JPS6036469A - １，２，４−トリアゾ−ル−３−オン抗うつ剤 - Google Patents

１，２，４−トリアゾ−ル−３−オン抗うつ剤

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JPS6036469A
JPS6036469A JP59133401A JP13340184A JPS6036469A JP S6036469 A JPS6036469 A JP S6036469A JP 59133401 A JP59133401 A JP 59133401A JP 13340184 A JP13340184 A JP 13340184A JP S6036469 A JPS6036469 A JP S6036469A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、１，２．４−トリアゾール異項項炭素化合物
及びその製造及び使用法に関する。更に詳細には、本ｆ
ａ明は、２−［３−（：４−（ハロフェニル）−１−ピ
ペラジニル〕プロピル〕−５−エチル−４−（フェノキ
シアルキル）−２＃−１，２，４−トリアゾール−５−
オン及びうつ病の処置に８ける治療使用に関する。
Ｇ、バラッッオに対する米１月特許８，８５７，８４５
は、下に構造を示す化合物１−（８−（４−メタ−クロ
ロフェニル−１−ピペラジニル）ブ′ロビル〕−８，４
−ジエチル−△２−１　、２　、４−　）リアゾール−
５−オンを記載している。
別に、この化合物は、２−（８−（４−（８−クロロフ
ェニル）−１−ピペラジニル〕プロピル］−４，５−ジ
エチル−２１ｉ−１，２，４−トリアソ゛−ルー３（４
Ｉｉ）−オンと命名され、普通エト（リドンと称する。
用途に関しては、　８４５の）々ラツツＡ−の特許は、
エト硬リドンが鎮静、実験者に対する活動の１氏下及び
運動活動の低下を含むトランキライザーに典型的な薬理
学的性質を有１′ることを開示している。その外、降圧
及び（（１市活１生力；報告され、ヒトの治療における
抗不安蒼１」及びトランキライヤ５−としての使用の１
ｌｌｒＪ能性が挙げられてＧする。
Ｇ、パラソツオらに対する米国特許３．８８　ＬＯＯ９
は、次の一般式の１．２．４−）リアン゛口〔４，３−
区〕ピｌノジンを開示している。
　Ｏ 〔式中Ｉ？は水素又はメチルであり、ＩＩ’は水素、ア
ルキル（１〜４Ｃ）、アルコキシ（１〜４Ｇ）、或い４
ノーロゲ／である〕この化合物は、揮々の動物試験によ
れは静穏化作用、降圧作用、並びに鎮痛作用を示すとい
われている。静穏化作用に関しては、薬理学的プロフィ
ルは、鎮静、運動活動の低下、低張、高用量誘発非協調
及び運動失調のような挙動効果、並びにラットにおける
粂件反射の抑市１ｊを含む。
′００９の特許Ｖ９よれは、挙動、抗アドレナリン性及
び抗セロトニン効果は、これらの化合！吻がメブロパメ
ートのようなマイナー・トランキライザーよりクロルプ
ロマジンのようなメジャー・トランキライザーに似てい
ることを示す。
特に１化合物、２−（３−（４−（８−クロロフェニル
）〜１−ピペラジニル〕プロピル）−１，２，４４リア
ゾｏ　〔４、８−ａ、　：］］ピリジ７−８２．Ｈ〕−
オンの蘂理学的性實ハ、シルベストリニら、Ｉｎｔｅｒ
ｒＬａｔｉｏｎａ、Ｌ　Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ　Ｎｅｕｒ
ｏｐｈａｒｒｎａｃｏｌｏｇＬヱ、　５８７−５９９（
１９６８）によって更に詳細に説明されている。前記の
化合物は、普通トラシト／として知られ、ヒトにおいて
広範曲に研究され、イミブラミンに効果が等しいが副作
用が少ない抗うつ剤であると考えらねでいる（Ｆａｂｒ
ｅ　ら、Ｃｕｒｒｅｎｔ１’ｈｅｒａｐｅｕ、ｔｉｃ　
Ｉビｅｓｅａｒｃｈ、２５　、　８２７〜８８４（１９
７９）　）。
広義には、本驚明は、式夏 （式中−は整理２〜４であシ、Ｒは・・ロゲンであシ、
Ｉｔ□ｔｒｓ、水ｘ、−・ロゲン又はアルコキシである
）を特徴とするビ々ラジニル−１，２，４−）リアゾー
ル−３−オン、並びに医薬として使用可能なその塩に１
３１する。用語「・・ロゲン」又はハロは、ここではフ
ッ素、塩素、ヨウ素及び最も好適には臭素及び塩素を包
含する。ここで使用される場合用語「アルコキシ」ハ、
メトキシ、工ｌ・ギン、三段−プトキシ等のような１〜
４の炭素原子を包もする。
式■は、米国特許用１類連第２’４４．４６４号の化合
物、特にＲ１が水素であシそしてｎが２であるものを包
含する。
かくして、上記を包含する不発明の新しい王題は、式Ｉ
′（人中／＜はハロゲンであり、ｎが２〜４である時Ｒ
３紙−・ロゲン又はアルコキシであＬｔ’が８〜４であ
る時１１．は水素でもあるンの化合物、通びしＬ医薬と
して１史用川能なその塩を構成する。
医薬として使用可能な酸付加塩は、陰イオンが塩のπ工
性又は薬理学的活性に有意には寄与しないものであυ、
その１″！、それらは式ｌの塩基の薬理学的均等物であ
る。ある場合には、それらは、溶解性、吸湿性のないこ
と、錠剤の形式に関する圧縮性及びこの物質を医薬の目
的で使用することができる成分との配合性のような医薬
処方の目的に対して更に望ましいものになる物理的性質
を有している。塩類は、式Ｉの塩基を、好適には溶液状
態で、選択される酸と反応させることによってつくられ
る。それらは父、式ｌの物質の１種の塩の陰イオンが、
溶液から析出させたシ、又は溶液中に抽出したり、或い
はイオン交換樹脂上に置いたシすることによる等して所
望のものを分離させる条件下に複分解又はイオン交換樹
脂による処理によってつくることができる。式Ｉの物質
の塩生成の目的のために医薬として使用可能な歌は、塩
酸、美化水素酸、ヨウ化水素酸、クエン酸、酢酸、安息
香酸、マンデル酸、リン酸、硝酸、粘液酸、イセチオン
酸、パルミチン酸、ヘプタン酸その池を包含する。
その最も好適な実施態様においては、不発明は、Ｒがメ
タ−クロロである式Ｉの化合物、即ち２’−［８−［４
−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル〕プロピ
ル〕−５−エチル−４−（２−フェノキ／エチル）　−
８Ｈ−１，２゜４−トリアゾール−３−オン（１α）。
別にここで−、２−〔３−［４−’（８−クロロフェニ
ル）−１−ヒｄラジニル］プロピル〕−５−エチル−２
，４−ジヒドロ−４−（２−フェノキシエチル）−ａＨ
−１，２，４−トリアゾール−３−オンを提供する。
（７）。
式１の化合物は、向精神性をもつ有用な薬理学的薬剤で
ある。この点について、それらは、下に夕ＩＪ挙される
ような常用の生体内試験系において抗うつ活性を伴なう
選択日９中枢神経活性を示す。
榮件逃避反応（ＣＡＩｔ）の抑　ア／ｌ／／＜−ト等、
　Ｐｈａｒｒａａ−？ｔｉｌＩｃｏｌｏｇｉｓｔｒ生、
１５２（１９６２） マウスにおけるレゼルピン下　二一メゲールス、　Ｉｒ
ｍｂｓ　ｔ　−垂の防止（抗うつ）　ｒｉａｌ　Ｐｈ、
ａ、ｒｍａｃｏｌｏｇｙ＋第２巻−抗うつ剤、Ｓ、フ イールジング及びＨ，ラル。
７３〜９８頁、フツラ、ニ ューヨーク、　Ｎ、Ｙ、　（１９７５）マウスにおける
アルコール催 眠の増強（鎮静） これらの試験において、２−（８−（４−（８−クロロ
フェニル）−１−ピペリジニル〕プロピル〕−５−エチ
ル−４−（２−フェノキシエチル）−２Ｉｉ−１，２，
４−トリアゾール−５（４Ｈ）−オン（Ｉａ）ｌｉ、ラ
ットにおけるＣＡＲを抑制し、マウスにおけるレゼルビ
ン下垂を防止した（しかし逆転しなかった）。鎮静（ｒ
、土、抗うつ剤の涛通の副作用である。この点について
、式Ｉａの化合物は、マウスにおけるアルコール（ｆ８
眠を増強する最小の活性を示したのみで必うた。このこ
とは、この好ましくない反応が比較的ないことを示す。
本発明の化合物の間桔神活性及び特殊性を更に示すもの
として、現代技術の試験管内中枢神経系レセプター結合
の方法論を用いることができる。向イ１１坤γ占性及び
副作用のｌ冷在性に関係する脳組織中の特定の高ＳｌＵ
性部位に優先的に結合するいくつかの化合物（？Ｓ通り
ガントという）が同定されている。このようなｌ１定の
高親方口性Ｍ）泣に刈する放射線標識リガンドの抑制は
、生体内の対応する中枢神経系の機能に影響するか又は
副作用をおこす化合物の性能の尺度であると考えられる
。
本発明の化合物の向留神活性のプロフィ）Ｉ７を展開す
る際次の試験その他を用いることができる。
ドパミ７　／（−１−ら、Ａ）ｏ　ｌ　ｅ　ｃ、ｐｈａ
ｒｒｎ、ａ、ｃｏｌ、。
１２．８００（１９７６）； ５ｃｉｅｎｃｅ、１９Ｇ、８２６（１９７７）；り１１
−ズら、５ｃｉｅｒＬｃｅ、ｒ９２＋４８１（１９７６
）。
コリン性　ヤマムラら、Ｐｒｏｃ　ｗ’Ｊａｔｎ、Ａｃ
ｃｕｉ−８ｃｉ、ＵＳＡ　７１１７２５（１９７４）。
フル７アーレセブター　クルースＧ）、５ｃｉｅｎｃｅ
　７０２　：３２２（１９７８）。ロービング ラントら、１Ｊｒａｉｎ　ｌピｇｓ、１６０：１８６（
１９７９）ウブリテヤー ドら、５ｃｉｅｎｃｅ　１９９：１９７（１９７８）。
ウブリチャードら、 Ａ４ｏ１ｅｃ、Ｐｈａ、ｒｍａｃｏｌ、ｒ８：４５４（
１９７７）。
セロトニン２型　ぜルート力及びスナイダー、（１９７
９）。
前記のアンセイによれば、化合物１（Ｌは、セロトニン
結合を抑制し、ドーミンレセブター結合、コリン性レセ
プター結合、並びにアルファーレセプター結合に関して
は比較的不活性であった。セロトニン２型に関するアル
ファーレセプターに対して高い親和性をもつ薬物は、鎮
静及び面圧低下のような副作用を３こすり曲性があると
いう点で、後の点は意味がある。かくして、不発明の化
合物、特に化合物Ｉａｉｊ：、改良された抗うつ剤であ
シ、最小の副作用の潜在性をもつと考えられる。
本発明によれは、式ＩＺ特依とするピペラジニルアルキ
ル−１，２，４−トリアゾール−３−オンは、式■（式
中Ｉ？は、フェニル環の２，３又は４位でついているハ
ロゲンである）のビイラジニルアルキルトリアゾロンを
カセイソーダ、カセイカリ、炭酸ソーダ又は炭酸カリの
ような適当なアルカリ金属塩基と反応させてそのアルカ
リ金現塩を生成させ：次に弐Ｈのアルカリ金属塩を式■
（％１１） （式中７１．は上に定義されるとおルであル、ｎは整理
２〜４てあり、”Ｘ″Ｑ」、−・ロゲｙ、好、ｌＩ￥１
には塩素又は臭素、或いはサルフェート、ホスフェート
、トシレート、メシレート等のような適当な離脱基を仮
言する）のフェニルアルキル・・ロゲン化物でアルキル
化することによって得られる。
式■け、１化合物の１互変異性体を示シ５、式■′の別
の互変異性形をもつことが理解されるべきである。
ｌ？ 前記の反応を実施する際には、カブリエル合成−８，ガ
ブリエル、Ｂｇｒ、２０．２２２４（１８８７）のアル
キル化工程についてｎｏｒ載されているもののよう′ｆ
ｒ、標準の丈唯操作が用いられる。この場合には、反応
剤は、不活性反応溶媒巾約５０℃〜２０（１℃の範囲の
温度に旧いて合わされる。
アセトニトリル及びキシレンｔよ、この反１１：Ｊ、’
：５：　％　ｐｊｉするのに特に好適な溶媒であるが、
反応剤に悪影響を及ぼさない他の溶媒を用いることもで
きる。この点に関しては、ベンゼン、トルエン、ジメチ
ルホルムアミド、ルーブタノール寺のような溶媒が適当
である。選択される溶媒及び温度により、反応時間はあ
る程度変る。例えば、低温においては、長い反応時間を
委するか、＾温においては、アルキル化は短時間内に完
了する。アセトニ）ＩＩル又はキシレンの場合には、８
〜６８時間で至適の収量が得られる。
式Ｉの生成物を製造する好適な方法は、アセトニ）＋１
ル中炭酸カリ又は炭酸ソーダのようなアルカリ金属炭酸
塩の存在下に式■のピペラジニルアルキルトリアシロン
を式■のフェノキシアルキル・・ロゲン化物と反応させ
ることよシなる。
式Ｈのピペラジニルアルキルトリアシロン中間体は、好
３’ＩＡＶＣはヒドラジンな１−（）・ロフェニル）−
４−（８−）・ロフェニル）ピペラジンでアルキル化し
て代置（ＩＩＩ） の１−（ハロフェニル）−４−（８−ヒドラジノプロピ
ル）ピＲラジンを得、これを次に反応不活性溶媒中高温
におい得られる。エタノールのようなアルカノールが溶
媒として特に好適でｔ−）シ、反応は便利には、還流温
度において実施される。他の適当な溶媒ば、アセトン、
アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、
テトラヒドロフランのようなエーテル類を含む。
式■の中間体を製造するだめの他の用いることができる
１操作は、エタノール中Ｎ−エトキシカルボニルチオブ
ロビオンアミドをヒドラジンと加熱して式１■（ＩＶ） のトリアシロン化合物を得、これを次にギシレン中還流
温Ｉｆｆニオいて１−（ハロフェニル）−４−（３−）
〜ロブロピル）ピペラジン化合物でアルキル化すること
よシなる。前述した式■の中間体の製造と比較して、ト
リアシロン（＋Ｖ）「２」及び「４」位において差別な
くアルキル化され、その結東所望のピペラジニルアルキ
ルトリアシロン（ＩＩ）の収量が低いという点でこの方
法は満足すべきものではない。例えば、沸とうキシレン
中トリアシロン（ＩＶ）の１−（ａ−フェニル）−４−
（３−クロロフェニル）　ビｄう’；ントノ反応は、所
望の式■のピペラジニルアルキルトリアシロン中間体（
ただしＲはメタークｏｏである）の外に二次生成物とし
て次の化合物（塩敲塩として単離）を生じる。
ル〕−５−エチルー２，４−ジヒド ロ−８＃−１，２，４−トリアゾー ル−３−オン塩酸塩； ｍ、ｐ　２１０〜２１２℃（分解） ４−トリアゾール−５（４７７）−オ ン塩酸塩；ｍ、ｐ２０６〜２０８℃ （分解） 式■の化合物を製造するための別の１方法は、弐■の１
−（ハロフェニル）−４−（８−ヒドラジノプロピル）
ピペラジンを式（Ｖ）のＮ−フェノキシエチル−Ｎ−エ
トキシカルボニルチオプロピオンアミド（ただしＲ，ｆ
よ上に定義されると１６’）でろ広　ルは２〜４である
）（Ｖ）　Ｏ と縮合さぜることよシなる。この縮合は、式（ＩＩ）の
ビにラジニルアルキルトリアゾロンの製造について前述
したように、エタノールのような反応不活性溶媒中で実
施される。式■の中間体は、塩基性条件下ジチオプロピ
オン酸メチルをＮ−（フェノキシアルキル）エチルカー
ボネートと縮合させるか又はアルカリ金属塩基の存在下
にＮ−エトキシカルニルデオブロピオンアミドをフェノ
キシアルキルハロゲン化物でアルキル化するような標準
の方法によって得ることができる。
式Ｉの化合物を製造するのに上述した操作は、反応不活
性溶媒中高ず１５Ａにおいて式■ ｉｔ・ （　ＶＪ　） （式中Ｒ’は水素又は２〜４の炭素原子のＲＩ−フェノ
キシアルキルである）のアミドを弐ｍ Ｉ？ （　式中Ｒは・・ロゲンである）の１−（−ロフェニル
）−４−（３−ヒドラジノプロピル）ピ被うジンと縮合
させて式Ｉ（ただしＲ′はＲ，−フェノキシアルキルで
ある時）の化合物及び式■（ただしＲ′が水素である時
）の化合物を得、その後アルカリ金属塩基の存在下に式
■の化合物を式■のフェノキシアルキル・・「１ゲン化
物でアルキル化することよりｉる単一の過程を構成する
。
式■の化合物を製造するためのその他の好適な１方法は
、反応不活性溶媒中炭酸ソーダ、炭歌カリ、カセイカリ
及び好適にはカセイソーダのような適当なアルカリ金員
塩基の存在下に式■のフェノキ・／アルキルトリアシロ
ン（ただしＲ，は水素、ハロゲン父性アルコキシであり
、ｎｌ−を整Ｅ！！．２〜４でおる）を式■（［） （式中Ｒはハロゲンであり、Ｘはハロゲン、好適には塩
素又けａＳ、或いはサルフェート、ホスフェート、トシ
レート、メシレート等のような離脱基を代言する）の１
−（ハｏフェニル）−４−（８−ハロプロピル）ピペラ
ジンでアルキル化することよりなる。用語「反応不活性
溶媒」とは、実質的な程度に１で反応に介入しないプロ
トン系又は非プロトン系溶媒又は希釈剤をいう。式ｖＩ
ｌのフェノキシアルキルハロゲン化物による式ｎの中間
体の“アルキル化について前に示したような実験室操作
及び溶媒が用いられる。この場合には、アルカール類、
特にインプロパツールが好適である。
式■及び■のトリアシロン中間体から式■の化合物を製
造するのに前に挙げた好３ｒｌｉな操作は、式Ｘ（Ｘ） ［：　式中Ａは水素又は１−（ハロフェニル）−４−（
８−ハロプロピル）ピペラジン残基 てあり、Ｂは水素又はフェノキシアルキル残基（ただし
Ｒ３”は上に定義されるとおりであシ、“ル”は穆父２
〜４である）であり、”Ａ″父はＢ′″のうち１は水素
でなければならない〕の化合物を式）１又は灰のアルキ
ル化剤でアルキル化することよシなる単一過程の一実施
態様と見なすことができる。
本発明の他の１面は、うつ病にか力）っている咄乳類に
式Ｉ又は弐■の化合物又は医薬どし、て使用可能なその
酸付加塩の治療有効抗うつ且を投薬する該■１１）乳類
の処置法を堤供する。有効用団は、体重像当り０．０１
〜４０ｍｇの範囲であ広求められる効果、投薬の仕方、
又ある程度選択される特定の化Ｂ物によってきまる。全
身投与とは、径口、径直；胎及び非径口（即ち筋肉内、
静脈内及び皮下）をいう。一般に、本発明の化合物を径
口投与する時には、少量を非饋口投与するのと同じ効果
を得るために大量の活性薬剤を必要とすることが見出さ
れるであろう。良好な臨床の実地によれば、有害又は好
１しくない副作用をＳこすことなしに有効な抗うつ効果
を生じる濃度水準の不発明の化合物を投薬することが好
適である。本発明の化合物は、単独の治療剤としても父
は他の治療剤との混合物としても抗うつ剤としての目的
で投薬することができる。治療上は、それらは一般に抗
うつ隆の式■の化合物又はＩ’８Ｘとして使用可能なそ
の塩及び医薬として使用可能な担体よりなる医薬用組成
物として投与される。単位用量当υ約１〜５００ｍｇの
活性成分を与える医薬用組成物が好適であシ、便利に６
錠剤、ロゼンジ、カプセル、粉末、水性又は油性懸濁液
、シロップ、エリキシル及び水溶液としてＨａされる。
勿論、用いられる医薬用組成物の種類は所望の投与径路
によってきまる。例えば、径口用組成物は錠剤又はカプ
セルの形態であってよく、結合剤（例えはシロップ、ア
カシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガント、又はポ
リビニルピロリドン）、充填剤（例えは乳糖、砂糖、と
ぅもろこＬｒ’ンブン、リン酸カルシウム、ソルビトー
ル又はグリセリン）、滑剤（例えばステアリン酸マグネ
シウム、タルク、ポリエチレングリコール又はシリカ）
、崩壊剤（例えばデンプン）及び湿（接剤（例えはラウ
リル硫酸ナトリウム）のような常用の賦形剤を含有して
いてよい。非径口用組成物のためには静詠内注射用水溶
液又は筋肉内注射用油性懸濁液のような常用の医薬用媒
体との式Ｉの化合物の浴液又は懸濁液が用いられる。
次の限定ではない実施例は、本発明の方法及び生成物を
例示する。俵磁気共＋１９　（ＮＡｆ　１１　）ス４ク
トル特性は、刈照基準としてのテトラメチルシランに対
して白゛万分の部（ｐｐｒｎ）で表わされた化学シフト
ダウンフィールド（δ）をいう。種々のシフトに対して
報告されている相対ｍ！域虹、個々の置換外の水素原子
の数に対応し、多重性についてのシフトのＪｍｉ（ｉは
、広い１ｉｄ（ｂｓ）、多：ｔＴｔｆｆｌ（ｍ）、３　
’ｉＲ守（を入或いは４屯勝ｋ（１）として報告され、
１当な揚台にはカンプリング定数が報告される。法式は
ＮＭＩＩ（溶媒）：δ（相対領域、多重性、Ｊ値）であ
る。用いられる略号は、ＤＭＳＯ４（デユーゾロジメチ
ルスルホキシド）　、ＩＲ（ｊ％外）、並びにＫＢｒ　
（具化カリウム）である。
例　１ ２−（３−４４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラ
ジニル〕プロピル〕−５−エチル−１μｍ１．２．４−
トリエニル）ピーぞフラン垣ハ塩−４８５ｍ１の水及び
５８５ｉｎｌの水中１−　（８−クロロフェニル）ピペ
ラジン塩酸塩（５０２，０７，２，１５３モル）の溶液
に撹拌下５０％カセイソータ”溶液（４８０，６ｇ、５
．３３８モル）を簡加する。その間温度を０〜１０℃に
保つ。撹拌を室温にお（Ｉ）で１６時Ｉ’、４１継続し
、次に上の有機相を分離し、減圧濃縮する。残留油を５
００−のアセトンにと９、涙過し、Ｆｉを減圧濃縮して
４１１状残留物を得、これを沸とう塩酸（１，６７ｍ１
の水＋２８０ｍ／の濃塩酸）に溶解する。油が最初冷却
した酸溶液力・ら分１１ｉ１ＵＬ、放置すると固化し、
これを集め、冷水で洗Ｇ１、風乾する。
このものを活性炭を用いて水から結晶化させて１−（８
−クロロフェニル）−４−（８−クロロフェニル）　ビ
ｄう’）ン塩醒塩４８８．４．９（６６％）、ｒｎｐ　
１９６．５〜１９８．５℃を得る。
（ｂ）シニゴ３−クロロフェニル）−４−（８−ヒドラ
ジノプロピル）ピペラジン−エタノール２０＋＋＋ノ中
１−（８−クロロフェニル）　−４−（，８−クロロフ
ェニル）ピペラジン塩酸塩（９，２９ｇ、０．０３モル
）にエタノール２ＯｍＪ中水和ヒドラジン（１０，７７
、ｔ）、１８４モル）をゆっくり添加する。この混合物
を３時間還流して後、溶媒を減圧除去し、残留物に水２
０ｍ１を添加する。この水性混合物にテトラヒドロフラ
ン５０ｍ１を添加し、次に水浴冷却を用いてカセイカリ
イレソトを飽和させる。テトラヒドロフラン相を分離し
、硫酸マグネシウム上乾燥し、減圧濃縮して１−（３−
クロロフェニル）−４−（８−ヒドラジノプロピル）ビ
（フラン７．４ｇ（９２％）を得、更に鞘製することな
しに次の工程に用いる。
一トリアゾールー３（２Ｈ）−オン−エタノ−Ｊｌ、’
ｇＱｍｌ中Ｎ−エトキシカルポニルテオフロビオンアミ
ド（１２，１８ｇ、０．０７８モル）にエタノール９０
ｍＪ中１−（３−クロロフェニル）−４−＋Ｊ−ヒドラ
ジノプロピル）ビにフラン（１９，６ｇ、０．０’７８
モル）の沼１夜？１に加する。この２昆合物を１６時間
還流すると硫化水素が発生し、次に減圧濃縮する。残留
物をエタノール〃・ら結晶化させて２４Ｂ−［４−（８
−クロロフェニル）　−１−ヒ−＜−ｉシニル］プロピ
ル〕−５−エチル−ＩＪｉ−１，２，４−、）リアゾー
ル−３（２＃）−オン　１８．：１（７２％）、ｍｐ　
７９〜８１℃を得る。
エタノール中この塩基の試料にエタノール性塩化水素を
添加シ、エーテルで塩を析出さ−［２−［４４−（８−
クロロフエニ／Ｉ／）−１−ヒ”ラジニル］プロピル）
−５−エチル−ＩＨ−１，２，４−）リアゾール−３（
２１−オン、ｍｐ１６５〜１６７℃を得る。
分析　ＣＩｄ１２４Ｃ１ＮＭ０．１ｉＣｔとして占１算
値：Ｃ，５２，８６；ＩＩ、６．５８；Ｎ、１８．１＋
。実験値：Ｃ，５２，７２；Ｈ。
Ｃｉ、４４；Ｎ、１７−９６゜ ＮＭＲＣＤｋｉＳＯｄｏ）　：　１．１５　（８Ｈ，ｔ
　、　Ｔ−８ｆｌｚ）、２．１６　（２１１，ｍ）、２
．４３　（２１１、ｑ　、　７．８　ｆｉｚ）、３．１
８（８＃、ｍ）、３．６８　（４１１、ｍ、）、６．８
９　（８Ｈ、ｙｙｙ）、７．２４　（１１１、ｒｒＬ）
、１１．４９　（ＬＨ，ｂｓ）。
ＩＲＣｏ、５％ＫＢｒｒｃｍ−’　）：　７７０．９４
０．１２５５．１４４０．１４８５．１５９５．１６９
０．２５７０．２９８０゜ 半　別名　２−〔３−（４−（８−クロロフェニル）−
１−１−ビにラジニル〕プロピル〕−５−エチル−２゜
４−ジヒドロ−３＃’−１，２，４−）リアゾール−３
−オン。
例　２ ２−［８−１１４−（８−タロロフエニ／Ｉ／）−１−
ピペラジニル〕プロピル〕−５−エチル−４−（２−フ
ェノキシエチル）−２Ｌ！−ｘ、２．４−トリアゾール
−３（４＃）　−（ａ、）キシレン中反応−温エタノー
ル１５０ｍ１中２−〔３−［４−（８−クロロフェニル
）−１−ヒｄラジニル〕プロピル〕−５−エチル−１ｇ
−１，２，４−トリアゾール−３（２＃）−オン（１８
，２ｇ、０．０５２モル）に撹拌下水１０ｍ１中カセイ
ソーダ（２，０８ｇ、０．０５２モル）をゆつく勺添加
する。混合が完了した時、蒸留性物を減圧除去し、２−
［３−（４−（８−クロロフェニル）−１−ピ被うジニ
ル〕−プロピル〕−５−エチル−１，＃−１．２．４−
トリアゾールー３（２ｊ７）−オンがイ史い固体として
得られるまでこの過程をくシ返す。
ナトリウム塩乞粉砕し、キシレン２００ｍＡ！中懸濁さ
せ、キシレン２０　ｍｚ中芙化フェノキシエチル（１０
，４ｇ、０．（１５２モル）と混合する。得られた混合
物を６４時間撹拌還流し、熱反応混合物を濾過する。Ｐ
液を減王濃縮し、残留物をエーテルにとる。不溶物を集
め、エーテルＦ液を娘縮して遊離塩基として２−［３−
（４−（３−クロロフェニル）＝１−ピ被うジニル〕フ
ロビル〕−５−エチル−４−（フェノキシエチル）−２
＃−１，２，４−）リアゾール−５（４１１）−＊７　
２２．９．！ｉ＋（９４％）を（ｌ。：ｒ−ｊＬ　／　
−ル中遊離塩基の溶液をエタノール性塩化水素で酸性に
し、結晶化させることによってイｎ製して水和〔０２５
モル）２−（８−（４−（８−クロロフェニル）−１−
ピ４ラジニル〕プロピル〕−５−エチル−４−（２−７
エノギシエチル）−２１１−１，２，４−トリアゾール
−３（４Ｈ）−オフ　ｊＭｔｅ１塩、ｒｎｐ　１７５〜
１７７℃（８０，７％の収量）を得る。
盆哲　Ｃ２晶、Ｃ１Ｎ、０□・ｌＥｔ・Ｋｆｉｘ　Ｃ）
として引算値：Ｃ９５Ｂ、’ｌＴ　：ｌｉ、　６．６１
　；＃、　１８．７１゜実験値：Ｃ２５８，６１：Ｈ，
６，４８；＃、１３．６８゜ＮＭＲ（Ｄｌｄｓ　Ｏ４）
　：　１．２０　（８Ｈ、ｔ　、　’１．５Ｈｚ）、２
．１６　（２１１，ｎＬ）、２．６６　（２１１、ｑ　
、　７．５＃ｚ）、３．２７（８，ＩＩ、ｍ）、８．７
４　（４１１、ｍ）、８．９６　（２１１，ｔ　）、４
、ビ（２Ｈ，ｔ）、６．９６　（６７７、ｒｎ　）　、
　７．２９　（８１１゜ｍ）、１１．５０　（１１１、
ｂｓ）。
ＩＲ（０５％Ｊ（Ｂｒ、ｃｍ−’　）　：　７５５．９
４０．１２３５．１４４０．１４９０．１５９５．１７
１０．２５８０．２９４０゜ 上の方法によって得られた非水和２−（８−（４−（８
−クロロフェニル）−１−ビイラジニル〕プロピル）−
５−エチル−４−（２−フェノキシエチル）−２ｕ−１
，２゜４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オン塩酸塩は１
７５〜１７７℃において融解した。
４」丘　Ｃ２３１１ｓｔＣ１Ｎｓ０２・ＪノＣなして計
’４’）、１直：Ｃ，５９，２９；ＩＩ、６．５７：Ｎ
、１８．８８゜実験値：Ｃ，５８，９８；ＩＩ。
６．４４　；Ａ７．１３．５８゜ ＮＭＲ（ＪＪＭＳ　Ｃｌ４ａ）　：　１．２０　（８１
１、ｔ　、　７．５＃ｚ）、２．１４　（２１Ｌ　ｒｎ
）、２．６５　（２１１、ｑ　、　７，５．７７ｇ）；
３．２５（８／７．ｍ）、３．７２　（４１１，ｒｎ）
、４．１６（２Ｈ，ｔ）、６．９１　（６Ｈ，ｒｒＬ）
、７．２５’（８＃、＊ｔ）、１１．６１　（ＩＩＩ、
ｂｓ）。
Ｃ１３Ｃ１３ｉＶＡｆＲ（Ｄ　ｄａ）　＋　９．６５．
１８．４０１２２．９０゜４０．５７．４１．８９．４
４．７８．５０．８１．５２．９２、Ｇ　４．９５．１
１４．０６．１１４．８０，１１５．２１．１１９．１
２．１２０．９３．１２９．５３．１８０．５５．１８
８．９４．１４７．９２．１５０．７８．１５８．１５
．１５７．８７゜ＪＲ（０，５％　Ｒ’Ｂｒ、ｃｍ−’
　）　：　７５０．９４０１１２８５．１４４０．１４
８５．１５９５．１７１０．２５７０．２９３０゜ トリル１００ｍ／中２−（３−（４−（３−クロロフェ
ニル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−５−エテル−
ＩＩｉ−１，２，４〜トリアゾール−３（２Ｍ）−オン
（１５ｇ、００４３モル）、臭化フェノキシエチル（８
，６２，９，０，０４３モル）、炭酸カリウム（１１，
１／、０．０８６モル）及び根跡のヨウ化カリウドの混
合物’ｔ６４時間還流する。反応混合物を濾過し、戸液
を減圧濃縮し、残留物をエーテルにとり、濾過する。エ
ーテル性枦液を濃縮して遊離塩基生成物２−１３−ｃ４
−（３−クロロフェニル）　−１−ヒヘラジニル〕フロ
ビル〕−５−エチル−４−（２−フェノキシエチル）−
２１１−Ｌ　、２．４−　トＩＪ７：／−ルー３（４＃
）−オｙ１８．３５　ｊＪ　（９１％）を得る。この遊
離塩基を、エタノール性塩酸を用いてエタノール中塩酸
塩に変換し、エタノールから結晶化させて分所上純粋の
２−（８−Ｃ４−（８−クロロフェニル）−１−ピペラ
ジニル〕フ′ロピル〕−５−エチル−４−（２−フェノ
キシエチル）−１７−１，２゜４−トリアゾール−３（
４１ｉ）−オンＪＭｆｆ塩、ｒｒＬｐ１７５〜１７７℃
を５８％の収量で得る。
ｆ＋匝ＣＪＩｓｔＣＩＮｓＣｂ・１ｌＣ１ト（、テＲ４
算値：　Ｃ，５９，２９；１１．６．５７　：Ｎ、１８
．８８゜実験値：Ｃ，５９，４２：ＩＩ。
６．６８；＃、１３．５２゜ ＮｋｆＲ（ＤＭＥ　０−ｄ８）　：　１．２０　（３１
１、ｔ　、７．５＃ｚ）、２．１５　（２Ｈ、ｍ）、２
−６５　（２１１、ｑ　、　Ｔ、５１１ｚ）、３．２５
　（８１１，ｍ）、８．７２（４Ｈ，＋ｘ）、８．９５
　（２１−１゜ｔ）、４．１６　（２１１，ｔ　）、６
．９８　（６Ｈ，ｒｒＬ）、７．２７（８１）　、ｒｒ
Ｌ）１．１　１．６　１　（１１１、ｂｓ）。
ＩＲ（０，５％　ＫＢｒ、ｃｍ　−”　）　：　７５５
．９４０，１２４０１１４４０．１４９０．１５９５．
１７１０，２５８０゜２９４０゜ 来　別名　２−（８−（４−（８−クロロフェニル）−
１−ビペラジニル〕フ゛ロピル〕−５−エチル−２，４
−ジヒドロ−４−（２−フェノキシエチル）−３ｊｉ−
１゜２．４−）リアゾール−３−オン。
例　３ ２−［８−（４−（８−クロロフェニ々）−１−ピイラ
ジニル〕プロピル〕−５−エチ／Ｌ−２，４−ジヒドロ
−４〜（８−フェノキシプロピル）−１−１，２，４−
）リアアセトニトリル５０縦中２−［８−（４−（８−
クロロフェニル）−ｉ−ピペラジニル〕フ”ロピル〕−
５−エチル−１＃−１，２，４−トリアゾール−３（２
７ｆ）−オン（３，８６、Ｖ、　０．０１モル）、臭化
３−フェニルプロピル（２，１５ｇ、０．０１モル）、
炭酸カリ（４，１５ｊｊ、０．０１モル）及び根跡のヨ
ウ化カリの混合物乞６５時間還流する。
反応混合物を濾過し、ｐ液を減圧濃縮し、残留物をエー
テルにとり、濾過する。溶媒を除去し、逐θこ遊離塩基
を塩酸塩に、次に遊離塩基に変換し、これをシリカカラ
ムを用い、メタノール／クロロホルム溶離剤によってク
ロマトグラフ処理して更に精製する。クロマトグラフ分
離から得られた遊離塩基を、エタノール性塩酸を用いて
塩酸塩に変換して２−［：３−［４−（３−クロロフェ
ニル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−５−エチル−
２，４−ジヒドロ−４−（５−フェノキシプロビル）−
８１１−１，２，４−トリアゾール−８−オン　１．１
７ｇ（２２％の収量）、ｍ１１４５〜１４７℃をイ（す
る。
隻哲　Ｃ２６１１ｕＣ１Ｎ５０２・ｈｃｔとして計扁４
値：（１’、６０．００；ｌＪ、６．７８；Ｎ、１３．
Ｃ６゜実験１直：Ｃ’、６０．２７；Ｈ。
６．８２：＃、１３．６７゜ ＮＭＲ（ＤＭＳυ−ｄ、）　：　１．１５　（３Ｊｉ　
、　ｔ　、　Ｔ、２１１ｚ）；２．１０　（４１１，ｍ
、）、２．８５　（２１１、ｑ　、　７．２＃ｚ）；８
．１８（６Ｈ，＋ｎ）：３．７５（８Ｈ，ｍ）；８．９
９（２Ｈ，ｔ　。
Ｇ、０ｊｉｚ）：　３．７５（ｌｌ、＋ｎ）；Ｊ９９（
２＃、　ｔ　、６，０ｊｉｚ）：　６．９４（６Ｈ，ｎ
ｔ）　：’７．２’？（８１１，ｙｎ）　；１１．７０
（ＬＨ，ｂｓ）。
例　４ ２−［：８−（４−（８−クロロフェニル）−１−ピ波
うジニル〕プロピル〕−５−エチル−２，４−ジヒドロ
−４−（４−フェノキシブチル）−８Ｈ−１，２，４，
−）リアゾυ アセトニトリル５０ｒｕｅ中２−　（８−（４，−（８
−クロロフェニル）−１−ビー＝ラジニル〕フロビル〕
−５−エチル−１／７−１．２．４−）リアゾール−３
−（２１り一オン（８，８６、！７．　０．０１モル）
、臭化４−フェノキシブチル（２，２９ｇ、０．０１モ
ル）、炭酵カリ（４−１５，！？、０．０１モル）及び
、恨跡のヨウ化カリウムのｌＩＬ合物を６５時ｎｉ民“
ｉ流する。反応混合物を濾過し、ｒ液を減圧濃縮し、残
留物をエーテノしにとシ、濾過する。エーテル性ｖｉ故
を■Ｒ＋４して遊に１１塩基を得る。エタノール性塩化
水素によって遊離塩基をエタノール中塩酸塩に変換し、
エタノールから塩を結晶化させて分析上純粋の２４８−
ｒ：４−（８−クロロフェニル）−１−ヒイラジニル〕
プロピル）−５−エチル−２゜４−ジヒドロ−４−（４
−フェノキシブチル）−８１１’−１゜２．４−）リア
ゾール−８−オン塩＋１２膿、η＋ｐＬ５２〜１５４℃
をイ（する。
７）［１’　Ｃ，ｄｉ、、ＣＬＮ、Ｏ，・ｌ１Ｃ１とＬ
Ｔｆｆｌ’？！：値：ｃ、６０．６８；１１　、　６．
９８　；　Ｎ　、１８．１１゜実験１直：Ｃ，６０，Ｔ
Ｏ：Ｈ。
Ｇ、Ｂ　６　；Ｎ　、　１３．２５゜ ＮＭＲ（ＤＭＳ　ＯＪａ）　’　１．１９　（８Ｈ，ｔ
　、　７．２　ｆｉｚ）；１．７４（４，＃、ｍ）；２
．１９（２’Ｈ，ｒｒＬ）；２．５８（２，＃。
ｑ、？、４ＪＪｚ）：３．１９（６Ｊｉ１ｍ）；３，７
０（６Ｈ，Ｔｎ、）；８．９９（４＃、ｍ）；６．９２
（６Ｈ，ｍ、）；７．２６（３Ｈ。
ηｚ）　：　１１．７０　（１１１、ｂｓ）。
則　５ ５−エチル−４−（２−フェノキシエチル）−２１１−
１゜２．４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オン（）１ｃ
　、　ｎ、＝２）υ （αン　３−フェノキシプロピオニルヒドラジド塩酸塩
−Ｒ。
ホールら、Ｊ’、Ｃｈ、ｅｒｎ、Ｓｏｃ、　、２０　ａ
　５　（１９４９）に健って得られた３−フェノキシプ
ロピオン酸エチル（１４８１，０、ｆ７，７．６２モル
）を水浴中撹拌し、その間９５チヒドラジン（ａｏｓ、
ｓｇ、９．１４モル）を冷加する。沈殿が生成し、この
混合物を室温において５時間放置し、次に１６菌間冷蔵
し、濾過して３〜フエノキシプロビオニルヒドラジンの
白色固体１１２８、Ｏｇ（８２，１％の収量）を得る。
塩に塩の製造は、塩化メチレン５リットル中３−フェノ
キシプロピルヒドラジン（２０００，６＆、１１．１モ
ル）を溶解することによって実施する。この溶液を撹拌
し、水浴中は却し、その間無水塩化水素を混合物中に削
出させてｐｌｉ　８とする。
固体を集め、塩化メチレンで洗い、風乾して８−フェノ
キシプロピルヒドラジド塩酸塩２１００．０　ｇ（８７
，１％の収量）、ｍｐ　１４５〜１５６℃を得る。
セミカルバジド−３−フェノキシプロピオニルヒドラジ
ド塩酸塩（９３８，９！Ｉ、４．８８３モル）、６．８
ん２の氷水及び３．４リツトルのトルエンの混合物を水
浴中撹拌し、その量水１．４リットル中亜硝酸ナトリウ
ム（８２８，６ｇ、４．７６３モル）の溶液を１０分間
に亘って添加する。この混合物を２℃において０．５時
間撹拌し、セライトを添加し、混合物をセライトをｊ１
１シて濾過する。沢液層を分離し、水性層をトルエン４
０ＯＮづつで２回抽出する。トルエン抽出液を合してイ
ＩＩＩＲｔＦマグネシウム上乾燥し、濾過し、撹拌上置
素気流中蒸気浴上で加熱したフラスコにアジ化３−フェ
ノキシプロビオニルのトルエン浴液を添加する。添加に
引続いて、ガス発生が止するまで加熱及び撹拌すること
によってアジ化物のイソシアン酸フェノキシエチル中間
体への分解を完了させる。この透明黄色ｍ液を２０℃Ｖ
こ冷却し、Ｔ、ラビ二ら１．Ｊ　、　ｑ５シＣ／ぴ二、
、８０．２４８６（１９Ｇ５）に従ってイ４られたプロ
ピオニルヒドラジド（Ｊ８１．８Ｆ。
４Ｊ８ａモル）を１我拌下一度に添加する。Ｊ３：ｆ拌
を絹１続し、反応混合物を１０℃に冷却し、濾過して１
−プロピオニル−４−（２−フェノキシエチル）セミカ
ルバジド７９２．２１（７２８％の収量）、ｒｎｐ　］
、　７８〜１８８℃をイ０る。
リットル中力セイカリ（８８，４ｇ、１．５７６モル）
の溶液を撹拌し、９５℃に加熱する；１−プロピオニル
−４−（２−フェノキシエチル）セミカルバジド（３９
６，１１，Ｌ５７モル）を冷加し、混合物を９０〜９６
℃に８いて４０分間撹拌する。不溶物を集め、涙液を水
浴中撹拌し、その間８７％塩酸１４５ｍＪ（１，７４モ
ル）を添加する。撹拌を冷却下に継続して白色固体を得
、これを集め、水洗し、風乾して５−エチル−４−（２
−フェノキシエチル）−２Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−８（４ＪＤ−オン２８８．５　ｇ（６１５％の収量
）、ηｔ、ｐ１８６〜１３９℃を得る。
焦魚　Ｃｎ１ｉＩｓＮｓ　Ｑ２として計算値：Ｃ，６１
，７９：Ｉｆ。
６．４８　；Ｎ、　１８．０１゜実験値：Ｃ，６１，７
７；Ｉｆ。
６．５０：＃、１７，９１゜ 例　６ ２−（：８−［４−（８−クロロフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕プロピル〕−５−エチル−２，４−ジヒドロ
−４−（２−フェノキシエチル）−８Ｈ−１，２，４−
）リアゾルー４−（２−フェノキシエチル）−２Ｈ−１
，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オン（６０，０
ｇ、０．２５’７モル）、１−（３−クロロフェニル）
−４−（３−クロロプロピル）ビ４ラジン塩酸塩（７ａ
７．＋７、Ｑ２５’７モ７Ｌ／）、カセイソーダ（２６
，７ｊｊ、０．６６９モル）及びインプロパツール４０
０＋ｉ７！の混合物を１０〜１８時間撹拌加熱還流する
。この混合物を３７％塩酸３５ｍ１（０，４２モル）で
酸性にし、溶媒を減圧濃縮する。残留物を塩化メチレン
４００ｒｒｒｌと撹拌し、濾過し、Ｆ液を減圧濃縮する
。残留物をイソプロパツール６００ｍ１から結晶化させ
て生成物８１．５．！？（６２，５％の収量）を得、こ
れを水、次にイソプロパツールから更に結晶化させて２
−（８−１１４−（８−クロロフェニル）　−１−ｅ”
！う）ニル〕プロピル：］　−５−ｘチル−２，４−ジ
ヒドロ−４−（２−フェノキシエチル）−３Ｈ−１，２
，４−トリアゾール−８−オン塩酸塩、ｍｖｌｓ。
〜１ｇ　２．５℃を１（する。
スペクトル（ＮＭＲ，”ＣＮＡｉＲ、ＩＲ）及び元素分
析データは、例２の同一の生成物について得られたもの
と一致している。
ぢ・ＩＪ７ 追加の式Ｉの生成物 ？Ｊ　２　中具化フェノキシエチルな列挙するフェノキ
シアルキルハロゲン化物とｔＳｆ換することにより、２
−４：８−［４−（３−りＯロフェニル）−１−ピペラ
ジニル〕プロピル〕−５−エチル−０７−１，２，４−
トリアゾール−３（２Ｉｉ）−オンのアルキル化を笑施
すると示される式■の化合物が得られる。
７− ＲＩ　ル （Ｉｃ＋り　４−Ｃｔ　塩化４−クロロフェノキシエチ
ル（Ｉｅ）８−Ｃ１塩化８−クロロフェノギンエチル（
１７）４−Ｆ　−ｕ化４−フロロフェノキシエチル（［
ｇ）４−Ｆ　、に化４−７０ロフエノキシフロビルＣ１
ｈ）　３−Ｃ１１，０環化３−メトキシフェノキシエチ
ル（ｌｚ　）　４−ＣＩｉｓＯ塩化４−メトキシフェノ
キ〉エチル上の式（１）によって定義されたものと似て
いるいくつかの追加の化合物は、抗うつ性を有している
。例えは、それらは、臨床上有用な抗うつ剤の特性であ
る、１０００ノナモルよシ低い濃度においてセロトニン
２型結合を抑制する。
下の式（ＸＩ）は、例８及び９中例示されるこれらの追
加の物質及び式（■′）の主題のすべてを包含するよう
に本発明の範囲を再定義する。式ＯＪ）は、１９８２年
７月６日米国特許４Ｊ８８，３１７として発行された本
出願人の最初の出願米国特許出願連第２４４，４６４号
の特許請求されている主題を除く。かくして本発明は弐
Ｍ （ＸＩ） 〔式中ｎは２〜４である；１６は水素又は１〜４の炭素
の低級アルキルである：Ｘ、は酸素又は直接結合である
；Ｙは水素、ハロゲン、１〜４の炭素の低級アルコキシ
又はＣＦ、であるが、Ｙは水素である１１３は、Ｗは２
であることができず、Ｒ２はエチルであることができず
、ＸＩは酸素であることができず、Ｚはモノハロゲン置
換分を有するフェニルであることができない；Ｚｔよベ
ンジル又は群Ｒ０ （ただしＲ８は水素又はハロゲンである；Ｒ４はハロゲ
ン又はＣＦ、である；Ｒ７は水素、ハロゲン又はシアノ
である；ｌ？、は水素又はハロゲンでるる）から２択さ
れる残基である〕の化合物；或は医薬として１史用ｈ］
能なその市イ」加塩を包宮する。
式（ＸＩ）の化合物は、前述した方法ＶＣ従うが又は次
の□□□式１及び２の流れ図中）９１」示される変法に
よって得られる。
図式Ｉ （Ｘｎ　） （Ｘｌｌｌ） 式０１）の化合物を製造するための図式１の方法は、反
応不活性溶媒中炭［裳ソーダ、炭酸カリ、カセイカリ、
カセイソーダ又ｉＪ（ｐｉｆＭ水素デ水素ブトラブチル
アンモニウムな適当なアルカリ金属塩基の存在下に式φ
Ｏのトリアシロンを式Ｘ１ｌｌ　［ただしＸ′はハロゲ
ン（好適には塩素又は共木）又バブルフェート、ホスフ
ェート、トシレート、メシレート等のような適当な靜脱
基である〕のピイラジニルブロビル−Ｘ′でアルギル化
することよシなる。一般に触媒として根跡のヨウ化カリ
ウムが使用される。式■のフェニルアルキルハロゲン化
物による式■の中間体のアルキル化について前に開示さ
れた実験室操作及び溶媒は、アルカノール類、特にイソ
ブ′ロバノールの外に用いることができる。
図式２ （） 式（Ｘｉ）の化合物の製造のための図式２の方法は、塩
化ｐ−トルエンスルホニル（塩化トシル）ヲ式（ＸＩＶ
）のアルコールと反応させて式（ＸＶ）のトシレートを
得、このトシレート（ＸＶ）を更にｔｉｅピペラジン（
ＸＶＩ）と反応させることよシなる。このトシレートを
トリアシロン生成物（−Ｘｉ）ＩＩζ変換するに当って
は、有機塩基Ｎ、Ｎ−シイツブ′ロピルエチルアミンの
よジを酸スカベンジヤーを用い反応不活性溶媒中トシレ
ート及び請求核状ｇ（１，１モル当量）を溶解すること
によって式（ＸＶＩ）の置換ビ被うジンをトシレ−）　
（ＸＶ）と反応させる。
前記の図式１及び２０式中、”Ｙ、　Ｘ、、ｎ、Ｒ１及
びＺ″は、式（Ｘ［）Ｋついて前に定義されたと３りで
ある。
式（′Ｍ）の化合物は、前述した方法に従うか又は下に
例示される変法によって・ＧＪられ、これは、式Ｘ′（
式中Ａ′は水素又はピラジニル残基（ｄ）（、ｚ） 又は残基（ｂ） −（Ｃ１１２）　、−ｒ’ （／＋） （りだしＸｌｌはハロゲン、ザルフェート、ポス７エー
ト、メシレート及び好適にはトシレートのような耶脱基
である；Ｂ′は水素又は残基（ｃ） （Ｃ） でｂる）の化合物を弐四又はＸ１ｌｌリアルキル化剤、
或いはＡ′が残基Ｃｂ）Ｔ：あり、Ｂ’が残基（ｃ）で
ある時Ｋｉ、Ｉ式ＸＶＩ　ノビペラジンと反応させるこ
とよりなる単一方法において実施態様が示される。
９１１　８ 式（Ｘｌｌ）のトリアシロンのアルギル化ｅこよる弐Ｍ
の化合物等モル泣の所要のトリアシロン（Ｘｌｌ　）及
び塩化ピペラジニルプロピル（Ｘ［ｌＩ、Ｘ’＝Ｃ１７
）、無水粉砕炭酸カリ（３〜４モル当景）、硫酸水素テ
トラブチルアンモニウム（０，１モル当ｈｔ）及びヨウ
１ヒカリウム（０，０５モル”５ｍ）’ａニアセトニ）
１１ル中（はげしく撹拌しながら２４〜４８時間加熱還
流し、その曲無水条件をｕつか窒素気流中におく。薄層
クロマトグラフィーのような１δ法を用いて反応が完了
した時を決定する。過剰のアセトニ）ｌＩルを減圧除去
し１、得られた混合物を水と塩化メチレンとの間に分配
する。有機抽出液を炭酸ソーダ又は硫酸マグネシウムで
乾燥し、沢過し、真空濃縮して通常粘稠な油として粗生
成物を得る。この生成物の４１’５は、常用のフラッシ
ュクロマトグラフィー（Ｗ。
Ｃ，スチルら、Ｊ、オニ、匣、先浴、　２９２　Ｂ　（
１９７８））によって実施し、次いで塩酸ノ左のよう′
ｆｊ：医薬として使用可能な塩に変換する。
この操作を、所要のトリアシロン（Ｘ［Ｉ）ｅ用いｒｌ
−（８−クロロフェニル）−４−（３−クロロプロピル
）ヒペラジン（Ｘ川、Ｘ’＝Ｃｔ、ｚ＝８−クロロフェ
ニル）に！薗応させると示される弐Ｍの生成物がイ）ｔ
られる。
（ｃ）　２−　Ｃ３−（４−（８−クロロフェニル）−
１−ピイラシニル〕プロピル〕−５−エチル−２，４−
ジヒドロ−４，−（２−（２−メトキシフェノギシ）エ
チル〕−５Ｈ−１，２，４−）リアゾール−３−オン塩
酸塩水利物（Ｘｌ、Ｙ＝２−　Ｃｌｌ５Ｏ，Ｘ、＝Ｏ，
ｎ−’ｚ、Ｒ２＝Ｃｔｌｉｓ、Ｚ＝８−クロロフェニル
）。１′７ｒ、酸エチルよシ結１ａｒｌＢ、ｙｎ、　ｐ
　１２５〜１２８℃。
５ＨＪｒ　Ｃ２ＢＩｉ３４Ｃ１Ｎ、０３　・ｌＩＣ１−
０，４１１２０トＬ’？ｒ８１ｎ値：Ｃ２５７，４４；
、＃、６．６４；＃、１２．８８゜実験値：Ｃ２５７，
２８；＃、６．５４；＃、１ｇ、１５゜ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ、）：　１．２０　（８、ｔ　、７．４Ｈｚ）；
２．１５（２，＋＋ｔ）：２．７６（２，ｑ　、７．４
Ｈｚ）；８．２０（８，ｎＮ）；３．７１（８，Ｓ）：
８．９０（８，ｍ）：６．８９（７＋　ｍ）　；　７．
２４　（１＋　ｍ）　：　１１−５５　（１ｒ　ｂ８）
。
（ｂ）　２−　Ｃａ　−Ｃ４−（３−クロロフェニル）
−１−ピペラジニル〕プロピル）−５−（１，１−ジメ
チルエチル）−２，４−ジヒドロ−４−（２−フェノキ
シエチル）−３１ノー１．２．４−）リアゾール−３−
オンｊＭｍｊＭ　（ｘ！、Ｙ＝１１、　Ｘ、＝Ｏ，ル＝
２、Ｒ２−三級ブチル、Ｚ＝Ｓ−クロロフェニル）。エ
タノール−エーテル１）”＞結晶化、＋７１７）　１５
６〜１５９℃。
分析　Ｃ２７１１３，ＣＡＮ、０２−　ＨＣｌと１．テ
＊を算値：Ｃ，６０，６？；１１．６．９８；Ｎ、１３
．１００実験値：Ｃ，６０，８５；Ｉｉ。
６．９３；＃、１２．７９゜ ＮＡｉＲＣｌ）ＡｆＳＯｃｆ６）　：　１−８６　（９
、ｓ　）　；　２．１８（２，ｍ）；１．２０（８，ｙ
ｌり：８．７２（４，ｍ）；４．２１（４，ｍ）；６．
９６（６，ｍ）；７．２４（８，ｒｎ）；１１．７５（
１、ｂｓ）。
Ｃｃ）　２−　Ｃａ　−（４〜（３−クロロフェニル）
−１−ピヘラシニル〕プロピル］−５−エチル−２，４
−ジヒドロ−４−（２−（４−メトキシフェノギシ）エ
チルクー５Ｈ−１，２，４１リアゾール−８−オンＪ拍
′俊塩ヘミ水和物（ＸＪ、Ｙ＝４−ＣＩｌｓＯ，ＸＨ＝
Ｏ，１Ｌ＝２　、　Ｒ，＝Ｃ２１ｆ、、　Ｚ−３−クロ
ロフェニル）。エタノールから結晶化、ｍｐ１１２〜１
１７℃。
Ｏｌｉ　Ｃ２，Ｈ３，Ｃ１Ｎ５Ｏｓ’ｆｉＣ１−０，５
Ｈ２０として計算値：ｃ。
５７．２５　；Ｈ，６，６５：＃、　１２．８４：１−
ＡＱ、　１．６５゜実１倹値ＩＣ，５７，５１：１１，
６．５７；Ｎ、１２．５４；１１２０゜１．６８゜ ＮＭ　Ｒ（ＤＡ（Ｓ（ｊ　Ｊａ）　：　１，２０　（８
：　ｔ　−７，２Ｈｚ）；２．１６（２，＋＋＋、）：
２．６５（２，ｑ　、７．２　）Ｉｚ）：　３．１　６
（８ｔｍ）；３．６７（１ｇ）：３．９０（８＋Ｊ：６
．８８（４，Ｓ）：６．９５（８，ｒ＋ｚ）。
（ｄ）　２−　［３−（４−（３−クロロフェニル）−
１−ピペラジニル〕プロピル〕−５−エチル−２，４−
ジヒドロ−４−（２−（：８−（）リフロロメチル）フ
ェノキシ〕エチル）−８＃−１，２，４−トリアソール
−３−オン塩酸塩ヘミ水和’１１７Ｉ（ＸＩ、　Ｙ＝８
　Ｃ１”ｓ　、ＸＩ＝０．、ｎ＝２、ｌシア＝Ｃ２１１
，、Ｚ＝３−クロロフェニル〕。エタノール−エーテル
から結晶化、ＴｎｐＬ４２〜１４４℃。
租　ＣＪｉｓＩＣＬＦｓＮａＯ２・ＨＣムＵ、　５１１
２Ｑ　として♂ｌ゛ＰＩ値：Ｃ，５３，５２：ＩＩ、５
．７０：Ｎ、Ｌ２．００：ＩＩｔＯ，Ｌ５４゜実験値：
Ｃ＋　５：３．８５　：Ｉｉ、　５．５８　：Ｎ、　１
１．７５　：ｌ１２０ｒ１．８８゜ ＮＭＲ（ＤＡ（Ｓ　０ｉａ）　：　１．２０　（、３、
ｔ　、’１．２１１ｚ）：２．１７（２，ｙｎ）；２．
６６（２，ｑ、７．２７７ｇ）；８．２８（８、ｒｎ）
：８．７２（９、ｍ、）：８．９６（２，ｔ　、５．０
ｆｉｚ）：　４．２６（２、ｔ　、　５．０＃ｚ）；　
６．８９（８，７７Ｌ）　；７−２８（４，ｒａ）；７
．５０（１，ｒｎ　）；１１．６０（１，ｂＳ）。
（ｅン　４−（Ｊ−（３−クロロフェノキシ）プロピル
〕−２−［Ｊ−（４−（８−クロロフェニル）−１−ビ
４ラジニル〕プロピル〕−５−エチル−２，４−ジヒド
ロ−３１１−トリアゾール−３−オン塩１反塩（瓜　１
’＝：（−Ｃ１゜Ｘ、＝Ｃ、ｎ　＝　８、Ｒｚ＝Ｃｄｂ
、Ｚ＝８−りｏｏフェニル）。
エタノールから結晶化、’ｍ７＋１３４〜１３７℃。
盆哲−Ｃ２ａｆｂｓＣ１ａＮｓＯ２・ｌ１Ｃ１として計
算値ＩＣ，５６，２７；１１　、６．１８　；＃、　１
２．６２゜実験値：（、’、５６．５４；Ｈ。
６．２７；＃、１２．６７゜ ＮｈＩＲ（ＤＭＳ　Ｏｄ６）　：　１．１６　（，８、
ｔ　、　７．４Ｈｚ）；２．１０（４，ｙｙｃ）：２．
５５（２，ｑ、７．４＃’ｚ）：＆２０（８、ｍ）；８
．７４（６、ｒｎ、）；４．０２（２，ｍ）：６．９５
（６，ｍ）；７．２４（８，ｒｒＬ）；１１．７６（１
，６ｇ）。
Ｃｆ）　４−（２−（８−クロロフェノキシ）エチル〕
−２−（５−（：４−（８−クロロフェニル）−１−ピ
ペラジニル〕プロピル〕−５−エチル−２，４−ジヒド
ロ−８１１−１，２，４−）リアゾール−３−オン塩酸
塩（Ｘｌ、Ｙ＝８−Ｃ１，Ｘ１＝Ｏ，ｎ＝２、＆＝Ｃ２
１１，、Ｚ＝Ｓ−りｏロフェニル）。エタノールから結
晶化、ｒｎ、１１８１〜１８３℃。
分析　Ｃ２，１１，ＩＣ１２Ｎ、Ｏ’ｘ・ＨＣｌとして
計算値：Ｃ，５５，５１；ノｌ、５．９６　：Ｎ、１２
．９５゜実験値：Ｇ’、５５．７５；Ｈ。
６．１６　；Ｎ、　１２．６７゜ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：　１．２０　（８、ｔ　
、　７．２Ｈｚ）；２．１８（２，ｒｎ）；２．６５（
２，ｑ、７．２＃ｚ）；８．１８（６，ｒｙｒ）；８．
７２（６，ｍ）；８−９５（２，ｔ、５．０ｆｉｚ）：
　４．２０（２、ｔ　、　５．０＃ｚ）；　６．９８（
５、ｒｎ）　；７．２４（２，ｒ＋ｚ）；１１．６０（
１，６ｇ）。
（（７）　２−　Ｃ８−（４−（８−クロロフェニル）
−１−ビイラジニル〕プロピル〕−５−エチル−２，４
−ジヒドロ−４−（５−［−（）リフロロメチル）フェ
ノキシプロビル）−３Ｈ−１，２，４−１リアゾール−
３−オン塩酸塩（ＸＩ、　Ｙ＝８−ＣＦｓ　、Ｘ、＝０
．　ｒＬ＝３、Ｒ２＝　Ｃ２Ｈ５、Ｚ＝３−クロロフェ
ニル）。エタノールから結晶化し、ｒｎｐ　１５３〜１
５４℃。
盆近　Ｃ２，ＨｓｓＣＩＦｓＮｓ０２・１１Ｃ１として
Ｊ１算値：Ｃ，５５，１１；Ｈ，５，８２；＃、１１．
９０゜実験値：Ｃ，５５，１５：１１゜５．７８”、Ａ
’、１１．９５゜ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｏ）　：　１．１　？　（８、ｔ
　、　’１．２１ｈ）；２．１１（４，ｒｎ）；２．５
６（２，ｐ、７．２Ｈｚ）；３．２０（８、ｒｎ　）　
ｐ　８．７８　（６、ｒｎ　）　；　４．１’０　（２
−ｔ　、６；ＯＨｇ）；　６，９５（８、ｍ）；７．２
０（４，ｍ）ニア、８５（１゜ｒｎ）：１１．７５　（
１、ｂｓ）。
ＣＡ）　２−　Ｃ８−〔４−（８−クロロフェニル）−
１−ピペラジニル〕フロビル〕−５−エチル−２，４−
ジヒドロ−４−（３−フェニルブ″ロピル）−８Ｈ−１
，２，４−トリアゾール−８−オン塩酸塩（ＸＩ、　Ｙ
＝Ｈ，Ｘ、＝直接結合、ル＝３、鳥＝Ｃ，１１５、Ｚ＝
８−クロロフェニル）。エタノールから結晶化、ｍｐ　
１７６〜１７７℃。
分析　Ｃ＋ａＨｕＣＬｌもＯ・ｌ１Ｃ１として計算値：
（：’、６１．９０；１１、６．９９　；Ａ／、　１８
．８８゜実験値：Ｃ，６１，９６：Ｉｉ。
７．０１；＃、１３．９９゜ ＮＭ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　’　１．１８　（８、ｔ
　、７．５　）Ｊｇ）；２．００（４，ｍ、）；２．６
０（４，ｙｒＬ）；８．２０（６，ｒｙｚ）；３．６８
（８、ｍ）；６．９２（３、ｍ）；７−２４（６、ｒｎ
）：１１．６．８　（１、ｂｓ）。
（ｊ）　２−　ＣＢ　−〔４−（８−クロロフェニル）
−１−ピイラジニル〕プロピル）−５−エチル−２，４
−ジヒドロ−４−（４−フェニルブチル）１３Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−３−オン塩酸塩（Ｘ［、Ｙ＝ｆ
ｆ、　Ｘ、晶直接結合、ル＝４、Ｒ２＝ｃ、ｕ、、Ｚ＝
８−クロロフェニル）。エタノールから結晶化、ｍｚ＋
１９０〜１９２℃。
分析　Ｃ２ＪｓａＣｔＮｑ　０−１１Ｃｔとしてｉｌ′
ｑ値：Ｃ’、６２．５５　；Ｈ，７，２０；Ｎ、１８．
５１゜実験値：（、’、６２．４１；Ｈ。
７．２４　；ＪＶ　、　１３．５６゜ ＮＭＲＣＤＭＳＯ−ｄａ）　：　１．１６　（８、ｔ　
、７．２　）１ｚ）；１．５９（４，ｒｎ）；２．１５
（２，ｍ）：２．５８（４，ｒｎ、）；３．１８（４，
ｍ）；８．６０（１０，ＴｒＬ）、６．９１　（８，ｒ
ｒＬ）；７．２０（６，ｎ）：１１．７０（１，ｂｇ）
。
（ｊ）　２−　（３−［：　４−　（８−クロロフェニ
ル）−１−ピ被うジニル〕プロピル）−２，４−ジヒド
ロ−４−（２−フェノキシエチル）−８＃−１，２，４
−）リアゾール−３−オン塩酸塩（Ｘ［、Ｙ＝Ｈ，Ｘ、
＝Ｏ，ｎ＝２、Ｒ，＝Ｉｉ、Ｚ＝３−クロロフェニル）
。エタノ−）Ｉ’　カラ結！？＋　（Ｌ　ｎＬ１１４０
〜１４２”Ｃ０ 盆＠　Ｃ２５１１２ｓＣＩＪ’Ｊ、０２・ｌＩＣ１とレ
フ１算値：Ｃ，５７，７４；Ｈ，６，１１；＃、１４．
６４゜実験値ＩＣ、５７，７１；Ｉｉ。
６．１０　：Ｎ　、　１４．４４゜ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：　２．１８　（２、ｍ）
　；　、’（１６（６、ｒｎ　）　：　３．４９　（２
、ｒｎ　）　ｓ　８−７８　（４、→；８．９７（２，
ｔ、５．（ＢＪｚ）；４．２０（２，ｔ、５．Ｏｌｌｇ
）：６．９９（６，ｍ）；７−２８（：９．ｍ）；８．
０６（１，ｓ）；１１．６５（１，ｂｓ）。
（ｋ）　２−　（８−Ｃ４−（８−クロロフェニル）−
１−ピイラジニル〕プロピル）−２，４−ジヒドロ−４
−Ｃ２−（５−クロロフェノキシ）エチル）−８＃−１
，２，４−トリアゾール−８−オフ塩酸塩（Ｘ１１Ｙ＝
８　ＣＬ、　、￥＋−０Ｓｎ＝２、Ｒ，＝ｌｉ、　Ｚ＝
８−りｏ　ｏ　７　工＝ル）。エタノールから結晶化、
ｍｐ１５８〜１６０℃。
４に４ＲＣ２５１１２ｔＣ１４Ｎ５（ｈ　・１１Ｃ１と
Ｌ”Ｑｔ？ｉ値：ｃ、５３．８６；１１　、５．５０　
；Ｎ、　１３．６６゜失ｒｒ’ｒｙ値ＩＣ、５４，１４
；ＩＩ。
５．４０　：　＃　、１　ａ、６Ｂ。
ＮＡｆｌｌＣＤＭＳＯ−ｄｅ）　＋　２．２０　（２、
＋＋ｔ）　；　３．１９（８、Ｂ）；８．６９（４，ｎ
Ｌ）；３．４８（２，ｒｎ）：４．２５（２，ｔ　、５
．０１１ｚ）ニア、０２（８，ｒｎ）：８．０７（１，
ｓ）；１１．６５（１，ｂｇ）。
（７）　４−　（８−（８−クロロフェノキシ）プロピ
ル〕−２−’［８−（４−（８−クロロフェニル）−１
−ピペラジニル〕プロピル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−３−オン塩ψ塩水和物（
Ｘｌ、ｙ＝ａ−ＣＬ、　Ｘ、＝Ｏ，ｎ−３、Ｒ２＝１１
．　Ｚ＝８−クロロフェニル）。
エタノールからｒｎ’ｒ品化、ｍｐｌ　４０〜１４４℃
。
隻近　”２＋１１２゜ＣＬ２Ａ’５０２・ｌＡｌ１ｃｔ
・０．５Ｈ，０として計算値：Ｃ，５２，８０：ＩＩ、
５．７１：Ｎ、１２．８：ｄ：Ｈ２０Ｇ、８２゜実１嘆
値：Ｃ，５２，９５：ＩＩ、５．（３８；Ｎ、１２．８
０：）Ｊ２ｃ）　、　０．８４　。
ＮＩｙＩ　Ｒ（ＤＡずＳｏ　ｄａ）：２．１２（４，ｙ
ａ　）　−３，１８（８、ｎＬ）　：３．７５（６、ｎ
ｚ）　；４．０２（２、ｔ　、　６．０Ｈｚ）；　６．
４８（６、＊ｉ）；７．２４（２，ｍ、）；７．６５（
１゜ｂｓ）：８．０４（１，Ｓ）；１１．６０（１，６
ｇ）。
（ｎｔ）　２−　Ｃ３−Ｃ４−（８−クロロフェニル）
−１−ビＲラジニル〕プロピル）−２，４−ジヒドロ−
４−［３−（：３−（）リクロロメチル）フェノキシ〕
フロビル〕−３Ｈ−１，２，４−１−リアゾール−３−
オン塩酸塩水和物（Ｘｌ、Ｙ＝８　ＣＦｓ　、　Ｘ□＝
Ｏ，ｎ＝８、Ｒ２＝ＩＩ％Ｚ　＝　３−クロロフェニル
）。エタノールから結晶化、ｍｐ１５８〜１５７℃。
盆哲Ｃ２５１１２゜ＣＩＦｓＡ’ｓ　Ｏ２・２１１Ｃ１
・０．４　Ｈｔ　ｏ　とＬＴ”を算値：Ｃ，４９，７１
；＃、５．３１；／ｌ／、１１，５９；Ｈ２（Ｊ、１．
１９゜実験値：Ｃ，４９，８ＦＪ　；、ｉｌ、　５．２
８　；＃’、　１１．４５　：Ｈ２Ｏ。
１．１４゜ ＮＭ　Ｒ（Ｄｈｉ’ＳＯ−ｄａ）　：　２．１　４　（
４、ｍ　）　；　８，１　９（８，ｍ）：８．７８（６
，ｒｎ）；４．１０（２，ｔ　、６．０＃Ｚ）；　６．
９２（８、ｉ）；　７．２１（４１？７Ｌ）；７．５２
（ＩＴｍ）：８．０７（１、ｓ）；！１２４（１，５，
６−ｓ）：　１１．６５（１、ｂｓ）。
倒　９ 式ＸＶＩのピペラジンのアルキル化による弐復の化合物
の製造 所要のトシル化トリアシロン（ＸＶ）、［ｆｆ１ｌｆｉ
ビイラシン（ＸＶＩ）１．１モル当量及びＮ、Ｎ−ジイ
ノフーロビルエチルアミン（１，０モル当量）の埴化メ
チレン溶液を４０〜４５℃に２４〜２７時間保つ。フラ
ッシュクロマトグラフィーによって遊離塩基として式（
Ｘｌ）のトリアシロン生成物を精製する。塩酸塩のよう
な１９’Ｊとして使用可能な塩への変換を、塩基を最小
量のエタノールに溶解し、エタノール性塩化水素を添加
することによって、常用により実施する。
所要の１ｉｆｆｉ換ビぜフラン（Ｘ■）を用い例１２に
従って−ｆｌられた２−（ａ−（ｐ−トルエンスルホネ
ート）プロピルツー５−エチル−２，４−ジヒドロ−４
−（２−フェノキシエチル）−８Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−３−オンにこの操作を適用して示される弐■
の生成物を得る。
（α）　ｚ−ｃａ−〔４−ｃｌ、２−ベンズインチアゾ
ール−８−イル〕−１−ピペラジニル３７’ロピル）−
５−エチルー２，４−ジヒドロ−４−（２−フェノキシ
エチル）−３Ｈ−１，２，４−）＋１７ゾールー３−オ
フ　（Ｘ１％　Ｙ−ｊ１１アセトンから結晶化、ンルｐ
１０５〜１０６℃。
隻折　Ｃ２６Ｈ３ｔ）Ｊａ　Ｏｔ　Ｓとして計算１直：
Ｃ，６３，８９：Ｉｆ。
６Ｊ５：＃、１７．０６：Ｓ＋６．３１゜実験値：Ｃ，
６３，１９；１１．６．５２：Ｎ、１Ｇ、９０：Ｓ、Ｇ
、（３１ＯＮＭＲ（Ｃ１）Ｃ１ｓ　）　’　１．３２　
（８、ｔ　、　Ｔ−２１１ｚ）；　１．９７（２，ｍ）
；２．５３（２，ｑ、７．２＃ｚ）：２．６５（＋３．
ｍ）：３．５４（４，ｒｎ）；３．８４（２，ｔ　、７
．０＃ｚ）；４．１０（４゜ｒｒＬ）；６．８９（３，
ｒｒＬ）ニア、２６（４，ｍ）ニア、８４（２゜ｍ）。
（ｂ）　２−　（４−（８−［８−エチル−４，５−ジ
ヒドロ−５−オキシー４−（２−フェノキシエチル）−
１Ｈ−トリアゾール−１−イル〕プロピル〕−１−ピイ
ラジニル〕−３−ピリジンカルボニトリルｊＡｂ２ｊＭ
水和物（ＸＩ、Ｙ＝Ｈ。
エタノールから結晶化、ｍ４＋１５９〜１６１℃。
分析　Ｃ２５１１３ｔＮｒ（ｈ・ＩｉＣ，ｔ・ｏ、２５
１１２０として言１算値：Ｃ２５９、７４；　１１．６
．５８　；　Ｎ　−１９，５１：　ＧＡ　＋　７．０５
゜実験値：Ｃ，５９，７４；＃、６．４４；Ｎ、１９．
８０；Ｃｔ。
７．０９゜ 〕Ｖ　Ａ４１ビ（ＤＭ　Ｓ（Ｊ　−ｄａ）　：　１．２
０　（８、ｔ　、　Ｔ、４１１ｚ）；２−１４（２，ｒ
ｒＬ）；２．６７（２，ｑ、７．４’：／ｚ）；８．１
５（６゜ｙｎ）：８．６４（６，ｍ）；４．１５（４，
ｒｎ）；６．９５（４゜ｎｔ）　；７．２９　（２、ｍ
）　；８．１７（１、ｃｌｄ　、　１．８１１ｚ。
７．２Ｈｚ）：　８．５０　（１、ｄ　ｄ　、　Ｌ８Ｈ
ｚ、４．８１ｆｚ）：　１１．８８（１、６ｇ）。
（Ｃ）５−エチル−２，４−ジヒドロ−４−（２−フェ
ノキシエチル）−１−ピペラジニル〕プロピル）−ａＨ
−ｉ。
２．４−トリアゾール−３−オンジ」Ａ乳酸塩（Ｘｌ、
　Ｙ＝Ｙ。
Ｘ、−０，ｎ＝２、Ｒ２＝Ｃ２１１ｓ、Ｚ＝　ＣＨｔＣ
ａＨｓ）。エタノールから結晶化、１ｐ２１４〜２１５
℃。
盆近　Ｃｕ１ＩｎＮａ（ｈ・２ＨＣ１として謂算値：Ｃ
，５９，７７；１１．７．１４”、Ｎ、１３，４０゜実
１）４柚σ：Ｃ，５９，８２：ＩＩ。
７．１２；＃、１８．２５゜ Ｎｕｌｌ　（１）Ｍ　Ｓ　Ｏ４ｄ６）　：　１．１９　
（３、ｔ　、　’１．４１１ｚ）：２．１０（２，ｔｎ
）　；２．６５（２１ｑｌ　７．４／７ｚ）；　８．１
７（２＋ｎｉ）；８．５２（１０，ｌｎ）；８．９５（
２，ｔ、５．０ｆｌｚ）：４．１６（２，ｔ　、５．０
１１ｚ）：４．４０（２，ｓ）：６．９４（８゜ｒｎ）
；７．４Ｇ（１，ｒｒＬ）。
（ｄ）５−エチル−２，４−ジヒドロ−４−（２−フェ
ノキシエチル）−２−［８−［４−（キノリン−２−イ
ル）−１−ビ被うジニル〕プロピル］−８，＃−１，２
，４−）ｌＪ’７ゾールー３−オンジ塩酸塩（Ｘ１％　
Ｙ＝１．Ｉ％Ｘ、ｒＯ，ｎ晶化′ζｍｐ２０Ｂ℃（分Ｍ
）。
住哲　Ｃ２ｓ　ｌ１３４Ｎ６Ｃｈ・２１１ＣｔとしてΔ
Ｆ初−値：Ｃ，６０，１０；ＩＩ、６．４９　：Ｎ、１
５．０２゜実験値：Ｃ，６０，０２：ＩＩ。
６．５２　：Ｎ、　１４．９６８ ＮＭＩＩ（ＤｈｉＳｏ　４ａ）　：　１．２０　（８、
ｔ　、　７．４＃ｇ）；２．１９（２，ｍ）；２．６６
（２、ｑ　、７．４＃ｚ）；　８．２０（４，ｍ）；８
．７５（６，ｍ）；８．９８（２，ｍ）；４．１８（２
，ｒｎ）：４．９７（２，ｍ）：６．９８（３，ｙｎ）
ニア、８０（２，ｎ＋）；７．７５（４，ｍ）：８．５
２（２，ｙｎ）。
（ｇ）　２−　Ｃ８−（４−（８−クロロ−４−フロロ
フェニル）−１−ピペラジニル〕フロビル〕−５−エチ
ル−２゜４−ジヒドロ−４−（２−フェノキシエチル）
−８７７−１゜２．４−）ＩＩアゾール−３−オン塩酸
塩ヘミ水和物（ＸＩ、エタノールから結晶化、ｒｎｐ１
７１℃（分解）。
彷哲　Ｃ２，ＩＩ３．　Ｃ１ＦＮ、０２　・ＨＣｌ　−
０，５１１２０トｔ、ｒｉｔｌ値：Ｃ，５６，２９；Ｉ
ｉ、　６．２４　；＃、　１　ｇ、１８　：Ｉｉ、０，
１．６９゜実験値：５６．５８；＃、６．２２：＃、１
８．１１；Ｈ２ｏ。
１．６１゜ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　１．２１　（８、ｔ　
、　７．２１１ｚ）：２．１８（２，ｎＬ）；２．６８
（２，７，７，２＃ｚ）；３．２０（４，ｍ）；＆４５
（４，ｒ＋ｚ）；３．７４（４，ｍ）；３．９８（２，
ｔ、５．０＃ｚ）；４−．１９（２，ｔ、５．０＃ｚ）
：６．９７（４，、ｍ）ニア、２５（９，ｒｎ）：１２
．００（１，ｂｇ）。
（１）　５−エチル−２，４−ジヒドロ−４−（２−フ
ェノキシエチル）−２−（８−［４−［８−（）リフロ
ロメチル）フェニル］−１−ピペラジニル〕フ′ロピル
）−８Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン塩酸塩
ＣＸＩ、Ｙ＝Ｈ。
−ルから結晶化、ｍｐ　１６９〜１７１℃。
分析　Ｃ２６１１３□Ｆ３Ｎ５０□・ＪｉＣｔとして計
算値：Ｃ，５７，８３：Ｂ、６．１６　；＃、１２．９
７ｏ実験値ＩＣ、５７，８７：Ｉｉ。
６．２０　；、Ｖ　、　１２．Ｇ　２゜ＮＭＲ（１）ｈ
ｆｓＯ−（ｌａ）：　１，２１　（３、ｔ　、　７．４
＃ｚ）；２．２０（２，ｍ）；２．６８（２，ｑ、７．
４＃ｚ）：３．２４（８，ηｔ　）　；　６−９０　（
６ｒｎｔ）：４．１９（２，ｔ　、５．ｇＨｚ）：６．
９７（８，＋ｙ＋、）ニア、２８（６，＋＋ｔ）；１１
，７５（１、ｂｓ）。
＜ｇＩ　２−　（３−（４−（２−クロロ−６−ピラジ
ニル）−１−と被うジニル〕プロピル〕−５−エチル−
２，４−ジヒドロ−４−（２−フェノキシエチル）　−
８１１−１，２゜４−トリアゾール−３−オン塩酸塩（
刈、Ｙ＝ＩＩ、　Ｘ＋＝から結晶化、ｍｐ１９４〜１９
６℃ ｆｊ−ＦＦ　Ｃ２５ＪｂｏＣ１Ｎｔ０２”１ｉｃｔ　（
！：　Ｌｌｉｔ？：値ＩＣ，５４，３３；ＩＩ、６．１
５　；＃、１９，２８゜実験値：Ｃ，５４，１７；Ｈ。
６．１７　；＃、　１９．３８゜ ＮＡ４ＲＣ１）Ｍｓｏ　ｃ７６）　’　１．２０　（８
、ｔ　、　’１２１１ｚ）：２．１９（２，ｒｎ）；２
−６７（２，ｑ、７．２Ｈｚ）；８．１１（４，ｙｎ）
；８．６２（６，ｍ）；４．１８（６，ｍ）；６．９２
（３，ｒｎ、）；７．２８（２，ｍ）ニア、９４（１，
ｓ）；８．８９（１＋　８）　：　１１．−９０　（１
＋　ｂｓ）。
（ＩＯ２−〔８−（４−（６−クロロ−２−ピリジニル
）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−５−エチル−２，
４−ジヒドロ−４−（２−フェノキシエチル）　−８Ｈ
−１，２゜４−トリアゾール−３−オン編醒堪（ＸＩＸ
Ｙ＝ｌｉ、　Ｘ＋＝−エーテルから結晶化、ｍ２１９１
〜１９２℃。
’ｒ＋＊　Ｃｕ１ｉ３＋　Ｃｌ−Ｒ６ｏ２　・１）ｃｔ
としＴｇｌｎ（直：Ｃ，５６，８０；１１、Ｇ、８６；
八’、１６．８６゜実験値：　Ｃ、５６，４１；　Ｉｉ
　。
６．８９　；Ｎ、　１６．７７゜ ＮＡｉＲ（ＤＭＳＯｉａ）　：　１．２０　（８、ｔ　
、　’１．５１１ｚ）；２．１６（２，ｒ＋ｔ）；２．
６６（２，＋７．７．５Ｈｚ）；８．１０（４，ｍ）；
８．４２（４，ｒｒＬ）：８．７２（２，ｎＬ）；３，
９５（８，ｎｚ）；４．１６（３，ｙｎ）：６．９１（
５，ｒａ）ニア、２７（２，＊ｔ）ニア、０１（１，ｔ
、８．（Ｈｌｚ）：　１ｌ−６５（１゜ｂｓ）。
（ｉ）Ｍ、Ｙ＝ｉ１．Ｘ、＝＜）Ｓ　ｎ＝２、Ｒ２＝Ｃ
ｄｌｙ、列　１０ Ｉヒ２が低級アルキルである場合の式（ＸＩ　）のトリ
アシロン類は仄のとＳｐ製造することができる：（１）
　（２） （５）　（６） （７ン フェノール（１）のカリウム塩の水溶液を３−クロロプ
ロピオンＩ肢（２ンリカリウム塩の水り曾１にと合する
。（３ら〕した溶（夜を１０分１ｊ１７ＪＩ］熱遠流し
、次に０℃に冷却し、映塩酸を添加してｐｌｉ　２とす
る。この酸性浴赦馨クロロホルムで抽出し、クロロホル
ム抽出液を肥料重炭酸ソーダで処理する。重戻酸塩相を
旋塩畝で１紋性にてｐＨ２とし、フェノキシト伎（３）
を１「ｌＪｊさセる。このフェノキシ酸（３）娶、クロ
ロホルム中ｄｌＡｔ温度にどいて塩化チオニル（２モル
当量）と反応さセることＰこよって＋’Ｔ’７’Ｊ−化
物に液侯する。過剰の塩化チオニル及びクロ１Ｊホルム
を減圧除去し、この酸塩化物を更に精製することなしに
使用する。ｊ最化フェノキシアルギル類を同様にして製
造し、両型は、Ｘ□が酸系又は直接粘合を表わす（４）
に２いて実ＭｒＵｄ様が示される。
酸塩化物（４）を、溶媒としてトルエンを用いてウオン
シュバーンら、Ｓ’／ｎｔｈｅｔｉｃ　Ｃｏｒｒｖｎ、
、　２　、２２７　（１９７２）の操作によってイノシ
アネートに変換する。反応混合物を減圧濃縮し、残留物
インシアネートを更に硝製することなしに使用する。こ
のインシアネートを塩化メチレンに溶解し、ヒドラジド
（６）乞含有する塩化メチレン溶液によく撹拌し冷却（
０℃）しながら添加してセミカルバジド（７）をイＪ１
塩化メチレンを減圧除去し、残留物をフラッシュクロマ
トダラフイー処理することによって’＋ｌＹ製する。
水性力セイカリ（１０％溶液５モル当量）で処理し、１
００℃ＫＢいて５時間加熱することによってセミカルバ
ジド（７′、を塩化するとＲ２が低級アルキルである場
合の式（Ｘｌｌ）のトリアシロンが得られる。
Ｒ７が水素である場合の式（Ｘｌｌ　）のトリアシロン
類は、０℃において塩化メチレン中・イノシアネート（
５）を三級ブチルカルバゼートで処理して三級ブチルカ
ルボキシセミカルバジド（８）を得、これを飽和１１Ｃ
ｔメタノール件溶液で処理してセミカルバジド（９）を
得ることによって製造することができる。還流温度にお
いて（９）を過剰のオルトギ酸トリエチルど反応させる
とＲ２がＨである場合の式（Ｘｌｌ）のトリアシロン類
が得られる。
（９） 一一÷（ＸＩ、Ｒ２＝Ｈ） 前記の操作を適用すると次の式（Ｘｎ　）のトリアシロ
ン類が得られる。
（ｄ）　’　Ｙ　＝　２　ＣＨ３０、Ｘｓ　””Ｏ、ｎ
　＝　２　、　Ｒｚ＝ＣＪ５゜塩化メチレンから結晶化
、ｍｐ１４１〜１４２℃。
盆哲　Ｃ！！ｊ４．、Ｎ１．Ｉ）、とじて計算値：Ｃ，
５９，：３０；１１゜６．５１　；Ｎ、　１５．９　ａ
。実験［直：Ｃ，５９，２：ｄ：ＩＩ。
６．５５　ｔ　Ｎ　ｙ　１６．０１゜ Ｃｂ）　Ｙ＝１１．　Ｘ、＝Ｃ、ル＝２．／？２−三級
ブチル。
酢酸エチル−へ千サンから結晶化。
焦魚　ＣＪｉＩｏＮｓ０２としてＨ」算値：Ｃ，６４，
８５：ＩＩ。
７．８　ａ　；Ａ／　、　１６．０８゜実験値：　Ｃ、
６４，２５；　Ｈ。
？、４０　；＃　、　１５．４２゜ （ｃ）　ｌ’＝４−ＣＩｉｓＯ，Ｘ、＝Ｃ＋　ｔｔ＝２
　＋　Ｒ２＝Ｃ２Ｈ５，。
アセトンから結晶化。
分析　ＣＩ、ノｌｌ’ＦＡ’３Ｑ３　としてご土算値：
Ｃ，５９−３０；＃。
６．５１　；＃　、　１５．９６゜実験値ＩＣ，５９，
５１：１１゜６．４４　；＃　、　１５．１６゜ （ｄ）　Ｙ＝８　ＣＩ”Ｂ　、Ｘ１＝Ｏ、ｎ＝２　、　
Ｒ２＝Ｃ２Ｈ５゜エタノール−水から結晶化。
分析　Ｃ１ｄｋＦｓＮｓＵｔとして計算値：　Ｃ、５１
，８８：１１゜４．６８；＃、１３．９５゜実験値：Ｃ
，５１−９５；Ｈ。
４．６５；／Ｖ、１３．９１゜ （ｅ）　Ｙ−３Ｃｔ、　Ｘｒ＝Ｕ　、ｎ−３，８２−Ｃ
Ｊｌｓ。
１ｐ１２０〜１２４℃。
Ｃ／Ｉ　Ｙ＝３−Ｃｔ、Ｘ、＝Ｃ、ｎ＝２　、　Ｅ、＝
Ｃ２１ｆ、。
（（７）　Ｙ＝８−ＣＦ’ｓ　、Ｘ１＝Ｏ、ｎ＝８　、
ノｔ２＝Ｃｄｌ、　。
（ｈ）　Ｙ＝ｆｌ、Ｘ、＝直接結合、　ｎ−＝８　、　
Ｒ２＝Ｃ２１１，。
（ｊ）　Ｙ＝ＩＩ　、　ＸＩ＝直接結合、　ｎ　＝　４
　、　Ｒｘ　−＝ＣＪｉｓ　−（ｊ）　Ｙ＝Ｈ、Ｘ１＝
０　、　ｎ　＝２　、　Ｒｔ＝１１０エタノール−水か
ら結晶化。
分析　Ｃ，ｏｌｉｎＮｓＯｔとして計算値：Ｃ，５Ｂ−
５２：１１゜５．４１；＃、２０．４８゜　実験イ［：
　Ｃ，５８，７６；　）ｌ　。
５．３６　：Ｎ　、　２０．４８６ （ｋ）Ｙ＝：ａ−Ｃ１，Ｘ、＝Ｑ、ｎ＝２　、Ｒ２＝Ｉ
ｉ。
＜１）　Ｙ＝８−Ｃ１，Ｘ、＝Ｏ，ｎ＝８．Ｒ，＝ノｌ
０（ｒｎ）　Ｙ＝８−ＣＦｓ　Ｊｒ、＝Ｏｐ　ｎ＝８　
ｒ　Ｒ２＝ＩＩ０例　１１ ビ々ラジン反応剤の製造 本発明の方法中用いられるノｊ４当なピぜフラン反応剤
Ｘ■１及びＸＶＩは、類似した型の化合物の？！！造の
ために当該技術熟練者によって用いられる４’−Ａｍ合
成計り作によって得られる。
Ｃ，Ｂ、ボラードら、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、２４．
７６４〜７６７（１９５９）、バラッソオら、米国特許
３，３８１，００９及びウーら、米国特許３，７１７．
６　ａ　４ｎすべて、上記の化合物の製法に応用できる
方法を記載しており、参考文献として組入れられる。こ
れらの方法又は他の常用の応用により、次の代表的ピに
フラン反応剤が（４）られる。
（α）　３−（１−ピペラジニル）−ｉ−；“２−ベン
ズイノチアゾール ３−クロロ−１，２−ベンズイノチアゾール（８７，８
，！ｉ’。
０．２８５モル）及びピペラジン（８０４，２ｇ、３．
５３モル）の混合物乞密封反応器中アルゴンず囲気中２
０時間１２０℃において加熱する。反応混合′吻を水２
リットルに溶解し、水溶液をくり返しで塩化メチレンで
抽出する。抽出液を合し、硫ばマグネシウム上乾燥し、
真窒濃縮する。残留物をエーテルにとル、ｐ過し、真空
濃稲して粘稠な油として３−（１−ピペラジニル）−１
，２−ベンズイソチアゾール遊離塩基２４．４ｊＩＣ４
７％）を得る。
この遊離繊糸の試料乞エーテル甲エタノール性塩化水素
によって堪酸塩ＶＣ変侯し、メタノール−エタノール〃
・う結晶化きせて分析上純粋な３−（１−ピペラジニル
）　−１，２−ベンズイソチアゾール塩酸塩、ηｃｐ２
８０℃（分解）を得る。
分析　ＣＪｉｌＢＮＳＳ−１１Ｃ１とし７て唱算値：Ｃ
，５１，６６：１１゜５．５２　；＃、　１６．４　Ｂ
。実験値：Ｃ’、５１．３４；＃。
ｆｉ、４６　：　＃　、　１６．１６゜（１））Ｎ−（
２−クロロ−６−ピリジニル）ピペラジンアセトニトリ
ル中２，６−ジクロロピラジン（５，０ｇ、３３６ミリ
モル）、Ｎ−（エトキシカルボニル）ピペラジン（５，
５７ｇ、３５，２ミリモル）及び炭酸カリ（１８，９ｇ
、Ｉ　ＯＵ、７　ミＩＩモル〕の混合物を２４ｕ、？間
還流する。不溶物を集め、Ｆ液を減圧濃縮する。残留物
をヘギサンから結晶化させてＮ−（２−クロロ−６−ピ
ラジニル）−１−エトキシ力ルポニルビベラジンを得る
。
包封ｃ、、Ｈ１５ｃｔｙ＜　０２として計算値：　Ｃ、
４８，８０：Ｉｉ。
１−１．５．５９　；＃、２（１７０ｏ実験値：ｃ、４
ｓ、６２；Ｈ。
５．５９　；Ｎ、　２０．７０゜ 前記の化合物なＨＣｌで処理することによってカルベト
キシ保護基を除去して４−（２−クロロ−６−ピラジニ
ル）ピイフラン塩酸堪を得る。
ｆｊ４Ｊ’Ｔ　ＣｇｉＩｎ　Ｃ１ｌ’ｌ　・１ｌＣ１と
しテ泪算値：Ｃ’、４０．８７；１１．５．１４；＃、
２８．８８゜実験値：Ｃ，４１，０５；Ｈ。
５．２２　；　＃　、　２８．６８゜ （ｃ）Ｎ−（８−クロロ−４−クロロフェニル）ピペラ
ジン３−クロロ−４−フ０ロアニリン（５，０ｇ、８４
．８ミリモル）及びビス−（２−クロロエチル）アミン
塩酸塩（６，１８ｇ、Ｂ　４．ａ　ミリモル）ノキシＬ
’ン（２０ｍ１）溶液を６４時間加熱還流する。この混
合物を温水で抽出し、次に水相を塩化メチ１／ンで抽出
する。水柑乞５０％力セイノーダで塩基性にし、塩化メ
チレンで抽出し、これを炭１１タカリ上乾燥し、減圧濃
縮する。残留物を蒸留し、０．２５　ｍｍ１ｋにおいて
約１００℃のｂｐケ有する両分を集める。このアミンを
塩酸塩に変換し、エタノールから結晶化させてＮ−（３
−クロロ−４−フロロフェニル）ヒイフランヲ得る。
外性　Ｃ，、Ｊｉ、２Ｃ１ＦＮ２としてＪ１緯値ＩＣ，
５５，９５：Ｈ。
５．６３　；＃　、　１８．０５゜実験値：Ｃ，５６，
２６：１１゜５．６２；＃、１２．９９゜ （ｄ）＃−（８１−リフロロメチルフェニル）ビにラジ
ン上の（Ｃ）に従ってキシレン中８−ｔ’リフロロアニ
リンをビス−（２−クロロエチル）アミン塩酸塩と反応
させて標題のアミンを得る。
／ＮｉＣ１１Ｈ１ｓＦ３＃２として計算値ＩＣ，５’１
．８９；Ｉｆ。
５．６９　：Ｎ、１２．１７゜実験値：Ｃ，５６，Ｇ２
；Ｈ。
５．６０　：Ａ’　、　１１．６９゜ （ｅ）＃−（６−りｏＩ：＋−２−ピリジニル）ビ’う
’）ン上の（ｂ）Ｉ／こ従って２，６−シクロロピリジ
ンヲ＃−（エトキシカルボニル）ピペラジンと反応させ
て塩酸塩として標題のアミン７得る。
分析　ＣｏＨ１２Ｃ１Ｎｓ・１１Ｃ１として計算値：（
、’、４６．１７；１１．６．６０；Ｎ、１７．９５゜
実１験値：Ｃ，４６２６；ＩＩ。
５．６４；／Ｖ、１７．１２゜ （／’）２−クロロビリミリミジン−４−イルビペラジ
ン上の（α）に従って２，６−シクロコピ１１ミジン及
びピペラジンを反応させ、クロマトグラフ精製して標題
のアミンを得る。
（ｇｌ＃（２−キノリニル）ピペラジン上の（α）に述
べたとおシピ被うジンを２−クロロキノリンと反応させ
て標題のアミンを７０る。
（Ａ）２−（ピリミジニル）ピペラジン例　１２ 式ＸＩＶ及びＸＶのトリアノ′ロン 中間体の製造 ア七トニトリル５０ｍノ中例５の生成物「５−エチル−
４−（２−フェノキシエチル）−２Ｈ〜１．２．４−１
リアゾール−３（４１１）−オンＪ　（５，０ｙ、２８
．５ミリモル）、クロロプロパツール（２，４４、！／
、２５．８ミリモル）及び炭酸カリ（９，７２，９，７
０，４ミリモル）を撹拌下４８時間加熱還流する。水（
５０ｍ／Ｘ）を添加し、混合物で塩化メチレンで抽出し
、これを硫酸マグネシウム上乾燥し、減圧製糊して２−
（８−ヒドロキシプロピル）−５−エチル−２゜４−ジ
ヒドロ−（２−フェノキシエチル）−８１１−１，２゜
４−トリアシロン−３−オン（Ｘバ、Ｙ　＝ＩＩ、　Ｘ
ｒ＝Ｏｚ　”＝２、Ｒ２＝Ｃ２１１ｓ　）をイ好る。酢
を度エチルを用いフランシュクロマトク゛ラフイーによ
ってイＮ製を実力１ｂ−る。
分析　Ｃ１，ノＩ２＋Ｎ５（Ｊ、として計算値：Ｃ，６
１，８４；Ｉｉ。
７．２６：Ｎ、１４．４２ｏ実験値：Ｃ，６Ｌ、６Ｌ：
１１゜７．８７；＃、１４．１９゜ このプルコールｌ：、Ｎ、Ｎ−ジメチル−４−アミノピ
リジン（０，０５モル当量）及びトリエチルアミン（１
，０５モル当量）を官有する塩化メチレンに醪解し、塩
化トシル（１，１モル当量）を撹拌下０℃において一度
に添加して処理することによってトシレートに変換する
。０℃において約２４時間放置して後、混合物を水で処
理し、塩化メチレンで数回抽出する。塩化メチレン抽出
液を合して硫酸マグネシウム上乾燥し、沖過し、減圧濃
縮する。残留物のフラッシュクロマトダラフイーにｊ、
り２−〔８−（ｐ−）ルエンスルホネート〕プロピル］
−５−エチル−２，４−ジヒドロ−４−（２−フェノキ
シエチル）−８＃−１，２，４−トリアゾール−３−オ
ン（ＸＶ、）’　＝　１１　、　Ｘｒ　＝Ｏ，ｎ　＝２
、Ｒ２＝Ｃｄｉｓ　）を得る。
例　１３ ２−［３−［４−（８−クロロフェニル）−１，２，１
−テトラヒドロ−１−ピリジニル］プロピル〕−５−エ
チル−２，４−ジヒドロ−４−（２−フェノキシエチル
）−８例９に従って２−［：８−（ｐ−）ルエンスルホ
ネート）プロピル〕−５−エチルー２，４−ジヒドロ−
４−（２−フェノキシエチル）−８Ｈ−１，２，４−）
リアゾール−３−オン（Ｘ、Ｖ、Ｙ＝Ｉｉ、　、￥１＝
０．　ル＝２、Ｒｔ　＝Ｃ２１１ａ　）を４−（３−ク
ロロフェニル）−１，２，８，６−チトラヒドロビリジ
ンと反応させて２−［８−Ｃ４−（３−クロロフェニル
）−１，２，８，６−テトラヒドロ−１−ピリジニル〕
プロピル〕−５−エチル−２，４−ジヒドロ−４−（２
−フェノキシエチル）−８１１’−１，２，４−トリア
ゾール−８−オン塩ば塩を得る。エタノールから結晶化
、ｍｐ１６８〜１６５℃。
包封　Ｃ２ａｌｉｓ、ＣＩＮ＜Ｏｘ　・ＨｚＯとして計
算値：Ｃ，６２，０８；１１　、６．４１　；　Ｎ　、
　１１．１８゜実験１直：に、６１．’／’ｌ；７１６
．８９　：Ｎ、　１１．０６゜ ＮＭＲＣＤＭＳＯ４）　：　１．２１　（８、ｔ　、　
７．４Ｈ２）；２．２０（２，ｍ、）；２．Ｃニア（２
，ｑ、７．４Ｈｚ）：２．８０（２，ｍ）；８−２０（
４，ｒｒＬ）：８．８０（６，ｍ）：１Ｌ１９（２＋　
ｔ　Ｈ５，０Ｈ２）；　６．２２　（１＋　ｒｎ　）　
；　６．９５（Ｌｍ）ニア、８８（６，フル）：１１．
６０（１，ｂｓ）。
例　１４ ５−［３−［４−（８−クロロフェニル）−１−ピペラ
ジニル〕フロビル〕−４−エチル−２，４−ンヒドロー
２−（２−フェノキシエチル）−１７−１，２，４−）
リアゾＣｒｔ）　４−（４−（８−クロロフェニル）ピ
イラジンー１−イル〕酪酸エチル：４−ブロモ酪酸エチ
ル（１９，５ｇ、０．１０モル）；ｍ−クロロフェニル
ビイラジン（１９，６ｇ、０．１０モル）；炭酸カリ（
４，２ｇ、０．０４モル）；並びに触媒量のヨウ化カリ
ウムを２００ｍＪのアセトニトリル巾約２８時間還流し
た。反応混合物乞冷却し、濾過し、濃縮して粗製の油を
得、これを塩化メチレンと水との間に分配した。このも
のを製造用高圧液体クロマトグラフィーを使用してＭ−
ｉ！’！した。ノリ力ゲル力ラムを使用し、４．５　：
　４．５　：１の比でヘキサン−酢酸エチル−塩化メチ
レンよりなる混合溶媒を使用して溶離した。溶離物を濃
縮して油を得、０．４トールにおいて約１６０　’で魚
信（クーゲルロール）して黄色油１２．６　ｊｊ　（４
１％）を得た。この粗エステル生成物をりｙＫ硝製する
ことなしに使用した。
（ｂ）４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イ
ルブタン酸ヒドラジド：２０ｍ１のエタノール中相４−
［４−（３−クロロフェニル）ピ被うジンー１−イル〕
酪酸エチル（上の（ａ＞中製造、９．９ｇ、０．０３モ
ル）を窒素気流中５ｍｌの純エタノール中無水ヒドラジ
ン（１，１Ｆ、０．０３５モル）の***液に撹拌下に添
力１ルだ。添加が完了した時、反応物を７１」時還流し
、Ｉ／シを使用して１７８０ｃｍ−’に８けるＣ−Ｏス
トレソチンダ波数の消失を観察しながら反応の進行をモ
ニターした。真空濃縮によって得られた反応油をエーテ
ルと水との曲に分配した。水層な史にエーテルで３回抽
出した；エーテル部を合し、乾燥（Ｍｆ；Ｏｈ　）、真
空濃縮して粗ヒドラジド生成物約１０ｇを得、これを更
に精製することなしに使用した。
（Ｃ）　塩化メチレン５０ｍノ中このヒドラジドの一部
分（上の（ｂ）中製造、４．９ｇ、０．０１６モル）を
塩化メチレン５０ｄ中インシアン酸エチル（１，２，９
，０，０１６モル）の***液に添加した。冷反応溶液を
１時間撹拌し、次に真空濃縮して理論収量の粗エチルセ
ミカルバゼートを得、これを水ｉ　ｏ　Ｏａ中ＫＯ１１
４，６ｇと合し、約５時間還流した。次に反応混合物を
冷却し、６ＮＩＩＣｔを使用してｐｉｆを８に調節した
。この溶液をエーテルで８回抽出し、エーテル部を合し
、乾燥（ＫｗＣＱｓ）、真空濃縮して粗１，２．４−ト
リアゾールー３−オン　４ｇ（７２％）を白色固体とし
て得た。
このトリアシロン中間体生成物を１５０罰のアセトニト
リル中１−プロモー２−フェノキシエタン（２，５ｇ、
、０．０１モル）；炭酸力ＩＩ　（４，６ｇ、０．０８
モル）及び触媒量のヨウ化カリウムと合した。反応混合
物を約８日間還流し、その時少量の相転移触媒像酸水素
テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＨ８，０，０８５ｇ
、０．１モル）及び更に当量のに、Ｃｏ、を添加した。
この点において１’ＬＣによって反応をモニターすると
それが完了したことが示された。反応混合物を冷却し、
ｐ過し、濃縮して油を得、これを塩化メチレンと水との
間に分配した。水層な更に２回塩化メチレンで抽出し、
塩基メチレン部を合し、乾燥（ＭｇＳＯ３）、濃縮して
粗製物約５ｇを得た。この粗製物を、シリカゲルカラム
を用い、メタノール（４％）−塩化メチレン（９６％）
で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製
した。真空濃縮して黄色油を得、これをエタノール性１
１Ｃｌ’Ｑ処理することによって精製した。エタノール
から再結晶して白色固体、ｍｐ１５Ｂ〜１５５Ｓ２，７
ｉ４９％）を得分析　ＣｚｓＨｓｚ　ＣＬＵＢＯ２・Ｈ
Ｃｌとして言１昇値：Ｃ，５９，２９；＃、６．５７；
＃、１３．８３゜実験値：Ｃ，５９，４０：ＩＩ。
６．５５　；Ｎ、　１３．９２゜ ＮＭＥ　（ＤＭＳＯｄａ）　：　１１６　（８、ｔ　、
　７．０Ｒｚ）：２．１５（２，ｍ）：２．７０（２，
ｔ　、６．８Ｈｚ）：８．２０（４，ｍ）；８．５８（
８，ｎｔ）；４．００（２，ｔ　、５．０ｆｌｚ）；　
４．２５（２，ｔ　、５．０１１ｚ）：　６．９１（６
９ｍ）；７．２７（Ｌ、ｎＬ）：１１．６０（１，ｂｓ
）。
例　１５ ５−（８−［４−（８−クロロフェニル）−１−ピｄラ
ジニル〕プロピル）−２，４−ジヒドロ−４−（２−フ
ェノキシエチル）−［７−１，２，４−トリアゾール−
３−オＣａ）　イソシアン酸２−フェノキシエチル：触
媒量のジメチルホルムアミドを含有する塩化メチレン１
０ｍ１Ｋ３−７１／ギ’ｙプロピオ７Ｎｌ　（３，０ｇ
、０．０２モル）を溶解した。窒素気流中外温において
塩化チオニル（２，７ｍ、０．０４モル）を一度に添加
した。２時間放置反応させて後、反応混合物を真空濃縮
して粗喰塩化物生成物８．８　ｊｊ　（１００％）を得
た。
この組成塩化物（３，３ｇ、０．０２モル）を２鯰のト
ルエンに溶解し、１００°に加熱し、その時ｌ・ルエン
２　ｍｌ中アジドトリメチルシラン（２，１ｇ、２．４
罰、０．０２モル）を、窒素の発生がコントロール下に
保たれる速度で滴加した。
反応を、ＩＲによって１８００ｏｎ−’におけるＣ＝Ｏ
ストレッチングモードの消失についてモニターし、約４
〜６時間抜完了した。溶媒及び過剰の試薬を減圧蒸留し
て褐橙色シアネートをイＬ　これを更に稍爬することな
しに次の工程に使用した。
注：３−フェノキシプロピオン酸は市販されているが、
フェノールの３−ブロモプロピオン酸によるアルキル化
、次いでエステル加水分）好して所望の３−フェノキシ
プロピオン岐乞得ることによって製造することができる
。
（ｂＪ４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジンブ
タン［ｙフェノヤシエチルセミカルバジド：塩化メチレ
ン１００ｍ４中４−（８−クロロフェニル）−１−ピペ
ラジンブタン酸ヒドラジド（上の例１４中製造、４．５
．９．　０．０１５モル）を０℃に３いて上の（（Ｌ）
甲製造した相イソシアン酸フェノキシエチルと処理した
。０℃において約１５分間撹拌後、反応混合物を室温ま
で温め、−夜装置した。九２］２礎縮し、乾燥して褐色
固体生成物７．６ｇを得た。この粗固体を、シリカカラ
ムを通し、１５％メタノール−塩化メチレンで溶離する
フラッシュクロマトグラフィーによって＋ｉ？Ｍして５
ｇ（６１％）のセミカルバジド生成物を得た。
（Ｃ）　このセミカルバジド中間体（」二のＣｂ）中製
造、５．１゜０．０１モル）ン５％Ｉ＜　ＯＩｉ浴液ｆ
３Ｑｍｌと一夜還流した。反応後、混合物を冷却し、６
ＮＩＩＣｔで中和（ｐｌｉ　７　）　した。
塩化メチレン−エーテルで十分抽出し、乾燥し、抽出液
を濃縮して白色結晶、１ｎｐ１５９〜１６１０　として
糾（生成９勿ン（イ番Ｉた。
分１Ｔ　Ｃ２５ｌｂｓＣｔＮｙ（ｈ　（！：　シテ＠１
算値：　Ｃ、６２，５１：Ｈ。
６．８９　；Ａ／　、　１５．８５゜実験＋ｔ＋ｌ：　
ｃ　、　６２．８５　；　Ｊｔ　。
６．８４：Ａｌ、１５．５７゜ ＮＭＲ（１）ＭＳＯ４）　：　１．８８　（２、ｍ、　
）　；　２．５０（８、ｎｌ　）　；　８．１１　（４
１ｙｉ　）　；　Ｌ９２　（２１ｔ　Ｊ　５．０ｆｉｚ
）：４．１５（２，ｔ　、５．０＃ｚ）；６，９０（６
，ｍ、）；７．２０（８，ｍ＞：１１．３８（１，ｓ）
。
例　１６ ５−（８−（４−（８−クロロフェニル）−１−ピイラ
ジニル〕ブ′ロピル〕−２−エチル−２，４−ジヒドロ
−４−（２−フェノキシエチル）−８１Ｉ−１，２，４
１リアゾ・ＨＣ１Ｊ７’８　ＨｔＯ ５−［３−（４−（８−クロロフェニル）−１−ピにラ
ジニル〕プロピル）−２，４−ジヒドロ−４−（２−フ
ェノキシエチル）−８Ｈ−１，２，４−）リアゾール−
３−オン（上の例１５中製造、３．９ｇ、０．０１モル
）；臭化エチル（１，１ｇ、０．７５ｄ、０．０１モル
）；炭酸カリ（３，７ｉ、０．０８モル）及び触媒量の
ヨウ化カリウムをアセトニトリル２５０ゴに溶解し、数
日間還流した。反応は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬ
Ｃ）を使用し、出発トリアシロンの消失を観察すること
によってモニターした。更に０．５当量の臭化エチルを
添加し、還流を全部で５日間継続した。
この点において、ＴＬＣによシ出発トリアシロンは観察
されなかつ１こ。反応混合物を冷却し、濾過し、真空濃
縮し、塩化メチレンと水との間に分配した。水層を塩化
メチレンで抽出し、塩化メチレン部を合し、乾燥（Ｍ７
ＳＯ４）ＬＡ濃縮して４．１ｇの黄色油を得た。この油
を、シリカゲルカラムを通し、６％メタノール−塩化メ
チレンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによっ
て精製した。溶離液を濃縮して２，８ｇの橙色の油を得
、これをエタノール性１１Ｃ１で処理することによって
塩酸塩に変換して１．９ｇの白色固体、ｍｐ　１５　（
１〜１５８”を得た。
分析　ＣｔｓＨｓ２Ｃ１Ｎｙ（ｈ・１ｌｃｔ・１　／　
８　＃２　Ｑとして割算値：Ｃ，６Ｂ、５９：１１，６
．６２：Ｎ、１Ｂ、６７゜実験値：Ｃ９５８，６８：Ｈ
，６，５９：Ｎ、１８．８６゜ＮＭＲＣＤＭＳＯ４）：
　１，２０（８、ｔ　、’ｒ、０１１ｚ）；２．１８（
２，ｍ）；２．７８（２，ｔ　、６．８Ｈｚ）：８．：
ｄＯ（８、ｎＬ）　；　８．’Ｉ　Ｏ（４、ｍ　）　：
　８．９６　（２ｒ　’　＋　５．０）Ｊｚ）；　４．
１７　（２、ｔ　ｌ　５．０＃ｚ）、７．００　（６、
ｍ）　；７４２８（３２ｍ）；１１．０５（１，ｂｓ）
。
特許出願人　プリストルーフイヤーズ　カンパニニー−
、λＩ 第１頁の続き （ｉ；ｊ］ｎｔ、Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号２
７５　：００） 手続補正苅（方式） ％式％ １、事件の表示 昭和５９年特約−ＩＰｒ：第１３３４０１、発明の名称 １、２．４−トリアゾール−３−オン抗５つ剤３袖正ン
する者 事件との関係　特許出願人 名称　ブリストルーマイヤーズ　カンパニー赤坂大成ビ
ル（電話５８２−７１６１）氏名　弁理士　（６３２３
）　川　順　艮　治′　：５、補正の対象　ゝ−−−− 願ぞＪに添付の手書き＋１１１ｖＩ１１隻６、補正の内
容 別紙のとおり明却ｉ＠’ｚタイフ゛浄書した。ただし内
容の　′補正はない。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、弐■ す （ＸＩ） の化合物又は医壓として使用可ｉｉ）：なその１１沖Ｊ
    加塩。 式中 ｎは２〜４である： ８２は水素又は低級アルキルである； ＸＩは酸素又は直接結合である； Ｙｆ−１水素、ハロゲン、低級アルコキシ又はＣＦｓで
    あるが、Ｙが水素である時には、ｒＬは２であることが
    できず、７１’２はエチルであることができず、Ｘ、　
    Ｕ酸素であることができず、Ｚはモノ−・ロゲン置換分
    を４１するフェニルであることができない； Ｚはベンジル又は １ （ただし Ｒ３は水素又はハロゲンである； Ｒ４ｆｉハロゲン又はＣＦＳである； Ｉらは水素、ハロゲン又はシアンである；Ｒ６は水素又
    はハロゲンである） から選択される残基である。 ２、　２−［：８−［４−（３−クロロフェニル）−１
    −ピペラジニル〕プロピル］−５−エチル−２，４−ジ
    ヒドロ−４−（５−フェノキシプロビル）−３＃−１，
    ２，４−１−リアゾール−３−オンである特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。 ８．２−［３−（４−（８−クロロフェニル）−１−ピ
    ペラジニル〕プロピル）−５−エチル−２、４−’；ヒ
    トｏ−４−（４−フェノキ／ブチル）−３／／−１，２
    ，４−トリアゾール−３−オンである特許ｉ（請求の１
    犯１！）］Ｉ’＋”ｔ　１項記載の化イ千′吻。 ４、　２−（ａ−４４−（ａ−クロロフェニル）−１−
    ビにランニル〕プロピル）−５−エチル−２，４−ジヒ
    ドロ−４−（２−（２−メトキシフェノキシ）エチル〕
    −８１１−１，２，４−４リアゾール−３−オンである
    特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５．２−［３−（４−（３−クロロフェニル）−１−ピ
    ペラジニル〕プロピル］−３−（１，１−ジメチルエチ
    ル）−２，４−ジヒドロ−４−（２−フェノキシエチル
    ）−３Ｈ−１，２，４−）リアゾール−３−オンである
    特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６．２−（３−（４−（３−クロロフェニル）−１−ピ
    被うジニル〕プロピル〕−５−エチル−２，４−ジヒド
    ロ−４−（２−（４−メトキシフェノキシ）エチル〕−
    ８１１−１，２，４−）リアゾール−３−オンである特
    許請求の範囲第１項ｉ己載の１１−合′１勿。 ７．２−［３−［４−（３−クロロフェニル）−１−ピ
    ペラジニル〕フロビル〕−５−エチル−２，４−ジヒド
    ロ−４−（２−（５−）リフロロメチル）フェノキ／ブ
    チル〕−８，＃−１，２，４−１−リアゾール−３−オ
    ンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８．４−（３−（３−クロロフェニル）プロピル〕−２
    −［８−［４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジ
    ニル〕フロビル〕−５−エチル−２，４−ジヒドロ−３
    Ｊｉ−トリアゾール−３−オンである！１．５’許請求
    の範：：ｊ（第１項記載の化合′吻。 ９−４−４２−（３−クロロフェニル）−１−ビイラジ
    ニル〕プロピル〕−５−エチル−２，４−ジヒドロ−４
    −〔３−１：８−（）リフロロメチル）フェノキシ］−
    ５Ｈ−１゜２　、４−　トリアゾール−３−オンである
    特許請求の１１法弗゛１３１項記１（、すの化合物。 １０．２４３−［４−（３−クロロフェニル）−１−ビ
    にリジニル〕フ爾ビル〕−５−エチル−２，４−ジヒド
    ロ−４−１：３−（８−（）リフロロメチル）フェノキ
    シプロビル〕−’ａｌｌ−１，２，４−トリアゾール−
    ３−オンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １１．２−［３−［４−（８−クロロフェニル）−１−
    ピペラジニル〕プロピル〕−５−エチル−２，４−ジヒ
    ドロ−（３〜フエニルフロビル）−３＃−１，２，４−
    トリアゾール−３−オンである特許請求の範囲第１項記
    載の化合物。 止、２−（３−［４−（３−クロロフェニル）−１−ビ
    被うジニル〕プロピル〕−５−エチル−２，４−ジヒド
    ロ−４−（４−フェニルブチル）−３１１−１，２，４
    −トリアゾール−３−オンである特許請求の範囲第１項
    記載の化合り勿。 １３．２−［Ｉ３−［：４−（３−クロロフェニル）−
    １−ピペラジニル〕フロビル）−２，４−ジヒドロ−（
    ２−フェノキシエチル）−８＃−１，２，４４リアゾー
    ル−３−オンである待Ｒ二［Ａ＋ｉ求の範囲ｍ１項屹載
    の１１合物。 ＩＬ　２−　（３−［４−（８−クロロフェニル）−１
    −ピペラジニル〕プロピル］−２，４−ジヒドロ−４−
    ［２−（３−クロロフェノキシ）エチル）−３Ｈ−１，
    ２，４−トリアゾール−８−オンである特許請求の範囲
    串１項記載の化合物。 １５．４−（８−（８−クロロフェノキシ）プロピル〕
    −２−［３−（４−（３−クロロフェニル）−１−ビ被
    うジニル〕プロピル］−２，４−ジヒドロ−８＃−１，
    ２，４−トリアゾールである特許請求の・Ｒ１〕７囲７
    ｊ！、、　１．　Ｊ口ｊ’ｊ＋−：載の化合物。 ］６．２〜［：８−［：４−（Ｊ−クロし］フェニル）
    −１−ビ（ラジニル〕プロピル］−２，４−ジヒドロ−
    ４−［３−［３−トリフロロメチル）フェノキシ〕プロ
    ピル〕−Ｂｌｉ−１゜２　、４−　トＩＪアゾールー３
    −オンであるｌｌ′ｊ訂請求の範囲第１項記載の化合ノ
    吻。 １７．２−Ｃ３−［４−（１，２−ベンズイソチアゾー
    ル−３−イル）−１−ヒｄラジニル〕プロピル〕−５−
    エチル−２，４−ジヒドロ−４−（２−フェノキシエチ
    ル）−３＃−１，２，４−トリアゾール−３−オンであ
    る萄１目１“をの範囲第１項記ｎ（９の化合物。 １８、　２−［４−（３−［８−エチル−４，５−ジヒ
    ドロ−５−オキシー４−（２−フェノキシエチル）−１
    ＃−１−リアゾール−１−イル〕プロピル）−１−ピペ
    ラジニル〕−３−ピリジンカルボニトリルである特許請
    求のｊｌｉｆｆｔＪ］１！Ｖ、　１項記載の化合物。 拐、５−エチル−２，４−ジヒドロ−４−（２−フェノ
    キシエチル）−２−４３−［：４−（フェニルメチル）
    −１−ピ被うジニル〕プロピル〕−８１１−１，２，４
    −トリアゾール−３−オンである特許請求の範囲ｉＡ１
    項記載の化合物。 ２０．５−エチル−２，４−ジヒドロ−４−（２−フェ
    ノキシエチル）−２−（８−（４−（フェニルメチル）
    −１−ピペラジニル〕プロピル）−８＃−１，２，４−
    トリアゾール−３−オンである特許請求の範囲第１項記
    載の化合物。 ２Ｌ２−［３−［４−（Ｊ−クロロ−４−フロロフェニ
    ル）＝１−ピペラジニル〕プロピル〕−５−エチル−２
    ，４−ジヒドロ−４−（２−フェノキシエチル）　−’
    ａｌｉ−１，２゜４−トリアゾール−３−オンである行
    許請求の範囲４１項記載の化合物。 ２２．５−エチル−２，４−ジヒドロ−４−（２−フェ
    ノキシエチル）−２−［−１ｌ４−（３−（トリフロロ
    メチル）フェニル〕−１−ビ・々ラジニル〕プロピル〕
    −８１１−１．２゜４−トリアゾール−３−オンである
    ／ｌ：ｆｈ有１ツ求の範囲第１項記載の化合物。 ２８、２−　（８−［４−（２−クロロ−６−ピラジニ
    ル）−１−ビ梨うジニル〕プロピル〕−５−エチル−２
    ，４−ジヒドロ−４−（２−フェノキシエチル）−８１
    １−１，２゜４−トリアゾール−８−オンであるＩｌ！
    ｉ許請求の範囲第１項記載の化合物。 ２４、２−　（８−［４−（６−クロロ−２−ピリジニ
    ル）−１−ビＲラジニル〕プロピル〕−５−エチル−２
    ，４−ジヒドロ−４−（２−フェノキシエチル）−３１
    ｉ−１，２゜４−トリアゾール−３−オンである特許請
    求の唾囲第１項記載の化合物。 ２５、２−　Ｃａ　−Ｃ４−（３−クロロフェニル）−
    １，２゜３．６−テトラヒドロ−１−ピリジニル〕プロ
    ピル〕−５−エチル−２，４−ジヒドロ−４−（２−フ
    ェノキシエチル）−８１１−１，２，４−トリアゾール
    −３−オンである＠、ｒｉ’ｆ１．請求の１１」巳四ｒ
    桔１項記載の化合物。 ２６．５−［８−〔４−（８−クロロフェニル）−１−
    ピペラジニル〕プロピル］−４−エチル−２，４−ジヒ
    ドロ−２−（２−フェノキシエチル）−８，＃−１．２
    ．４−トリアゾールー３−オンである特許請求の範囲第
    １ＪＡ記載の化合物。 ２７、５−　Ｃ３−（４−（８−クロロフェニル）−１
    −ピペラジニル〕プロピル）−２，４−ジヒドロ−（２
    −フェノキシエチル）−３１Ｌ−１，２，４−）リアゾ
    ール−８−オンである特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。 ２８、５−　［３−Ｃ４−（８−クロロフェニル）−１
    −ピペラジニル〕プロピル〕−２−エチル−２，４−ジ
    ヒドロ−４−（フェノキシエチル）−３＃−１，２，４
    −）リアゾール−３−オンである特許請求の４＋［″、
    四第４１項記載化合物。 ２９゜ 式■ （ＸＩ） の化合物又は医薬として使Ｊ］仲■能なその１′劇・１
    加塩を有する有効成分とする抗うつ剤。 式中 ｎは２〜４である； Ｒ２は水素又は低級アルキルである； Ｘｌは酸素又は直接結合である； Ｙは水素、ハロゲン、（へ級アルコキシ又＋、１：ＣＦ
    ’ｓであるが、Ｙが水素である時には、ルが２であるこ
    とができず、ＩＩ２はエチルであることができず、Ｘｌ
    は酸素であることができず、Ｚはモノ−・ロゲン置換分
    を有するフェニルであることができない； Ｚはベンジル又は ３ （ただし Ｉらは水素又はハロゲンである： Ｒ４はハロゲン又はＣＦ３である； Ｒ５は水素、ハロゲン又はシアノである；ｉｔ。は水素
    又はハロゲンである） から選択される残基である。 ３０、弐■ の化合物又は医薬として使用可１ｊヒなその酸付加塩〔
    式中 （は２〜４である； Ｒ２は水素又は低級アルキルである； Ｘｌは酸素又は直接結合である； Ｙは水素、ハロゲン、低級アルコキシ又ＢＣＦＳである
    が、Ｙが水素であ、る時には、ｎは２であることができ
    ず、Ｒ２はエチルであることができず、Ｘ、は酸素であ
    ることができず、Ｚはモノハロゲン置換外を有するフェ
    ニルであることができない； Ｚはベンジル又は Ｒ１ （ただし ＩＩ、は水素又はハロゲンである； Ｒ４ｆユハロゲン又はＣＦ、である； Ｒ５は水素、−ロケン又はシアノである；Ｒ６は水素又
    はハロゲンである） から選択される残基である〕 の゛爬法であって、 （（１，）　（１）式Ｘ′ 〔式中Ａ′は水素であるか又ｔよＡ′は、ビ被うジニル
    残基（α）（ａン （ただしＺは上に定、鉤されるとおりである）であるか
    又はＡ′は残基（ｂ） −（ｃＩｉ２）ｓ　−ｘ” （りだしＸＩはハロゲン、ザルフェート、ホスフェート
    、メシレート及び好ａｒｃｉ　トシレートのような離脱
    基である） であり、Ｂ′は水素又は残基（Ｃ） （ｃ） （１ヒだしｎは２〜４であり、Ｘ１ｌ−１：酸素又は直
    接結合てあシ、Ｙは水素、−・ロゲン、１〜４の炭素の
    低級アルコキシ又はＣＦｓであるが、Ｙが水素でおる時
    には、ルは２であることができず、Ｒ２はエチルである
    ことができず、ｘ、　ｒｒｉａ２素であることができず
    、Ｚｆ″ｉモノハロゲン１〆を換分を肩するフェニルで
    あることができない） である〕 の化合物を （２）　ｌ）弐〜■ （■） （式中ｎが２〜４である時ｅこはＲ，はハロゲン又はア
    ルコキシであシ、ルが３〜４でろる時にはＲＸは水素で
    もあ択　ｎは整数２〜４であ択　Ｘ”はハロゲン、好適
    には塩素又は臭素、或いはサルフェート、ホスフェート
    、トシレート、メシレートのような適当な離脱ノルであ
    る） のアルキル化剤又は（１１）式Ｘ　ＩＩ＋（ＸＩ） し式中Ｘ′Ｃよハロゲン（好適には垣累又は臭素）又は
    サルフェート、ホスフェート、トシレート、メシレート
    のような適当な離脱基であり、Ｚｆよ下に定義されると
    おりである〕 のアルキル化剤又は（ｉｉｉ）　Ａ’が残基（ｂ）であ
    広Ｂ′が残基（ｃ）である時にに式Ｘ■１ （Ｘ■） （式中Ｚ仁り上に定義されるとおシである）のピイラジ
    ンと反応させ、その際（１）及び（２）の該反応を弐Ｍ
    の化合物が生成するような条件下に行ない；次に（ｂ）
    　随意（・Ｃは、弐Ｍの化合物の塩が所望される場会に
    は、弐Ｘの化合物の医薬として使用可Ｔ］仁万酸付加塩
    を生成するような条件下に工程ＣＧ）の生成物を反応さ
    ぜることを％徴とする該化合物の製法。 ３１、工程（α）が次の２エゼ〆よりなる侍お一請求の
    範囲用３０項記載の方法。 （１）　塩化７ｙ　−）ルエンスルホニルヲ式ＸＩＶ０ （ＸＩν） （式中 ｙａ水素、ハロゲン、低級アルコキシ又はＣＦｓである
    が、Ｙが水素である時には、ｎは２であることができず
    、Ｒ７はエチルであることができず、ｘｌｌ−、を酸素
    であることができず、Ｚはモノハロゲンｊ：’７．’換
    分を弔するフェニルであることができない： Ｘ１は酸素又は直後結合である； ｎは２〜４である； Ｉ？、は水素又妹低級アルキルである）を有するアルコ
    ールと反応させて式Ｘ■のトシレートを生成させ （２）次に式）、１の化合物を生成するような条注下に
    式Ｘ■の該トシレートを置換ピペラジンＸ■ （ＸＶＩ） （式中Ｚは特許請求の範−１１第３０項に定義されてい
    る）と反応さ−ヒる。 ３２、工程（、Ｚ）が、弐Ｘの化合物を生成するような
    榮件下に式％式％ （） を式Ｘｌｌ［ （Ｘｌ１１） （式中Ｘ′はハロゲン又はサルフェート、ホスフェート
    、トシレート或いはノシレートのよう万離脱基であるこ
    とができる） のピにラジニル−Ｘ′によってアルキル化することより
    なる特許請求の範囲第３０項記載の方法。 ３３、式■ υ （ｎ） （式中Ｒは、フェニル環の２．８．或いは４位について
    いるハロゲンである） の化合物。 ３４、式■ （式中１ビは、フェニル環の２，３．或い１４位につい
    ているハロゲンである） の化合物の製法であって、 （ａ＞　ヒドラジンを１−（〕・ロフェニル）−４−（
    １ハロプロピル）ピペラジンでアルキル化して式ｎ１０
    １１） ノ’ｌ　−（ハロフェニル）−４−（８−ヒドラ’）／
    −プロピル）ピペラジンを得；次に （ｂ）　反応不活性溶媒中高温において該式■の化合物
    をＮ〜エトキシカルボニルチオプロピオンアミド化合物
    を得る ことを特徴とする該化合物の製法。
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