血管拡張状態を正常にするための尾の３７℃生理食塩水への５分間の浸漬後、外科用メスで２ｍｍの尾を切断し、生理食塩水浴に戻した（Ｎａｇａｓｈｉｍａら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ（１０９）１０１−１１０，（２００２）；Ｓｎｙｄｅｒら，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（５），６４−７０，（１９９９）を改変）。
総出血時間を記録し、出血の徴候が３０秒間認められない場合、止血したと見なした。一旦止血されると、動物を、ＣＯ２窒息によって安楽死させた。データを秒で記録し、平均＋／−ＳＥで示す。統計分析のためにスチューデントｔ検定を使用した。
結果を図９に示し、これはニコチン投与後の出血時間の減少を示す。ＭＬＡは、ニコンによって誘導された出血時間の減少を阻害し、ニコチンによってα７コリン作動性レセプターサブユニットを介して出血時間が減少することが示唆される。
図１は、迷走神経の１ボルトで２０分間の刺激後の実験マウスの出血時間の減少（秒）示すグラフである。この結果を、迷走神経が分離されているが刺激されていないコントロール群のより長い出血時間と比較する。 図２は、迷走神経の１ボルトで３０秒間の刺激後の実験マウスの出血時間の減少（秒）示すグラフである。この結果を、迷走神経が分離されているが刺激されていないコントロール群のより長い出血時間と比較する。 図３は、ニコチン投与後の実験マウスの出血時間の減少（秒）を示すグラフである。この結果を、生理食塩水を投与したコントロール群のより長い出血時間と比較する。 図４は、尾切断後の２つの実験マウス群の出血時間の減少（秒）を示すグラフである。第１の群に切断前にＧＴＳ−２１を投与し、コントロール群に生理食塩水を投与した。 図５は、迷走神経の電気刺激（１Ｖ、パルス幅２ｍｓ、１Ｈｚで３０秒間）後の実験マウスのプロトロンビン時間（ＰＴ）（秒）を示すグラフである。 図６は、迷走神経の電気刺激（１Ｖ、パルス幅２ｍｓ、１Ｈｚで３０秒間）後の実験マウスの活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）（秒）を示すグラフである。 図７は、迷走神経の電気刺激（１Ｖ、パルス幅２ｍｓ、１Ｈｚで３０秒間）後の実験マウスの活性化凝固時間（ＡＣＴ）（秒）を示すグラフである。 図８は、ニコチン投与後の意識のある実験マウスの出血時間（秒）の減少を示すグラフである。この結果を、生理食塩水を投与したコントロール群のより長い出血時間と比較する。 図９は、ニコチン投与前のマウスへのα７アンタゴニストであるＭＬＡの投与の効果を示すグラフである。

Claims (39)

  1. 治療を必要とする被験体の出血を減少させる方法であって、コリン作動性抗炎症経路を活性化する工程を包含する、方法。
  2. 前記被験体がヒトである、請求項１に記載の方法。
  3. 前記コリン作動性抗炎症経路が、迷走神経の刺激によって活性化される、請求項１に記載の方法。
  4. 前記コリン作動性抗炎症経路が、脳内の迷走神経の刺激によって活性化される、請求項３に記載の方法。
  5. 前記迷走神経が、前記被験体への有効量のムスカリン性アゴニストの投与によって間接的に刺激される、請求項４に記載の方法。
  6. 前記ムスカリン性アゴニストが、ムスカリン、ＭｃＮ−Ａ−３４３、またはＭＴ−３である、請求項５に記載の方法。
  7. 前記ムスカリン性アゴニストが、芳香族アミジノヒドラゾンである、請求項５に記載の方法。
  8. 前記ムスカリン性アゴニストが、Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジアセチルフェニル）デカンジアミドテトラキス（アミジノヒドラゾン）テトラヒドロクロリド（ＣＮＩ−１４９３）である、請求項７に記載の方法。
  9. 前記ムスカリン性アゴニストが、構造式Ｉ：
    Figure 2007530586
     を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、
    ここで、
    Ｘ２は、ＮＨ２（ＣＮＨ）−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−、ＮＨ２（ＣＮＨ）−ＮＨ−Ｎ＝ＣＣＨ３−、またはＨ−であり、
    Ｘ１、Ｘ’１およびＸ’２は、独立して、ＮＨ２（ＣＮＨ）−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−またはＮＨ２（ＣＮＨ）−ＮＨ−Ｎ＝ＣＣＨ３−であり、
    Ｚは、−ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ−、−（Ｃ６Ｈ４）−、−（Ｃ５ＮＨ３）−、または−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ａ−であり、
    ｎは、２〜１０であり、そして
    Ａは、独立して、−ＮＨ（ＣＯ）−、−ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ−、−ＮＨ−、または−Ｏ−である、
    請求項７に記載の方法。
  10. 前記ムスカリン性アゴニストが、構造式ＩＩ：
    Figure 2007530586
     を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、
    ここで、
    Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、独立して、ＮＨ２（ＣＮＨ）−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−またはＮＨ２（ＣＮＨ）−ＮＨ−Ｎ＝ＣＣＨ３−であり、
    Ｘ’１、Ｘ’２、およびＸ’３は、独立して、Ｈ−、ＮＨ２（ＣＮＨ）−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−、またはＮＨ２（ＣＮＨ）−ＮＨ−Ｎ＝ＣＣＨ３−であり、
    Ｚは、（Ｃ６Ｈ３）であり、かつｍ１、ｍ２、およびｍ３は０であるか、または
    Ｚは、Ｎであり、かつ、独立して、ｍ１、ｍ２、およびｍ３は２〜６であり、
    Ａは、−ＮＨ（ＣＯ）−、−ＮＨ（ＣＯ）ＮＨ−、−ＮＨ−、または−Ｏ−である、
    請求項７に記載の方法。
  11. 前記ムスカリン性アゴニストが、前記被験体の脳に直接投与される、請求項５に記載の方法。
  12. 前記ムスカリン性アゴニストが、前記被験体の脳を透過することができる、請求５に記載の方法。
  13. 前記コリン作動性抗炎症経路が、前記被験体への有効量のコリン作動性アゴニストの投与によって活性化される、請求項１に記載の方法。
  14. 前記コリン作動性アゴニストが、アセチルコリン、ニコチン、ムスカリン、カルバコール、ガランタミン、アレコリン、セビメリン、またはレバミゾールである、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記コリン作動性アゴニストがニコチンである、請求項１３に記載の方法。
  16. 前記コリン作動性アゴニストが、α７ニコチンレセプター選択性である、請求項１３に記載の方法。
  17. 前記α７選択性ニコチンアゴニストが、構造式ＩＩＩ：
    Figure 2007530586
     の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、
    ここで、
    Ｒは水素またはメチルであり、そして
    ｎは０または１である、
    請求項１６に記載の方法。
  18. 前記α７選択性ニコチンアゴニストが、（−）−スピロ−［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，５’−オクタン−３，５’オキサゾリジン−２’−オンである、請求項１７に記載の方法。
  19. 前記α７選択性ニコチンアゴニストが、構造式ＩＶ：
    Figure 2007530586
     の化合物、その鏡像異性体、またはその薬学的に受容可能な塩であって、
    ここで、
    ｍは１または２であり、
    ｎは０または１であり、
    Ｙは、ＣＨ、Ｎ、またはＮＯであり、
    Ｘは、酸素または硫黄であり、
    Ｗは、酸素、Ｈ２、またはＦ２であり、
    ＡはＮまたはＣ（Ｒ２）であり、
    ＧはＮまたはＣ（Ｒ３）であり、
    ＤはＮまたはＣ（Ｒ４）であり、
    但し、Ａ、Ｇ、およびＤのうち、窒素であるのはたった１つであるが、Ｙ、Ａ、Ｇ、およびＤのうちの少なくとも１つは窒素またはＮＯであり、
    Ｒ１は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、ＣＯ２Ｒ１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＦ３、または−ＯＳＯ２ＣＦ３であるか、あるいは、Ｒ２とＲ３またはＲ３とＲ４は、それぞれ合わせて、ＡおよびＧまたはＧおよびＤをそれぞれ共有し、０個と２個との間の窒素原子を含む別の６員環の芳香環または複素芳香環を形成することができ、１〜２つの以下の置換基で置換されている：独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、ＣＯ２Ｒ１、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＦ３、または−ＯＳＯ２ＣＦ３；
    Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ＳＯ２Ｒ１０であるか、合わせて（ＣＨ２）ｊＱ（ＣＨ２）ｋであり得、ここで、ＱはＯ、Ｓ、ＮＲ１１、または結合であり、
    ｊは２〜７であり、
    ｋは０〜２であり、そして
    Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲｌｌは、独立して、Ｃ１〜Ｃ４、アルキル、アリール、またはヘテロアリールである、
    請求項１６に記載の方法。
  20. 前記α７選択性ニコチンアゴニストが、（Ｒ）−（−）−５’−フェニルスピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，２’オクタン−３，２’（３’Ｈ）−フロ［２，３−ｂ］ピリジン］である、請求項１９に記載の方法。
  21. 前記α７選択性ニコチンアゴニストが、構造式Ｖ：
    Figure 2007530586
     の化合物であって、
    ここで、
    Ｒ１は、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ６およびＲ７は、独立して、存在しないか、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、そして
    Ｒ２は、
    Figure 2007530586
     であり、ここで
    Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、独立して、水素、必要に応じて各アルキル中に１〜４個の炭素を有するＮ，Ｎ−ジアルキルアミノに置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、必要に応じて各アルキル中に１〜４個の炭素を有するＮ，Ｎ−ジアルキルアミノに置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、アルコキシ中に１〜４個の炭素を有するカルボアルコキシ、アミノ、アシル中に１〜４個の炭素を有するアミド、シアノ、および各アルキル中に１〜４個の炭素を有するＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、またはニトロである、
    請求項１６に記載の方法。
  22. 前記α７選択性ニコチンアゴニストが、トランス−３−シンナミリデンアナバセイン、トランス−３−（２−メトキシ−シンナミリデン）アナバセイン、またはトランス−３−（４−メトキシシンナミリデンアナバセイン、３−（４−ヒドロキシ−２−メトキシベンジリデン）アナバセイン、または３−（２，４−ジメトキシベンジルジン）アナバセイン（ＧＴＳ−２１）である、請求項２１に記載の方法。
  23. 前記α７選択性ニコチンアゴニストが、構造式ＶＩ：
    Figure 2007530586
     の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、
    ここで
    ＸはＯまたはＳであり、
    Ｒは、Ｈ、ＯＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１、またはハロゲンであり、そして
    Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、
    請求項１６に記載の方法。
  24. 前記α７選択性ニコチンアゴニストが、（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−カルバミン酸１−（２−フルオロフェニル）−エチルエステルである、請求項１６に記載の方法。
  25. 前記α７選択性ニコチンアゴニストがコカインメチオダイドである、請求項１６に記載の方法。
  26. 前記α７選択性ニコチンアゴニストがコリンである、請求項１６に記載の方法。
  27. 前記迷走神経が間接的に刺激される、請求項３に記載の方法。
  28. 前記迷走神経が、経皮デバイスまたは経食道デバイスで間接的に刺激される、請求項２７に記載の方法。
  29. 前記迷走神経が直接刺激される、請求項３に記載の方法。
  30. 前記迷走神経が電気的に刺激される、請求項２９に記載の方法。
  31. 遠心性迷走神経が刺激される、請求項２９に記載の方法。
  32. 前記遠心性迷走神経が電気的に刺激される、請求項３１に記載の方法。
  33. 前記迷走神経が、埋め込み型デバイスで直接刺激される、請求項２９に記載の方法。
  34. 前記コリン作動性抗炎症経路が、前記被験体へのアセチルコリンエステラーゼインヒビターの投与によって活性化される、請求項１に記載の方法。
  35. 前記被験体が血友病の状態に罹患している、請求項１に記載の方法。
  36. 前記被験体が、血友病以外の凝固障害に罹患している、請求項１に記載の方法。
  37. 前記被験体が、創傷に起因する出血に罹患している、請求項１に記載の方法。
  38. 前記被験体が手術を受けている、請求項１に記載の方法。
  39. 手術前に前記コリン作動性抗炎症経路が刺激される、請求項１に記載の方法。
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Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8914114B2 (en) 2000-05-23 2014-12-16 The Feinstein Institute For Medical Research Inhibition of inflammatory cytokine production by cholinergic agonists and vagus nerve stimulation
US10912712B2 (en) 2004-03-25 2021-02-09 The Feinstein Institutes For Medical Research Treatment of bleeding by non-invasive stimulation
CN101124012B (zh) 2004-12-27 2012-09-05 范因斯坦医学研究院 通过电刺激迷走神经治疗炎症性疾病的装置
US11207518B2 (en) 2004-12-27 2021-12-28 The Feinstein Institutes For Medical Research Treating inflammatory disorders by stimulation of the cholinergic anti-inflammatory pathway
JP2009502302A (ja) 2005-07-25 2009-01-29 グロス，ヨシ 血管の電気刺激
BRPI0621650A2 (pt) * 2006-05-08 2011-12-20 Arturo Solis Herrera composições farmacêuticas que induzem a liberação do alfa-msh endogênico a partir de células-tronco, e usos de uma substáncia ativa que induz a referida liberação e de alfa-msh sintetizado por qualquer meio
US8391970B2 (en) 2007-08-27 2013-03-05 The Feinstein Institute For Medical Research Devices and methods for inhibiting granulocyte activation by neural stimulation
US8180447B2 (en) 2007-12-05 2012-05-15 The Invention Science Fund I, Llc Method for reversible chemical modulation of neural activity
US8989858B2 (en) * 2007-12-05 2015-03-24 The Invention Science Fund I, Llc Implant system for chemical modulation of neural activity
US9005106B2 (en) 2008-01-31 2015-04-14 Enopace Biomedical Ltd Intra-aortic electrical counterpulsation
US8538535B2 (en) 2010-08-05 2013-09-17 Rainbow Medical Ltd. Enhancing perfusion by contraction
US9662490B2 (en) 2008-03-31 2017-05-30 The Feinstein Institute For Medical Research Methods and systems for reducing inflammation by neuromodulation and administration of an anti-inflammatory drug
WO2009146030A1 (en) 2008-03-31 2009-12-03 The Feinstein Institute For Medical Research Methods and systems for reducing inflammation by neuromodulation of t-cell activity
CN102215909B (zh) 2008-11-18 2014-09-10 赛博恩特医疗器械公司 优化用于消炎刺激的电极放置的装置和方法
US8996116B2 (en) 2009-10-30 2015-03-31 Setpoint Medical Corporation Modulation of the cholinergic anti-inflammatory pathway to treat pain or addiction
US8788034B2 (en) 2011-05-09 2014-07-22 Setpoint Medical Corporation Single-pulse activation of the cholinergic anti-inflammatory pathway to treat chronic inflammation
US9211410B2 (en) * 2009-05-01 2015-12-15 Setpoint Medical Corporation Extremely low duty-cycle activation of the cholinergic anti-inflammatory pathway to treat chronic inflammation
WO2010144578A2 (en) 2009-06-09 2010-12-16 Setpoint Medical Corporation Nerve cuff with pocket for leadless stimulator
WO2014169145A1 (en) 2013-04-10 2014-10-16 Setpoint Medical Corporation Closed-loop vagus nerve stimulation
US9833621B2 (en) 2011-09-23 2017-12-05 Setpoint Medical Corporation Modulation of sirtuins by vagus nerve stimulation
WO2011079309A2 (en) 2009-12-23 2011-06-30 Setpoint Medical Corporation Neural stimulation devices and systems for treatment of chronic inflammation
WO2013035092A2 (en) 2011-09-09 2013-03-14 Enopace Biomedical Ltd. Wireless endovascular stent-based electrodes
US9668969B1 (en) 2012-02-22 2017-06-06 Arturo Solis Herrera Methods of using QIAPINE
US9572983B2 (en) 2012-03-26 2017-02-21 Setpoint Medical Corporation Devices and methods for modulation of bone erosion
CN105899166B (zh) 2013-11-06 2018-07-06 伊诺佩斯生医有限公司 无线型血管内基于支架的电极
US11311725B2 (en) 2014-10-24 2022-04-26 Setpoint Medical Corporation Systems and methods for stimulating and/or monitoring loci in the brain to treat inflammation and to enhance vagus nerve stimulation
US11406833B2 (en) 2015-02-03 2022-08-09 Setpoint Medical Corporation Apparatus and method for reminding, prompting, or alerting a patient with an implanted stimulator
US10596367B2 (en) 2016-01-13 2020-03-24 Setpoint Medical Corporation Systems and methods for establishing a nerve block
EP3405255A4 (en) 2016-01-20 2019-10-16 Setpoint Medical Corporation IMPLANTABLE MICROSTIMULATORS AND INDUCTION RECHARGE SYSTEMS
US11471681B2 (en) 2016-01-20 2022-10-18 Setpoint Medical Corporation Batteryless implantable microstimulators
EP3405107B1 (en) 2016-01-20 2023-04-12 Setpoint Medical Corporation Control of vagal stimulation
US10583304B2 (en) 2016-01-25 2020-03-10 Setpoint Medical Corporation Implantable neurostimulator having power control and thermal regulation and methods of use
EP3668402A4 (en) 2017-08-14 2021-05-19 Setpoint Medical Corporation VAGUS NERVOUS STIMULATION PRE-SCREENING TEST
EP3720550A1 (en) 2018-01-30 2020-10-14 Apex Neuro Inc. Devices and methods for delivering mechanical stimulation to nerve, mechanoreceptor, and cell targets
US11660443B2 (en) 2018-04-20 2023-05-30 The Feinstein Institutes For Medical Research Methods and apparatuses for reducing bleeding via electrical trigeminal nerve stimulation
WO2019203850A1 (en) 2018-04-20 2019-10-24 The Feinstein Institute For Medical Research Systems and methods for delivering non-invasive neuromodulation to reduce the effects of shock and traumatic brain injury in animals and humans and to prolong life
WO2020068830A1 (en) 2018-09-24 2020-04-02 Vivek Sharma Auricular nerve stimulation to address patient disorders, and associated systems and methods
US11260229B2 (en) 2018-09-25 2022-03-01 The Feinstein Institutes For Medical Research Methods and apparatuses for reducing bleeding via coordinated trigeminal and vagal nerve stimulation
WO2021236977A1 (en) 2020-05-21 2021-11-25 The Feinstein Institutes For Medical Research Systems and methods for vagus nerve stimulation
US11400299B1 (en) 2021-09-14 2022-08-02 Rainbow Medical Ltd. Flexible antenna for stimulator
WO2023224636A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Spark Biomedical, Inc. Devices for treating stress and improving alertness using electrical stimulation

Family Cites Families (342)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2164121A (en) 1938-05-04 1939-06-27 Pescador Hector Electric hearing apparatus for the deaf
US3363623A (en) * 1965-07-28 1968-01-16 Charles F. Atwell Hand-held double-acting nerve reflex massager
FR2315274A1 (fr) 1975-06-27 1977-01-21 Parcor Nouveaux derives de la thieno (2,3-c) pyridine, leur preparation et leurs applications
US4073296A (en) * 1976-01-02 1978-02-14 Mccall Francis J Apparatus for acupressure treatment
US4098277A (en) 1977-01-28 1978-07-04 Sherwin Mendell Fitted, integrally molded device for stimulating auricular acupuncture points and method of making the device
US4503863A (en) * 1979-06-29 1985-03-12 Katims Jefferson J Method and apparatus for transcutaneous electrical stimulation
US4305402A (en) 1979-06-29 1981-12-15 Katims Jefferson J Method for transcutaneous electrical stimulation
US4867164A (en) 1983-09-14 1989-09-19 Jacob Zabara Neurocybernetic prosthesis
US5025807A (en) 1983-09-14 1991-06-25 Jacob Zabara Neurocybernetic prosthesis
US4702254A (en) 1983-09-14 1987-10-27 Jacob Zabara Neurocybernetic prosthesis
US4590946A (en) 1984-06-14 1986-05-27 Biomed Concepts, Inc. Surgically implantable electrode for nerve bundles
US4573481A (en) * 1984-06-25 1986-03-04 Huntington Institute Of Applied Research Implantable electrode array
US4649936A (en) * 1984-10-11 1987-03-17 Case Western Reserve University Asymmetric single electrode cuff for generation of unidirectionally propagating action potentials for collision blocking
US4632095A (en) 1984-11-05 1986-12-30 Tamiko Inc. Pressure-point attachment for use with electrical hand-held massagers
US4929734A (en) 1987-03-31 1990-05-29 Warner-Lambert Company Tetrahydropyridine oxime compounds
US4840793A (en) 1987-06-11 1989-06-20 Dana-Farber Cancer Institute Method of reducing tissue damage at an inflammatory site using a monoclonal antibody
US4935234A (en) 1987-06-11 1990-06-19 Dana-Farber Cancer Institute Method of reducing tissue damage at an inflammatory site using a monoclonal antibody
US5019648A (en) 1987-07-06 1991-05-28 Dana-Farber Cancer Institute Monoclonal antibody specific for the adhesion function domain of a phagocyte cell surface protein
DE3736664A1 (de) 1987-10-29 1989-05-11 Boehringer Ingelheim Kg Tetrahydro-furo- und -thieno(2,3-c)pyridine, ihre verwendung als arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5038781A (en) 1988-01-21 1991-08-13 Hassan Hamedi Multi-electrode neurological stimulation apparatus
US5049659A (en) 1988-02-09 1991-09-17 Dana Farber Cancer Institute Proteins which induce immunological effector cell activation and chemattraction
US4991578A (en) * 1989-04-04 1991-02-12 Siemens-Pacesetter, Inc. Method and system for implanting self-anchoring epicardial defibrillation electrodes
US5106853A (en) * 1989-05-15 1992-04-21 Merck Sharp & Dohme, Ltd. Oxadiazole and its salts, their use in treating dementia
US4979511A (en) 1989-11-03 1990-12-25 Cyberonics, Inc. Strain relief tether for implantable electrode
US5235980A (en) 1989-11-13 1993-08-17 Cyberonics, Inc. Implanted apparatus disabling switching regulator operation to allow radio frequency signal reception
US5186170A (en) * 1989-11-13 1993-02-16 Cyberonics, Inc. Simultaneous radio frequency and magnetic field microprocessor reset circuit
US5179950A (en) * 1989-11-13 1993-01-19 Cyberonics, Inc. Implanted apparatus having micro processor controlled current and voltage sources with reduced voltage levels when not providing stimulation
US5154172A (en) 1989-11-13 1992-10-13 Cyberonics, Inc. Constant current sources with programmable voltage source
US5726017A (en) * 1990-06-11 1998-03-10 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. High affinity HIV-1 gag nucleic acid ligands
US6140490A (en) 1996-02-01 2000-10-31 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. High affinity nucleic acid ligands of complement system proteins
US5496938A (en) * 1990-06-11 1996-03-05 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Nucleic acid ligands to HIV-RT and HIV-1 rev
US5654151A (en) 1990-06-11 1997-08-05 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. High affinity HIV Nucleocapsid nucleic acid ligands
US6124449A (en) 1990-06-11 2000-09-26 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. High affinity TGFβ nucleic acid ligands and inhibitors
US5683867A (en) 1990-06-11 1997-11-04 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Systematic evolution of ligands by exponential enrichment: blended SELEX
US5567588A (en) 1990-06-11 1996-10-22 University Research Corporation Systematic evolution of ligands by exponential enrichment: Solution SELEX
US6147204A (en) 1990-06-11 2000-11-14 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Nucleic acid ligand complexes
US6127119A (en) 1990-06-11 2000-10-03 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Nucleic acid ligands of tissue target
US6168778B1 (en) * 1990-06-11 2001-01-02 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Vascular endothelial growth factor (VEGF) Nucleic Acid Ligand Complexes
US6083696A (en) 1990-06-11 2000-07-04 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Systematic evolution of ligands exponential enrichment: blended selex
US5503978A (en) 1990-06-11 1996-04-02 University Research Corporation Method for identification of high affinity DNA ligands of HIV-1 reverse transcriptase
US5712375A (en) * 1990-06-11 1998-01-27 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Systematic evolution of ligands by exponential enrichment: tissue selex
US5637459A (en) 1990-06-11 1997-06-10 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Systematic evolution of ligands by exponential enrichment: chimeric selex
US5580737A (en) 1990-06-11 1996-12-03 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. High-affinity nucleic acid ligands that discriminate between theophylline and caffeine
ES2110444T3 (es) 1990-06-11 1998-02-16 Nexstar Pharmaceuticals Inc Ligandos de acidos nucleicos.
US5472841A (en) 1990-06-11 1995-12-05 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Methods for identifying nucleic acid ligands of human neutrophil elastase
US5705337A (en) * 1990-06-11 1998-01-06 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Systematic evolution of ligands by exponential enrichment: chemi-SELEX
US5073560A (en) 1990-07-20 1991-12-17 Fisons Corporation Spiro-isoxazolidine derivatives as cholinergic agents
US5111815A (en) 1990-10-15 1992-05-12 Cardiac Pacemakers, Inc. Method and apparatus for cardioverter/pacer utilizing neurosensing
US5188104A (en) * 1991-02-01 1993-02-23 Cyberonics, Inc. Treatment of eating disorders by nerve stimulation
US5263480A (en) 1991-02-01 1993-11-23 Cyberonics, Inc. Treatment of eating disorders by nerve stimulation
US5269303A (en) 1991-02-22 1993-12-14 Cyberonics, Inc. Treatment of dementia by nerve stimulation
US5215086A (en) 1991-05-03 1993-06-01 Cyberonics, Inc. Therapeutic treatment of migraine symptoms by stimulation
US5335657A (en) 1991-05-03 1994-08-09 Cyberonics, Inc. Therapeutic treatment of sleep disorder by nerve stimulation
US5251634A (en) 1991-05-03 1993-10-12 Cyberonics, Inc. Helical nerve electrode
US5299569A (en) * 1991-05-03 1994-04-05 Cyberonics, Inc. Treatment of neuropsychiatric disorders by nerve stimulation
US6028186A (en) * 1991-06-10 2000-02-22 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. High affinity nucleic acid ligands of cytokines
US5205285A (en) * 1991-06-14 1993-04-27 Cyberonics, Inc. Voice suppression of vagal stimulation
WO1993001862A1 (en) 1991-07-22 1993-02-04 Cyberonics, Inc. Treatment of respiratory disorders by nerve stimulation
US5222494A (en) 1991-07-31 1993-06-29 Cyberonics, Inc. Implantable tissue stimulator output stabilization system
US5231988A (en) 1991-08-09 1993-08-03 Cyberonics, Inc. Treatment of endocrine disorders by nerve stimulation
US5582981A (en) 1991-08-14 1996-12-10 Gilead Sciences, Inc. Method for identifying an oligonucleotide aptamer specific for a target
US5175166A (en) 1991-08-27 1992-12-29 The University Of Toledo Muscarinic agonists
US5215089A (en) 1991-10-21 1993-06-01 Cyberonics, Inc. Electrode assembly for nerve stimulation
US5304206A (en) * 1991-11-18 1994-04-19 Cyberonics, Inc. Activation techniques for implantable medical device
US5237991A (en) 1991-11-19 1993-08-24 Cyberonics, Inc. Implantable medical device with dummy load for pre-implant testing in sterile package and facilitating electrical lead connection
US5203326A (en) * 1991-12-18 1993-04-20 Telectronics Pacing Systems, Inc. Antiarrhythmia pacer using antiarrhythmia pacing and autonomic nerve stimulation therapy
US5330507A (en) 1992-04-24 1994-07-19 Medtronic, Inc. Implantable electrical vagal stimulation for prevention or interruption of life threatening arrhythmias
US5330515A (en) 1992-06-17 1994-07-19 Cyberonics, Inc. Treatment of pain by vagal afferent stimulation
US5977144A (en) 1992-08-31 1999-11-02 University Of Florida Methods of use and compositions for benzylidene- and cinnamylidene-anabaseines
EP0659078B1 (en) * 1992-08-31 2003-01-15 University Of Florida Research Foundation, Inc. Anabaseine derivatives useful in the treatment of degenerative diseases of the nervous system
DE59410125D1 (de) * 1993-02-10 2002-07-04 Siemens Ag Gerät zur schmerztherapie und/oder zur beeinflussung des vegetativen nervensystems
US5344438A (en) 1993-04-16 1994-09-06 Medtronic, Inc. Cuff electrode
WO1994027603A1 (en) 1993-06-01 1994-12-08 Cortex Pharmaceuticals, Inc. Alkaline and acid phosphatase inhibitors in treatment of neurological disorders
US5594106A (en) 1993-08-23 1997-01-14 Immunex Corporation Inhibitors of TNF-α secretion
US5599984A (en) 1994-01-21 1997-02-04 The Picower Institute For Medical Research Guanylhydrazones and their use to treat inflammatory conditions
JP3269125B2 (ja) * 1994-01-28 2002-03-25 東レ株式会社 アトピー性皮膚炎治療薬
DE69520569T2 (de) 1994-04-22 2001-10-04 Sanquin Bloedvoorziening Mittel für die behandlung von störungen des blutgerinnungsprozess
US5458625A (en) 1994-05-04 1995-10-17 Kendall; Donald E. Transcutaneous nerve stimulation device and method for using same
US6017891A (en) * 1994-05-06 2000-01-25 Baxter Aktiengesellschaft Stable preparation for the treatment of blood coagulation disorders
US6405732B1 (en) 1994-06-24 2002-06-18 Curon Medical, Inc. Method to treat gastric reflux via the detection and ablation of gastro-esophageal nerves and receptors
NZ292289A (en) * 1994-08-24 1998-05-27 Astra Ab Spiro-azabicyclic compounds useful in treating cns disorder
US5531778A (en) 1994-09-20 1996-07-02 Cyberonics, Inc. Circumneural electrode assembly
US5540734A (en) 1994-09-28 1996-07-30 Zabara; Jacob Cranial nerve stimulation treatments using neurocybernetic prosthesis
US5571150A (en) * 1994-12-19 1996-11-05 Cyberonics, Inc. Treatment of patients in coma by nerve stimulation
US5487756A (en) * 1994-12-23 1996-01-30 Simon Fraser University Implantable cuff having improved closure
US5604231A (en) * 1995-01-06 1997-02-18 Smith; Carr J. Pharmaceutical compositions for prevention and treatment of ulcerative colitis
US5540730A (en) 1995-06-06 1996-07-30 Cyberonics, Inc. Treatment of motility disorders by nerve stimulation
US5707400A (en) * 1995-09-19 1998-01-13 Cyberonics, Inc. Treating refractory hypertension by nerve stimulation
US5700282A (en) 1995-10-13 1997-12-23 Zabara; Jacob Heart rhythm stabilization using a neurocybernetic prosthesis
WO1997014473A1 (en) * 1995-10-18 1997-04-24 Novartis Ag Thermopile powered transdermal drug delivery device
US5611350A (en) * 1996-02-08 1997-03-18 John; Michael S. Method and apparatus for facilitating recovery of patients in deep coma
US6096728A (en) 1996-02-09 2000-08-01 Amgen Inc. Composition and method for treating inflammatory diseases
WO1997029802A2 (en) * 1996-02-20 1997-08-21 Advanced Bionics Corporation Improved implantable microstimulator and systems employing the same
US5913876A (en) 1996-02-20 1999-06-22 Cardiothoracic Systems, Inc. Method and apparatus for using vagus nerve stimulation in surgery
US5651378A (en) 1996-02-20 1997-07-29 Cardiothoracic Systems, Inc. Method of using vagal nerve stimulation in surgery
DE59712322D1 (de) 1996-03-20 2005-06-30 Baxter Ag Pharmazeutisches Präparat zur Behandlung von Blutgerinnungsstörungen
US5618818A (en) * 1996-03-20 1997-04-08 The University Of Toledo Muscarinic agonist compounds
EP0796634B1 (de) 1996-03-21 2005-11-16 BIOTRONIK Mess- und Therapiegeräte GmbH & Co Ingenieurbüro Berlin Implantierbare Stimulationselektrode
US5690681A (en) 1996-03-29 1997-11-25 Purdue Research Foundation Method and apparatus using vagal stimulation for control of ventricular rate during atrial fibrillation
US5726179A (en) * 1996-04-01 1998-03-10 The University Of Toledo Muscarinic agonists
US6166048A (en) 1999-04-20 2000-12-26 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions for inhibition of cytokine production and secretion
US6904318B2 (en) 2000-09-26 2005-06-07 Medtronic, Inc. Method and system for monitoring and controlling systemic and pulmonary circulation during a medical procedure
US7269457B2 (en) 1996-04-30 2007-09-11 Medtronic, Inc. Method and system for vagal nerve stimulation with multi-site cardiac pacing
USRE38705E1 (en) * 1996-04-30 2005-02-22 Medtronic, Inc. Method and device for electronically controlling the beating of a heart using venous electrical stimulation of nerve fibers
US6449507B1 (en) * 1996-04-30 2002-09-10 Medtronic, Inc. Method and system for nerve stimulation prior to and during a medical procedure
US6006134A (en) * 1998-04-30 1999-12-21 Medtronic, Inc. Method and device for electronically controlling the beating of a heart using venous electrical stimulation of nerve fibers
US6628987B1 (en) 2000-09-26 2003-09-30 Medtronic, Inc. Method and system for sensing cardiac contractions during vagal stimulation-induced cardiopalegia
US6532388B1 (en) * 1996-04-30 2003-03-11 Medtronic, Inc. Method and system for endotracheal/esophageal stimulation prior to and during a medical procedure
US7225019B2 (en) 1996-04-30 2007-05-29 Medtronic, Inc. Method and system for nerve stimulation and cardiac sensing prior to and during a medical procedure
US6735471B2 (en) 1996-04-30 2004-05-11 Medtronic, Inc. Method and system for endotracheal/esophageal stimulation prior to and during a medical procedure
US20040199209A1 (en) 2003-04-07 2004-10-07 Hill Michael R.S. Method and system for delivery of vasoactive drugs to the heart prior to and during a medical procedure
US5853005A (en) 1996-05-02 1998-12-29 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Acoustic monitoring system
AU3304997A (en) * 1996-05-31 1998-01-05 Southern Illinois University Methods of modulating aspects of brain neural plasticity by vagus nerve stimulation
US5792210A (en) 1996-06-10 1998-08-11 Environmental Behavior Modification Inc. Electrical tongue stimulator and method for addiction treatment
JPH1094613A (ja) 1996-08-02 1998-04-14 Mieko Sato 食欲調整用具
US5718912A (en) * 1996-10-28 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Muscarine agonists
JP2001503775A (ja) 1996-11-15 2001-03-21 ザ ピコワー インスティテュート フォー メディカル リサーチ Ｔ細胞の活性化に関係する疾患を治療するために有用なグアニルヒドラゾン
US5788656A (en) 1997-02-28 1998-08-04 Mino; Alfonso Di Electronic stimulation system for treating tinnitus disorders
US5919216A (en) 1997-06-16 1999-07-06 Medtronic, Inc. System and method for enhancement of glucose production by stimulation of pancreatic beta cells
AR013184A1 (es) * 1997-07-18 2000-12-13 Astrazeneca Ab Aminas heterociclicas espiroazobiciclicas, composicion farmaceutica, uso de dichas aminas para preparar medicamentos y metodo de tratamiento o profilaxis
US6479523B1 (en) 1997-08-26 2002-11-12 Emory University Pharmacologic drug combination in vagal-induced asystole
US6011005A (en) 1997-09-18 2000-01-04 The Picower Institute For Medical Research Prevention of pregnancy miscarriages
US6141590A (en) 1997-09-25 2000-10-31 Medtronic, Inc. System and method for respiration-modulated pacing
US6528529B1 (en) * 1998-03-31 2003-03-04 Acadia Pharmaceuticals Inc. Compounds with activity on muscarinic receptors
US6018682A (en) * 1998-04-30 2000-01-25 Medtronic, Inc. Implantable seizure warning system
US5928272A (en) 1998-05-02 1999-07-27 Cyberonics, Inc. Automatic activation of a neurostimulator device using a detection algorithm based on cardiac activity
US6002964A (en) 1998-07-15 1999-12-14 Feler; Claudio A. Epidural nerve root stimulation
US7599736B2 (en) * 2001-07-23 2009-10-06 Dilorenzo Biomedical, Llc Method and apparatus for neuromodulation and physiologic modulation for the treatment of metabolic and neuropsychiatric disease
US7242984B2 (en) 1998-08-05 2007-07-10 Neurovista Corporation Apparatus and method for closed-loop intracranial stimulation for optimal control of neurological disease
US7209787B2 (en) 1998-08-05 2007-04-24 Bioneuronics Corporation Apparatus and method for closed-loop intracranial stimulation for optimal control of neurological disease
US6564102B1 (en) 1998-10-26 2003-05-13 Birinder R. Boveja Apparatus and method for adjunct (add-on) treatment of coma and traumatic brain injury with neuromodulation using an external stimulator
US6205359B1 (en) * 1998-10-26 2001-03-20 Birinder Bob Boveja Apparatus and method for adjunct (add-on) therapy of partial complex epilepsy, generalized epilepsy and involuntary movement disorders utilizing an external stimulator
US20030212440A1 (en) 2002-05-09 2003-11-13 Boveja Birinder R. Method and system for modulating the vagus nerve (10th cranial nerve) using modulated electrical pulses with an inductively coupled stimulation system
US6208902B1 (en) * 1998-10-26 2001-03-27 Birinder Bob Boveja Apparatus and method for adjunct (add-on) therapy for pain syndromes utilizing an implantable lead and an external stimulator
US7076307B2 (en) 2002-05-09 2006-07-11 Boveja Birinder R Method and system for modulating the vagus nerve (10th cranial nerve) with electrical pulses using implanted and external components, to provide therapy neurological and neuropsychiatric disorders
US20050137644A1 (en) 1998-10-26 2005-06-23 Boveja Birinder R. Method and system for vagal blocking and/or vagal stimulation to provide therapy for obesity and other gastrointestinal disorders
US6615081B1 (en) 1998-10-26 2003-09-02 Birinder R. Boveja Apparatus and method for adjunct (add-on) treatment of diabetes by neuromodulation with an external stimulator
US6505074B2 (en) 1998-10-26 2003-01-07 Birinder R. Boveja Method and apparatus for electrical stimulation adjunct (add-on) treatment of urinary incontinence and urological disorders using an external stimulator
US6611715B1 (en) 1998-10-26 2003-08-26 Birinder R. Boveja Apparatus and method for neuromodulation therapy for obesity and compulsive eating disorders using an implantable lead-receiver and an external stimulator
US6356788B2 (en) * 1998-10-26 2002-03-12 Birinder Bob Boveja Apparatus and method for adjunct (add-on) therapy for depression, migraine, neuropsychiatric disorders, partial complex epilepsy, generalized epilepsy and involuntary movement disorders utilizing an external stimulator
US6668191B1 (en) 1998-10-26 2003-12-23 Birinder R. Boveja Apparatus and method for electrical stimulation adjunct (add-on) therapy of atrial fibrillation, inappropriate sinus tachycardia, and refractory hypertension with an external stimulator
US6269270B1 (en) 1998-10-26 2001-07-31 Birinder Bob Boveja Apparatus and method for adjunct (add-on) therapy of Dementia and Alzheimer's disease utilizing an implantable lead and external stimulator
US6366814B1 (en) 1998-10-26 2002-04-02 Birinder R. Boveja External stimulator for adjunct (add-on) treatment for neurological, neuropsychiatric, and urological disorders
US5994330A (en) 1998-11-09 1999-11-30 El Khoury; Georges F. Topical application of muscarinic agents such as neostigmine for treatment of acne and other inflammatory conditions
FR2786770B1 (fr) 1998-12-04 2001-01-19 Synthelabo Derives de 1,4-diazabicyclo[3.2.2.]nonane, leur preparation et leur application en therapeutique
US6376675B2 (en) 1999-01-22 2002-04-23 The University Of Toledo Muscarinic receptor agonists
US6303321B1 (en) 1999-02-11 2001-10-16 North Shore-Long Island Jewish Research Institute Methods for diagnosing sepsis
US6341236B1 (en) 1999-04-30 2002-01-22 Ivan Osorio Vagal nerve stimulation techniques for treatment of epileptic seizures
US6233488B1 (en) 1999-06-25 2001-05-15 Carl A. Hess Spinal cord stimulation as a treatment for addiction to nicotine and other chemical substances
JP2003503119A (ja) 1999-06-25 2003-01-28 エモリ ユニバーシティ 迷走神経刺激用機器及び方法
US6587719B1 (en) 1999-07-01 2003-07-01 Cyberonics, Inc. Treatment of obesity by bilateral vagus nerve stimulation
US6804558B2 (en) 1999-07-07 2004-10-12 Medtronic, Inc. System and method of communicating between an implantable medical device and a remote computer system or health care provider
US6171795B1 (en) * 1999-07-29 2001-01-09 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Nucleic acid ligands to CD40ligand
US6210321B1 (en) 1999-07-29 2001-04-03 Adm Tronics Unlimited, Inc. Electronic stimulation system for treating tinnitus disorders
US6304775B1 (en) 1999-09-22 2001-10-16 Leonidas D. Iasemidis Seizure warning and prediction
US6636767B1 (en) 1999-09-29 2003-10-21 Restore Medical, Inc. Implanatable stimulation device for snoring treatment
US6473644B1 (en) 1999-10-13 2002-10-29 Cyberonics, Inc. Method to enhance cardiac capillary growth in heart failure patients
US20020026141A1 (en) * 1999-11-04 2002-02-28 Medtronic, Inc. System for pancreatic stimulation and glucose measurement
FR2803186B1 (fr) 2000-01-05 2002-08-09 Guy Charvin Procede et dispositif de recueil de potentiels evoques auditif
US6447443B1 (en) 2001-01-13 2002-09-10 Medtronic, Inc. Method for organ positioning and stabilization
US20060085046A1 (en) 2000-01-20 2006-04-20 Ali Rezai Methods of treating medical conditions by transvascular neuromodulation of the autonomic nervous system
US6885888B2 (en) * 2000-01-20 2005-04-26 The Cleveland Clinic Foundation Electrical stimulation of the sympathetic nerve chain
US6356787B1 (en) * 2000-02-24 2002-03-12 Electro Core Techniques, Llc Method of treating facial blushing by electrical stimulation of the sympathetic nerve chain
EP1272250A4 (en) 2000-04-11 2003-07-09 Univ Texas GASTROINTESTINAL ELECTRIC STIMULATION
US6826428B1 (en) * 2000-04-11 2004-11-30 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Gastrointestinal electrical stimulation
US8914114B2 (en) 2000-05-23 2014-12-16 The Feinstein Institute For Medical Research Inhibition of inflammatory cytokine production by cholinergic agonists and vagus nerve stimulation
US6610713B2 (en) 2000-05-23 2003-08-26 North Shore - Long Island Jewish Research Institute Inhibition of inflammatory cytokine production by cholinergic agonists and vagus nerve stimulation
US6511500B1 (en) * 2000-06-06 2003-01-28 Marc Mounir Rahme Use of autonomic nervous system neurotransmitters inhibition and atrial parasympathetic fibers ablation for the treatment of atrial arrhythmias and to preserve drug effects
AU2001282873A1 (en) * 2000-08-18 2002-03-04 Pharmacia And Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease
US20020077675A1 (en) 2000-09-26 2002-06-20 Transneuronix, Inc. Minimally invasive surgery placement of stimulation leads in mediastinal structures
US6487446B1 (en) * 2000-09-26 2002-11-26 Medtronic, Inc. Method and system for spinal cord stimulation prior to and during a medical procedure
DE60121458T2 (de) 2000-09-26 2007-02-15 Medtronic, Inc., Minneapolis Medizinische vorrichtung zur blutstromsteuerung
US20040024439A1 (en) * 2000-10-11 2004-02-05 Riso Ronald R. Nerve cuff electrode
US7011638B2 (en) 2000-11-14 2006-03-14 Science Medicus, Inc. Device and procedure to treat cardiac atrial arrhythmias
US6832114B1 (en) 2000-11-21 2004-12-14 Advanced Bionics Corporation Systems and methods for modulation of pancreatic endocrine secretion and treatment of diabetes
US6633779B1 (en) 2000-11-27 2003-10-14 Science Medicus, Inc. Treatment of asthma and respiratory disease by means of electrical neuro-receptive waveforms
WO2002044176A1 (en) 2000-12-01 2002-06-06 Neurosearch A/S 3-substituted quinuclidines and their use as nicotinic agonists
US20020086871A1 (en) 2000-12-29 2002-07-04 O'neill Brian Thomas Pharmaceutical composition for the treatment of CNS and other disorders
US6609025B2 (en) * 2001-01-02 2003-08-19 Cyberonics, Inc. Treatment of obesity by bilateral sub-diaphragmatic nerve stimulation
US7519421B2 (en) 2001-01-16 2009-04-14 Kenergy, Inc. Vagal nerve stimulation using vascular implanted devices for treatment of atrial fibrillation
WO2002057275A1 (en) 2001-01-17 2002-07-25 University Of Kentucky Research Foundation Boron-containing nicotine analogs for use in the treatment of cns pathologies
US6735475B1 (en) 2001-01-30 2004-05-11 Advanced Bionics Corporation Fully implantable miniature neurostimulator for stimulation as a therapy for headache and/or facial pain
US7167751B1 (en) * 2001-03-01 2007-01-23 Advanced Bionics Corporation Method of using a fully implantable miniature neurostimulator for vagus nerve stimulation
JP2004524125A (ja) 2001-04-05 2004-08-12 メド−エル・エレクトロメディツィニシェ・ゲラーテ・ゲーエムベーハー 両側声帯自律麻痺のためのペースメーカー
US7369897B2 (en) 2001-04-19 2008-05-06 Neuro And Cardiac Technologies, Llc Method and system of remotely controlling electrical pulses provided to nerve tissue(s) by an implanted stimulator system for neuromodulation therapies
US6684105B2 (en) 2001-08-31 2004-01-27 Biocontrol Medical, Ltd. Treatment of disorders by unidirectional nerve stimulation
US20050240229A1 (en) 2001-04-26 2005-10-27 Whitehurst Tood K Methods and systems for stimulation as a therapy for erectile dysfunction
US6928320B2 (en) 2001-05-17 2005-08-09 Medtronic, Inc. Apparatus for blocking activation of tissue or conduction of action potentials while other tissue is being therapeutically activated
US7054692B1 (en) 2001-06-22 2006-05-30 Advanced Bionics Corporation Fixation device for implantable microdevices
US20060116736A1 (en) 2001-07-23 2006-06-01 Dilorenzo Daniel J Method, apparatus, and surgical technique for autonomic neuromodulation for the treatment of obesity
US20060167498A1 (en) 2001-07-23 2006-07-27 Dilorenzo Daniel J Method, apparatus, and surgical technique for autonomic neuromodulation for the treatment of disease
US6622038B2 (en) 2001-07-28 2003-09-16 Cyberonics, Inc. Treatment of movement disorders by near-diaphragmatic nerve stimulation
US6622047B2 (en) 2001-07-28 2003-09-16 Cyberonics, Inc. Treatment of neuropsychiatric disorders by near-diaphragmatic nerve stimulation
US6622041B2 (en) 2001-08-21 2003-09-16 Cyberonics, Inc. Treatment of congestive heart failure and autonomic cardiovascular drive disorders
US6600956B2 (en) 2001-08-21 2003-07-29 Cyberonics, Inc. Circumneural electrode assembly
US6760626B1 (en) 2001-08-29 2004-07-06 Birinder R. Boveja Apparatus and method for treatment of neurological and neuropsychiatric disorders using programmerless implantable pulse generator system
US7054686B2 (en) 2001-08-30 2006-05-30 Biophan Technologies, Inc. Pulsewidth electrical stimulation
US7778711B2 (en) 2001-08-31 2010-08-17 Bio Control Medical (B.C.M.) Ltd. Reduction of heart rate variability by parasympathetic stimulation
US7778703B2 (en) * 2001-08-31 2010-08-17 Bio Control Medical (B.C.M.) Ltd. Selective nerve fiber stimulation for treating heart conditions
US7734355B2 (en) 2001-08-31 2010-06-08 Bio Control Medical (B.C.M.) Ltd. Treatment of disorders by unidirectional nerve stimulation
US7885709B2 (en) 2001-08-31 2011-02-08 Bio Control Medical (B.C.M.) Ltd. Nerve stimulation for treating disorders
US7974693B2 (en) 2001-08-31 2011-07-05 Bio Control Medical (B.C.M.) Ltd. Techniques for applying, configuring, and coordinating nerve fiber stimulation
US6934583B2 (en) 2001-10-22 2005-08-23 Pacesetter, Inc. Implantable lead and method for stimulating the vagus nerve
US6745079B2 (en) 2001-11-07 2004-06-01 Medtronic, Inc. Electrical tissue stimulation apparatus and method
US7155284B1 (en) 2002-01-24 2006-12-26 Advanced Bionics Corporation Treatment of hypertension
US6721603B2 (en) 2002-01-25 2004-04-13 Cyberonics, Inc. Nerve stimulation as a treatment for pain
WO2003072135A2 (en) 2002-02-26 2003-09-04 North Shore-Long Island Jewish Research Insitute Inhibition of inflammatory cytokine production by stimulation of brain muscarinic receptors
US7689276B2 (en) * 2002-09-13 2010-03-30 Leptos Biomedical, Inc. Dynamic nerve stimulation for treatment of disorders
US7937145B2 (en) 2002-03-22 2011-05-03 Advanced Neuromodulation Systems, Inc. Dynamic nerve stimulation employing frequency modulation
US7465555B2 (en) 2002-04-02 2008-12-16 Becton, Dickinson And Company Early detection of sepsis
US6978787B1 (en) 2002-04-03 2005-12-27 Michael Broniatowski Method and system for dynamic vocal fold closure with neuro-electrical stimulation
US20030191404A1 (en) 2002-04-08 2003-10-09 Klein George J. Method and apparatus for providing arrhythmia discrimination
US20050177200A1 (en) 2002-05-03 2005-08-11 George Mark S. Method, apparatus and system for determining effects and optimizing parameters of vagus nerve stimulation
US7191012B2 (en) * 2003-05-11 2007-03-13 Boveja Birinder R Method and system for providing pulsed electrical stimulation to a craniel nerve of a patient to provide therapy for neurological and neuropsychiatric disorders
US20060079936A1 (en) 2003-05-11 2006-04-13 Boveja Birinder R Method and system for altering regional cerebral blood flow (rCBF) by providing complex and/or rectangular electrical pulses to vagus nerve(s), to provide therapy for depression and other medical disorders
US20050154426A1 (en) 2002-05-09 2005-07-14 Boveja Birinder R. Method and system for providing therapy for neuropsychiatric and neurological disorders utilizing transcranical magnetic stimulation and pulsed electrical vagus nerve(s) stimulation
US20050165458A1 (en) 2002-05-09 2005-07-28 Boveja Birinder R. Method and system to provide therapy for depression using electroconvulsive therapy(ECT) and pulsed electrical stimulation to vagus nerve(s)
US20050209654A1 (en) 2002-05-09 2005-09-22 Boveja Birinder R Method and system for providing adjunct (add-on) therapy for depression, anxiety and obsessive-compulsive disorders by providing electrical pulses to vagus nerve(s)
US20070067004A1 (en) * 2002-05-09 2007-03-22 Boveja Birinder R Methods and systems for modulating the vagus nerve (10th cranial nerve) to provide therapy for neurological, and neuropsychiatric disorders
US20050216070A1 (en) 2002-05-09 2005-09-29 Boveja Birinder R Method and system for providing therapy for migraine/chronic headache by providing electrical pulses to vagus nerve(s)
US20060009815A1 (en) * 2002-05-09 2006-01-12 Boveja Birinder R Method and system to provide therapy or alleviate symptoms of involuntary movement disorders by providing complex and/or rectangular electrical pulses to vagus nerve(s)
US8036745B2 (en) 2004-06-10 2011-10-11 Bio Control Medical (B.C.M.) Ltd. Parasympathetic pacing therapy during and following a medical procedure, clinical trauma or pathology
US20060116739A1 (en) 2002-05-23 2006-06-01 Nir Betser Electrode assembly for nerve control
US7321793B2 (en) 2003-06-13 2008-01-22 Biocontrol Medical Ltd. Vagal stimulation for atrial fibrillation therapy
US7277761B2 (en) 2002-06-12 2007-10-02 Pacesetter, Inc. Vagal stimulation for improving cardiac function in heart failure or CHF patients
US20040015202A1 (en) * 2002-06-14 2004-01-22 Chandler Gilbert S. Combination epidural infusion/stimulation method and system
US7203548B2 (en) 2002-06-20 2007-04-10 Advanced Bionics Corporation Cavernous nerve stimulation via unidirectional propagation of action potentials
US20040015205A1 (en) * 2002-06-20 2004-01-22 Whitehurst Todd K. Implantable microstimulators with programmable multielectrode configuration and uses thereof
US7292890B2 (en) 2002-06-20 2007-11-06 Advanced Bionics Corporation Vagus nerve stimulation via unidirectional propagation of action potentials
KR100553516B1 (ko) * 2002-06-24 2006-02-20 정종필 알파파유도 전기자극기
US20040049121A1 (en) * 2002-09-06 2004-03-11 Uri Yaron Positioning system for neurological procedures in the brain
US7209790B2 (en) * 2002-09-30 2007-04-24 Medtronic, Inc. Multi-mode programmer for medical device communication
AU2003285888A1 (en) 2002-10-15 2004-05-04 Medtronic Inc. Medical device system with relaying module for treatment of nervous system disorders
EP1558130A4 (en) 2002-10-15 2009-01-28 Medtronic Inc SCREENING TECHNIQUES FOR THE TREATMENT OF A DISEASE OF THE NERVOUS SYSTEM
US7282030B2 (en) 2002-10-15 2007-10-16 Medtronic, Inc. Timed delay for redelivery of treatment therapy for a medical device system
WO2004036376A2 (en) 2002-10-15 2004-04-29 Medtronic Inc. Multi-modal operation of a medical device system
WO2004037204A2 (en) 2002-10-25 2004-05-06 University Of South Florida Methods and compounds for disruption of cd40r/cd40l signaling in the treatment of alzheimer's disease
US20030229380A1 (en) 2002-10-31 2003-12-11 Adams John M. Heart failure therapy device and method
US7305265B2 (en) 2002-11-25 2007-12-04 Terumo Kabushiki Kaisha Heart treatment equipment for treating heart failure
EP1426078A1 (en) 2002-12-04 2004-06-09 Terumo Kabushiki Kaisha Heart treatment equipment for preventing fatal arrhythmia
US7238715B2 (en) 2002-12-06 2007-07-03 The Feinstein Institute For Medical Research Treatment of pancreatitis using alpha 7 receptor-binding cholinergic agonists
DK1949901T3 (da) 2002-12-06 2014-05-19 The Feinstein Inst Medical Res Fremgangsmåde til bestemmelse af en cholinerg agonist selektiv for en alfa-7-nikotinsk receptor
US20040111139A1 (en) 2002-12-10 2004-06-10 Mccreery Douglas B. Apparatus and methods for differential stimulation of nerve fibers
TR200202651A2 (tr) 2002-12-12 2004-07-21 Met�N�Tulgar VücutÁdışındanÁdirekÁtedaviÁsinyaliÁtransferliÁÁbeyinÁpili
JP2004201901A (ja) 2002-12-25 2004-07-22 Yoshimi Kurokawa 胃電気刺激装置
WO2004064918A1 (en) 2003-01-14 2004-08-05 Department Of Veterans Affairs, Office Of General Counsel Cervical wagal stimulation induced weight loss
US7277749B2 (en) 2003-01-15 2007-10-02 Alfred E. Mann Institute For Biomedical Engineering At The University Of Southern California Treatments for snoring using injectable neuromuscular stimulators
US20050143781A1 (en) 2003-01-31 2005-06-30 Rafael Carbunaru Methods and systems for patient adjustment of parameters for an implanted stimulator
US20040172084A1 (en) 2003-02-03 2004-09-02 Knudson Mark B. Method and apparatus for treatment of gastro-esophageal reflux disease (GERD)
US7444183B2 (en) 2003-02-03 2008-10-28 Enteromedics, Inc. Intraluminal electrode apparatus and method
AU2004212004B2 (en) 2003-02-13 2008-01-10 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Regulation of food intake and glucose production by modulation of long-chain fatty acyl-coa levels in the hypothalamus
US7269455B2 (en) 2003-02-26 2007-09-11 Pineda Jaime A Method and system for predicting and preventing seizures
US7783358B2 (en) 2003-03-14 2010-08-24 Endovx, Inc. Methods and apparatus for treatment of obesity with an ultrasound device movable in two or three axes
US20060015151A1 (en) * 2003-03-14 2006-01-19 Aldrich William N Method of using endoscopic truncal vagoscopy with gastric bypass, gastric banding and other procedures
US7430449B2 (en) 2003-03-14 2008-09-30 Endovx, Inc. Methods and apparatus for testing disruption of a vagal nerve
US6814418B2 (en) 2003-03-14 2004-11-09 D'orso Ronald Locker organizer
JP4252830B2 (ja) * 2003-03-24 2009-04-08 テルモ株式会社 心臓治療装置
US7155279B2 (en) 2003-03-28 2006-12-26 Advanced Bionics Corporation Treatment of movement disorders with drug therapy
US7228167B2 (en) 2003-04-10 2007-06-05 Mayo Foundation For Medical Education Method and apparatus for detecting vagus nerve stimulation
CA2524617C (en) * 2003-05-06 2013-07-02 Aspect Medical Systems, Inc. System and method of assessment of the efficacy of treatment of neurological disorders using the electroencephalogram
US7706871B2 (en) 2003-05-06 2010-04-27 Nellcor Puritan Bennett Llc System and method of prediction of response to neurological treatment using the electroencephalogram
DE10320863B3 (de) 2003-05-09 2004-11-11 Siemens Audiologische Technik Gmbh Befestigung eines Hörhilfegerätes oder einer Otoplastik im Ohr
US20050197678A1 (en) 2003-05-11 2005-09-08 Boveja Birinder R. Method and system for providing therapy for Alzheimer's disease and dementia by providing electrical pulses to vagus nerve(s)
US20050187590A1 (en) 2003-05-11 2005-08-25 Boveja Birinder R. Method and system for providing therapy for autism by providing electrical pulses to the vagus nerve(s)
US7444184B2 (en) 2003-05-11 2008-10-28 Neuro And Cardial Technologies, Llc Method and system for providing therapy for bulimia/eating disorders by providing electrical pulses to vagus nerve(s)
US20060074450A1 (en) 2003-05-11 2006-04-06 Boveja Birinder R System for providing electrical pulses to nerve and/or muscle using an implanted stimulator
US20060173508A1 (en) 2003-05-16 2006-08-03 Stone Robert T Method and system for treatment of eating disorders by means of neuro-electrical coded signals
US20060287679A1 (en) 2003-05-16 2006-12-21 Stone Robert T Method and system to control respiration by means of confounding neuro-electrical signals
MXPA05012169A (es) 2003-05-16 2006-05-19 Science Medicus Inc Control respiratorio mediante senales codificadas neuro-electricas.
US20060111755A1 (en) 2003-05-16 2006-05-25 Stone Robert T Method and system to control respiration by means of neuro-electrical coded signals
US20060064137A1 (en) * 2003-05-16 2006-03-23 Stone Robert T Method and system to control respiration by means of simulated action potential signals
US7742818B2 (en) 2003-05-19 2010-06-22 Medtronic, Inc. Gastro-electric stimulation for increasing the acidity of gastric secretions or increasing the amounts thereof
US7620454B2 (en) 2003-05-19 2009-11-17 Medtronic, Inc. Gastro-electric stimulation for reducing the acidity of gastric secretions or reducing the amounts thereof
JP4213522B2 (ja) 2003-05-30 2009-01-21 テルモ株式会社 心臓治療装置
US7149574B2 (en) 2003-06-09 2006-12-12 Palo Alto Investors Treatment of conditions through electrical modulation of the autonomic nervous system
US7738952B2 (en) 2003-06-09 2010-06-15 Palo Alto Investors Treatment of conditions through modulation of the autonomic nervous system
EP1648560A4 (en) 2003-06-13 2015-10-28 Biocontrol Medical Ltd VAGAL STIMULATION FOR ANTI-EMBOLIC THERAPY
WO2004110549A2 (en) * 2003-06-13 2004-12-23 Biocontrol Medical Ltd. Applications of vagal stimulation
DE10328816A1 (de) 2003-06-21 2005-01-05 Biotronik Meß- und Therapiegeräte GmbH & Co. Ingenieurbüro Berlin Implantierbare Stimulationselektrode mit einer Beschichtung zur Erhöhung der Gewebsverträglichkeit
WO2005002672A2 (en) 2003-07-01 2005-01-13 President And Fellows Of Harvard College Sirt1 modulators for manipulating cells/organism lifespan/stress response
US10322284B2 (en) 2003-07-18 2019-06-18 The John Hopkins University Method for treating nausea and vomiting by vagus nerve stimulation with selectable stimulation modes
US7174218B1 (en) * 2003-08-12 2007-02-06 Advanced Bionics Corporation Lead extension system for use with a microstimulator
JP4439215B2 (ja) 2003-08-26 2010-03-24 テルモ株式会社 心臓治療装置
US7263405B2 (en) * 2003-08-27 2007-08-28 Neuro And Cardiac Technologies Llc System and method for providing electrical pulses to the vagus nerve(s) to provide therapy for obesity, eating disorders, neurological and neuropsychiatric disorders with a stimulator, comprising bi-directional communication and network capabilities
US20050070974A1 (en) * 2003-09-29 2005-03-31 Knudson Mark B. Obesity and eating disorder stimulation treatment with neural block
US20050070970A1 (en) * 2003-09-29 2005-03-31 Knudson Mark B. Movement disorder stimulation with neural block
US20050075702A1 (en) 2003-10-01 2005-04-07 Medtronic, Inc. Device and method for inhibiting release of pro-inflammatory mediator
US7418292B2 (en) 2003-10-01 2008-08-26 Medtronic, Inc. Device and method for attenuating an immune response
US20050153885A1 (en) 2003-10-08 2005-07-14 Yun Anthony J. Treatment of conditions through modulation of the autonomic nervous system
US7062320B2 (en) 2003-10-14 2006-06-13 Ehlinger Jr Philip Charles Device for the treatment of hiccups
US20050180974A1 (en) 2003-10-24 2005-08-18 Medtronic, Inc. Extracellular TNF inhibitors for treating CNS disorders
DE20316509U1 (de) 2003-10-27 2004-03-11 Lukl, Alfred Akupressur- und Massagegerät für das menschliche Ohr
US20050131467A1 (en) 2003-11-02 2005-06-16 Boveja Birinder R. Method and apparatus for electrical stimulation therapy for at least one of atrial fibrillation, congestive heart failure, inappropriate sinus tachycardia, and refractory hypertension
AU2004293463A1 (en) 2003-11-20 2005-06-09 Angiotech International Ag Implantable sensors and implantable pumps and anti-scarring agents
US20050137645A1 (en) 2003-12-05 2005-06-23 Juha Voipio Novel method for the adjustment of human and animal vagus nerve stimulation
WO2005062829A2 (en) 2003-12-19 2005-07-14 Advanced Bionics Corporation Skull-mounted electrical stimulation system and method for treating patients
US20050149129A1 (en) 2003-12-24 2005-07-07 Imad Libbus Baropacing and cardiac pacing to control output
US7486991B2 (en) 2003-12-24 2009-02-03 Cardiac Pacemakers, Inc. Baroreflex modulation to gradually decrease blood pressure
US7460906B2 (en) 2003-12-24 2008-12-02 Cardiac Pacemakers, Inc. Baroreflex stimulation to treat acute myocardial infarction
US7422555B2 (en) * 2003-12-30 2008-09-09 Jacob Zabara Systems and methods for therapeutically treating neuro-psychiatric disorders and other illnesses
US8147561B2 (en) 2004-02-26 2012-04-03 Endosphere, Inc. Methods and devices to curb appetite and/or reduce food intake
WO2005089646A1 (en) 2004-03-16 2005-09-29 Medtronic, Inc. Sensitivity analysis for selecting therapy parameter sets
US7255675B2 (en) 2004-03-23 2007-08-14 Michael Gertner Devices and methods to treat a patient
WO2006007048A2 (en) 2004-05-04 2006-01-19 The Cleveland Clinic Foundation Methods of treating medical conditions by neuromodulation of the sympathetic nervous system
WO2005117693A1 (en) 2004-05-27 2005-12-15 Children's Medical Center Corporation Patient-specific seizure onset detection system
JP2008501343A (ja) 2004-06-04 2008-01-24 ワシントン・ユニバーシティ 神経障害を治療するための方法および組成物
US7565197B2 (en) 2004-06-18 2009-07-21 Medtronic, Inc. Conditional requirements for remote medical device programming
US7664551B2 (en) * 2004-07-07 2010-02-16 Medtronic Transneuronix, Inc. Treatment of the autonomic nervous system
US7711432B2 (en) 2004-07-26 2010-05-04 Advanced Neuromodulation Systems, Inc. Stimulation system and method for treating a neurological disorder
US20060025828A1 (en) * 2004-07-28 2006-02-02 Armstrong Randolph K Impedance measurement for an implantable device
WO2006017634A2 (en) 2004-08-04 2006-02-16 Ndi Medical, Llc Devices, systems, and methods employing a molded nerve cuff electrode
US7204815B2 (en) 2004-08-11 2007-04-17 Georgia K. Connor Mastoid ear cuff and system
US8452407B2 (en) * 2004-08-16 2013-05-28 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Methods for treating gastrointestinal disorders
US20050154425A1 (en) 2004-08-19 2005-07-14 Boveja Birinder R. Method and system to provide therapy for neuropsychiatric disorders and cognitive impairments using gradient magnetic pulses to the brain and pulsed electrical stimulation to vagus nerve(s)
US7450993B2 (en) * 2004-09-08 2008-11-11 Spinal Modulation, Inc. Methods for selective stimulation of a ganglion
WO2006045054A2 (en) 2004-10-18 2006-04-27 E-Soc Device for neuromusclar, peripheral body stimulation and electrical stimulation (es) for wound healing using rf energy harvesting
US7613519B2 (en) 2004-10-21 2009-11-03 Advanced Neuromodulation Systems, Inc. Peripheral nerve stimulation to treat auditory dysfunction
US7672733B2 (en) 2004-10-29 2010-03-02 Medtronic, Inc. Methods and apparatus for sensing cardiac activity via neurological stimulation therapy system or medical electrical lead
US7818342B2 (en) 2004-11-12 2010-10-19 Sap Ag Tracking usage of data elements in electronic business communications
US8332047B2 (en) 2004-11-18 2012-12-11 Cardiac Pacemakers, Inc. System and method for closed-loop neural stimulation
US9089691B2 (en) 2004-12-07 2015-07-28 Cardiac Pacemakers, Inc. Stimulator for auricular branch of vagus nerve
US7366571B2 (en) 2004-12-10 2008-04-29 Cyberonics, Inc. Neurostimulator with activation based on changes in body temperature
US20060161217A1 (en) 2004-12-21 2006-07-20 Jaax Kristen N Methods and systems for treating obesity
CN101124012B (zh) 2004-12-27 2012-09-05 范因斯坦医学研究院 通过电刺激迷走神经治疗炎症性疾病的装置
US8825166B2 (en) 2005-01-21 2014-09-02 John Sasha John Multiple-symptom medical treatment with roving-based neurostimulation
US8788044B2 (en) 2005-01-21 2014-07-22 Michael Sasha John Systems and methods for tissue stimulation in medical treatment
US8609082B2 (en) 2005-01-25 2013-12-17 Bio Control Medical Ltd. Administering bone marrow progenitor cells or myoblasts followed by application of an electrical current for cardiac repair, increasing blood supply or enhancing angiogenesis
DE102005003735B4 (de) 2005-01-26 2008-04-03 Cerbomed Gmbh Vorrichtung zur transkutanen Stimulation eines Nervs des menschlichen Körpers
US8600521B2 (en) 2005-01-27 2013-12-03 Cyberonics, Inc. Implantable medical device having multiple electrode/sensor capability and stimulation based on sensed intrinsic activity
US7561918B2 (en) 2005-01-28 2009-07-14 Cyberonics, Inc. Autocapture in a neurostimulator
US20060173493A1 (en) 2005-01-28 2006-08-03 Cyberonics, Inc. Multi-phasic signal for stimulation by an implantable device
EP1848820A2 (en) * 2005-02-08 2007-10-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Vagal afferent neurons as targets for treatment
US8185199B2 (en) 2005-02-10 2012-05-22 Zoll Medical Corporation Monitoring physiological signals during external electrical stimulation
US7548780B2 (en) 2005-02-22 2009-06-16 Cardiac Pacemakers, Inc. Cell therapy and neural stimulation for cardiac repair
US20060200219A1 (en) 2005-03-01 2006-09-07 Ndi Medical, Llc Systems and methods for differentiating and/or identifying tissue regions innervated by targeted nerves for diagnostic and/or therapeutic purposes
US8700163B2 (en) 2005-03-04 2014-04-15 Cyberonics, Inc. Cranial nerve stimulation for treatment of substance addiction
US7613511B2 (en) 2005-03-09 2009-11-03 Cardiac Pacemakers, Inc. Implantable vagal stimulator for treating cardiac ischemia
CA2680477A1 (en) 2007-03-13 2008-09-18 The Feinstein Institute For Medical Research Treatment of inflammation by non-invasive stimulation
US8788034B2 (en) 2011-05-09 2014-07-22 Setpoint Medical Corporation Single-pulse activation of the cholinergic anti-inflammatory pathway to treat chronic inflammation
US8996116B2 (en) 2009-10-30 2015-03-31 Setpoint Medical Corporation Modulation of the cholinergic anti-inflammatory pathway to treat pain or addiction
US20110054569A1 (en) * 2009-09-01 2011-03-03 Zitnik Ralph J Prescription pad for treatment of inflammatory disorders
WO2010144578A2 (en) 2009-06-09 2010-12-16 Setpoint Medical Corporation Nerve cuff with pocket for leadless stimulator

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