TW397837B - Spiro-azabicyclic compounds useful in therapy - Google Patents

Description

第84108836號專利申請案 中文說明書修正頁(89‘4月） Α7 Β7 五、發明説明（ 2 I修正 補充 ^ ^ p' ^

其中 R代表氫或甲基；及 η代表1或2 ; 以及其醫藥上可接受之酸加成鹽。 較佳之式I化合物係其中R代表氫。亦較佳之式I化合物 係其中η代表2 » 本發明之笫二方面係提供一種製備式I化合物或其醫藥上 可接受之酸加成鹽之方法，其包含： (a)製備R代表氫之式I化合物，其係藉由環化一相對應之 式11化合物

Π 其中η如上定義 (b)製備式I化合物’其係藉由將一相對應之式丨丨化合物 --------f -装------訂-----f 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局員工消費合作杜印«.

m (其中η及R如上定義） 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2丨OX297公釐） A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明係關於一種新穎化合物，其製備方法，含其之组 合物及其於治療上之用途。 己知螺旋·氮雜雙環化合物對於某範圍之中樞神經系統 病變具有療效。臺灣專利申請案201312，歐训專利申請案 452101 (兩案皆屬以色列生物研究所），國際專利申請案 ★WO 95/03 3 03 (屬於以色列生物研究所於本案最早之優先權 日後公告）以及歐洲專利申請案35〇U8 Merck Sharpe與 Dohme)，其揭示包含雜氮雙環（222)辛烷及/或雜氮雙 壤（2.2 . 1)庚烷衍生物之雜氮雙環化合物，其以螺旋接至 5 -員環上，該化合物具毒蕈鹼促效劑活性，並被指出可用 於治療由中樞膽鹼功能不全所導致之病症。歐洲專利申請 案33 7547 ( Merck Sharpe與Dohme)揭示一種以螺旋接至 5員環上之氮雜雙環化合物，其係5 _ τ η 3受體之拮抗劑， 並被指出可用於治療特別是精神***、鳴心 '偏頭痛及早 老性病呆（阿耳茨海默氏症）等病症。 我們則指出一新穎的螺旋-氮雜雙環化合物，其具有有 用之醫藥性質。 因此，根據本發明，我們提供式I之化合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 (CH,)

4- " 度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0 X 297公釐） 第84108836號專利申請案 中文說明書修正頁(89年4月） A7 B7 五、發明説明（ # ΐ 補充 經濟部中央樣準局男工消費合作社印製 與一提供羰基之化合物反應；或 (c) 製備R代表甲基之式I化合物，其係藉由烷化一相對應 之式I化合物，但其中R係代表氫； (d) 製備式I之鏡像異構物，其係藉由自一鏡像異構物之混 合物中分離出一種鏡像異構物； 以及視需要將所得式I化合物’或其酸加成鹽，轉換為其 醫藥上可接受之酸加成鹽，或是與上述反向之轉換。 方法（a)之反應係於極性質子性溶劑（如水）中，將式11化 合物加溫。 方法（b )中提供羰基之化合物係如羰基二咪唑，二氯化 羰（光氣）及三光氣。環之閉合反應係將式化合物與於 如THF之極性有機溶劑中之羰基二咪唑一同加熱或迴流 4小時或直至反應完全為止。亦可將光氣吹泡穿過於如 THF或甲苯之極性有機溶劑中之式〗〗〗化合物溶液，此反 應係於高溫中持績1_ 4小時或直到反應完全為止。 方法（c)中之烷化反應係於技藝人士所熟知之反應條件 下進行，例如，先將R代表氫之式I化合物與強鹼作用，再 與甲基南化物（如碘化甲烷）反應。 式II化合物之製備可由克提斯（Clirtius)重組反應將式 I V化合物進行重組：

IV 本紙張尺度逋用中國D家標準（CNS ) M胁（21Qx297公瘦） --------Γ -裝------訂----ΙΛ線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 第84108836號專利申請案 中文說明書修正頁(89‘4月） Α7 Β7 五、發明説明（ 2 I修正 補充 ^ ^ p' ^

其中 R代表氫或甲基；及 η代表1或2 ; 以及其醫藥上可接受之酸加成鹽。 較佳之式I化合物係其中R代表氫。亦較佳之式I化合物 係其中η代表2 » 本發明之笫二方面係提供一種製備式I化合物或其醫藥上 可接受之酸加成鹽之方法，其包含： (a)製備R代表氫之式I化合物，其係藉由環化一相對應之 式11化合物

Π 其中η如上定義 (b)製備式I化合物’其係藉由將一相對應之式丨丨化合物 --------f -装------訂-----f 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局員工消費合作杜印«.

m (其中η及R如上定義） 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2丨OX297公釐） 第841〇8836號專利申請案 Α7 中文說明書修正頁(88年7月) Β7

五、發明説明（10) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 飽和曲線係利用非線性迴歸程式ENZFITTEr (Uathei_barrQw R. J_ (1987))將之適配至單位模式（〇ne site model)後，所得’ KD值分別為.125ι_α_βτχ 配位子：ι.67ηΜ ; [3h]_ 卜）_ 菸鹼配位子：1·70 nM。K#則利用一般Cheng_Prus〇ff方 程式計算：

Ki=[IC5〇]/((2 + ([配位子] 其中當η H< 1 · 5時η以1計算，而η H> 1 . 5時η則以2計算。 樣本皆測定3次且一般在± 5%之範圍内。&值需利用6或 更高的藥物濃度來決定。 本發明的化合物與先前技藝比較起來，其具有較低毒性 '較優藥效、作用時間較長、作用活性範圍較廣、較高效 此、副作用較少、易於吸收、及其它有用醫藥性質等優點 〇 本發明可以下列實例加以說明： 實例1 旋丨1 -氮雜臀環P,. 2.2 1辛烷-3 . V _ u号唑啶_ 2，_酮罝輓酸 酸第 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 於OCi二異丙胺（67毫升）在四氫呋喃（THF)(2()毫并） 之溶液中加入2.3 M nBuLi(2〇毫升）。攪拌反應混合物 40分後冷卻至_78 °C。將於1〇毫升thf中之乙酸第三丁酿 (6.4¾升）溶液逐滴加入上述混合物，並再繼續攪拌15分 。再於混合物中逐滴加入在τ H F (丨5毫升）中之嗝啶-3 _ _ -13 本紙张尺度通用中國國家標準（CNS ) Α4ί^7^χ297公瘦 第84108836號專利申請案 中文說明書修正頁(89年4月） A7 B7 五、發明説明（ # ΐ 補充 經濟部中央樣準局男工消費合作社印製 與一提供羰基之化合物反應；或 (c) 製備R代表甲基之式I化合物，其係藉由烷化一相對應 之式I化合物，但其中R係代表氫； (d) 製備式I之鏡像異構物，其係藉由自一鏡像異構物之混 合物中分離出一種鏡像異構物； 以及視需要將所得式I化合物’或其酸加成鹽，轉換為其 醫藥上可接受之酸加成鹽，或是與上述反向之轉換。 方法（a)之反應係於極性質子性溶劑（如水）中，將式11化 合物加溫。 方法（b )中提供羰基之化合物係如羰基二咪唑，二氯化 羰（光氣）及三光氣。環之閉合反應係將式化合物與於 如THF之極性有機溶劑中之羰基二咪唑一同加熱或迴流 4小時或直至反應完全為止。亦可將光氣吹泡穿過於如 THF或甲苯之極性有機溶劑中之式〗〗〗化合物溶液，此反 應係於高溫中持績1_ 4小時或直到反應完全為止。 方法（c)中之烷化反應係於技藝人士所熟知之反應條件 下進行，例如，先將R代表氫之式I化合物與強鹼作用，再 與甲基南化物（如碘化甲烷）反應。 式II化合物之製備可由克提斯（Clirtius)重組反應將式 I V化合物進行重組：

IV 本紙張尺度逋用中國D家標準（CNS ) M胁（21Qx297公瘦） --------Γ -裝------訂----ΙΛ線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 專正 號修 36書 8月 8印 10說 84文 第中 11· 9 8 )/ 月 o t 五、發明説明（11 修J'r 補充 經濟部中央樣率局貝工消费合作社印製 (游離驗）（5.0克）後，回溫至〇 °C，歷1小時。加入i 0 0毫 升水’並以氣仿萃取2次，將所得萃取液集中後以鹽水片 洗’所得溶液於MgS〇4上乾燥、過濾並於真空中乾燥， 得非純白色固狀之副標題化合物9 5 3克》 (b) K.3 拜茱-1 -氤雜臀環「2 7. 2 1辛-3 某、乙酸醢 在溶於15毫升氯化甲烷中之35克的步騾（a)化合物之溶 液中加入三氟乙酸（39毫升），並於室溫中攪拌3小時。將 混合物於真空中濃縮，殘餘物則溶於甲醇（3〇毫升），並加 入1 8 M H2S〇4( 3毫升）後，攪拌該混合物一整夜。將其倒 入碳醇鈉水溶液，以氣仿萃取3次，於MgS04上乾燥，過 濾並於真空中乾燥以獲一黃色固體。該固體溶於甲醇（1〇 耄升）’加入肼2毫升後將混合物加熱回流1小時。在真空 中濃縮後，將所得固體懸浮於甲苯（5 0毫升）中，加熱於具 有Dean-Stark阱之適當裝置中進行回流，冷卻反應混合物 ，過濾產物，得到黃褐色固狀之副標題產物1 . 8 2克。ιΗ NMR (500 MHz; CD3OD): δ 1.3-1.9 (m, 4H), 2.1 (m, 1H), 2.45 (dd, J=15 Hz, 2H)，2.6-2.9 (m，6H)。MS(m/z):200[MH]+。 (c) 螺旋丨1 -氡雜臀環『2.2.2 1辛烷-3.5、呤崦啶1 - 2、酮單 鹽酸鹽 在溶於7毫升水中的0.91克步騾（b)化合物之溶液中，加 入12M HC1以獲pH 1之溶液。將該混合液冷卻至0°C，並 加入0°C之亞硝酸鈉0.33克於水5毫升中之溶液於〇°C下攪拌 該溶液2 0分後，再加熱至7 0 °C 2 0分。把反應混合液冷卻 至室溫，以5 0 % N a Ο H / Η 2 Ο調至鹼性。將溶液以N a C 1 飽和後，以氣仿4X20毫升萃取，於MgS04上乾燥’過濾 並抽真空濃縮。將殘餘物溶於甲醇，HC1氣體以吹泡方式 14- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） --------f I裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 • - 说明（4 A7 B7 其中II如上定義。 典犁的克提斯重组反應條件巳於J M a r c h之”進階有機 化學"（1 9 8 5 )笫三版，笫9 8 4 - 5頁中討論，但較佳者係 »c约1小時。反應後式ιν化合物不需分離出，且方 中所述之〗衣化反應直接在原地緊接著進行。 式I V化合物之製備可將式V化合物 法（a

V I!------「Γ. 請先閱讀背面之注意事項再填寫本耳) OR · 其中η如上定義’立爲燒基或芳基 與無水耕作用。 此反應可於極性質子性溶劑中於室溫下進行4 i ^ R'較佳爲烷基，通常爲曱基、乙基或笫三_丁基。 ^ 式V化合物之製備可將式VI化合物 、時 -訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (CH,).丨\

VI (其中η如上定義） 於正-丁基链之存在_下與乙酸醋進杆β鹿 .. 订反應。孩乙酸騎(如第 本紙張元交適用中國國家標準（〇«)八4規格（210\297公餐）

第84108836號專利申請案 中文說明書修正頁(89^M月） A7 _ B7 五、發明说明（13 ) 於20% Na0H/H20，以氣仿萃取，在MgS〇4 ϋ燥、過 濾並於抽真空下濃縮。將殘餘物溶於甲醇，並將氣化氩氣 體以吹泡方式吹入混合物中直到ρ Η小於2。加入***，過 濾出所得白色固體，得到（_)_鏡像異構物〇 2 1克，熔點 >2 5 0。。，[〇：]D =-61.473(c = 0.7727，CH3OH)。 實例3 莖旋『1.-.氮雜雙環Γ2·2· 11庚燒- 3- 51-崎吨啶-21-酮1單唾 酸鹽 ⑷3_羥基-1-氮雜雙環『2.2.11庵-3-某乙醢匕酯 於冷卻（-78 C)之一異丙基胺（2.65毫升，0.0203莫耳） 之四氫呋喃（15毫升）溶液中，逐滴並於1分鐘内加入2 5M n-BnLi之己烷溶液（8.1毫升，0.0203莫耳）。1 〇分鐘後， 再於1分鐘内逐滴加入乙酸乙酯（197毫升，〇 〇2〇3莫耳） 再過 10匀鐘後’由 J Chem Soc，Chem Commum，1618, 1988所述方法製得之l-氮雜雙環[2 2庚基_3_酮（1 5 克，0.0135莫耳）之四氫呋喃（25毫升）溶液，逐滴且於5 分鐘内加入上述混合液中。25分後，移去冰浴，使混合液 升至室溫加入水100毫升、氣仿250毫升，分離出有機層 後，用氣仿萃取水溶液層。將所得之有機萃取物集中，於

MgS〇4上乾燥’過濾並抽真空濃縮，得副標題化合物 1 . 1 2 克。 (b) 3 -羥基-1-氮雜雙環丨2.2. 11庚-3-某乙齡醢時 於室溫下之步驟（a)產物（1.12克，〇·〇〇 5.6莫耳）之甲醇 (20毫升）溶液中加入無水醯胼（ι·76毫升，0.056莫耳）， -16- 本紙張ϋ適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ' ~ --------f I裝------訂-----f .線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣窣局貝工消費合作杜印*.

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 三-丁基或乙基醋)首先於_7rc中與正_丁基鐘反應，並加 入式…化合物’持續進行反應，加溫至室溫。以水驟冷後 獲得產物。 式V I化合物係爲已知或亦可由已知方法製備。 式111化合物之製備，可將式v Z ][化合物

(其中η如上定義） 與氨或甲基胺進行反應。 此反應可於標準條件下反應，例如將反應物於室溫或高 溫下，在極性質子性溶劑中合併。 式III化合物之製備亦可將式VI化合物與三甲基jg夕化氰 (MegSiCN)反應’其毯·再以如氫化銘兹或雷氏錄將之還 原。此反應之條件係爲技藝人士所熟悉。 t 式VII化合物之製備可由相對應之式vi化合物而來，其 係利用一種此技藝人士所熟知之自酮製備環氧乙烷的方法 中的反應物（見如J March的11進階有機化學"（1985)笫三 版笫1 1 6 1頁中所提反應）。我們已發現三甲基氧化硫破化 物爲一適當的反應物，且該反應可於室溫及8 0 °C間，在 D M S 0中進行至最多2小時，或直到反應完全爲止。. 可能提及之式I化合物的酸加成鹽包括礦物酸之鹽類，例如氣 化氫及溴化氫之鹽；以及由有機酸形成之鹽類，例如甲酸 8 本紙張欠度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

修. 第84108836號專利申請案 A7 中文說明書修正頁(88年7月） B7

五、發明説明（14) 補充本叫,<B 並將混合液攪拌整夜。在抽真賞來-^p^^J，在適用於 Dean-Stark阱之裝置中加熱迴流，使與甲苯（1〇〇毫升）共 沸，而得副標題化合物（1 . 1 1克）。 (c)螺旋丨1-氮雜雙環丨2_2·11庚燒-3,5，-鹽酸鹽 將步驟（b)產物（1 . 1 1克，0.006莫耳）之冷卻（〇 t )水 (50¾升）;谷液’以濃HC1調至pH 1後，於2分鐘内逐滴加 入NaNO2(0.455克，0.0066莫耳）之水溶液。加完後移去 冰浴’將混合液加熱至8 5 °C 1小時。再冷卻至室溫，以 5 0 % N a Ο H / Η 2 Ο調至鹼性，其p Η為1 〇。將該混合液以 氣仿（150毫克）萃取3次’於MgS〇4上乾燥，過濾並抽真 空濃縮。將殘餘物於矽膠上以甲醇/乙酸乙醋μ :丨]進行 急驟色層分析。收集並濃縮適當之分液。將殘餘物溶於乙 酸乙酯/甲醇，並以η c 1 /乙酸乙酯之飽和溶液處理，直到 該溶液之p Η < 6。再濃縮而得1 2 0毫克之殘餘物，將之溶 於熱甲醇，用***沈澱而得標題化合物（2 8毫克），溶點 >250 °C > !H NMR (500 MHz, DMSO) ： 1.95(m, 1H) » 2.1(m，1H)，3.0(s，1H)，3.2-3.4(m，5H)，3.5-3‘6(m，3H) ，7.8(s，1H)，10.6(bs，1H)。 實例4 3 1 -甲基螺旋-Γ 1 -氮雜雙環[2 · 2.2 1辛烷-3，5 1 -今唑2，_ 酮1單鹽酸鹽 (a)螺旋-1 -氤雜雙環丨2.2.2 1辛烷-3 -環氧乙烷 於氫化納（以己妓> 冲洗1 1 . 6克之6 0 %油分散液3次； -17- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） * * n n n I I I T ---- TU (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 五、發明説明（6 ) 、乙故、類果敗、爷酸及反丁路 、 , 取久汉丁烯二酸之鹽。 式I化合物之酸加成鹽之匍供叮时3 < ΚΙ備可將游離鹼或鹽，其鏡像異 構物或已保護之衍生物，與_卞 、 、或更多當里t通當酸反應。 此反應可於該鹽無法溶解之玄麻丨 、、 哪 合劑或介質中，或於該鹽可溶 解之溶劑中（如水、二p号燒、广醅 ^ 乙醇、四虱呋喃或***），或 於數種溶劑之混合物中進行。+ 0 仃 k些洛劑可猎眞空或冷凍乾 燥移去。該反應可爲一置換及廄忐 旦狹反應或可於離子叉換樹脂上造 行。 本發明之化合物及其中間體可由反應混合物中，藉標準技 術分離。 式I化合物以互變異構或鏡像異構物形式存在，所有的異 構物皆包含在本發明之範圍内。分離不同的光學異構物可 利用傳統的技術，如分結晶法，或掌性HRLC等方法，將 化合物的消旋混合物分離。或者可將適當的光學活性起始 物質於不會導致外消旋化都用之反應條件下，製造個別的鏡 像異構物。 中間體亦以鏡像異構物形式存在，可用作純化之鏡像異 構物、外消旋異構物或混合物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發明之化合物可做爲醫藥品，特別是在於治療或預防 精神病及心智不全症方面。精神病的例子包括精神***、 躁往症及躁鬱症。心智不全症包括早老性痴呆、學習障礙 、認知障礙及注意力失調性過動等症狀。本發明之化合物 亦可用作爲止痛藥’以及用於治療或預防帕金森氏症及杭 廷頓氏舞蹈症、.缺乏膽驗能突觸之神經病變、圖雷特氏徵 -9 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 第841〇8836號專利申翁拿^ 8 中文說明書修正頁(88年7月） 3 η Α7 Β7 五、發明説明（1S) 修上補充 超濟部中央榇準局貝工消費合作社印製 0.35莫耳）之DMSO(6 0 0毫升）懸浮液中，分次加入 10 1.4克（0.35莫耳）之三甲基氧化硫碘化物。當氣體停止 蒸發後，將混合物於室溫下攪拌3 〇分鐘。在3 〇分内逐滴 加入嗫啶-3_酮（44克，0.35莫耳）於200毫升TFT之溶液 ’並將混合物加熱至7 0 - 8 0 t： 1小時。冷卻反應混合物至 室溫，傾入1升冰水中，以CHC13 (4 X 3 00毫升）萃取該 水溶液。所得有機萃取液以水（3 X 5 0 0毫升）及飽和鹽水 (1X300毫升）沖洗’於MgS04上乾燥並蒸發，得黃色油 狀之副標題產物（3 7.6克，7 7 %)。 (b) 3 -羥基-1-氮雜雙環『2·2·21辛-3-某甲基胺墓甲烷 於25毫升（0.72莫耳）之濃縮之甲基胺之75毫升甲醇溶 液中’加入步驟（a)產物1〇_2克（0.073莫耳），並於室溫 下攪拌1 6小時。在減壓情況下將反應混合物濃縮，把所得 油溶於7 5毫升C H C 13中，濃縮得油狀之副標題化合物 12_4克（100%)° (c) 3、甲基螺旋-Π-氮雜雙環丨2.2.21辛烷-3.51-崎唑啶· 2’-酮1單鹽酸鹽 於步騾（b)產物（8_0克，0.047莫耳）之1〇〇毫升水THF 溶液中，加入9. 1 5克（0.056莫耳）之羰基二咪唑後’將混 合物在迴流狀態下加熱3小時。冷卻反應混合物至室溫’ 抽真空濃縮。所餘油溶於2 00毫升CH2C12中，以H2〇 ( 1 X 1 0 0毫升）及鹽水（1 X 5 0毫升）沖诜該溶液，於M g S Ο 4 上乾燥，蒸發後得一黃色固體。將之溶於50毫升1 : 1甲 醇/異丙醇混合物中，用存於甲醇中之H C 1酸化，收集其 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝-

*-ST 五、發明説明（ A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 候群、抑鬱及焦慮症。本發明化合物更進_步被指出可治 療或預防jetlag，與引發戒煙。 本發明的另一方面係提供本發明的化合物以作爲一種醫 藥品’特別是㈣治前述疾病或情沉。 對於上述的用途來説，所施用的劑量係依所使用的化合 物:施藥的方法及治療的對象而有所不同。然而一般來説 ，良好的療效係以每日每公_ A 土 斤動物體重約0.1毫克至20毫 克的劑量施用本發明化合物，7+ ^ 〇物’車父佳的用法係一天分1至4次 使用或以緩釋的方式投予。對人染^ r、 ^ 了 對人類而I，每天總施藥量在 5毫克至1,400毫克之範囹由 ^ ^ 犯園内’較佳則是1 0毫克至1 0 0毫 克間，而適合口服的單位劑音 令、 片』I形式係包含2毫克至1，400 毫克之化合物與固體或液狀之藝雄莽HAJ· X 尺狀 < 醫樂載體或稀釋劑混合。 式I化合物與其醫藥上可接受之 ^ A 又疋鹽類’可以其本身形式使 用或以適於經腸或不經腸施鏟古、 w钯柒万式又醫藥製劑形式使用。 根據本發明的另·一方面h，蒋描征 ^ 係如供—種醫藥配方，其包含較 佳少於8 0〇/〇，更佳少於50〇/〇重量 陳一 里里 < 本發明化合物，其係與 醫藥上可接受之稀釋劑或载體混合。 稀釋劑與載體的例子包括： 用於片劑及糖衣錠：乳糖、澱粉、 ^ /奴物滑石粉、硬脂酸； 用於膠囊：酒石酸或乳糖； 用於注射用溶液：水、酒精、甘油、蔬菜油； 用於栓劑：天然或硬化的油或蠟。 本發明亦提供製備上述醫藥组合物之方法，其包含將各 種成份ί昆合。 •10- 概張尺度適用( CNS ) Α4规格（210χ^Τϋ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -Λ' 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（8 本發明更進一步係提供式ί化合物或其醫藥上可接受之鹽 類用於製造治療或預防任何一種上述疾病或狀況之藥物的 用途，其包含將醫療有效劑量的式〗化合物或其醫藥上可 接受之鹽類施用於病人。 式IV化合物及R代表甲基之式IIUt合物係新穎且有用之 中間體。因此本發明亦提供式J V化合物或其鹽類，亦提供 式III化合物（其中R代表甲基），或其鹽類。 式I化合物係菸鹼乙醯膽鹼受體之促效劑。 雖不受理論所限’據信a7nAChR(菸鹼乙醯膽鹼受體）亞 型之促效劑應可用於治療或預防精神病及心智不全症，且 其功效優於爲或亦爲a 4nAChR亞型之促效劑的化合物。 因此，對a7nAChR有選擇性之化合物爲較佳。 本發明化合物之藥理活性可由下述試驗測量。

試驗A 對於從7nAChR亞型之氣未力測定 123Ι - α -金環蛇毒（BTX )與大鼠海馬膜之鍵結 將大鼠之海馬體於2 0體積之冷勻化缓衝液（η Β :组成份 之濃度（raM):叁（羥基甲基）胺甲烷50 ; MgCl2 1 ; NaCl 120 ; KC1 5 : pH 7.4)中進行勻化。將勻化物以1000 g離 心5分鐘，保留上清液而將沈殿物再萃取。所收集之上清 液以12000 g離心2 0分、沖洗、並再懸浮於Η B。將細胞膜 (30-80 微克）於 21°C 下，以5 mM [125Ι]π-ΒΤΧ，1 毫克 /毫升BSA(牛血清白蛋白）試藥、以及2 mM CaClyt〇_5 mM EGTA(乙二醇雙（々-胺基乙基-醚）培養2小時，之 -11 - 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（9 ) · _ _ 後過濾、利用Brandel細胞收集器將其於Whatman玻璃纖 維濾器（厚度C )上冲洗4次。事先將濾網以1% BSA/〇 〇 1〇/。 PEI (聚乙晞亞胺）於水中處理3小時對於低濾網空白（1〇w filter blanks)而T是非常重要的（每分鐘〇 . 〇 7 %總量）。非 特異性結合係以100 "Μ (-)-菸驗描述之，而特異性結合一 般爲7 5 %。 試驗Β 對於々4nAChR亞型之親和力測定 [3H]-(-)_於驗結合 利用修改自 Martio-Barrows 及 Kellar(Mol Pharm 31 169-174 ; 198 7)所述之方法，將大鼠腦部（皮質及海馬體） 如[1231 ] a - Β T X結合測定試驗般均化，以12〇〇〇 g離心2 0 分’沖洗2次，再懸浮於包含100 β Μ二異丙基氟磷酸之 Η Β中。置於4 °C中2 0分鐘後，將細胞膜（約〇 _ 5毫克）以3 "Μ [3H]-(-)_ 於驗、試_葉，1 阿托品（atropine)及 2 " M CaCl2或0.5 "M EGTA(二者選一）於4°C中培養1小時 ，之後利用Brandel細胞收集器將其於Whatman玻璃纖維 濾器（厚度C )(預先以0 · 5 % P E I處理1小時）上過濾。非特 異性結合以100 V Μ碳醯膽鹼描述之，而特異性結合一般 爲 8 4 % 〇 試驗Α及Β之結合數據分析 1C 5〇値與僞 Hill 係敫（pseudo Hill coefficient，nH)係利 用非線性曲線適合性程式ALLFIT(DeLean A，Munson PJ及 Rodbard D (1977) Ara. J. Physiol·，235 : E97-E102)計算之。 -12- --------f .. 一------訂------f ' — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本育) 本紙張X渡適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 第841〇8836號專利申請案 Α7 中文說明書修正頁(88年7月) Β7

五、發明説明（10) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 飽和曲線係利用非線性迴歸程式ENZFITTEr (Uathei_barrQw R. J_ (1987))將之適配至單位模式（〇ne site model)後，所得’ KD值分別為.125ι_α_βτχ 配位子：ι.67ηΜ ; [3h]_ 卜）_ 菸鹼配位子：1·70 nM。K#則利用一般Cheng_Prus〇ff方 程式計算：

Ki=[IC5〇]/((2 + ([配位子] 其中當η H< 1 · 5時η以1計算，而η H> 1 . 5時η則以2計算。 樣本皆測定3次且一般在± 5%之範圍内。&值需利用6或 更高的藥物濃度來決定。 本發明的化合物與先前技藝比較起來，其具有較低毒性 '較優藥效、作用時間較長、作用活性範圍較廣、較高效 此、副作用較少、易於吸收、及其它有用醫藥性質等優點 〇 本發明可以下列實例加以說明： 實例1 旋丨1 -氮雜臀環P,. 2.2 1辛烷-3 . V _ u号唑啶_ 2，_酮罝輓酸 酸第 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 於OCi二異丙胺（67毫升）在四氫呋喃（THF)(2()毫并） 之溶液中加入2.3 M nBuLi(2〇毫升）。攪拌反應混合物 40分後冷卻至_78 °C。將於1〇毫升thf中之乙酸第三丁酿 (6.4¾升）溶液逐滴加入上述混合物，並再繼續攪拌15分 。再於混合物中逐滴加入在τ H F (丨5毫升）中之嗝啶-3 _ _ -13 本紙张尺度通用中國國家標準（CNS ) Α4ί^7^χ297公瘦 專正 號修 36書 8月 8印 10說 84文 第中 11· 9 8 )/ 月 o t 五、發明説明（11 修J'r 補充 經濟部中央樣率局貝工消费合作社印製 (游離驗）（5.0克）後，回溫至〇 °C，歷1小時。加入i 0 0毫 升水’並以氣仿萃取2次，將所得萃取液集中後以鹽水片 洗’所得溶液於MgS〇4上乾燥、過濾並於真空中乾燥， 得非純白色固狀之副標題化合物9 5 3克》 (b) K.3 拜茱-1 -氤雜臀環「2 7. 2 1辛-3 某、乙酸醢 在溶於15毫升氯化甲烷中之35克的步騾（a)化合物之溶 液中加入三氟乙酸（39毫升），並於室溫中攪拌3小時。將 混合物於真空中濃縮，殘餘物則溶於甲醇（3〇毫升），並加 入1 8 M H2S〇4( 3毫升）後，攪拌該混合物一整夜。將其倒 入碳醇鈉水溶液，以氣仿萃取3次，於MgS04上乾燥，過 濾並於真空中乾燥以獲一黃色固體。該固體溶於甲醇（1〇 耄升）’加入肼2毫升後將混合物加熱回流1小時。在真空 中濃縮後，將所得固體懸浮於甲苯（5 0毫升）中，加熱於具 有Dean-Stark阱之適當裝置中進行回流，冷卻反應混合物 ，過濾產物，得到黃褐色固狀之副標題產物1 . 8 2克。ιΗ NMR (500 MHz; CD3OD): δ 1.3-1.9 (m, 4H), 2.1 (m, 1H), 2.45 (dd, J=15 Hz, 2H)，2.6-2.9 (m，6H)。MS(m/z):200[MH]+。 (c) 螺旋丨1 -氡雜臀環『2.2.2 1辛烷-3.5、呤崦啶1 - 2、酮單 鹽酸鹽 在溶於7毫升水中的0.91克步騾（b)化合物之溶液中，加 入12M HC1以獲pH 1之溶液。將該混合液冷卻至0°C，並 加入0°C之亞硝酸鈉0.33克於水5毫升中之溶液於〇°C下攪拌 該溶液2 0分後，再加熱至7 0 °C 2 0分。把反應混合液冷卻 至室溫，以5 0 % N a Ο H / Η 2 Ο調至鹼性。將溶液以N a C 1 飽和後，以氣仿4X20毫升萃取，於MgS04上乾燥’過濾 並抽真空濃縮。將殘餘物溶於甲醇，HC1氣體以吹泡方式 14- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） --------f I裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 • - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（12 ) · _ — 加入混合液直到p Η小於2。加入***，將所得白色固體過 濾出，可獲〇 · 7 3克非純白色固狀之標題化合物，溶點： 289-291°。，4 NMR (500 MHz，DMSO): l_7-1.9(m，3H) ，2.05(m, 1H)，2.25(bs, 1H)，3.15(m，3H)，3.2-3.35(m, 1H)，3.4-3.6(m，3H)，3.6(d, 1H)，7.75(s, 1H)，l〇.95(bs， 1H) 〇 實例2 (+) -及（-) -螺旋丨1-氡雜雙環丨2.2.21辛娱 2 ^酮單鹽醴輮 於實例i化合物（3 · 8克）之絕對乙醇溶液中，加入二字醯 基-L-酒石酸（7_474克）之絕對乙醇溶液，並加入少部分 之乙酸乙酯於此混合物中。靜置1小時後形成固體，將其 過濾出並保留其濾液。將該固體溶於氫氧化鈉溶液，以3 X 50毫升之氣仿萃取，於MgS04上乾燥，過濾並於眞空中 濃縮。將殘餘物溶於甲，H C 1氣體以吹泡方式吹入混合 物’直到ρ Η小於2。再於溶液中加入乙酸，過〉慮所得白色 固體’得到（+ )-鏡像異構物0.6 3克，溶點>25(TC，[ π ]D =+57.978(c=0.6570，CH3OH)。 將上述步驟中保留之濾液濃縮以轉化成游離鹼後，把殘 餘物溶於20% Na0H/H20中；以氣仿萃取，在^^504上 乾燥、過濾，並於眞空中濃縮，得1 . 2 1克之殘餘物。將其 溶於絕對乙醇中，並與2.3 8克二苄酿基_ d -酒石酸於絕對 乙醇中的溶液相混合。將該混合物攪拌，加入少部分之乙 酸乙酯，攪拌1小時後’生成白色固體將沈澱物過濾並溶 15- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 卞- ™ -

第84108836號專利申請案 中文說明書修正頁(89^M月） A7 _ B7 五、發明说明（13 ) 於20% Na0H/H20，以氣仿萃取，在MgS〇4 ϋ燥、過 濾並於抽真空下濃縮。將殘餘物溶於甲醇，並將氣化氩氣 體以吹泡方式吹入混合物中直到ρ Η小於2。加入***，過 濾出所得白色固體，得到（_)_鏡像異構物〇 2 1克，熔點 >2 5 0。。，[〇：]D =-61.473(c = 0.7727，CH3OH)。 實例3 莖旋『1.-.氮雜雙環Γ2·2· 11庚燒- 3- 51-崎吨啶-21-酮1單唾 酸鹽 ⑷3_羥基-1-氮雜雙環『2.2.11庵-3-某乙醢匕酯 於冷卻（-78 C)之一異丙基胺（2.65毫升，0.0203莫耳） 之四氫呋喃（15毫升）溶液中，逐滴並於1分鐘内加入2 5M n-BnLi之己烷溶液（8.1毫升，0.0203莫耳）。1 〇分鐘後， 再於1分鐘内逐滴加入乙酸乙酯（197毫升，〇 〇2〇3莫耳） 再過 10匀鐘後’由 J Chem Soc，Chem Commum，1618, 1988所述方法製得之l-氮雜雙環[2 2庚基_3_酮（1 5 克，0.0135莫耳）之四氫呋喃（25毫升）溶液，逐滴且於5 分鐘内加入上述混合液中。25分後，移去冰浴，使混合液 升至室溫加入水100毫升、氣仿250毫升，分離出有機層 後，用氣仿萃取水溶液層。將所得之有機萃取物集中，於

MgS〇4上乾燥’過濾並抽真空濃縮，得副標題化合物 1 . 1 2 克。 (b) 3 -羥基-1-氮雜雙環丨2.2. 11庚-3-某乙齡醢時 於室溫下之步驟（a)產物（1.12克，〇·〇〇 5.6莫耳）之甲醇 (20毫升）溶液中加入無水醯胼（ι·76毫升，0.056莫耳）， -16- 本紙張ϋ適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ' ~ --------f I裝------訂-----f .線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣窣局貝工消費合作杜印*. 修. 第84108836號專利申請案 A7 中文說明書修正頁(88年7月） B7

五、發明説明（14) 補充本叫,<B 並將混合液攪拌整夜。在抽真賞來-^p^^J，在適用於 Dean-Stark阱之裝置中加熱迴流，使與甲苯（1〇〇毫升）共 沸，而得副標題化合物（1 . 1 1克）。 (c)螺旋丨1-氮雜雙環丨2_2·11庚燒-3,5，-鹽酸鹽 將步驟（b)產物（1 . 1 1克，0.006莫耳）之冷卻（〇 t )水 (50¾升）;谷液’以濃HC1調至pH 1後，於2分鐘内逐滴加 入NaNO2(0.455克，0.0066莫耳）之水溶液。加完後移去 冰浴’將混合液加熱至8 5 °C 1小時。再冷卻至室溫，以 5 0 % N a Ο H / Η 2 Ο調至鹼性，其p Η為1 〇。將該混合液以 氣仿（150毫克）萃取3次’於MgS〇4上乾燥，過濾並抽真 空濃縮。將殘餘物於矽膠上以甲醇/乙酸乙醋μ :丨]進行 急驟色層分析。收集並濃縮適當之分液。將殘餘物溶於乙 酸乙酯/甲醇，並以η c 1 /乙酸乙酯之飽和溶液處理，直到 該溶液之p Η < 6。再濃縮而得1 2 0毫克之殘餘物，將之溶 於熱甲醇，用***沈澱而得標題化合物（2 8毫克），溶點 >250 °C > !H NMR (500 MHz, DMSO) ： 1.95(m, 1H) » 2.1(m，1H)，3.0(s，1H)，3.2-3.4(m，5H)，3.5-3‘6(m，3H) ，7.8(s，1H)，10.6(bs，1H)。 實例4 3 1 -甲基螺旋-Γ 1 -氮雜雙環[2 · 2.2 1辛烷-3，5 1 -今唑2，_ 酮1單鹽酸鹽 (a)螺旋-1 -氤雜雙環丨2.2.2 1辛烷-3 -環氧乙烷 於氫化納（以己妓> 冲洗1 1 . 6克之6 0 %油分散液3次； -17- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） * * n n n I I I T ---- TU (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 第841〇8836號專利申翁拿^ 8 中文說明書修正頁(88年7月） 3 η Α7 Β7 五、發明説明（1S) 修上補充 超濟部中央榇準局貝工消費合作社印製 0.35莫耳）之DMSO(6 0 0毫升）懸浮液中，分次加入 10 1.4克（0.35莫耳）之三甲基氧化硫碘化物。當氣體停止 蒸發後，將混合物於室溫下攪拌3 〇分鐘。在3 〇分内逐滴 加入嗫啶-3_酮（44克，0.35莫耳）於200毫升TFT之溶液 ’並將混合物加熱至7 0 - 8 0 t： 1小時。冷卻反應混合物至 室溫，傾入1升冰水中，以CHC13 (4 X 3 00毫升）萃取該 水溶液。所得有機萃取液以水（3 X 5 0 0毫升）及飽和鹽水 (1X300毫升）沖洗’於MgS04上乾燥並蒸發，得黃色油 狀之副標題產物（3 7.6克，7 7 %)。 (b) 3 -羥基-1-氮雜雙環『2·2·21辛-3-某甲基胺墓甲烷 於25毫升（0.72莫耳）之濃縮之甲基胺之75毫升甲醇溶 液中’加入步驟（a)產物1〇_2克（0.073莫耳），並於室溫 下攪拌1 6小時。在減壓情況下將反應混合物濃縮，把所得 油溶於7 5毫升C H C 13中，濃縮得油狀之副標題化合物 12_4克（100%)° (c) 3、甲基螺旋-Π-氮雜雙環丨2.2.21辛烷-3.51-崎唑啶· 2’-酮1單鹽酸鹽 於步騾（b)產物（8_0克，0.047莫耳）之1〇〇毫升水THF 溶液中，加入9. 1 5克（0.056莫耳）之羰基二咪唑後’將混 合物在迴流狀態下加熱3小時。冷卻反應混合物至室溫’ 抽真空濃縮。所餘油溶於2 00毫升CH2C12中，以H2〇 ( 1 X 1 0 0毫升）及鹽水（1 X 5 0毫升）沖诜該溶液，於M g S Ο 4 上乾燥，蒸發後得一黃色固體。將之溶於50毫升1 : 1甲 醇/異丙醇混合物中，用存於甲醇中之H C 1酸化，收集其 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝-

*-ST 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 397837 A7 B7 五、發明説明（1〇 .一一 沈澱物，以冷的甲醇沖洗，乾燥而得無色固狀之標題化合 物，熔點 3 05-3 07°C，4 NMR (500 MHz，DMSO) : 3H)，2.05(m, 1H)，2.25(bs, 1H)，2.75(s，3H)，3.1-3.2(m， 3H) ’ 3.25-3.35(m，1H)，3.4-3.5(m，1H)，3.5-3.6(m, 2H) ，3.7(d, 1H)，l〇.9(bs, 1H)。 實例5 將下列化合物：螺旋[1 -氮雜雙環[2.2 · 2 ]辛娱4 - 3，5 '-吟 唑啶]-2，-酮單鹽酸鹽，（+ )-螺旋[丨-氮雜雙環[2.2 2 ]辛 烷-3,5’ -崎唑啶]-2’ -酮單鹽酸鹽，（_)_螺旋[卜氮雜雙環 [2.2.2 ]辛烷-3，5，·哼咬啶]-2，_輞單鹽酸鹽，螺旋[丨_氮 雜雙環[2.2.1]庚燒·3, 5’-〃号唾淀_2'·酮]單鹽酸鹽，及 3 -曱基螺旋[1-氮雜雙環[2.2.2]辛梭-3,5' -11号峻咬]-2’-嗣單鹽酸鹽，以前述之試驗Α進行試驗，得到小於10 之結合親和力（Κ丨），此顯示這些化合物具有用之治療活性。 將下列化合物：螺旋_[· 1-氮雜雙環[2.2.2]辛丨完-3 5，-崎 唑啶]-2，-酮單鹽酸鹽，（+ )_螺旋[卜氮雜雙環[2·2 2]辛 烷-3,5'-崎唑啶]-2，-酮單鹽酸鹽，（_)_螺旋π_氮雜雙環 [2.2.2]辛烷-3,5’-崎唑啶卜2，·酮單鹽酸鹽，螺旋[卜氮 雜雙環[2.2.1]庚燒·3,5’-〃号嗅咬_2，·賙]單鹽酸鹽，及 3 '-甲基螺旋[1 -氮雜雙環[2 · 2 _ 2 ]辛烷_ 3 , 5，-崎唑啶]-2，-酮單鹽酸鹽，以前述之試驗Β進行試驗，得到之κ〖値至少 同於试驗A所得者16倍以上’此顯示這些化合物具有令人 滿意的選擇性。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) f 訂 -19-

Claims (1)

1. 第84108836號專利中請案β θ 7 8 3 中文申請專利範圍修正本(89年4月）、申 ——~~ A8 BS C8 D8 公告衣 1. 一種式I之化合物： (CH2)

   經濟部中央揉準局貞工消費合作社印装 其中 R代表氩或甲基，·及 η代表1或2 ; 或其醫藥上可接受之酸加成鹽或其鏡像異構物。 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R代表氫， 其醫藥上可接受之酸加成鹽或其鏡像異構物。 3.螺旋[1-氮雜雙環[2 2 2]辛烷_35，·呤唑啶卜2._酮， 或其醫藥上可接受之酸加成鹽或其鏡像異構物。 4_ ( + )螺旋[1-氮雜雙環[222]辛烷·35Ί峻啶]_2，_ 網’或其醫藥上可接受之酸加成鹽。 5·(-) -螺旋[1-氮雜雙環[222]辛烷_3,5,_哼唑啶卜 明’或其醫藥上可接受之酸加成鹽 6. 螺旋[1-氮雜雙環[221]庚烷_35,_哼唑啶_2，_酮]， 或其醫藥上可接受之酸加成鹽或其鏡像異構物β 7. -甲基螺旋-[-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3,5，-哼唑啶- 2'_銅]，或其醫藥上可接受之酸加成鹽或其鏡像異構物 〇 8. 種用於治療精神疾病、心智不全症及焦慮之醫藥組合 物，其包含如申請專利範圍第1項之化合物’或其 或 --------f -裳-- (請先聞讀背面之注^^項再填寫本頁) 訂- 本紙張用 +8181家鄉（CNS ) ( 21GX297公釐） 第84108836號專利中請案β θ 7 8 3 中文申請專利範圍修正本(89年4月）、申 ——~~ A8 BS C8 D8 公告衣 1. 一種式I之化合物： (CH2)

   經濟部中央揉準局貞工消費合作社印装 其中 R代表氩或甲基，·及 η代表1或2 ; 或其醫藥上可接受之酸加成鹽或其鏡像異構物。 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R代表氫， 其醫藥上可接受之酸加成鹽或其鏡像異構物。 3.螺旋[1-氮雜雙環[2 2 2]辛烷_35，·呤唑啶卜2._酮， 或其醫藥上可接受之酸加成鹽或其鏡像異構物。 4_ ( + )螺旋[1-氮雜雙環[222]辛烷·35Ί峻啶]_2，_ 網’或其醫藥上可接受之酸加成鹽。 5·(-) -螺旋[1-氮雜雙環[222]辛烷_3,5,_哼唑啶卜 明’或其醫藥上可接受之酸加成鹽 6. 螺旋[1-氮雜雙環[221]庚烷_35,_哼唑啶_2，_酮]， 或其醫藥上可接受之酸加成鹽或其鏡像異構物β 7. -甲基螺旋-[-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-3,5，-哼唑啶- 2'_銅]，或其醫藥上可接受之酸加成鹽或其鏡像異構物 〇 8. 種用於治療精神疾病、心智不全症及焦慮之醫藥組合 物，其包含如申請專利範圍第1項之化合物’或其 或 --------f -裳-- (請先聞讀背面之注^^項再填寫本頁) 訂- 本紙張用 +8181家鄉（CNS ) ( 21GX297公釐） 39783V A8 B8 C8 D8 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印裝

   六、申請專利範国 醫藥上可接受之酸加成鹽或其鏡像異構物 接受之稀釋劑或載劑相混合。 晋樂上了 9·根據=專利㈣^項之化合物，或其醫藥上可接受 ^加成鹽或其鏡像異構物，其係用作為醫藥品。 1〇.根據申請專利範園第1項之化合物或其醫藥上可接受之 酸加成鹽或其鏡像異構物’其係用於治療或 病或心智不全症。 成 α根據申請專利範園第10項之化合物，其中疾病為精神 ***症、早老性痴呆、學習障礙、認知障礙或注意力失 調性過動症》 12. 根據申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之 酸加成鹽或其鏡像異構物，其係用於治療或預防焦^症 〇 13. —種製備如申請專利範圍第i項之式丨化合物或其醫藥 上可接受之酸加成鹽或其鏡像異構物之方法其包含： ⑻製備其中R代表氫之式丨化合物，其係藉由環化式π 之相對應化合物 Π 其中η如t請專利範圍第1項所定義； (b)製備式I化合物，其係藉由將式ni之相對應化合物 2- 本紙浪尺度適用t國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） f -裝------訂-----A綵 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本1) 39^337 Μ m €i D8 六、申請專利範圍

   其中η及R如申請專利範圍第1項所定義， 與一提供羰基之化合物進行反應； (c)製備式I化合物之一種鏡像異構物，其係藉由自一鏡 像異構物之混合物中分離出一種鏡像異構物； 以及視需要將所得式I化合物，或其酸加成鹽或其鏡 像異構物，轉換為其醫藥上可接受之酸加成鹽或其鏡像 異構物，或是與上述反向之轉換。 14. 一種式I V之化合物

   (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 球 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 其中η如申請專利範圍第1項所定義；或其鹽或其鏡像 異構物。 -3- 本紙張尺度適用中國國家糅準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）