JPH06211814A

JPH06211814A - （チオ）ウレア誘導体

Info

Publication number: JPH06211814A
Application number: JP2209993A
Authority: JP
Inventors: Tetsuya Mori; 哲也毛利; Toshiaki Matsui; 敏明松井; Masanori Kawamura; 雅範川村
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1993-01-14
Filing date: 1993-01-14
Publication date: 1994-08-02
Anticipated expiration: 2015-12-11
Also published as: JP3116256B2

Abstract

(57)【要約】【構成】式（Ｉ）で示される（チオ）ウレア誘導体
（式中、ＴはＯ，Ｓ；Ｒ¹はアルキル；Ａはベンゼン
環、ヘテロ環；Ｒ²はＨ、アルキル、アルコキシ、Ｏ
Ｈ、ハロゲン、ＣＯＯＲ⁵（アルキル）、ＣＯＮＲ⁸Ｒ
⁹（アルキル）等；Ｒ³はＨ、アルキル、アルケニル、
ＣＯＯＲ¹¹アルキル、ＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³アルキル；Ｚはテ
トラゾリル；ｍは１〜３）またはそれらの塩。【化１】【効果】アンジオテンシンII拮抗作用を有し、高血圧
症等の予防及び／又は治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明、新規な（チオ）ウレア誘
導体に関する。さらに詳しくは、アンジオテンシンII拮
抗作用を有する、１）一般式（Ｉ）

【０００２】

【化８】

【０００３】（式中、すべての記号は後記と同じ意味を
表わす。）で示される（チオ）ウレア誘導体、それらの
非毒性塩および酸付加塩、２）それらの製造方法、および３）それらを有効成分として含有する薬剤に関する。

【０００４】

【発明の背景】レニン・アンジオテンシン系は血圧、体
液または電解質代謝の調節および維持にとって重要な機
構であり、種々の高血圧疾患、うっ血性心不全、浮腫疾
患等の発症および進展に深く関与している。この系の主
役であるアンジオテンシンIIは、強力な血管収縮作用、
アルドステロン分泌刺激作用またはカテコールアミン分
泌刺激作用等を有し、直接的または間接的に血圧を上昇
させる。ゆえにこの系の抑制には、アンジオテンシンII
の産生またはその作用を抑制することが最も重要であ
る。現在、レニン・アンジオテンシン系の抑制剤として
幅広く使用されているのは、アンジオテンシンIIの産生
を抑制するアンジオテンシンII変換酵素（ＡＣＥ）阻害
剤である。これらには優れた抑制効果が認められている
が、キニン類を分解するキニナーゼIIも阻害することか
ら、ブラジキニンやプロスタグランジンの増量作用を有
するという問題がある。

【０００５】また、多方面からの抑制方法として、アン
ジオテンシンIIレセプターにおける、アンジオテンシン
IIとの拮抗がある。この拮抗によれば特異的にアンジオ
テンシンIIの作用を抑制するためＡＣＥ阻害剤のような
副作用はなく、降圧作用も強まると考えられる。このた
めの抑制剤として、まずアンジオテンシンII類似ペプチ
ドが研究された。しかしこれは作用時間が短いこと、経
口投与では無効であること、アゴニスト作用をも有する
ことなどの問題点があることから広く臨床応用されてい
ない。そして現在、経口投与可能な特異的拮抗剤を見出
すべく、非ペプチド性のアンジオテンシンII拮抗剤の研
究が活発に行なわれている。

【０００６】

【従来の技術およびそれとの比較】アンジオテンシンII
拮抗剤として、Ｎ含有ヘテロ環を基本骨格とする化合物
群が多数知られている。例えば特開昭63-23868号、特開
平3-115278号等のイミダゾール誘導体、米国特許第5041
552 号等のトリアゾール誘導体、特開平3-5464号、特開
平3-27362 号等のベンズイミダゾール誘導体、または特
開昭62-240683 号、特開平3-95181 号等のイミダゾピリ
ジン誘導体が挙げられる。またヨーロッパ特許公開第44
3983号またはヨーロッパ特許公開第490820号には（スル
ホン）アミドまたはカルバメート誘導体が開示されてい
る。これらのうち例えば、米国特許第5041552 号には、
一般式（Ａ）

【０００７】

【化９】

【０００８】（式中、Ｒ^Aは水素原子、ハロゲンまたは
アルキル基他を表わし、Ｒ^2Aはプロピル、ブチル、プロ
ペニルまたはブテニル基他を表わし、Ｒ^3AはＲ^4AＮＨＣ
Ｈ（Ｒ^6A）ＣＯ−、Ｒ^5AＯＯＣ−ＣＨ（Ｒ^6A）−ＮＨＣ
Ｏ−またはＲ^5AＯＯＣ−ＣＨ（（ＣＨ₂）_nＣＯＯ
Ｒ^5A）−ＮＨＣＯ−基他を表わし、Ｒ^4Aはベンジルオキ
シカルボニル（ＣＢＺ）、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂ
ＯＣ）またはＣＯＰｈ基を表わし、Ｒ^5Aは水素原子、メ
チル、エチルまたはｔ−ブチル基他を表わし、Ｒ^6Aは水
素原子、メチル、エチルまたはプロピル基他を表わ
す。）で示される化合物が開示されている。この一般式
（Ａ）で示される化合物は、Ｒ^3AがＲ^5AＯＯＣ−ＣＨ
（Ｒ^6A）−ＮＨＣＯ−基を表わす場合には、一般式
（Ｂ）

【０００９】

【化１０】

【００１０】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示されるようなウレア基を含有する化合物
を表わす。一般式（Ｉ）で示される本発明化合物中のウ
レア基の窒素原子の１つは必ず官能基（Ｒ¹）が結合し
ている第３アミンであり、もう一方の窒素原子も必ず官
能基（

【００１１】

【化１１】

【００１２】およびＲ³）が結合している第２または第
３アミンである。これに対し上記の一般式（Ｂ）で示さ
れる化合物中のウレア基の２つの窒素原子はともに第２
アミンである。また、一般式（Ｉ）で示される本発明化
合物は、ウレア基の窒素原子にＺ基（テトラゾリル基）
で置換されたビフェニルメチル基が結合している。これ
に対し、上記一般式（Ｂ）で示される化合物は、ウレア
基の窒素原子にトリアゾリル基で置換されたフェニル基
が結合している。テトラゾリル基とトリアゾリル基とは
化学構造もその性質も全く異なるものである。また、ヨ
ーロッパ特許公開第490820号には、一般式（Ｃ）

【００１３】

【化１２】

【００１４】（式中、Ｒ^1Cは非置換または置換脂肪族炭
化水素基他を表わし、Ｒ^2Cは１Ｈ−テトラゾール−５−
イル、カルボキシ、エステル化またはアミド化されたカ
ルボキシ他を表わし、Ｒ^3Cはカルボキシ、１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル他を表わし、Ｘは直鎖アルキレン、−
Ｘ₁−Ｐｈ−Ｘ₂−（式中、Ｘ₁およびＸ₂は結合また
はアルキレンであり、Ｐｈは非置換のまたは置換された
フェニレンを表わす。）他を表わし、ｐとｑは両方とも
１であるかまたはｐが０でｑが０または１を表わす。）
で示される化合物が開示されている。一般式（Ｃ）で示
される化合物は、ｐとｑが１を表わし、Ｘが−Ｘ₁−Ｐ
ｈ−Ｘ₂を表わす場合、式

【００１５】

【化１３】

【００１６】で示されるカルバメート骨格を有する化合
物を表わし、ｐが０でｑが１を表わし、Ｘが−Ｘ₁−Ｐ
ｈ−Ｘ₂を表わす場合、式

【００１７】

【化１４】

【００１８】で示されるアミド骨格を有する化合物を表
わす。また、該明細書中、実施例１８として式

【００１９】

【化１５】

【００２０】で示される化合物および実施例１９として
式

【００２１】

【化１６】

【００２２】で示される化合物が具体的に開示されてい
る。一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、ウレア基
またはチオウレア基を有することを特徴とする化合物で
ある。これに対し、上記一般式（Ｃ）で示される化合物
は、カルバメート基またはアミド基を有する化合物であ
る。ウレア基またはチオウレア基とカルバメート基また
はアミド基とは化学構造もその性質も全く異なるもので
ある。従って、一般式（Ｉ）で示される化合物は、新規
な構造を有する新規化合物である。この新規な構造を有
する本発明化合物がアンジオテンシンII拮抗作用を有す
ることは全く予測できないことである。

【００２３】

【本発明の目的】本発明者らは、構造が新規で、アンジ
オテンシンII拮抗作用を有するものを見出すべく研究を
行ない、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物がその目
的を達成することを見出し、本発明を完成した。

【００２４】

【発明の開示】本発明は、１）一般式（Ｉ）

【００２５】

【化１７】

【００２６】（式中、Ｔは酸素原子または硫黄原子を表
わし、Ｒ¹はＣ１〜８個のアルキル基を表わし、Ｒ²は
それぞれ独立して、１）水素原子２）Ｃ１〜４個のアルキル基、３）Ｃ１〜４個のアルコキシ基、４）Ｃ１〜４個のアルキルチオ基、５）水酸基、６）ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル基、７）ハロゲン原子、８）トリハロメチル基、９）トリハロメチルオキシ基、１０）ニトロ基、１１）フェニル基、１２）ベンジルオキシ基、１３）Ｃ１〜４個のアルキルスルフィニル基、１４）Ｃ１〜４個のアルキルスルホニル基、または１５） −Ｄ−Ｒ⁴基（基中、Ｄは、１）単結合、２）Ｃ１〜４個のアルキレン基、または３）Ｃ１〜４個のアルキレンオキシ基を表わし、Ｒ⁴
は、１）ＣＯＯＲ⁵（基中、Ｒ⁵は水素原子、Ｃ１〜
４個のアルキル基または−ＣＨ₂ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷基（基
中、Ｒ⁶およびＲ⁷は水素原子またはＣ１〜４個のアル
キル基を表わす。）を表わす。）、２）

【００２７】

【化１８】

【００２８】（基中、Ｒ⁵は前記と同じ意味を表わ
す。）３）

【００２９】

【化１９】

【００３０】（基中、Ｒ⁵は前記と同じ意味を表わ
す。）４）

【００３１】

【化２０】

【００３２】、または５）ＣＯＮＲ⁸Ｒ⁹基（基中、Ｒ⁸は水素原子または
Ｃ１〜４個のアルキル基を表わし、Ｒ⁹は水素原子、Ｃ
１〜４個のアルキル基または−ＣＨ₂ＣＯＯＲ¹⁰基（基
中Ｒ¹⁰は水素原子またはＣ１〜４個のアルキル基を表わ
す。）を表わす。）を表わし、

【００３３】

【化２１】

【００３４】は、１）ベンゼン環、２）硫黄原子を１個含有する４〜７員の単環の不飽和
ヘテロ環、または３）窒素原子を１個含有する４〜７員の単環の不飽和
ヘテロ環を表わし、Ｒ³は、１）水素原子、２）Ｃ１〜４個のアルキル基、３）Ｃ２〜６個のアルケニル基、または４） −ＣＯＯＲ¹¹基（基中、Ｒ¹¹は水素原子またはＣ
１〜４個のアルキル基を表わす。）または−ＣＯＮＲ¹²
Ｒ¹³基（基中、Ｒ¹²およびＲ¹³はそれぞれ独立して、水
素原子またはＣ１〜４個のアルキル基を表わすか、ある
いは隣接する窒素原子と一緒になって、窒素原子を１ま
たは２個または窒素原子と酸素原子を１個ずつ含有する
４〜７員の単環の飽和のヘテロ環を表わす。）１個で置
換されたＣ１〜４個のアルキル基を表わし、

【００３５】Ｚは１Ｈ−テトラゾール−５−イル基を表
わし、ｍは１〜３の整数を表わす。ただし、ｍが３を表
わす場合には、３個のＲ²がともに−Ｄ−Ｒ⁴基を表わ
し、その基中の３個のＲ⁴が−ＣＯＯＲ⁵基（基中、Ｒ
⁵は前記と同じ意味を表わす。）、

【００３６】

【化２２】（基中、Ｒ⁵は前記と同じ意味を表わす。）、

【００３７】

【化２３】（基中、Ｒ⁵は前記と同じ意味を表わす。）および−Ｃ
ＯＮＲ⁸ＣＨ₂ＣＯＯＲ¹⁰基（基中、Ｒ⁸およびＲ¹⁰は
前記と同じ意味を表わす。）から選ばれる基を表わすこ
とはない。）で示される化合物、それらの非毒性塩また
はそれらの酸付加塩、２）それらの製造方法、および３）それらを有効成分として含有する薬剤に関する。

【００３８】一般式（Ｉ）中、Ｒ¹によって表わされる
Ｃ１〜８個のアルキル基とは、メチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル
基およびこれらの異性体基である。一般式（Ｉ）中、Ｒ
²、Ｒ³、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、
Ｒ¹¹、Ｒ¹²およびＲ¹³によって表わされるＣ１〜４個の
アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル基
およびこれらの異性体基である。

【００３９】一般式（Ｉ）中、Ｒ³によって表わされる
Ｃ２〜６個のアルケニル基とは、エテニル、プロペニ
ル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル基およびこれら
の異性体基である。一般式（Ｉ）中、Ｒ²によって表わ
されるＣ１〜４個のアルコキシ基とはメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、ブトキシ基およびこれらの異性体基で
ある。一般式（Ｉ）中、Ｒ²によって表わされるＣ１〜
４個のアルキルチオ基とは、メチルチオ、エチルチオ、
プロピルチオ、ブチルチオ基およびこれらの異性体基で
ある。

【００４０】一般式（Ｉ）中、Ｒ²によって表わされる
ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル基とは、ヒドロキシメ
チル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロ
キシブチル基およびこれらの異性体基である。一般式
（Ｉ）中、Ｒ²によって表わされるハロゲン原子、トリ
ハロメチル基中のハロゲン原子またはトリハロメチルオ
キシ基中のハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素およ
びヨウ素原子である。

【００４１】一般式（Ｉ）中、Ｒ²によって表わされる
Ｃ１〜４個のアルキルスルフィニル基とは、メチルスル
フィニル基、エチルスルフィニル基、プロピルスルフィ
ニル基、ブチルスルフィニル基およびこれらの異性体基
である。一般式（Ｉ）中、Ｒ²によって表わされるＣ１
〜４個のアルキルスルホニル基とは、メチルスルホニル
基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、ブチ
ルスルホニル基、およびこれらの異性体基である。一般
式（Ｉ）中、Ｄによって表わされるＣ１〜４個のアルキ
レン基とは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テト
ラメチレンおよびこれらの異性体基である。

【００４２】一般式（Ｉ）中、Ｄによって表わされるＣ
１〜４個のアルキレンオキシ基とは、メチレンオキシ、
エチレンオキシ、トリメチレンオキシ、テトラメチレン
オキシ基およびこれらの異性体基である。一般式（Ｉ）
中、Ｒ¹²およびＲ¹³が隣接する窒素原子と一緒になって
表わす、窒素原子を１または２個または窒素原子と酸素
原子を１個ずつ含有する４〜７員の単環の飽和ヘテロ環
としては、例えばピロリジン、ピペリジン、ペルヒドロ
アゼピン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ペルヒドロ
ジアゼイン（ピペラジン等）、ペルヒドロジアゼピン、
オキサゾリジン、ペルヒドロオキサジン（モルホリン
等）、ペルヒドロオキサゼピン等が挙げられる。一般式
（Ｉ）中、

【００４３】

【化２４】

【００４４】によって表わされる硫黄原子を１個含有す
る４〜７員の単環の不飽和ヘテロ環としては、例えばチ
オフェン、チアイン、チエピン等が挙げられる。一般式
（Ｉ）中、

【００４５】

【化２５】

【００４６】によって表わされる、窒素原子を１個含有
する４〜７員の単環の不飽和ヘテロ環としては、例えば
ピロール、ピリジン、アゼピン等が挙げられる。

【００４７】本発明においては、特に指示しない限り異
性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、ア
ルケニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、およびア
ルキレン基には直鎖のもの、分枝鎖のものが含まれ、ア
ルケニル基中の二重結合はＥ、ＺおよびＥＺ混合物であ
るものを含む。また、分枝鎖のアルキル基が存在する場
合等の不斉炭素原子の存在により生ずる異性体基も含ま
れる。

【００４８】

【塩および酸付加塩】一般式（Ｉ）で示される本発明化
合物は、公知の方法で相当する塩および酸付加塩に変換
される。塩および酸付加塩は毒性のない水溶性のものが
好ましい。適当な塩として、アルカリ金属（カリウム、
ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、
マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容
される有機アミン（テトラメチルアンモニウム、トリエ
チルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペ
チルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペ
リジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、
トリス（ヒドロキシメチル）アミン、リジン、アルギニ
ン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩が挙げられ
る。

【００４９】また、非毒性酸付加塩としては、塩酸塩、
臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機
酸塩、または酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、
フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、
メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、
グルクロン酸塩、グルコン酸塩のような有機酸塩等が挙
げられる。好ましいのは塩酸塩である。

【００５０】本発明の具体的な化合物としては、Ｎ−ア
リル−Ｎ−（２−カルボキシメチルフェニル）−Ｎ′−
ブチル−Ｎ′−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル）メチル］ウ
レア、Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−（２−カルボキシメ
チルフェニル）−Ｎ′−ブチル−Ｎ′−［２′−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェニル−
４−イル）メチル］ウレア、Ｎ−カルバモイルメチル−
Ｎ−（２−カルボキシメチルフェニル）−Ｎ′−ブチル
−Ｎ′−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
−１，１′−ビフェニル−４−イル）メチル］ウレア、

【００５１】Ｎ−（２−カルボキシメチルフェニル）−
Ｎ−モルホリノカルボニルメチル−Ｎ′−ブチル−Ｎ′
−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−イル）−１，１′
−ビフェニル−４−イル）メチル］ウレア、Ｎ−（２−
カルボキシメチルフェニル）−Ｎ−ピロリジノカルボニ
ルメチル−Ｎ′−ブチル−Ｎ′−［（２′−（１Ｈ−テ
ルラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−
イル）メチル］ウレア、Ｎ−［３−（２−カルボキシ）
チエニル］−Ｎ−メチル−Ｎ′−ブチル−Ｎ′−
［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，
１′−ビフェニル−４−イル）メチル］ウレア、Ｎ−
［２−（５−カルボキシ）ピリジル］−Ｎ−メチル−
Ｎ′−ブチル−Ｎ′−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル）メチ
ル］ウレア、

【００５２】Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−［３−（２−
カルボキシ）チエニル］−Ｎ′−ブチル−Ｎ′−
［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，
１′−ビフェニル−４−イル）メチル］ウレア、Ｎ−カ
ルボキシメチル−Ｎ−［２−（５−カルボキシ）ピリジ
ル］−Ｎ′−ブチル−Ｎ′−［（２′−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イ
ル）メチル］ウレア、Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ−
［３−（２−カルボキシ）チエニル］−Ｎ′−ブチル−
Ｎ′−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−
１，１′−ビフェニル−４−イル）メチル］ウレア、

【００５３】Ｎ−カルバモイルメチル−Ｎ−［２−（５
−カルボキシ）ピリジル］−Ｎ′−ブチル−Ｎ′−
［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，
１′−ビフェニル−４−イル）メチル］ウレア、Ｎ−
［２−（３−カルバモイルプロピルオキシ）フェニル］
−Ｎ′−ブチル−Ｎ′−［（２′−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル）メ
チル］ウレア、Ｎ−［２−（１−ヒドロキシメチル−１
−オキソメチル）フェニル］−Ｎ′−ブチル−Ｎ′−
［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，
１′−ビフェニル−４−イル）メチル］ウレア、

【００５４】Ｎ−（２−カルバモイルメチルオキシカル
ボニルフェニル）−Ｎ′−ブチル−Ｎ′−［（２′−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェ
ニル−４−イル）メチル］ウレア、Ｎ−（２−カルボキ
シメチルフェニル）−Ｎ′−ブチル−Ｎ′−［（２′−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェ
ニル−４−イル）メチル］チオウレア、Ｎ−（２−カル
ボキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−ブチル−Ｎ′−
［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，
１′−ビフェニル−４−イル）メチル］チオウレア、Ｎ
−［３−（２−カルボキシ）チエニル］−Ｎ′−ブチル
−Ｎ′−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
−１，１′−ビフェニル−４−イル）メチル］チオウレ
ア、Ｎ−［２−（５−カルボキシ）ピリジル］−Ｎ′−
ブチル−Ｎ′−［（２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル）メチル］チ
オウレア、それらの塩および後述する実施例の化合物が
挙げられる。

【００５５】

【本発明化合物の製造方法】一般式（Ｉ）で示される本
発明化合物は、一般式（II）

【００５６】

【化２６】（式中、Ｒ^2aはＲ²が表わす−Ｄ−Ｒ⁴基が、−Ｄ−Ｒ
^4a基（基中、Ｒ^4aは１） −ＣＯＯＲ⁵基（基中、Ｒ⁵は前記と同じ意味を
表わす。）、２）

【００５７】

【化２７】（基中、Ｒ⁵は前記と同じ意味を表わす。）、３）

【００５８】

【化２８】（基中、Ｒ⁵は前記と同じ意味を表わす。）、４）

【００５９】

【化２９】（基中、Ｒ⁵は前記と同じ意味を表わす。）、５）

【００６０】

【化３０】（基中、Ｒ⁵は前記と同じ意味を表わす。）、６）

【００６１】

【化３１】７）

【００６２】

【化３２】８）

【００６３】

【化３３】、または９） −ＣＯＮＲ⁸Ｒ⁹基（基中、Ｒ⁸およびＲ⁹は前
記と同じ意味を表わす。）を表わし、Ｄは前記と同じ意
味を表わす。）に変わる以外はＲ²と同じ意味を表わす
か、またはトリメチルシリルオキシ基、トリメチルシリ
ルオキシ（Ｃ１〜４）アルキル基、ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ基またはｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
（Ｃ１〜４）アルキル基を表わし、Ｚ^aは１−（２−シ
アノエチル）テトラゾール−５−イル基を表わし、その
他の記号はすべて前記と同じ意味を表わす。）で示され
る化合物を脱保護反応に付して製造することができる。

【００６４】本発明化合物の製造方法中、脱保護反応は
公知であり、例えば、（１）Ｚ^a基をＺ基に変換する
ことのみ必要な場合は、不活性有機溶媒（例えば、テト
ラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジメト
キシエタン、ジオキサン等）中、有機塩基（例えば、
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセ
ン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［３．４．０］
−５−ノネンまたは１，４−ジアザビシクロ［２．２．
２］−オクタン等）を用いて、０〜４０℃で反応させる
ことにより行なわれる。（２）Ｚ^a基をＺ基に変換することと、Ｒ^2aおよびＲ
³基中のカルボン酸エステルをカルボン酸に変換するこ
とのみ必要な場合は、水と混和しうる不活性有機溶媒
（例えば、メタノール、エタノール、ジオキサン等）
中、アルカリ（例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等）の水溶液を用
いて、０〜５０℃で反応させることにより行なわれる。

【００６５】（３）Ｚ^a基をＺ基に変換することと、
Ｒ^2a基中のトリメチルシリルオキシ基、ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ基またはそれらを含有する基をヒドロ
キシ基またはそれを含有する基に変換することのみ必要
な場合は、不活性有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジエチル
エーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン等）中、フッ
化物塩、好ましくは四級アンモニウム塩（例えば、テト
ラメチルアンモニウムフロライド、テトラエチルアンモ
ニウムフロライド、またはテトラブチルアンモニウムフ
ロライド（ＴＢＡＦ）等）を用いて０〜４０℃で反応さ
せることにより行なわれる。

【００６６】（４）Ｚ^a基をＺ基に変換すること、Ｒ
^2a基中のトリメチルシリルオキシ基、ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ基またはそれらを含有する基をヒドロキ
シ基またはそれを含有する基に変換すること、およびＲ
^2aおよびＲ³基中のカルボン酸エルテルをカルボン酸に
変換することが必要な場合は、（３）にひき続いて水と
混和しうる不活性有機溶媒（例えば、メタノール、エタ
ノール、ジオキサン等）中、アルカリ（例えば、水酸化
カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム等）の水溶液を用いて、０〜５０℃で反応させる
ことにより行なわれる。一般式（II）で示される混合物
は、次の反応工程式により製造することができる。

【００６７】

【化３４】反応工程式中、Ｒ^2bはＲ^2aが表わす−Ｄ−Ｒ^4a基が、−
Ｄ−Ｒ^4b基（基中、Ｒ^4bはＲ^4aが表わす基中、

【００６８】

【化３５】（基中、Ｒ⁵は前記と同じ意味を表わす。）を表わさな
いこと以外はＲ^4aと同じ意味を表わし、Ｄは前記と同じ
意味を表わす。）に変わる以外はＲ^2aと同じ意味を表わ
す。Ｒ^2cはＲ^2aが表わす−Ｄ−Ｒ^4a基が、−Ｄ−Ｒ^4c基
（基中、Ｒ^4cは、１） −ＣＯＯＲ^5c基（基中、Ｒ
^5cは、Ｃ１〜４個のアルキル基、ベンジル基または−Ｃ
Ｈ₂ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷基（基中、Ｒ⁶およびＲ⁷基は前記
と同じ意味を表わす。）を表わす。）、２）

【００６９】

【化３６】（基中、Ｒ^5cは前記と同じ意味を表わす。）、３）

【００７０】

【化３７】（基中、Ｒ^5cは前記と同じ意味を表わす。）、４）

【００７１】

【化３８】５）

【００７２】

【化３９】基、または６）ＣＯＮＲ⁸Ｒ^9c基（基中、Ｒ⁸は前記と同じ意味
を表わし、Ｒ^9cは水素原子、Ｃ１〜４個のアルキル基ま
たは−ＣＨ₂ＣＯＯＲ^10c基（基中、Ｒ^10cはＣ１〜４
個のアルキル基またはベンジル基を表わす。）を表わ
す。）を表わし、Ｄは前記と同じ意味を表わす。）に変
わり、Ｒ^2aが表わす水酸基またはヒドロキシ（Ｃ１〜
４）アルキル基は表わさないこと以外はＲ^2bと同じ意味
を表わす。Ｒ^3aはＲ³が表わすＣＯＯＲ¹¹基１個で置換
されたＣ１〜４個のアルキル基が、ＣＯＯＲ^11a基（基
中、Ｒ^11aはＣ１〜４個のアルキル基またはベンジル基
を表わす。）１個で置換されたＣ１〜４個のアルキル基
に変わる以外はＲ³と同じ意味を表わす。Ｙはハロゲン
原子を表わす。その他の記号はすべて前記と同じ意味を
表わす。

【００７３】本明細書中の各反応において、反応生成物
は通常の精製手段、例えば常圧下または減圧下における
蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高
速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、
あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶
等の方法により精製することができる。精製は各反応ご
とに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なっ
てもよい。本発明における一般式（Ｖ）、（VI）および
（VIII）で示される出発物質および各試薬はそれ自体公
知であるか、または公知の方法により製造することがで
きる。例えば、出発物質として用いる、一般式（VI）で
示される化合物のうち、式

【００７４】

【化４０】で示される化合物は市販されている。

【００７５】

【薬理活性】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、
前述したようにアンジオテンシンII拮抗作用を有する。
例えば、実験室の実験では次に示されるような結果を得
た。［実験方法］ウサギ摘出大動脈を用いたアンジオテンシンII拮抗作用日本白色家兎（体重２〜４ｋｇ）を放血致死させた後、
胸部大動脈を摘出した。大動脈はラセン状標本（幅１〜
２ｍｍ、長さ２０〜２５ｍｍ）にし、クレブスーヘンセ
ライト液（３７℃、９５％Ｏ₂−５％ＣＯ₂）を満たし
た１０ｍｌの組織溶液中に懸垂した。大動脈標本に１ｇ
の負荷を与え、約９０分間安定させた後実験を開始し
た。アンジオテンシンIIに対する拮抗活性は、被験薬を
添加して１５分後にアンジオテンシンIIを１０^-10から
１０^-6Ｍまで累積的に添加し検討した。大動脈の等張性
または等尺性の変化は、トランスデューサーを用い、増
幅器を介して記録器に記録した。反応はアンジオテンシ
ンIIによる最大反応のパーセントとして表示し、Schild
法に従いｐＡ₂値を算出した。結果を表１に示す。

【００７６】

【表１】

【００７７】

【毒性】本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、
医薬として使用するために十分安全であると判断でき
る。

【００７８】

【医薬品への適用】一般式（Ｉ）で示される本発明化合
物は、アンジオテンシンII拮抗作用を有しているので、
種々の高血圧症、うっ血性心不全、浮腫疾患等の予防お
よび／または治療に有用である。一般式（Ｉ）で示され
る本発明化合物、その非毒性の酸付加塩、またはその水
和物を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局
所的に、経口または非経口の形で投与される。投与量
は、年齢、症状、治療効果、投与方法、処理時間等によ
り異なるが、通常、成人一人あたり、一回につき、１ｍ
ｇから1000ｍｇの範囲で、一日一回から数回経口投与さ
れるか、または成人一人あたり、一回につき、１mgから
１００ｍｇの範囲で、一日一回から数回非経口投与（好
ましくは、静脈内投与）されるか、または一日１時間か
ら２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。もちろん
前記したように、投与量は、種々の条件により変動する
ので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、
また範囲を越えて必要な場合もある。

【００７９】本発明化合物を投与する際には、経口投与
のための固体組成物、液体組成物およびその他の組成
物、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として
用いられる。経口投与のための固体組成物には、錠剤、
丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセ
ル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含ま
れる。経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容さ
れる乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル
剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤（水、
エタノール等）を含んでいてもよい。非経口投与のため
の注射剤としては、無菌の水性、または非水性の溶液
剤、懸濁剤、乳濁剤が含まれる。非経口投与のためのそ
の他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物
質を含み、常法により処方される外用液剤、軟膏、塗布
剤のような外用剤、直腸内投与のための坐剤およびペッ
サリー等が含まれる。

【００８０】

【参考例および実施例】以下、参考例および実施例によ
って本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。クロマトグラフィーによる分離の箇所に
示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒また
は展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。特別な記載
がない場合、ＮＭＲは重メタノール溶液中で測定してい
る。

【００８１】参考例１Ｎ−（２−エトキシカルボニルフェニル）−Ｎ′−ブチ
ル−Ｎ′−［［２′−［１−（２−シアノエチル）テト
ラゾール−５−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イ
ル］メチル］ウレア

【００８２】

【化４１】

【００８３】Ｎ−ブチル−Ｎ−［［２′−［１−（２−
シアノエチル）テトラゾール−５−イル］−１，１′−
ビフェニル−４−イル］メチル］アミン・塩酸塩（２０
０ｍｇ）のＴＨＦ懸濁液（２ｍｌ）に、トリエチルアミ
ン（７７μｌ）と２−イソシアナト安息香酸エチル（１
０５ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。
反応液を氷冷下、ＩＮ塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後濃縮した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）で精製し、下記の物性値を有する標題化合物（２７
５ｍｇ）を得た。ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）：Ｒｆ
0.47。

【００８４】参考例２Ｎ−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルフェ
ニル）−Ｎ′−ブチル−Ｎ′−［［２′−［１−（２−
シアノエチル）テトラゾール−５−イル］−１，１′−
ビフェニル−４−イル］メチル］ウレア

【００８５】

【化４２】

【００８６】クロロギ酸トリクロロメチル（0.12ｍｌ）
の酢酸エチル溶液（0.5 ｍｌ）に、２−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシメチルアニリン（２２６ｍｇ）および
トリエチルアミン（0.28ｍｌ）の酢酸エチル溶液（4.5
ｍｌ）を加えた。混合物を１０時間加熱還流した。反応
液を濃縮し乾燥した。残留物に、Ｎ−ブチル−Ｎ−
［［２′−［１−（２−シアノエチル）テトラゾール−
５−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イル］メチル
アミン・塩酸塩（３３０ｍｇ）とトリエチルアミン（0.
23ｍｌ）のピリジン溶液（４ｍｌ）を加えた。混合物を
室温で１時間撹拌した。反応液に酢酸エチル／水を加
え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ
−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１）で精製し、
下記の物性値を有する標題化合物（３９０mg）を得た。ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）：Ｒｆ
0.2 。

【００８７】参考例３Ｎ−（２−ヒドロキシメチルフェニル）−Ｎ′−ブチル
−Ｎ′−［［２′−［１−（２−シアノエチル）テトラ
ゾール−５−イル］−１，１′−ビフェニル−４−イ
ル］メチル］ウレア

【００８８】

【化４３】

【００８９】参考例２で製造した化合物（３４４ｍｇ）
のＴＨＦ溶液（１ｍｇ）に、酢酸（３ｍｇ）／水（１ｍ
ｌ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。反応
液を濃縮し、トルエンで共沸した。残留物を酢酸エチル
に溶解し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
１：１）で精製し、下記の物性値を有する標題化合物
（２７０ｍｇ）を得た。ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）：Ｒｆ
0.2 。

【００９０】参考例４Ｎ−［２−（１−エトキシカルボニル−１−オキソメチ
ル）フェニル］−Ｎ′−ブチル−Ｎ′−［［２′−［１
−（２−シアノエチル）テトラゾール−５−イル］−
１，１′−ビフェニル−４−イル］メチル］ウレア

【００９１】

【化４４】

【００９２】アルゴン雰囲気下、あらかじめ調製したク
ロム酸／シリカゲル（3.1 ｇ）に、相当する化合物を用
いて参考例２および参考例３と同様の操作をして得られ
たＮ−［２−（１−エトキシカルボニル−１−ヒドロキ
シメチル）フェニル］−Ｎ′−ブチル−Ｎ′−［［２′
−［１−（２−シアノエチル）テトラゾール−５−イ
ル］−１，１′−ビフェニル−４−イル］メチル］ウレ
ア（２９９ｍｇ）のジエチルエーテル（９ｍｌ）／塩化
メチレン（２ｍｌ）の混合溶液を加えた。混合物を室温
で１時間３０分撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を
濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製し、下
記の物性値を有する標題化合物（１３３ｍｇ）を得た。ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）：Ｒｆ
0.55。

【００９３】実施例１Ｎ−（２−エトキシカルボニルフェニル）−Ｎ′−ブチ
ル−Ｎ′−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−１，１′−ビフェニル−４−イル］メチル］ウレ
ア

【００９４】

【化４５】

【００９５】参考例１で製造した化合物（２７５ｍｇ）
のＴＨＦ溶液（0.5 ｍｌ）にＤＢＵ（0.2 ｍｌ）を加え
た。混合物を室温で５時間撹拌した。反応液を氷冷下、
１Ｎ塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水お
よび飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後
濃縮して、下記の物性値を有する標題化合物（２５０ｍ
ｇ）を得た。ＴＬＣ（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）：Ｒｆ
0.50。

【００９６】実施例２Ｎ−（２−カルボキシフェニル）−Ｎ′−ブチル−Ｎ′
−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，
１′−ビフェニル−４−イル］メチル］ウレア

【００９７】

【化４６】

【００９８】参考例１で製造した化合物（１４９ｍｇ）
の１，４−ジオキサン溶液（２ｍｌ）に、１Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液（1.08ｍｌ）を加えた。混合物を室温で
３０分間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して、下記の物性値を
有する標題化合物（１２７ｍｇ）を得た。ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール：酢酸＝３０：１：
１）：Ｒｆ 0.42。

【００９９】実施例３Ｎ−（２−エトキシカルボニルフェニル）−Ｎ′−ブチ
ル−Ｎ′−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−１，１′−ビフェニル−４−イル］メチル］ウレ
ア・ナトリウム塩

【０１００】

【化４７】

【０１０１】実施例１で製造した化合物（１０９ｍｇ）
の、１，４−ジオキサン／水（２：１）溶液（３ｍｌ）
に、氷冷下で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（0.22ｍｌ）
を加えた。混合液を凍結乾燥し、下記の物性値を有する
標題化合物（２６０ｍｇ）を得た。ＴＬＣ（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）：Ｒｆ
0.50。ＮＭＲ：8.43(1H,d)， 8.01(1H,dd)， 7.58-7.33(5H,
m)， [7.15(d),7.08(d)and 7.00(t)total 5H]，4.60(2
H,s)，4.35(2H,q)，3.40-3.25(2H,m)， 1.75-
1.55(m,2H) ，[1.50-1.28(m) and 1.38(t) total 3H]
， 0.95 (3H,t)。

【０１０２】実施例３（１）〜３（５９）相当する化合物を用いて、参考例１→実施例１→実施例
３、参考例１→実施例２→実施例３、参考例２→実施例
１→実施例３、参考例２→参考例３→参考例４→実施例
２→実施例３、参考例２→参考例３→実施例２→実施例
３、または参考例２→実施例２→実施例３と同様の操作
をして次の表２に示す化合物を得た。

【０１０３】

【表２】

【０１０４】

【表３】

【０１０５】

【表４】

【０１０６】

【表５】

【０１０７】

【表６】

【０１０８】

【表７】

【０１０９】

【表８】

【０１１０】

【表９】

【０１１１】

【表１０】

【０１１２】

【表１１】

【０１１３】

【表１２】

【０１１４】

【表１３】

【０１１５】

【表１４】

【０１１６】

【表１５】

【０１１７】

【表１６】

【０１１８】

【表１７】

【０１１９】

【表１８】

【０１２０】

【表１９】

【０１２１】

【表２０】

【０１２２】

【表２１】

【０１２３】

【表２２】

【０１２４】

【表２３】

【０１２５】

【表２４】

【０１２６】

【表２５】

【０１２７】

【表２６】

【０１２８】

【表２７】

【０１２９】

【表２８】

【０１３０】

【表２９】

【０１３１】

【表３０】

【０１３２】

【表３１】

【０１３３】

【製剤例】

製剤例１以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中
に５０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１００錠を得た。・Ｎ−（２−エトキシカルボニルフェニル）−Ｎ′−ブチル−Ｎ′−［［２′− （１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−イル］メチル］ウレア・ナトリウム塩 ……5.0 ｇ・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤） ……0.2 ｇ・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤） ……0.1 ｇ・微結晶セルロース ……4.7 ｇ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）【化１】（式中、Ｔは酸素原子または硫黄原子を表わし、Ｒ¹は
Ｃ１〜８個のアルキル基を表わし、Ｒ²はそれぞれ独立
して、１）水素原子、２）Ｃ１〜４個のアルキル基、３）Ｃ１〜４個のアルコキシ基、４）Ｃ１〜４個のアルキルチオ基、５）水酸基、６）ヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキル基、７）ハロゲン原子８）トリハロメチル基、９）トリハロメチルオキシ基、１０）ニトロ基、１１）フェニル基、１２）ベンジルオキシ基、１３）Ｃ１〜４個のアルキルスルフィニル基、１４）Ｃ１〜４個のアルキルスルホニル基、または１５） −Ｄ−Ｒ⁴基（基中、Ｄは、１）単結合、２）Ｃ１〜４個のアルキレン基、または３）Ｃ１〜４個のアルキレンオキシ基を表わし、Ｒ⁴は、１） −ＣＯＯＲ⁵（基中、Ｒ⁵は水素原子、
Ｃ１〜４個のアルキル基または−ＣＨ₂ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁷
基（基中、Ｒ⁶およびＲ⁷は水素原子またはＣ１〜４個
のアルキル基を表わす。）表わす。）、２）【化２】（基中、Ｒ⁵は前記と同じ意味を表わす。）、３）【化３】（基中、Ｒ⁵は前記と同じ意味を表わす。）、４）【化４】、または５）−ＣＯＮＲ⁸Ｒ⁹基（基中、Ｒ⁸は水素原子または
Ｃ１〜４個のアルキル基を表わし、Ｒ⁹は水素原子、Ｃ
１〜４個のアルキル基または−ＣＨ₂ＣＯＯＲ¹⁰基（基
中、Ｒ¹⁰は水素原子またはＣ１〜４個のアルキル基を表
わす。）を表わす。）を表わし、【化５】Ａは、１）ベンゼン環、２）硫黄原子を１個含有する４〜７員の単環の不飽和
ヘテロ環、または３）窒素原子を１個含有する４〜７員の単環の不飽和
ヘテロ環を表わし、Ｒ³は、１）水素原子、２）Ｃ１〜４個のアルキル基、３）Ｃ２〜６個のアルケニル基、または４） −ＣＯＯＲ¹¹基（基中、Ｒ¹¹は水素原子またはＣ
１〜４個のアルキル基を表わす。）または−ＣＯＮＲ¹²
Ｒ¹³基（基中、Ｒ¹²およびＲ¹³はそれぞれ独立して、水
素原子またはＣ１〜４個のアルキル基を表わすか、ある
いは隣接する窒素原子と一緒になって、窒素原子を１ま
たは２個または窒素原子と酸素原子を１個ずつ含有する
４〜７員の単環の飽和のヘテロ環を表わす。）１個で置
換されたＣ１〜４個のアルキル基を表わし、Ｚは１Ｈ−
テトラゾール−５−イル基を表わし、ｍは１〜３の整数
を表わす。ただし、ｍが３を表わす場合には、３個のＲ
²がともに−Ｄ−Ｒ⁴基を表わし、その基中の３個のＲ
⁴が−ＣＯＯＲ⁵基（基中、Ｒ⁵は前記と同じ意味を表
わす。）、【化６】（基中、Ｒ⁵は前記と同じ意味を表わす。）、【化７】（基中、Ｒ⁵は前記と同じ意味を表わす。）および−Ｃ
ＯＮＲ⁸ＣＨ₂ＣＯＯＲ¹⁰基（基中、Ｒ⁸およびＲ¹⁰は
前記と同じ意味を表わす。）から選ばれる基を表わすこ
とはない。）で示される化合物、それらの非毒性塩また
はそれらの酸付加塩。