RU2126801C1 - Алкильные производные тразодона, способ их получения, промежуточные соединения и фармацевтическая композиция - Google Patents
Алкильные производные тразодона, способ их получения, промежуточные соединения и фармацевтическая композиция Download PDFInfo
- Publication number
- RU2126801C1 RU2126801C1 RU94036769A RU94036769A RU2126801C1 RU 2126801 C1 RU2126801 C1 RU 2126801C1 RU 94036769 A RU94036769 A RU 94036769A RU 94036769 A RU94036769 A RU 94036769A RU 2126801 C1 RU2126801 C1 RU 2126801C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- trazodone
- alkyl
- compounds
- Prior art date
Links
- 0 CCCN(C(*)C(*)C*)C(*C)C(CC)Cc1cc(*)ccc1 Chemical compound CCCN(C(*)C(*)C*)C(*C)C(CC)Cc1cc(*)ccc1 0.000 description 2
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
- C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
- C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C229/16—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by amino or carboxyl groups, e.g. ethylenediamine-tetra-acetic acid, iminodiacetic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
- C07D295/067—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Алкильные производные тразодона общей формулы I
в которой только один из R, R', R" и R"' представляет С1-C3-алкил, а другие являются водородом, и их соли с физиологически приемлемыми неорганическими или неорганическими кислотами получают взаимодействием соединения формулы III
или его соли со щелочным металлом с пиперазиновым соединением формулы II
где R, R', R", R"' принимают значения, указанные для формулы I, а Х - хлор или бром при температуре кипения реакционной смеси. Соединения формулы I по сравнению с тразодоном имеют пониженное сродство с адренергическими рецепторами и превосходят тразодон, когда речи идет о ЛД50. 7 с. и 3 з.п. ф-лы.
в которой только один из R, R', R" и R"' представляет С1-C3-алкил, а другие являются водородом, и их соли с физиологически приемлемыми неорганическими или неорганическими кислотами получают взаимодействием соединения формулы III
или его соли со щелочным металлом с пиперазиновым соединением формулы II
где R, R', R", R"' принимают значения, указанные для формулы I, а Х - хлор или бром при температуре кипения реакционной смеси. Соединения формулы I по сравнению с тразодоном имеют пониженное сродство с адренергическими рецепторами и превосходят тразодон, когда речи идет о ЛД50. 7 с. и 3 з.п. ф-лы.
Description
Настоящее изобретение касается новых алкильных производных тразодона, обладающих фармакологической активностью, фармацевтических составов, содержащих их, способа их получения и промежуточных соединений, пригодных для их получения.
Тразодон формулы (T) является препаратом, известным около двадцати лет и широко использующимся в качестве антидепрессанта
С другой стороны некоторые авторы также сообщают о некоторых диазепин- подобных клинических действиях данного препарата (Burger's Medicinal Chemistry, 4th ed. (1981)).
С другой стороны некоторые авторы также сообщают о некоторых диазепин- подобных клинических действиях данного препарата (Burger's Medicinal Chemistry, 4th ed. (1981)).
Хотя необходимо еще полностью понять механизм его действия почти определенно он связан с вмешательством тразадона в систему аминергической передачи центральной нервной системы.
Изучение химического связывания показывает, что тразодон проявляет определенную степень вмешательства со следующими рецепторами (см. табл.1).
Действие на адренергические рецепторы (альфа 1 и альфа 2), по-видимому, обуславливает некоторые спорадические побочные эффекты тразодона, такие как гипотония и приапизм, насколько нам известно, оно не относится к психофармакологической активности.
В настоящее время неожиданно найдено, что соединения формулы (I)
где только один из R, R', R'' и R''' является алкилом и другие - H, и их соли с физиологически приемлемыми органическими или неорганическими кислотами, имеют пониженное сродство с адренергическими рецепторами (см. табл. 2).
где только один из R, R', R'' и R''' является алкилом и другие - H, и их соли с физиологически приемлемыми органическими или неорганическими кислотами, имеют пониженное сродство с адренергическими рецепторами (см. табл. 2).
Кроме того, соединения формулы (I) превосходят тразодон, когда речь идет о ЛД50 (см. табл.3).
Поэтому первой целью настоящего изобретения является предоставление соединений формулы (I), где только один из R, R', R'' и R''' является алкилом, а другие - H и их солей с физиологически приемлемыми органическими или неорганическими солями.
Примерами подходящих физиологических приемлемых неорганических и органических кислот являются соляная, бромистоводородная, фосфорная, серная, молочная, янтарная, винная, уксусная, лимонная, бензойная, нафталин-2-сульфоновая, адипиновая и пимелиновая кислоты.
Предпочтительно, соединения формулы (I) получают согласно следующей схеме реакций
Схема реакции 1.
Схема реакции 1.
где R, R', R'' и R''' имеют значения, описанные выше и
X - обычная уходящая группа, выбранная из класса, включающего хлор, бром, -O-SO2AlK, -O-SO2Ar.
Стадия, показанная на реакционной схеме 1, по существу включает алкилирование алифатической вторичной аминогруппы и может выполняться согласно обычной методике (J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed., J. Wiley & Sons, N. V., стр. 364-365).
Соединение формулы (III) вводится в реакцию в форме соли с щелочным металлом, такой как, например, соль натрия, описанная в патенте США 3381009.
В уходящих группах -O-SO2AlK и -O-SOAr, Alk и Ar означают алкил и арил (J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed., J. Wiley & Sons, N. V., page 312). Предпочтительно, Alk - метил и Аr - фенил, толил и п-бромфенил.
Реакция предпочтительно выполняется взаимодействием натриевой соли соединения формулы (III) с соединением формулы (II) с присутствием подходящих органических растворителей или смеси органических растворителей при температуре от 40oC и температуре кипения реакционной смеси. Примерами подходящих органических растворителей являются ароматические углеводороды, алифатические спирты и их смеси.
Примерами предпочтительных ароматических углеводородов являются: бензол, толуол и ксилол. Примерами предпочтительных алифатических спиртов являются бутиловый, трет-бутиловый, втор-бутиловый, изобутиловый, пентиловый и трет-пентиловый спирт. Примером предпочтительного амида является диметилформамид.
Промежуточное соединение формулы (II) - новое.
Поэтому дополнительной целью этого изобретения является получение соединения формулы (II), где R, R', R'', R''' и X имеют значения, приведенные выше.
Промежуточные соединения формулы (II) могут быть получены по следующей схеме реакции
Схема реакции 2.
Схема реакции 2.
где X, R, R', R'' и R''' имеют значения, указанные выше.
Стадия, приведенная на реакционной схеме 2, выполняется предпочтительно при добавлении пиперазинового соединения формулы (IV) к водной смеси бифункционального алкилирующего агента формулы X-CH2-CHR-CHR'-X с подходящим производным щелочного металла.
Пиперазиновое соединение формулы (IV) предпочтительно растворяют в подходящем органическом растворителе, таком как, например, ароматический углеводород или кетон. Примерами подходящих ароматических растворителей являются бензол, толуол и ксилол. Примерами подходящих кетонов - ацетон и метилизобутилкетон.
Примерами подходящих производных щелочного металла являются карбонат натрия и калия или гидроокись натрия и калия.
Пиперазиновое соединение формулы (IV), где R'' = R''' = H является известным соединением (G.B. Pollard et al., J.O.C. 24, 764 (1959)), в то время как соединения формулы (IV), где R''' - H и R'' - C1-C3-алкил - новые и могут быть получены по следующей схеме реакции.
Схема реакции 3.
Замыкание кольца в 2-R''-(3-хлорфенил)-3,6-диазагексановой кислоте формулы (VI), приводящее к образованию соответствующего пиперазинона формулы (V), предпочтительно выполняется обработкой низшего эфира гексановой кислоты формулы (VI) соответствующим конденсирующим агентом в присутствии разбавителя.
Примером подходящего конденсирующего агента является гидрид натрия, тионилхлорид и хлористый водород.
Растворитель выбирают в зависимости от конденсирующего агента согласно критериям, хорошо известным по предшествующим работам. Например, если конденсирующий агент - NaH, то подходящими растворителями являются ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол, в то время как низшие галоидированные углеводороды, такие как хлороформ и хлористый метилен предпочтительны при использовании тионилхлорида в качестве конденсирующего агента.
Последующее восстановление пиперазиновых соединений формулы (V) приводит к соответствующим пиперазиновым соединениям формулы (IV), восстановление выполняется с помощью обычного восстановителя, такого как алюмогидрид лития.
Оба пиперазиновых соединения формулы (V) и 2-замещенные (3-хлорфенил)-3,6-диазагексановые кислоты формулы (VI), где R'' - C1-C3-алкил, являются также новыми соединениями.
Они поэтому также являются целью настоящего изобретения.
Соединения формулы (I) могут иметь асимметрический атом углерода. Поэтому следующей целью настоящего изобретения является получение как отдельных оптических активных изомеров формулы (I), так и их смесей.
Соединения формулы (I) данного изобретения будут применимы во всех тех терапевтических областях, где является эффективным тразодон, например, при депрессии, однако без проявления нежелательного побочного действия тразодона, такого как гипотония и приапизм. В частности соединения формулы (I) изобретения являются многообещающими при лечении состояния страха.
При практическом применении в терапии соединения формулы (I) и их физиологически приемлемые соли с кислотами могут вводиться и как сами по себе, но более предпочтительно введение их в форме фармацевтических составов.
Вышеназванные составы являются другой целью настоящего изобретения и содержат терапевтически эффективное количество одного или более соединений формулы (I) или их солей с физиологически приемлемыми кислотами вместе с жидкими или твердыми фармацевтическими эксципиентами для системного или местного применения.
Фармацевтические составы настоящего изобретения могут быть твердыми, например таблетки, покрытые сахаром, пластинки, капсулы, порошки и медленно высвобождающиеся формы, или полутвердыми, например, суппозитории, крема и мази, или жидкими, такими как растворы, суспензии и эмульсии.
Кроме обычных эксципиентов составы могут содержать приемлемые фармацевтические добавки, такие как предохраняющие вещества, стабилизаторы, эмульгаторы, соли для регулирования осмотического давления, буферы, отдушки и красители.
Когда требуется особая терапия, составы этого изобретения могут включать другие совместимые активные ингредиенты, которые при сопутствующем введении дают полезный терапевтический эффект.
При практическом использовании в терапии эффективное количество соединения формулы (I), требуемое для введения, изменяется в широких пределах в зависимости от таких факторов, как специфические терапевтические требования, фармацевтический состав, путь введения, вес тела и эффективность конкретного соединения изобретения Однако оптимальное значение эффективного количества может быть легко определено с помощью обычных методик.
В основном суточная доза соединений формулы (I) предпочтительно варьируют от 10 до 600 мг; однако в отсутствие побочного эффекта может быт увеличена до 1200 мг.
Фармацевтические составы изобретения могут быть получены с помощью обычных методик фармацевтической химии, включая смешение, гранулирование, прессование, в случае необходимости или разнообразное сочетание смешения и растворения ингредиентов, когда это уместно для получения требуемого продукта.
Для лучшего иллюстрирования изобретения ниже приводятся следующие примеры.
Пример 1.
1-(3-Хлорфенил)-3-метил-пиперазин-2-он
(формула (V), R'' = CH3)
Раствор 76 г N-(3-хлорфенил)-этилдиамина (J. Med. Chem.9, hh. 858-60 (1966)), 60 мл этилового эфира 2-бромпропионовой кислоты и 63 мл триэтиламина в 400 мл толуола кипятят 15 часов, охлаждают, промывают водой, сушат азеотропной перегонкой и добавляют постепенно 9 г гидрида натрия (суспензия в масле, 60%).При добавлении гидрида натрия наблюдают самопроизвольное нагревание смеси. Реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 часов при 60oC (экстремальное нагревание), охлаждают, вносят воду. Органический слой отделяют, сушат и упаривают в вакууме. Остаток (48 г) перегоняют и получают 35 г 1-(3-Хлорфенил)-3 метил-пиперазин-2-она (температура кипения 160oC при 0,5 мм Hq. Гидрохлорид соединения имеет т.пл. 170,5-171oC.
(формула (V), R'' = CH3)
Раствор 76 г N-(3-хлорфенил)-этилдиамина (J. Med. Chem.9, hh. 858-60 (1966)), 60 мл этилового эфира 2-бромпропионовой кислоты и 63 мл триэтиламина в 400 мл толуола кипятят 15 часов, охлаждают, промывают водой, сушат азеотропной перегонкой и добавляют постепенно 9 г гидрида натрия (суспензия в масле, 60%).При добавлении гидрида натрия наблюдают самопроизвольное нагревание смеси. Реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 часов при 60oC (экстремальное нагревание), охлаждают, вносят воду. Органический слой отделяют, сушат и упаривают в вакууме. Остаток (48 г) перегоняют и получают 35 г 1-(3-Хлорфенил)-3 метил-пиперазин-2-она (температура кипения 160oC при 0,5 мм Hq. Гидрохлорид соединения имеет т.пл. 170,5-171oC.
Пример 2.
1-(3-Хлорфенил)-3-метил-пиперазин-2-он
(формула (V), R'' = CH2H5)
Раствор 102 г N-(3-хлорфенил)-этилдиамина, 117 г элитового спирта 2-броммасляной кислоты и 84 мл триэтиламина в 500 мл толуола кипятят 6 часов, охлаждают, промывают водой, растворитель упаривают в вакууме. Маслообразный остаток (175 г) суспендируют в 650 мл раствора 2 M NaOH, смесь нагревают при энергичном перемешивании при 70oC до полного растворения масла (приблизительно 2 часа). Результирующий раствор подкисляют и твердый осадок отфильтровывают и получают (3- хлорфенил-2-этил-3,6-диазагексановую кислоту (формула VI), R'' = этил), т.пл. 207-208oC. Элементный анализ находился в соответствии с формулой C12H17ClN2O2.
(формула (V), R'' = CH2H5)
Раствор 102 г N-(3-хлорфенил)-этилдиамина, 117 г элитового спирта 2-броммасляной кислоты и 84 мл триэтиламина в 500 мл толуола кипятят 6 часов, охлаждают, промывают водой, растворитель упаривают в вакууме. Маслообразный остаток (175 г) суспендируют в 650 мл раствора 2 M NaOH, смесь нагревают при энергичном перемешивании при 70oC до полного растворения масла (приблизительно 2 часа). Результирующий раствор подкисляют и твердый осадок отфильтровывают и получают (3- хлорфенил-2-этил-3,6-диазагексановую кислоту (формула VI), R'' = этил), т.пл. 207-208oC. Элементный анализ находился в соответствии с формулой C12H17ClN2O2.
К раствору полученной выше кислоты в 1,8 хлороформа прибавляют по каплям тионилхлорид, кипятят 3 часа, растворитель упаривают и остаток суспендируют в растворе 70 мл триэтиламина в 1.8 г толуола, нагревают при перемешивании 2 часа при 70oC, охлаждают, фильтруют для удаления гидрохлорида триэтиламина и упаривают в вакууме. Остаток перегоняют и собирают фракцию между 195 и 200oC при 0.3 мм Hq. Гидрохлорид названного соединения имеет т.пл. 149-152oC.
Пример 3.
1-(3-Хлорфенил)-3-этил-пиперазин
(формула (IV), R'' = CH2H5)
К суспензии 31.5 г алюмогидрида лития в 650 мл этилового эфира прибавляют при энергичном перемешивании по каплям, так чтобы растворитель кипел мягко, раствор 66 г пиперазинонового соединения из примера 2 в 350 мл этилового эфира. После добавления результирующую смесь кипятят 2 часа, затем избыток гидрида разлагают водой и органическое основание выделяют по обычной методик. Гидрохлорид названного соединения, перекристализованный из изопропилового спирта, имеет т.пл. 179-181oC
Пример 4.
(формула (IV), R'' = CH2H5)
К суспензии 31.5 г алюмогидрида лития в 650 мл этилового эфира прибавляют при энергичном перемешивании по каплям, так чтобы растворитель кипел мягко, раствор 66 г пиперазинонового соединения из примера 2 в 350 мл этилового эфира. После добавления результирующую смесь кипятят 2 часа, затем избыток гидрида разлагают водой и органическое основание выделяют по обычной методик. Гидрохлорид названного соединения, перекристализованный из изопропилового спирта, имеет т.пл. 179-181oC
Пример 4.
1-(3-Хлорфенил)-3-метил-пиперазин
(формула (IV), R'' = CH3)
1-(3-Хлорфенил)-3-метил-пиперазин получают по той же методике, которая приведена в примере 3, но из пиперазинового соединения из примера 1.
(формула (IV), R'' = CH3)
1-(3-Хлорфенил)-3-метил-пиперазин получают по той же методике, которая приведена в примере 3, но из пиперазинового соединения из примера 1.
Гидрохлорид названного соединения имеет т.пл.178-178.5oC (из этилацетата).
Пример 5.
1-(3-Хлорфенил)-4-(3-хлор-2-метилпропил)-пиперазин
(формула (II), R = CH3, R' = R'' = R''' = H).
(формула (II), R = CH3, R' = R'' = R''' = H).
К смеси 150 мл 1-бром-3-хлор-2-метилпропана, 55 г карбоната калия и 4 мл воды при 60oC при энергичной перемешивании прибавляют по каплям раствор 40 г 3-хлорфенил-пиперазина в 50 мл толуола. После окончания добавления смесь перемешивают 48 часов, отфильтровывают твердый осадок, фильтрат упаривают, остаток хроматографируют на колонке с силикагелем при элюировании смесью гексан-этилацетат= 1-1. Получают 25 г продукта и используют для следующей стадии. Гидрохлорид названного соединения имеет т.пл.178-179oC (из изопропилового спирта).
Пример 6.
После методик, таких как описано в примере 3, пригодные соединения формулы (IV) реагируют с пригодными дигалогеналканами с образованием соответствующих соединений формулы (II):
-1-(3-хлорфенил)-4-(3-хлор-1-метилпропил)пиперазин
(R' = CH3, R = R'' = R''' = H)
Дигидрохлорид соединения имеет т.пл. 160-162oC (разлож.);
-1-(3-хлорфенил)-4-(3-хлорпропил)-3-метил-пиперазин
(R'' = CH3, R = R' = R''' = H)
Дигидрохлорид соединения имеет т.пл. 174-176oC (разлож.).
-1-(3-хлорфенил)-4-(3-хлор-1-метилпропил)пиперазин
(R' = CH3, R = R'' = R''' = H)
Дигидрохлорид соединения имеет т.пл. 160-162oC (разлож.);
-1-(3-хлорфенил)-4-(3-хлорпропил)-3-метил-пиперазин
(R'' = CH3, R = R' = R''' = H)
Дигидрохлорид соединения имеет т.пл. 174-176oC (разлож.).
Пример 7.
2-[3-[4-(3-хлорфенил)-1-пиперазин] -2-метилпропил]-1,2,4-триазол[4,3- а] пиридин-3-(2H)-он
(формула (I), R = CH3, R' = R'' = R''' = H).
(формула (I), R = CH3, R' = R'' = R''' = H).
Смесь 43 г продукта из примера 5, 23,6 г натриевой соли 1,2,4- триазол[4,3-а]-пиридин-3-(2H)-она (Итальянская патентная заявка N 27806/65), 300 мл ксилола и 30 мл изобутилового спирта нагревают и кипятят 8 часов, разбавляют равным объемом воды.
Остаток, полученный после удаления растворителя из органической фазы, превращают в соответствующий гидрохлорид с раствором 2M соляной кислоты. После перекристаллизации из воды получают 35 г продукта с т.пл. 196- 198oC.
Элементный анализ и данные спектрометрического анализа соответствуют структуре названного соединения.
Пример 8.
По методикам, аналогичным описанным в примере 7, получают следующие соединения формулы (I):
-2-[3-[4-(3-хлорфенил)-1-пиперазинил] -3-метилпропил]-1,2,4-триазол[4,3- а] -пиридин-3-(2H)-он (R' = CH3, R = R'' = R''' = H) (из 1,2,4- триазол[4,3-а] -пиридин-3-(2H)-она и соединения формулы (II), где R = R'' = R''' = H, R' = CH3)
Дигидрохлорид гидрат, т.пл.184-194oC;
-2-[3-[4-(3-хлорфенил)-1-(2-этил)-пиперазинил] -пропил] -1,2,4- триазол[4,3-а] -пиридин-3(2H)-он (R'' = этил, R = R' = R''' = H) (из 1,2,4-триазол[4,3-а] -пиридин-3-(2H)-она и соединения формулы (II), где R'' = этил, R = R' = R''' = H)
Гидрохлорид, т.пл. 180-182oC;
-2-[3-[4-(3-хлорфенил)-1-(2-метил)-пиперазинил] -пропил] -1,2,4- триазол[4,3-а]-пиридин-3-(2H)-он (R'' = CH3), R = R' = R''' = H) (из 1,2, 4-триазол[4,3-а]-пиридин-3-(2H)-она и соединения формулы (II), где R'' = CH3, R = R' = R''' = H,) X = Cl
Гидрохлорид, т.пл. 189-190oC;
-2-[3-[4-(3-хлорфенил)-1-(3-метил)-пиперазинил] -пропил] -1,2,4- триазол[4,3-а] -пиридин-3-(2H)-он (R'' = CH3, R = R' = R'' = H) (из 1,2,4-триазол[4,3-а] -пиридин-3-(2H)-она и соединения формулы (II), где R''' = CH3), R = R' = R'' = H) X = Cl
Гидрохлорид, т.пл. 178-180oC;
-2-[3-[4-(3-хлорфенил)-1-пиперазинил] -3-метилпропил]-1,2,4-триазол[4,3- а] -пиридин-3-(2H)-он (R' = CH3, R = R'' = R''' = H) (из 1,2,4- триазол[4,3-а] -пиридин-3-(2H)-она и соединения формулы (II), где R = R'' = R''' = H, R' = CH3)
Дигидрохлорид гидрат, т.пл.184-194oC;
-2-[3-[4-(3-хлорфенил)-1-(2-этил)-пиперазинил] -пропил] -1,2,4- триазол[4,3-а] -пиридин-3(2H)-он (R'' = этил, R = R' = R''' = H) (из 1,2,4-триазол[4,3-а] -пиридин-3-(2H)-она и соединения формулы (II), где R'' = этил, R = R' = R''' = H)
Гидрохлорид, т.пл. 180-182oC;
-2-[3-[4-(3-хлорфенил)-1-(2-метил)-пиперазинил] -пропил] -1,2,4- триазол[4,3-а]-пиридин-3-(2H)-он (R'' = CH3), R = R' = R''' = H) (из 1,2, 4-триазол[4,3-а]-пиридин-3-(2H)-она и соединения формулы (II), где R'' = CH3, R = R' = R''' = H,) X = Cl
Гидрохлорид, т.пл. 189-190oC;
-2-[3-[4-(3-хлорфенил)-1-(3-метил)-пиперазинил] -пропил] -1,2,4- триазол[4,3-а] -пиридин-3-(2H)-он (R'' = CH3, R = R' = R'' = H) (из 1,2,4-триазол[4,3-а] -пиридин-3-(2H)-она и соединения формулы (II), где R''' = CH3), R = R' = R'' = H) X = Cl
Гидрохлорид, т.пл. 178-180oC;
Claims (10)
1. Алкильные производные тразодона общей формулы I
в которой только один из R, R', R'' и R''' представляет C1-C3 алкил, а другие являются водородом, и их соли с физиологически приемлемыми органическими или неорганическими кислотами.
в которой только один из R, R', R'' и R''' представляет C1-C3 алкил, а другие являются водородом, и их соли с физиологически приемлемыми органическими или неорганическими кислотами.
2. Соединение общей формулы II
в которой только один из R, R', R'' и R''' представляет C1-C3 алкил, а другие являются водородом, и
Х представляет уходящую группу, выбранную из группы, включающей хлор, бром.
в которой только один из R, R', R'' и R''' представляет C1-C3 алкил, а другие являются водородом, и
Х представляет уходящую группу, выбранную из группы, включающей хлор, бром.
3. Соединение общей формулы IV
в которой R''' представляет водород, а R'' представляет C1-C3 алкил.
в которой R''' представляет водород, а R'' представляет C1-C3 алкил.
4. Соединение общей формулы V
в которой R'' представляет C1-C3 алкил.
в которой R'' представляет C1-C3 алкил.
5. Соединение общей формулы VI
в которой R'' представляет C1-C3 алкил.
в которой R'' представляет C1-C3 алкил.
6. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью подобной тразодону с уменьшенными побочными эффектами, включающая активный агент и носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного агента она содержит соединение по п.1 в эффективном количестве.
7. Способ получения алкильных производных тразодона общей формулы I по п. 1 и их солей с физиологически приемлемыми органическими или неорганическими кислотами, отличающийся тем, что 1, 2, 4-триазол[4,3-а]-пиридин-3-(2Н)-он формулы III
или его соль со щелочным металлом подвергают взаимодейстию с пиперазиновым соединением формулы II
в которой R, R', R'', R''' и Х имеют значения, определенные в п.2, в присутствии органического разбавителя при температуре кипения реакционной смеси.
или его соль со щелочным металлом подвергают взаимодейстию с пиперазиновым соединением формулы II
в которой R, R', R'', R''' и Х имеют значения, определенные в п.2, в присутствии органического разбавителя при температуре кипения реакционной смеси.
8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что органический разбавитель представляет собой смесь ароматического углеводорода и низшего алифатического спирта.
9. Способ по п.8, отличающийся тем, что ароматическим углеводородом является ксилол.
10. Способ по п.8, отличающийся тем, что низшим алифатическим спиртом является изобутиловый спирт.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI920084A IT1258790B (it) | 1992-01-17 | 1992-01-17 | Alchil derivati del trazodone |
| ITM192A000084 | 1992-01-17 | ||
| ITMI92A000084 | 1992-01-17 | ||
| PCT/EP1993/000080 WO1993014091A1 (en) | 1992-01-17 | 1993-01-14 | Alkyl derivatives of trazodone with cns activity |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU94036769A RU94036769A (ru) | 1997-04-20 |
| RU2126801C1 true RU2126801C1 (ru) | 1999-02-27 |
Family
ID=11361589
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU94036769A RU2126801C1 (ru) | 1992-01-17 | 1993-01-14 | Алкильные производные тразодона, способ их получения, промежуточные соединения и фармацевтическая композиция |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0623131B1 (ru) |
| JP (1) | JP2856912B2 (ru) |
| KR (1) | KR100254690B1 (ru) |
| AT (1) | ATE136307T1 (ru) |
| AU (1) | AU671973B2 (ru) |
| BG (1) | BG61841B1 (ru) |
| BR (1) | BR9305752A (ru) |
| CA (1) | CA2128202C (ru) |
| CZ (1) | CZ282910B6 (ru) |
| DE (1) | DE69302087T2 (ru) |
| DK (1) | DK0623131T3 (ru) |
| ES (1) | ES2088270T3 (ru) |
| FI (2) | FI110186B (ru) |
| GE (1) | GEP20001939B (ru) |
| GR (1) | GR3020420T3 (ru) |
| HU (5) | HU218678B (ru) |
| IT (1) | IT1258790B (ru) |
| NO (2) | NO302365B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ246598A (ru) |
| PL (1) | PL170913B1 (ru) |
| RO (1) | RO113465B1 (ru) |
| RU (1) | RU2126801C1 (ru) |
| SK (1) | SK280561B6 (ru) |
| WO (1) | WO1993014091A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA93292B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2021061006A1 (ru) | 2019-09-24 | 2021-04-01 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственная компания "СКиФФ" | Композиция для коррекции поведения кошек и собак |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1268414B1 (it) * | 1993-07-01 | 1997-02-27 | Angelini Francesco Ist Ricerca | Enantiomeri farmacologicamente attivi |
| AU718075B2 (en) * | 1993-07-01 | 2000-04-06 | Angelini Ricerche S.P.A. Societa Consortile | Intermediates for the preparation of pharmacologically active enantiomers of triazolone compounds |
| US7572808B2 (en) * | 2005-06-17 | 2009-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists |
| ITMI20051193A1 (it) | 2005-06-24 | 2006-12-25 | Acraf | Uso farmaceutico di una 1-3-clorofenil-3-alchilpiperazina |
| WO2012072665A1 (en) | 2010-11-30 | 2012-06-07 | Pharmaneuroboost N.V. | Compositions comprising pipamperone and serotonin antagonist reuptake inhibitors |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US100505A (en) * | 1870-03-08 | Improvement in sash-bolt | ||
| IT1066857B (it) * | 1965-12-15 | 1985-03-12 | Acraf | Derivati della s ipiazolo 4.3 a piridina e processi per la loro preparazione |
-
1992
- 1992-01-17 IT ITMI920084A patent/IT1258790B/it active IP Right Grant
- 1992-01-17 GE GEAP19922648A patent/GEP20001939B/en unknown
-
1993
- 1993-01-14 DE DE69302087T patent/DE69302087T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-14 RO RO94-01203A patent/RO113465B1/ro unknown
- 1993-01-14 DK DK93902204.2T patent/DK0623131T3/da active
- 1993-01-14 JP JP5512150A patent/JP2856912B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-14 RU RU94036769A patent/RU2126801C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-01-14 HU HU9402119A patent/HU218678B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-01-14 HU HU9502179A patent/HU217968B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-01-14 NZ NZ246598A patent/NZ246598A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-01-14 PL PL93304665A patent/PL170913B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-01-14 SK SK846-94A patent/SK280561B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-01-14 WO PCT/EP1993/000080 patent/WO1993014091A1/en active IP Right Grant
- 1993-01-14 CA CA002128202A patent/CA2128202C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-14 BR BR9305752A patent/BR9305752A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-01-14 AT AT93902204T patent/ATE136307T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-01-14 EP EP93902204A patent/EP0623131B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-14 KR KR1019940702475A patent/KR100254690B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-01-14 ES ES93902204T patent/ES2088270T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-14 CZ CZ941732A patent/CZ282910B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-01-14 AU AU33504/93A patent/AU671973B2/en not_active Ceased
- 1993-01-15 ZA ZA93292A patent/ZA93292B/xx unknown
-
1994
- 1994-07-08 BG BG98896A patent/BG61841B1/bg unknown
- 1994-07-15 NO NO942668A patent/NO302365B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-07-15 FI FI943386A patent/FI110186B/fi active
-
1995
- 1995-07-19 HU HU9502177A patent/HU219493B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-07-19 HU HU9502180A patent/HU217982B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-07-19 HU HU9502178A patent/HU217981B/hu not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-07-02 GR GR960401793T patent/GR3020420T3/el unknown
-
1997
- 1997-09-26 NO NO974462A patent/NO303686B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-09-16 FI FI20021652A patent/FI113266B/fi active
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| US T-100505, 1981. J.Med. Chem., v 34, p. 2633-38, 1991. Adv. Heterocyclic. Chem., 1972, 14, 99. * |
| Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, т. 1, с. 102, 1985. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2021061006A1 (ru) | 2019-09-24 | 2021-04-01 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственная компания "СКиФФ" | Композиция для коррекции поведения кошек и собак |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR880001374B1 (ko) | 항우울증 치료제인 2-펜옥시알킬-1,2,4-트리아졸-3-온 및 그의 제조방법 | |
| US5859246A (en) | 1-phenyl-4-benzylpiperazines: dopamine receptor subtype specific ligands | |
| FR2677984A1 (fr) | Derives d'imidazoline n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. | |
| JPS6036469A (ja) | １，２，４−トリアゾ−ル−３−オン抗うつ剤 | |
| JPH04230681A (ja) | １，４‐ベンゾチアゼピン誘導体 | |
| EP0356333A1 (fr) | Dérivés du thiadiazole-1,3,4, leur procédé d'obtention et compositions pharmaceutiques en contenant | |
| SE465928B (sv) | 1,2,4-triazolonfoereningar med antidepressiv aktivitet, foerfarande foer framstaellning av dessa och en farmaceutisk komposition | |
| RU2126801C1 (ru) | Алкильные производные тразодона, способ их получения, промежуточные соединения и фармацевтическая композиция | |
| US5543563A (en) | Alkyl derivatives of trazodone with CNS activity | |
| EP0668275A1 (en) | Pyrrolidinone derivatives | |
| US4386091A (en) | 2-Phenoxyalkyl-1,2,4-triazol-3-one antidepressants | |
| EP0373061B1 (fr) | Nouveaux dérivés de l'indole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| KR100306018B1 (ko) | 약리학적 활성을 갖는 에난티오머 | |
| EP0030371A1 (en) | N-substituted imidazole derivatives, a process for their preparation, antifungal compositions comprising them and their use for preparing such compositions | |
| JPH06211814A (ja) | （チオ）ウレア誘導体 | |
| EP0424214A1 (fr) | Dérivés de 5-[2-[[2-amino-2-oxoéthyl]méthylamino]éthyl]-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-méthoxy-phényl)-1,5(5H)-benzothiazépine-4-one, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| JPH06128239A (ja) | 新規トリアゾール化合物及び該化合物を有効成分とする抗真菌剤 | |
| KR20010072407A (ko) | Ｎ-치환 아자비시클로헵탄 유도체, 그의 제조 및 용도 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20100115 |