PL183933B1 - Związki spiroazabicyklo, sposób wytwarzania związku spiroazabicyklo i kompozycja farmaceutyczna - Google Patents

Związki spiroazabicyklo, sposób wytwarzania związku spiroazabicyklo i kompozycja farmaceutyczna

Info

Publication number
PL183933B1
PL183933B1 PL95318760A PL31876095A PL183933B1 PL 183933 B1 PL183933 B1 PL 183933B1 PL 95318760 A PL95318760 A PL 95318760A PL 31876095 A PL31876095 A PL 31876095A PL 183933 B1 PL183933 B1 PL 183933B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
addition salt
pharmaceutically acceptable
azabicyclo
enantiomer
Prior art date
Application number
PL95318760A
Other languages
English (en)
Other versions
PL318760A1 (en
Inventor
Michael Balestra
John C. Gordon
Ronald C. Griffith
Robert J. Murray
Original Assignee
Astra Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB9417084A external-priority patent/GB9417084D0/en
Priority claimed from GBGB9504627.2A external-priority patent/GB9504627D0/en
Application filed by Astra Ab filed Critical Astra Ab
Publication of PL318760A1 publication Critical patent/PL318760A1/xx
Publication of PL183933B1 publication Critical patent/PL183933B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Abstract

1. ZWIAZEK SPIROAZABICYKLO O WZORZE I KTÓRYM R OZNACZA ATOM WODORU LUB GRUPE METYLOWA, A N OZNACZA 1 LUB 2 LUB JEGO FARMACEUTYCZNIE AKCEPTOWALNE KWASOWE SOLE ADDYCYJNE ALBO ENANCJOMERY. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest związek spiroazabicyklo o wzorze I
I
183 933 w którym R oznacza atom wodoru lub grupę metylową, a n oznacza 1 lub 2 lub jego farmaceutycznie akceptowalne kwasowe sole addycyjne albo enancjomery.
Korzystnymi związkami są te związki o wzorze I, w którym R oznacza atom wodoru, a n oznacza 2.
Szczególnie korzystne są więc następujące związki: spiro-1-azabicyklo[2.2.2]oktano3,5'-oksazolidynon-2' lub jego farmaceutycznie akceptowalne kwasowe sole addycyjne albo enancjomery;
(+)spiro-1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,5'-oksazolidynon-2', lub jego farmaceutycznie akceptowalne kwasowe sole addycyjne albo enancjomery;
(-)spiro-1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,5'-oksazolidynon-2', lub jego farmaceutycznie akceptowalne kwasowe sole addycyjne albo enancjomery;
spiro-1-azabicyklo[2.2.1]heptano-3,5'-oksazolidynon-2' lub jego farmaceutycznie akceptowalne kwasowe sole addycyjne albo enancjomery.
Do korzystnych związków należy również 3'-metylo-spiro-l-azabicyklo[2.2.2]oktano3,5'-oksazolidynon-2' lub jego farmaceutycznie akceptowalne kwasowe sole addycyjne albo enancjomery.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania związku spiroazabicyklo o wzorze I
w którym R oznacza atom wodoru, a n oznacza 1 lub 2 lub jego farmaceutycznie akceptowalnych kwasowych soli addycyjnych albo enancjomerów polegający na tym, że cyklizuje się związek o wzorze II
II
HO
N=C=O w którym n oznacza 1 lub 2; i ewentualnie wydziela się jeden z enancjomerów z mieszaniny enancjomerów; i jeśli to pożądane lub konieczne przekształca się otrzymany związek o wzorze I lub jego kwasową sól addycyjną do jego farmaceutycznie akceptowalnej soli addycyjnej lub enacjomeru.
Reakcję prowadzi się ogrzewając związek o wzorze II w polarnym protonowym rozpuszczalniku, na przykład w wodzie. Związki według wynalazku można także wytwarzać poddając związek o wzorze III
183 933
w którym n oznacza 1 lub 2, a R oznacza grupę metylową, reakcji ze związkiem będącym donorem grupy karbonylowej; i ewentualnie wydzielając jeden z enancjomerów z mieszaniny enancjomerów; i jeśli to pożądane lub konieczne przekształcając otrzymany związek o wzorze I lub jego kwasową sól addycyjną do jego farmaceutycznie akceptowalnej soli addycyjnej lub enacjomeru.
Przykładowymi związkami będącymi dawcą grupy karbonylowej są karbonylodiimidazole, karbonylodichlorki (fosgen) i trifosgen. Reakcję zamykania pierścienia przeprowadza się poprzez ogrzewanie lub refluksję związku o wzorze III z karbonyldiimidazolem w polarnym rozpuszczalniku organicznym takim jak THF w ciągu 1-4 godzin lub aż do zakończenia reakcji. Alternatywnie fosgen może być w postaci pęcherzyków przepuszczony przez roztwór związku o wzorze III w organicznym rozpuszczalniku takim jak THF lub toluen przy podwyższonej temperaturze w ciągu 1-4 · godzin lub aż do zakończenia reakcji.
Związki o wzorze I, w którym R oznacza grupę metylową można również otrzymać na drodze alkilowania związku o wzorze I, w którym R oznacza atom wodoru. Reakcję przeprowadza się w warunkach znanych dobrze ze stanu techniki, na przykład poprzez poddanie związku o wzorze I, w którym R oznacza atom wodoru reakcji z silną zasadą, a następnie halogenkiem metylu, na przykład jodkiem metylu.
Związek o wzorze II może być wytwarzany przez przegrupowanie Curtius'a związku o IV:
w którym n ma wyżej podane znaczenie.
Typowe warunki reakcji przegrupowania Curtius'a omówione są w J March ,„Advancea Organie Chemistry” (1985), wydanie 3, strony 984-5, jednakże korzystnie jest przeprowadzić reakcję poprzez poddanie związku o wzorze IV w wodzie działaniu azotynu sodu i ogrzewania do w przybliżeniu 85°C w ciągu w przybliżeniu 1 godziny. Związku o wzorze IV nie wyodrębnia się i rr^ta^c^jji cykUzaccj opiiśaia w procesie ρΐ^ιτ^^:ηηηριτ^ί^ΐ3Ϊ^ί^ίΐ be^ośrednio in situ.
Związki o wzorze IV mogą być wytwarzane poprzez poddanie związku o wzorze V
183 933
w którym n ma wyżej podane znaczenie, a R' oznacza grupę alkilową lub arylową reakcji z bezwodną hydrazyną.
Reakcja może być przeprowadzona w polarnym protonowym rozpuszczalniku w temperaturze otoczenia w ciągu 4-12 godzin. Korzystnie R' oznacza grupę alkilową, zwykle metylową, etylową lub t-butylową.
Związki o wzorze V mogą być wytwarzane poprzez reakcję związku o wzorze VI (Cft)n
VI w którym n ma wyżej podane znaczenie z estrem kwasu octowego w obecności nbutylu litowego. Ester kwasu octowego (na przykład ester t-butylowy lub ester etylowy) poddaje się najpierw działaniu n-butylu litowego w temperaturze -78 °C, a reakcja przebiega po dodaniu związku o wzorze VI i ogrzaniu do temperatury pokojowej. Produkt otrzymuje się po szybkim schłodzeniu wodą,
Związek o wzorze VI również jest znany i może być wytwarzany znanymi sposobami.
Związki o wzorze III mogą być wytwarzane na drodze reakcji związku o wzorze VII
w którym n ma wyżej podane znaczenie, z amoniakiem lub metyloaminą.
Reakcja może być przeprowadzana w standardowych warunkach, na przykład, przez połączenie reagentów w polarnym protonowym rozpuszczalniku w temperaturze otoczenia lub podwyższonej.
Związki o wzorze III można również wytwarzać poprzez reakcję związku o wzorze IV z trimetylokrzemocyjankiem (Me3SiCN ), a następnie redukcję za pomocą, na przykład, glinowodorku litu lub niklu Raney'a. Warunki reakcji znane są fachowcowi z tej dziedziny. Związki
183 933 o wzorze VII można wytwarzać z odpowiednich związków o wzorze VI stosując reagenty dobrze znane ze stanu techniki do wytwarzania oksiranów z ketonów (patrz, na przykład, reakcje podane w J March „Advanced Organie Chemistry” ((1985), 3 wydanie, strona 1161) . Znaleźliśmy, że jodek trimetylosulfoksoniowy jest odpowiednim reagentem i reakcję można przeprowadzić w DMSO w zakresie temperatury od temperatury pokojowej do 80 °C w ciągu ponad 2 godzin lub aż do zakończenia reakcji.
Jako sole addycyjne związku o wzorze I można wymienić sole kwasów mineralnych, na przykład kwasu chlorowodorowego i kwasu bromowodorowego; sole wytworzone z kwasami organicznymi takimi jak mrówczan, octan, maleinian, benzoesan i fumaran.
Kwasowe sole addycyjne związków o wzorze I można wytwarzać w reakcji wolnej zasady lub soli, enancjomeru lub jego zabezpieczonej pochodnej z jednym lub więcej równoważników odpowiednich kwasów. Reakcję można przeprowadzić w rozpuszczalniku lub środowisku, w którym sól jest nierozpuszczalna lub w rozpuszczalniku, w którym sól jest rozpuszczalna, na przykład w wodzie, doksanie, etanolu tetrahydrofuranie lub eterze dietylowym, lub w mieszaninie rozpuszczalników, które mogą być usunięte pod próżnią lub poprzez suszenie wymrażające. Reakcja może być procesem podwójnej wymiany lub może być przeprowadzana na jonowymiennej żywicy.
Związki według wynalazku i związki pośrednie mogą być wyodrębniane z mieszaniny reakcyjnej przy zastosowaniu standardowych technik.
Związki o wzorze I mogą istnieć w postaciach tautomerycznych i enancjomerycznych, wszystkie te postacie wchodzą w zakres niniejszego wynalazku. Różne izomery optyczne mogą być wyodrębniane poprzez oddzielanie mieszaniny racemicznej stosując konwencjonalne techniki, na przykład krystalizację frakcyjną lub chiralną chromatografię cieczową. Alternatywnie poszczególne enancjomery można wytworzyć w reakcji odpowiedniego optycznie aktywnego wyjściowego materiału w warunkach, które nie powodująracemizacji.
Związki przejściowe również istnieją w postaciach enancjomerycznych i mogą być stosowane jako oczyszczone enancjomery, racematy lub mieszaniny.
Związki według wynalazku przeznaczone sąjako farmaceutyki, zwłaszcza do leczenia i profilaktyki chorób psychicznych i chorobowego obniżenia intelektu. Przykładami chorób psychicznych są schizofrenia, stan pobudzenia maniakalnego i depresja maniakalna. Przykładami chorobowego obniżenia intelektu są choroba Alzheimer'a, brak zdolności uczenia się, brak pojmowania i zaburzenia uwagi na skutek nadpobudliwości. Związki według wynalazku mogą być także użyteczne jako środki przeciwbólowe i w leczeniu i profilaktyce choroby Parkinson'a i choroby Huntington'a, chorobowego zwyrodnienia układu nerwowego, w któiych następuje niewydolność układu cholinergicznego, syndromu Tourette'a, depresji i stanach lękowych. Ponadto związki można stosować do leczenia i profilaktyki zakłóceń związanych ze zmianą czasu i rozpoczynaniu rzucania palenia.
W wyżej wymienionym stosowaniu dawkowanie będzie się oczywiście zmieniać w zależności od stosowanego związku, sposobu podawania i wymogów leczenia. Jednakże, w ogólności, satysfakcjonujące wyniki uzyskuje się, gdy podaje się związki według wynalazku w dawce dziennej od około 0,1 mg do około 20 mg na kilogram ciała zwierzęcia, korzystnie w podzielonych dawkach 1 do 4 razy dziennie lub w postaci spowalnianego uwalniania. Dla ludzi dzienna dawka wynosi od 5 mg do 1400 mg, korzystniej od 10 mg to 100 mg, a dawki jednostkowe do podawania doustnego zawierają od 2 mg do 1400 mg związku zmieszanego z stałymi lub ciekłymi farmaceutycznymi nośnikami lub rozcieńczalnikami.
Związki o wzorze I i ich farmaceutycznie akceptowalne sole mogą być stosowane jako takie lub w postaci odpowiednich medycznych preparatów do podawania jelitowego i pozajelitowego.
Przedmiotem wynalazku są również kompozycje farmaceutyczne, które zawierają związek o wzorze I, w którym R oznacza atom wodoru lub grupę metylową a n oznacza 1 lub 2, lub jego farmaceutycznie akceptowalne kwasowe sole addycyjne albo enancjomery w mieszaninie z farmaceutycznie akceptowalnym rozpuszczalnikiem lub nośnikiem.
Kompozycje farmaceutyczne zawierają zwykle mniej niż 80%, a jeszcze korzystniej mniej niż 50% wagowych związku według wynalazku w połączeniu z farmaceutycznie ak183 933 ceptowalnym rozpuszczalnikiem lub nośnikiem. Przykładowymi rozcieńczalnikami i nośnikami są:
dla tabletek i drażetek: laktoza, skrobia, talk, kwas stearynowy; dla kapsułek: kwas winowy lub laktoza;
dla roztwór do iniekcji: woda, alkohole, gliceryna, oleje roślinne; dla czopków: naturalne lub utwardzone oleje lub woski.
Sposób wytwarzania takich kompozycji polega na mieszaniu składników. Związki o wzorze IV i związki o wzorze III, w którym R oznacza grupę metylową są użytecznymi związkami pośrednimi. Związki o wzorze I są agonistami nikotynowych receptorów acetylocholiny.
Nie ograniczając się teorią, uważa się, że agoniści podtypu a7 nAChR (receptory nikotynowe acetylocholiny) powinny być użyteczne w leczeniu i profilaktyce chorób psychicznych i chorób związanych z obniżeniem intelektu i są korzystniejsze niż związki, które są, lub są również agonistami podtypu a4 nAChR. Dlatego też związki, które są selektywne dla podtypu a7 nAChR są związkami korzystnymi. Farmakologiczne działanie związków według wynalazku zostało zmierzone w testach przedstawionych poniżej.
Test A
Próba powinowactwa podtypu a7 nAChR
Wiązanie 15I-a-Bungarotoksyny (BTX) do błonki hipokampa szczura
Hipokamp szczura zhomogenizowano w 20 objętościach zimnego buforu do homogenizacji (HB: stężenie składników (mM): tris(hydroksymetylo)aminometan 50; MgCl21 ; NaCl 120: KCl 5: pH 7,4). Homogenat odwirowano w ciągu 3 minut przy 1000 g, sklarowaną znad osadu ciecz zachowano a peletki ponownie ekstrahowano. Małą ilość sklarowanej cieczy odwirowano w ciągu 20 minut przy 10000 g, przemyto i zawieszono ponownie w HB. Błony (34- 80 pg) inkubowano w 5 nM [ i&I]- a-BTX i 1 mg/ml BSA (wołowa albumina surowicy), badanym lekiem i albo 2 mM CaCl2 lub 0,5 mM EGTA (glikolo-bis(p-aminoetyloeter etylenu) w ciągu 2 godzin w 21°C, a następnie przefiltrowano i przemyto czterokrotnie nad filtrami z włókien szklanych Whatmana (grubość C) stosując komórkowy zbieracz Brandela. Wstępna obróbka filtrów w ciągu 3 godzin za pomocą 1% BSA/0,01% PEI (polietylenoimina) w wodzie była krytyczna dla uzyskania niskiej próby ślepej filtrów (0,07 % całkowitej liczby na minutę). Niespecyficzne wiązanie zostało określone przy 100 pM (-)-nikotyny, a specyficzne wiązanie wynosiło zwykle 75%.
Test B
Próba powininowactwa dla podtypu a4 nAChR wiązania [3H]-(-)-nikotyny
Stosując procedurę z Manino-Barrows and Kellar (Mol Pharm 31:169-174; 1987), mózg szczurzy (kora i hipokamp) zhomogenizowano jak w próbie wiązania [^I] -a-BTX, odwirowano w ciągu 20 minut przy 12000g, przemyto dwa razy, i ponownie zawieszono w HB zawierającym 100 pM fluorofosforanu diizopropylu. Po 20 minutach w 4°C, błony («0,5 mg) inkubowano w 3 nM [3H]-(-)-nikotyny, badanym leku, 1 pM atropiny, i albo 2 mM CaCl2 albo 0,5 mM EGTA w ciągu 1 minuty w 4°C, a następnie przefiltrowano na filtrach Whatman z włókien szklanych (grubość C) (wstępnie potraktowanych w ciągu 1 godziny 0,5% PEI) stosując komórkowy zbieracz Brandela. Niespecyficzne wiązanie zostało określone przy 100 pM karbacholu, a specyficzne wiązanie wynosiło zwykle 84%.
Analiza danych Binding dla testu A i B
Wartości IC50 i pseudo współczynnik Hilla (nH) obliczono stosując nieliniową krzywą dostosowanego programu ALLFIT (DeLean A, Munson P J i Rodbard D ( 1977) Am. J. Physiol., 235:E97-E102). Krzywe nasycenia zostały dostosowane do jednego modelowego siedliska stosując nieliniowy program regresyjny ENZFITTER (Leatherbarrow. RJ. (1987)), uzyskując wartość KD wynoszącą 1,67 i 1,70 nM odpowiednio dla [’15I]- a-BTX i ligandów [3H] (-) -nikotyny. Wartość Kj została oszacowana stosując ogólne równanie Cheng-Prusoffa:
Ki = [IC50]/((2+([ligand]/KD])n)ln-l, przy czym stosowano n = 1 dla nH< 15 i n = 2 dla nN > 1,5. Próbki oznaczano trzykrotnie i zwykle wynosiły ±5%. Wartości Kj określano stosując sześciokrotne lub większe stężenie leku. W porównaniu ze związkami znanymi ze stanu techniki związki według wynalazku są korzystniejsze, albowiem są mniej toksyczne, bardziej
183 933 skuteczne, dłużej działają, mają szerszy zakres działania, są silniejsze, dają mniej skutków ubocznych i są łatwiej absorbowalne.
Wynalazek jest zilustrowany za pomocą poniższych przykładów.
Przykład 1
Monochlorowodorek spiro 1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3 5'-oksazolidynonu -2' (a) Ester butylowy kwasu 2- (3-hydroksy-1-azabicyklo[2.2.2]oktylo-3)octowego
Do 0°C roztworu diizopropyloaminy (6,7 ml) w tetrahydrofióranie (THF) (20 ml) dodano 2,3M BuLi (20 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 40 minut a następnie schłodzono do -78°C. Do mieszaniny wkroplono roztwór octanu butylu (6,4 ml) w 10 ml THF i kontynuowano mieszanie przez dalsze 15 minut. Chinuklidynon-3 (wolna zasada) (5,0 g) w THF (13 ml) wkroplono do mieszaniny i mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury 0°C przez ponad 1 godzinę. Do roztworu tego dodano wodę (100 ml), roztwór ekstrahowano dwukrotnie chloroformem i połączone ekstrakty przemyto raz solanką. Otrzymany roztwór wysuszono nad MgSO4, przefiltrowano i wysuszono pod próżnią uzyskując 9,53 g związku podtytułowego jako szarawe ciało stałe.
(b) Hydrazydek kwasu 2- (3-hydroksy-1-azabicyklo[2.2.2]oktylo-3)octowego
Do roztworu 3,5 g związku z etapu (a) w 15 ml chlorku metylenu dodano kwas trifluorooctowy (39 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia w ciągu trzech godzin. Następnie mieszaninę zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w metanolu (30 ml) i dodano 18M H2SO4 (3 ml ) i mieszaninę mieszano przez noc. Następnie mieszaninę wlano do roztworu węglanu wapnia w wodzie, ekstrahowano trzykrotnie chloroformem, wysuszono nad MgSO4, przefiltrowano i zatężono pod próżnią uzyskując żółte ciało stałe. Ciało stałe rozpuszczono w metanolu (10 ml) i do roztworu dodano hydrazynę (2 ml) i mieszaninę ogrzewano do refluksu w ciągu 1 godziny. Następnie mieszaninę zatężono pod próżnią. Uzyskane ciało stałe zawieszono w toluenie (50 ml ) i ogrzewano do refluksu w urządzeniu wyposażonym w syfon Dean-Starka w ciągu 2 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia i produkt odfiltrowano uzyskując 1,82 g związku podtytułowego jako brązowawe ciało stałe.
(c) Monochlorowodorek spiro[1-azabicyklo[2,2,2]oktano-3 5'-oksazolidynonu-2'
Do roztworu 0,91 g związku z etapu (b) w wodzie (7 ml) dodano 12M HCl uzyskując roztwór o pH wynoszącym 1. Mieszaninę schłodzono do temperatury 0°C i dodano 0°C roztwór azotynu sodu (0,33 g) w 5 ml wody. Mieszaninę mieszano przy temperaturze 0°C w ciągu dwudziestu minut, a następnie ogrzewano do 70°C w ciągu dalszych dwudziestu minut. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury otoczenia i doprowadzono do odczynu alkalicznego za pomocą 50% NaOH/H2O. Roztwór wysycono NaCl i wyekstrahowano za pomocą chloroformu 4x20 ml, wysuszono nad MgSO4, przefiltrowano i zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w metanolu i gaz HCl w postaci pęcherzyków przepuszczono przez mieszaninę aż do uzyskania pH mniejszego niż 2. Do roztworu dodano eter dietylowy i uzyskane białe ciało stałe odfiltrowano uzyskując 0,73 g szarawego związku tytułowego, t.t. 289-291°C. 1H NMR (500 MHz. DMSO): 1,7-1,9 (m, 3H), 2,05 (m,1H), 2,25 (bs, 1H), 3,15 (m, 3H), 3,23,35 (m ,1H), 3,4-3,6 (m,3H), 3,6 (d,1H), 7,75 (s, 1H), 10,95 (bs, 1H).
Przykład 2
Monochlorowodorek (+)spiro 1-azabicyklo[2.2.2] oktano-3 5'-oksazolidynonu -2'
Do roztworu związku z przykładu 1 (3,8 g) w alkoholu absolutnym dodano roztwór kwasu dibenzylo-L-winowego (7,474 g) w absolutnym etanolu i do tej mieszaniny dodano małą porcję octanu etylu. Wytworzone ciało stałe, po pozostawieniu na 1 godzinę, odfiltrowano i filtrat zachowano. Ciało stałe rozpuszczono w wodnym roztworze wodorotlenku sodu, wyekstrahowano z chloroformem 3x50 ml, wysuszono nad MgSO4, przefiltrowano i zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w metanolu i gazowy HCl przepuszczono w postaci pęcherzyków poprzez mieszaninę aż do uzyskania pH mniejszego niż 2. Do roztworu dodano eter dietylowy i uzyskane białe ciało stałe odfiltrowano uzyskując 0,63 g (+)-enancjomeru, t.t. >250 °C [a]D = +57,978 (c = 0,6570, CH3OH) .
Zachowany powyżej filtrat przekształcono do wolnej zasady zatężąjąc roztwór, a następnie pozostałość w 20% NaOH/H2O, który wyekstrahowano chloroformem, wysuszono nad MgSO4, przefiltrowano i zatężono pod próżnią uzyskując 1,21 g pozostałości. Pozosta183 933 łość rozpuszczono w absolutnym etanolu i połączono z roztworem 2,38 g kwasu dibenzoiloD-winowego w alkoholu absolutnym. Mieszaninę mieszano i dodano małą porcję octanu etylu uzyskując po mieszaniu w ciągu 1 godziny białe ciało stałe. Osad odfiltrowano i rozpuszczono w 20% NAOH/H,O, wyekstrahowano chloroformem, wysuszono nad MgSO4, przefiltrowano i zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w metanolu i przepuszczono gazowy HCl w postaci pęcherzyków aż do uzyskania pH nie mniejsze niż 2. Dodano do roztworu eter dietylowy i otrzymane białe ciało stałe odfiltrowano uzyskując 0,21 g (-)enancjomeru, t.t.. >250°C. [a]D = +61,473 (c = 0,7727, CH3OH).
Przykład 3
Monochlorowodorek (+) spiro 1-azabicyklo[2.2.2] heptano-3
5'-oksazolidynonu -2' (a) Ester etylowy kwasu 2- (3-hydroksy-1-azabicyklo[2.2.2]heptylo-3)octowego
Do oziębionego (-78°C) roztworu diizopropyloaminy (2,65 ml, 0,0203 mola) w tetrahydrofuranie (150 ml) wkroplono 2,5 M n-BuLi w heksanie (8,1 ml, 0,0203 mola) w ciągu ponad jednej minuty. Po dziesięciu minutach wkroplono octan etylu (1,97 ml. 0,0203 mola) w ciągu ponad jednej minuty. Po następnych dziesięciu minutach wkroplono 1-azabicyklo[2.2.1]heptanon-3 (1,5 g. 0,0135 mola, wytworzony metodą podaną w J Chem Soc, Chem Commun, 1618.1988) w tetrahydrofuranie (25 ml) w ciągu ponad pięciu minut. Po dwudziestu pięciu minutach, usunięto zimną kąpiel i pozwolono na ogrzanie się mieszaniny do temperatury otoczenia. Do mieszaniny tej dodano wodę (100 ml), następnie chloroform (250 ml). Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną wyekstrahowano chloroformem (100 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad MgSO4 przefiltrowano i zatężono pod próżnią uzyskując podtytułowy związek (1,12 g) .
(b) Hydrazydek kwasu 3-hydroksy -1-azabicyklo[2.2.1]heptylo-3-octowy
Do roztworu produktu z etapu (a) (1,12 g, 0,0056 mola) w metanolu (20 ml) w temperaturze otoczenia dodano bezwodną hydrazynę (1,76 ml, 0,056 mola) i mieszaninę mieszano przez noc. Mieszaninę zatężono pod próżnią i azeotropowano dwukrotnie toluenem (100 ml) ogrzewając do refluksu w aparacie połączonym z syfonem Dean-Starka uzyskując związek podtytułowy (1,11 g).
(c) Monochlorowodorek spiro 1-azabicyklo[2.2.1]heptano 3,5'-oksazolidnonu-2'
Do oziębionego (0°C) roztworu produktu z etapu (b) (1,11 g, 0,006 mola) w wodzie (50 ml) doprowadzonego do pH 1 za pomocą stężonego HCl wkroplono w ciągu dwóch minut wodny roztwór NaNO2 (0,455 g, 0,0066 mola). Gdy dodawanie zakończono, usunięto zimną kąpiel i mieszaninę ogrzano do 85°C w ciągu jednej godziny. Mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia się do temperatury otoczenia i doprowadzono do odczynu alkalicznego pH 10 za pomocą 50% NAOH/H2O. Mieszaninę ekstrahowano trzykrotnie chloroformem (150 ml ), osuszono nad MgSO4, przefiltrowano i zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemowym za pomocą metanolu/octanu etylu [1:1]. Odpowiednią frakcję zebrano i zatężono. Następnie pozostałość rozpuszczono w chloroformie, przefiltrowano i zatężono pod próżniią Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu/metanolu i potraktowano nasyconym roztworem HCl/octan etylu aż roztwór miał pH < 6. Roztwór zatężono uzyskując 120 mg pozostałości. Pozostałość tę rozpuszczono w gorącym metanolu i wytrącono eterem uzyskując tytułowy związek (28 mg), t.t. > 250°C.
1 H NMR (500 MH0, DMSO):1,S5 (m, 1 H), 2,1 (m, 1 H), 3,0 (s,lH(, 3,2-3 ,4 2m, 5H),
3,5-3,6 (m, 3H), 7,8 (s, 1H), 10,6 (bs, 1H).
Przykład 4
Monochlorowodorek 3'-metylo-spiro-[ 1 -azabicyklo[2.2.2]oktano-3,5'-oksazonolidynon-2'] (a) Spiro-1 -azabicyklo[2.2.2]oktano-3-oksyran
Do roztworu wodorku sodu (11,6 g 60% zdyspergowanego oleju przemytego 3x heksanem: 0,35 mola) w 600 ml DMSO dodano porcjami 101,4 g (0,35 mola) jodku trimetylosulfoksoniowego. Po zakończeniu wydzielania się gazu, mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minut. Wkroplono roztwór chinuklidynonu-3 (44 g, 0,35 mola) w 200 ml THF w ciągu ponad 30 minut i mieszaninę ogrzano do 70-80 °C w ciągu 1 godziny. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej, wylano na 1 1 wody z lodem i wodny
183 933 roztwór wyekstrahowano CHCl, (4 x 300 ml). Organiczny ekstrakt przemyto H2O (3 x 500 ml), nasycono solanką ( 1 x 300 ml), wysuszono nad MgSO4, i roztwór odparowano uzyskując podtytułowy związek jako żółty olej (37,6 g. 77%).
(b) 3-Hydroksy-1-azabicyklo[2.2.2]oktylo-3 metyloaminometan
Do roztworu 25 ml (0,72 mola) stężonej metyloaminy w 75 ml metanolu dodano 10,2 g (0,073 mola) produktu z etapu (a) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskany olej rozpuszczono w 75 ml CHCl,; i zatężono do otrzymania 12,4 g (100%) podtytułowego związku w postaci oleju.
(c) 3 '-metylo-spiro-[ 1 -azabicyklo[2.2.2]oktano-3,5'-oksazolidynon-2'
Do roztworu produktu z etapu (b) (8,0 g, 0,047 mola) w 100 ml suchego THF dodano 9,15 g (0,056 mola) karbonylodiimidazolu i mieszaninę ogrzewano do refluksu w ciągu 3 godzin. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury pokojowej i zatężono pod próżnią. Pozostały olej rozpuszczono w 200 ml CH2Cl2 roztwór przemyto H2O (1 x 1 θ0 ml), solanką (1 x 50 ml), wysuszono nad MgSO4, i odparowano uzyskując żółte ciało stałe. Ciało stałe rozpuszczono w 50 ml w mieszaninie 1:1 metanol/izopropanol, zakwaszono HCl w metanolu, wytrącony osad przemyto zimnym metanolem i wysuszono uzyskując 5,6 g (51%) związku tytułowego w postaci bezbarwnego ciała stałego, t.t. 305-307°C.
Ή NMR (500 MHz, DMSO):1,8 (m, 3H), 2,05 (m, UH), 2,25 (bs, UH), 2,75 (s, 3H), 3,13,2 (m, 3H), 3,25-3,35 (m, ffi), 3,4-3,5 (m, 1H), 3,5-3,6 (m, 2H), 3,7 (d, 1H),10,9 (bs, 1H).
Przykład 5
Związki monochlorowodorek spiro-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,5'-oksazolidynonu-2' monochlorowodorek (+) spiro-azabicyklo[2.2.2]okano-3,5'-oksazolidynonu-2', monochlorowodorek (-) spiro-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,5'-oksazolidynonu-2', monochlorowodorek spiro-azabicyklo [2.2.1] heptano-3,5'-oksazolidynonu-2' i monochlorowodorek 3'-metylo-spiro-azabicyklo[2.2.2] oktano-3,5'-oksazolidynonu-2' badano w powyższym teście A i uzyskano powinowactwo do wiązania (KJ mniejsze niż 10 μΜ wykazując, że oczekuje się od nich użytecznego działania terapeutycznego.
Związki monochlorowodorek spiro-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,5'-oksazolidynonu-2', monochlorowodorek (+) spiro-azabicyklo [2.2.2]oktano-3,5,'-oksazolidynonu-2', monochlorowodorek (-) spiro-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,5'-oksazolidynonu-2', monochlorowodorek spiro-azabicyklo[2.2.1]heptano-3,5'-oksazolidynonu-2' i monochlorowodorek 3'-metylo-spiro-azabicyklo [2.2.2] oktano-3,5'-oksazolidynonu-2' badano w powyższym tt^iśc^iie B i (dały w<ulość 1K co najmniej
1,6 razy większą niż te podane w teście A wykazując, że mają one pożądaną selektywność.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (9)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związek spiroi^abicyklo o wzorze I którym R oznacza atom wodoru lub grupę metylową, a n oznacza 1 lub 2 lub jego farmaceutycznie akceptowalne kwasowe sole addycyjne albo enancjomery.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, którym jest spiro-1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,5'-oksazolidynon-2' lub jego farmaceutycznie akceptowalne kwasowe sole addycyjne albo enancjomery.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, którym jest (+)spiro-1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,5'-oksazolidynon-2', lub jego farmaceutycznie akceptowalne kwasowe sole addycyjne albo enancjomery.
  4. 4. Związek według zastrz. 1, którym jest (-)spiro-1-azabicyklo[2.2.2]oktano-3,5'-oksazolidynon-2', lub jego farmaceutycznie akceptowalne kwasowe sole addycyjne albo enancjomery.
  5. 5. Związek według zastrz. 1, którym jest spiro-1-azabicyklo[2.2.1]heptano-3,5-oksazolidynon-2' lub jego farmaceutycznie akceptowalne kwasowe sole addycyjne albo enancjomery.
  6. 6. Związek według zastrz. 1, którym jest 3'-metylo-spiro-1-azabicyklo[2.2.2]oktano3,5'-oksazolidynon-2' lub jego farmaceutycznie akceptowalne kwasowe sole addycyjne albo enancjomery.
  7. 7. Sposób wytwarzania związku o wzorze I w którym R oznacza atom wodoru, a n oznacza 2 lub jego farmaceutycznie akceptowalnych kwasowych soli addycyjnych albo enancjomerów, znamienny tym, że cyklizuje się związek o wzorze II
    183 933 <Wn
    HO
    N=O0 w którym n oznacza 2; i ewentualnie wydziela się jeden z enancjomerów z mieszaniny enancjomerów; i jeśli to pożądane lub konieczne przekształca się otrzymany związek o wzorze I lub jego kwasową sól addycyjną do jego farmaceutycznie akceptowalnej soli addycyjnej lub enacjomeru.
  8. 8. Sposób wytwarzania związku o wzorze I w którym R oznacza atom wodoru, a n oznacza 1 lub jego farmaceutycznie akceptowalnych kwasowych soli addycyjnych albo enancjomerów, znamienny tym, że cyklizuje się związek o wzorze II (Wn
    II
    HO I
    N=C=O w którym n oznacza 1; i ewentualnie wydziela się jeden z enancjomerów z mieszaniny enancjomerów; i jeśli to pożądane lub konieczne przekształca się otrzymany związek o wzorze I lub jego kwasową sól addycyjną do jego farmaceutycznie akceptowalnej soli addycyjnej lub enacjomeru.
    183 933
  9. 9. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze I w którym R oznacza atom wodoru lub grupę metylową, a n oznacza 1 lub 2, lub jego farmaceutycznie akceptowalne kwasowe sole addycyjne albo enancjomery w mieszaninie z farmaceutycznie akceptowalnym rozpuszczalnikiem lub nośnikiem.
    Wynalazek dotyczy nowych związków spiroazabicyklo, sposobów wytwarzania związków spiroazabicyklo i kompozycji farmaceutycznych zawierających te związki.
    Znane jest działanie lecznicze związków spiroazabicyklo w zakresie leczenia chorób ośrodkowego układu nerwowego. Tajwańskie zgłoszenie patentowe nr 201312, europejskie zgłoszenie patentowe 452101 (obydwa na rzecz Israel Institute of Biological Research), międzynarodowe zgłoszenie patentowe WO 95/03303 (Israel Institute of Biological Research; opublikowane po najwcześniejszej dacie pierwszeństwa niniejszego zgłoszenia i europejskie zgłoszenie patentowe 350118, (Merck Sharpe and Dohme) ujawniają związki spiroazabicyklo zawierające pochodne azabicyklo[2.2.2] oktanu i/lub azabicyklo[2.2.1]heptanu spiropołączone z 5 - członowymi pierścieniami, które 2 działają jako agoniści muskaryny i które przeznaczone są do leczenia chorób spowodowanych przez uszkodzenie ośrodkowej cholinergicznej funkcji. Europejskie zgłoszenie patentowe 337547 (Merck, Sharpe and Dohme) ujawnia związki azabicyklo spiro-połączone z 5 - członowymi pierścieniami, które są antagonistami receptorów 5-HT3 i które są przeznaczone do leczenia inter alia schizofrenii, mdłości, migreny i choroby Alzheimera.
    Zidentyfikowaliśmy nową grupę związków spiro-azabicyklo, które mają właściwości użyteczne farmakologicznie.
PL95318760A 1994-08-24 1995-08-22 Związki spiroazabicyklo, sposób wytwarzania związku spiroazabicyklo i kompozycja farmaceutyczna PL183933B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9417084A GB9417084D0 (en) 1994-08-24 1994-08-24 Compounds useful in therapy
GBGB9504627.2A GB9504627D0 (en) 1995-03-08 1995-03-08 Compounds for use in therapy
PCT/SE1995/000937 WO1996006098A1 (en) 1994-08-24 1995-08-22 Spiro-azabicyclic compounds useful in therapy

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL318760A1 PL318760A1 (en) 1997-07-07
PL183933B1 true PL183933B1 (pl) 2002-08-30

Family

ID=26305509

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95318760A PL183933B1 (pl) 1994-08-24 1995-08-22 Związki spiroazabicyklo, sposób wytwarzania związku spiroazabicyklo i kompozycja farmaceutyczna

Country Status (34)

Country Link
US (2) US5902814A (pl)
EP (1) EP0777671B1 (pl)
JP (1) JP3708962B2 (pl)
KR (1) KR100366331B1 (pl)
CN (2) CN1056846C (pl)
AR (1) AR031828A2 (pl)
AT (1) ATE192157T1 (pl)
AU (1) AU690735B2 (pl)
BR (1) BR9508751A (pl)
CA (1) CA2196995C (pl)
CZ (1) CZ289512B6 (pl)
DE (1) DE69516524T2 (pl)
DK (1) DK0777671T3 (pl)
EE (1) EE03399B1 (pl)
EG (1) EG24222A (pl)
ES (1) ES2145922T3 (pl)
FI (1) FI112868B (pl)
GR (1) GR3033878T3 (pl)
HK (1) HK1010370A1 (pl)
HU (1) HUT77352A (pl)
IL (1) IL115039A (pl)
IS (1) IS1852B (pl)
MX (1) MX9701292A (pl)
NO (1) NO307707B1 (pl)
NZ (1) NZ292289A (pl)
PL (1) PL183933B1 (pl)
PT (1) PT777671E (pl)
RU (1) RU2148058C1 (pl)
SA (1) SA95160370B1 (pl)
SK (1) SK282366B6 (pl)
TR (1) TR199501053A2 (pl)
TW (1) TW397837B (pl)
UA (1) UA54375C2 (pl)
WO (1) WO1996006098A1 (pl)

Families Citing this family (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5977144A (en) * 1992-08-31 1999-11-02 University Of Florida Methods of use and compositions for benzylidene- and cinnamylidene-anabaseines
AR013184A1 (es) * 1997-07-18 2000-12-13 Astrazeneca Ab Aminas heterociclicas espiroazobiciclicas, composicion farmaceutica, uso de dichas aminas para preparar medicamentos y metodo de tratamiento o profilaxis
US6277870B1 (en) 1998-05-04 2001-08-21 Astra Ab Use
SE9900100D0 (sv) 1999-01-15 1999-01-15 Astra Ab New compounds
JP4564135B2 (ja) * 1999-07-26 2010-10-20 住友化学株式会社 高純度フェノチアジン化合物とその製造方法、およびその中間体の製造方法、並びにその中間体の原料の水和物と新規結晶
AU2001241056A1 (en) * 2000-03-09 2001-09-17 Mitsubishi Pharma Corporation Spiro compounds, process for preparing the same and use thereof as drugs
US8914114B2 (en) 2000-05-23 2014-12-16 The Feinstein Institute For Medical Research Inhibition of inflammatory cytokine production by cholinergic agonists and vagus nerve stimulation
JP2004507549A (ja) * 2000-08-28 2004-03-11 コロラド　ステート　ユニバーシティー　リサーチ　ファウンデーション オキサゾリジノン部分を含む化合物およびその使用方法
US6569865B2 (en) 2001-06-01 2003-05-27 Astrazeneca Ab Spiro 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2′(3′h)-furo[2,3-b]pyridine
WO2003032897A2 (en) * 2001-10-16 2003-04-24 Astrazeneca Ab Azabicyclic compounds for the treatment of fibromyalgia syndrome
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
EP1487494A2 (en) * 2002-02-26 2004-12-22 North Shore-Long Island Jewish Research Institute Inhibition of inflammatory cytokine production by stimulation of brain muscarinic receptors
SE0202598D0 (sv) * 2002-09-02 2002-09-02 Astrazeneca Ab Alpha-7 Nicotinic receptor agonists and statins in combination
US7238715B2 (en) * 2002-12-06 2007-07-03 The Feinstein Institute For Medical Research Treatment of pancreatitis using alpha 7 receptor-binding cholinergic agonists
AU2003298939B2 (en) * 2002-12-06 2007-03-15 The Feinstein Institute For Medical Research Inhibition of inflamation using alpha 7 receptor-binding cholinergic agonists
EP1654264A1 (en) * 2003-07-08 2006-05-10 AstraZeneca AB Spiro [1-azabicyclo [2.2.2]octane-3,5'-oxazolidin-2'-one] derivatives with affinity to the alpha7 nicotinic acetylcholine receptor
US10912712B2 (en) 2004-03-25 2021-02-09 The Feinstein Institutes For Medical Research Treatment of bleeding by non-invasive stimulation
JP2007530586A (ja) 2004-03-25 2007-11-01 ザ ファインスタイン インスティテュート フォー メディカル リサーチ 神経性止血法
CA2591430A1 (en) * 2004-12-15 2006-06-22 Astrazeneca Ab Nicotinic acetylcholine receptor ligands
JP2008525102A (ja) 2004-12-27 2008-07-17 ノース ショア−ロング アイランド ジューウィッシュ リサーチ インスティテュート 電気的な迷走神経刺激による炎症性障害の処置
US11207518B2 (en) 2004-12-27 2021-12-28 The Feinstein Institutes For Medical Research Treating inflammatory disorders by stimulation of the cholinergic anti-inflammatory pathway
JP2008525524A (ja) * 2004-12-28 2008-07-17 アストラゼネカ・アクチエボラーグ アリールスルホンアミドモジュレーター
EP1928437A2 (en) 2005-08-26 2008-06-11 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
US8316104B2 (en) 2005-11-15 2012-11-20 California Institute Of Technology Method and apparatus for collaborative system
EP2083921A2 (en) 2006-09-04 2009-08-05 Neurosearch A/S Pharmaceutical combinations of a nicotine receptor modulator and a cognitive enhancer
US7998971B2 (en) 2006-09-08 2011-08-16 Braincells Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US8391970B2 (en) 2007-08-27 2013-03-05 The Feinstein Institute For Medical Research Devices and methods for inhibiting granulocyte activation by neural stimulation
DE102008015999B4 (de) 2008-03-27 2011-04-21 Novar Gmbh Übertragungsweg - Prüfverfahren für eine Gefahrenmeldeanlage
WO2009146030A1 (en) * 2008-03-31 2009-12-03 The Feinstein Institute For Medical Research Methods and systems for reducing inflammation by neuromodulation of t-cell activity
US9662490B2 (en) 2008-03-31 2017-05-30 The Feinstein Institute For Medical Research Methods and systems for reducing inflammation by neuromodulation and administration of an anti-inflammatory drug
US7863291B2 (en) * 2008-04-23 2011-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Quinuclidine compounds as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands
US8309577B2 (en) 2008-04-23 2012-11-13 Bristol-Myers Squibb Company Quinuclidine compounds as α-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands
EA201001889A1 (ru) 2008-06-20 2011-08-30 Астразенека Аб Производные дибензотиазепина и их применение
WO2010059617A2 (en) 2008-11-18 2010-05-27 Setpoint Medical Corporation Devices and methods for optimizing electrode placement for anti-inflamatory stimulation
CA3017886A1 (en) 2008-11-19 2010-05-27 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cognitive disorders with (r)-7-chloro-n-(quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide and pharmaceutically acceptable salts thereof
TW201031664A (en) 2009-01-26 2010-09-01 Targacept Inc Preparation and therapeutic applications of (2S,3R)-N-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3,5-difluorobenzamide
US9211410B2 (en) 2009-05-01 2015-12-15 Setpoint Medical Corporation Extremely low duty-cycle activation of the cholinergic anti-inflammatory pathway to treat chronic inflammation
US8996116B2 (en) 2009-10-30 2015-03-31 Setpoint Medical Corporation Modulation of the cholinergic anti-inflammatory pathway to treat pain or addiction
US8886339B2 (en) 2009-06-09 2014-11-11 Setpoint Medical Corporation Nerve cuff with pocket for leadless stimulator
CN102802620A (zh) * 2009-05-11 2012-11-28 英维沃医药有限公司 使用某种α-7烟酸受体与乙酰胆碱酯酶抑制剂结合治疗认知障碍
JP2013509417A (ja) 2009-10-28 2013-03-14 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー α７ニコチン性アセチルコリン受容体リガンドとしてのアザ二環式化合物
US8278320B2 (en) 2009-10-28 2012-10-02 Bristol-Myers Squibb Company Azabicyclo[2.2.1]heptane compounds as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands
US11051744B2 (en) 2009-11-17 2021-07-06 Setpoint Medical Corporation Closed-loop vagus nerve stimulation
US9833621B2 (en) 2011-09-23 2017-12-05 Setpoint Medical Corporation Modulation of sirtuins by vagus nerve stimulation
AU2010336337B2 (en) 2009-12-23 2016-02-04 Setpoint Medical Corporation Neural stimulation devices and systems for treatment of chronic inflammation
US8481555B2 (en) 2010-04-30 2013-07-09 Bristol-Myers Squibb Company Aza-bicyclic amine N-oxide compounds as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor ligand pro-drugs
WO2011146511A1 (en) 2010-05-17 2011-11-24 Envivo Pharmaceuticals, Inc. A crystalline form of (r)-7-chloro-n-(quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide hydrochloride monohydrate
EP2707094B1 (en) 2011-05-09 2016-02-03 Setpoint Medical Corporation Single-pulse activation of the cholinergic anti-inflammatory pathway to treat chronic inflammation
GB201111705D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Compounds and their use
GB201111704D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
JO3115B1 (ar) 2011-08-22 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مركبات بيريدازينون واستخدامها كمثبطات daao
US9572983B2 (en) 2012-03-26 2017-02-21 Setpoint Medical Corporation Devices and methods for modulation of bone erosion
AU2013259871A1 (en) 2012-05-08 2014-11-20 Forum Pharmaceuticals Inc. Methods of maintaining, treating or improving cognitive function
GB201209587D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Takeda Pharmaceutical Therapeutic compounds
WO2014122474A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Piperidin-1 -yl and azepin-1 -yl carboxylates as muscarinic m4 receptor agonists
EP3010900B1 (en) 2013-06-21 2018-01-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1-sulfonyl piperidine derivatives as modulators of prokineticin receptors
GB201314286D0 (en) 2013-08-08 2013-09-25 Takeda Pharmaceutical Therapeutic Compounds
GB201318222D0 (en) 2013-10-15 2013-11-27 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
GB201320905D0 (en) 2013-11-27 2014-01-08 Takeda Pharmaceutical Therapeutic compounds
TW201613864A (en) 2014-02-20 2016-04-16 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
US11311725B2 (en) 2014-10-24 2022-04-26 Setpoint Medical Corporation Systems and methods for stimulating and/or monitoring loci in the brain to treat inflammation and to enhance vagus nerve stimulation
WO2016126807A1 (en) 2015-02-03 2016-08-11 Setpoint Medical Corporation Apparatus and method for reminding, prompting, or alerting a patient with an implanted stimulator
US10596367B2 (en) 2016-01-13 2020-03-24 Setpoint Medical Corporation Systems and methods for establishing a nerve block
EP3405255A4 (en) 2016-01-20 2019-10-16 Setpoint Medical Corporation IMPLANTABLE MICROSTIMULATORS AND INDUCTION RECHARGE SYSTEMS
US11471681B2 (en) 2016-01-20 2022-10-18 Setpoint Medical Corporation Batteryless implantable microstimulators
US10695569B2 (en) 2016-01-20 2020-06-30 Setpoint Medical Corporation Control of vagal stimulation
US10583304B2 (en) 2016-01-25 2020-03-10 Setpoint Medical Corporation Implantable neurostimulator having power control and thermal regulation and methods of use
US11745039B2 (en) 2016-07-25 2023-09-05 Tonal Systems, Inc. Assisted racking of digital resistance
US10661112B2 (en) 2016-07-25 2020-05-26 Tonal Systems, Inc. Digital strength training
GB201616839D0 (en) 2016-10-04 2016-11-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Therapeutic compounds
GB201619514D0 (en) 2016-11-18 2017-01-04 Takeda Pharmaceuticals Co Novel compounds
US11173307B2 (en) 2017-08-14 2021-11-16 Setpoint Medical Corporation Vagus nerve stimulation pre-screening test
US10486015B2 (en) 2017-10-02 2019-11-26 Tonal Systems, Inc. Exercise machine enhancements
US10335626B2 (en) 2017-10-02 2019-07-02 Tonal Systems, Inc. Exercise machine with pancake motor
US10617903B2 (en) 2017-10-02 2020-04-14 Tonal Systems, Inc. Exercise machine differential
US10589163B2 (en) 2017-10-02 2020-03-17 Tonal Systems, Inc. Exercise machine safety enhancements
US11660443B2 (en) 2018-04-20 2023-05-30 The Feinstein Institutes For Medical Research Methods and apparatuses for reducing bleeding via electrical trigeminal nerve stimulation
US11260229B2 (en) 2018-09-25 2022-03-01 The Feinstein Institutes For Medical Research Methods and apparatuses for reducing bleeding via coordinated trigeminal and vagal nerve stimulation
JP2021138648A (ja) 2020-03-04 2021-09-16 武田薬品工業株式会社 経口固形製剤
JP2023526080A (ja) 2020-05-21 2023-06-20 ザ・フェインステイン・インスティチュート・フォー・メディカル・リサーチ 迷走神経刺激のためのシステムおよび方法
US11285355B1 (en) 2020-06-08 2022-03-29 Tonal Systems, Inc. Exercise machine enhancements
US11878204B2 (en) 2021-04-27 2024-01-23 Tonal Systems, Inc. First repetition detection

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH601304A5 (pl) * 1974-02-12 1978-07-14 Buskine Sa
US4028351A (en) * 1971-09-07 1977-06-07 Buskine S.A. Method for the preparation of derivatives of spiro (4,5)-decane and derivatives thus obtained
GB8808433D0 (en) * 1988-04-11 1988-05-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB8816299D0 (en) * 1988-07-08 1988-08-10 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
IL97726A (en) * 1990-04-10 1994-12-29 Israel Inst Biolog Res Pharmaceutical preparations containing compounds with bridged and unbridged heterocyclic groups connected via spiro-atop with oxazoline and thiazoline groups, and sharp compounds
US5534520A (en) * 1990-04-10 1996-07-09 Fisher; Abraham Spiro compounds containing five-membered rings
US5073560A (en) * 1990-07-20 1991-12-17 Fisons Corporation Spiro-isoxazolidine derivatives as cholinergic agents
US5137895A (en) * 1991-04-29 1992-08-11 A. H. Robins Company, Incorporated 3-[N-aroyl(or thioaroyl)aminomethyl]-3-quinuclidinols

Also Published As

Publication number Publication date
US5902814A (en) 1999-05-11
CN1099419C (zh) 2003-01-22
CN1284505A (zh) 2001-02-21
ES2145922T3 (es) 2000-07-16
AU690735B2 (en) 1998-04-30
TR199501053A2 (tr) 1996-06-21
IL115039A0 (en) 1995-12-08
AR031828A2 (es) 2003-10-08
EE03399B1 (et) 2001-04-16
NO970800L (no) 1997-02-21
FI970762A (fi) 1997-02-24
NZ292289A (en) 1998-05-27
DK0777671T3 (da) 2000-07-24
FI970762A0 (fi) 1997-02-24
SA95160370B1 (ar) 2006-06-04
TW397837B (en) 2000-07-11
DE69516524T2 (de) 2001-01-18
CN1056846C (zh) 2000-09-27
IS4424A (is) 1997-02-03
WO1996006098A1 (en) 1996-02-29
CZ289512B6 (cs) 2002-02-13
AU3401895A (en) 1996-03-14
EP0777671B1 (en) 2000-04-26
JPH10504561A (ja) 1998-05-06
NO970800D0 (no) 1997-02-21
IL115039A (en) 2001-08-26
BR9508751A (pt) 1997-08-12
EE9700039A (et) 1997-08-15
CZ39297A3 (en) 1997-12-17
HK1010370A1 (en) 1999-06-17
MX9701292A (es) 1997-05-31
NO307707B1 (no) 2000-05-15
RU2148058C1 (ru) 2000-04-27
ATE192157T1 (de) 2000-05-15
US6051581A (en) 2000-04-18
EG24222A (en) 2008-11-10
IS1852B (is) 2003-02-21
UA54375C2 (uk) 2003-03-17
EP0777671A1 (en) 1997-06-11
HUT77352A (hu) 1998-03-30
DE69516524D1 (de) 2000-05-31
SK21697A3 (en) 1997-09-10
CA2196995C (en) 2008-05-13
PT777671E (pt) 2000-08-31
CN1159808A (zh) 1997-09-17
PL318760A1 (en) 1997-07-07
FI112868B (fi) 2004-01-30
KR100366331B1 (ko) 2003-04-10
JP3708962B2 (ja) 2005-10-19
GR3033878T3 (en) 2000-11-30
CA2196995A1 (en) 1996-02-29
SK282366B6 (sk) 2002-01-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL183933B1 (pl) Związki spiroazabicyklo, sposób wytwarzania związku spiroazabicyklo i kompozycja farmaceutyczna
US5998429A (en) Azabicyclic esters of carbamic acids useful in therapy
AU784400B2 (en) New use and novel N-azabicyclo-amide derivatives
EP1539764B1 (en) Aryl-substituted diazabicycloalkanes as nicotinic acetylcholine agonists.
AU2005233492B2 (en) Novel 2-(1-aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2,3-dihydroisoindol-l-one/5,6-dihydro-furo[2,3-c]pyrrol-4one derivatives ligands for alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor
MXPA04010190A (es) Compuestos heterociclicos.
AU2005298693A1 (en) Novel diazabicyclic aryl derivatives and their medical use
RU2190612C2 (ru) Новые производные индол-2,3-дион-3-оксима
SK282944B6 (sk) Tavené tropánové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
EP1562945A1 (en) 1,4-diazabicyclo(3,2,2)nonane derivatives, preparation and therapeutical use thereof
US6552015B2 (en) Azabicycloalkane derivatives and therapeutic uses thereof
CZ75496A3 (en) Piperidine derivatives, process of their preparation, said derivatives as medicaments and pharmaceutical composition containing such derivatives
US20070249588A1 (en) Nicotinic Acetylcholine Receptor Ligands
US7612074B2 (en) Diazabicyclic aryl derivatives as cholinergy ligands
US20040127491A1 (en) Novel diazabicyclic biaryl derivatives
US20070244097A1 (en) Nicotinic AcetylcholineReceptor Ligands
JPH02221274A (ja) 新規な誘導体類

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20090822