RU2140785C1 - Чрескожный препарат - Google Patents

Чрескожный препарат Download PDF

Info

Publication number
RU2140785C1
RU2140785C1 RU94042727A RU94042727A RU2140785C1 RU 2140785 C1 RU2140785 C1 RU 2140785C1 RU 94042727 A RU94042727 A RU 94042727A RU 94042727 A RU94042727 A RU 94042727A RU 2140785 C1 RU2140785 C1 RU 2140785C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
toremifene
treatment
local
drug according
skin
Prior art date
Application number
RU94042727A
Other languages
English (en)
Other versions
RU94042727A (ru
Inventor
Уилльям Дигригорио Майкл
Ойва Антеро Куркела Кауко
Original Assignee
Орион-Ихтюмя Ой
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Орион-Ихтюмя Ой filed Critical Орион-Ихтюмя Ой
Publication of RU94042727A publication Critical patent/RU94042727A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2140785C1 publication Critical patent/RU2140785C1/ru

Links

Images

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Изобретение относится к фармакологии. Препарат включает локальное использование в качестве активного компонента торемифен или один из его метаболитов N-деметилторемифен или 4-гидрокситоремифен или их фармацевтически приемлемые нетоксичные соли, для лечения злокачественных опухолей, локализованных в коже или на малом расстоянии от кожи, например, метастатических образований рака молочной железы. Его можно также использовать в дополнительных лечебных мероприятиях рака молочной железы и при изменении многолекарственной устойчивости раковых клеток к цитотоксическим лекарствам. Подобные локальные препараты представляют особый интерес при лечении меланомы и лимфомы. Способ позволяет уменьшить нежелательные побочные эффекты при лечении. 8 з.п.ф-лы, 3 ил., 7 табл.

Description

Изобретение относится к локальным препаратам, содержащим в качестве активного компонента торемифен иди один из его метаболитов N-деметилторемифен (4-хлор-1,2-дифенил-1-[4-[2-(N-метиламино)-этокси] фенил] -1-бутен) или 4-гидрокситоремифен (4-хлор-1-(4-гидроксифенил)-2-фенил-1-[4-[2-(N, N-диметиламино)этокси]-фенил]-1-бутен) или их фармацевтически приемлемые нетоксичные соли.
Использование подобных локальных препаратов, например, для лечения злокачественных опухолей, локализованных в коже или на малом расстоянии от кожи, например, метастатических образований рака молочной железы, также входит в объем изобретения.
Кроме того, использование этих локальных препаратов для дополнительных лечебных мероприятий при раке молочной железы, а также их использование для изменения многолекарственной устойчивости клеток злокачественной опухоли к цитотоксическим лекарствам также находятся в объеме изобретения. Локальное применение торемифена или его метаболитов представляет особый интерес при лечении меланомы, лимфомы, саркомы Капоши и грибовидного микоза.
Тамоксифен и торемифен представляют собой трифенилэтиленовые антиэстрогены, используемые при лечении рака молочной железы, положительного в отношении экстрагенорецепторов. Эти лекарства наиболее часто используют в качестве эндокринного средства для лечения рака молочной железы. Тамоксифен и торемифен ингибируют вызванное эстрогеном развитие при помощи конкурирующего антагонизма эстрогенорецепторов опухоли (ER).
Антиэстрогенная терапия является эффективной при продлении безболезненного состояния и общей продолжительности жизни женщин после первичного хирургического вмешательства. Антиэстрогенная терапия замедляет рецидив и продлевает продолжительность жизни у пациентов с первичным раком молочной железы, подвергающихся дополнительным лечебным мероприятиям после мастэктомии. Около двух третей пациентов с метастатическим раком молочной железы, положительным в отношении эстрогенорецепторов (ER), будут иметь временную ремиссию при использовании тамоксифена.
Хотя тамоксифен считают лекарством относительно слабого действия, недавние наблюдения наводят на мысль, что женщины, принимающие тамоксифен в качестве дополнительного лечебного мероприятия, могут иметь повышенный риск развития внутриматочных опухолей (Fornander Т. et al. Lancet 1989, 21:117-120).
Гистопатология определяет эти опухоли, как проникающие внутриматочные опухоли, не относящиеся к метастазу опухоли молочной железы. Факторы, способствующие этому, не поняты в достаточной степени. Однако ряд исследований связал внутриматочную злокачественную опухоль со средствами, обладающими эстрогенной активностью (Smith Dc. et al, N. England J. Med. 1975; 293; 1164-67).
Развитие многолекарственной устойчивости (MDR) представляет собой один из основных механизмов, посредством которого злокачественная опухоль становится резистентной к химотерапевтическим средствам, особенно к антрациклинам и винка алкалоидам. Классическую MDP связывают с повышенным проявлением гена MDR-1, осуществляющим кодирование Р-гликопротеина клеточных оболочек (р170). Полагают, что проявление гена MDR-1 связано с пониженным клеточным накоплением лекарства, вследствие обусловленного действующего механизма эманации.
Хотя известно, что многие средства, включая верапамил, трифторперизины и циклоспорины, изменяют многолекарственную устойчивость in vitro, большинство средств не достигают in vivo достаточно высоких для изменения концентраций без значительной токсичности для пациента. Это особенно справедливо для верапамила, который связывают со значительной кардиотоксичностью.
Нестероидные трифенилэтиленовые антиэстрогены продемонстрировали in vitro активность по индуцированию чувствительности к химиотерапии, по-видимому, не связанную с их антиэстрогенным действием. Торемифен и его метаболиты N-деметилторемифен и 4-гидрокситоремифен представляют собой примеры новых трифенилэтиленов, обладающих активностью по индуцированию чувствительности к химиотерапии в MDR-положительных клетках при концентрациях, которые достигаются у людей без существенной токсичности.
Торемифен, по-видимому, является уникальным в том, что концентрации, которые изменяют устойчивость in vitro (5 мкмоль), могут быть достигнуты in vivo после оральной терапии без существенной токсичности (Wiebe VJ. et al. Cancer Chemother. Pharmacol., 1990, 25:247-251).
Концентрации торемифена и N-деметилторемифена в плазме после больших оральных доз составляют порядка 10 мкмоль. Однако плазменные концентрации могут не отражать эффективной анти-MDR активности на опухолевом уровне. Хотя общее токсическое действие торемифена в высоких дозах (400 мг/день) обычно ограничивают головокружением, тошнотой и приступообразным ощущением жара, сочетание терапии с другими цитотоксическими средствами может изменить общую характеристику токсичности.
Поэтому способы повышения концентрации торемифена и его метаболитов в опухоли при минимизации общего воздействия могут улучшить эффективность анти-MDR терапии этими лекарствами.
Итак, было обнаружено, что локальное применение торемифена и его метаболитов можно использовать для достижения очень высоких локальных опухолевых концентраций без риска общей токсичности. Такие локальные препараты торемифена и его метаболитов полезны при обработке злокачественных опухолей, локализованных в коже или на малом расстоянии от кожи, например, меланомы, лимфомы, саркомы Копоши, грибовидного микоза и локальных метастатических образований рака молочной железы.
Кроме того, локальное применение может дать эффективный способ профилактики рецидива рака молочной железы у пациентов высокого риска при минимизации опасности внутриматочных опухолей и общей токсичности.
Чрезкожное применение торемифена и его метаболитов можно осуществить в основном двумя различными способами:
(i) посредством смешивания терапевтически активного соединения или его нетоксичной фармацевтически приемлемой соли с соответствующими фармацевтическими носителями и необязательно средствами-усилителями проникновения с получением мазей, эмульсий, примочек, растворов, кремов, гелей и т.п., причем предпочтительно количество указанного препарата наносят на определенную область кожи, или
(ii) посредством включения терапевтически активного вещества в пластыри или системы чрезкожной доставки, согласно известной технологии.
Примеры пригодных наполнителей включают наполнители, хорошо известные в области приготовления локальных препаратов, например, диметилсульфоксид, растительные и животные масла, нелетучие жирные спирты, кислоты, сложные эфиры, например, цетостеариловый спирт и цетиловый спирт; летучие спиртовые соединения, например, этанол или изопропанол; гликоли или эфиры гликолей, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, глицерол или эфиры глицерола, производные целлюлозы, например, метилцеллюлоза, или карбоксиметилцеллюлоза.
Также могут быть включены эмульгирующие средства, например, стеарат сорбита или полисорбат 60, и консервирующие средства и средства-усилители проникновения, известные в области фармакологии.
Свойства растворения в водной среде торемифена и его метаболитов можно значительно улучшить посредством образования комплексов лекарственного вещества с циклодекстринами. Циклодекстрины (включая альфа, бета- и гамма-циклодекстрины и их производные) все представляют собой циклические олигомеры глюкозы. Циклодекстрины могут образовывать комплексы включения с лекарствами, в которых молекула лекарства включается в липофильные полости молекулы циклодекстрина. Поэтому циклодекстрины эффективно солюбилизируют липофильные лекарства в водную среду.
Использование циклодекстринов в фармацевтической области было описано, например, в Drug Development and Industrial Pharmacy, 17(11), 1503-1549, 1991.
Пределы дозы торемифена или его метаболитов для профилактики (дополнительных лечебных мероприятий у людей составляют порядка 1-200 мг/день) на человека в зависимости от биологической доступности лекарства. Предпочтительная доза могла бы быть близка к вспомогательной оральной дозе в 60 мг/день, или к одноразовой недельной дозе в 300-500 мг/пластырь. Для короткого курса с высокими дозами торемифена (или метаболита торемифена) предполагается доза в 400-1000 мг/день, предпочтительно 500-600 мг/день.
Эксперименты/
Следующие широкие исследования осуществлялись в соответствии с настоящим изобретением.
Эксперимент 1 описывает распределение торемифена и его метаболитов в тканях после короткого курса локального применения с высокими дозами по сравнению с внутрибрюшинным (IP) применением у мыши, а также распределение в тканях антиэстрогенных доз торемифена и его метаболитов после локального применения с одноразовой дозой по сравнению с внутрибрюшинным.
Эксперимент 2 описывает эффективность торемифена и его метаболитов после локального применения при профилактике роста опухоли рака молочной железы у мыши.
Эксперимент 3 описывает эффективность локально примененного в высоких дозах торемифена в усилении цитотоксичности доксорубицина в MDR опухолях у мыши.
Эксперимент 4 описывает эффективность торемифена и его метаболитов после локального применения при профилактике роста лимфомы у бабуина.
Эксперимент 5 описывает распределение торемифена в тканях после локального Применения у Monodelphis domestica и цитостатическое действие торемифена у клеточных линий меланомы.
Фиг. 1 показывает результаты исследований по клонированию, проведенных на опухолях, иссеченных из мыши, обработанной локальным и внутрибрюшинным торемифеном.
Фиг. 2 показывает результаты исследований по клонированию, проведенных на опухолях, иссеченных из мышей, обработанных и необработанных локальным торемифеном.
Фиг. 3a показывает реакцию, наблюдаемую в правой паховой лимфоме бабуина, обработанной локальным торемифеном.
Фиг. 3b показывает реакцию, наблюдаемую в необработанной левой паховой лимфоме бабуина.
Эксперимент 1.
Методика.
Шестнадцати самкам атимических лишенных шерсти мышей вводили подкожно иглой 20 калибра 5 • 106 MDA A-1 клеток в область левой лопатки. Опухолям до обработки давали расти в течение 3 недель.
Для IP применения цитрат торемифена суспендировали в арахисовом масле. Каждой из трех мышей в течение 5 дней вводили внутрибрюшинно, используя иглу 18 калибра, 50 мкл, подавая 1 мг/день. Локальный торемифен применяли в смеси диметилсудьфоксид/этанол/метилцеллюлоза/вода (10: 25: 7: 58) при дозе 2,5 мг/животное/день в течение 5 дней. Цитрат торемифена сначала растворяли в диметилсульфоксиде, а затем разбавляли в смеси этанола, метилцеллюлозы и воды.
Всех мышей умерщвляли на пятый день обработки через два часа после последней дозы. Образцы крови собирали капиллярной пипеткой после перерезания подмышечных сосудов и помещали в гепаринизированные трубки центрифуги. Мозг, печень и матку удаляли хирургически и помещали в отдельные трубки.
Одноразовую дозу торемифена применяли внутрибрюшинной в соответствии с вышеописанным, или локально с диметилсульфоксид/этанол/метилцеллюлоза/вода в качестве разбавителей. Доза внутрибрюшинного или локального торемифена составляла 500 мкг. Образцы тканей собирали как описывалось выше.
Все образцы крови центрифугировали при 1000 г. Плазму собирали, измеряли ее объем и помещали в чистые экстракционные трубки. Все остающиеся образцы тканей взвешивали, помещали в экстракционные трубки и помечали внутренним стандартом нафоксидином. Ткани тщательно гомогенизировали перед добавлением 6 мл экстракционной жидкости.
Образцы собирали и сушили в соответствии с нижеописанным. Перед впрыскиванием в колонку жидкостной хроматографии высокого разрешения каждый образец составляли повторно при помощи 200 мкл метанола. Все образцы помещали в кварцевую кювету для УФ активации. Образцы мозга требовали фильтрования посредством фильтров со шприц-тюбиками. Концентрации торемифена рассчитывали для всех образцов на основе стандартной кривой.
Количество торемифена и его метаболитов определяли при помощи жидкостной хроматографии высокого разрешения (HPLC).
Результаты.
Таблица 1 показывает, что при дозе в 2,5 раза превышающей дозу внутрибрюшинного применения локально обработанные опухоли содержат в 150 раз более высокие концентрации торемифена при более низкой концентрации в сыворотке. Это указывает на явное фармакологическое преимущество. Интересно, что мыши, получающие локальный торемифен имели одну десятую концентрации торемифена в матке, по сравнению с мышами, получающими внутрибрюшинный торемифен. В печени локально обработанные мыши также демонстрировали более низкие концентрации торемифена, предполагая меньшее общее распределение. Концентрации торемифена в мозговых тканях были эквивалентны.
Таблица 2 показывает, что локально обработанные опухоли имели более высокую концентрацию N-деметилторемифена при более низкой концентрации в сыворотке. Это указывает, что MDA A-1 опухолевые клетки могут метаболизировать торемифен. По существу, не было разницы в концентрации в печени между мышами с внутрибрюшинно и локально обработанными опухолями. Мозг и матка локально обработанных мышей также демонстрировали меньшую концентрацию N-деметилторемифена, чем у внутрибрюшинно обработанной группы.
Таблица 3 показывает, что локально обработанные опухоли имели более высокие концентрации транс-4-гидрокситоремифена, чем опухоли, обработанные внутрибрюшинно. Этот метаболит представляет собой наиболее сильнодействующий антиэстрогенный метаболит. Сывороточные содержания в локально обработанных опухолях были ниже, тогда как в мозге концентрации были идентичны.
Было исследовано также поглощение торемифена в клетках MCF-7 ER+ in vitro при эффективной антиэстрогенной дозе лекарства и сравнили эти исследования с результатами вышеописанных исследований по распределению in vivo. После 20 часовой инкубации с 6,6 мкмоль торемифена, клетки промывали, считали, взвешивали и при помощи жидкостной хроматографии высокого разрешения измеряли клеточные концентрации торемифена. Концентрация торемифена (мкг/мг) представлена в Таблице 4.
При сравнении концентраций торемифена, достигнутых в опухолях после локального и внутрибрюшинного способов применения, наибольшие концентрации наблюдаются после локального применения торемифена. Локальное применение приводило к концентрации торемифена, более чем в 7 раз превышающей концентрацию торемифена, обнаруживаемую после экспозиции in vitro, и более чем в 150 раз превышающей концентрацию, обнаруживаемую после внутрибрюшинной инъекции.
Эти результаты наводят на мысль о том, что эти концентрации торемифена можно легко получить после локального применения к подкожным опухолям, тогда как внутрибрюшинное применение составляло 1/20 от данных поглощения in vitro, тем самым предполагая дополнительное кинетическое преимущество локальной терапии.
Таблица 5 показывает концентрации торемифена после одноразовой внутрибрюшинной дозы в 500 мкг по сравнению с 500 мкг, примененными локально. В качестве разбавителей использовали диметилсульфоксид и метилцеллюлозу. Оба локально примененных способа имели в сравнении с внутрибрюшинными одинаковые содержания торемифена в опухоли, но намного меньшее общее распределение. Это представляло собой тенденцию, наблюдаемую как для сыворотки, так и для матки.
Таким образом, экспериментом было доказано, что торемифен легко подвергается чрезкожному проникновению и достигает очень высоких опухолевых концентраций при ограничении общего воздействия. Интересно, что в то время как больше торемифена могло бы быть доставлено к опухолям локальным способом, концентрации в сыворотке были намного ниже, что указывает на значительное терапевтическое преимущество для локального поступления торемифена.
Кроме того, как активные N-деметил-, так и 4-гидроксиметаболиты торемифена присутствовали в ткани опухоли в более высоких концентрациях после локального поступления, чем после внутрибрюшинного, что наводит на мысль о том, что метаболизм в эти активные метаболиты может также происходить на уровне тканей, а не исключительно в печени.
Матка и печень содержали значительно более низкие концентрации торемифена после локального поступления, чем после внутрибрюшинного, предоставляя дополнительное доказательство уменьшенного общего воздействия в случае локальной терапии.
Уменьшенное воздействие на матку может представлять собой значительное клиническое преимущество, вследствие потенциального риска вторичных опухолей у антиэстрогенов. Известно о внутриматочной дисплазии, кровотечении, образовании полипов и опухолей после длительного вспомогательного лечения тамоксифеном (Nouvo MA et al, Int. J. Gyn. Pathol.1989; 8:125-131). Метаболиты самоксифена (бисфенол и метаболит Е), присутствующие в маточной ткани после тамоксифенной терапии, можно потенциально связывать с развитием вторичной маточной неоплазии (Nuovo MA et al. Int. J. Gyn. Pathol., 1989; 21; 117-120). Локальное применение торемифена может исключить возможность возникновения этих побочных явлений.
Эксперимент 2.
Методика.
В этом исследовании 12 мышам трансплантировали клетки MCF-7 и позволяли клеткам расти до тех пор, пока у всех мышей не обнаруживали небольшую опухоль (< 1 мм3). В этотмомент мышей делили на три группы из четырех мышей каждая.
Одна группа получала локально один разбавитель (ДМСО, 20 мкл), вторая группа получала посредством локального применения 500 мкг 4-гидрокситоремифена, а третья получала 500 мкг/день торемифена посредством локального применения. Все мыши получали одинаковое количество разбавителя в день 20 мкл). Исследование проводили после 15 дней обработки.
Результаты. 2
Все четыре контрольные мыши имели развитые опухоли (> 6 х 8 мм). В других группах только у одной мыши в 4-гидрокситоремифеновой группе развилась небольшая опухоль (< 2 x 1 мм). Этот эксперимент наглядно показывает, что локальное применение 4-гидрокситоремифена или торемифена предотвращало рост опухоли.
Т. о. , этот эксперимент наглядно показывает, что вспомогательные дозы локально примененного торемифена или его метаболитов могут предотвратить рост опухоли рака молочной железы в модели in vivo у мышей.
Этот результат в сочетании с кинетическим преимуществом локального применения (Эксперимент 1) наводит на мысль о том, что локальный торемифен может достичь желательного антиэстрогенного действия без общего распределения.
Эксперимент 3.
Методика
Цитрат торемифена локального применения растворяли в 1,0 мл диметилсульфоксида (ДМСО), получая раствор, доставляющий 2,5 мг торемифена/60 мкл.
Лекарство применяли по каплям непосредственно на поверхность кожи и вокруг опухоли. Каждой капле давали полностью испариться. Эту обработку применяли один раз в день в одинаковое время в течение всего пяти дней. Всех мышей умерщвляли на пятый день обработки через два часа после последней дозы. Опухоли собирали в стерильных условиях и обрабатывали для клоногенного анализа.
После применения торемифена опухоли иссекали, и часть каждой опухоли экстрагировали для анализа при помощи жидкостной хроматографии высокого разрешения. Остающуюся часть клонировали после 1-часового воздействия 1 мкг/мл доксорубицина. Процентное ингибирование определяли через 14 дней, и строили графическую зависимость от концентрации торемифена в каждой отдельной опухоли.
Результаты.
Фиг. 1 показывает результаты исследований по клонированию, проведенных на опухолях, иссеченных у мышей, обработанных локальным и внутрибрюшинным торемифеном.
Как показано на графике, наблюдалась хорошая корреляция между процентным ингибированием и концентрацией торемифена в клетках через 14 дней (r = 0,77). Кроме того, все три локально обработанные опухоли достигали > 30% ингибирования, тогда как все три внутрибрюшинно обработанные опухоли имели < 30% ингибирование.
Фиг. 2 показывает результаты исследований по клонированию, проведенных на опухолях, иссеченных у мышей, обработанных и необработанных локальным торемифеном. Верхняя кривая показывает опухоль, устойчивую к доксорубицину у мыши, необработанной торемифеном. Нижние две кривых показывают опухоли, которые обрабатывали торемифеном. Очевидно, что торемифен, по-видимому, повышает чувствительность этих MDR MDA A-1 опухолей к доксорубицину.
Т. о. эти результаты показывают, что, чем выше достижимые концентрации торемифена в опухоли, наблюдаемые в присутствии локального торемифена in vivo, тем выше будет синергическое действие при изменении приобретенной лекарственной устойчивости к доксорубицину.
Эксперимент 4
Методика.
Оценивали локальную торемифеновую терапию 15-летней самки бабуина с самозародившейся не-Ходжкиновой лимфомой. Увеличенные лимфатические узлы диаметром 1-2 см были очевидны в обеих паховых областях. Торемифен растворяли в смеси диметилсульфоксида, этанола и метилцеллюлозы.
За период в 8 дней всего 1,4 г торемифена применили в основном на правой области опухоли. Через 15 дней от начала локальной терапии начали оральную обработку с применением 1 г торемифена на 15, 17, 19 и 23 дни, при общей дозе в 4 г. На 25 день после начала обработки еще раз начали локальную терапию правой паховой области, продолжая оральную обработку.
За это время всего 1,4 г торемифена применили чрезкожно и 11 г орально. Реакцию на терапию определяли, измеряя размеры опухолей в двух перпендикулярных направлениях.
Результаты
Реакция на терапию приводится на фиг. 3a и 3b. Очевидную реакцию наблюдали в обработанной правой паховой лимфоме, тогда как необработанная левая лимфома увеличилась в размерах за время локальной обработки.
Во время оральной торемифеновой терапии левая паховая лимфома стабилизировалась, тогда как правая паховая лимфома снова начала расти. Поэтому на этой опухоли была снова начата локальная торемифеновая терапия. Аналогично начальной реакции на локальную терапию лимфома уменьшилась с площади опухоли в 476 мм2 до 24 мм2.
Лечение регионарной Т-клеточной лимфомы у самки бабуина показало, что локальный торемифен может давать противоопухолевую реакцию in vivo.
Эксперимент 5.
Методика.
Торемифен в виде цитрата торемифена сначала растворяли в ДМСО, после чего добавляли к 3%-ному раствору метилцеллюлозы в этаноле до конечной концентрации 1 мг/мл.
Шести Monodelphis domestica мужского пола В течение 5 дней давали торемифен локально. Доза составляла 0,5 мг/день у 3 и 1 мг/день - у 3-х животных. Торемифен применяли локально к выбритой коже на площади поверхностью 1 см2 нижней части спины. На 5 день животных умерщвляли, и измеряли концентрации торемифена и его метаболитов в плазме, коже, яичках, печени, глазах, мозге и сердце.
Три клеточные линии меланомы человека (TD 36, TD 30A и SK-MEL-31) и три экспериментальные клеточные линии (TD 1,4, TD 7,2 и TD 8), полученных из вызванного ультрафиолетовым облучением меланоцитического вируса у Monodelphis domestica выращивали in vitro, чтобы оценить цитостатические величины 10-50 для торемифена. Клеточную линию метастатической меланомы SC-MBL-31 получали из American Type Culture Collection (Rockville, MD).
Две дополнительных клеточных линии человека получали из частей хирургически иссеченных поверхностных меланом большого диаметра. TD 1,4 развивали из доброкачественной меланомы, тогда как TD 7,2 и TD 8 получали из меланоцитических гиперплазий. Величины IC-50 определяли из полулогарифмических графических зависимостей процентного содержания выживших клеток от концентрации цитрата торемифена.
Результаты.
Средние концентрации торемифена в плазме и ткани у 6 животных после локального применения 0,5 и 1 мг/день в течение 5 дней представлены в Таблице 6. Концентрация торемифена в коже была более, чем 500-кратной, по сравнению с другими тканями.
Концентрации 50% ингибирования роста (IC-50) человеческих и экспериментальных клеточных линий для торемифена представлены в Таблице 7. Действие торемифена по ингибированию роста было очень похоже во всех шести клеточных линиях меланоцитного источника. IC-50 имели пределы 5,8-9,6 мкмоль.
Т. о. , эксперимент показывает, что торемифен обладает явным цитостатическим действием на человеческие и экспериментальные меланомные клеточные линии in vitro. Хотя цитостатическое действие наблюдали во всех клеточных линиях, концентрации, необходимые для получения этого действия, были относительно высокими.
Однако локальное применение торемифена дает концентрации в коже, значительно превышающие эти in vitro концентрации, наводя на мысль о том, что явное цитостатическое действие можно было бы получить на кожной меланоме in vivo.

Claims (9)

1. Чрескожный препарат на основе активно действующего вещества и фармацевтически приемлемого наполнителя для лечения и профилактики злокачественных опухолей, локализованных в коже или на малом расстоянии от кожи, отличающийся тем, что в качестве активно действующего вещества используют торемифен или один из его метаболитов N-диметилторемифен (4-хлоро-1,2-дифенил-[4-[2-(N-метиламино)-этокси] фенил]-1-бутен) или 4-гидрокситоремифен (4-хлоро-1-(4-гидроксифенил)-2-фенил-1-[4-[2-(N, N-диметиламино)этокси] фенил]-1-бутен) или его фармацевтически приемлемую нетоксичную соль, при этом количество доставляемого активного ингредиента составляет 1-1000 мг/день.
2. Препарат по п.1, отличающийся тем, что находится в виде мази, эмульсии, примочки, раствора, геля или крема.
3. Препарат по п.1, отличающийся тем, что представляет собой пластыревую систему чрескожной доставки лекарственного средства.
4. Препарат по пп. 2 и 3, отличающийся тем, что активно действующее вещество образует комплекс с циклодекстрином или производным циклодекстрина.
5. Препарат по пп.1-4, отличающийся тем, что активно действующее вещество представляет собой торемифен или его фармацевтически приемлемую соль.
6. Препарат по пп.1-5, отличающийся тем, что используется при лечении paка молочной железы.
7. Препарат по пп. 1-5, отличающийся тем, что используется для профилактики рака молочной железы.
8. Препарат по пп.1-5, отличающийся тем, что используется при изменении многолекарственной устойчивости клеток злокачественной опухоли к цитотоксическим лекарствам.
9. Препарат по пп.1-5, отличающийся тем, что используется при лечении меланомы, лимфомы.
RU94042727A 1992-04-03 1993-03-25 Чрескожный препарат RU2140785C1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929207437A GB9207437D0 (en) 1992-04-03 1992-04-03 Topical administration of toremifene and its metabolites
GB9207437.6 1992-04-03
GB8207437.6 1992-04-03
PCT/FI1993/000119 WO1993019746A1 (en) 1992-04-03 1993-03-25 Topical administration of toremifene and its metabolites

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU94042727A RU94042727A (ru) 1997-11-27
RU2140785C1 true RU2140785C1 (ru) 1999-11-10

Family

ID=10713495

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU94042727A RU2140785C1 (ru) 1992-04-03 1993-03-25 Чрескожный препарат

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5605700A (ru)
EP (1) EP0633774B1 (ru)
JP (1) JPH07505375A (ru)
AT (1) ATE176757T1 (ru)
AU (1) AU674307B2 (ru)
CA (1) CA2133429C (ru)
DE (1) DE69323549T2 (ru)
DK (1) DK0633774T3 (ru)
EE (1) EE02972B1 (ru)
ES (1) ES2129515T3 (ru)
FI (1) FI944597A0 (ru)
GB (1) GB9207437D0 (ru)
GR (1) GR3029819T3 (ru)
HU (1) HU221813B1 (ru)
IL (1) IL104986A (ru)
NO (1) NO309225B1 (ru)
NZ (2) NZ249889A (ru)
RU (1) RU2140785C1 (ru)
WO (1) WO1993019746A1 (ru)
ZA (1) ZA931760B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MD2765G2 (ru) * 2004-12-06 2006-01-31 МЕРЕУЦЭ Ион Мазь для лечения онкологических заболеваний грудной железы

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5811447A (en) * 1993-01-28 1998-09-22 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6515009B1 (en) 1991-09-27 2003-02-04 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6491938B2 (en) 1993-05-13 2002-12-10 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
DE4311870C2 (de) * 1993-04-10 1998-07-30 Altramed Holdings Ltd Verwendung eines Anti-Östrigens zur Therapie und Prophylaxe von Demenz-Erkrankungen
CA2162586C (en) * 1993-05-13 2006-01-03 David J. Grainger Prevention and treatment of pathologies associated with abnormally proliferative smooth muscle cells
US6908910B2 (en) 1993-08-06 2005-06-21 The Children's Medical Center Corporation Estrogenic compounds as anti-mitotic agents
US5504074A (en) 1993-08-06 1996-04-02 Children's Medical Center Corporation Estrogenic compounds as anti-angiogenic agents
GB9418067D0 (en) * 1994-09-07 1994-10-26 Orion Yhtymae Oy Triphenylethylenes for the prevention and treatment of osteoporosis
US20030083733A1 (en) * 1997-10-10 2003-05-01 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5837313A (en) * 1995-04-19 1998-11-17 Schneider (Usa) Inc Drug release stent coating process
US20020091433A1 (en) * 1995-04-19 2002-07-11 Ni Ding Drug release coated stent
US6099562A (en) * 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
GB9609171D0 (en) 1996-05-02 1996-07-03 Orion Yhtymae Oy Antioxidant compounds
US6764690B2 (en) * 1996-05-29 2004-07-20 Delsitech Oy Dissolvable oxides for biological applications
AU6959898A (en) * 1997-04-11 1998-11-11 David J. Grainger Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathol ogies
US7846919B2 (en) * 1998-02-10 2010-12-07 Dermex Pharmaceuticals, Llc Chelated 8-hydroxyquinoline and use thereof in a method of treating epithelial lesions
US6248752B1 (en) * 1998-02-27 2001-06-19 Charles Duane Smith Azabicyclooctane compositions and methods for enhancing chemotherapy
US6632447B1 (en) * 1998-05-07 2003-10-14 The University Of Tennessee Research Corporation Method for chemoprevention of prostate cancer
US6413533B1 (en) * 1998-05-07 2002-07-02 The University Of Tennessee Research Corporation Method for chemoprevention of prostate cancer
US6413535B1 (en) 1998-05-07 2002-07-02 The University Of Tennessee Research Corporation Method for chemoprevention of prostate cancer
US20040092602A1 (en) * 1998-05-07 2004-05-13 Steiner Mitchell S. Method for treatment and chemoprevention of prostate cancer
US20030130316A1 (en) * 2000-03-20 2003-07-10 Steiner Mitchell S. Method for chemoprevention of prostate cancer
US20040186185A1 (en) * 1998-05-07 2004-09-23 Steiner Mitchell S. Method for treatment and chemoprevention of prostate cancer
PL207462B1 (pl) * 1998-05-07 2010-12-31 Univ Tennessee Res Corp Zastosowanie związku trifenyloalkenowego
EP1124545B1 (en) * 1998-08-11 2004-12-15 EntreMed, Inc. Use of 2-methoxyestradiol as anti-fungal agents
FI982733A (fi) 1998-12-17 2000-06-18 Orion Yhtymae Oyj Trifenyylietyleeniantiestrogeenien liukoisia koostumuksia
FI109332B (fi) * 1998-12-17 2002-07-15 Orion Yhtymae Oyj Toremifeenin liukoisia koostumuksia
CO5170459A1 (es) * 1999-06-01 2002-06-27 Pfizer Prod Inc Terapia transdermica con agonistas-antagonistas de estrogenos len-ol, administrados mediante medios transdermicos
US7087592B1 (en) 1999-08-23 2006-08-08 Entre Med, Inc. Compositions comprising purified 2-methoxyestradiol and methods of producing same
TW593256B (en) 1999-11-16 2004-06-21 Hormos Medical Oy Ltd Triphenylalkene derivatives and their use as selective estrogen receptor modulators
US7135581B2 (en) 2000-08-18 2006-11-14 Entremed, Inc. Antiangiogenic agents
DE10042411A1 (de) * 2000-08-30 2002-03-28 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System zur Abgabe von Exemestan
CN1471400A (zh) * 2000-10-06 2004-01-28 ��������ҽѧ���޹�˾ 用于治疗***敏感性疾病的联合疗法
US6613083B2 (en) * 2001-05-02 2003-09-02 Eckhard Alt Stent device and method
CN1679956A (zh) 2001-11-29 2005-10-12 Gtx公司 治疗因雄激素剥夺引起的症状
US20050080143A1 (en) * 2001-11-29 2005-04-14 Steiner Mitchell S. Treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis
US20080249183A1 (en) * 2001-11-29 2008-10-09 Steiner Mitchell S Treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis
JP3887588B2 (ja) * 2002-08-30 2007-02-28 株式会社リガク Ｘ線回折による応力測定法
US7371773B2 (en) * 2003-02-04 2008-05-13 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha Breast cancer resistance protein (BCRP) inhibitor
US20040248989A1 (en) 2003-06-05 2004-12-09 Risto Santti Method for the treatment or prevention of lower urinary tract symptoms
US8236861B2 (en) 2004-02-13 2012-08-07 Hormos Medical Corporation Method for enhancing the bioavailablity of ospemifene
CA2558014A1 (en) 2004-03-12 2005-09-29 Entremed, Inc. Antiangiogenic agents
US20060270641A1 (en) * 2005-05-31 2006-11-30 Steiner Mitchell S Method for chemoprevention of prostate cancer
CA2646065C (en) 2006-03-20 2014-01-14 Entremed, Inc. Disease modifying anti-arthritic activity of 2-methoxyestradiol
AU2007252991B2 (en) 2006-05-22 2012-08-02 Hormos Medical Ltd. Selective estrogen receptor modulators or aromatase inhibitors for treating chronic nonbacterial prostatitis
US20080176255A1 (en) * 2007-01-23 2008-07-24 Edward Sobek Mold detection composition and methods
ES2524002T3 (es) 2007-02-14 2014-12-03 Forendo Pharma Ltd. Método para la preparación de derivados de trifenilbuteno con valor terapéutico
WO2008099060A2 (en) 2007-02-14 2008-08-21 Hormos Medical Ltd Methods for the preparation of fispemifene from ospemifene
EP3202420B1 (en) * 2008-12-11 2020-03-04 Besins Healthcare Luxembourg SARL Transdermal pharmaceutical compositions comprising a serm
WO2011085303A1 (en) * 2010-01-11 2011-07-14 Gtx, Inc. Method for hormone ablative therapy induced osteoporosis
EP2563353B1 (en) * 2010-04-30 2016-09-28 University Of Rochester Compounds for anti-fungal treatment
JP6174156B2 (ja) 2012-10-19 2017-08-02 フェルミオン オサケ ユキチュア オスペミフェンの製造方法
WO2014124504A1 (en) * 2013-02-13 2014-08-21 Katholieke Universiteit Leuven Ku Leuven Research & Development Compositions and methods for treating biofilms

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI77839C (fi) * 1982-05-27 1989-05-10 Farmos Oy Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt effektiva trifenylalkan- och alkenderivat.
GB2126576B (en) * 1982-06-25 1985-06-19 Farmos Group Limited Alkane and alkene derivatives
FI67538C (fi) * 1982-05-27 1985-04-10 Farmos Oy Foerfarande foer framstaellning av (z)-1,2-difenyl-1-(4-(2-(n n-dimetylamino)etoxi)fenyl)-1-buten
JPS60130512A (ja) * 1983-12-15 1985-07-12 Nitto Electric Ind Co Ltd 皮膚疾患治療用テ−プ製剤
FR2558373B1 (fr) * 1984-01-20 1987-07-03 Mauvais Jarvis Pierre Medicament antioestrogene a base de 4-hydroxytamoxifene pour administration percutanee
GB8604528D0 (en) * 1986-02-24 1986-04-03 Ici Plc Therapeutic agents
DE3634016A1 (de) * 1986-04-17 1987-10-29 Lohmann Gmbh & Co Kg Flaechenfoermiges therapeutisches system, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung
JPS63230641A (ja) * 1987-03-19 1988-09-27 Shiseido Co Ltd 経皮吸収促進剤及びこれを含有する皮膚外用製剤
IE62095B1 (en) * 1988-03-29 1994-12-14 Univ Florida Pharmaceutical formulations for parenteral use
US4990538A (en) * 1989-08-23 1991-02-05 Harris Adrian L Use of toremifene and its metabolites for the reversal of multidrug resistance of cancer cells against cytotoxic drugs
US5189212A (en) * 1990-09-07 1993-02-23 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Triarylethylene carboxylic acids with estrogenic activity

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Вопросы онкологии, 1990, 36, № 10, с.1182. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MD2765G2 (ru) * 2004-12-06 2006-01-31 МЕРЕУЦЭ Ион Мазь для лечения онкологических заболеваний грудной железы

Also Published As

Publication number Publication date
CA2133429C (en) 2004-08-31
ES2129515T3 (es) 1999-06-16
IL104986A0 (en) 1993-07-08
FI944597A (fi) 1994-10-03
AU674307B2 (en) 1996-12-19
EE02972B1 (et) 1997-04-15
NO309225B1 (no) 2001-01-02
DE69323549T2 (de) 1999-07-29
JPH07505375A (ja) 1995-06-15
DE69323549D1 (de) 1999-03-25
ZA931760B (en) 1993-09-30
NZ280219A (en) 1997-05-26
HU9402830D0 (en) 1994-12-28
NO943669D0 (no) 1994-09-30
US5605700A (en) 1997-02-25
HU221813B1 (hu) 2003-01-28
WO1993019746A1 (en) 1993-10-14
DK0633774T3 (da) 1999-09-20
HUT70845A (en) 1995-11-28
IL104986A (en) 1997-08-14
CA2133429A1 (en) 1993-10-14
GR3029819T3 (en) 1999-06-30
NZ249889A (en) 1996-02-27
ATE176757T1 (de) 1999-03-15
AU3754493A (en) 1993-11-08
GB9207437D0 (en) 1992-05-20
EP0633774B1 (en) 1999-02-17
NO943669L (no) 1994-09-30
EP0633774A1 (en) 1995-01-18
FI944597A0 (fi) 1994-10-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2140785C1 (ru) Чрескожный препарат
US4826830A (en) Topical application of glyciphosphoramide
EP0169214B1 (fr) Medicament antioestrogene pour administration percutanee
KR100887601B1 (ko) 옥시 기­함유 방향족 알데히드를 함유하는 약학 및화장품 조성물
RU94042727A (ru) Чрескожный препарат на основе торемифена и способы лечения
WO2014012117A1 (en) Compositions and methods for localized drug delivery through mammary papillae
AU8172487A (en) Compositions of catecholic butanes with zinc
UA76415C2 (ru) Применение производных бигуанида для получения лекарственного препарата для заживления ран
JP2021014469A (ja) ヘッジホッグ阻害性化合物の送達のための局所的製剤及びその使用
JP4682129B2 (ja) ４−ヒドロキシタモキシフェンによる過剰瘢痕化の治療及び予防
JP2010532782A (ja) メラノーマの治療
US7521065B2 (en) Compositions for the treatment and prevention of cancer
EP3435990B1 (en) Stable pharmaceutical compositions for topical administration and uses thereof
US5276060A (en) Methods of treating tumors with compositions of catecholic butanes
JP2021508334A (ja) 男性型禿頭症を含む皮膚障害を処置するための局所製剤
JP2022065223A (ja) 局所適用外用剤
Soe et al. Tissue distribution of transdermal toremifene
JP4361789B2 (ja) 体表の過剰増殖疾患の処置
KR100395247B1 (ko) 비자극성 캡사이신 경피 투여 제형
JPH06239757A (ja) 抗アレルギー剤
RU2357726C2 (ru) Лечение и профилактика доброкачественной опухоли груди 4-гидрокситамоксифеном
KR20240032428A (ko) 무화과 추출물을 포함하는 건선의 예방 및 치료용 조성물
WO2023044351A1 (en) Compositions and formulations for topical use of an akt inhibitor for the prevention, treatment, and improvement of skin diseases, conditions, and disorders
CH656801A5 (fr) Medicaments contenant un derive du psoralene.
CN118176002A (zh) 局部使用akt抑制剂来预防、治疗和改善皮肤疾病、病况和病症的组合物和制剂

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20060326