RU2143903C1 - Фармацевтическая композиция, содержащая сополимер нуклеиновой кислоты - Google Patents

Фармацевтическая композиция, содержащая сополимер нуклеиновой кислоты Download PDF

Info

Publication number
RU2143903C1
RU2143903C1 RU95121696/14A RU95121696A RU2143903C1 RU 2143903 C1 RU2143903 C1 RU 2143903C1 RU 95121696/14 A RU95121696/14 A RU 95121696/14A RU 95121696 A RU95121696 A RU 95121696A RU 2143903 C1 RU2143903 C1 RU 2143903C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
carbamoyl
dioleylglycerol
ethyl
dioleoylglycerol
dimethylaminoethyl
Prior art date
Application number
RU95121696/14A
Other languages
English (en)
Other versions
RU95121696A (ru
Inventor
Яно Юнити (JP)
Яно Юнити
Охги Тадааки (JP)
Охги Тадааки
Original Assignee
Ниппон Синяку Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ниппон Синяку Ко., Лтд. filed Critical Ниппон Синяку Ко., Лтд.
Publication of RU95121696A publication Critical patent/RU95121696A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2143903C1 publication Critical patent/RU2143903C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
    • A61K9/1272—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers with substantial amounts of non-phosphatidyl, i.e. non-acylglycerophosphate, surfactants as bilayer-forming substances, e.g. cationic lipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/12—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of acyclic carbon skeletons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/08—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C333/00—Derivatives of thiocarbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C333/02—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof
    • C07C333/04—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof having nitrogen atoms of thiocarbamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4071—Esters thereof the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4075—Esters with hydroxyalkyl compounds

Abstract

Изобретение относится к области медицины и касается фармацевтической композиции, обладающей противоопухолевой активностью и являющейся индуктором интерферона, включающей липидный элемент, такой как Липофектин (торговая марка), 3-O-(4-диметиламинобутано)1,2 -O-диолеилглицерин, 3-O-(2-диметиламиноэтил)-карбамоил- 1,2-O-диолеилглицерин, 3-O-(2-диэтиламиноэтил)карбамоил- 1,2-O-диолеилглицерин или 2-O-(2-диэтиламиноэтил)карбамоил- 1,3-O-диолеоилглицерин, а также сополимер адениловой и уридиловой кислот. Композиция обладает повышенной активностью за счет совместного использования липидной системы и сополимеров одноцепочечных нуклеиновых кислот. 3 с. и 2 з.п.ф-лы, 2 табл.

Description

Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей липидный элемент и сополимер одноцепочечной нуклеиновой кислоты.
Используемый в настоящем описании термин "липидный элемент" означает систему, содержащую натуральный или синтетический липид в качестве ее компонента и обладающую способностью стимулировать внутриклеточное поглощение физиологически активного вещества.
Комплекс "нуклеиновокислотный полимер - нуклеиновокислотный полимер", такой как "полиинозиновая кислота - полицитидиловая кислота", т.е. сополимер одноцепочечной нуклеиновой кислоты, такой как поли(адениловая кислота-уридиловая кислота), к сожалению не обладает интерферониндуцирующей активностью, и введенный отдельно он не оказывает противоопухолевого действия.
Тем не менее известно, что некоторые виды положительно заряженных липидных систем (например, катионные липосомы) являются средством доставки генов в клетки (см. например, JP-A-4108391, WO 91/17424). Известно также, что введение нуклеиновой кислоты определенного типа, например двухцепочечной РНК, совместно с липидной системой, такой как катионные липосомы, способствует потенцированию действия индуктора интерферона (патент США N 5049386). В этой связи было высказано предположение, что поскольку нуклеиновые кислоты или, например, гены заряжены отрицательно, то они могут образовывать комплексы с катионными липосомами, и эти комплексы, связываясь с клеточными мембранами, обеспечивают доставку нуклеиновых кислот или генов и т.п. вовнутрь клетки.
Однако при этом остается выяснить, можно ли использовать указанную липидную систему применительно к сополимеру одноцепочечной нуклеиновой кислоты в целях индуцирования активности индуктора интерферона или противоопухолевого действия.
Целью настоящего изобретения является осуществление эффективного использования сополимера одноцепочечной нуклеиновой кислоты и получение фармацевтической композиции, обладающей противоопухолевой активностью.
В ходе тщательных исследований авторами настоящего изобретения было установлено, что использование липидной системы совместно с сополимерами одноцепочечных нуклеиновых кислот, такими как поли(адениловая кислота-уридиловая кислота), приводит к повышению активности индуктора интерферона; и этот факт был положен в основу настоящего изобретения.
В качестве липидной системы могут быть использованы липофектин (Lipofectin) (товарный знак продукта, выпускаемого Bethesda Research Laboratories Life Technologies Inc.) и генетрансфер (Genetransfer) (товарный знак продукта, выпускаемого Wako Pure Chemical Industries), которые являются известными соединениями, а также смесь соединения, имеющего формулу I, и фосфолипида.
Figure 00000001

где R1 и R2 являются различными и каждый из них представляет собой OY или -A-(CH2)n-E, где n является целым числом от 0 до 4, а E представляет собой пирролидинопиперидино-, замещенную или незамещенную пиперазино, морфолино-, замещенную или незамещенную гуанидиногруппу, либо
Figure 00000002

(R3 и R4 могут быть одинаковыми или различными и каждый из них представляет собой водород, низший(C1-C4)алкил, гидрокси-низший(C1-C4)алкил или моно- или ди-(низший)алкиламино(C2-C8)алкил).
A представляет собой (1), (2), (3), (4), (5), (6) и (7), а именно
Figure 00000003

Figure 00000004

Figure 00000005

R и Y могут быть одинаковыми или различными и каждый из них представляет собой насыщенную или ненасыщенную алифатическую углеводородную группу из 10-30 атомов углерода, или насыщенный или ненасыщенный остаток жирной кислоты из 10-30 атомов углерода.
Замещенный пиперазиногруппами для E являются 4-метилпиперазино-, 4-этилпиперазино-, 4-H-пропилпиперазино-, 4-изопропилпиперазино-, 4-н-бутилпиперазино-, 4-изобутилпиперазино-, 4-(2-гидроксиэтил)пиперазино-, 4-(2-гидроксипропил)пиперазино- и 4-(3-гидроксипропил)пиперазиногруппы и т.п.
Замещенными гуанидиногруппами для E являются метилгуанидино-, этилгуанидино-, н-пропилгуанидино-, N,N-диметилгуанидино-, N,N-диэтилгуанидино-, N, N-ди-н-пропилгуанидино-, N, N'-диметилгуанидино-, N,N'-диэтилгуанидино-, N, N'-ди-н-пропилгуанидино-, N, N, N'-триметилгуанидино-, N,N,N'-триэтилгуанидино-, N,N,N'-три-н-пропилгуанидино-, N,N,N,N'-тетраметилгуанидино-, N,N,N, N'-тетраэтилгуанидино- и N,N,N,N'-тетра-н-пропилгуанидиногруппы и др.
Низший алкил для R3 и R4 представляет метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, вторбутил, третбутил и т.п.
Гидрокси(низший)алкил для R3 и R4 представляет собой гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, 1-гидроксипропил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил и др.
Моно- и ди-(низший)алкиламиноалкил для R3 и R4 представляет собой метиламинометил, диметиламинометил, 2-(метиламино)этил, 2-диметиламиноэтил, 3-(метиламино)пропил, 3-диметиламинопропил, этиламинометил, диэтиламинометил, 2-(этиламино)этил, 2-диэтиламиноэтил, 3-(этиламино)пропил, 3-диэтиламинопропил, н-пропиламинометил, ди-н-пропиламинометил, 2-(н-пропиламино)этил, 2-(ди-н-пропиламино)этил, 3-(н-пропиламино)пропил, 3-(ди-н-пропиламино)пропил и т.п.
Кроме того, в формуле (I) R и Y могут быть одинаковыми или различными и каждый из них представляет собой насыщенную или ненасыщенную алифатическую углеводородную группу, имеющую 10-30 атомов углерода, либо насыщенный или ненасыщенный остаток жирной кислоты, имеющий 10-30 атомов углерода. Однако предпочтительно, если R и Y являются одинаковыми и представляют собой ненасыщенный алифатический углеводородный остаток или ненасыщенный остаток жирной кислоты, имеющий 12-20 атомов углерода. Особенно предпочтительно, если оба R и Y представляют собой, например, олеил или олеоил.
A является предпочтительно карбаматной связью или сложноэфирной связью.
В качестве типичных конкретных примеров могут служить следующие соединения:
3-O-(2-диметиламиноэтил) карбамоил-1,2-O- дилаурилглицерин,
3-O-(2-диметиламиноэтил) карбамоил-1,2-O- димиристилглицерин,
3-O-(2-диметиламиноэтил) карбамоил-1,2 -O-дипальмитилглицерин,
3-O-(2-диметиламиноэтил) карбамоил-1,2-O- диолеилглицерин,
3-O-(2-диметиламиноэтил) карбамоил-1,2-O- дилинолеилглицерин,
3-O-(2-диметиламиноэтил)карбамоил -2-O-лаурил-1-O- миристилглицерин,
3-O-(2-диметиламиноэтил) карбамоил-1-O-олеил -2-O- пальмитилглицерин,
3-O-(2-диметиламиноэтил) карбамоил-1-O- линолеил-2-O- олеилглицерин,
3-O-(диметиламинометил) карбамоил-1,2-O- диолеилглицерин,
3-O-(3-диметиламинопропил) карбамоил-1,2-O- диолеилглицерин,
3-O-(4-диметиламинобутил) карбамоил-1,2-O- диолеилглицерин,
3-O-(2-диэтиламиноэтил) карбамоил-1,2-O- диолеилглицерин,
3-O-(3-диэтиламинопропил) карбамоил-1,2-O- диолеилглицерин,
3-O-(2-ди-н-пропиламиноэтил) карбамоил-1,2-O- диолеилглицерин,
3-O-(2-диизопропиламиноэтил) карбамоил-1,2-O- диолеилглицерин,
3-O-(2-ди-н-бутиламиноэтил) карбамоил-1,2-O- диолеилглицерин,
3-O-(2-диизобутиламиноэтил) карбамоил-1,2-O- диолеилглицерин,
3-O-(2-ди-втор-бутиламиноэтил) карбамоил-1,2-O- диолеилглицерин,
3-O-[2-(N-этил-N- метиламино)этил] карбамоил-1,2-O- диолеилглицерин,
3-O-(2-метиламиноэтил) карбамоил-1,2-O- диолеилглицерин,
3-O-(2-этиламиноэтил) карбамоил-1,2-O- диолеилглицерин,
3-O-(2-н-пропиламиноэтил) карбамоил-1,2-O- диолеилглицерин,
3-O-(2-н-бутиламиноэтил) карбамоил-1,2-O- диолеилглицерин,
3-O-(2-аминоэтил) карбамоил-1,2-O- диолеилглицерин,
3-O-[2-(N-метил-N- (2-гидроксиэтил)амино] карбамоил-1,2-O- диолеилглицерин,
3-O-[2-(N-этил-N- (2-гидроксиэтил)амино) этил]карбамоил-1,2-O- диолеилглицерин,
3-O-[2-(N,N-ди- (2-гидроксиэтил)амино) этил]карбамоил-1,2-O- диолеилглицерин,
3-O-[2-(N-(2-диэтиламино) этил-N-метиламино) этил]карбамоил-1,2-O- диолеилглицерин,
3-O-[2-(4-метилпиперазино) этил]карбамоил -1,2-O- диолеилглицерин,
3-O-(2-морфолиноэтил) карбамоил-1,2-O- диолеилглицерин,
3-O-(2-пиперидиноэтил) карбамоил-1,2-O- диолеилглицерин,
3-O-(2-пирролидиноэтил) карбамоил-1,2-O- диолеилглицерин,
3-O-(2-диэтиламиноэтил) тиокарбамоил-1,2-O- диолеилглицерин,
3-O-(2-диметиламиноэтил) тиокарбамоил-1,2-O- диолеилглицерин,
3-O-[2-(N, N-ди- (2-гидроксиэтил)амино) этил]тиокарбамоил-1,2-O- диолеилглицерин,
3-O-(2-пирролидиноэтил) тиокарбамоил-1,2-O- диолеилглицерин,
3-O-(2-диметиламиноэтил) сульфамоил-1,2-O- диолеилглицерин,
3-O-(2-диэтиламиноэтил) сульфамоил-1,2-O- диолеилглицерин,
3-O-[2-N, N-ди (2-гидроксиэтил)амино)этил] сульфамоил-1,2-O- диолеилглицерин,
3-O-(2-пирролидиноэтил) сульфамоил-1,2-O- диолеилглицерин,
3-O-(N,N- диметиламиноацетил)-1,2-O- диолеилглицерин,
3-O-(4-диметиламинобутаноил) -1,2-O-дилаурилглицерин,
3-O-(4-диметиламинобутаноил) -1,2-O-дипальмитилглицерин,
3-O-(4-диметиламинобутаноил) -1,2-O-диолеилглицерин,
3-O-(4-диэтиламинобутаноил) -1,2-O-диолеилглицерин,
3-O-(4-диметиламинобутаноил) -1,2-O-дилинолеилглицерин,
3-O-(4-диметиламинобутаноил) -1-O-олеил-2-O- пальмитилглицерин,
3-O-(4-диметиламинобутаноил) -1-O-линолеил-2-O- олеилглицерин,
3-O-(3-диметиламинопропионил) -1,2-O- диолеилглицерин,
3-O-(5-диметиламинопентаноил) -1,2-O- диолеилглицерин,
3-O-(4-ди-н-пропиламинобутаноил) -1,2-O- диолеилглицерин,
3-O-(4-диизопропиламинобутаноил) -1,2-O- диолеилглицерин,
3-O-[4- (N-этил-N-метиламино) бутаноил]-1,2-O- диолеилглицерин,
3-O-(4- этиламинобутаноил)-1,2-O- диолеилглицерин,
3-O-[4-(N- метил-N-(2-гидроксиэтил) амино)бутаноил] -1,2-O- диолеилглицерин,
3-O-[4-(N, N- ди-(2-гидроксиэтил) амино)бутаноил] -1,2-O- диолеилглицерин,
3-O-[4-(N-(2- диэтиламино)этил-N- метиламино)бутаноил]-1,2-O- диолеилглицерин,
3-O-[4- (4-метилпиперазино) бутаноил]-1,2-O-диолеилглицерин,
3-O-(4-морфолинобутаноил) -1,2-O- диолеилглицерин,
3-O-(4-пирролидинобутаноил) -1,2-O- диолеилглицерин,
3-O-(4-пиперидинобутаноил) -1,2-O- диолеилглицерин,
O-(2-диэтиламиноэтил) -O-(2,3-диолеилоксипропил) метилфосфонат,
O-(2-диметиламиноэтил) -O'-(2,3-диолеилоксипропил) метилфосфонат,
O-[2-(N, N-ди- (2-гидроксиэтил) амино)этил] -O'-(2,3- диолеилоксипропил) метилфосфонат,
O-(2-пирролидиноэтил) -O'-(2,3-диолеилоксипропил) метилфосфонат,
3-O-(2-диметиламиноэтил) карбамоил-1,2-O-дилаурилглицерин,
3-O-(2-диметиламиноэтил) карбамоил-1,2-O-димиристоилглицерин,
3-O-(2-диметиламиноэтил) карбамоил- 1,2-O-дипальмитоилглицерин,
3-O-(2-диметиламиноэтил) карбамоил-1,2-O- диолеилглицерин,
3-O-(2-диметиламиноэтил) карбамоил-1,2-O- дилиноленилглицерин,
3-O-(2-диметиламиноэтил) карбамоил-1-O-олеоил -2-O- пальмитоилглицерин,
3-O-(2-диметиламиноэтил) карбамоил-1-O-линоленил-2-O- олеоилглицерин,
3-O-(3-диметиламинопропил) карбамоил-1,2-O-диолеилглицерин,
3-O-(2-диэтиламиноэтил) карбамоил-1,2-O-диолеоилглицерин,
3-O-(2-ди-н-пропиламиноэтил) карбамоил-1,2-O-диолеилглицерин,
3-O-(2-диизопропиламиноэтил) карбамоил-1,2-O-диолеоилглицерин,
3-O-[2-(N-этил-N- метиламино)этил] карбамоил-1,2-O-диолеоилглицерин,
3-O-(2-этиламиноэтил) карбамоил-1,2-O- диолеоилглицерин,
3-O-[2-(N-метил- N-(2-гидроксиэтил) амино)этил] карбамоил-1,2-O- диолеоилглицерин,
3-O-[2-(N, N-ди- (2-гидроксиэтил) амино)этил] карбамоил-1,2-O-диолеоилглицерин,
3-O-[2-(N- (2-диэтиламино)этил-N- метиламино)этил] карбамоил-1,2-O- диолеоилглицерин,
3-O-(2-пиперидиноэтил) карбамоил-1,2-O-диолеоилглицерин,
3-O-(2-пирролидиноэтил) карбамоил-1,2-O-диолеоилглицерин,
3-O-(2-аминоэтил)карбамоил -1,2-O-диолеоилглицерин,
3-O-(2-диэтиламиноэтил) тиокарбамоил-1,2-O- диолеоилглицерин,
3-O-(2-диметиламиноэтил) тиокарбамоил-1,2-O- диолеоилглицерин,
3-O-[2-(N, N-ди- (2-гидроксиэтил)амино) этил] тиокарбамоил-1,2-O- диолеоилглицерин,
3-O-(2-пирролидиноэтил) тиокарбамоил- 1,2-O- диолеоилглицерин,
3-O-(2-диэтиламиноэтил) сульфамоил-1,2-O- диолеоилглицерин,
3-O-(2-диметиламиноэтил) сульфамоил-1,2-O- диолеоилглицерин,
3-O-[2-N, N-ди- (2-гидроксиэтил)амино) этил] сульфамоил-1,2-O- диолеоилглицерин,
3-O-(2-пирролидиноэтил) сульфамоил-1,2-O- диолеоилглицерин,
3-O-(4-диметиламинобутаноил) -1,2-O- дилауроилглицерин,
3-O-(4-диметиламинобутаноил) -1,2-O- димиристоилглицерин,
3-O-(4-диметиламинобутаноил) -1,2-O-дипальмитоилглицерин,
3-O-(4-диметиламинобутаноил) -1,2-O-диолеоилглицерин,
3-O-(4-диметиламинобутаноил) -1,2-O-дилиноленилглицерин,
3-O-(4-диметиламинобутаноил) -1-O-олеоил-2-O-пальмитоилглицерин,
3-O-(4-диметиламинобутаноил) -1-O-линоленил-2-O-олеоилглицерин,
3-O-(3-диметиламинопропионил) -1,2-O-диолеоилглицерин,
3-O-(5-диметиламинопентаноил) -1,2-O-диолеоилглицерин,
3-O-(4-диэтиламинобутаноил) -1,2-O-диолеоилглицерин,
3-O-(4-ди-н-пропиламинобутаноил) -1,2-O-диолеоилглицерин,
3-O-(4-диизопропиламинобутаноил)-1,2-O-диолеоилглицерин,
3-O-[4-(N-этил-N-метиламино)бутаноил] -1,2-O-диолеоилглицерин,
3-O-(4-этиламинобутаноил) -1,2-O-диолеоилглицерин,
3-O-[4-(N-метил-N- (2-гидроксиэтил)амино) бутаноил] -1,2-O- диолеоилглицерин,
3-O-[4-(N, N-ди- (2-гидроксиэтил)амино) бутаноил]-1,2-O- диолеоилглицерин,
3-O-[4-(N-(2-диэтиламино) этил] -N-метиламино) бутаноил] -1,2-O- диолеоилглицерин,
3-O-(4-пирролидинобутаноил] -1,2-O- диолеоилглицерин,
O-(2-диэтиламиноэтил) -O'-(2,3-диолеоилоксипропил) метилфосфонат,
O-(2-диметиламиноэтил) -O'-(2,3-диолеоилоксипропил) метилфосфонат,
O-[2-(N, N-ди- (2-гидроксиэтил) амино)этил] -O'- (2,3-диолеоилоксипропил)метилфосфонат,
O-(2-пирролидиноэтил-O'- (2,3-диолеоилоксипропил) метилфосфонат,
2-O-(2-диметиламиноэтил) карбамоил-1,3-O- дилаурилглицерин,
2-O-(2-диметиламиноэтил) карбамоил-1,3-O-димиристилглицерин,
2-O-(2-диметиламиноэтил) карбамоил-1,3-O-дипальмитилглицерин,
2-O-(2-диметиламиноэтил) карбамоил-1,3-O-диолеилглицерин,
2-O-(2-диметиламиноэтил) карбамоил-1,3-O-дилинолеилглицерин,
2-O-(2-диметиламиноэтил) карбамоил-1-O-лаурил-3-O- миристилглицерин,
2-O-(2-диметиламиноэтил) карбамоил-1-O-олеил-3-O- пальмитилглицерин,
2-O-(2-диметиламиноэтил) карбамоил-1-O-линолеил-3-O- олеилглицерин,
2-O-(3-диметиламинопропил) карбамоил-1,3-O-диолеилглицерин,
2-O-(4-диметиламинобутил) карбамоил-1,3-O-диолеилглицерин,
2-O-(2-диэтиламиноэтил) карбамоил-1,3-O-диолеилглицерин,
2-O-(2-ди-н-пропиламиноэтил) карбамоил-1,3-O-диолеилглицерин,
2-O-(2-диизопропиламиноэтил) карбамоил-1,3-O-диолеилглицерин,
2-O-(2-ди-н-бутиламиноэтил) карбамоил-1,3-O-диолеилглицерин,
2-O-(2-диизобутиламиноэтил) карбамоил-1,3-O-диолеилглицерин,
2-O-(2-ди- втор-бутиламиноэтил) карбамоил-1,3-O-диолеилглицерин,
2-O-[2-(N-этил-N- метил)аминоэтил] карбамоил-1,3-O-диолеилглицерин,
2-O-(2-метиламиноэтил) карбамоил-1,3 -O-диолеилглицерин,
2-O-(2-этиламиноэтил) карбамоил-1,3-O- диолеилглицерин,
2-O-(2-н-пропиламиноэтил) карбамоил-1,3-O- диолеилглицерин,
2-O-(2-бутиламиноэтил) карбамоил-1,3-O- диолеилглицерин,
2-O-(2-аминоэтил) карбамоил-1,3-O-диолеилглицерин,
2-O-[2-(N-метил-N- (2-гидроксиэтил)амино) этил] карбамоил-1,3-O-диолеилглицерин,
2-O-[2-(N-этил-N- (2-гидроксиэтил) амино)этил] карбамоил-1,3-O-диолеилглицерин,
2-O-[2-(N, N-ди-(2- гидроксиэтил)амино)этил] карбамоил-1,3-O-диолеилглицерин,
2-O-[2-(N-(2-диэтиламино) этил-N-метиламино)этил] карбамоил-1,3-O-диолеилглицерин,
2-O-[2-(4-метилпиперазино)этил] карбамоил-1,3-O-диолеилглицерин,
2-O-(2-морфолиноэтил)карбамоил -1,3-O-диолеилглицерин,
2-O-(2-пиперидиноэтил) карбамоил-1,3-O-диолеилглицерин,
2-O-(2-пирролидиноэтил) карбамоил-1,3-O-диолеилглицерин,
2-O-(2-диметиламиноэтил) тиокарбамоил-1,3-O-диолеилглицерин,
2-O-(2-диэтиламиноэтил) тиокарбамоил-1,3-O-диолеилглицерин,
2-O-[2-(N, N-ди- (2-гидроксиэтил)амино) этил]тиокарбамоил-1,3-O- диолеилглицерин,
2-O-(2- пирролидиноэтил)тиокарбамоил -1,3-O- диолеилглицерин,
2-O-(2- диметиламиноэтил)сульфамоил -1,3-O- диолеилглицерин,
2-O-(2- диэтиламиноэтил)сульфамоил -1,3-O- диолеилглицерин,
2-O-[2-N, N-ди- (2-гидроксиэтил)амино) этил]сульфамоил-1,3-O- диолеилглицерин,
2-O-(2-пирролидиноэтил) сульфамоил-1,3-O-диолеилглицерин,
2-O-(4-диметиламинобутаноил) -1,3-O-дилауроилглицерин,
2-O-(4-диэтиламинобутаноил) -1,3-O-дипальмитилглицерин,
2-O-(4-диметиламинобутаноил) -1,3-O-дилинолеилглицерин,
2-O-(4-диметиламинобутаноил) -1-O-олеил-3-O-пальмитилглицерин,
2-O-(4-диметиламинобутаноил) -1-O-линолеил-3-O-олеилглицерин,
2-O-(3-диметиламинопропионил) -1,3-O-диолеилглицерин,
2-O-(5-диметиламинопентаноил) -1,3-O-диолеилглицерин,
2-O-(4-ди-н-пропиламинобутаноил) -1,3-O-диолеилглицерин,
2-O-(4-диизопропиламинобутаноил) -1,3-O-диолеилглицерин,
2-O-[4-(N-этил -N-метил)аминобутаноил] -1,3-O- диолеилглицерин,
2-O-(4-этиламинобутаноил) -1,3-O-диолеилглицерин,
2-O-[4-(N-метил-N- (2-гидроксиэтил)амино) бутаноил]-1,3-O- диолеилглицерин,
2-O-[4-(N,N-ди- (2-гидроксиэтил)амино) бутаноил]-1,3-O- диолеилглицерин,
2-O-[4-(N- (2-диэтиламино)этил) -N-метиламино)бутаноил]-1,3-O- диолеилглицерин,
2-O-[4-(4-метилпиперазино) бутаноил]-1,3-O- диолеоилглицерин,
2-O-(4-морфолинобутаноил) -1,3-O-диолеилглицерин,
2-O-(4-пирролидинобутаноил) -1,3-O-диолеилглицерин,
2-O-(4-пиперидинобутаноил) -1,3-O-диолеилглицерин,
O-(2-диэтиламиноэтил)-O'- (1,3-диолеилоксипропил)метилфосфонат,
O-(2-диметиламиноэтил)-O'- (1,3-диолеилоксипропан-2-ил) метилфосфонат,
O-[2-(N, N-ди- (2-гидроксиэтил)амино)этил]-O'- (1,3-диолеилоксипропан-2-ил)метилфосфонат,
O-(2-пирролидиноэтил)-O'-(1,3- диолеилоксипропан-2-ил) метилфосфонат,
2-O-(2-диметиламиноэтил) карбамоил-1,3-O-дилаурилглицерин,
2-O-(2-диметиламиноэтил) карбамоил-1,3-O-димиристоилглицерин,
2-O-(2-диметиламиноэтил) карбамоил-1,3-O-дипальмитоилглицерин,
2-O-(2-диэтиламиноэтил) карбамоил-1,3-O-дипальмитоилглицерин,
2-O-(2-диметиламиноэтил) карбамоил-1,3-O-диолеилглицерин,
2-O-(2-диметиламиноэтил) карбамоил-1,3-O-дилиноленилглицерин,
2-O-(2-диметиламиноэтил) карбамоил-1-O-олеоил-3-O- пальмитоилглицерин,
2-O-(2-диметиламиноэтил) карбамоил-1-O-линолеил-3-O- оленилглицерин,
2-O-(диметиламинометил) карбамоил-1,3-O-диолеилглицерин,
2-O-(3-диметиламинопропил) карбамоил-1,3-O-диолеилглицерин,
2-O-(2-диэтиламиноэтил) карбамоил-1,3-O- диолеилглицерин,
2-O-(2-ди-н-пропиламиноэтил) карбамоил-1,3-O-диолеилглицерин,
2-O-(2-диизопропиламиноэтил) карбамоил-1,3-O-диолеилглицерин,
2-O-[2-(N-этил- N-метиламино)этил] карбамоил-1,3-O-диолеилглицерин,
2-O-[2-(N-метил -N-н-бутиламино)этил] карбамоил-1,3-O- диолеилглицерин,
2-O-(2-этиламиноэтил) карбамоил-1,3-O-диолеилглицерин,
2-O-[2-(N, N-ди- (2-гидроксиэтил)амино) этил]карбамоил-1,3-O- диолеилглицерин,
2-O-[2-(N-метил-N- (2-гидроксиэтил)амино) этил]карбамоил-1,3-O- диолеилглицерин,
2-O-[2-(N-этил-N- (2-гидроксиэтил)амино) этил]карбамоил-1,3-O- диолеоилглицерин,
2-O-[2-(N-(2-диэтиламино) этил-N-метиламино)этил] карбамоил-1,3-O- диолеоилглицерин,
2-O-[2-(N, N, N', N'-тетраметилгуанидино) этил)карбамоил-1,3-O- диолеоилглицерин,
2-O-(2-морфолиноэтил) карбамоил-1,3-O-диолеоилглицерин,
2-O-(2-пиперидиноэтил) карбамоил-1,3-O-диолеоилглицерин,
2-O-(2-пирролидиноэтил) карбамоил-1,3-O-диолеоилглицерин,
2-O-[2-(4-этилпиперазино) этил]карбамоил-1,3-O-диолеоилглицерин,
2-O-[2-(4-(2-гидроксиэтил) пиперазино)этил] карбамоил-1,3-O- диолеоилглицерин,
2-O-(2-диэтиламиноэтил) тиокарбамоил-1,3-O-диолеоилглицерин,
2-O-(2-диметиламиноэтил) тиокарбамоил-1,3-O-диолеоилглицерин,
2-O-[2-(N, N-ди- (2-гидроксиэтил)амино) этил] тиокарбамоил- 1,3-O-диолеоилглицерин,
2-O-(2-пирролидиноэтил) тиокарбамоил-1,3-O-диолеоилглицерин,
2-O-(2-диэтиламиноэтил) сульфамоил-1,3-O-диолеоилглицерин,
2-O-(2-диметиламиноэтил) сульфамоил-1,3-O-диолеоилглицерин,
2-O-[2-(N, N-ди- (2-гидроксиэтил)аминоэтил] сульфамоил-1,3-O- диолеоилглицерин,
2-O-(2-пирролидиноэтил) сульфамоил-1,3-O-диолеоилглицерин,
2-O-(3-диэтиламинопропионил) -1,3-O-диолеоилглицерин,
2-O-(4-диметиламинобутаноил) -1,3-O-дилауроилглицерин,
2-O-(4-диметиламинобутаноил) -1,3-O-димиристоилглицерин,
2-O-(4-диметиламинобутаноил) -1,3-O-дипальмитоилглицерин,
2-O-(4-диметиламинобутаноил) -1,3-O-диолеоилглицерин,
2-O-(4-диметиламинобутаноил) -1,3-O-дилиноленилглицерин,
2-O-(4-диметиламинобутаноил) -1-O-олеоил-3-O- пальмитоилглицерин,
2-O-(4-диметиламинобутаноил) -1-O-линоленил-3-O- олеоилглицерин,
2-O-(3-диметиламинопропионил) -1,3-O-диолеоилглицерин,
2-O-(5-диметиламинопентаноил) -1,3-O-диолеоилглицерин,
2-O-(4-диэтиламинобутаноил) -1,3-O-диолеоилглицерин,
2-O-(4-ди-н-пропиламинобутаноил) -1,3-диолеоилглицерин,
2-O-(4-диизопропиламинобутаноил) -1,3-диолеоилглицерин,
2-O-[4-(N-этил-N-метиламино) бутаноил]-1,3-O-диолеоилглицерин,
2-O-[4-(этил)аминобутаноил] -1,3-O-диолеоилглицерин,
2-O-[4-(N-метил-N- (2-гидроксиэтил)амино) бутаноил]-1,3-O- диолеоилглицерин,
2-O-[4-(N, N-ди- (2-гидроксиэтил)амино) бутаноил]-1,3-O- диолеоилглицерин,
2-O-[4-(N- (2-диэтиламино)этил-N-метиламино) бутаноил]-1,3-O- диолеоилглицерин,
2-O-(4-пирролидинобутаноил) -1,3-O-диолеоилглицерин,
O-(2-диметиламиноэтил) -O'-(1,3-диолеоилоксипропан-2-ил) метилфосфонат,
O-(2-аминоэтил)-O'- (1,3-диолеоилоксипропан-2-ил) метилфосфонат,
O-(2-диэтиламиноэтил)-O'- (1,3-диолеоилоксипропан-2-ил) метилфосфонат,
2-диметиламиноэтил N-(2,3- дилауроилоксипропил)карбамат,
2-диметиламиноэтил N-(2,3- димиристилоксипропил)карбамат,
2-диметиламиноэтил N- (2,3-диолеилоксипропил)карбамат,
2-диметиламиноэтил N- (2,3-дилинолеилоксипропил)карбамат,
2-диметиламиноэтил N-(2-лаурилокси-3-линолеилоксипропил) карбамат,
2-диметиламиноэтил N-(3-миристилокси- 2-олеилоксипропил) карбамат,
3-диметиламинопропил N-(2,3-диолеилоксипропил)карбамат,
4-диметиламинобутил N-(2,3-диолеилоксипропил)карбамат,
2-диэтиламиноэтил N-(2,3-диолеилоксипропил)карбамат,
2-ди-н-пропиламиноэтил N-(2,3-диолеилоксипропил)карбамат,
2-ди-н-бутиламиноэтил N-(2,3-диолеилоксипропил)карбамат,
2-этилметиламиноэтил N-(2,3-диолеилоксипропил)карбамат,
2-(N-этил-N-метиламино)этил N-(2,3-диолеилоксипропил)карбамат,
2-этиламинобутил N-(2,3-диолеилоксипропил)карбамат,
2-н-пропиламиноэтил N-(2,3-диолеилоксипропил)карбамат,
2-N-метил-N-(2-гидроксиэтил) амино]этил N-(2,3-диолеилоксипропил)карбамат,
2-N-этил-N-(2-гидроксиэтил) амино]этил N-(2,3-диолеилоксипропил)карбамат,
2-N,N-ди-(2-гидроксиэтил) амино]этил N-(2,3-диолеилоксипропил)карбамат,
2-N-(2-диэтиламино)этил-N- метиламино] этил N-(2,3-диолеилоксипропил)карбамат,
2-(4-метилпиперидино) этил N-(2,3-диолеилоксипропил)карбамат,
2-морфолиноэтил N-(2,3-диолеилоксипропил)карбамат,
2-пиперидиноэтил N-(2,3-диолеилоксипропил)карбамат,
2-пирролидиноэтил N-(2,3-диолеилоксипропил)карбамат,
2-диметиламиноэтил N-(2,3-диолеилоксипропил)тиокарбамат,
2-диэтиламиноэтил N-(2,3-диолеилоксипропил)тиокарбамат,
2-N,N-ди-(2-гидроксиэтил)амино]этил N-(2,3-диолеилоксипропил)тиокарбамат,
2-пирролидиноэтил N-(2,3-диолеилоксипропил)тиокарбамат,
2-диметиламиноэтил N-(2,3-диолеилоксипропил)сульфамат,
2-диэтиламиноэтил N-(2,3-диолеилоксипропил)сульфамат,
2-N,N-ди(2-гидроксиэтил) амино]этил N-(2,3-диолеилоксипропил)сульфамат,
2-пирролидиноэтил N-(2,3-диолеилоксипропил)сульфамат,
N-(2,3-диолеилокси) пропил-4-диметиламинобутиламид,
N-(2,3-диолеилокси) пропил-4-диэтиламинобутиламид,
N-(2,3-диолеилокси) пропил-4-N,N-ди-(2-гидроксиэтил)аминобутиламид,
N-(2,3-диолеилокси) пропил-4-пирролидинобутиламид,
2-диметиламиноэтил N-(2,3-дилауроилоксипропил)карбамат,
2-диметиламиноэтил N-(2,3-димиристоилоксипропил)карбамат,
2-диметиламиноэтил N-(2,3-дипальмитоилоксипропил)карбамат,
2-диметиламиноэтил N-(2,3-диолеилоксипропил)карбамат,
2-диметиламиноэтил N-(2,3-дилиноленилоксипропил)карбамат,
2-диметиламиноэтил N-(2-олеилокси-3-пальмитоилоксипропил) карбамат,
2-диметиламиноэтил N-(2-линоленилокси-3-олеилоксипропил) карбамат,
2-диэтиламиноэтил N-(2,3-диолеилоксипропил)карбамат,
2-диметиламинопропил N-(2,3-диолеилоксипропил)карбамат,
2-диизопропиламиноэтил N-(2,3-диолеилоксипропил)карбамат,
2-ди-н-пропиламиноэтил N-(2,3-диолеилоксипропил)карбамат,
2-(N-этил-N-метиламино)этил N-(2,3-диолеилоксипропил)карбамат,
2-этиламиноэтил N-(2,3-диолеилоксипропил)карбамат,
2-N-метил-N- (2-гидроксиэтил)амино]этил N-(2,3-диолеилоксипропил)карбамат,
2-N,N-ди-(2-гидроксиэтил) амино]этил N-(2,3-диолеилоксипропил)карбамат,
2-N-(2-диэтиламино)этил-N- метиламино] этил N-(2,3-диолеилоксипропил)карбамат,
2-пиперидиноэтил N-(2,3-диолеилоксипропил)карбамат,
2-пирролидиноэтил N-(2,3-диолеилоксипропил)карбамат,
2-аминоэтил N-(2,3-диолеилоксипропил)карбамат,
2-диметиламиноэтил N-(2,3-диолеилоксипропил)тиокарбамат,
2-диэтиламиноэтил N-(2,3-диолеилоксипропил)тиокарбамат,
2-N,N-ди-(2-гидроксиэтил) аминоэтил N-(2,3-диолеилоксипропил)тиокарбамат,
2-пирролидиноэтил N-(2,3-диолеилоксипропил)тиокарбамат,
2-диметиламиноэтил N-(2,3-диолеилоксипропил)сульфамат,
2-диэтиламиноэтил N-(2,3-диолеилоксипропил)сульфамат,
2-N,N-ди-(2-гидроксиэтил) аминоэтил N-(2,3-диолеилоксипропил)сульфамат,
2-пирролидиноэтил N-(2,3-диолеилоксипропил)сульфамат,
N-(2,3-диолеилокси)пропил -4-диметиламинобутиламид,
N-(2,3-диолеилокси)пропил -4-диэтиламинобутиламид,
N-(2,3-диолеилокси)пропил -4-N,N-ди-(2-гидроксиэтил) аминобутиламид,
N-(2,3-диолеилокси)пропил -4-пирролидинобутиламид,
2-диметиламиноэтил N-(1,3-дилаурилоксипропил-2-ил)карбамат,
2-диметиламиноэтил N-(1,3-димиристилоксипропан-2-ил)карбамат,
2-диметиламиноэтил N-(1,3-диолеилоксипропан-2-ил)карбамат,
2-диметиламиноэтил N-(1,3-дилинолеилоксипропан-2-ил)карбамат,
2-диметиламиноэтил N-(1-лаурилокси-3-линолеилоксипропан-2-ил) карбамат,
2-диметиламиноэтил N-(1-миристилокси-3-олеилоксипропан-2-ил) карбамат,
2-диметиламиноэтил N-(1-олеилокси-3-пальмитилоксипропан-2-ил) карбамат,
3-диметиламинопропил N-(1,3-диолеилоксипропан-2-ил)карбамат,
4-диметиламинобутил N-(1,3-диолеилоксипропан-2-ил)карбамат,
2-диэтиламиноэтил N-(1,3-диолеилоксипропан-2-ил)карбамат,
2-ди-н-пропиламиноэтил N-(1,3-диолеилоксипропан-2-ил)карбамат,
2-ди-н-бутиламиноэтил N-(1,3-диолеилоксипропан-2-ил)карбамат,
2-(N-этил-N-метиламино)этил N-(1,3-диолеилоксипропан-2-ил)карбамат,
2-метиламиноэтил N-(1,3-диолеилоксипропан-2-ил)карбамат,
2-этиламинобутил N-(1,3-диолеилоксипропан-2-ил)карбамат,
2-н-пропиламиноэтил N-(1,3-диолеилоксипропан-2-ил)карбамат,
2-н-бутиламино N-(1,3-диолеилоксипропан-2-ил)карбамат,
2-N-метил-N-(2-гидроксиэтил) амино] этил N-(1,3-диолеилоксипропан-2-ил)карбамат,
2-[N-этил-N-(2-гидроксиэтил) амино] этил N-(1,3-диолеилоксипропан-2-ил)карбамат,
2-N, N-ди-(2-гидроксиэтил) амино] этил N-(1,3-диолеилоксипропан-2-ил)карбамат,
2-[N-(2-диэтиламино)этил -N-метиламино] этил N-(1,3-диолеилоксипропан-2-ил)карбамат,
2-(4-метилперидино)этил N-(1,3-диолеилоксипропан-2-ил)карбамат,
2-пиперидиноэтил N-(1,3-диолеилоксипропан-2-ил)карбамат,
2-пирролидиноэтил N-(1,3-диолеилоксипропан-2-ил)карбамат,
2-диметиламиноэтил N-(1,3-диолеилоксипропан-2-ил)тиокарбамат,
2-диэтиламиноэтил N-(1,3-диолеилоксипропан-2-ил)тиокарбамат,
2-[N, N-ди-(2-гидроксиэтил) амино] этил N-(1,3-диолеилоксипропан-2-ил)тиокарбамат,
2-пирролидиноэтил N-(1,3-диолеилоксипропан-2-ил)тиокарбамат,
2-диметиламиноэтил N-(1,3-диолеилоксипропан-2-ил)сульфамат,
2-диэтиламиноэтил N-(1,3-диолеилоксипропан-2-ил)сульфамат,
2-[N, N-ди-(2-гидроксиэтил) амино] этил N-(1,3-диолеилоксипропан-2-ил)сульфамат,
2-пирролидиноэтил N-(1,3-диолеилоксипропан-2-ил)сульфамат,
N-(4-диметиламинобутаноил) -1,3-диолеилокси-1-аминопропан,
N-(4-диэтиламинобутаноил) -1,3-диолеилокси-1-аминопропан,
N-[4-(N, N-ди-(2-гидроксиэтил) амино)бутаноил] - 1,3-диолеилокси-1-амино-пропан,
N-4-пирролидинобутаноил-1,3- диолеилокси-1-амино-пропан,
2-диметиламиноэтил N-(1,3-дилауроилоксипропан-2-ил)карбамат,
2-диметиламиноэтил N-(1,3-димиристоилоксипропан-2-ил)карбамат,
2-диметиламиноэтил N-(1,3-дипальмитоилоксипропан-2-ил)карбамат,
2-диметиламиноэтил N-(1,3-диолеилоксипропан-2-ил)карбамат,
2-диметиламиноэтил N-(1,3-дилиноленилоксипропан-2-ил)карбамат,
2-диметиламиноэтил N-(1-олеилокси-3-пальмитоилоксипропан-2-ил) карбамат,
2-диметиламиноэтил N-(1-линоленилокси-3-олеоилоксипропан-2-ил) карбамат,
2-диэтиламиноэтил N-(1,3-диолеоилоксипропан-2-ил)карбамат,
3-диметиламинопропил N-(1,3-диолеоилоксипропан-2-ил)карбамат,
2-диизопропиламиноэтил N-(1,3-диолеоилоксипропан-2-ил)карбамат,
2-ди-н-пропиламиноэтил N-(1,3-диолеоилоксипропан-2-ил)карбамат,
2-(N-этил-N-метиламино)этил N-(1,3-диолеоилоксипропан-2-ил)карбамат,
2-этиламиноэтил N-(1,3-диолеоилоксипропан-2-ил)карбамат,
2-[N-метил-N-(2-гидроксиэтил) амино] этил N-(1,3-диолеоилоксипропан-2-ил)карбамат,
2-[N, N-ди-(2-гидроксиэтил) амино] этил N-(1,3-диолеоилоксипропан-2-)карбамат,
2-N-(2-диэтиламино) этил-N-метиламино] этил N-(1,3-диолеоилоксипропан-2-ил)карбамат,
2-пиперидиноэтил N-(1,3-диолеоилоксипропан-2-ил)карбамат,
2-пирролидиноэтил N-(1,3-диолеоилоксипропан-2-ил)карбамат,
2-аминоэтил N-(1,3-диолеоилоксипропан-2-ил)карбамат,
2-диметиламиноэтил N-(1,3-диолеоилоксипропан-2-ил)тиокарбамат,
2-диэтиламиноэтил N-(1,3-диолеоилоксипропан-2-ил)тиокарбамат,
2-[N, N-ди-(2-гидроксиэтил) амино] этил N-(1,3-диолеоилоксипропан-2-ил)тиокарбамат,
2-пирролидиноэтил N-(1,3-диолеоилоксипропан-2-ил)тиокарбамат,
2-диметиламиноэтил N-(1,3-диолеоилоксипропан-2-ил)сульфамат,
2-диэтиламиноэтил N-(1,3-диолеоилоксипропан-2-ил)сульфамат,
2-N, N-ди-(2-гидроксиэтил) амино] этил N-(1,3-диолеоилоксипропан-2-ил)сульфамат,
2-пирролидиноэтил N-(1,3-диолеоилоксипропан-2-ил)сульфамат,
N-(2,3-диолеоилокси) пропил-4-диметиламинобутиламид,
N-(2,3-диолеоилокси) пропил-4-диэтиламинобутиламид,
N-(2,3-диолеоилокси) пропил-4-N,N-ди-(2-гидроксиэтил) аминобутиламид,
N-(2,3-диолеоилокси) пропил-4-пирролидинобутиламид.
Из соединений общей формулы I предпочтительными являются:
3-O-(4-диметиламинобутаноил)-1,2-O-диолеилглицерин,
3-O-(2-диметиламиноэтил)карбамоил-1,2-O-диолеилглицерин,
3-O-(2-диэтиламиноэтил)карбамоил-1,2-O-диолеилглицерин,
2-O-(2-диэтиламиноэтил)карбамоил-1,3-O-диолеилглицерин и др.
Наиболее предпочтительным является 3-O-(2-диэтиламиноэтил)карбамоил-1,2-O-диолеилглицерин.
Соединение (I) может быть получено способами, описанными ниже, или другими способами.
(1) Вариант, когда R представляет собой OY, а A представляет собой -O-C(=O)-NH-:
Figure 00000006

(где B обычно является имидазолилом, галогеном или фенокси. Галогеном может быть, например, хлор, бром или иод. R, Y, E и n имеют значения, определенные выше).
Как показано схематически выше, соединение (I) может быть синтезировано с помощью реакции соединения (II) с соединением (III).
Эта реакция между (II) и (III) может быть осуществлена с использованием 1-3 эквивалентов (III) на один эквивалент (II) в присутствии растворителя при 0o-150oC в течение 1-20 часов. В качестве реакционного растворителя может быть использован диметилформамид, пиридин, толуол, бензол, эфир, диоксан, тетрагидрофуран, хлороформ и т. п. Для ускорения реакции может быть добавлено основание, такое как триэтиламин. Кроме того, соединение (III) может быть сначала превращено в металлическую соль с использованием гидрида натрия, н-бутиллития или т. п. в вышеуказанном растворителе, а затем подвергнуто реакции с соединением (II).
(2) Вариант, когда R1 представляет собой OY, а A представляет -H-C(= O)-O-:
Figure 00000007

(где B, R, Y, E и n имеют значения, определенные выше).
Соединение (I) может быть синтезировано с помощью реакции соединения (IV) с соединением (V) в соответствии с вышеуказанной реакционной схемой и с использованием реакционных условий, аналогичных условиям, упомянутым в п. (1).
(3) Вариант, когда R1 представляет собой OY, а A представляет собой -NH-C(=O)-O-:
Figure 00000008

(где R, Y, E и n имеют значения, определенные выше).
Соединение (I) может быть синтезировано с помощью реакции соединения (VI) с соединением (III'), как схематически показано выше; при этом условия реакции аналогичны реакционным условиям, указанным в (I).
(4) Вариант, когда R1 представляет собой OY, а A представляет собой -O-C(=O)-NH-:
Figure 00000009

(где R, Y, E и n имеют значения, определенные выше).
Соединение (I) может быть синтезировано с помощью реакции соединения (IV') с соединением (VII), как схематически показано выше, с использованием реакционных условий, аналогичных условиям, указанным в (1).
(5) Вариант, когда R1 представляет собой OY, а R2 представляет собой -A-(CH2)n-E:
Figure 00000010

(где A, E и n имеют значения, определенные выше).
Соединение (I) может быть синтезировано путем трансформации гидроксильных групп вышеуказанного соединения в замещающие группы R и Y посредством реакции этого соединения с соответствующими ацилирующими агентами (например такими, как ангидриды или хлорангидриды жирных кислот). В этом варианте синтеза предпочтительно, чтобы R и Y являются остатками жирной кислоты.
Синтез исходных соединений (IV), (IV'), (V), (VI), (VII) и (VIII).
(1) Синтез исходного соединения (IV'):
Исходное соединение (IV) может быть синтезировано в соответствии с нижеследующей реакционной схемой:
Figure 00000011

(где Tr представляет собой тритил, Ts представляет собой тозил; R и Y имеют значения, определенные выше).
(2) Синтез исходного соединения (IV):
Исходное соединение (IV) может быть синтезировано в соответствии с нижеследующей типичной процедурой.
Соединение (IV) может быть получено с использованием исходного соединения (IV) в соответствии со стандартной процедурой, например, путем азидирования с последующей реакцией восстановления.
(3) Синтез исходного соединения (V):
Исходное соединение (V), в котором B является имидазолом, может быть синтезировано, например, посредством реакции соединения (III') с N,N'-карбонилдиимидазолом в пиридине, осуществляемой при комнатной температуре.
(4) Синтез исходного соединения (VI):
Исходное соединение (VI) может быть синтезировано посредством реакции соединения (IV) с дифосгеном.
(5) Синтез исходного соединения (VII):
Исходное соединение (VII) может быть легко получено, в основном, посредством реакции соединения (III) с дифосгеном, либо посредством реакции соединения формулы HOOC-(CH2)n-E (где n и E имеют значения, определенные выше) с дифенилфосфорилазидом (DPPA) в присутствии третичного амина, такого как пиридин, и при температуре 0o-150oC.
(6) Синтез исходного соединения (VIII):
1. Соединение (VIII), в котором A представляет собой -O-C(=O)-NH-, может быть синтезировано, в основном, в соответствии с нижеследующей реакционной схемой
Figure 00000012

(где Im представляет собой имидазолил).
2. Соединение (VIII), в котором A представляет собой -NH-C(=O)-O-, может быть синтезировано, в основном, в соответствии с нижеследующей реакционной схемой.
Figure 00000013

(где Im представляет собой имидазолил; а E и n имеют значения, определенные выше).
3. Соединение (VIII), в котором A представляет собой -O-C(=O)-, может быть синтезировано, в основном, в соответствии с нижеследующей реакционной схемой:
Figure 00000014

(где DCC означает дициклогексилкарбодиимид и DMAP означает 4-N,N-диметиламинопиридин; а E и n имеют значения, определенные выше).
4. Соединение (VIII), в котором A представляет собой -O-C(=S)-NH, может быть синтезировано, в основном, в соответствии с нижеследующей реакционной схемой:
Figure 00000015

(где Im представляет собой имидазолил).
5. Соединение (VIII), в котором A представляет собой -NH-C(=O)-, может быть синтезировано, в основном, в соответствии с нижеследующей реакционной схемой:
Figure 00000016

(где DCC означает дициклогексилкарбодиимид; а E и n имеют значения, определенные выше).
6. Соединение (VIII), в котором A представляет собой -OSO2-NH-, может быть синтезировано в соответствии с нижеследующей реакционной схемой:
Figure 00000017

(где E и n имеют значения, определенные выше).
7. Соединение (VIII), в котором A представляет собой -O-P(=O)(CH3)-O-, может быть синтезировано, в основном, в соответствии с нижеследующей реакционной схемой:
Figure 00000018

(где BT означает 1-бензотриазолил).
Фосфолипидом, используемым в комбинации с соединением (I), может быть, например, фосфатидилэтаноламин или фосфатидилхолин.
Подходящее соотношение соединения (I) и фосфолипида обычно составляет 0,1: 9,9 - 9,9:0,1 (молярное отношение "соединение (I):фосфолипид"), предпочтительно 1: 9 - 9:1 (молярное отношение "соединение (I):фосфолипид"), а более предпочтительно 1:3 - 3:1 (молярное отношение "соединение (I):фосфолипид").
В фармацевтической композиции настоящего изобретения (называемой далее композицией настоящего изобретения) в качестве липидной системы может быть использована липидная суспензия, липосома или другие формы.
Указанная липидная система, состоящая из соединения (I) и фосфолипида, может быть легко получена путем простого смешивания соединения (I) с фосфолипидом в присутствии воды. Эта система может быть также получена способом, заключающимся в том, что соединение (I) и фосфолипид растворяют в хлороформе, после чего хлороформ полностью удаляют в условиях продувания газообразным азотом, полученную смесь тщательно размешивают с добавлением воды и в течение нескольких минут обрабатывают ультразвуком.
В качестве сополимера одноцепочечных нуклеиновых кислот могут быть использованы поли(адениловая кислота-уридиловая кислота, поли(инозиновая кислота-уридиловая кислота) или другие сополимеры. Последовательность двух структурных оснований может быть регулярной или нерегулярной. Термин "регулярная" относится к последовательности, в которой два структурных основания расположены поочередно друг за другом, или в блок-последовательности, в которой за определенным числом звеньев одного основания следует определенное число звеньев другого основания. При этом предпочтительным является сополимер одноцепочечных нуклеиновых кислот, в котором два структурных основания расположены поочередно друг за другом. Еще более предпочтительным является сополимер адениловой кислоты и уридиловой кислоты, имеющий указанную чередующуюся структуру. Число оснований, которое может быть практически использовано в конкретном одноцепочечном нуклеиновокислотном сополимере настоящего изобретения, не играет решающей роли, но в основном оно составляет порядка от 10 до 5000.
Одноцепочечный нуклеиновокислотный сополимер настоящего изобретения может быть подвергнут коалесценции с образованием двухцепочечной формы. Более того, указанный сополимер может быть подвергнут частичной коалесценции с образованием локального двухцепочечного участка.
Отношение липидного компонента к одноцепочечному нуклеиновокислотному сополимеру составляет предпочтительно от 1:0,1 до 1:10 (массовое отношение "липидный компонент:одноцепочечный нуклеиновокислотный сополимер").
Композиция настоящего изобретения может быть получена путем добавления одноцепочечного нуклеиновокислотного сополимера к липидной системе с последующим размешиванием полученной смеси с использованием соответствующих средств. Указанная композиция может быть также изготовлена путем добавления одноцепочечного нуклеиновокислотного сополимера в процессе получения липидной системы.
Композиция настоящего изобретения может быть введена животному или человеку внутривенно, внутриартериально, перорально, ректально либо путем местного (например, чрезкожного) или внутритканевого введения, предпочтительно в виде разовых лекарственных форм. При этом предпочтительным является внутривенное, внутриартериальное и местное введение. Само собой разумеется, что лекарственная форма вводимой композиции должна соответствовать выбранному способу введения; например, такой лекарственной формой могут быть препараты для инъекций, препараты для перорального введения, аэрозольные препараты для ингаляций, глазные капли, мази, суппозитории и т.п.
Дозу композиции настоящего изобретения предпочтительно определяют исходя из типа активного ингредиента конкретно вводимой лекарственной формы, данных пациента, например его возраста и веса тела, способа введения, природы и тяжести заболевания и т.п., однако в основном доза указанной композиции для взрослых составляет от 0,1 мг до 10 г, а предпочтительно от 1 мг до 500 мг в день на человека, исходя из активного ингредиента. В некоторых случаях могут оказаться достаточными более низкие дозы, а в других случаях необходимы более высокие дозы. Указанные дозы могут быть введены в виде разделенных нескольких доз, либо они могут быть введены с интервалами в несколько дней.
Описание предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения.
Ниже представлены примеры, более подробно иллюстрирующие настоящее изобретение.
Сравнительный пример 1: Синтез 1,2-O-диолеилглицерина.
(1) В 50 мл пиридина растворяли 4,6 г (50 мМ) глицерина, а затем добавляли 13,9 г (50 мМ) тритилхлорида, после чего полученную смесь размешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, а остаток разводили водой и экстрагировали эфиром. Органический слой промывали водой, осушали сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель/хлороформ-метанол) и получали 9,5 г (59%) 1-O-тритилглицерина.
(2) В 120 мл ксилола растворяли 3,22 г (10 мМ) 1-O-тритилглицерина, а затем добавляли 3,36 г (30 мМ) т-бутоксикалия в атмосфере аргона. После перемешивания в течение 5 минут к раствору по капле добавляли 30 мл раствора 12,8 г (30 мМ) олеил-пара-толуолсульфоната в ксилоле и полученную смесь перемешивали при пониженном давлении (20-30 мм рт.ст.) при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем при температуре 50oC в течение часа. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали эфиром, а затем полученный экстракт промывали водой, осушали и концентрировали. Осадок очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат) и получали 6,10 г (73%) 1,2-O-диолеил-3-O-тритилглицерина.
(3) 1,2-O-Диолеил-3-O-тритилглицерин (6,10 г, 7,3 мМ) подвергали реакции с 50 мл (об/об) смеси 5% трифторуксусной кислоты и метиленхлорида при комнатной температуре в течение часа. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой, после чего осушали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ) и получали 3,75 г (87%) целевого соединения.
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 0,88 (6H, т, J = 6 Гц, CH3 • 2), 1,14 - 1,44 (44H, м, CH2 • 22), 1,48 - 1,68 (4H, м, OCH2CH2 • 2), 1,90 - 2,10 (8H, м, CH= CHCH2 • 4), 3,38 - 3,78 (9H, м, OCH2 • 4 и OCH), 5,26 - 5,45 (4H, м, CH= CH • 2).
MC (FAB): 593 (M + H)+.
Сравнительный пример 2: Синтез 2,3-диолеилоксипропиламина.
(1) К смеси, состоящей из 1,00 г (1,7 мМ) 1,2-O-диолеилглицерина, 0,83 г (17 мМ) азида лития, 0,89 г (3,4 мМ) трифенилфосфина и 1,13 г (3,4 мМ) тетрабромметана, добавляли 10 мл N,N-диметилформамида в болюсе и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После завершения реакции, растворитель отгоняли, а образовавшийся остаток разводили водой и экстрагировали эфиром. Эфирный слой промывали водой, осушали и концентрировали, а затем остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/этилацетат), в результате чего получали 1,03 г (100%) 2,3-диолеилоксипропилазида в виде маслообразного вещества.
ИК (чистый, см-1): 2920, 2850, 2100.
(2) В 30 мл тетрагидрофурана суспендировали 75 мг (2 мМ) алюмогидрида лития. К полученной суспензии, охлаждая льдом, по капле добавляли 1,03 г (1,7 мМ) 2,3-диолеилоксипропилазида и смесь перемешивали в течение 30 минут. После этого полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После завершения реакции, реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали эфиром. Экстракт промывали водой, осушали и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: метиленхлорид/метанол) и получали 0,98 г (98%) целевого соединения в виде бесцветного маслообразного вещества.
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 0,88 (6H, т, J = 6 Гц, CH3 • 2), 1,17 - 1,45 (44H, м, CH2 • 22), 1,48 - 1,70 (4H, м,
Figure 00000019
• 2), 1,90 - 2,14 (8H, м, CH=CHCH2 • 4), 2,64 - 2,91 (2H, м, SCH2), 3,30 - 3,78 (9H, м, OCH2 • 3 и OCH), 5,25 - 5,46 (4H, м, CH=CH • 2).
MC (FAB): 592 (M + H)+.
Сравнительный пример 3: Синтез 1,3-O-диолеилглицерина.
(1) В пиридине растворяли 1,00 г (11 мМ) глицерина и 2,96 г (43 мМ) имидазола и полученный раствор подвергали азеотропной дистилляции. Образовавшийся остаток растворяли в 15 мл N,N-диметилформамида. К этому раствору, охлаждая льдом, добавляли 3,60 г (24 мМ) трибутилдиметилсилилхлорида и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. После завершения реакции растворитель отгоняли, а остаток разводили метиленхлоридом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Эту смесь осушали и концентрировали, в результате чего получали 3,45 г (99%) 1,3-O-ди-(трет-бутилдиметилсилил)глицерина.
(2) В диоксане растворяли 3,45 г (11 мМ) 1,3-O-ди-(трет-бутилдиметилсилил)глицерина, а затем к полученному раствору добавляли 3,03 г (12 мМ) п-толуолсульфоната пиридина. К этой суспензии, охлаждая льдом, постепенно добавляли 16,5 мл (22 мМ) дигидрофурана и полученную смесь перемешивали в течение часа. После нагревания до комнатной температуры смесь оставляли для реакции на ночь. После завершения реакции растворитель отгоняли, а остаток обрабатывали метиленхлоридом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Метиленхлоридный слой промывали водой, осушали и концентрировали, в результате чего получали 4,25 г (100%) 1,3-O-ди-(трет-бутилдиметилсилил)-2-O-тетрагидрофуранглицерина.
(3) К раствору 4,25 г (11 мМ) 1,3-O-ди-(трет-бутилдиметилсилил)-2-O-тетрагидрофуранилглицерина в 30 мл тетрагидрофурана по капле добавляли 30 мл фторида тетра-н-бутиламмония (1 М/л в ТГФ) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем реакционную смесь концентрировали, а остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: метиленхлорид/метанол), в результате чего получали 1,70 г (96%) 2-O-тетрагидрофуранилглицерина.
(4) В 30 мл ксилола растворяли 854 мг (5,3 мМ) 2-O-тетагидрофуранилглицерина. К полученному раствору добавляли 1,78 г (15,9 мМ) т-бутоксикалия в атмосфере аргона и полученную смесь перемешивали в течение 5 минут. После добавления по капле 10-миллилитрового раствора 6,71 г (15,9 мМ) олеил-п-толуолсульфоната в ксилоле, смесь перемешивали при пониженном давлении (20-30 мм рт. ст. ) при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем при температуре 50oC в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в смесь льда/воды и полученный экстракт промывали водой, осушали и концентрировали. Образовавшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента хлороформ, и получали 628 мг (18%) 1,3-O-диолеил-2-O-тетрагидрофуранилглицерина в виде желтого маслообразного вещества.
(5) В 30 мл тетрагидрофурана растворяли 628 мг (0,95 мМ) 1,3-O-диолеил-2-O-тетрагидрофуранилглицерина, а затем добавляли 5 мл разбавленной 10% соляной кислоты и полученную смесь перемешивали в течение ночи. Затем реакционную смесь разводили водой, нейтрализовали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали эфиром. Экстракт осушали, концентрировали и образовавшийся остаток подвергали колоночной хроматографии (силикагель; элюент: н-гексан/этилацетат), в результате чего получали 321 мг (57%) целевого соединения в виде бесцветного маслообразного вещества.
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 0,88 (6H, т, J = 6 Гц, CH3 • 2), 1,14 - 1,26 (44H, м, CH2 • 22), 1,49 - 1,68 (4H, м, OCH2CH2 • 2), 1,98 - 2,13 (8H, м, CH=CHCH2 • 4), 3,37 - 3,56 (8H, м, OCH2 • 4), 3,95 (1H, шир.с., OC
Figure 00000020
), 5,27 - 5,46 (4H, м, CH=CH • 2).
MC (FAB): 593 (M+H)+.
Сравнительный пример 4: Синтез 1,3-диолеилокси-2-пропиламина.
(1) В 5 мл пиридина растворяли 150 мг (0,25 мМ) 1,3-O-диолеилглицерина, а затем добавляли 77 мг (0,40 мМ) паратолуосульфонилхлорида и полученную смесь нагревали при температуре 60oC и перемешивали в течение 2 дней. После завершения реакции растворитель отгоняли, а остаток разводили водой и экстрагировали эфиром. Экстракт осушали и концентрировали, в результате чего получали 150 мг (80%) 1,3-O-диолеил-2-O-(п-толуолсульфонил)глицерина в виде желтого маслообразного вещества.
(2) Смесь, состоящую из 150 мг (80%) вышеописанного 1,3-O-диолеил-2-O-(п-толуолсульфонил)глицерина, 30 мг (0,6 мМ) азида лития и 5 мл N,N-диметилформамида, перемешивали в течение 2 часов при 100oC. После охлаждения растворитель отгоняли, а остаток разводили водой и экстрагировали эфиром. Экстракт промывали водой, осушали и концентрировали, в результате чего получали 125 мг (99%) 1,3-диолеилокси-2-пропилазида в виде светло-коричневого маслообразного вещества.
(3) В 3 мл тетрагидрофурана суспендировали 8 мг (0,2 мМ) алюмогидрида лития. К полученной суспензии, охлаждая льдом, по капле добавляли 125 мг (0,2 мМ) 1,3-диолеилокси-2-пропилазида и эту смесь перемешивали в течение 2 часов при температуре 0oC. Затем реакционную смесь выливали в смесь льда/воды и экстрагировали эфиром. Полученный экстракт промывали водой, осушали и концентрировали. Остаток подвергали колоночной хроматографии (силикагель; элюент: метиленхлорид/метанол) и получали 104 мг (89%) целевого соединения в виде бесцветного маслообразного вещества.
Сравнительный пример 5: Синтез 1,2-O-диолеилглицерина.
(1) В пиридине растворяли 1 г (0,011 М) глицерина, а затем осуществляли азеотропную дистилляцию. Остаток растворяли в 30 мл пиридина, после чего, охлаждая льдом, добавляли 4,05 г (0,012 М) диметокситритилхлорида. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции к смеси добавляли 5 мл метанола. Полученную смесь перемешивали в течение 30 минут, а затем растворитель отгоняли. К остатку добавляли метиленхлорид и эту смесь промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, а затем осушали и концентрировали. Остаток подвергали колоночной хроматографии (силикагель; элюент: метиленхлорид/ метанол) и получали 2,58 г (60,2%) 1-O-диметокситритилглицерина.
(2) 290 мг (0,735 мМ) полученного 1-O-диметокситритилглицерина подвергали азеотропной дистилляции с использованием пиридина, а затем остаток растворяли в 5 мл пиридина. К полученному раствору, охлаждая льдом, добавляли 669 мг (2,223 мМ) олеилхлорида и реакцию осуществляли при температуре 50oC в течение 6 часов. После завершения реакции растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток разводили метиленхлоридом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, осушали и концентрировали. После этого остаток подвергали колоночной хроматографии (силикагель; элюент: н-гексан/метиленхлорид), в результате чего получали 519 мг (76,5%) 1-O-диметокситритил-2,3-O-диолеилглицерина.
1H-ЯМР (60 МГц, CDCl3) δ: 0,88 (6H, м), 1,27 (40H, шир.с.), 1,50 - 1,70 (4H, м), 1,90 - 2,10 (8H, м), 3,10 - 3,30 (2H, м), 3,79 (6H, с), 4,20 - 4,40 (2H, м), 5,10 - 5,50 (5H, м), 6,70 - 7,40 (13H, м).
(3) 1-O-Диметокситритил-2,3-O-диолеилглицерин (218 мг, 0,236 мМ) растворяли в 10-миллилитровой смеси 5% муравьиной кислоты и метиленхлорида, а затем реакцию проводили в течение 10 минут. Реакционную смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, после чего органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, осушали и концентрировали. Остаток подвергали колоночной хроматографии (силикагель; элюент: н-гексан/метиленхлорид/метанол) и получали 100 мг (68,0%) целевого соединения.
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 0,88 (6H, т, J = 6 Гц), 1,28 (40H, шир.с.), 1,50 - 1,70 (4H, м), 1,90 - 2,10 (8H, м), 2,28 - 2,40 (4H, м), 3,72 (2H, д, J = 6 Гц), 4,10 - 4,40 (2H, м), 5,00 - 5,12 (1H, м), 5,30 - 5,40 (4H, м).
МС (FAB): 621 (M + H)+.
Сравнительный пример 6: Синтез 1,3-O-диолеилглицерина.
(1) В 60 мл пиридина растворяли 2,75 г (0,013 М) 2-O-(т-бутилдиметилсилил)глицерина, а затем, охлаждая льдом, добавляли 8,82 г (0,028 М) олеилхлорида. Реакцию осуществляли при температуре 50oC в течение 15 часов. После завершения реакции растворитель отгоняли и остаток разводили метиленхлоридом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, а затем осушали и концентрировали. В результате этой процедуры получали 1,3-O-диолеил-2-O-(т-бутилдиметилсилил)глицерина.
(2) К 1,3-O-диолеил-2-O-(т-бутилдиметилсилил)глицерину добавляли 266 мл 0,1 М тетра-н-бутиламмония/тетрагидрофурана и реакцию осуществляли при комнатной температуре в течение 30 минут. После завершения реакции растворитель отгоняли при пониженном давлении, а остаток разводили метиленхлоридом, после чего промывали водой, осушали и концентрировали. Затем образовавшийся остаток подвергали колоночной хроматографии (силикагель; элюент: этилацетат/н-гексан) и получали 3,97 г (48,0%) целевого соединения, а именно 2-O-бутилдиметилсилилглицерина.
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 0,88 (6H, т, J = 6 Гц), 1,28 (40H, шир.с.), 1,50 - 1,70 (4H, м), 1,90 - 2,10 (8H, м), 2,34 (4H, т, J = 8 Гц), 4,10 - 4,22 (5H, м), 5,30 - 5,40 (4H, м).
МС (FAB): 621 (M + H)+.
Сравнительный пример 7: Синтез 1,3-O-диолеил-2-O-(2-бромоэтил)карбамоилглицерина.
В пиридине растворяли 230 мг (0,37 мМ) 1,3-O-диолеоилглицерина и полученный раствор подвергали азеотропной дистилляции. Остаток растворяли в 5 мл пиридина и после добавления 120 мг (0,740 мМ) N,N'-карбонилдиимидазола, смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, а остаток растворяли в метиленхлориде, промывали смесью 5% бифосфата натрия/водой, осушали и концентрировали. Затем остаток растворяли в 10 мл N,N-диметилиформамида и после добавления 45 мг (0,737 мМ) 2-аминоэтанола, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции растворитель отгоняли. Образовавшийся остаток растворяли в метиленхлориде, промывали 5% бифосфатом натрия, осушали и концентрировали. После концентрирования остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (элюент; метиленхлорид/метанол), в результате чего получали 204 мг (79,5%) 1,3-O-диолеоил-2-O-(2-гидроксиэтил)карбамоилглицерина.
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 0,88 (6H, т, J = 6 Гц), 1,28 (40H, шир.с.), 1,50 - 1,80 (4H, м), 1,90 - 2,10 (8H, м), 2,34 (4H, т, J = 8 Гц), 3,28 - 3,40 (2H, м), 3,64 - 3,80 (2H, м), 4,20 - 4,40 (4H, м), 5,06 - 5,20 (2H, м), 5,30 - 5,50 (4H, м).
МС (FAB): 690 (M + OH)+.
(2) К смеси, состоящей из 160 мг (0,226 мМ) 1,3-O-диолеоил-2-O-(2-гидроксиэтил)карбамоилглицерина, 150 мг (0,452 мМ) тетрахлорметана и 120 мг (0,458 мМ) трифенилфосфина, добавляли 10 мл N,N-диметилформамида в болюсе и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции растворитель отгоняли, а остаток растворяли в метиленхлориде, промывали водой, осушали и концентрировали. Затем остаток подвергали колоночной хроматографии (силикагель; элюент: этилацетат/н-гексан), в результате чего получали (52,2%) целевого соединения.
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 0,86 (6H, т, J = 6 Гц), 1,28 (40H, шир.с.), 1,50 - 1,70 (4H, м), 1,90 - 2,10 (8H, м), 2,31 (4H, т, J = 8 Гц), 3,40 - 3,52 (2H, м), 3,52 - 3,70 (2H, м), 4,20 - 4,44 (4H, м), 5,06 - 5,20 (2H, м), 5,25 - 5,40 (4H, м).
МС (FAB): 770 (M + H)+.
Пример для синтеза-1: Синтез 3-O-(2-диметиламиноэтил)карбамоил- 1,2-O-диолеилглицерина.
К 25-миллилитровому раствору 2,00 г (3,4 мМ) 1,2-O-диолеилглицерина в пиридине добавляли 0,66 г (4,1 мМ) N,N-карбонилдиимидазола и эту смесь перемешивали 5 часов при комнатной температуре. После отгонки растворителя при пониженном давлении, остаток растворяли в метиленхлориде, промывали 5% бифосфатом натрия/водой, осушали и концентрировали. Остаток растворяли в 20 мл N, N-диметилформамида и после добавления 595 мг (6,8 мМ) N,N-диметилэтилендиамина смесь перемешивали в течение ночи. После завершения реакции растворитель отгоняли, а остаток разводили водой и экстрагировали метиленхлоридом. Полученный экстракт промывали водой, осушали и концентрировали. Остаток подвергали колоночной хроматографии (силикагель; элюент: хлороформ/метанол) и получали 2,18 г (91%) целевого соединения.
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 0,88 (6H, т, J = 7 Гц, CH3 • 2), 1,16 - 1,44 (44H, м, CH3 • 22), 1,47 - 1,68 (4H, м, OCH2CH2 • 2), 1,84 - 2,12 (8H, м,
Figure 00000021
• 4), 2,20 (6H, с, S(CH3)2), 2,39 (2H, т, J = 6 Гц, SCH2), 3,18 - 3,31 (2H, м, CO HC
Figure 00000022
), 3,36 - 3,64 (7H, м, OCH2 • 3 и OCH), 4,03 - 4,26 (2H, м, CH2OCO), 5,22 (1H, шир.с., NHCO), 5,28 - 5,43 (4H, м, CH=CH • 2).
MC (FAB): 707 (M + H)+.
Пример синтеза-2: Синтез 3-O-(2-метиламиноэтил)-карбамоил-1,2-O- диолеилглицерина.
Целевое соединение получали способом, описанным в примере синтеза-1, за исключением того, что вместо N,N-диметилэтилендиамина использовали N-метиленэтилендиамин.
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 0,88 (6H, т, J = 6 Гц), 1,28 (44H, шир.с.), 1,50 - 1,60 (4H, м), 1,90 - 2,10 (8H, м), 2,43 (3H, с), 2,71 (2H, т, J = 6 Гц), 3,28 (2H, кв. , J = 6 Гц), 3,40 - 3,70 (7H, м), 4,05 - 4,26 (2H, м), 5,14 (1H, шир.с.), 5,30 - 5,44 (4H, м).
MC (FAB): 693 (M + H)+.
Пример синтеза-3: Синтез 3-O-(2-аминоэтил)карбамоил-1,2-O- диолеилглицерина.
Это соединение синтезировали способом, описанным в примере синтеза-1, за исключением того, что вместо N,N-диметилэтилендиамина использовали N-тритилэтилендиамин, а обработку проводили с использованием смеси 5% трихлоруксусной кислоты/метиленхлорида, в результате чего получали целевое соединение.
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 0,88 (6H, т, J = 6 Гц), 1,28 (44H, шир.с.), 1,50 - 1,60 (4H, м), 1,90 - 2,10 (8H, м), 3,10 - 3,20 (2H, м), 3,40 - 3,70 (9H, м), 4,04 - 4,26 (2H, м), 5,30 - 5,45 (4H, м), 6,20 (1H, шир.с.).
MC (FAB): 679 (M + H)+.
Пример синтеза-4: Синтез 3-O-(2-диэтиламиноэтил) карбамоил-1-2-O-диолеилглицерина.
Повторяли процедуру, описанную в примере синтеза-1, за исключением того, что вместо N,N-диметилэтилендиамина использовали N,N-диэтилендиамин, в результате чего получали целевое соединение.
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 0,87 (6H, т, J = 6 Гц), 1,01 (6H, т, J = 6 Гц), 1,27 (44H, шир.с.), 1,46 - 1,62 (4H, м), 1,90 - 2,10 (8H, м), 2,48 - 2,62 (6H, м), 3,18 - 3,30 (2H, м), 3,38 - 3,66 (7H, м), 4,04 - 4,24 (2H, м), 5,24 - 5,44 (5H, м).
MC (FAB): 735 (M + H)+.
Пример синтеза-5: Синтез 3-O-(4-диметиламинобутил) карбамоил-1,2-O-диолеилглицерина.
Повторяли процедуру, описанную в примере синтеза-1, за исключением того, что вместо N,N-диметилэтилендиамина использовали 4-диметиламинобутиламин, в результате чего получали целевое соединение.
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 0,88 (6H, т, J = 6 Гц), 1,28 (44H, шир.с.), 1,46 - 1,70 (8H, м), 1,90 - 2,10 (8H, м), 2,39 (6H, с), 2,44 - 2,56 (2H, м), 3,10 - 3,24 (2H, м), 3,36 - 3,70 (7H, м), 4,00 - 4,24 (2H, м), 5,18 - 5,42 (5H, м).
MC (FAB): 736 (M + H)+.
Пример синтеза-6: Синтез 3-O-(2-диметиламиноэтил) тиокарбамоил-1,2-O-диолеилглицерина.
Повторяли процедуру, описанную в примере синтеза-1, за исключением того, что вместо N,N'-карбонилдиимидазола использовали N,N'-тиокрабонилдиимидазол, в результате чего получали целевое соединение.
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 0,88 (6H, т, J = 6 Гц), 1,28 (44H, шир.с.), 1,50 - 1,60 (4H, м), 1,90 - 2,10 (8H, м), 2,21 (6H, д, J = 4 Гц), 2,36 - 2,54 (2H, м), 3,30 - 3,80 (9H, м), 4,40 - 4,70 (2H, м), 5,26 - 5,45 (4H, м).
MC (FAB): 723 (M + H)+.
Пример синтеза-7: Синтез 3-O-(4-диметиламинобутаноил) -1,2-O-диолеилглицерина.
В 6 мл метиленхлорида/N,N-диметилформамида (1:2) растворяли 120 мг (0,20 мМ) 1,2-O-диолеилглицерина, а затем добавляли 168 мг (1 мМ) гидрохлорида 4-диметиламиномасляной кислоты. К полученной смеси добавляли 206 мг (1 мМ) N, N'-дициклогексилкарбодиимида (DCC) и 25 мг (0,2 мМ) 4-диметиламинопиридина, после чего реакцию осуществляли при комнатной температуре в течение ночи. Осажденный побочный продукт, представляющий собой мочевину, отфильтровывали с помощью фильтра Шотта, а затем фильтрат концентрировали досуха при пониженном давлении и обрабатывали смесью метиленхлорида и насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. После разделения фаз метиленхлоридный слой осушали сульфатом натрия, а растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: метиленхлорид/метанол) и получали 123 мг (87%) целевого соединения.
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 0,88 (6H, т, J = 6 Гц), 1,20 - 1,40 (44H, м), 1,45 - 1,60 (4H, м), 1,70 - 1,90 (2H, м), 1,90 - 2,10 (8H, м), 2,22 (6H, с), 2,30 (2H, т, J = 8 Гц), 2,36 (2H, т, J = 8 Гц), 3,38 - 3,85 (7H, м), 4,04 - 4,30 (2H, м), 5,30 - 5,45 (4H, м).
MC (FAB): 706 (M + H)+.
Пример синтеза-8: Синтез 3-O-(N,N-диметиламиноацетил)- -1,2-O-диолеилглицерина.
В смесь, состоящую из 22 мл N,N-диметилформамида и 11 мл метиленхлорида, суспендировали 572 мг (5,547 мМ) N,N-диметилглицина, а затем добавляли 1736 мг (8,414 мМ) N,N'-дициклогексилкарбодиимида (DCC) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После отгонки растворителя при пониженном давлении остаток растворяли в 12 мл пиридина, содержащего 327 мг (0,551 мМ) растворенного 1,2-O-диолеилглицерина. К полученному раствору добавляли 80 мг (0,388 мМ) N,N'-дициклогексилкарбодиимида (DCC) и реакцию осуществляли при 50oC в течение ночи. После завершения реакции растворитель отгоняли, а образовавшийся остаток растворяли в метиленхлориде, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, осушали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат/н-гексан) и получали 251 мг (67,2%) целевого соединения.
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 0,88 (6H, т, J = 6 Гц), 1,28 (44H, шир.с.), 1,50 - 1,70 (4H, м), 1,90 - 2,10 (8H, м), 2,36 (6H, с), 3,23 (2H, с), 3,40 - 3,70 (7H, м), 4,00 - 4,20 (2H, м), 5,20 - 5,40 (4H, м).
MC (FAB): 678 (M + H)+.
Пример синтеза-9: Синтез 3-O-(4-диэтиламинобутаноил)- 1,2-O-диолеилглицерина.
(1) В 5 мл безводного пиридина растворяли 300 мг (0,51 мМ) 1,2-O-диолеилглицерина, а затем к полученному раствору, охлаждая льдом, добавляли 188 мг (1,01 мМ) 4-бромобутилхлорида. После нагревания смеси до комнатной температуры реакцию осуществляли в течение часа при температуре 50oC. Затем растворитель отгоняли, а образовавшийся остаток обрабатывали смесью метиленхлорида и насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. После разделения фаз и осушки сульфатом натрия растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: метиленхлорид/метанол) и получали 159 мг (42%) бромового соединения.
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 0,88 (6H, т, J = 6 Гц), 1,27 (44H, шир.с.), 1,50 - 1,70 (4H, м), 1,90 - 2,20 (10H, м), 2,53 (2H, т, J = 8 Гц), 3,40 - 3,70 (9H, м), 4,05 - 4,30 (2H, м), 5,25 - 5,45 (4H, м).
(2) В 6 мл N,N-диметилформамида/изопропилового спирта/хлороформа (1:1:1) растворяли 130 мг (0,18 мМ) полученного выше бромового соединения, а затем к полученному раствору добавляли 1 мл диэтиламина и 70 мг (0,54 мМ) N,N-диизопропилэтиламина. После этого смесь подвергали реакции при температуре 60oC в течение 20 часов, а затем при температуре 80oC в течение 6 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, а образовавшийся остаток обрабатывали метиленхлоридом/водой. Метиленхлоридный слой осушали сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии (силикагель; элюент: метиленхлорид/метанол) и получали 63 мг (50%) целевого соединения.
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 0,88 (6H, т, J = 6 Гц), 1,04 (6H, т, J = 6 Гц), 1,27 (44H, шир.с.), 1,50 - 1,70 (4H, м), 1,80 (2H, м), 1,90 - 2,10 (8H, м), 2,37 (2H, т, J = 6 Гц), 2,44 - 2,70 (6H, м), 3,40 - 3,70 (7H, м), 4,05 - 4,30 (2H, м), 5,30 - 5,45 (4H, м).
MC (FAB): 734 (M + H)+.
Пример синтеза-10: Синтез N-(2,3-диолеилокси)-пропил-4- диметиламинобутиламида.
В 3 мл безводного N, N-диметилформамида растворяли 100 мг (0,17 мМ) 2,3-диолеилоксипропиламина. К полученному раствору добавляли 71 мг (0,42 мМ) гидрохлорида 4-диметиламиномасляной кислоты, 105 мг (0,51 мМ) N,N'-дициклогексилкарбодиимида (DCC) и 4,1 мг (0,034 мМ) 4-диметиламинопиридина, а затем реакцию осуществляли при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь обрабатывали тем же способом, что и в примере синтеза-6, в результате чего получали 115 мг (96%) целевого соединения.
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 0,88 (6H, т, J = 6 Гц), 1,20 - 1,40 (44H, м), 1,50 - 1,60 (4H, м), 1,70 - 1,90 (2H, м), 1,90 - 2,10 (8H, м), 2,23 (6H, с), 2,24 (2H, т, J = 8 Гц), 2,34 (2H, т, J = 8 Гц), 3,20 - 3,60 (9H, м), 5,30 - 5,42 (4H, м).
MC (FAB): 705 (M + H)+.
Пример синтеза-11: Синтез 3-O-(2-диметиламиноэтил)сульфамоил- 1,2-O-диолеилглицерина.
В 4 мл метиленхлорида/пиридина (2:1) растворяли 150 мг (0,25 мМ) 1,2-O-диолеилглицерина. Затем к полученному раствору добавляли 1-миллилитровый раствор 150 мг (0,75 мМ) (2-диметиламиноэтил)сульфамоилхлорида в метиленхлориде и реакцию проводили при температуре 50oC в течение 2 часов. После завершения реакции растворитель отгоняли при пониженном давлении, а остаток обрабатывали смесью метиленхлорида/насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Метиленхлоридный слой осушали сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии (силикагель; элюент: метиленхлорид/метанол) и получали 34 мг (18%) целевого соединения.
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 0,88 (6H, т, J = 6 Гц), 1,20 - 1,40 (44H, м), 1,45 - 1,65 (4H, м), 1,90 - 2,10 (8H, м), 2,24 (6H, с), 2,48 (2H, т, J = 6 Гц), 3,18 (2H, т, J = 6 Гц), 3,40 - 3,60 (6H, м), 3,60 - 3,75 (1H, м), 4,08 - 4,30 (2H, м), 5,30 - 5,40 (4H, м).
MC (FAB): 743 (M + H)+.
Пример синтеза-12: Синтез 2-диметиламиноэтил N-(2,3-диолеилоксипропил)карбамата.
В 2 мл пиридина растворяли 45 мг (0,5 мМ) 2-диметиламиноэтанола, а затем добавляли 97 мг (0,6 мМ) N,N'-карбонилдиимидазола и полученную смесь перемешивали в течение 4 часов. К этому раствору добавляли 355 мг (0,6 мМ) 2,3-диолеилоксипропиламина и смесь перемешивали в течение 24 часов. После завершения реакции растворитель отгоняли, а остаток растворяли в метиленхлориде, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, осушали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель; элюент: метиленхлорид/метанол) и получали 383 г (100%) целевого соединения.
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 0,87 (6H, т, J = 6 Гц, CH3 • 2), 1,12 - 1,44 (44H, м, CH2 • 22), 1,46 - 1,64 (4H, м, OCH2CH2 • 2), 1,88 - 2,12 (8H, м,
Figure 00000023
• 4), 2,37 (6H, с, N(CH3)2), 2,54 (2H, т, J = 6 Гц,
Figure 00000024
), 3,32 - 3,64 (9H, м, OCH2 • 3, OCH и NHCH2), 4,16 (2H, т, J = 6 Гц, COOCH2), 5,17 (1H, шир.с., NHCO), 5,26 - 5,46 (4H, м, CH=CH • 2).
MC (FAB): 707 (M + H)+.
Пример синтеза-13: Синтез 2-O-(2-диметиламинометил)карбамоил-1,3-O-диолеилглицерина.
К 2-миллилитровому раствору 1,3-O-диолеилглицирина (150 мг, 0,253 мМ) в пиридине добавляли 82 мг (0,51 мМ) N,N'-карбодиимидазола и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. После отгонки растворителя при пониженном давлении остаток растворяли в метиленхлориде, промывали 5% бифосфатом натрия/водой, осушали и концентрировали. Затем остаток растворяли в 1,6 мл N,N-диметилформамида и перемешивали вместе с 45 мг (0,51 мМ) N,N-диметиленэтилдиамина в течение ночи. После завершения реакции растворитель отфильтровывали, а остаток разводили водой и экстрагировали метиленхлоридом. Полученный экстракт промывали водой, осушали и концентрировали. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: хлороформ/метанол) и получали 179 мг (100%) целевого соединения.
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 0,88 (6H, т, J = 6 Гц), 1,28 (44H, шир.с.), 1,50 - 1,65 (4H, м), 1,90 - 2,10 (8H, м), 2,20 (6H, с), 2,39 (2H, т, J = 6 Гц), 3,20 - 3,30 (2H, м), 3,34 - 3,55 (4H, м), 3,55 - 3,70 (4H, д, J = 4 Гц), 4,99 (1H, т, J = 4 Гц), 5,25 - 5,46 (5H, м).
MC (FAB): 707 (M + H)+.
Пример синтеза-14: Синтез 2-диметиламиноэтил N-(1,3-диолеилоксипропан-2-ил)карбамата.
Повторяли процедуру, описанную в примере синтеза-12, за исключением того, что использовали 1,3-диолеилокси-2-пропиламин, в результате чего получали целевое соединение.
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 0,88 (6H, т, J = 6 Гц), 1,28 (44H, шир.с.), 1,50 - 1,60 (4H, м), 1,90 - 2,10 (8H, м), 2,28 (6H, с), 2,54 (2H, т, J = 6 Гц), 3,40 - 3,55 (8H, м), 3,80 - 3,90 (1H, м), 4,15 (2H, т, J = 6 Гц), 5,10 - 5,20 (1H, м), 5,20 - 5,45 (4H, м).
MC (FAB): 707 (M + H)+.
Пример синтеза-15: Синтез 3-O-(2-диметиламиноэтил) карбамоил-1,2-O-диолеилглицерина.
Повторяли процедуру, описанную в примере синтеза-1, за исключением того, что использовали 1,2-O-диолеоилглицерин, в результате чего получали целевое соединение.
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 0,88 (6H, т, J = 6 Гц), 1,28 (40H, шир.с.), 1,50 - 1,70 (4H, м), 1,90 - 2,10 (8H, м), 2,22 (6H, с), 2,24 - 2,40 (4H, м), 2,41 (2H, т, J = 6 Гц), 3,20 - 3,30 (2H, м), 4,10 - 4,15 (4H, м), 5,20 - 5,30 (2H, м), 5,30 - 5,45 (4H, м).
MC (FAB): 735 (M + H)+.
Пример синтеза-16: Синтез 2-O-(2-диметиламиноэтил) карбамоил-1,2-O-диолеилглицерина.
Повторяли процедуру, описанную в примере синтеза-13, за исключением того, что использовали 1,3-O-диолеоилглицерин, в результате чего получали целевое соединение.
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 0,88 (6H, т, J = 6 Гц), 1,26 (40H, шир.с.), 1,50 - 1,70 (4H, м), 1,90 - 2,10 (8H, м), 2,22 (6H, с), 2,32 (4H, т, J = 8 Гц), 2,42 (2H, т, J = 6 Гц), 3,20 - 3,30 (2H, м), 4,12 - 4,25 (4H, м), 5,15 (1H, т, J = 6 Гц), 5,20 - 5,45 (5H, м).
MC (FAB): 735 (M + H)+.
Пример синтеза-17: Синтез 2-диметиламиноэтил N-(2,3-диолеилоксипропил)-карбамата.
В 30 мл безводного пиридина растворяли 500 мг (5,61 мМ) 2-диметиламиноэтанола, а затем добавляли 1,91 г (11,8 мМ) N,N'-карбонилдиимидазола, после чего реакцию осуществляли при комнатной температуре в течение 5 часов. К этой реакционной смеси добавляли 197 мг (2,16 мМ) 3-амино-1,2-пропандиола и реакцию осуществляли при комнатной температуре в течение ночи. После отгонки пиридина при пониженном давлении полученный неочищенный карбамат повторно растворяли в безводном пиридине. Затем к раствору, охлаждая льдом, добавляли 5,22 г (17,4 мМ) олеоилхлорида и реакцию проводили при температуре 50oC в течение 14 часов. После отгонки пиридина при пониженном давлении остаток растворяли в метиленхлориде и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Метиленхлоридный слой осушали сульфатом натрия на силикагеле (элюент: метиленхлорид/метанол) и получали 250 мг (16%) целевого соединения.
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 0,88 (6H, т, J = 6 Гц), 1,25 (40H, шир.с.), 1,50 - 1,70 (4H, м), 1,90 - 2,10 (8H, м), 2,28 (6H, с), 2,30 (4H, т, J = 8 Гц), 2,57 (2H, т, J = 6 Гц), 3,30 - 3,50 (2H, м), 4,06 - 4,30 (4H, м), 5,04 - 5,15 (2H, м), 5,25 - 5,40 (4H, м).
MC (FAB): 735 (M + H)+.
Пример синтеза-18: Синтез 2-диметиламиноэтил N-(1,3-диолеоилоксипропан-2-ил)карбамата.
Повторяли процедуру, описанную в примере синтеза-17, за исключением того, что вместо 3-амино-1,2-пропандиола использовали 2-амино-1,3-пропандиол, в результате чего получали 372 мг (2,2 мМ) целевого соединения.
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 0,87 (6H, т, J = 7 Гц), 1,20 - 1,40 (40H, м), 1,50 - 1,70 (4H, м), 1,90 - 2,10 (8H, м), 2,30 (6H, с), 2,32 (4H, т, J = 8 Гц), 2,59 (2H, т, J = 6 Гц), 4,00 - 4,25 (7H, м), 5,10 - 5,20 (1H, м), 5,30 - 5,45 (4H, м).
MC (FAB): 735 (M + H)+.
Пример синтеза-19: Синтез 2-O-(2-пиперидиноэтил)- карбамоил-1,3-O-диолеоилглицерина.
Повторяли процедуру, описанную в примере синтеза-13, за исключением того, что использовали 1,3-O-диолеилглицерин и 1-(2-аминоэтил)пиперидин, в результате чего получали целевое соединение.
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 0,88 (6H, т, J = 6 Гц), 1,28 (40H, шир.с.), 1,44 - 1,54 (2H, м), 1,54 - 1,76 (8H, м), 1,90 - 2,10 (8H, м), 2,32 (4H, т, J = 8 Гц), 2,39 - 2,56 (6H, м), 3,20 - 3,40 (2H, м), 4,12 - 4,40 (4H, м), 5,08 - 5,24 (1H, м), 5,24 - 5,52 (5H, м).
MC (FAB): 773 (M + H)+.
Пример синтеза-20: Синтез 2-O-(2-диэтиламиноэтил)-карбамоил- 1,3-O-диолеоилглицерина.
Повторяли процедуру, описанную в примере синтеза-13, за исключением того, что использовали 1,3-O-диолеилглицерин и N,N-диэтилэтилендиамин, в результате чего получали целевое соединение.
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 0,88 (6H, т, J = 6 Гц), 1,02 (6H, т, J = 6 Гц), 1,28 (40H, шир.с.), 1,50 - 1,70 (4H, м), 1,90 - 2,10 (8H, м), 2,32 (4H, т, J = 8 Гц), 2,44 - 2,66 (6H, м), 3,16 - 3,32 (2H, м), 4,22 - 4,38 (4H, м), 5,08 - 5,22 (1H, м), 5,26 - 5,52 (5H, м).
MC (FAB): 763 (M + H)+.
Пример синтеза-21: Синтез 2-O-(2-диизопропиламиноэтил) карбамоил-1,3-O-диолеоилглицерина.
Повторяли процедуру, описанную в примере синтеза-13, за исключением того, что использовали 1,3-O-диолеоилглицерин и N,N-диизопропилэтилендиамин, в результате чего получали целевое соединение.
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 0,88 (6H, т, J = 6 Гц), 1,00 (12H, т, J = 6 Гц), 1,27 (40H, шир.с.), 1,50 - 1,70 (4H, м), 1,94 - 2,10 (8H, м), 2,30 (4H, т, J = 8 Гц), 2,48 - 2,68 (2H, м), 2,88 - 3,20 (4H, м), 4,10 - 4,32 (4H, м), 5,06 - 5,28 (2H, м), 5,30 - 5,42 (5H, м).
MC (FAB): 791 (M + H)+.
Пример синтеза-22: Синтез 2-O-(2-пирролидиноэтил)- карбамоил-1,3-O-диолеоилглицерина.
Повторяли процедуру, описанную в примере синтеза-13, за исключением того, что использовали 1,3-O-диолеоилглицерин и 1-(2-аминоэтил)пирролидин, в результате чего получали целевое соединение.
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 0,88 (6H, т, J = 6 Гц), 1,27 (40H, шир.с.), 1,50 - 1,70 (4H, м), 1,74 - 1,88 (4H, м), 1,90 - 2,10 (8H, м), 2,30 (4H, т, J = 8 Гц), 2,44 - 2,70 (6H, м), 3,20 - 3,40 (2H, м), 4,20 - 4,42 (4H, м), 5,08 - 5,22 (1H, м), 5,24 - 5,46 (5H, м).
MC (FAB): 761 (M + H)+.
Пример синтеза-23: Синтез 2-O-(2-морфолиноэтил) карбамоил-1,3-диолеоилглицерина.
Повторяли процедуру, описанную в примере синтеза-13, за исключением того, что использовали 1,3-O-диолеоилглицерин и 4-(2-аминоэтил)морфолин, в результате чего получали целевое соединение.
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 0,88 (6H, т, J = 6 Гц), 1,27 (40H, шир.с.), 1,50 - 1,70 (4H, м), 1,90 - 2,10 (8H, м), 2,31 (4H, т, J = 8 Гц), 2,40 - 2,54 (6H, м), 3,20 - 3,40 (2H, м), 3,70 (4H, т, J = 6 Гц), 4,12 - 4,38 (4H, м), 5,08 - 5,20 (2H, м), 5,20 - 5,46 (4H, м).
MC (FAB): 777 (M + H)+.
Пример синтеза-24: Синтез 2-O-(3-диэтиламинопропил)- карбамоил-1,3-O-диолеоилглицерина.
Повторяли процедуру, описанную в примере синтеза-13, за исключением того, что использовали 1,3-O-диолеоилглицерин и 3-диэтиламинопропиламин, в результате чего получали целевое соединение.
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 0,88 (6H, т, J = 6 Гц), 1,03 (6H, т, J = 6 Гц), 1,28 (40H, шир.с.), 1,50 - 1,70 (4H, м), 1,90 - 2,10 (8H, м), 2,30 (4H, т, J = 8 Гц), 2,46 - 2,58 (6H, м), 3,20 - 3,32 (2H, м), 4,10 - 4,34 (4H, м), 5,10 - 5,20 (1H, м), 5,30 - 5,42 (4H, м), 6,18 - 6,30 (1H, шир.с.).
MC (FAB): 777 (M + H)+.
Пример синтеза-25: Синтез 2-O-2-N-метил-N-(2-гидроксиэтил) амино)этил карбамоил-1,3-O-диолеоилглицерина.
В 10 мл хлороформа растворяли 173 мг (0,224 мМ) 1,3-O-ди-олеоил-2-O-(2-бромэтил)карбамоилглицерина, а затем добавляли 543 мг (7,228 мМ) 2-(метиламино)этанола и 27 мг (0,209 мМ) диизопропилэтиламина и полученную смесь нагревали с обратным холодильником при температуре 80oC в течение ночи. Затем реакционную смесь промывали смесью, состоящей из 5% бифосфата натрия и воды, после чего осушали и концентрировали. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем (элюент: метиленхлорид/метанол) и получали 128 мг (74,3%) целевого соединения.
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 0,86 (6H, т, J = 6 Гц), 1,27 (40H, шир.с.), 1,50 - 1,70 (4H, м), 1,90 - 2,10 (8H, м), 2,26 - 2,38 (7H, м), 2,50 - 2,70 (4H, м), 3,20 - 3,40 (2H, м), 3,61 (4H, т, J = 6 Гц), 4,20 - 4,44 (4H, м), 5,06 - 5,20 (2H, м), 5,30 - 5,45 (4H, м).
MC (FAB): 765 (M + H)+.
Пример синтеза-26: Синтез 2-O-[2-(N-этил-N-(2-гидроксиэтил) амино)этил] карбамоил-1,3-O-диолеоилглицерина.
Повторяли процедуру, описанную в примере синтеза-25, за исключением того, что использовали 2-(этиламино)этанол, в результате чего получали целевое соединение.
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 0,88 (6H, т, J = 6 Гц), 1,03 (6H, т, J = 6 Гц), 1,28 (40H, шир.с.), 1,50 - 1,70 (4H, м), 1,90 - 2,10 (8H, м), 2,32 (4H, т, J = 8 Гц), 2,54 - 2,68 (6H, м), 3,20 - 3,30 (2H, м), 3,56 (2H, т, J = 6 Гц), 4,12 - 4,34 (4H, м), 5,06 - 5,20 (2H, м), 5,30 - 5,44 (4H, м).
MC (FAB): 779 (M + H)+.
Пример синтеза-27: Синтез 2-O-[2-(N,N-ди-(2-гидроксиэтил)амино) этил] карбамоил-1,3-O-диолеоилглицерина.
Повторяли процедуру, описанную в примере синтеза-25, за исключением того, что использовали диэтаноламин, в результате чего получали целевое соединение.
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 0,88 (6H, т, J = 6 Гц), 1,28 (40H, шир.с.), 1,50 - 1,70 (4H, м), 1,90 - 2,10 (8H, м), 2,32 (4H, т, J = 8 Гц), 2,60 - 2,70 (6H, м), 3,20 - 3,30 (2H, м), 3,60 (4H, т, J = 6 Гц), 4,12 - 4,40 (4H, м), 5,08 - 5,20 (1H, м), 5,30 - 5,42 (4H, м), 5,60 - 5,70 (1H, шир.с.).
MC (FAB): 795 (M + H)+.
Пример синтеза-28: Синтез 2-O-[2-(N-метил-N-н-бутиламино)этил] карбамоил-1,3-O-диолеоилглицерина.
Повторяли процедуру, описанную в примере синтеза-25, за исключением того, что использовали N-метилбутиламин, в результате чего получали целевое соединение.
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 0,82 - 0,96 (9H, м), 1,10 - 1,50 (42H, м), 1,50 - 1,75 (6H, м), 1,90 - 2,10 (8H, м), 2,19 (3H, с), 2,26 - 2,40 (6H, м), 2,46 (2H, м), 3,20 - 3,30 (2H, м), 4,10 - 4,30 (4H, м), 5,08 - 5,20 (1H, м), 5,25 - 5,40 (4H, м).
MC (FAB): 777 (M + H)+.
Пример синтеза-29: Синтез 2-O-[2-(4-гидроксиэтил)пиперазино) этил]карбамоил-1,3-O-диолеоилглицерина.
Повторяли процедуру, описанную в примере синтеза-25, за исключением того, что использовали 1-(2-гидроксиэтил)-пиперазин, в результате чего получали целевое соединение.
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 0,88 (3H, т, J = 6 Гц), 1,28 (40H, шир.с.), 1,50 - 1,70 (4H, м), 1,90 - 2,10 (8H, м), 2,32 (4H, т, J = 8 Гц), 2,40 - 2,60 (12H, м), 3,18 - 3,32 (2H, м), 3,62 (2H, т, J = 6 Гц), 4,12 - 4,32 (4H, м), 5,08 - 5,24 (2H, м), 5,30 - 5,40 (4H, м).
MC (FAB): 820 (M + H)+.
Пример синтеза-30: Синтез 2-O-[2-(N,N,N',N'-тетраметилгуанидино) этил] карбамоил-1,3-O-диолеоилглицерина.
Повторяли процедуру, описанную в примере синтеза-25, за исключением того, что использовали N,N,N',N'-тетраметилгуанидин, в результате получали целевое соединение.
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 0,88 (3H, т, J = 6 Гц), 1,27 (40H, шир.с.), 1,50 - 1,70 (4H, м), 1,90 - 2,10 (8H, м), 2,30 (4H, т, J = 8 Гц), 2,96 (3H, с), 3,10 (3H, с), 3,53 - 3,40 (2H, м), 3,60 - 3,70 (2H, м), 4,04 - 4,34 (4H, м), 4,98 - 5,08 (12H, м), 5,30 - 5,40 (4H, м), 6,30 - 6,40 (1H, м).
MC (FAB): 805 (M + H)+.
Пример синтеза-31: Синтез 2-O-[2-(N-2-диэтиламино)этил-N- метиламино)этил]карбамоил-1,3-O-диолеоилглицерина.
Повторяли процедуру, описанную в примере синтеза-25, за исключением того, что использовали N,N-диэтил-N-метилэтилендиамин, в результате чего получали целевое соединение.
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 0,88 (6H, т, J = 6 Гц), 1,04 (6H, т, J - 6 Гц), 1,26 (40H, шир.с.), 1,50 - 1,70 (4H, м), 1,90 - 2,10 (8H, м), 2,26 - 2,36 (7H, м), 2,44 - 2,64 (10H, м), 3,15 - 3,25 (2H, м), 4,16 - 4,26 (4H, м), 5,08 - 5,18 (1H, м), 5,30 - 5,40 (4H, м), 6,46 - 6,60 (1H, шир.с.).
MC (FAB): 820 (M + H)+.
Пример синтеза-32: Синтез 2-O-[2-(4-этилпиперазино)этил] карбамоил-1,3-O-диолеоилглицерина.
Повторяли процедуру, описанную в примере синтеза-25, за исключением того, что использовали 1-этилпиперазин, в результате чего получали целевое соединение.
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 0,88 (6H, т, J = 6 Гц), 1,10 (3H, т, J = 6 Гц), 1,26 (40H, шир.с.), 1,50 - 1,70 (4H, м), 1,90 - 2,10 (8H, м), 2,32 (4H, т, J = 8 Гц), 2,38 - 2,60 (12H, м), 3,22 - 3,34 (2H, м), 4,12 - 4,34 (4H, м), 5,10 - 5,30 (2H, м), 5,30 - 5,42 (4H, м).
MC (FAB): 802 (M + H)+.
Пример синтеза-33: Синтез 2-O-[2-(N-этил-N-метиламино) этил]карбамоил-1,3-O-диолеоилглицерина.
В 3 мл хлороформа растворяли 131 мг (0,170 мМ) 1,3-O-диолеоил-2-O-(2-бромоэтил)карбамоилглицерина, а затем к полученному раствору добавляли 470 мг (7,951 мМ) N-этиламинина, после чего реакцию осуществляли в герметично закрытом реакционном сосуде при 80oC в течение ночи. Эту реакционную смесь промывали 5% бифосфатом натрия/водой, осушали и концентрировали. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью метиленхлорида/метанола, в результате чего получали 104 мг (81,5%) целевого соединения.
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 0,88 (6H, т, J = 6 Гц), 1,04 (3H, т, J = 6 Гц), 1,26 (40H, шир.с.), 1,50 - 1,70 (4H, м), 1,90 - 2,10 (8H, м), 2,20 (3H, с), 2,32 (4H, т, J = 8 Гц), 2,38 - 2,52 (4H, м), 3,20 - 3,30 (2H, м), 4,12 - 4,32 (4H, м), 5,10 - 5,20 (1H, м), 5,25 - 5,42 (4H, м).
MC (FAB): 749 (M + H)+.
Пример синтеза-34: Синтез 2-O-(2-диэтиламиноэтил)-карбамоил- 1,3-O-дипальмитоилглицерина.
Повторяли процедуру, описанную в примере синтеза-13, за исключением того, что использовали 1,3-O-дипальмитоилглицерин и N,N-диэтилэтилендиамин, в результате чего получали целевое соединение.
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 0,87 (6H, т, J = 6 Гц), 1,00 (6H, т, J = 6 Гц), 1,25 (48H, шир.с.), 1,50 - 1,70 (4H, м), 2,30 (4H, т, J = 8 Гц), 2,46 - 2,60 (6H, м), 3,10 - 3,30 (2H, м), 4,12 - 4,32 (4H, м), 5,10 - 5,20 (1H, м), 5,20 - 5,35 (1H, м).
MC (FAB): 711 (M + H)+.
Пример синтеза-35: Синтез 2-диэтиламиноэтил N-(1,3-диолеилоксипропан-2-ил)карбамата.
В метиленхлориде растворяли 470 мг (4 мМ) 2-диэтиламиноэтанола. После добавления 633 мг (8 мМ) пиридина к полученной смеси, охлаждая льдом, добавляли 690 мг (4,4 мМ) фенилхлороформата, после чего реакцию осуществляли в течение 2 часов при комнатной температуре. После завершения реакции растворитель отгоняли, а образовавшийся остаток переносили в этилацетатный раствор 1% водного бикарбоната натрия. Этилацетатный слой отделяли, осушали сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 705 мг (74%) неочищенного карбонатного соединения. Этот неочищенный карбонат растворяли в безводном пиридине, а затем добавляли 134 мг (1,47 мМ) 2-амино-1,3-пропандиола и реакцию проводили при температуре 80oC в течение ночи. Затем к реакционной смеси добавляли 973 мг (3,2 мМ) олеоилхлорида, после чего реакцию проводили при комнатной температуре в течение 24 часов. После завершения реакции растворитель отгоняли при пониженном давлении, а образовавшийся остаток переносили в смесь метиленхлорида и насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и осушали сульфатом натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: метиленхлорид/метанол), в результате чего получали 250 мг (22%) целевого соединения.
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 0,87 (6H, т, J = 6 Гц), 1,04 (6H, т, J = 6 Гц), 1,28 (40H, шир.с.), 1,50 - 1,70 (4H, м), 1,90 - 2,10 (8H, м), 2,30 (4H, т, J = 8 Гц), 2,50 - 2,70 (6H, м), 4,00 - 4,30 (7H, м), 5,05 - 5,20 (1H, м), 5,25 - 5,45 (4H, м).
MC (FAB): 763 (M + H)+.
Пример синтеза-36: Синтез 2-O-(3-диэтиламинопропионил)- 1,3-диолеоилглицерина.
В смеси, состоящей из 3 мл N,N-диметилформамида и 6 мл метиленхлорида, растворяли 172 мг (0,277 мМ) 1,3-диолеоилглицерина, а затем добавляли 101 мг (0,556 мМ) гидрохлорида N,N-диэтил-β-аланина, 114 мг (0,553 мМ) N,N-дициклогексилкарбодиимида и 7 мг (0,057 мМ) 4-диметиламинопиридина, после чего полученную смесь перемешивали в течение ночи. Затем реакционную смесь фильтровали и полученный фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в метиленхлориде и промывали водой. Промытый раствор осушали и концентрировали. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: метиленхлорид/метанол) и получали 129 мг (62%) целевого соединения.
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 0,88 (6H, т, J = 6 Гц), 1,20 - 1,40 (46H, м), 1,50 - 1,70 (4H, м), 1,90 - 2,10 (8H, м), 2,32 (4H, т, J = 8 Гц), 2,76 - 2,84 (6H, м), 3,04 - 3,14 (2H, м), 4,08 - 4,42 (4H, м), 5,18 - 5,30 (1H, м), 5,30 - 5,44 (4H, м).
MC (FAB): 748 (M + H)+.
Пример синтеза-37: Синтез O-(2-диметиламиноэтил)- O'- (1,3-диолеоилоксипропил)метилфосфоната.
К 310 мг (0,50 мМ) 1,3-диолеоилглицерина, осушенного путем азеотропной дистилляции с использованием пиридина, добавляли 9,1 мл (1 мМ) 0,11 М раствора метил бис-O,O-(1-бензотриазолил)фосфоната в диоксане, после чего реакцию проводили при комнатной температуре в течение 3 часов. К этой реакционной смеси добавляли 446 мг (5 мМ) 2-диметиламиноэтанола и 411 мг (5 мМ) 1-метилимидазола, после чего реакцию проводили в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь обрабатывали смесью метиленхлорида и 5% раствора бифосфата натрия. Метиленхлоридный слой осушали сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: метиленхлорид/метанол) и получали 272 мг (59%) целевого соединения.
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 0,86 (6H, т, J = 6 Гц), 1,25 (40H, шир.с.), 1,54 (3H, д, J = 20 Гц), 1,50 - 1,70 (4H, м), 2,32 (4H, т, J = 8 Гц), 2,35 (6H, с), 2,68 (2H, т, J = 6 Гц), 4,05 - 4,25 (4H, м), 4,25 - 4,35 (2H, м), 4,70 - 4,90 (1H, м), 5,25 - 5,40 (4H, м).
MC (FAB): 770 (M + H)+.
Пример синтеза-38: Синтез O-(2-аминоэтил)-O'- (1,3-диолеилоксипропил)метилфосфоната.
Повторяли процедуру, описанную в примере синтеза-37, за исключением того, что вместо 2-диметиламиноэтанола использовали т-бутил N-(2-гидроксиэтил)карбамат, и полученное соединение обрабатывали трифторуксусной кислотой/метиленхлоридом (1:2), в результате чего получали целевое соединение.
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 0,88 (6H, т, J = 6 Гц), 2,25 (40H, шир.с.), 1,50 - 1,90 (7H, м), 1,90 - 2,10 (8H, м), 2,34 (4H, т, J = 8 Гц), 3,30 - 3,40 (2H, с), 4,10 - 4,50 (6H, м), 4,75 - 4,90 (1H, м), 5,30 - 5,40 (4H, м).
MC (FAB): 742 (M + H)+.
Пример синтеза-39: Синтез O-(2-диэтиламиноэтил)-O'- (1,3-диолеоилоксипропил)метилфосфоната.
Повторяли процедуру, описанную в примере синтеза-37, за исключением того, что использовали 2-диэтиламиноэтанол, в результате чего получали 166 мг (70,7%) целевого соединения.
1H-ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 0,87 (6H, т, J = 6 Гц), 1,01 (6H, т, J = 6 Гц), 1,26 (40H, шир.с.), 1,48 - 1,70 (7H, м), 1,90 - 2,10 (8H, м), 2,32 (4H, т, J = 8 Гц), 2,57 (4H, кв., J = 6 Гц), 2,80 (2H, т, J = 6 Гц), 3,90 - 4,40 (6H, м), 4,70 - 4,90 (1H, м), 5,30 - 5,42 (4H, м).
MC (FAB): 798 (M + H)+.
Пример получения 1.
В сосуде, содержащем 200 мкл хлороформа, растворяли 5 мг соединения, полученного в примере синтеза-4, и 5 мг фосфатидилэтаноламина яичного желтка. Затем газообразный азот продували через раствор для удаления хлороформа, после чего на внутренней стенке сосуда оставалась тонкая пленка. Содержимое сосуда оставляли на ночь при пониженном давлении и после добавления 2 мл стерильной дистиллированной воды перемешивали в вихревом смесителе для отслаивания тонкой пленки. После продувки газообразным азотом сосуд герметично закрывали и оставляли на 3 часа при температуре 4oC. Затем с использованием ультразвукового аппарата осуществляли ультразвуковую обработку в течение 10 минут и получали липидную систему.
Пример получения 2.
С использованием соединения, полученного в примере синтеза-1, липидную систему продуцировали в соответствии с описанием, приведенным в примере получения 1.
Пример получения 3.
С использованием соединения, полученного в примере синтеза-7, продуцировали липидную систему в соответствии с описанием, приведенным в примере получения 1.
Пример получения 4.
В сосуде, содержащем 200 мкл хлороформа, растворяли 5 мг соединения, полученного в примере синтеза-20, и 5 мг фосфатидилэтаноламина яичного желтка. Затем газообразный азот продували через раствор для удаления хлороформа, после чего на внутренней стенке сосуда оставалась тонкая пленка. Содержимое сосуда оставляли на ночь при пониженном давлении и после добавления 2 мл стерильной дистиллированной воды перемешивали в вихревом смесителе для отслаивания тонкой пленки. Сосуд продували газообразным азотом, герметично закрывали и оставляли на 3 часа при температуре 4oC. Затем с использованием ультразвукового аппарата осуществляли ультразвуковую обработку в течение 10 минут, в результате чего получали липидную систему.
Пример получения 5.
С использованием соединения, полученного в примере синтеза-1, липидную систему продуцировали в соответствии с описанием, приведенным в примере получения 4.
Пример получения 6.
С использованием соединения, полученного в примере синтеза-4, липидную систему продуцировали в соответствии с описанием, приведенным в примере получения 4.
Пример получения 7.
С использованием соединения, полученного в примере синтеза-7, липидную систему продуцировали в соответствии с описанием, приведенным в примере получения 4.
Пример 1. Композиция инъецируемая, содержащая чередующийся сополимер адениловой кислоты и уридиловой кислоты.
К 60 мкл липидной системы, продуцированной в соответствии с описанием, приведенным в примере получения 4, добавляли 0,9 мл физиологического раствора, а затем добавляли 0,1 мл 100 мкг/мл физиологического раствора чередующегося сополимера адениловой кислоты и уридиловой кислоты [Поли(rA-rU)'Поли(rA-rU), S20, W = 4,70, изготовленного Pharmacia]; и смесь перемешивали, в результате чего получали инъецируемую композицию. Подобные инъецируемые композиции были получены с использованием липидных систем, продуцированных в соответствии с описанием, приведенным в примерах получения 1-3 и 5-7.
Пример 2. Инъецируемая композиция, содержащая чередующийся сополимер адениловой кислоты и уридиловой кислоты.
К 300 мкл Липофектина (торговая марка, Bethesda Laboratories) добавляли 0,9 мл физиологического раствора, а затем добавляли 0,1 мл 100 мкг/мл физиологического раствора чередующегося полимера и смесь перемешивали, в результате чего получали инъецируемую композицию.
Пример теста 1: Действие, ингибирующее рост клеток Helas 3 (in vitro).
96-луночный планшет засевали клетками Helas 3 при плотности клеток, составляющей 104 клеток/лунку (90 мкл). На следующий день в каждую лунку добавляли 10 мкл 30 мкг/мл липидной системы, содержащих различные концентрации чередующегося сополимера адениловой кислоты и уридиловой кислоты. Что касается композиции, содержащей Genetransfer (торговая марка, Wako Pure Chemical Industries), что в каждый сосуд с Genetransfer добавляли 1 мл 10 мМ фосфатного буфера (дополненного 0,9% хлоридом натрия), содержащего 20 мкг растворенного сополимера адениловой кислоты и уридиловой кислоты, и эту смесь разбавляли для предварительного определения концентраций чередующегося сополимера адениловой кислоты и уридиловой кислоты. Планшет инкубировали через 72 часа после добавления, а затем добавляли 10 мкл/лунку 5 мг/мл-раствор MTT (3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразол)-бромида. Через 2-4 часа реакцию прекращали путем добавления смеси изопропилового спирта/0,04 н. соляной кислоты. После перемешивания содержимого каждой лунки оптическую плотность при 540 нм измеряли с помощью (планшет)-ридера (изготовленного Corona) и оценивали процент ингибирования роста клеток Helas 3. Эту оценку проводили в соответствии с уравнением, представленным ниже. В качестве контроля принимали степень ингибирования клеточного роста одноцепочечного нуклеиновокислотного сополимера в присутствии липидного компонента.
Figure 00000025

Полученные результаты представлены в таблице 1.
Как видно из таблицы 1, совместное использование липидной системы и одноцепочечного нуклеиновокислотного сополимера [чередующийся сополимер адениловой кислоты и уридиловой кислоты], которые сами по себе не обладают ингибирующей активностью, приводит к ингибированию клеточного роста.
Пример теста 2: Индуцирование β-интерферона из клеток Helas 3.
В 96-луночный планшет засевали клетки Helas 3 (90 мкл) при клеточной плотности 104 клеток/лунку и на следующий день в каждую лунку добавляли 10 мкл 30 мкг/мл липидного компонента, содержащие различную концентрацию чередующегося сополимера адениловой кислоты и уридиловой кислоты. Планшет инкубировали в течение 24 часов после добавления и с использованием набора для ELISA-анализа (набор для анализа β-интерферона, изготовленный фирмой Toray Industries, Inc.) определяли интерферон в клеточной культуре. Полученные результаты представлены в таблице 2.

Claims (5)

1. Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью и являющаяся индуктором интерферона, включающая одноцепочечный РНК-сополимер и в качестве липидной системы смесь фосфолипида и соединения общей формулы (I)
Figure 00000026

где R1 и R2 различные и каждый из них представляет собой OY или -A-(CH2)n-E, где n является целым числом от 0 до 4, а E - пирролидино-, пиперидино-, замещенную или незамещенную пиперазино-, морфолино-, замещенную или незамещенную гуанидиногруппу либо
Figure 00000027

где R3 и R4, одинаковые или различные, каждый из них водород, низший (C1-C4)алкил, гидроксинизший (C1-C4)алкил или моно- или ди-(низший)алкил аминоалкил (C2-C8);
A представляет собой
Figure 00000028

Figure 00000029

Figure 00000030

где R и Y, одинаковые или различные, каждый из них представляет собой насыщенную или ненасыщенную алифатическую углеводородную группу из 10 - 30 атомов углерода или насыщенный или ненасыщенный остаток жирной кислоты, состоящий из 10 - 30 атомов углерода.
2. Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью и являющаяся индуктором интерферона, включающая одноцепочечный РНК-сополимер и в качестве липидной системы смесь, содержащую фосфолипид и соединение общей формулы (I')
Figure 00000031

где R11 и R21, одинаковые или различные, и каждый из них представляет собой олеил или олеоил;
D - -CH2- или -NH-;
R30 и R40, одинаковые или различные, и каждый из них - метил или этил.
3. Фармацевтическая композиция, включающая смесь фосфолипида и соединения формулы по п.1, выбранного из группы, включающей 3-0-(4-диметиламинобутаноил)-1,2-0-диолеилглицерин; 3-0-(2-диметиламиноэтил)карбамоил-1,2-0-диолеилглицерин; 3-0-(2-диэтиламиноэтил)карбамоил-1,2-0-диолеилглицерин и 2-0-(2-диэтиламиноэтил)карбамоил-1,3-0-диолеилглицерин, в качестве липидной системы и одноцепочечный РНК-сополимер.
4. Фармацевтическая композиция по пп.1 - 3, отличающаяся тем, что указанным фосфолипидом является фосфатидилэтаноламин или фосфатидилхолин.
5. Фармацевтическая композиция по пп.1 - 4, отличающаяся тем, что одноцепочечным РНК-сополимером является сополимер адениловой и уридиловой кислот.
RU95121696/14A 1993-02-19 1994-02-17 Фармацевтическая композиция, содержащая сополимер нуклеиновой кислоты RU2143903C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP5493993 1993-02-19
JPHEI-5/054.939 1993-02-19
PCT/JP1994/000238 WO1994018987A1 (en) 1993-02-19 1994-02-17 Drug composition containing nucleic acid copolymer

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU95121696A RU95121696A (ru) 1998-02-10
RU2143903C1 true RU2143903C1 (ru) 2000-01-10

Family

ID=12984615

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU95121693A RU2123492C1 (ru) 1993-02-19 1994-02-17 Производные глицерина, средство для доставки физиологически активного вещества и фармацевтическая композиция
RU95121696/14A RU2143903C1 (ru) 1993-02-19 1994-02-17 Фармацевтическая композиция, содержащая сополимер нуклеиновой кислоты

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU95121693A RU2123492C1 (ru) 1993-02-19 1994-02-17 Производные глицерина, средство для доставки физиологически активного вещества и фармацевтическая композиция

Country Status (11)

Country Link
US (2) US5705188A (ru)
EP (2) EP0685234B1 (ru)
JP (1) JP3189279B2 (ru)
KR (2) KR100334858B1 (ru)
AT (2) ATE192657T1 (ru)
AU (2) AU6044994A (ru)
CA (2) CA2156288C (ru)
DE (2) DE69422163T2 (ru)
ES (1) ES2142934T3 (ru)
RU (2) RU2123492C1 (ru)
WO (2) WO1994018987A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2476204C2 (ru) * 2008-06-19 2013-02-27 Ниппон Синяку Ко., Лтд. Носитель лекарственного средства

Families Citing this family (280)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996037194A1 (en) * 1995-05-26 1996-11-28 Somatix Therapy Corporation Delivery vehicles comprising stable lipid/nucleic acid complexes
JPH11507815A (ja) 1995-06-07 1999-07-13 ジンタ・インコーポレイテッド ホスホン酸基本カチオン性脂質
AU701106B2 (en) * 1995-06-07 1999-01-21 Promega Biosciences, Inc. Novel carbamate-based cationic lipids
CA2261987C (en) * 1996-07-22 2008-09-30 The Government Of The United States Of America, Represented By The Secre Tary, Department Of Health And Human Services Vectors for inhibiting hiv and tumor growth
FR2759382A1 (fr) * 1997-02-10 1998-08-14 Transgene Sa Nouveaux composes et compositions les contenant utilisables pour le transfert d'au moins une substance therapeutiquement active, notamment un polynucleotide, dans une cellule cible et utilisation en therapie genique
FR2759367A1 (fr) * 1997-02-10 1998-08-14 Transgene Sa Glycerolipides cationiques et complexes de glycerolipides cationiques et de substances actives, notamment pour la transfection de cellules
US6716625B1 (en) 1997-04-16 2004-04-06 Claude Selitrennikoff Histidine kinases of Aspergillus and other fungal species, related compositions, and methods of use
US6887906B1 (en) 1997-07-01 2005-05-03 Isispharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the delivery of oligonucleotides via the alimentary canal
TW524693B (en) * 1997-10-16 2003-03-21 Nippon Shinyaku Co Ltd Cancer cell nuclease activator
EP1064950B1 (en) * 1998-03-24 2004-09-22 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Remedies for hepatitis
US6043390A (en) * 1998-04-03 2000-03-28 The Regents Of The University Of California Pentaerythritol lipid derivatives and nucleic-acid complexes
JP2002515514A (ja) * 1998-05-21 2002-05-28 アイシス・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド オリゴヌクレオチドの局所送逹のための組成物及び方法
EP1469009A2 (en) * 1998-05-21 2004-10-20 Isis Parmaceuticals, Inc. Compositions and methods for non-parenteral delivery of oligonucleotides
WO1999061032A1 (fr) * 1998-05-25 1999-12-02 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Procede de production d'une preparation composite contenant de l'acide nucleique
RU2238279C2 (ru) * 1999-02-15 2004-10-20 Ниппон Синяку Ко., Лтд. Полинуклеотид с укороченной цепью и способ его получения
US7098192B2 (en) 1999-04-08 2006-08-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide modulation of STAT3 expression
AU2637500A (en) * 1999-12-10 2001-06-18 Genzyme Corporation Cationic amphiphiles for intracellular delivery of therapeutic molecules
US20020055479A1 (en) 2000-01-18 2002-05-09 Cowsert Lex M. Antisense modulation of PTP1B expression
US6261840B1 (en) 2000-01-18 2001-07-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of PTP1B expression
US20030176385A1 (en) * 2000-02-15 2003-09-18 Jingfang Ju Antisense modulation of protein expression
US20030134420A1 (en) * 2000-02-18 2003-07-17 Lollo Charles Peter Methods and compositions for gene delivery
US6680172B1 (en) 2000-05-16 2004-01-20 Regents Of The University Of Michigan Treatments and markers for cancers of the central nervous system
US20080194022A1 (en) * 2000-08-03 2008-08-14 Clarke Michael F Isolation and use of solid tumor stem cells
US6984522B2 (en) * 2000-08-03 2006-01-10 Regents Of The University Of Michigan Isolation and use of solid tumor stem cells
US8044259B2 (en) 2000-08-03 2011-10-25 The Regents Of The University Of Michigan Determining the capability of a test compound to affect solid tumor stem cells
US7427394B2 (en) * 2000-10-10 2008-09-23 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable poly(β-amino esters) and uses thereof
USRE43612E1 (en) 2000-10-10 2012-08-28 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable poly(β-amino esters) and uses thereof
US6998115B2 (en) * 2000-10-10 2006-02-14 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable poly(β-amino esters) and uses thereof
WO2002059366A2 (en) * 2000-11-28 2002-08-01 Promega Corporation Rna polymers and uses thereof
GB0106041D0 (en) * 2001-03-12 2001-05-02 Cancer Res Ventures Ltd Lipids and liposomes
CA2790034A1 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of superoxide dismutase 1, soluble expression
US6964950B2 (en) 2001-07-25 2005-11-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of C-reactive protein expression
US7425545B2 (en) 2001-07-25 2008-09-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of C-reactive protein expression
US20030096772A1 (en) 2001-07-30 2003-05-22 Crooke Rosanne M. Antisense modulation of acyl CoA cholesterol acyltransferase-2 expression
US7407943B2 (en) 2001-08-01 2008-08-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of apolipoprotein B expression
US7229774B2 (en) 2001-08-02 2007-06-12 Regents Of The University Of Michigan Expression profile of prostate cancer
US7227014B2 (en) 2001-08-07 2007-06-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of apolipoprotein (a) expression
NZ585001A (en) 2001-10-09 2011-08-26 Isis Pharmaceuticals Inc Antisense modulation of insulin-like growth factor binding protein 5 expression
US6750019B2 (en) 2001-10-09 2004-06-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of insulin-like growth factor binding protein 5 expression
US6965025B2 (en) 2001-12-10 2005-11-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of connective tissue growth factor expression
WO2003057916A2 (en) 2002-01-09 2003-07-17 Riken Cancer profiles
DE10207177A1 (de) * 2002-02-19 2003-09-04 Novosom Ag Fakultativ kationische Lipide
US20060193905A1 (en) * 2002-05-14 2006-08-31 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Direct cellular energy delivery system
CA2498777C (en) * 2002-09-13 2015-01-13 Replicor, Inc. Non-sequence complementary antiviral oligonucleotides
US20050196382A1 (en) * 2002-09-13 2005-09-08 Replicor, Inc. Antiviral oligonucleotides targeting viral families
US7229976B2 (en) 2002-09-26 2007-06-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of forkhead box O1A expression
CA2505801A1 (en) 2002-11-13 2004-05-27 Rosanne Crooke Antisense modulation of apolipoprotein b expression
ES2420914T3 (es) 2002-11-13 2013-08-27 Genzyme Corporation Modulación antisentido de la expresión de la apolipoproteína B
US8084432B2 (en) 2003-02-13 2011-12-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of pouchitis
KR20060013426A (ko) * 2003-05-30 2006-02-09 니뽄 신야쿠 가부시키가이샤 Ｂｃｌ-2의 발현을 억제하는 올리고 이중쇄 ＲＮＡ와그것을 함유하는 의약 조성물
US20070042979A1 (en) * 2003-05-30 2007-02-22 Junichi Yano Oligonucleic acid-bearing composite and pharmaceutical composition containing the composite
JP2007516693A (ja) * 2003-06-09 2007-06-28 ザ・リージェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・ミシガン 癌の治療および診断のための組成物および方法
CA2533701A1 (en) 2003-07-31 2005-02-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds and compositions for use in modulation of small non-coding rnas
US7825235B2 (en) 2003-08-18 2010-11-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of diacylglycerol acyltransferase 2 expression
US20070123480A1 (en) * 2003-09-11 2007-05-31 Replicor Inc. Oligonucleotides targeting prion diseases
WO2005041870A2 (en) * 2003-10-24 2005-05-12 Ader Enterprises, Inc. Composition and method for the treatment of eye disease
AU2005209909B8 (en) * 2004-02-03 2009-01-15 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for characterizing, regulating, diagnosing, and treating cancer
EP2365077B1 (en) * 2004-03-12 2013-05-08 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. iRNA agents targeting VEGF
EP1742958B1 (en) 2004-03-15 2017-05-17 City of Hope Methods and compositions for the specific inhibition of gene expression by double-stranded rna
US8815599B2 (en) 2004-06-01 2014-08-26 Pronai Therapeutics, Inc. Methods and compositions for the inhibition of gene expression
US7807647B2 (en) * 2004-06-01 2010-10-05 Pronai Therapeutics, Inc. Methods and compositions for cancer therapy
US20060135455A1 (en) * 2004-06-01 2006-06-22 Reza Sheikhnejad Methods and compositions for the inhibition of gene expression
US7297786B2 (en) 2004-07-09 2007-11-20 University Of Iowa Research Foundation RNA interference in respiratory epitheial cells
WO2006022325A1 (ja) * 2004-08-26 2006-03-02 Nippon Shinyaku Co., Ltd. ガラクトース誘導体、薬物担体及び医薬組成物
KR100699279B1 (ko) * 2005-04-28 2007-03-23 학교법인 포항공과대학교 당 또는 당 유사체를 골격으로 하는 분자 수송체 및 그의제조방법
US7973084B2 (en) 2005-04-28 2011-07-05 Postech Academy-Industrial Foundation Molecular transporters based on alditol or inositol and processes for the preparation thereof
EP1886688A4 (en) 2005-05-30 2013-01-09 Nippon Shinyaku Co Ltd METHOD FOR PRODUCING PREPARATION OF A NUCLEIC ACID-CONTAINING COMPLEX
JP2008546387A (ja) * 2005-06-13 2008-12-25 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン 癌を処置および診断するための組成物および方法
US20070099209A1 (en) * 2005-06-13 2007-05-03 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for treating and diagnosing cancer
KR100789323B1 (ko) * 2005-07-20 2007-12-28 주식회사 엔지켐 글리세롤 유도체의 위치 선택적 제조방법 및 그 중간체
CA2814598A1 (en) 2005-09-12 2007-03-22 The Regents Of The University Of Michigan Recurrent gene fusions in prostate cancer
US8652467B2 (en) * 2005-10-14 2014-02-18 The Regents Of The University Of Michigan Dek protein compositions and methods of using the same
US7794951B2 (en) * 2005-10-18 2010-09-14 University Of Massachusetts Medical School SREBP2gc transcription factors and uses thereof
JP5368798B2 (ja) 2005-10-31 2013-12-18 オンコメッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 癌を診断し処置するための組成物および方法
US7723112B2 (en) 2005-10-31 2010-05-25 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for treating and diagnosing cancer
US7723477B2 (en) 2005-10-31 2010-05-25 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting Wnt-dependent solid tumor cell growth
US20070197460A1 (en) * 2005-11-01 2007-08-23 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Rnai inhibition of influenza virus replication
WO2007064857A2 (en) 2005-12-01 2007-06-07 Pronai Therapeutics, Inc. Amphoteric liposome formulation
US8229398B2 (en) * 2006-01-30 2012-07-24 Qualcomm Incorporated GSM authentication in a CDMA network
DE602007004463D1 (de) * 2006-03-01 2010-03-11 Nippon Shinyaku Co Ltd Galactosederivat, arzneimittelträger und medizinische zusammensetzung
SG170780A1 (en) 2006-03-31 2011-05-30 Alnylam Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for inhibiting expression of eg5 gene
US7691824B2 (en) * 2006-04-28 2010-04-06 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of a gene from the JC virus
CA2652770A1 (en) 2006-05-19 2007-11-29 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Rnai modulation of aha and therapeutic uses thereof
US7888498B2 (en) * 2006-05-22 2011-02-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of IKK-B gene
US8598333B2 (en) * 2006-05-26 2013-12-03 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. SiRNA silencing of genes expressed in cancer
US8808681B2 (en) * 2006-06-05 2014-08-19 Massachusetts Institute Of Technology Crosslinked, degradable polymers and uses thereof
US8071082B2 (en) * 2006-07-21 2011-12-06 Massachusetts Institute Of Technology End-modified poly(beta-amino esters) and uses thereof
US20080261216A1 (en) * 2006-09-08 2008-10-23 The Regents Of The University Of Michigan HERV Group II Viruses In Lymphoma And Cancer
WO2008045952A2 (en) * 2006-10-10 2008-04-17 The Regents Of The University Of Michigan Photoreceptor precursor cells
EP2118118B1 (en) * 2007-01-19 2017-09-27 Exiqon A/S Mediated cellular delivery of lna oligonucleotides
US8148147B2 (en) * 2007-01-24 2012-04-03 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for treating and diagnosing pancreatic cancer
JP5347510B2 (ja) 2007-02-05 2013-11-20 日本新薬株式会社 ポリエチレングリコール誘導体
US20100196492A1 (en) * 2007-03-08 2010-08-05 Green Jordan J Electrostatic coating of particles for drug delivery
AP2014007971A0 (en) 2007-03-29 2014-09-30 Alnylam Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for inhibiting expressionof a gene from the ebola
JP2010527375A (ja) * 2007-05-15 2010-08-12 ヘリコン セラピューティクス，インコーポレイテッド Ｇｐｒ１２の阻害による認知障害の治療方法
AR066984A1 (es) 2007-06-15 2009-09-23 Novartis Ag Inhibicion de la expresion de la subunidad alfa del canal epitelial de sodio (enac) por medio de arni (arn de interferencia)
US20090324596A1 (en) 2008-06-30 2009-12-31 The Trustees Of Princeton University Methods of identifying and treating poor-prognosis cancers
US10745701B2 (en) 2007-06-28 2020-08-18 The Trustees Of Princeton University Methods of identifying and treating poor-prognosis cancers
HUE027154T2 (en) 2007-07-02 2016-08-29 Oncomed Pharm Inc Preparations and procedures for the treatment and diagnosis of cancer
CA2814246A1 (en) 2007-07-06 2009-01-15 The Regents Of The University Of Michigan Solute carrier family 45 member 3 (slc45a3) and erg family gene fusions in prostate cancer
US8865178B2 (en) 2007-07-17 2014-10-21 University Of Massachusetts Compositions and methods for wound healing
US8084057B2 (en) 2007-07-17 2011-12-27 University Of Massachusetts Compositions and methods for wound healing
WO2009026152A1 (en) 2007-08-16 2009-02-26 The Regents Of The University Of Michigan Metabolomic profiling of prostate cancer
JP5049713B2 (ja) * 2007-09-14 2012-10-17 株式会社コナミデジタルエンタテインメント ゲームシステム並びにこれを構成するゲーム装置及び課題報知装置
US7871985B2 (en) 2007-12-10 2011-01-18 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of factor VII gene
WO2009086558A1 (en) * 2008-01-02 2009-07-09 Tekmira Pharmaceuticals Corporation Improved compositions and methods for the delivery of nucleic acids
WO2009100351A2 (en) * 2008-02-08 2009-08-13 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Delivery of rnai constructs to oligodendrocytes
EA201301171A1 (ru) * 2008-03-05 2014-10-30 Элнилэм Фармасьютикалз, Инк. Композиции и способы ингибирования экспрессии генов eg5 и vegf
WO2009129385A1 (en) * 2008-04-16 2009-10-22 Abbott Laboratories Cationic lipids and uses thereof
WO2009129387A2 (en) * 2008-04-16 2009-10-22 Abbott Laboratories Cationic lipids and uses thereof
CN103429270B (zh) 2008-08-25 2016-11-23 埃克斯雷德制药有限公司 阻止***生长因子的反义核苷酸及其用途
US8318693B2 (en) 2008-09-02 2012-11-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of mutant EGFR gene
WO2010036962A1 (en) 2008-09-25 2010-04-01 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Lipid formulated compositions and methods for inhibiting expression of serum amyloid a gene
US8551789B2 (en) 2010-04-01 2013-10-08 OncoMed Pharmaceuticals Frizzled-binding agents and their use in screening for WNT inhibitors
SG190568A1 (en) 2008-09-26 2013-06-28 Oncomed Pharm Inc Frizzled-binding agents and uses thereof
MX2011004859A (es) 2008-11-07 2011-08-03 Massachusetts Inst Technology Lipidoides de aminoalcohol y usos de los mismos.
EP3009123A1 (en) * 2008-12-22 2016-04-20 Pola Chemical Industries Inc. Melanin production inhibitor
JP2012514475A (ja) 2009-01-09 2012-06-28 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン 癌における再現性の遺伝子融合物
US20120041051A1 (en) 2009-02-26 2012-02-16 Kevin Fitzgerald Compositions And Methods For Inhibiting Expression Of MIG-12 Gene
CN104922699B (zh) 2009-03-12 2020-07-24 阿尔尼拉姆医药品有限公司 脂质配制的组合物以及用于抑制Eg5和VEGF基因表达的方法
EP2756845B1 (en) 2009-04-03 2017-03-15 Dicerna Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the specific inhibition of KRAS by asymmetric double-stranded RNA
US20100272824A1 (en) * 2009-04-16 2010-10-28 The Texas A&M University System Compositions and methods for preventing and monitoring disease
US9399032B2 (en) 2009-05-14 2016-07-26 The General Hospital Corporation Methods and compositions for treating degenerative and ischemic disorders
WO2010141630A1 (en) 2009-06-03 2010-12-09 University Of Southern California Compositions and methods for treatment of cancer by disrupting the lh/lhr signaling pathway
CN102481256B (zh) 2009-07-09 2015-02-25 玛瑞纳生物技术有限公司 包含亚氨基脂质的两性脂质体
EP2810643A3 (en) 2009-08-14 2015-03-11 Alnylam Pharmaceuticals Inc. Lipid formulated compositions and mehods for inhibiting expression of a gene from the ebola virus
US9056114B2 (en) 2009-08-28 2015-06-16 Jeffrey P. Erickson Chemical induction of lactation
EP2490699A1 (en) 2009-10-20 2012-08-29 Santaris Pharma A/S Oral delivery of therapeutically effective lna oligonucleotides
PT2506857T (pt) 2009-12-01 2018-05-14 Translate Bio Inc Entrega de arnm para o acréscimo de proteínas e enzimas em doenças genéticas humanas
TWI535445B (zh) 2010-01-12 2016-06-01 安可美德藥物股份有限公司 Ｗｎｔ拮抗劑及治療和篩選方法
US9125931B2 (en) 2010-04-06 2015-09-08 Massachusetts Institute Of Technology Post-transcriptional regulation of RNA-related processes using encoded protein-binding RNA aptamers
US9944671B2 (en) 2010-06-02 2018-04-17 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods directed to treating liver fibrosis
SG186085A1 (en) * 2010-06-03 2013-01-30 Alnylam Pharmaceuticals Inc Biodegradable lipids for the delivery of active agents
US9193827B2 (en) 2010-08-26 2015-11-24 Massachusetts Institute Of Technology Poly(beta-amino alcohols), their preparation, and uses thereof
US9339513B2 (en) 2010-11-09 2016-05-17 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Lipid formulated compositions and methods for inhibiting expression of Eg5 and VEGF genes
EP2649182A4 (en) 2010-12-10 2015-05-06 Alnylam Pharmaceuticals Inc COMPOSITIONS AND METHOD FOR INCREASING AN ERYTHROPOIETIN (EPO) PREPARATION
EP2648763A4 (en) 2010-12-10 2014-05-14 Alnylam Pharmaceuticals Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR EXPRESSION INHIBITION OF GENES KLF-1 AND BCL11A
CA2825059A1 (en) 2011-02-02 2012-08-09 Excaliard Pharmaceuticals, Inc. Method of treating keloids or hypertrophic scars using antisense compounds targeting connective tissue growth factor (ctgf)
WO2012109495A1 (en) 2011-02-09 2012-08-16 Metabolic Solutions Development Company, Llc Cellular targets of thiazolidinediones
EP2691443B1 (en) 2011-03-28 2021-02-17 Massachusetts Institute of Technology Conjugated lipomers and uses thereof
RU2702501C2 (ru) 2011-03-29 2019-10-08 Элнилэм Фармасьютикалз, Инк. Композиции и способы ингибирования экспрессии гена tmprss6
US10086043B2 (en) 2011-04-03 2018-10-02 The General Hospital Corporation Efficient protein expression in vivo using modified RNA (MOD-RNA)
TR201910686T4 (tr) 2011-06-08 2019-08-21 Translate Bio Inc Mrna iletimine yönelik lipit nanopartikül bileşimleri ve yöntemler.
CA2839896A1 (en) 2011-06-21 2012-12-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Assays and methods for determining activity of a therapeutic agent in a subject
AU2012272970A1 (en) 2011-06-21 2014-02-06 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Angiopoietin-like 3 (ANGPTL3) iRNA compositions and methods of use thereof
WO2012178033A2 (en) 2011-06-23 2012-12-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Serpina1 sirnas: compositions of matter and methods of treatment
US20140328811A1 (en) 2011-08-01 2014-11-06 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Method for improving the success rate of hematopoietic stem cell transplants
US9126966B2 (en) 2011-08-31 2015-09-08 Protiva Biotherapeutics, Inc. Cationic lipids and methods of use thereof
EP4074694A1 (en) 2011-10-27 2022-10-19 Massachusetts Institute Of Technology Amino acid-, peptide- an polypeptide-lipids, isomers, compositions, an uses thereof
US20150240238A1 (en) 2011-11-17 2015-08-27 The Regents Of The University Of California Therapeutic rna switches compositions and methods of use
CA2856742A1 (en) 2011-12-07 2013-06-13 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Biodegradable lipids for the delivery of active agents
US9133461B2 (en) 2012-04-10 2015-09-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of the ALAS1 gene
US9127274B2 (en) 2012-04-26 2015-09-08 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Serpinc1 iRNA compositions and methods of use thereof
US20150267192A1 (en) 2012-06-08 2015-09-24 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Nuclease resistant polynucleotides and uses thereof
WO2014028487A1 (en) 2012-08-13 2014-02-20 Massachusetts Institute Of Technology Amine-containing lipidoids and uses thereof
WO2014047232A2 (en) 2012-09-21 2014-03-27 Cornell University C-rel inhibitors and uses thereof
EP2911691B1 (en) 2012-10-23 2018-10-10 OncoMed Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating neuroendocrine tumors using wnt pathway-binding agents
LT2929031T (lt) 2012-12-05 2018-02-12 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Pcsk9 irna kompozicijos ir jų naudojimo būdai
EP2946014A2 (en) 2013-01-17 2015-11-25 Moderna Therapeutics, Inc. Signal-sensor polynucleotides for the alteration of cellular phenotypes
JPWO2014112280A1 (ja) * 2013-01-17 2017-01-19 学校法人日本大学 油性組成物及び増粘又はゲル形成剤
JP2016510411A (ja) 2013-02-04 2016-04-07 オンコメッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｗｎｔ経路インヒビターによる処置の方法およびモニタリング
WO2014184655A1 (en) 2013-02-07 2014-11-20 Olympic Seafood As Methods for using crustacean phospholipid-peptide-protein complexes
WO2014159813A1 (en) 2013-03-13 2014-10-02 Moderna Therapeutics, Inc. Long-lived polynucleotide molecules
EA201591229A1 (ru) 2013-03-14 2016-01-29 Шир Хьюман Дженетик Терапис, Инк. Способы очистки матричной рнк
US9168300B2 (en) 2013-03-14 2015-10-27 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. MET-binding agents and uses thereof
PL2968586T3 (pl) 2013-03-14 2019-01-31 Translate Bio, Inc. Kompozycje mrna cftr i związne z nimi sposoby i zastosowania
KR102605775B1 (ko) 2013-03-14 2023-11-29 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 보체 성분 Ｃ5 ｉＲＮＡ 조성물 및 그 이용 방법
US9315472B2 (en) 2013-05-01 2016-04-19 Massachusetts Institute Of Technology 1,3,5-triazinane-2,4,6-trione derivatives and uses thereof
AR096203A1 (es) 2013-05-06 2015-12-16 Alnylam Pharmaceuticals Inc Dosificaciones y métodos para administrar moléculas de ácido nucleico formuladas en lípidos
KR102463973B1 (ko) 2013-05-22 2022-11-07 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 ＳＥＲＰＩＮＡ1 ｉＲＮＡ 조성물 및 이의 사용 방법
SG11201510565TA (en) 2013-05-22 2016-01-28 Alnylam Pharmaceuticals Inc Tmprss6 irna compositions and methods of use thereof
WO2014210031A1 (en) 2013-06-25 2014-12-31 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Proteomic biomarkers of sepsis in elderly patients
US10077444B2 (en) 2013-10-02 2018-09-18 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of the LECT2 gene
PE20161130A1 (es) 2013-10-04 2016-11-25 Icahn School Med Mount Sinai Composiciones y metodos para inhibir la expresion del gen alas1
EP4276176A3 (en) 2013-10-22 2024-01-10 Translate Bio, Inc. Mrna therapy for argininosuccinate synthetase deficiency
NZ718817A (en) 2013-10-22 2020-07-31 Massachusetts Inst Technology Lipid formulations for delivery of messenger rna
EP3060258A1 (en) 2013-10-22 2016-08-31 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Mrna therapy for phenylketonuria
IL282401B (en) 2013-12-12 2022-08-01 Alnylam Pharmaceuticals Inc Complementary component irna compositions and methods for using them
PL3083556T3 (pl) 2013-12-19 2020-06-29 Novartis Ag Lipidy i kompozycje lipidowe dla dostarczania środków czynnych
CN113057959A (zh) 2014-02-11 2021-07-02 阿尔尼拉姆医药品有限公司 己酮糖激酶（KHK）iRNA组合物及其使用方法
EA201691696A1 (ru) 2014-04-25 2017-03-31 Шир Хьюман Дженетик Терапис, Инк. Способы очистки матричной рнк
WO2015175510A1 (en) 2014-05-12 2015-11-19 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating a serpinc1-associated disorder
JP6811094B2 (ja) 2014-05-22 2021-01-13 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＡｌｎｙｌａｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． アンジオテンシノーゲン（ＡＧＴ）ｉＲＮＡ組成物およびその使用
US10570169B2 (en) 2014-05-22 2020-02-25 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Conjugated antisense compounds and their use
AU2015266764B2 (en) 2014-05-30 2019-11-07 Translate Bio, Inc. Biodegradable lipids for delivery of nucleic acids
CN106795142B (zh) 2014-06-24 2022-11-04 川斯勒佰尔公司 用于递送核酸的立体化学富集组合物
WO2016004202A1 (en) 2014-07-02 2016-01-07 Massachusetts Institute Of Technology Polyamine-fatty acid derived lipidoids and uses thereof
EP4223285A3 (en) 2014-07-16 2023-11-22 Novartis AG Method of encapsulating a nucleic acid in a lipid nanoparticle host
WO2016024205A1 (en) 2014-08-15 2016-02-18 Pfizer Inc. Oligomers targeting hexanucleotide repeat expansion in human c9orf72 gene
WO2016033424A1 (en) 2014-08-29 2016-03-03 Genzyme Corporation Methods for the prevention and treatment of major adverse cardiovascular events using compounds that modulate apolipoprotein b
WO2016036724A1 (en) 2014-09-02 2016-03-10 The Texas A&M University System Method of treating organophosphate intoxication
EP3191591A1 (en) 2014-09-12 2017-07-19 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Polynucleotide agents targeting complement component c5 and methods of use thereof
JOP20200115A1 (ar) 2014-10-10 2017-06-16 Alnylam Pharmaceuticals Inc تركيبات وطرق لتثبيط التعبير الجيني عن hao1 (حمض أوكسيداز هيدروكسيلي 1 (أوكسيداز جليكولات))
WO2016061487A1 (en) 2014-10-17 2016-04-21 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Polynucleotide agents targeting aminolevulinic acid synthase-1 (alas1) and uses thereof
EP3904519A1 (en) 2014-10-30 2021-11-03 Genzyme Corporation Polynucleotide agents targeting serpinc1 (at3) and methods of use thereof
JOP20200092A1 (ar) 2014-11-10 2017-06-16 Alnylam Pharmaceuticals Inc تركيبات iRNA لفيروس الكبد B (HBV) وطرق لاستخدامها
EP3221451A1 (en) 2014-11-17 2017-09-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Apolipoprotein c3 (apoc3) irna compositions and methods of use thereof
EP3865576A1 (en) 2014-12-15 2021-08-18 Dicerna Pharmaceuticals, Inc. Ligand-modified double-stranded nucleic acids
EP3256587A2 (en) 2015-02-13 2017-12-20 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Patatin-like phospholipase domain containing 3 (pnpla3) irna compositions and methods of use thereof
WO2016164746A1 (en) 2015-04-08 2016-10-13 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of the lect2 gene
CA2982450A1 (en) 2015-04-13 2016-10-20 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Angiopoietin-like 3 (angptl3) irna compositions and methods of use thereof
KR20180002688A (ko) 2015-05-06 2018-01-08 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 인자 ＸＩＩ(하게만 인자)(Ｆ12), 칼리크레인 Ｂ, 혈장(플레처 인자) 1(ＫＬＫＢ1) 및 키니노겐 1(ＫＮＧ1) ｉＲＮＡ 조성물 및 그의 이용 방법
US9861597B2 (en) 2015-05-19 2018-01-09 Penn State Research Foundation Gluconate-based compositions as a neonate anticonvulsant
EP4365291A2 (en) 2015-06-12 2024-05-08 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component c5 irna compositions and methods of use thereof
EP3310918B1 (en) 2015-06-18 2020-08-05 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Polynucleotide agents targeting hydroxyacid oxidase (glycolate oxidase, hao1) and methods of use thereof
SI3310764T1 (sl) 2015-06-19 2023-06-30 Massachusetts Institute Of Technology Z alkenilom substituirani 2,5-piperazindioni in njihova uporaba v sestavkih za dostavo sredstva subjektu ali celici
WO2017044419A1 (en) 2015-09-08 2017-03-16 University Of Massachusetts Dnase h activity of neisseria meningitidis cas9
TW201718857A (zh) 2015-09-14 2017-06-01 艾爾妮蘭製藥公司 用於抑制alas1基因表現之組合物及方法
EP3350328A1 (en) 2015-09-14 2018-07-25 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Polynucleotide agents targeting patatin-like phospholipase domain containing 3 (pnpla3) and methods of use thereof
EP3386518A1 (en) 2015-12-07 2018-10-17 Genzyme Corporation Methods and compositions for treating a serpinc1-associated disorder
WO2017100542A1 (en) 2015-12-10 2017-06-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Sterol regulatory element binding protein (srebp) chaperone (scap) irna compositions and methods of use thereof
US10729690B2 (en) 2016-01-13 2020-08-04 University Of Massachusetts Antihelminthic medications for pathogenic nematodes
US10322171B2 (en) 2016-02-19 2019-06-18 The Board Of Regents Of The University Of Texas Systems Vaccine with reduced enhancement of viral infection
US11530394B2 (en) 2016-03-15 2022-12-20 University Of Massachusetts Anti-CRISPR compounds and methods of use
US10213503B2 (en) 2016-05-19 2019-02-26 The Board Of Trustees Of The University Of Texas System Attenuated Burkholderia mallei strain which protects against pathogenic Burkholderia infections, vaccine containing and use thereof
US20190256845A1 (en) 2016-06-10 2019-08-22 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. COMPLEMENT COMPONENT C5 iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF FOR TREATING PAROXYSMAL NOCTURNAL HEMOGLOBINURIA (PNH)
US11091795B2 (en) 2016-07-11 2021-08-17 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Compositions and methods for diagnosing and treating arrhythmias
TWI788312B (zh) 2016-11-23 2023-01-01 美商阿尼拉製藥公司 絲胺酸蛋白酶抑制因子Ａ１ ｉＲＮＡ組成物及其使用方法
WO2018112320A1 (en) 2016-12-16 2018-06-21 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating or preventing ttr-associated diseases using transthyretin (ttr) irna compositions
WO2018140630A1 (en) 2017-01-25 2018-08-02 Northwestern University Autophagy inducers for treatment of cns conditions
MA47603A (fr) 2017-02-27 2020-01-01 Translate Bio Inc Nouvel arnm cftr à codons optimisés
WO2018208547A1 (en) 2017-05-10 2018-11-15 University Of Massachusetts Bivalent dengue/hepatitis b vaccines
WO2018213476A1 (en) 2017-05-16 2018-11-22 Translate Bio, Inc. Treatment of cystic fibrosis by delivery of codon-optimized mrna encoding cftr
CA3061752A1 (en) 2017-07-06 2019-01-10 Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. Rnai agents for inhibiting expression of alpha-enac and methods of use
JP7277432B2 (ja) 2017-07-13 2023-05-19 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 乳酸脱水素酵素Ａ（ＬＤＨＡ）ｉＲＮＡ組成物及びその使用方法
WO2019067782A1 (en) 2017-09-28 2019-04-04 University Of Massachusetts COMBINED TREATMENT OF NEUROPSYCHIATRIC DISORDERS
EP3700965A1 (en) 2017-10-27 2020-09-02 Massachusetts Institute of Technology Poly (beta-amino esters) and uses thereof
US20200385719A1 (en) 2017-11-16 2020-12-10 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Kisspeptin 1 (kiss1) irna compositions and methods of use thereof
WO2019103967A1 (en) 2017-11-22 2019-05-31 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for treating cancer
EP3728593A1 (en) 2017-12-18 2020-10-28 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. High mobility group box-1 (hmgb1) irna compositions and methods of use thereof
JP7381469B2 (ja) 2018-01-03 2023-11-15 ザ、ペン、ステート、リサーチ、ファウンデーション 新生児抗痙攣薬としてのグルコースオキシダーゼ組成物
CA3098266A1 (en) 2018-05-11 2019-11-14 Alpha Anomeric Sas Oligonucleotides conjugates comprising 7'-5'-alpha-anomeric-bicyclic sugar nucleosides
BR112020024299B8 (pt) * 2018-06-29 2023-12-19 Basf Se Sal de esteramina, processo para a preparação de um sal de esteramina, uso do sal de esteramina, e, composição para cuidados pessoais.
EP3833762A4 (en) 2018-08-09 2022-09-28 Verseau Therapeutics, Inc. OLIGONUCLEOTIDE COMPOSITIONS FOR TARGETING CCR2 AND CSF1R AND THEIR USES
EP3837367A1 (en) 2018-08-16 2021-06-23 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of the lect2 gene
CA3108544A1 (en) 2018-08-24 2020-02-27 Translate Bio, Inc. Methods for purification of messenger rna
EP3870629A1 (en) 2018-10-26 2021-09-01 Massachusetts Institute of Technology Polymer-lipids and compositions
JP2022542863A (ja) 2019-07-24 2022-10-07 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット 抗ｍＧｌｕＲ５抗体及びその使用
EP4013870A1 (en) 2019-08-13 2022-06-22 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Small ribosomal protein subunit 25 (rps25) irna agent compositions and methods of use thereof
CN114616331A (zh) 2019-09-03 2022-06-10 阿尔尼拉姆医药品有限公司 抑制lect2基因表达的组合物和方法
EP4038189A1 (en) 2019-10-04 2022-08-10 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for silencing ugt1a1 gene expression
EP4051795A1 (en) 2019-11-01 2022-09-07 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Huntingtin (htt) irna agent compositions and methods of use thereof
WO2021087325A1 (en) 2019-11-01 2021-05-06 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for silencing dnajb1-prkaca fusion gene expression
US20230056569A1 (en) 2019-11-22 2023-02-23 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Ataxin3 (atxn3) rnai agent compositions and methods of use thereof
BR112022011417A2 (pt) 2019-12-13 2022-08-30 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composições do agente de irna da fase de leitura aberta 72 do cromossomo humano 9 (c9orf72) e métodos de uso das mesmas
WO2021154941A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component c5 irna compositions for use in the treatment of amyotrophic lateral sclerosis (als)
JP2023514190A (ja) 2020-02-10 2023-04-05 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｖｅｇｆ－ａ発現をサイレンシングするための組成物および方法
EP4110823A1 (en) 2020-02-26 2023-01-04 A2 Biotherapeutics, Inc. Polypeptides targeting mage-a3 peptide-mhc complexes and methods of use thereof
WO2021178607A1 (en) 2020-03-05 2021-09-10 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component c3 irna compositions and methods of use thereof for treating or preventing complement component c3-associated diseases
EP4121534A1 (en) 2020-03-18 2023-01-25 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating subjects having a heterozygous alanine-glyoxylate aminotransferase gene (agxt) variant
EP4127168A1 (en) 2020-03-26 2023-02-08 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Coronavirus irna compositions and methods of use thereof
US20230190785A1 (en) 2020-03-30 2023-06-22 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for silencing dnajc15 gene expression
KR20230008729A (ko) 2020-04-06 2023-01-16 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 Myoc 발현을 사일런싱하기 위한 조성물 및 방법
WO2021206922A1 (en) 2020-04-07 2021-10-14 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Transmembrane serine protease 2 (tmprss2) irna compositions and methods of use thereof
WO2021206917A1 (en) 2020-04-07 2021-10-14 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. ANGIOTENSIN-CONVERTING ENZYME 2 (ACE2) iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
WO2021207189A1 (en) 2020-04-07 2021-10-14 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for silencing scn9a expression
BR112022021813A2 (pt) 2020-04-27 2023-01-17 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composições de agente de apolipoproteína e (apoe) irna e métodos de uso das mesmas
US20230183707A1 (en) 2020-05-21 2023-06-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting marc1 gene expression
WO2021252557A1 (en) 2020-06-09 2021-12-16 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Rnai compositions and methods of use thereof for delivery by inhalation
EP4217489A1 (en) 2020-09-24 2023-08-02 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Dipeptidyl peptidase 4 (dpp4) irna compositions and methods of use thereof
JP2023544413A (ja) 2020-10-05 2023-10-23 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｇタンパク質共役受容体７５（ＧＰＲ７５）ｉＲＮＡ組成物およびその使用方法
EP4232581A1 (en) 2020-10-21 2023-08-30 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating primary hyperoxaluria
EP4232582A1 (en) 2020-10-23 2023-08-30 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Mucin 5b (muc5b) irna compositions and methods of use thereof
WO2022119873A1 (en) 2020-12-01 2022-06-09 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for inhibition of hao1 (hydroxyacid oxidase 1 (glycolate oxidase)) gene expression
WO2022174000A2 (en) 2021-02-12 2022-08-18 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Superoxide dismutase 1 (sod1) irna compositions and methods of use thereof for treating or preventing superoxide dismutase 1- (sod1-) associated neurodegenerative diseases
CN117222739A (zh) 2021-02-25 2023-12-12 阿尔尼拉姆医药品有限公司 朊病毒蛋白(prnp)irna组合物和其使用方法
WO2022192519A1 (en) 2021-03-12 2022-09-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Glycogen synthase kinase 3 alpha (gsk3a) irna compositions and methods of use thereof
BR112023019981A2 (pt) 2021-03-29 2023-12-12 Alnylam Pharmaceuticals Inc Composições do agente irna de huntingtina (htt) e métodos de uso das mesmas
WO2022245583A1 (en) 2021-05-18 2022-11-24 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Sodium-glucose cotransporter-2 (sglt2) irna compositions and methods of use thereof
EP4347822A2 (en) 2021-06-04 2024-04-10 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Human chromosome 9 open reading frame 72 (c9orf72) irna agent compositions and methods of use thereof
EP4367228A1 (en) 2021-07-09 2024-05-15 University of Massachusetts Modular prime editor systems for genome engineering
WO2023003805A1 (en) 2021-07-19 2023-01-26 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating subjects having or at risk of developing a non-primary hyperoxaluria disease or disorder
TW202334418A (zh) 2021-10-29 2023-09-01 美商艾拉倫製藥股份有限公司 杭丁頓（ＨＴＴ）ｉＲＮＡ劑組成物及其使用方法
WO2023141314A2 (en) 2022-01-24 2023-07-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Heparin sulfate biosynthesis pathway enzyme irna agent compositions and methods of use thereof
CN114907243B (zh) * 2022-02-28 2023-10-27 东南大学 一种可离子化脂质、其组合物及应用
CN116120198B (zh) * 2022-03-21 2024-03-15 苏州科锐迈德生物医药科技有限公司 具有甘油骨架的脂质化合物及基于其的脂质载体、核酸脂质纳米粒组合物和药物制剂
CN116354836A (zh) * 2022-03-25 2023-06-30 深圳市新合生物医疗科技有限公司 阳离子脂质化合物及其制备方法和应用、以及mRNA递送***
WO2023235501A1 (en) 2022-06-02 2023-12-07 University Of Massachusetts High fidelity nucleotide polymerase chimeric prime editor systems
WO2024025824A2 (en) 2022-07-25 2024-02-01 University Of Massachusetts Nucleic acid antisense oligomer readthrough of nonsense codons
WO2024059165A1 (en) 2022-09-15 2024-03-21 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. 17b-hydroxysteroid dehydrogenase type 13 (hsd17b13) irna compositions and methods of use thereof

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4235871A (en) * 1978-02-24 1980-11-25 Papahadjopoulos Demetrios P Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles
JPS5933222A (ja) * 1982-08-20 1984-02-23 Mitsui Toatsu Chem Inc 合成デオキシリボ核酸を有効成分とする抗腫瘍剤
JPS60104066A (ja) * 1983-11-10 1985-06-08 Ono Pharmaceut Co Ltd グリセリン誘導体
DE3482657D1 (de) * 1983-11-21 1990-08-09 Univ Minnesota Gepuffertes polyol-hormones gemisch zur verwendung bei chronischer parenteraler hormonverabreichung.
JPS61103824A (ja) * 1984-10-27 1986-05-22 Nippon Kayaku Co Ltd ポリリボイノシン酸・ポリリボシチヂル酸・ポリ−レ−リジン複合体の注射用製剤の新規調製法
US5049386A (en) * 1985-01-07 1991-09-17 Syntex (U.S.A.) Inc. N-ω,(ω-1)-dialkyloxy)- and N-(ω,(ω-1)-dialkenyloxy)Alk-1-YL-N,N,N-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor
GB2175588B (en) * 1985-04-15 1988-08-10 Toyo Jozo Kk Nucleoside-phospholipid conjugates
JP2527346B2 (ja) * 1987-01-27 1996-08-21 昭 梶 抗ウイルス剤
US4851232A (en) * 1987-02-13 1989-07-25 Alza Corporation Drug delivery system with means for obtaining desirable in vivo release rate pattern
US4853229A (en) * 1987-10-26 1989-08-01 Alza Corporation Method for adminstering tiny pills
US5030454A (en) * 1987-10-26 1991-07-09 Alza Corporation Method for delivering drug in tiny pills in liquid carrier
US4961932A (en) * 1987-10-26 1990-10-09 Alza Corporation Plurality of tiny pills in liquid dosage form
US4882147A (en) * 1987-12-16 1989-11-21 The Research Foundation Of State University Of New York Novel polynucleotide analogs, methods for inhibiting nucleic acid polymerases and methods for inducing synthesis of interferon
EP0367724B1 (en) * 1988-10-31 1993-02-10 Sandoz Nutrition Ltd. Improvements in or relating to organic compounds
US5231085A (en) * 1988-10-31 1993-07-27 Sandoz Ltd. Compositions and methods for the enhancement of host defense mechanisms
JPH03240795A (ja) * 1990-02-15 1991-10-28 Ajinomoto Co Inc 新規オリゴヌクレオチド誘導体及び抗ウイルス剤への使用
JP2604268B2 (ja) * 1990-04-09 1997-04-30 富士写真フイルム株式会社 ペプチド誘導体両親媒性化合物、その中間体、ペプチド誘導体両親媒性化合物を用いたリポソームおよび薄膜
JPH04352724A (ja) * 1990-07-27 1992-12-07 Mitsui Toatsu Chem Inc 免疫調節型治療剤
EP0468520A3 (en) * 1990-07-27 1992-07-01 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Immunostimulatory remedies containing palindromic dna sequences
JPH04210921A (ja) * 1991-02-08 1992-08-03 Asahi Chem Ind Co Ltd 新規リン脂質・ヌクレオシド誘導体を有効成分とする抗腫瘍剤

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2476204C2 (ru) * 2008-06-19 2013-02-27 Ниппон Синяку Ко., Лтд. Носитель лекарственного средства

Also Published As

Publication number Publication date
AU6044994A (en) 1994-09-14
KR100334858B1 (ko) 2006-01-27
CA2156289C (en) 2006-01-03
ES2142934T3 (es) 2000-05-01
KR100283601B1 (ko) 2001-03-02
DE69422163T2 (de) 2000-06-15
DE69424406T2 (de) 2000-10-26
US6020317A (en) 2000-02-01
DE69424406D1 (de) 2000-06-15
US5705188A (en) 1998-01-06
KR960700730A (ko) 1996-02-24
ATE187713T1 (de) 2000-01-15
EP0685234A4 (en) 1997-10-22
CA2156288C (en) 2005-10-18
EP0685234B1 (en) 2000-05-10
EP0685457A1 (en) 1995-12-06
CA2156288A1 (en) 1994-09-01
ATE192657T1 (de) 2000-05-15
CA2156289A1 (en) 1994-09-01
EP0685457B1 (en) 1999-12-15
AU6045094A (en) 1994-09-14
EP0685234A1 (en) 1995-12-06
EP0685457A4 (en) 1996-09-18
JP3189279B2 (ja) 2001-07-16
WO1994019314A1 (en) 1994-09-01
DE69422163D1 (de) 2000-01-20
RU2123492C1 (ru) 1998-12-20
WO1994018987A1 (en) 1994-09-01
KR960700997A (ko) 1996-02-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2143903C1 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая сополимер нуклеиновой кислоты
US6034137A (en) Cationic lipids for gene therapy
US6656498B1 (en) Cationic liposomes for gene transfer
EP0902780B1 (en) Quaternary cytofectins
CA3039137A1 (en) Cationic lipids for nucleic acid delivery and preparation thereof
AU713587B2 (en) New cationic and polycationic amphiphiles, reactives containing the same and their use
EP0863749A2 (en) Complex cationic lipids
HUT77171A (hu) Lipopoliaminok mint transzfekciós ágensek, és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
CA3152529A1 (en) Asialoglycoprotein receptor mediated delivery of therapeutically active conjugates
JP2924179B2 (ja) グリセロール誘導体，デバイス及び医薬組成物
US20100305198A1 (en) Cationic lipids
AU8113398A (en) Novel lipid complexes for transferring at least one therapeutically active substance, in particular a polynucleotide, into a target cell, and use in gene therapy
US20050159374A1 (en) 2'-Substituted nucleosides and oligonucleotide derivatives
KR910003641B1 (ko) 무라밀 펩타이드의 제조방법
US6583301B1 (en) Lipids
AU2022203475A1 (en) Lipid containing formulations
US6846925B2 (en) Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors
EP0965583A1 (en) Polyamine compounds and compositions containing them useful for the transfer of active substances into a cell
EP0965584A2 (en) Polyamine compounds and compositions containing them useful for the transfer of active substances into a cell
Paustian et al. Novel cationic lipid-peptide delivery vehicles for gene delivery and wound healing
MXPA01011762A (es) Derivados novedosos de acido hidroxamico.
MXPA97010078A (en) New cationic and polycarriatic anifyls; reagents containing them and their
JPH07247265A (ja) チオグリセロール誘導体
JPH07206892A (ja) オリゴヌクレオチドアナログ及びそれを含む製薬組成物
JPS62234092A (ja) 新規グルコ−ス誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20040218