NO309225B1 - Transdermalt preparat som omfatter som aktiv bestanddel toremifen eller en av dens metabolitter, preparatet til bruk ved behandling og anvendelse av den aktive bestanddel til fremstilling av et transdermalt preparat - Google Patents
Transdermalt preparat som omfatter som aktiv bestanddel toremifen eller en av dens metabolitter, preparatet til bruk ved behandling og anvendelse av den aktive bestanddel til fremstilling av et transdermalt preparat Download PDFInfo
- Publication number
- NO309225B1 NO309225B1 NO943669A NO943669A NO309225B1 NO 309225 B1 NO309225 B1 NO 309225B1 NO 943669 A NO943669 A NO 943669A NO 943669 A NO943669 A NO 943669A NO 309225 B1 NO309225 B1 NO 309225B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- toremifene
- preparation
- phenyl
- metabolites
- active ingredient
- Prior art date
Links
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 title claims abstract description 95
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 title claims abstract description 92
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 title claims abstract description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 50
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 12
- WKJKBQYEFAFHCY-IZHYLOQSSA-N N-desmethyltoremifene Chemical compound C1=CC(OCCNC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 WKJKBQYEFAFHCY-IZHYLOQSSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 8
- OIUCUUXSMIJSEB-QPLCGJKRSA-N 4-[(z)-4-chloro-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-2-phenylbut-1-enyl]phenol Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC(O)=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 OIUCUUXSMIJSEB-QPLCGJKRSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 claims abstract description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 9
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 claims description 4
- WKJKBQYEFAFHCY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-chloro-1,2-diphenylbut-1-enyl)phenoxy]-n-methylethanamine Chemical compound C1=CC(OCCNC)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)=C(CCCl)C1=CC=CC=C1 WKJKBQYEFAFHCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 claims description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 2
- OIUCUUXSMIJSEB-UHFFFAOYSA-N 4-[4-chloro-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-2-phenylbut-1-enyl]phenol Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(C=1C=CC(O)=CC=1)=C(CCCl)C1=CC=CC=C1 OIUCUUXSMIJSEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 abstract description 3
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 abstract 1
- 208000024386 fungal infectious disease Diseases 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 20
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 19
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 16
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 16
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 15
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 11
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 9
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 8
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 7
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 7
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 7
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 7
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N Toremifene citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 5
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 5
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 5
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 5
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 229960004167 toremifene citrate Drugs 0.000 description 5
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 5
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000736257 Monodelphis domestica Species 0.000 description 3
- 241001504519 Papio ursinus Species 0.000 description 3
- MKYQPGPNVYRMHI-UHFFFAOYSA-N Triphenylethylene Chemical group C=1C=CC=CC=1C=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MKYQPGPNVYRMHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001675 anti-mdr Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282520 Papio Species 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000003034 chemosensitisation Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 208000023965 endometrium neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- -1 glycol ethers Chemical class 0.000 description 2
- 210000004013 groin Anatomy 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 229930185605 Bisphenol Natural products 0.000 description 1
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010049678 Endometrial dysplasia Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 1
- 206010023256 Juvenile melanoma benign Diseases 0.000 description 1
- 206010071308 Melanocytic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101100460719 Mus musculus Noto gene Proteins 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000035327 Oestrogen receptor positive breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000009077 Pigmented Nevus Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000037062 Polyps Diseases 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 206010042553 Superficial spreading melanoma stage unspecified Diseases 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- IISBACLAFKSPIT-UHFFFAOYSA-N bisphenol A Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 IISBACLAFKSPIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000035567 cellular accumulation Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000003021 clonogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 208000030381 cutaneous melanoma Diseases 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 201000007281 estrogen-receptor positive breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000009422 growth inhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 201000002699 melanoma in congenital melanocytic nevus Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 208000011581 secondary neoplasm Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 201000003708 skin melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229950011392 sorbitan stearate Drugs 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 208000030457 superficial spreading melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000025421 tumor of uterus Diseases 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Denne oppfinnelse vedrører lokalpreparater inneholdende som aktiv bestanddel toremifen eller en av dens metabolitter N-demetyltoremifen (4-kloro-l,2-difenyl-[4-[2-(N-metylamino)-etoksy]fenyl]-l-buten eller 4-hydroksytoremifen [4-klor-l-(4-hydroksyfenyl)-2-fenyl-1 -[4-[2-(N,N-dimetylamino)etoksy]-fenyl]-1 -buten) eller deres farmasøytiske akseptable ikke-toksiske salter. Anvendelsen av slike lokalpreparater f.eks. for behandling av kreft lokalisert i huden eller i kort avstand fra huden, som f.eks. metastaselesjoner ved brystkreft er også innenfor rammen av denne oppfinnelse. Dessuten er anvendelse av disse lokalpreparater for hjelpeterapi ved brystkreft samt deres anvendelse for reversering av multimedikamentresistens av cancerceller mot cytotoksiske medikamenter også innenfor rammen av denne oppfinnelse. Lokaladministrering av toremifen eller dens metabolitter er av særlig interesse ved behandling av melanom, lymfom, Kaposis sarkom og mycosis fungoides. Oppfinnelsen angår også anvendelse av toremifen eller dens ovennevnte metabolitter til fremstilling av et transdermalt preparat.
Tamoksifen og toremifen er trifenyletylenantiøstrogener som anvendes ved behandling av østrogenreseptorpositiv brystkreft. Disse medikamenter er de hyppigst foreskrevne som endokrint middel for behandling av brystkreft. Tamoksifen og toremifen inhiberer østrogenindusert vekst ved konkurrerende antagonisme av tumorøstrogenreseptorer (ER). Antiøstrogenterapi er effektiv til å forlenge en sykdomsfri tilstand og generell overleving for kvinner etter primær kirurgi. Antiøstrogenterapi forsinker tilbakefall og forlenger overleving hos pasienter med primær brystkreft som undergår hjelpeterapi etter mastektomi. Ca to tredjedeler av pasienter med østrogenreseptor (ER) positiv metastatisk brystkreft vil ha en temporær bedring på tamoksifen. Selv om tamoksifen blir betraktet som et relativt godartet medikament antyder nytt bevismateriale at kvinner som får tamoksifen som hjelpeterapi kan ha økt risiko for utvikling av endometriale neoplasmer (Fornander T. et al, Lancet 1989, 21:117-120). Histopatologi identifiserer disse tumorer som infiltrerende endometriale tumorer uten relasjon til brysttumormetastase. De faktorer som bidrar til denne økede risiko er ikke vel forstått. Flere studier har imidlertid forbundet endometrial cancer til midler med østrogenaktivitet (Smith Dc et al, Northern England J. Med. 1975; 293: 1164-67).
Utviklingen av multimedikamentresistens (MDR: Multi Drug Resistance) er en av hovedmekanismene hvorved cancer blir motstandsdyktig mot kjemoterapeutiske midler, særlig antracykliner og vinkaalkaloidene. Klassisk MDR henger sammen med overekspresjon av et MDR-1-gen som koder for et plasmamembran P-glykoprotein (pl70). Ekspresjonen av MDR-1-genet blir antatt å henge sammen med en nedsatt cellulær akkumulering av medikament pga. en aktiv avhengig utstrømmingsmekanisme.
Selv om mange midler innbefattet verapamil, trifluoperitinene, og cyklosporinene er blitt vist å reversere multimedikamentresistens in vitro, vil de fleste midler ikke oppnå tilstrekkelig høy in vivo konsentrasjon til å reversere uten betydelig toksisitet for pasienten. Dette er særlig viktig for verapamil som er forbundet med signifikant kardiotoksisitet.
De ikke-steroidale trifenyletylenantiøstrogener har demonstrert in vitro kjemosensibiliserende aktivitet tilsynelatende uten relasjon til sine antiøstrogeneffekter. Toremifen og dens metabolitter N-demetyltoremifen og 4-hydroksytoremifen er eksempler på nye trifenyletylener som har kjemosensibiliserende aktivitet i MDR-positive celler ved konsentrasjoner som oppnås hos mennesker uten signifikant toksisitet. Toremifen synes å være unik ved at konsentrasjoner som reverserer resistensen in vitro (5 uM) kan oppnås in vivo etter oral terapi uten betydelig toksisitet (Wiebe VJ et al, Cancer Chemoter Pharmacol, 1990, 25: 247-251). Plasmakonsentrasjoner av toremifen og N-demetyl-toremifen etter store orale doser er av størrelsesorden 10 uM. Plasmakonsentrasjoner kan imidlertid ikke reflektere den effektive anti-MDR-aktivitet på tumornivå. Selv om den systemiske toksisitet ved høye doser av toremifen (400 mg/dag) vanligvis er begrenset til svimmelhet, kvalme og hetetokter, kan kombinasjonsterapi med andre cytotoksiske midler forandre den systemiske toksisitetsprofil.
Metoder til å øke tumorkonsentrasjonen av toremifen eller dens metabolitter og som samtidig minimaliserer systemisk eksponering, kan derfor forbedre effektiviteten av anti-MDR-terapi med disse medikamenter.
Det er derfor hensikten å tilveiebringe slike metoder som forbedrer anti-MDR-terapien. Denne hensikt er oppnådd med foreliggende oppfinnelse kjennetegnet ved det som fremgår av de vedlagte krav.
Det er nå blitt funnet at lokaladministrering av toremifen og dens metabolitter kan anvendes for å oppnå svært høye lokale tumorkonsentrasjoner uten risiko for systemisk toksisitet. Slike lokalpreparater av toremifen og dens metabolitter er anvendelige ved behandling av kreft lokalisert i huden eller i kort avstand fra huden, slik som melanom, lymfom, Kaposis sarkom, mycosis fungoides og lokaliserte metastatiske lesjoner ved brystkreft. Dessuten kan lokaladministrering føre til en effektiv fremgangsmåte til å forhindre tilbakefall av brystkreft hos høyrisikopasienter og samtidig minimalisere risikoen for endometriale tumorer og systemisk toksisitet.
Transdermal administrering av toremifen og dens metabolitter kan gjennomføres hovedsakelig på to forskjellige måter: (i) ved å blande den terapeutisk aktive for-bindelse eller dens ikke-toksiske farmasøytiske akseptable salt med egnede farma-søytiske bærere og eventuelt penetreringsforbedringsmidler under dannelse av salver, emulsjoner, lotioner, løsninger, kremer, geler eller lignende, hvor fortrinnsvis en mengde av nevnte preparat blir påført på et bestemt område av huden, eller (ii) ved å inkorporere den terapeutisk aktive substans i plasteret eller transdermale avgivelsessystemer ifølge kjent teknologi.
Eksempler på egnede eksipienter omfatter dem som er vel kjent i den farmasøytiske teknologi for fremstilling av lokalformuleringer som f.eks. DMSO, vegetabilske og animalske oljer, ikke-flyktige fettalkoholer, syrer, estere, f.eks. cetostearylalkohol og cetylalkohol; flyktige alkoholiske forbindelser, f.eks. etanol eller isopropanol; glykoler og glykoletere, polyetylenglykol, polypropylenglykol, glycerol og glyceroletere, cellulosederivater, f.eks. metylcellulose eller karboksymetylcellulose. Emulgeringsmidler, f.eks. sorbitanstearat eller polysorbat 60, og konserveringsmidler og penetreringsforbedringsmidler kjent i teknologien kan også inkluderes.
Oppløsningsegenskapene i vandige medier av toremifen og dens metabolitter kan forbedres signifikant ved kompleksering av medikamentsubstansen ved cyklodekstriner. Cyklodekstriner (inklusive alfa, beta og gamma cyklodekstriner og deres derivater) er alle cykliske oligomerer av glykose. Cyklodekstrinene kan danne inklusjonskomplekser med medikamenter, ved at medikamentmolekylet blir inkludert i de lipofilsøkende hulrom av cyklodekstrinmolekylet. Cyklodekstrinene vil derfor effektivt solubilisere lipofile medikamenter i vandige medier. Anvendelsen av cyklodekstriner på det farmasøytiske området er beskrevet f.eks. i Drug Development and Industrial Pharmacy, 17 (11), 1503-1549, 1991.
Doseområde for toremifen eller dens metabolitter for forebyggende/hjelpeterapi er av størrelsesorden 1-200 mg/dag/person hos mennesker avhengig av medikamentets biotilgjenelighet. Den foretrukne dose ville være nær til en hjelpemiddel oraldose på 60 mg/dag, eller en enkelt ukentlig dose på 300-
500 mg/plaster. For høydose kort forløp toremifen (eller toremifenmetabolitt) antydes en dose på 400-1000 mg/dag; fortrinnsvis 500-600 mg/dag.
EKSPERIMENTER
Følgende utstrakte studier ble utført for å bekrefte den foreliggende oppfinnelse: Eksperiment 1 beskriver vevsfordeling av toremifen og dens metabolitter etter kort forløp høy dose lokal vs intraperitoneal (IP) administrering til mus, samt vevsfor-delining av antiøstrogene doser av toremifen og dens metabolitter etter enkeltdose lokal vs, IP-administrering.
Eksperiment 2 beskriver effektiviteten av toremifen og dens metabolitter etter lokal administrering for å forhindre brystkrefttumorvekst hos mus.
Eksperiment 3 beskriver effektiviteten av høy dose lokalt administrert toremifen til å øke doksorubisincytotoksisiteten i MDR-tumorer hos mus.
Eksperiment 4 beskriver effektiviteten av toremifen og dens metabolitter etter lokal administrering til å forhindre lymfomavekts hos bavian.
Eksperiment 5 beskriver vevsfordeling av toremifen etter lokal administrering i Monodelphis domestica og den cytostatiske effekt av toremifen i melanomcellelinjer.
I tegningene skal
Fig. 1 viser resultatene av kloningsstudier utført på tumorer skåret ut fra mus behandlet med lokal og intreperitonial toremifen, Fig. 2 viser resultatene av kloningsstudier utført på tumorer skåret ut fra mus behandlet med og uten lokal toremifen, Fig. 3a viser responsen observert i bavian høyre inguinale lymfom behandlet med lokal toremifen, og Fig. 3b viser responsen observert i det ubehandlede venstre lymfom hos bavianen.
Eksperiment 1
Metoder:
Seksten atymiske nakne hunmus ble injisert med en 20-gauge nål subkutant med
5 X IO<6> MDA A-I-celler i det venstre skapulære området. Tumorene fikk vokse i tre uker før behandling.
For IP administrering ble toremifencitrat slemmet opp i jordnøttolje. Hver av de tre mus ble injisert IP ved anvendelse av en 18-gauge nål med 50 ul, under avgivelse av lmg/dag i fem dager. Topisk toremifen ble administrert i en blanding av DMSO/ETOH/meylcellulose/vann (10:25:7:58) med en dose på 2,5 mg/dyr/dag i fem dager. Toremifencitrat ble først løst i DMSO og deretter fortynnet i blandingen av ETOH, metylcellulose og vann. Alle mus ble avlivet på den femte dag av behandlingen to timer etter sluttdosen. Blodprøver ble oppsamlet med kapillær pipette etter åpning av kar i akselhulen, og plassert i hepariniserte sentrifugerør. Hjerne, lever og uterus ble fjernet kirurgisk og plassert i adskilte rør.
Enkeltdose toremifen ble administrert IP som beskrevet ovenfor, eller topisk med DMSO/ETOH/metylcellulose/vann som fortynningsmiddel. Dosen av IP eller topisk toremifen var 500 ug. Vevsprøver ble oppsamlet som ovenfor.
Alle blodprøver ble sentrifugert ved 1000 g. Plasma ble oppsamlet, målt for volum og plassert i rene ekstraksjonsrør. Alle gjenværende vevsprøver ble veid, plassert i ekstraksjonsrør og tilsatt en intern standard, nafoksidin. Vevene ble inngående homogenisert før tilsetning av 6 ml ekstraksjonsvæske. Prøvene ble oppsamlet og tørket som beskrevet nedenfor. Før injisering på HPLC-kolonnen, ble hver prøve rekonstituert med 200 ul metanol. Alle prøver ble plassert i en kvartskuvette for UV-aktivering. Hjerneprøvene krevde filtrering med engangssprøytefiltere. Konsentrasjonene av toremifen ble beregnet for alle prøver basert på standardkurven.
Toremifen og dens metabolitter ble kvantifisert ved høytrykksvæskekromatografi
(HPLC).
Resultater
Tabell 1 viser at lokalt behandlede tumorer hadde 150 ganger høyere konsentrasjoner av toremifen samtidig som de hadde en lavere serumkonsentrasjon på 2,5 ganger dosen ved intraperitonial administrering. Dette indikerte en klar farmakologisk fordel. Det var interessant at musene som fikk lokal toremifen hadde en-tidel av konsentrasjonene i uterus sammenlignet med dem som fikk IP toremifen. I leveren viste også de lokalt behandlede mus lavere toremifenkonsentrasjoner hvilket antydet mindre systemisk fordeling. Toremifenkonsentrasjonene i hjernevevet var ekvivalente.
Tabell 2 viser at de lokalt behandlede tumorer hadde større konsentrasjon av N-demetyltoremifen samtidig som de hadde en lavere serumkonsentrasjon. Dette viser at MD A A-I tumorceller kan metabolisere toremifen. Det var i alt vesentlig ingen forskjell i konsentrasjonen i leveren mellom de intraperitonialt og lokalt behandlede tumorer. Hjernene og uteri fra de lokalt behandlede mus viste også lavere N-demetyltoremifenkonsentrasjon enn den IP behandlede gruppe.
Tabell 3 viser at de lokalt behandlede tumorer hadde høyere konsentrasjoner av trans 4-hydroksytoremifen enn dem behandlet IP. Denne metabolitt er den mest potente anitøstrogene metabolitt. Serumnivået i de lokalt behandlede tumorer var lavere, mens konsentrasjonene i hjernen var identiske.
Vi undersøkte også in vitro opptaket av toremifen i MCF-7 ER+ cellene ved effektive antiøstrogene medikamentdoser og sammenlignet disse studier med resultatene fra in vivo fordelingsstudiene beskrevet ovenfor. Etter 20 timers inkubering med 6,6 uM toremifen, ble cellene vasket, telt, veid, og cellulære toremifenkonsentrasjoner ble målt ved HPLC. Konsentrasjonen av toremifen (ug/mg) er vist i tabell 4.
Ved sammenligning med toremifenkonsentrasjoner oppnådd i tumorer etter lokal og intraperitonial administrasjonsvei, ser man de største konsentrasjoner etter lokal administrering av toremifen. Lokal administrering resulterte i mer enn 7 ganger toremifenkonsentrasjonen funnet etter in vitro eksponering, og mer enn 150 ganger den som ble funnet etter intraperitonial injeksjon. Disse resultater antyder at konsentrasjonene av toremifen lett kan oppnås etter lokal administrering til subkutane tumorer, mens intraperitonial administrering var 1/20 av opptaksdata in vitro, og således antydet en ytterligere kinetisk fordel ved lokal terapi.
Tabell 5 viser toremifenkonsentrasjonene etter en enkelt dose av 500 ug IP vs
500 ug administrert lokalt. DMSO og metylcellulose ble anvendt som fortynningsmidler. Begge lokalt administrerte fremgangsmåter hadde lignende tumornivå sammenlignet med IP, men hadde mye lavere systemisk fordeling. Denne trende ble bemerket i både serum og uterus.
Diskusjon:
I dette eksperiment viste vi at toremifen lett undergår transdermal penetrering og oppnår svært høye tumorkonsentrasjoner samtidig som det begrenser systemisk eksponering. Det er interessant at selv om mer toremifen kunne avgis lokalt til tumorene, var serumkonsentrasjonene mye lavere hvilket indikerte en signifikant terapeutisk fordel for lokal avgivelse av toremifen. Dessuten var både de aktive N-demetyl- og 4-hydroksymetabolittene av toremifen tilstede i større konsentrasjoner i tumorvev etter lokal avigivelse enn IP, hvilket antyder at metabolismen til disse aktive metabolitter også kan foregå på vevsnivå i stedet for utelukkende i leveren.
Uterus og leveren har mye lavere toremifenkonsentrasjoner etter lokal avgivelse enn IP, hvilket gir ytterligere bevis for redusert systemisk eksponering med lokal terapi. Reduserte uterin eksponering kan være en signifikant klinisk fordel pga. den potensielle risiko for sekundære tumorer som skyldes antiøstrogenene. Etter forlenget hjelpemiddelbehandling med tamoksifen, er det rapportert endometrisk dysplasi, blødning, polyppdannelse og tumorer (Nuovo MA et al, Int J Gyn Pathol 1989; 8: 125-131). Tamoksifenmetabolitter (bisfenol og metabolitt E) etter tamoksifenterapi som er tilstede i livmorvev kan potensielt ha sammenheng med utvikling av sekundære uterine neoplasmer (Nuovo MA et al, Int J Gyn Pathol 1989; 21: 117-120). Lokal administrering av toremifen kan omgå potensiale for disse sideeffekter.
Eksperiment 2
Metoder:
I denne studie ble 12 mus transplantert med MCF-7 celler og fikk vokse inntil det ble påvist en liten tumor i alle mus (større enn 1 mm<3>). På dette tidspunkt ble musene delt i tre grupper, hver på fire mus. En gruppe fikk fortynningsmiddelet alene (DMSO, 20 ul) lokalt, den andre gruppe fikk 500 ug av 4-OH-toremifen ved lokal administrering, og den tredje fikk 500 ug/dag av toremifen ved lokal administrering. Alle musene fikk den samme mengde fortynningsmiddel/dag (20 ul). Studien ble vurdert etter 15 dagers behandling.
Resultater:
Alle fire kontrollmus hadde utviklet tumorer (> 6 x 8 mm). I de andre grupper var det bare en mus i 4-OH-toremifengruppen som utviklet en liten tumor (< 2 x 1 mm). Dette eksperiment viser klart at lokal administrering av 4-OH-toremifen eller toremifen forhindret tumorvekst.
Diskusjon:
Dette eksperiment demonstrerer klart at hjelpemiddeldoser av lokalt administrert toremifen eller dens metabolitter kan forhindre brystcancertumorvekst i en in vivo musemodell. Dette resultat sammenkoblet med den kinetiske fordel av lokal administrering (eksperiment 1) antyder at lokal toremifen kan oppnå den ønskede antiøstrogene effekt uten systemisk fordeling.
Eksperiment 3
Metoder:
Toremifencitrat for lokal administrering ble løst i 1,0 ml dimetylsulfoksid (DMSO) hvilket resulterte i en løsning som avgir 2,5 mg toremifen/60 ul. Medikamentet ble påført dråpevis til hudoverflaten direkte og omkring tumoren. Hver dråpe fikk fordampe fullstendig. Denne behandling ble administrert en gang om dagen på samme tid i til sammen fem dager. Alle mus ble avlivet på den femte dag av behandlingen to timer etter sluttdosen. Tumorene ble oppsamlet sterilt og bearbeidet for klonogen analyse.
Etter toremifen administrering ble tumorene skåret ut, og en porsjon av hver tumor ble ekstrahert for HPLC-analyse. Den gjenværende del ble klonet etter 1 times eksponering for doksorubicin 1 ug/ml. Den prosentvise inhibering ble bestemt etter 14 dager, og plottet mot toremifenkonsentrasjonen i hver individuelle tumor.
Resultater:
Figur 1 viser resultatene av kloningsstudier gjennomført på tumorene skåret ut fra mus behandlet med lokal og intraperitonial toremifen. Som vist i diagrammet var det god korrelasjon mellom prosent inhibering og cellulær toremifenkonsentrasjon etter 14 dager (r=0,77). Dessuten oppnådde alle tre lokalt behandlede tumorer > 30 % inhibering, mens alle tre intraperitonialt behandlede tumorer hadde mindre enn 30 % inhibering. Figur 2 viser resultatene av kloningsstudier gjennomført på tumorer skåret ut fra mus behandlet med og uten lokal toremifen. Den øvre kurve viser en tumor som er resistent mot doksorubicin i en mus ikke behandlet med toremifen. De nedre to kurver viser tumorer som ble behandlet med toremifen. Åpenbart synes toremifen å sensibilisere disse MDR MD A A-I tumorer for doksorubicin.
Diskusjon:
Disse resultater antyder at jo høyere oppnåelige tumor toremifenkonsentrasjoner som kan sees med lokal toremifen in vivo, jo høyere vil den synergistiske effekt være til å reversere den ervervede medikamentresistens mot doksorubicin.
Eksperiment 4
Metoder
Topisk toremifenterapi av en 15 år gammel hunbavian med spontant ikke-Hodgkins lymfom ble evaluert. Forstørrede lymfeknuter med diametere på 1-2 cm var åpenbare i begge lyskene. Toremifen ble løst i en blanding av dimetylsulfoksid, etanol og metylcellulose. I løpet av et tidsrom på 8 dager ble til sammen 1,4 g toremifen påført primært på den høyre tumorregion. Etter 15 dager fra starten av lokalterapien ble det instituert oral behandling med 1 g toremifen på dagene 15, 17, 19 og 23, med en samlet dose på 4 g. På dag 25 etter starten av behandlingen ble topisk terapi av høyre lyske reinstituert under fortsettelse av den orale behandling. I løpet av dette tidsrom ble det administrert transdermarlt til sammen 1,4 g toremifen og 11 g oralt. Responsen på terapien ble bestemt ved måling av tumorenes størrelse på to perpendikluære dimensjoner.
Resultater
Responsen på terapien er gitt i fig. 3a og 3b. En klar respons ble observert i det behandlede høyre inguinale lymfom, mens det ubehandlede venstre lymfom økte i størrelse i løpet av den topiske behandlingsperiode. Under den orale toremifenterapi stabiliserte det venstre inguinale lymfom seg, mens det høyre inguinale lymfom begynte å vokse igjen. Følgelig ble topisk toremifenterapi reinstituert på denne tumor. I likhet med den opprinnelige respons på lokal terapi gikk lymfomet tilbake fra et tumorareale på 476 mm<2> til 24 mm<2>.
Behandlingen av et regionalt T-celle lymfom hos en hunbavian viste at lokal toremifen kan frembringe en in vivo antitumorrespons.
Eksperiment 5
Metoder
Toremifen i form av toremifencitrat ble først løst i DMSO, hvoretter det ble tilsatt til 3 % metylcellulose i etanol til en sluttkonsentrasjon på 1 mg/ml.
Seks hanner av Monodelphis domestica ble gitt toremifen topisk i 5 dager. Dosen var 0,5 mg/dag i 3 dyr og 1 mg/dag i 3 dyr. Toremifen ble påført lokalt på barbert hud på et overflateareale av 1 cm2 nederst på ryggen. På dag 5 ble dyrene avlivet, og konsentrasjonen av toremifen og dens metabolitter ble målt i plasma, hud, testikler, lever, øyer, hjerne og hjerte.
Tre humane melanomcellelinjer (TD 36, TD30A og SK-MEL-31) og tre eksperimentelle cellelinjer (TD 1.4, TD 7.2 og TD 8) avledet fra UVB-induserte melanocytiske nevi i Monodelphis domestica ble dyrket in vitro for å bestemme de cytostatiske IC-50 verdier for toremifen. Den metastatiske melanomcellelinje, SK-MEL-31, ble fremskaffet fra American Type Culture Collection (Rockville, MD). To ytterligere humane cellelinjer ble avledet fra deler av kirurgisk utskårne overflatespredende melanomer med stor diameter. TD 1.4 ble utviklet fra et godartet melanom, mens TD 7.2 og TD 8 ble avledet fra melanocytiske hyperplasier. IC-50 verdier ble bestemt utifrå semi-log diagrammer av prosent celleoverleving vs konsentrasjonen av toremifencitrat.
Resultater
De gjennomsnittlige plasma- og vevskonsentrasjoner av toremifen i 6 dyr etter topisk administrering av 0,5 og 1 mg/dag i 5 dager er gitt i tabell 6. Toremifenkonsentrasjonen i hud var mer enn.500 ganger sammenlignet med annet vev. 50 % vekstinhiberende konsentrasjoner (IC-50) av de humane og eksperimentelle cellelinjer for toremifen er vist i tabell 7..Den vekstinhiberende effekt av toremifen var svært lik i alle seks cellelinjer av melanocytisk opprinnelse. IC-50 verdiene var i et område fra 5,8-9,6 uM.
Diskusjon
I dette eksperiment viste vi at toremifen har en klar cytostatisk effekt på humane og eksperimentelle melanomatøse cellelinjer in vitro. Selv om det ble observert en cytostatisk effekt i alle cellelinjer, var de konsentrasjoner som var nødvendige for å frembringe denne effekt relativt høye. Topisk administrering av toremifen frembringer imidlertid hudkonsentrasjoner som er langt over disse in vitro konsentrasjoner, hvilket antyder at det kunne oppnås en klar cytostatisk effekt på kutant melanom in vivo.
Claims (7)
1. Transdermalt preparat,
karakterisert ved at det omfatter som aktiv bestanddel toremifen eller en av dens metabolitter N-demetyltoremifen (4-klor-l,2-difenyl-[4-[2-(N-metylamino)etoksy]fenyl]-l-buten) eller 4-hydroksytoremifen(4-klor-l-(4-
hydroksyfenyl)-2-fenyl-l-[4-[2-(N,N-dimetylamino)etoksy]fenyl]-l-buten) eller et farmasøytisk akseptabelt ikke-toksisk salt derav, sammen med en eller flere farmasøytisk akseptable eksipienter.
2. Preparat ifølge krav 1,
karakterisert ved at det er i form av en salve, emulsjon, lotion, løsning, gel eller krem.
3. Preparat ifølge krav 1,
karakterisert ved at preparatet er et transdermalt plasteravgivelsessystem.
4. Preparat ifølge krav 2 eller 3,
karakterisert ved at den aktive bestanddel er i form av et kompleks av cyklodekstrin eller et cyklodekstrinderivat.
5. Preparat ifølge hvilket som helst av kravenel-4,
karakterisert ved at den aktive bestanddel er toremifen eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav.
6. Transdermalt preparat til bruk ved behandling av brystkreft, melanom, lymfom, Kaposis sarkom, mycosis fungoides, i adjuvansterapi for brystkreft og til reversering av mulitmedikamentresistens av kreftceller mot cytotoksiske medikamenter,
karakterisert ved at det består av toremifen eller en av dens metabolitter N-demetyltoremifen (4-klor-l ,2-difenyl-[4-[2-(N-metylamino)-etoksy]fenyl]-l-buten) eller 4-hydroksytoremifen(4-klor-l-(4-hydroksyfenyl)-2-fenyl-l-[4-[2-(N,N-dimetylamino)etoksy]fenyl]-l-buten) eller et farmasøytisk akseptabelt ikke-toksisk salt derav, sammen med en eller flere farmasøytisk akseptable eksipienter.
7. Anvendelse av toremifen eller en av dens metabolitter N-demetyltoremifen (4-klor-l ,2-difenyl-[4-[2-(N-metylamino)etoksy]fenyl]-l -buten) eller 4-hydroksytoremifen(4-klor-1 -(4-hydroksyfenyl)-2-fenyl-1 -[4-[2-(N,N-dimetyl-amino)etoksy]fenyl]-l-buten) eller et farmasøytisk akseptabelt ikke-toksisk salt derav, sammen med en eller flere farmasøytisk akseptable eksipienter, til fremstilling av et transdermalt preparat ifølge krav 1-5 til behandling av brystkreft, melanom, lymfom, Kaposis sarkom, mycosis fungoides eller til å reversere multimedikamentresistensen av kreftceller mot et cytotoksisk medikament.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB929207437A GB9207437D0 (en) | 1992-04-03 | 1992-04-03 | Topical administration of toremifene and its metabolites |
| PCT/FI1993/000119 WO1993019746A1 (en) | 1992-04-03 | 1993-03-25 | Topical administration of toremifene and its metabolites |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO943669D0 NO943669D0 (no) | 1994-09-30 |
| NO943669L NO943669L (no) | 1994-09-30 |
| NO309225B1 true NO309225B1 (no) | 2001-01-02 |
Family
ID=10713495
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO943669A NO309225B1 (no) | 1992-04-03 | 1994-09-30 | Transdermalt preparat som omfatter som aktiv bestanddel toremifen eller en av dens metabolitter, preparatet til bruk ved behandling og anvendelse av den aktive bestanddel til fremstilling av et transdermalt preparat |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5605700A (no) |
| EP (1) | EP0633774B1 (no) |
| JP (1) | JPH07505375A (no) |
| AT (1) | ATE176757T1 (no) |
| AU (1) | AU674307B2 (no) |
| CA (1) | CA2133429C (no) |
| DE (1) | DE69323549T2 (no) |
| DK (1) | DK0633774T3 (no) |
| EE (1) | EE02972B1 (no) |
| ES (1) | ES2129515T3 (no) |
| FI (1) | FI944597A (no) |
| GB (1) | GB9207437D0 (no) |
| GR (1) | GR3029819T3 (no) |
| HU (1) | HU221813B1 (no) |
| IL (1) | IL104986A (no) |
| NO (1) | NO309225B1 (no) |
| NZ (2) | NZ280219A (no) |
| RU (1) | RU2140785C1 (no) |
| WO (1) | WO1993019746A1 (no) |
| ZA (1) | ZA931760B (no) |
Families Citing this family (54)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6515009B1 (en) * | 1991-09-27 | 2003-02-04 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US5811447A (en) * | 1993-01-28 | 1998-09-22 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US6491938B2 (en) | 1993-05-13 | 2002-12-10 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| DE4311870C2 (de) * | 1993-04-10 | 1998-07-30 | Altramed Holdings Ltd | Verwendung eines Anti-Östrigens zur Therapie und Prophylaxe von Demenz-Erkrankungen |
| DE69435137D1 (de) * | 1993-05-13 | 2008-10-16 | Poniard Pharmaceuticals Inc | Prävention und behandlung von pathologien, die mit einer abnormalen proliferationglatter muskelzellen verbunden sind |
| US5504074A (en) | 1993-08-06 | 1996-04-02 | Children's Medical Center Corporation | Estrogenic compounds as anti-angiogenic agents |
| US6908910B2 (en) | 1993-08-06 | 2005-06-21 | The Children's Medical Center Corporation | Estrogenic compounds as anti-mitotic agents |
| GB9418067D0 (en) * | 1994-09-07 | 1994-10-26 | Orion Yhtymae Oy | Triphenylethylenes for the prevention and treatment of osteoporosis |
| US20030083733A1 (en) * | 1997-10-10 | 2003-05-01 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US20020091433A1 (en) * | 1995-04-19 | 2002-07-11 | Ni Ding | Drug release coated stent |
| US6099562A (en) * | 1996-06-13 | 2000-08-08 | Schneider (Usa) Inc. | Drug coating with topcoat |
| US5837313A (en) * | 1995-04-19 | 1998-11-17 | Schneider (Usa) Inc | Drug release stent coating process |
| GB9609171D0 (en) * | 1996-05-02 | 1996-07-03 | Orion Yhtymae Oy | Antioxidant compounds |
| US6764690B2 (en) * | 1996-05-29 | 2004-07-20 | Delsitech Oy | Dissolvable oxides for biological applications |
| WO1998046588A2 (en) * | 1997-04-11 | 1998-10-22 | Neorx Corporation | Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathologies |
| US7846919B2 (en) * | 1998-02-10 | 2010-12-07 | Dermex Pharmaceuticals, Llc | Chelated 8-hydroxyquinoline and use thereof in a method of treating epithelial lesions |
| US6248752B1 (en) * | 1998-02-27 | 2001-06-19 | Charles Duane Smith | Azabicyclooctane compositions and methods for enhancing chemotherapy |
| US20040176470A1 (en) * | 1998-05-07 | 2004-09-09 | Steiner Mitchell S. | Method for treatment and chemoprevention of prostate cancer |
| US20030130316A1 (en) * | 2000-03-20 | 2003-07-10 | Steiner Mitchell S. | Method for chemoprevention of prostate cancer |
| US6413534B1 (en) | 1998-05-07 | 2002-07-02 | The University Of Tennessee Research Corporation | Method for chemoprevention of prostate cancer |
| US6413533B1 (en) * | 1998-05-07 | 2002-07-02 | The University Of Tennessee Research Corporation | Method for chemoprevention of prostate cancer |
| US6632447B1 (en) * | 1998-05-07 | 2003-10-14 | The University Of Tennessee Research Corporation | Method for chemoprevention of prostate cancer |
| CA2323809C (en) | 1998-05-07 | 2007-09-18 | The University Of Tennessee Research Corporation | A method for chemoprevention of prostate cancer |
| US20040092602A1 (en) * | 1998-05-07 | 2004-05-13 | Steiner Mitchell S. | Method for treatment and chemoprevention of prostate cancer |
| KR20010074814A (ko) * | 1998-08-11 | 2001-08-09 | 추후제출 | 항진균제로서 에스트로겐 화합물의 용도 |
| FI982733A (fi) | 1998-12-17 | 2000-06-18 | Orion Yhtymae Oyj | Trifenyylietyleeniantiestrogeenien liukoisia koostumuksia |
| FI109332B (fi) * | 1998-12-17 | 2002-07-15 | Orion Yhtymae Oyj | Toremifeenin liukoisia koostumuksia |
| CO5170459A1 (es) * | 1999-06-01 | 2002-06-27 | Pfizer Prod Inc | Terapia transdermica con agonistas-antagonistas de estrogenos len-ol, administrados mediante medios transdermicos |
| US7087592B1 (en) | 1999-08-23 | 2006-08-08 | Entre Med, Inc. | Compositions comprising purified 2-methoxyestradiol and methods of producing same |
| TW593256B (en) | 1999-11-16 | 2004-06-21 | Hormos Medical Oy Ltd | Triphenylalkene derivatives and their use as selective estrogen receptor modulators |
| US7135581B2 (en) | 2000-08-18 | 2006-11-14 | Entremed, Inc. | Antiangiogenic agents |
| DE10042411A1 (de) * | 2000-08-30 | 2002-03-28 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System zur Abgabe von Exemestan |
| JP2004510994A (ja) * | 2000-10-06 | 2004-04-08 | バイオメディシンズ，インコーポレイティド | エストロゲン−感受性疾病の処理のための組み合わせ治療 |
| US6613083B2 (en) * | 2001-05-02 | 2003-09-02 | Eckhard Alt | Stent device and method |
| US20050080143A1 (en) * | 2001-11-29 | 2005-04-14 | Steiner Mitchell S. | Treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis |
| DK1666033T3 (da) | 2001-11-29 | 2009-04-06 | Gtx Inc | Forebyggelse og behandling af ved androgenmangel fremkaldt osteoporose |
| US20080249183A1 (en) * | 2001-11-29 | 2008-10-09 | Steiner Mitchell S | Treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis |
| JP3887588B2 (ja) * | 2002-08-30 | 2007-02-28 | 株式会社リガク | Ｘ線回折による応力測定法 |
| JPWO2004069243A1 (ja) * | 2003-02-04 | 2006-05-25 | 株式会社ヤクルト本社 | 乳癌耐性蛋白（ｂｃｒｐ）阻害剤 |
| US20040248989A1 (en) | 2003-06-05 | 2004-12-09 | Risto Santti | Method for the treatment or prevention of lower urinary tract symptoms |
| US8236861B2 (en) * | 2004-02-13 | 2012-08-07 | Hormos Medical Corporation | Method for enhancing the bioavailablity of ospemifene |
| JP2007529426A (ja) | 2004-03-12 | 2007-10-25 | エントレメッド インコーポレイテッド | 抗血管新生薬 |
| MD2765G2 (ro) * | 2004-12-06 | 2006-01-31 | МЕРЕУЦЭ Ион | Unguent pentru tratamentul afectiunilor oncologice ale glandei mamare |
| US20060270641A1 (en) * | 2005-05-31 | 2006-11-30 | Steiner Mitchell S | Method for chemoprevention of prostate cancer |
| US8399440B2 (en) | 2006-03-20 | 2013-03-19 | Entremed, Inc. | Disease modifying anti-arthritic activity of 2-methoxyestradiol |
| RU2480207C2 (ru) | 2006-05-22 | 2013-04-27 | Хормос Медикал Лтд. | Способ лечения хронического абактериального простатита селективными модуляторами рецепторов эстрогена или ингибиторами ароматазы |
| US20080176255A1 (en) * | 2007-01-23 | 2008-07-24 | Edward Sobek | Mold detection composition and methods |
| DK2121553T3 (da) | 2007-02-14 | 2012-07-23 | Hormos Medical Ltd | Fremgangsmåde til fremstillingen af terapeutisk værdi-fulde triphenylbutenderivater |
| WO2008099060A2 (en) | 2007-02-14 | 2008-08-21 | Hormos Medical Ltd | Methods for the preparation of fispemifene from ospemifene |
| EP3656376A1 (en) * | 2008-12-11 | 2020-05-27 | Besins Healthcare Luxembourg SARL | Transdermal pharmaceutical compositions comprising a serm |
| WO2011085303A1 (en) * | 2010-01-11 | 2011-07-14 | Gtx, Inc. | Method for hormone ablative therapy induced osteoporosis |
| CA2797783A1 (en) * | 2010-04-30 | 2011-11-03 | University Of Rochester | Compounds for anti-fungal treatment |
| JP6174156B2 (ja) | 2012-10-19 | 2017-08-02 | フェルミオン オサケ ユキチュア | オスペミフェンの製造方法 |
| WO2014124504A1 (en) * | 2013-02-13 | 2014-08-21 | Katholieke Universiteit Leuven Ku Leuven Research & Development | Compositions and methods for treating biofilms |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2126576B (en) * | 1982-06-25 | 1985-06-19 | Farmos Group Limited | Alkane and alkene derivatives |
| FI77839C (fi) * | 1982-05-27 | 1989-05-10 | Farmos Oy | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt effektiva trifenylalkan- och alkenderivat. |
| FI67538C (fi) * | 1982-05-27 | 1985-04-10 | Farmos Oy | Foerfarande foer framstaellning av (z)-1,2-difenyl-1-(4-(2-(n n-dimetylamino)etoxi)fenyl)-1-buten |
| JPS60130512A (ja) * | 1983-12-15 | 1985-07-12 | Nitto Electric Ind Co Ltd | 皮膚疾患治療用テ−プ製剤 |
| FR2558373B1 (fr) * | 1984-01-20 | 1987-07-03 | Mauvais Jarvis Pierre | Medicament antioestrogene a base de 4-hydroxytamoxifene pour administration percutanee |
| GB8604528D0 (en) * | 1986-02-24 | 1986-04-03 | Ici Plc | Therapeutic agents |
| DE3634016A1 (de) * | 1986-04-17 | 1987-10-29 | Lohmann Gmbh & Co Kg | Flaechenfoermiges therapeutisches system, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung |
| JPS63230641A (ja) * | 1987-03-19 | 1988-09-27 | Shiseido Co Ltd | 経皮吸収促進剤及びこれを含有する皮膚外用製剤 |
| IE62095B1 (en) * | 1988-03-29 | 1994-12-14 | Univ Florida | Pharmaceutical formulations for parenteral use |
| US4990538A (en) * | 1989-08-23 | 1991-02-05 | Harris Adrian L | Use of toremifene and its metabolites for the reversal of multidrug resistance of cancer cells against cytotoxic drugs |
| US5189212A (en) * | 1990-09-07 | 1993-02-23 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Triarylethylene carboxylic acids with estrogenic activity |
-
1992
- 1992-04-03 GB GB929207437A patent/GB9207437D0/en active Pending
-
1993
- 1993-03-09 IL IL10498693A patent/IL104986A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-03-11 ZA ZA931760A patent/ZA931760B/xx unknown
- 1993-03-25 DK DK93906654T patent/DK0633774T3/da active
- 1993-03-25 HU HU9402830A patent/HU221813B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-03-25 RU RU94042727A patent/RU2140785C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-03-25 AU AU37544/93A patent/AU674307B2/en not_active Ceased
- 1993-03-25 NZ NZ280219A patent/NZ280219A/en unknown
- 1993-03-25 WO PCT/FI1993/000119 patent/WO1993019746A1/en active IP Right Grant
- 1993-03-25 DE DE69323549T patent/DE69323549T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-25 AT AT93906654T patent/ATE176757T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-03-25 JP JP5517129A patent/JPH07505375A/ja not_active Ceased
- 1993-03-25 EP EP93906654A patent/EP0633774B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-25 NZ NZ249889A patent/NZ249889A/en unknown
- 1993-03-25 ES ES93906654T patent/ES2129515T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-25 CA CA002133429A patent/CA2133429C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-25 US US08/313,103 patent/US5605700A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-09-30 NO NO943669A patent/NO309225B1/no unknown
- 1994-10-03 FI FI944597A patent/FI944597A/fi not_active Application Discontinuation
- 1994-11-11 EE EE9400325A patent/EE02972B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-03-30 GR GR990400909T patent/GR3029819T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0633774A1 (en) | 1995-01-18 |
| DK0633774T3 (da) | 1999-09-20 |
| ES2129515T3 (es) | 1999-06-16 |
| IL104986A0 (en) | 1993-07-08 |
| HUT70845A (en) | 1995-11-28 |
| IL104986A (en) | 1997-08-14 |
| EE02972B1 (et) | 1997-04-15 |
| HU221813B1 (hu) | 2003-01-28 |
| DE69323549T2 (de) | 1999-07-29 |
| ZA931760B (en) | 1993-09-30 |
| US5605700A (en) | 1997-02-25 |
| EP0633774B1 (en) | 1999-02-17 |
| NZ249889A (en) | 1996-02-27 |
| CA2133429C (en) | 2004-08-31 |
| WO1993019746A1 (en) | 1993-10-14 |
| AU3754493A (en) | 1993-11-08 |
| RU2140785C1 (ru) | 1999-11-10 |
| AU674307B2 (en) | 1996-12-19 |
| DE69323549D1 (de) | 1999-03-25 |
| ATE176757T1 (de) | 1999-03-15 |
| CA2133429A1 (en) | 1993-10-14 |
| GB9207437D0 (en) | 1992-05-20 |
| NO943669D0 (no) | 1994-09-30 |
| JPH07505375A (ja) | 1995-06-15 |
| NO943669L (no) | 1994-09-30 |
| GR3029819T3 (en) | 1999-06-30 |
| NZ280219A (en) | 1997-05-26 |
| FI944597A0 (fi) | 1994-10-03 |
| FI944597A (fi) | 1994-10-03 |
| HU9402830D0 (en) | 1994-12-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO309225B1 (no) | Transdermalt preparat som omfatter som aktiv bestanddel toremifen eller en av dens metabolitter, preparatet til bruk ved behandling og anvendelse av den aktive bestanddel til fremstilling av et transdermalt preparat | |
| FR2558373A1 (fr) | Medicament antioestrogene a base de 4-hydroxytamoxifene pour administration percutanee | |
| NO333805B1 (no) | Anvendelse av 4-hydroxy tamoxifen for fremstilling av et medikament, og farmasoytiske sammensetninger | |
| EP2147670B1 (en) | Chemically stable compositions of 4-hydroxy tamoxifen | |
| UA76415C2 (uk) | Застосування похідних бігуаніду для отримання лікарського препарату з ефектом загоєння ран | |
| JP4682129B2 (ja) | ４−ヒドロキシタモキシフェンによる過剰瘢痕化の治療及び予防 | |
| JP4938237B2 (ja) | ４−ヒドロキシタモキシフェンによる***痛の治療 | |
| Manjunatha et al. | Wound healing activity of Lycopodium serratum. | |
| WO2023187116A1 (en) | Mirabegron formulation | |
| EP1579856A1 (en) | Treatment and prevention of benign breast disease with 4-hydroxy tamoxifen | |
| NO336463B1 (no) | Anvendelse av 4-hydroksytamoxifen for fremstilling av et medikament for behandling av gynekomasti | |
| RU2357726C2 (ru) | Лечение и профилактика доброкачественной опухоли груди 4-гидрокситамоксифеном | |
| CN111212631A (zh) | 局部用组合物和治疗方法 | |
| CN111212635A (zh) | 局部用组合物 | |
| CN109453149B (zh) | 吉马酮在制备防治银屑病的药物中的应用 | |
| DE10229456A1 (de) | Verwendung von Dopamin-Rezeptor-Agonisten zur Behandlung von Hautgeschwülsten und Warzen | |
| WO2023044351A1 (en) | Compositions and formulations for topical use of an akt inhibitor for the prevention, treatment, and improvement of skin diseases, conditions, and disorders | |
| CN117643583A (zh) | 槲皮素在***蜕膜化不良疾病中的应用 | |
| ZA200605579B (en) | Use of 4-hydroxytamoxifen for the preparation of a medicament for the treatment of gynecomastia | |
| MXPA05013435A (en) | Treatment and prevention of excessive scarring with 4-hydroxy tamoxifen |