RO113465B1 - Derivati alchilici ai trazodonei, procedeu pentru prepararea acestora si intermediari de sinteza - Google Patents

Derivati alchilici ai trazodonei, procedeu pentru prepararea acestora si intermediari de sinteza Download PDF

Info

Publication number
RO113465B1
RO113465B1 RO94-01203A RO9401203A RO113465B1 RO 113465 B1 RO113465 B1 RO 113465B1 RO 9401203 A RO9401203 A RO 9401203A RO 113465 B1 RO113465 B1 RO 113465B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
alkyl
general formula
hydrogen
formula
carbon atoms
Prior art date
Application number
RO94-01203A
Other languages
English (en)
Inventor
Leandro Baiocchi
Original Assignee
Angelini Francesco Ist Ricerca
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Angelini Francesco Ist Ricerca filed Critical Angelini Francesco Ist Ricerca
Publication of RO113465B1 publication Critical patent/RO113465B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/16—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by amino or carboxyl groups, e.g. ethylenediamine-tetra-acetic acid, iminodiacetic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/067—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Prezenta invenție se referă la derivați alchilici ai trazodonei, compuși cu activitate farmacologică, utilizabili în medicamente antidepresive, la un procedeu pentru prepararea acestora și la inter- 5 mediari de sinteză.
Trazodona, care prezintă formula:
este un medicament cunoscut ca antidepresiv și pe de altă parte, prezintă o acțiune clinică similară diazepinei (Burger’s
Medicinal Chemistry, ed. A 4-a, 1981;
US. 4619685).
Mecanismul de acțiune al trazodonei este legat de interferența acestui compus cu sistemul de transmisie aminergic al sistemului nervos central.
Studiile .privind acțiunea chimicq, au arătat că trazodona prezintă un anumit grad de interferență cu următorii compuși:
(% inhibiție]
C=105M C=10’7M
alfa 1 98,2 49,0
alfa 2 75,1 mai puțin de 45,0
sigma 81,7 mai puțin de 45,0
serotonină 1 79,8 mai puțin de 45,0
serotonină 2 102,8 78,3
histamină 1 83,1 mai puțin de 45,0
reabsorbție serotonină 96,0 mai puțin de 45,0
(C = concentrație]
Acțiunea asupra receptorilor ad- 35 renergici (alfa 1 și alfa 2) pare a fi răspunzătoare de anumite efecte secundare sporadice, ale trazodonei, cum ar fi hipotensiunea și priapism, dar nu joacă nici un rol în acțiunile psihofarmacologice. 40 Sunt cunoscute unele triazolo [4,3a]piridin-3(2H]-one, dar nu este prezentată nici o diferență față de trazodonă. Mai mult, nu există vreo sugerare de a modifica molecula în vederea accen- 45 tuării proprietăților globale ale trazodonei și în special de a reduce efectele secundare nedorite. (US-T-1OO5O5).
Prezenta invenție lărgește gama derivaților de trazodona cu derivați alchil, 50 care prezintă structura chimică corespunzătoare formulei generale I:
în care numai unul dintre R, R’, R”, și R’ este alchil cu 1-3 atomi de carbon, iar ceilalți sunt hidrogen, precum și sărurile de adiție acidă ale acestora cu acizi organici sau anorganici, acceptabili fiziologic.
Un alt obiect al prezentei invenții constă într-un procedeu pentru prepararea derivaților alchil ai trazodonei, cu formula generală (I) prin ciclizarea unui
RO 113465 Bl compus cu formula generală (VI):
R
(VI) în care R“ este hidrogen sau alchil cu 13 atomi de carbon, în prezența unui agent de condensare ales dintre hidrura de sodiu, clorura de tionil și acid clorhidric și a unui diluant ales dintre hidrocarburi aromatice și hidrocarburi inferioare halogenate,pentru obținerea unui derivat de piperazinonă cu formula generală (V):
în care R” este hidrogen sau alchil cu 13 atomi de carbon, care în continuare se reduce, folosind un agent de reducere convențional, la derivatul de piperazină corespunzător, cu formula generală (IV):
R‘
R
Cl
(IV) în care cel puțin unul dintre R” și R“’ este hidrogen, iar celălalt este hidrogen sau alchil cu 1-3 atomi de carbon, după care derivatul de piperazină cu formula generală (IV) reacționează cu un amestec apos al unui agent de alchilare difuncțional cu formula X-CH2-CHR-CHR’-X cu un derivat de metal alcalin corespun zător, după care compusul obținut, cu
Cl formula generală (II):
R în care numai unul dintre R, R’, R” și R’” este alchil cu 1-3 atomi de carbon, iar ceilalți sunt hidrogen, iar X este o grupă scindabilă convențională, aleasă din gru5 pul constând din clor, brom, -0-S02-Alk și -O-SO2-Ar, în care Alk reprezintă alchil, iar Ar reprezintă arii, reacționează cu un compus cu formula generală (III):
sau o sare a acestuia cu metal alcalin, în prezența unui diluant organic corespunzător sau amestec de diluanți organici, la o temperatură în intervalul de la 40°C 2 0 până la temperatura de fierbere a amestecului de reacție.
Un alt obiect al prezentei invenții îl constituie intermediarii de sinteză, care prezintă structura chimică corespunză25 toare formulei generale (II):
(II] în care numai unul dintre R, R’, R și R’
5 este alchil cu 1-3 atomi de carbon, iar ceilalți sunt hidrogen, iar X este o grupă scindabilă convențională, aleasă din grupul constând din clor, brom, -O-SO2-Alk și -0-S02-Ar, în care Alk reprezintă alchil,
0 iar Ar reprezintă arii, precum și interme- diarii de sinteză, care prezintă structura chimică corespunzătoare formulei generale (IV):
R”
(IV) în care R’ este hidrogen și R” este alchil cu 1-3 atomi de carbon, precum și
RO 113465 Bl intermediarii de sinteză, care prezintă structura chimică corespunzătoare formulei generale (V):
în care FI este alchil cu 1-3 atomi de carbon, precum și intermediarii de sinteză, care prezintă structura chimică corespunzătoare formulei generale (VI): 15
în care R” este alchil cu 1-3 atomi de carbon.
Invenția prezintă avantaje prin aceea că, se obțin compuși noi cu o afinitate redusă pentru receptorii adrenergici, superiori trazodonei în ceea ce privește DL50.
Astfel afinitatea redusă pentru receptorii adrenergici poate fi prezentată astfel:
Alfa 1 (% inhibiție) Serotonină 2 (% inhibiție)
C=10’7M C=1Q5M C=10’7M C=1Q5M
(|) R=R’=R=R’=H (Trazodonă) 49 98 78 103
(I) R=R'=R'=H; R=CH3 37 96 69 100
(|) R=R’=R”=:H; R’”=CH3 20 85 68 98
(|) R=R,'=R’,'=H; R'=CH3 26 91 59 I00
(I) R'=R“=R”’=H; R=CH3 27 88 62 100
(C = concentrație)
In ceea ce privește DL50 compușii cu formula [I] sunt superiori trazodonei astfel:
□l50
(|) R=R’=R’‘=R’= H (Trazodonă) > 200
[I] R=R’=R’=H; R“=CH3 300
(I) R=R’=R’‘=H; R”’=CH3 < 600
(!) R=R'-=R'”=H; R'=CH3 < 300
(I) R'=R=R“’=H; R=CH3 < 600
Exemple de acizi organici și anorganici acceptabili fiziologic sunt următorii: acid clorhidric, acid bromhidric, acid fosforic, acid sulfuric, acid lactic, acid succinic, acid tartric, acid acetic, acid citric, acid benzoic, acid naftalen-2RO 113465 Bl sulfonic, acid adipic și acid pimelic.
De preferință, compușii cu formula (I J.se prepară conform următoarei scheme de reacție:
(III)
Schema de reacție 1
în care R, R’, R” și R’ sunt prezentați 20 anterior și X este o grupă scindabilă, convențională, aleasă dintre clor, brom, -0S02Alk și -0-S02Ar.
Etapa de reacție prezentată în Schema 1 implică alchilarea unei grupe 25 amino secundare alifatice și aceasta se poate realiza prin procedee convenționale (J. March; Advanced Organic Chemistry, ed. 3, J. Wiley & Sons, N.Y., pp. 364-365). 30
Compusul cu formula (III Jeste, de preferință, reacționat sub formă de sare cu un metal alcalin, cum ar fi, de exemplu, sarea de sodiu, cunoscută din brevetul US 3381OD9. 35 în grupele scindabile -0S02Alk și -0-S02Ar, Alk și Ar reprezintă alchil și arii (J. March; Advanced Organic Chemistry, ed. 3, J. Wiley & Sons, Ν.Υ.,ρ. 312). De preferință, Alk este metil și Ar repre- 40 zintă fenil, tolil și p-bromfenil.
Reacția este, de preferință, efectuată prin reacția sării de sodiu a compusului cu formula ( III) cu un compus cu formula'(II), în prezența unui diluant organic adecvat sau a unui amestec de diluanți organici, la o temperatură cuprinsă între 4D°C și temperatura de fierbere a amestecului de reacție. Exemple de solvenți organici adecvați sunt hidrocarburile aromatice, alcoolii alifatici și amestecurile acestora.
Exemple de hidrocarburi aromatice includ: benzen, toluen și xilen, iar cele de alcooli includ: alcoolul butilic, terț-butilic, sec-butilic, izobutilic, pentilic și terț-pentilic. Un exemplu de amidă preferată este dimetilformamidă.
Compusul intermediar cu formula (II) poate fi preparat, conform următoarei scheme de reacție:
în care X, R, R’, R și R“’ au semnificațiile date anterior.
Etapa de reacție prezentată în schema 2 este, de preferință, efectuată prin adăugarea unui compus piperazinic cu formula (IV) la un amestec apos a unui agent de alchilare bifuncțional cu formula X-CH2-CHR-CHR’-X cu un derivat
RO 113465 Bl de metal alcalin.
Compusul piperazinic cu formula (IV )este, de preferință, dizolvat într-un solvent organic adecvat, cum ar fi o hidrocarbură aromatică sau o cetonă. 5 Exemple de hidrocarburi aromatice adecvate sunt următoarele: benzen, toluen și xilen. Exemple de cetone adecvate a fi folosite ca solvenți sunt acetona și metilizobutilcetona. io
Exemple de derivați ai metalelor alcaline sunt carbonatul sau hidroxidul de sodiu sau potasiu.
Compusul piperazinic cu formula (IV ],în care R’‘=R’=H este cunoscut (G.B.Pollard ș.a., J.O.C. 24, 764, 1959] în timp ce compușii cu formula (IV] ,în care R’” este hidrogen și R este alchil cu 1-3 atomi de carbon sunt noi și pot fi preparați prin următoarea schemă de reacție:
Schema de reacție 3
închiderea ciclului de la acidul 2- 25 R-(3-clorofenil]-3,6-diazahexanoic cu formula (VI Jpentru a forma piperazinona corespunzătoare cu formula (V ]este realizată, de preferință, prin tratarea unui ester inferior al acidului hexanoic cu for- 30 mula( VI ]cu un agent de condensare adecvat, în mediu de solvent. Exemple de agenți de condensare adecvați sunt următorii: hidrura de sodiu, clorură de tionil și acidul clorhidric. 35
Diluantul este ales în funcție de agentul de condensare folosit, criteriile de alegere fiind cunoscute unui specialist în domeniu. De exemplu, când agentul de condensare este NaH, diluanții adec- 40 vați sunt hidrocarburile aromatice ca benzenul, toluenul și xilenul, iar când se folosește ca agent de condensare clorura de tionil, se preferă ca diluanți hidrocarburile halogenate cum ar fi ,cloro- 45 formul și clorură de metilen.
Reducerea ulterioară a compusului piperazinonic cu formula (V) pentru a se obține compusul piperazinic corespunzător cu formula (IV ]se efectuează în 50 mod convențional, folosind ca agent de reucere hidrura de litiu-aluminiu.
Compușii cu formula [I ]pot avea un atom de carbon asimetric și se consideră ca obiect al invenției și izomerii optic activi individuali ai acestora precum și amestecurile acestora.
Se dau în continuare mai multe exemple de obținere a compușilor, conform invenției:
Exemplul 1.1 -[3-clorofenil]-3-metilpiperazin-2-onă [formula V;R=CH3]
O soluție formată din 76 g N-(3clorofenil]-etildiamină (J.Med.Chim. 9, pp. 858-860, 1966], 60 ml 2-bromopropionat de etil și 63 ml trietilamină, în 400 ml toluen, se menține la reflux timp de 15 h. După răcire, soluția se spală cu apă, se usucă prin distilare azeotropică și se adaugă treptat 9 g hidrură de sodiu, sub formă de suspensie uleioasă 60%. Se observă o încălzire spontană a amestecului, în timpul adăugării hidrurii de sodiu. Amestecul de reacție se menține sub agitare la 60°C, cu încălzire exterioară, timp de 1,5 h, după care se răcește. După adăugarea de apă, se separă faza organică, se usucă și se evaporă, sub presiune redusă. Reziduul, în cantitate de 48 g, se distilează și se obțin 35 g 1-(3-clorofenil]-3-metilpiperazin-2-onă, cu punct de fierbere 16D°C, la
RO 113465 Bl
0,5 mm Hg.
Clorhidratul acestui compus are punctul de topire 170,5-171 °C.
Exemplul 2, 7-f3-c/orofen///3-et/7piperazin-2-ona (formula V; R“=CSHS) □ soluție formată din 102 g N-(3clorofenilj-etildiamină, 11 g 2-bromobutirat de etil și 84 ml trietilamină, în 580 ml toluen, se refluxează timp de 6 h. Soluția se răcește, se spală cu apă și solventul se îndepărtează sub presiune redusă.
Reziduul uleios, în cantitate de 175 g, este suspendat în 650 ml soluție NaOH 2M și amestecul se încălzește la 70°C, cu agitare puternică, până la dizolvarea completă a uleiului (după aproximativ 2 h). Soluția rezultată se acidulează și precipitatul se filtrează. Se obține acidul (3-clorofenil)-2-etil-3,6-diazahexanoic (formula VI; R'=etil), cu punctul de topire 207-208°C. Analiza elementară a fost în concordanță cu formula C12H17 CIN202.
La o soluție a acidului de mai sus, în 1,8 1 cloroform, se adaugă, prin picurare, 76,1 g clorură de tionil. După fierberea acestui amestec timp de 3 h, solventul se îndepărtează prin evaporare și reziduul este suspendat într-o soluție de 70 ml trietilamină în 1,8 I toluen. După încălzire timp de 2 h la 70°C, sub agitare, soluția se răcește, se filtrează pentru îndepărtarea clorhidratului de trietilamină și se evaporă sub presiune redusă. Reziduul se distilează și se colectează fracțiunea, cu punct de fierbere între 195 și 200°C, la 0,3 mm Hg.
Clorhidratul compusului din titlu are punctul de topire la 149-152°C.
Exemplul 3. 1-(3-Clorofenil)-3-etilpiperazină (formula IV; R=CSHS)
La o soluție formată din 31,5 g hidrură de litiu-aluminiu în 650 ml eter etilic, se adaugă, prin picurare, o soluție formată din 66 g compus piperazinonic obținut conform exemplului 2, în 350 ml eter etilic, sub agitare intensă, astfel, încât refluxarea solventului să fie blândă. După terminarea adăugării, amestecul rezultat se refluxează încă timp de 2 h, după care excesul de hidrură se descom12 pune cu apă și baza organică obținută astfel, se separă prin metode convenționale.
Clorhidratul compusului din titlu se recristalizează din alcool izopropilic și prezintă punctul de topire 179-181 °C.
Exemplul 4. 1 -(3-Clorofenil)-3metilpiperazină (formula IV; R=CH3]
In aceleași condiții de lucru ca în exemplul 3, dar folosind compus piperazinonic din exemplul 1, se obține 1-(3clorofenil)-3-metilpiperazină. Clorhidratul acestui compus prezintă punctul de topire 178-178,5°C (din acetat de etil).
Exemplul 5. 7-(3-cloro fenil)-4-(3cloro-2-metilpropil)-piperazină (formula II, R=CH3, R’=R=R'‘'=H)
La o soluție formată din 150 ml 1-bromo-3-cloro-2-metilpropan, 55 g carbonat de potasiu și 4 ml apă, încălzită la 60°C, se adaugă, prin picurare și sub agitare intensă o soluție constituită din 40 g 3-clorofenilpiperazină în 50 ml toluen. După terminarea adăugării, amestecul de reacție se menține cu agitare timp de 48 h. După îndepărtarea prin filtrare a solidului, soluția se evaporă și reziduul se cromatografiază pe o coloană cu silicagel, eluând cu un amestec hexan:acetat de etil 1:1. Se obțin 25 g produs care se folosește în reacția următoare. Clorhidratul compusului din titlu prezintă punctul de topire 178-179°C (din alcool izopropilic).
Exemplul 6. în aceleași condiții de lucru ca în exemplul 3, compușii corespunzători cu formulat IV] reacționează cu dihalogenoalcanii adecvați, obținânduse următorii compuși cu formula (II):
- 1 -(3-clorofeml]-4-(3-cloro-1 -metilpropilj-piperazină ( R’=CH3, R=R=R'=H)
Diclorhidratul acestui compus prezintă punctul de topire 160-162°C (cu descompunere);
-1 -(3-clorofenil]-4-[3-cloropropil]-3metilpiperazină ( R=CH3, R=R‘=R’=H]
Diclorhidratul acestui compus prezintă punctul de topire 174-176°C (cu descompunere).
Exemplul 7. 2-[3-[4-(3-clorofenil]RO 113465 Bl
-piperazinil]-2-metilpropil]- 7,2,4-triazol[4,3-a]-piridin-3(2H]-onă (formula I,
R=CH3, R=R=R‘=H)
Un amestec constituit din 43 g produs obținut în exemplul 5, 23,6 g sare de sodiu a 1,2,4-triazolo[4,3-a]-piridin-3-(2H)-onei (Brevet IT 27306/65), 300 ml xilen și 30 ml alcool izobutilic se menține la reflux timp de 8 h. Amestecul se diluează cu un volum egal de apă și reziduul obținut prin îndepărtarea solvenților din faza organică se transformă în clorhidratul corespunzător, prin tratare cu o soluție 2M de acid clorhidric. După recristalizare din apă se obțin 35 g produs cu punctul de topire 196198°C.
Analiza elementară și datele spectrofotometrice au fost în concordanță cu structura compusului din titlu.
Exemplul 8. în aceleași condiții de lucru ca în exemplul 7 s-au preparat compușii cu formula (I):
-2-(3-( 4-(3-clorofenil]-1-piperazinil]-
3-metilpropil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]-pir idin3(2H)-onă (R'=CH3, R=R“=R’”=H) (din
1,2,4-triazol[4,3-a]-piridin-3-(2H)-onă și compusul cu formula (II ),în care R'=CH3, R=R’'=R“’=H). Diclorhidratul acestui compus prezintă punctul de topire 184194°C;
2-[3-[4-(3-clorofenil)-1 -(2-etilJpiperazinil]-propil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-3(2H)-onă (R=etil, R=R’=R'=H] (din 1,2,4-triazolo[4,3-a]-piridin 3-(2H]onă și compusul cu formula (II ],în care R“=etil, R=R’=R'=H). Diclorhidratul acestui compus prezintă punctul de topire 180-182°C;
- 2-(3-( 4-(3-clorofenil)-1 -(2-metil)piperazinil]-propil]-1,2,4-triazolo[4,3a]piridin- 3-(2H)-onă (R=CH3, R= R’ = R’=H) (din 1,2,4-triazol[4,3-a]piridin 3(2H)-onă și compusul cu formula (II), în care R=CH3, R=R’=R“’=H). Diclorhidratul acestui compus prezintă punctul de topire 189-19D°C;
- 2-[3-[4-(3-clorofenil)-1 -(3-metilJpiperazinil]-propil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-3-(2H)-onă (R’”=CH3, R=R’=R=H] (din 1,2,4-triazolo[4,3-a]-piridin-3-(2H]onă și compusul cu formula (II), în care
R”’=CH3, R=R’=R“=H), Diclorhidratul acestui compus prezintă punctul de topire
178-18D°C.
Compușii cu formula generală (I), conform invenției, sunt utili în acel domeniu terapeutic în care s-a dovedit a fi eficientă trazodona, cum ar fi depresia, fără a prezenta efectele secundare nedorite ale trazodonei, cum sunt hipotensiunea și priapismul. în particular, compușii cu formula I prezintă efecte superioare în tratamentul stării de anxietate.
Pentru aplicațiile practice în terapeutică, compușii cu formulai I )și sărurile lor de adiție acidă, acceptabile fiziologic pot fi administrați ca atare, dar se preferă administrarea lor sub formă de compoziții farmaceutice .
Compozițiile farmaceutice conțin o cantitate eficientă din punct de vedere terapeutic din unul sau mai mulți compuși cu formula (I), sau din sărurile lor cu acizi acceptabili fiziologic, împreună cu excipienți farmaceutici, lichizi sau solizi, adecvați pentru administrare sistemică sau locală.
Compozițiile farmaceutice pot fi sub formă solidă, cum sunt tabletele, pilulele glazurate, capsulele, pulberile și forme retard sau semisolide, cum ar fi supozitoarele, cremele sau pomezile sau în formă lichidă cum ar fi soluțiile, suspensiile și emulsiile.
Pe lângă excipienții convenționali, compozițiile mai pot conține aditivi adecvați farmaceutic cum ar fi .conservanți, stabilizatori, emulgatori, săruri pentru reglarea presiunii osmotice, agenți tampon, odoranți sau coloranți.
Când este necesar ,într-o anumită terapie, compozițiile pot conține și alți ingredienți activi, compatibili, a căror administrare concomitentă este utilă.
Pentru utilizări terapeutice practice cantitatea eficientă din compusul cu formula( I), care trebuie administrată poate varia într-un interval larg, în funcție de factori cunoscuți, cum ar fi necesitatea terapeutică respectivă, compoziția farmaceutică, calea de administrare, greutatea corporală și eficacitatea compusului utilizat.
RO 113465 Bl în general, doza zilnică de compuși cu formulat I jvariază între 10 și
600 mg; totuși, datorită lipsei efectelor secundare, doza poate fi mărită până la
1200 mg.
Compozițiile farmaceutice pot fi obținute prin metode convenționale, cum ar fi .amestecarea, granularea și comprimarea, atunci când este necesar sau amestecarea și dizolvarea ingredientelor, în vederea obținerii produsului final dorit.

Claims (11)

  1. Revendicări
    1.Derivați alchilici ai trazodonei, caracterizați prin aceea că, prezintă structura chimică corespunzătoare formulei generale I:
    în care numai unul dintre R, R’, R, și R’ este alchil cu 1-3 atomi de carbon, iar ceilalți sunt hidrogen, precum și sărurile de adiție acidă ale acestora cu acizi organici sau anorganici, acceptabili fiziologic.
  2. 2. Derivați alchilici ai trazodonei, conform revendicării 1 .caracterizați prin aceea că, împreună cu cel puțin un excipient acceptabil farmaceutic formează o compoziție farmaceutică.
  3. 3. Procedeu pentru prepararea derivaților alchilici ai trazodonei, cu formula generală (I), caracterizat prin aceea că, un compus cu formula generală [VI]:
    în care R” este hidrogen sau alchil cu 1-
    3 atomi de carbon, se ciclizează, în prezența unui agent de condensare ales dintre hidrură de sodiu, clorură de tionil și acid clorhidric și a unui diluant ales dintre hidrocarburi aromatice și hidrocarburi inferioare halogenate, pentru obținerea unui derivat de piperazinonă cu formula generală (V):
    (VJ în care R“ este hidrogen sau alchil cu 13 atomi de carbon, care în continuare se reduce, folosind un agent de reducere convențional, la derivatul de piperazină corespunzător, cu formula generală (IV):
    în care cel puțin unul dintre R“ și R'“ este hidrogen, iar celălalt este hidrogen sau alchil cu 1-3 atomi de carbon, după care derivatul de piperazină cu formula generală IV reacționează cu un amestec apos al unui agent de alchilare difuncțional cu formula X-CH2-CHR-CHR'-X cu un derivat de metal alcalin corespunzător, după care compusul obținut, cu formula gene- (II) în care numai unul dintre R, R’, R” și R’” este alchil cu 1-3 atomi de carbon, iar ceilalți sunt hidrogen, iar X este o grupă scindabilă convențională, aleasă din grupul constând din clor, brom, -0-S02-Alk și -0-SD2-Ar, în care Alk reprezintă alchil, iar Ar reprezintă arii, reacționează cu un compus cu formula generală (III):
    RO 113465 Bl sau o sare a acestuia cu metal alcalin, în prezența unui diluant organic corespunzător sau amestec de diluanți organici, la o temperatură în intervalul de la 40°C până la temperatura de fierbere 5 a amestecului de reacție.
  4. 4. Procedeu, conform revendicării
    3, caracterizat prin aceea că, solventul organic, utilizat în reacția compusului cu formula generală( II] cu corn- io pusul cu formulat III], este o hidrocarbură aromatică, un alcool alifatic, o amidă sau un amestec al acestora.
  5. 5. Procedeu, conform revendicării
    4, caracterizat prin aceea că, hidro- 15 carbura aromatică este benzenul, toluenul sau xilenul.
  6. 6. Procedeu, conform revendicării
    4, caracterizat prin aceea că, alcoolul alifatic este alcoolul butilic, alcoolul terț- 20 butilic, alcoolul sec-butilic, alcoolul izobutilic, alcoolul pentilic sau alcoolul terțpentilic.
  7. 7. Procedeu, conform revendicării
    4, caracterizat prin aceea că, amida 25 este dimetilformamida.
  8. 8. Intermediari, caracterizați prin aceea că, prezintă structura chimică corespunzătoare formulei generale [II] în care numai unul dintre R, R” și R’ este alchil cu 1-3 atomi de carbon, iar 40 ceilalți sunt hidrogen, iar X este o grupă scindabilă convențională, aleasă din grupul constând din clor, brom, -0-S02-Alk și
    -O-SO2-Ar, în care Alk reprezintă alchil, iar Ar reprezintă arii.
  9. 9. Intermediari, caracterizați j prin aceea că, prezintă structura chimică corespunzătoare formulei generale (IV):
    în care R’ este hidrogen și R este alchil cu 1-3 atomi de carbon.
  10. 10. Intermediari, caracterizați prin aceea că, prezintă structura chimică corespunzătoare formulei generale (V) în care R este alchil cu 1-3 atomi de carbon.
  11. 11. Intermediari, caracterizați prin aceea că, prezintă structura chimică corespunzătoare formulei generale (VI):
    (VI) în care R este alchil cu 1-3 atomi de carbon.
RO94-01203A 1992-01-17 1993-01-14 Derivati alchilici ai trazodonei, procedeu pentru prepararea acestora si intermediari de sinteza RO113465B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI920084A IT1258790B (it) 1992-01-17 1992-01-17 Alchil derivati del trazodone
PCT/EP1993/000080 WO1993014091A1 (en) 1992-01-17 1993-01-14 Alkyl derivatives of trazodone with cns activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO113465B1 true RO113465B1 (ro) 1998-07-30

Family

ID=11361589

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO94-01203A RO113465B1 (ro) 1992-01-17 1993-01-14 Derivati alchilici ai trazodonei, procedeu pentru prepararea acestora si intermediari de sinteza

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP0623131B1 (ro)
JP (1) JP2856912B2 (ro)
KR (1) KR100254690B1 (ro)
AT (1) ATE136307T1 (ro)
AU (1) AU671973B2 (ro)
BG (1) BG61841B1 (ro)
BR (1) BR9305752A (ro)
CA (1) CA2128202C (ro)
CZ (1) CZ282910B6 (ro)
DE (1) DE69302087T2 (ro)
DK (1) DK0623131T3 (ro)
ES (1) ES2088270T3 (ro)
FI (2) FI110186B (ro)
GE (1) GEP20001939B (ro)
GR (1) GR3020420T3 (ro)
HU (5) HU218678B (ro)
IT (1) IT1258790B (ro)
NO (2) NO302365B1 (ro)
NZ (1) NZ246598A (ro)
PL (1) PL170913B1 (ro)
RO (1) RO113465B1 (ro)
RU (1) RU2126801C1 (ro)
SK (1) SK280561B6 (ro)
WO (1) WO1993014091A1 (ro)
ZA (1) ZA93292B (ro)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1268414B1 (it) * 1993-07-01 1997-02-27 Angelini Francesco Ist Ricerca Enantiomeri farmacologicamente attivi
AU718075B2 (en) * 1993-07-01 2000-04-06 Angelini Ricerche S.P.A. Societa Consortile Intermediates for the preparation of pharmacologically active enantiomers of triazolone compounds
US7572808B2 (en) * 2005-06-17 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists
ITMI20051193A1 (it) 2005-06-24 2006-12-25 Acraf Uso farmaceutico di una 1-3-clorofenil-3-alchilpiperazina
WO2012072665A1 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Pharmaneuroboost N.V. Compositions comprising pipamperone and serotonin antagonist reuptake inhibitors
RU2706700C1 (ru) 2019-09-24 2019-11-20 Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственная компания "СКиФФ" Фармацевтическая композиция для коррекции поведения кошек и собак в стрессовых ситуациях

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US100505A (en) * 1870-03-08 Improvement in sash-bolt
IT1066857B (it) * 1965-12-15 1985-03-12 Acraf Derivati della s ipiazolo 4.3 a piridina e processi per la loro preparazione

Also Published As

Publication number Publication date
SK84694A3 (en) 1995-04-12
WO1993014091A1 (en) 1993-07-22
NO302365B1 (no) 1998-02-23
FI110186B (fi) 2002-12-13
HU218678B (hu) 2000-10-28
ZA93292B (en) 1993-08-19
FI943386A (fi) 1994-07-15
HUT71511A (en) 1995-12-28
ATE136307T1 (de) 1996-04-15
CA2128202A1 (en) 1993-07-22
CA2128202C (en) 2001-01-23
BG61841B1 (bg) 1998-07-31
CZ173294A3 (en) 1995-02-15
HUT71513A (en) 1995-12-28
DE69302087D1 (de) 1996-05-09
BG98896A (bg) 1995-03-31
SK280561B6 (sk) 2000-03-13
NZ246598A (en) 1997-08-22
DK0623131T3 (da) 1996-08-05
NO974462D0 (no) 1997-09-26
NO974462L (no) 1994-09-16
HU9502180D0 (en) 1995-09-28
EP0623131A1 (en) 1994-11-09
NO942668D0 (no) 1994-07-15
HU9402119D0 (en) 1994-09-28
ITMI920084A1 (it) 1993-07-17
HUT70761A (en) 1995-10-30
KR100254690B1 (ko) 2000-05-01
IT1258790B (it) 1996-02-29
HU217982B (hu) 2000-05-28
AU3350493A (en) 1993-08-03
NO303686B1 (no) 1998-08-17
GR3020420T3 (en) 1996-10-31
HU219493B (hu) 2001-04-28
HU9502178D0 (en) 1995-09-28
HUT71512A (en) 1995-12-28
NO942668L (no) 1994-09-16
HU217968B (hu) 2000-05-28
EP0623131B1 (en) 1996-04-03
HUT72591A (en) 1996-05-28
FI943386A0 (fi) 1994-07-15
AU671973B2 (en) 1996-09-19
BR9305752A (pt) 1997-01-28
HU217981B (hu) 2000-05-28
DE69302087T2 (de) 1996-11-28
PL170913B1 (pl) 1997-02-28
HU9502179D0 (en) 1995-09-28
ES2088270T3 (es) 1996-08-01
FI20021652A (fi) 2002-09-16
HU9502177D0 (en) 1995-09-28
RU2126801C1 (ru) 1999-02-27
GEP20001939B (en) 2000-02-05
FI113266B (fi) 2004-03-31
JPH07503000A (ja) 1995-03-30
CZ282910B6 (cs) 1997-11-12
ITMI920084A0 (it) 1992-01-17
JP2856912B2 (ja) 1999-02-10
RU94036769A (ru) 1997-04-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0711280B1 (fr) Derives de perhydroisoindole comme antagonistes de la substance p
KR880001374B1 (ko) 항우울증 치료제인 2-펜옥시알킬-1,2,4-트리아졸-3-온 및 그의 제조방법
US5750700A (en) Certain 1-substituted aminomethyl imidazole and pyrrole derivatives: novel dopamine receptor subtype specific ligands
FR2676446A1 (fr) Nouveaux derives du thiopyranopyrrole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
EP0388309B1 (fr) Nouveaux dérivés du 1h,3h-pyrrolo [1,2-c] thiazolecarboxamide-7, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US6245768B1 (en) 1-(N′-(arylalkylaminoalkyl)) aminoisoindoles; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
MXPA05003022A (es) Nuevos compuestos antimicobacterianos.
RO113465B1 (ro) Derivati alchilici ai trazodonei, procedeu pentru prepararea acestora si intermediari de sinteza
EP0077083B1 (fr) Nouveaux dérivés de la thioformamide, leur préparation et les médicaments qui les contiennent
FR2558835A1 (fr) Derives d&#39;hydantoine, leur procede de production et medicament les contenant
EP0373061B1 (fr) Nouveaux dérivés de l&#39;indole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA2007401A1 (fr) Derives des bisarylalcenes, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5543563A (en) Alkyl derivatives of trazodone with CNS activity
US5932729A (en) 1-(N&#39;-(arylalkylaminoalkyl)) aminoisoindoles; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
EP0966473B1 (fr) Thiazolobenzoheterocycles, leur preparation et les medicaments les contenant
FR2539414A1 (fr) Derives de la pyrimidine, leur procede de preparation et les medicaments ayant une activite sur le systeme nerveux central qui en contiennent
US6002005A (en) Certain 1-substituted aminomethyl imidazole and pyrrole derivatives: novel dopamine receptor subtype specific ligands
FR2640975A1 (ro)
FR2578842A1 (fr) Nouveaux derives de la pyrrolo(1,2-a) azepinone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
KR20010072407A (ko) Ｎ-치환 아자비시클로헵탄 유도체, 그의 제조 및 용도