RU2084225C1 - Гипотензивное средство - Google Patents
Гипотензивное средство Download PDFInfo
- Publication number
- RU2084225C1 RU2084225C1 SU925052378A SU5052378A RU2084225C1 RU 2084225 C1 RU2084225 C1 RU 2084225C1 SU 925052378 A SU925052378 A SU 925052378A SU 5052378 A SU5052378 A SU 5052378A RU 2084225 C1 RU2084225 C1 RU 2084225C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- silazapril
- calcium antagonist
- ace
- tablets
- inhibitor
- Prior art date
Links
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 title claims description 4
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 claims description 8
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims description 8
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 claims 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 11
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 abstract 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 abstract 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 16
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 11
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 9
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 9
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 9
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 9
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 8
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 8
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical class C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 4
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 4
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 229940031954 dibutyl sebacate Drugs 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 2
- -1 for example Substances 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 2
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- PYBQFQPUEGLRLX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene;dihydrochloride Chemical class Cl.Cl.C1=CC=C2CCCCC2=C1 PYBQFQPUEGLRLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- JUQPZRLQQYSMEQ-UHFFFAOYSA-N CI Basic red 9 Chemical compound [Cl-].C1=CC(N)=CC=C1C(C=1C=CC(N)=CC=1)=C1C=CC(=[NH2+])C=C1 JUQPZRLQQYSMEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000298 Cellophane Polymers 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 229940052223 basic fuchsin Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003562 morphometric effect Effects 0.000 description 1
- 238000013425 morphometry Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 210000002254 renal artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012475 sodium chloride buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229950003937 tolonium Drugs 0.000 description 1
- HNONEKILPDHFOL-UHFFFAOYSA-M tolonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=C(C)C(N)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 HNONEKILPDHFOL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Использование: в медицине для лечения гипертензии. Сущность изобретения: состав лекарственного средства: ингибитор ACE-9(S)-[1(S)-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино] -октагидро-10- оксо-6H-ниридазо-[1,2-а] -[1,2]-диазепин-1(S)-карбоновая кислота /"Силазаприл"/ в форме свободного основания, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и антагонист кальция - [1S,2S] -2-[2-[[3-(2-бензимидазолил)пропил] -метиламино] -этил-6-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-1-изопропил-2-нафтилметоксиацетат. Массовое соотношение ингибитор АСЕ: антагонист кальция равно 1:1-100 из расчета на свободные основания. Предпочтительное соотношение 1:2-20. 1 з.п. ф-лы, 3 ил.
Description
Изобретение касается фармацевтических комбинированных препаратов для лечения гипертензии, содержащих определенные производные тетрагидронафталина и пиридазодиазепины.
Содержащиеся в заявленном средстве производные тетрагидронафталина являются антагонистами кальция (EP-A 0268148) и пригодны для лечения гипертензии (Clozel et. al. Cardiovasc. Drug Rev. 9,4-17 (1991).
Содержащиеся в заявленном средстве пиридазодизепины являются известными ингибиторами фермента, конвертирующего ангиотензин (АСЕ), и поэтому применяются для лечения гипертензии (EP-A 0094095).
Известно гипотензивное лекарственное средство, содержащее ингибитор АСЕ
производное метилпронионил-L-пролина (Каптоприл) и антагонист кальция - производное бенотиазепина (Диллтиазем), обладающее повышенным гипотензивным действием (патент США N 4871731).
производное метилпронионил-L-пролина (Каптоприл) и антагонист кальция - производное бенотиазепина (Диллтиазем), обладающее повышенным гипотензивным действием (патент США N 4871731).
Однако существует потребность изготавливать фармацевтическое комбинированное средство для снижения кровяного давления, в котором дозы отдельных компонентов могут быть заметно снижены, а нежелательные побочные явления, которые возникают при требуемой дозировке, соответственно в монотерапии, могут быть подавлены.
Предлагаемое гипотензивное средство, решающее такую задачу, содержит ингибитор АСЕ-9(S)-[1(S)-этоксикарбонил-3- фенилпропиламино]-оксагидро-10-оксо-6H-пиридазо[1,2-a][1,2]-диазепин -1(S)-карбоновую кислоту ("Силазаприл") в форме свободного основания, гидрата или фармацевтически приемлемой соли и антагонист кальция-[1S, 2S] -2-[2-[[3-(2-бензимидазолил)пропил] метиламино] -этил]- 6-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-1-изопропил-2-нафтилметоксиацетат при массовом соотношении ингибитор АСЕ антагонист кальция 1:1-100 из расчета на свободные основания.
В рамках изобретения удалось установить, что при применении предлагаемого комбинированного средства, содержащего указанные производные тетрагидронафталина и пиридазодиазепина, гипотензивные свойства каждого компонента не только суммируются, но неожиданно и усиливаются, что позволяет значительно уменьшить эффективные дозы обоих компонентов.
В связи с этим предлагаемое гипотензивное комбинированное средство обладает следующими преимуществами:
а) значительное уменьшение содержания применяемых действующих веществ;
б) отсутствие или существенное ослабление нежелательных побочных явлений;
в) биологический период полураспада обоих компонентов равной продолжительности от 10 до 12 ч при лечении гипертезии. Поэтому ожидается равномерный характер действия;
г) высокие медико-биологические возможности каждого компонента (80-100% в случае производного тетрагидронафталина-дигидрохлорида [1S,2S]-2- [2-[[3-2(бензимидазолил)пропил] метиламино] этил]-6-фтор-1,2,3,4-тетрагидро--изопропил-2-нафтилметоксиацетата, называемого в дальнейшем соединением А, и 70% в случае 9(S)-[1(S)-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино]октагидро -10-оксо-6H-пиридазо[1,2-a][1,2]диазепин-1(S)-карбоновой кислоты (Силазаприла)]
Новый фармацевтический комбинированный препарат предназначен для одновременного раздельного или с временным интервалом приема при лечении гипертензии.
а) значительное уменьшение содержания применяемых действующих веществ;
б) отсутствие или существенное ослабление нежелательных побочных явлений;
в) биологический период полураспада обоих компонентов равной продолжительности от 10 до 12 ч при лечении гипертезии. Поэтому ожидается равномерный характер действия;
г) высокие медико-биологические возможности каждого компонента (80-100% в случае производного тетрагидронафталина-дигидрохлорида [1S,2S]-2- [2-[[3-2(бензимидазолил)пропил] метиламино] этил]-6-фтор-1,2,3,4-тетрагидро--изопропил-2-нафтилметоксиацетата, называемого в дальнейшем соединением А, и 70% в случае 9(S)-[1(S)-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино]октагидро -10-оксо-6H-пиридазо[1,2-a][1,2]диазепин-1(S)-карбоновой кислоты (Силазаприла)]
Новый фармацевтический комбинированный препарат предназначен для одновременного раздельного или с временным интервалом приема при лечении гипертензии.
Целесообразно, чтобы массовое соотношение производного тетрагидронафталина и пиридазодиазепина составляло 100:1-1:1, предпочтительно 20:1-2:1.
Суточная доза комбинированного препарата содержит предпочтительно 5-100 мг производного тетрагидронафталина и 1-5 мг пиридазодиазепина. Обычно назначаемая в день суммарная доза производного тетрагидронафталина и пиридазодиазепина не превышает 55 мг. В случае применения гидрата или фармацевтически приемлемой соли указанные значения должны быть соответствующим образом изменены.
Предлагаемый комбинированный препарат, содержащий незначительные дозы действующего вещества, может обеспечить равномерный длительный гипотензивный эффект.
Преимущества предлагаемого комбинированного препарата, обеспечивающего значительное снижение кровяного давления по сравнению с обоими компонентами, применяемыми по отдельности, поясняются примером следующего опыта.
Гипотензивное действие комбинированного препарата исследователи на бодрствующих собаках при повышенном кровяном давлении в почках. У немецких овчарок (вес 23-30 кг) вызывали повышение кровяного давления, действуя по известному методу: одну почку обертывают целлофаном, а в почечной артерии контралатеральной почки с помощью окклюдатора создают стеноз. Давление измеряют имплантированным в брюшную аорту катетером, который соединен с датчиком в брюшной полости (телеметрия).
На фиг. 1 показано действие силазаприла (10 мг/кг, орально) и соединения А (30 мг/кг, орально) по отдельности, а также действие такой же дозы этих веществ при одновременном приеме (на 3 собаках в случае силазаприла и комбинированного средства, на 4 собаках в случае соединения А). Только силазаприл не дал эффекта, соединение А понизило кровяное давление (МАР) на 10-20 мм рт.ст. комбинированное средство действовало намного эффективнее в любой момент измерения.
Синергическое действие комбинированного средства было очевидным и в другой серии опытов, в которой уменьшили дозировку компонентов, а именно: 3 мг/кг силазаприла (оральный прием) и 10 мг/кг соединения А (оральный прием) при том же количестве испытуемых животных. Результаты данной серии опытов представлены на фиг. 2.
Предпочтительная сверхвысокая эффективность предлагаемого комбинированного средства по сравнению с обоими отдельными компонентами в случае известной инволюции, обусловленной хроническим повышенным давлением, гипертрофии внутренней среды в больших мышечных артериях в результате лечения высокого кровяного давления ACE-ингибиторами и другими распространенными терапевтическими средствами [Hypertension 9, 178-187 (1987)] может быть иллюстрирована на примере описанного ниже опыта.
Влияние отдельных компонентов и их сочетания на кровеносные сосуды исследовали на крысах, причем на самцах линии RoRo (вес около 400 г, возраст 4-5 мес. данные Института медико-биологических исследований, Фюллинсдорф, Швейцария). Животные были разделены на контрольную и лечебную группы по принципу рандомизации. Длительность лечения 15 дней. Силазаприл добавляли в корм в таком количестве, чтобы ежедневное потребление составляло в среднем 10 мг/кг, а соединение А (30 мг/кг) вводили через желудочный зонд. Животные контрольной группы получали такую же лабораторную пищу без добавок.
Через 15 дней крысам давали эфирный наркоз и путем перфузии фиксатора (2,5%-ный глютаровый альдегид в 0,1- молярном буферном растворе фосфата, величина pH 7,4) фиксировали сонную артерию. Через левый желудочек сердца в восходящую аорту вводили зонд (вход), через правый желудочек в предсердие вводили второй зонд (выход). Сосудистую систему сначала промывали 10 мл буферного изотонического раствора поваренной соли и затем фиксировали, вводя фиксатор в течение 15 мин под давлением 11,7 кПа. В заключение извлекали правую сонную артерию, освобождали от окружающей ткани и для дальнейшей фиксации помещали в 2,5%-ный глютаровый альдегид. Каждую артерию от дистального конца до проксимального делили на пять сосудистых сегментов, обезвоживали и помещали в вещество EPON 12 (зарегистрированная марка фирмы "Шелл АГ"). Средний сегмент использовали для морфологических исследований. Поперечные сечения половинной толщины (1 мкм) окрашивали толуидиновым голубым и основным фуксином. Площадь поперечного сечения среды измеряли с помощью морфометрической системы DlASYS (Вычислительная лаборатория Хайнца Майера, СН-3367, Териген).
Площадь исследованных сред составляла у контрольных животных 89000 ±5000 мкм2. Лечение отдельным препаратом не дало результатов (84000 ± 11000 мкм2 в случае силазаприла и 87000 ± 4000 мкм2 вы случае соединения А) (см. также фиг. 3, цифры в столбиках означают число испытуемых животных в соответствующих группах). Комбинированное применение компонентов уменьшило площадь на 15% до 74000 ± 4000 мкм2 (статистически достаточно; p<0,05 согласно t-тесту по Стьюденту).
Уменьшение площади среды в результате комбинированного применения компонентов подтвердила вторая серия опытов.
Очевидно, что между ACE-ингибиторами и антагонистами кальция существует некое механическое воздействие. Известно, что применение антагониста кальция и наблюдаемое в результате этого снижение кровяного давления приводят к компенсаторной стимуляции системы ренин-ангиотензин. Эта компенсация в свою очередь подавляется при применении ACE-ингибиторов.
Приведенные результаты свидетельствуют о неожиданно предпочтительных свойствах предлагаемых комбинированных препаратов. Значение уровня техники не давало возможности ожидать, что именно сочетание производных тетрагидронафталина, в частности соединения А, с пиридазодиазепинами, в частности с силазаприлом, даст такой оптимальный гипотензивный эффект.
Предлагаемый комбинированный препарат обычно назначается для орального приема, например, в виде таблеток, таблеток в оболочке, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Возможен и ректальный прием препарата, например, в виде свечей или парентеральный, например, в виде растворов для инъекций.
Для получения таблеток, таблеток в оболочке, драже и твердых желатиновых капсул предлагаемое комбинированное средство перерабатывают с фармацевтически инертными неорганическими и органическими материалами, в качестве которых, например, при изготовлении таблеток, драже и твердых желатиновых капсул можно использовать лактозу, кукурузный крахмал или их производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли и т.д.
Вспомогательными материалами для мягких желатиновых капсул служат, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие многоатомные спирты и т. д. В зависимости от свойств действующего вещества мягкие желатиновые капсулы могут быть изготовлены вообще без каких-либо вспомогательных материалов.
Для получения растворов и сиропов пригодны как вспомогательные материалы, например, вода, многоатомные спирты, сахароза, инвертный сахар, глюкоза и т.п.
Растворы для инъекций получают с использование таких материалов, как воды, спирты, многоатомные спирты, глицерин, растительные масла и т.д.
Для свечей в качестве вспомогательных материалов пригодны, например, натуральные или гидрированные масла, воски, жиры, полужидкие или жидкие многоатомные спирты и т.д.
Лекарственные формы могут содержать также консерванты, вещества, способствующие растворению, стабилизаторы, смачиватели, эмульгаторы, сладкие вещества, красители, ароматизаторы, соли для изменения осмотического давления, буферы, вещества для получения оболочки или антиоксиданты. В их состав могут входить также и другие терапевтические ценные вещества.
Нижеследующие препараты поясняют изобретение.
Пример 1.
Получение таблеток в оболочке следующего состава:
Основа таблеток в оболочке:
Соединение А 29,07 мг (= 25 мг основания)
Силазаприл 1,25 мг
Лактоза безводная 70,18 мг
Кукурузный крахмал белый 30,00 мг
Поливинилпирролидон 5,00 мг
Тальк 5,00 мг
Стеарилфумарат натрия 1,50 мг
Масса основы таблеток в оболочке 142,00 мг
Оболочка (лаковое покрытие)
Гидроксипропилметилцеллюлоза 4,00 мг
Полиэтиленгликоль 6000 1,00 мг
Двуокись титана 1,60 мг
Тальк 1,40 мг
Масса оболочки 8,00 мг
Общая масса таблетки в оболочке 150,00 мг
Способ получения.
Основа таблеток в оболочке:
Соединение А 29,07 мг (= 25 мг основания)
Силазаприл 1,25 мг
Лактоза безводная 70,18 мг
Кукурузный крахмал белый 30,00 мг
Поливинилпирролидон 5,00 мг
Тальк 5,00 мг
Стеарилфумарат натрия 1,50 мг
Масса основы таблеток в оболочке 142,00 мг
Оболочка (лаковое покрытие)
Гидроксипропилметилцеллюлоза 4,00 мг
Полиэтиленгликоль 6000 1,00 мг
Двуокись титана 1,60 мг
Тальк 1,40 мг
Масса оболочки 8,00 мг
Общая масса таблетки в оболочке 150,00 мг
Способ получения.
Способ получения основы таблетки в оболочке.
Силазаприл последовательно и порциями смешивают с лактозой безводной до получения однородной смеси и затем просеивают. После этого добавляют соединение А, кукурузный крахмал и поливинилпирролидон, все компоненты быстро перемешивают, просеивают в течение определенного времени увлажняют в планетарной мешалке. Увлажненную массу гранулируют через соответствующее сито, сушат и в заключение измельчают с помощью подходящего грохота. Сюда же добавляют после просеивания тальк и стеарилфумарат натрия и перемешивают до получения однородной массы. Из готовой смеси прессованием получают таблетки требуемой формы и размера с оболочкой (с желобком для деления или без него) массой 142,0 мг.
Получение оболочки (лакового покрытия).
Из гидроксипропилметилцеллюлозы, полиэтиленгликоля 6000, двуокиси титана и талька готовят водную лаковую суспензию, которой покрывают полученные таблетки соответствующим образом по способу лакирования в дражировочном котле или иной установке до тех пор, пока таблетка с оболочкой не достигнет окончательной массы 150 мг.
Пример 2.
Получение твердых желатиновых капсул следующего состава:
Соединение А 29,07 мг (=25 мг основания)
Силазаприл 2,50 мг
Лактоза порошковая 26,93 мг
Лактоза кристаллическая 60,00 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 50,00 мг
Тальк 10,00 мг
Стеарилфумарат натрия 1,50 мг
Масса наполнителя капсулы 180,00 мг
Способ получения.
Соединение А 29,07 мг (=25 мг основания)
Силазаприл 2,50 мг
Лактоза порошковая 26,93 мг
Лактоза кристаллическая 60,00 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 50,00 мг
Тальк 10,00 мг
Стеарилфумарат натрия 1,50 мг
Масса наполнителя капсулы 180,00 мг
Способ получения.
Силазаприл последовательно и порциями смешивают с лактозой порошковой до получения однородной смеси, просеивают, добавляют после просеивания соединение А, лактозу кристаллическую и микрокристаллическую целлюлозу и снова перемешивают соответствующим образом. Затем добавляют просеянный тальк и стеарилфумарат натрия и перемешивают в течение требуемого времени. Готовой смесью наполняют твердые желатиновые капсулы соответствующей величины и цвета.
Пример 3.
Получение таблеток в оболочке CR (controlled release) следующего состава:
Основа таблетки CR
Соединение А 58,13 мг (=50 мг основания)
Силазаприл 2,50 мг
Лактоза безводная 45,37 мг
"Метоцел" (зарегистрированная марка фирмы "Доу Кемикл Компани") 10,00 мг
Гидроксипропилцеллюлоза 10,00 мг
Тальк 4,00 мг
Стеарилфумарат натрия 2,00 мг
Масса основы таблетки CR 132,00
Оболочка (лаковое покрытие)
Гидроксипропилметилцеллюлоза 4,00 мг
Полиэтиленгликоль 6000 1,00 мг
Двуокись титана 1,60 мг
Тальк 1,40 мг
Масса оболочки 8,00 мг
Общая масса таблетки CR 140,00 мг
Способ получения.
Основа таблетки CR
Соединение А 58,13 мг (=50 мг основания)
Силазаприл 2,50 мг
Лактоза безводная 45,37 мг
"Метоцел" (зарегистрированная марка фирмы "Доу Кемикл Компани") 10,00 мг
Гидроксипропилцеллюлоза 10,00 мг
Тальк 4,00 мг
Стеарилфумарат натрия 2,00 мг
Масса основы таблетки CR 132,00
Оболочка (лаковое покрытие)
Гидроксипропилметилцеллюлоза 4,00 мг
Полиэтиленгликоль 6000 1,00 мг
Двуокись титана 1,60 мг
Тальк 1,40 мг
Масса оболочки 8,00 мг
Общая масса таблетки CR 140,00 мг
Способ получения.
Получение основы таблетки в оболочке.
Силазаприл последовательно и порциями смешивают с лактозой безводной до получения однородной смеси и просеивают, в заключение добавляют после просеивания соединение А, "метоцел" и гидроксипропилцеллюлозу, перемешивают до получения однородной смеси и затем уплотняют соответствующим образом на валковом компакторе. Компакторный материал просеивают через надлежащее сито и смешивают с просеянной смесью из талька и стеарилфумарата натрия до получения однородной массы, из которой прессованием получают таблетки массой 132 мг требуемой величины и формы.
Получение оболочки (лакового покрытия).
Из гидроксипропилметилцеллюлозы, полиэтиленгликоля 6000, двуокиси титана и талька готовят водяную лаковую суспензию, которой способом лакирования покрывают полученные таблетки в дражировочном котле или иной установке, пока таблетка не достигнет окончательной массы 140 мг.
Пример 4.
Получение гранулированного средства CR в твердых желатиновых капсулах следующего состава:
Гранулы
Соединение А 58,13 мг (= 50 мг основания)
Силазаприл 2,50 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 139,37 мг
Масса гранул в одной капсуле 200,00 мг
Лаковая оболочка для гранул CR
Этилцеллюлоза (дисперсия AQUACOAT) 16,00 мг
Дибутилсебацат 4,00 мг
Масса лак/гранулы/капсула 20,00 мг
Общая масса гранул CR в капсуле 220,00 мг
Способ получения.
Гранулы
Соединение А 58,13 мг (= 50 мг основания)
Силазаприл 2,50 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 139,37 мг
Масса гранул в одной капсуле 200,00 мг
Лаковая оболочка для гранул CR
Этилцеллюлоза (дисперсия AQUACOAT) 16,00 мг
Дибутилсебацат 4,00 мг
Масса лак/гранулы/капсула 20,00 мг
Общая масса гранул CR в капсуле 220,00 мг
Способ получения.
Получение гранулированных крупинок.
Соединение А силазаприл и лактозу безводную смешивают надлежащим образом до получения однородной массы, увлажняют соответствующим образом в мешалке и выдавливают через решетку. Экструдированную массу дробят в грануляторе, придают частицам круглую форму и в заключение сушат в кипящем слое.
Получение лакового покрытия.
На полученные гранулы в ходе непрерывного процесса напыляют в кипящем слое в соответствующих условиях слой водной дисперсии, состоящей из этилцеллюлозы (дисперсия AQUACOAT) и дибутилсебацата, пока масса лакового покрытия не составит 10% массы гранулы. В заключение осуществляют термообработку гранул CR с лаковым покрытием, после чего их дозируют по 220 мг в твердые желатиновые капсулы требуемой величины и цвета.
Claims (2)
1. Гипотензивное средство, включающее ингибитор ACE и антагонист кальция, отличающееся тем, что в качестве ингибитора ACE оно содержит 9(S) [1(S)
этоксикарбонил-3-фенилпропиламино] -октагидро-10-оксо-6Н-пиридазо-[1,2-а] [1,2] -диазепин-1(S) карбоновую кислоту /"Силазаприл/ в форме свободного основания, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, а в качестве антагониста кальция [1S, 2S -2- [2- [[ 3-(2-бензимидазолил)пропил]-метиламино] -этил-6-фтор 1,2,3,4-тетрагидро -1- изопропил-2-нафтилметоксиацетат при их массовом соотношении соответственно 1 1 100 из расчета на свободные основания.
этоксикарбонил-3-фенилпропиламино] -октагидро-10-оксо-6Н-пиридазо-[1,2-а] [1,2] -диазепин-1(S) карбоновую кислоту /"Силазаприл/ в форме свободного основания, гидрата или фармацевтически приемлемой соли, а в качестве антагониста кальция [1S, 2S -2- [2- [[ 3-(2-бензимидазолил)пропил]-метиламино] -этил-6-фтор 1,2,3,4-тетрагидро -1- изопропил-2-нафтилметоксиацетат при их массовом соотношении соответственно 1 1 100 из расчета на свободные основания.
2. Средство по п.1, отличающееся тем, что массовое соотношение ингибитор ACE антагонист кальция составляет 1 2 20.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH219191 | 1991-07-23 | ||
| CH2191/91 | 1991-07-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2084225C1 true RU2084225C1 (ru) | 1997-07-20 |
Family
ID=4228024
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU925052378A RU2084225C1 (ru) | 1991-07-23 | 1992-07-20 | Гипотензивное средство |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5620975A (ru) |
| EP (1) | EP0524512B1 (ru) |
| JP (1) | JPH0680009B2 (ru) |
| KR (1) | KR100260479B1 (ru) |
| CN (1) | CN1040505C (ru) |
| AT (1) | ATE260661T1 (ru) |
| AU (1) | AU656207B2 (ru) |
| BG (1) | BG60949B1 (ru) |
| BR (1) | BR9202830A (ru) |
| CA (1) | CA2074039C (ru) |
| CZ (1) | CZ281691B6 (ru) |
| DE (1) | DE59209993D1 (ru) |
| DK (1) | DK0524512T3 (ru) |
| ES (1) | ES2215160T3 (ru) |
| HR (1) | HRP930953B1 (ru) |
| HU (1) | HU214029B (ru) |
| IE (1) | IE922378A1 (ru) |
| IL (1) | IL102541A (ru) |
| IS (1) | IS3887A (ru) |
| MX (1) | MX9204212A (ru) |
| MY (1) | MY118064A (ru) |
| NO (1) | NO301047B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ243577A (ru) |
| PT (1) | PT524512E (ru) |
| RO (1) | RO110905B (ru) |
| RU (1) | RU2084225C1 (ru) |
| SK (1) | SK278918B6 (ru) |
| TW (1) | TW216770B (ru) |
| UY (1) | UY23449A1 (ru) |
| YU (2) | YU49198B (ru) |
| ZA (1) | ZA925322B (ru) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT634175E (pt) * | 1993-07-15 | 2001-06-29 | Hoffmann La Roche | Combinacao farmaceutica que contem um inibidor do sistema renina-angiotensina e o antagonista de endotelina |
| IL131816A (en) | 1997-04-04 | 2003-06-24 | Exxon Res & Engineering Compan | Composite structures having high containment strength |
| CA2462913A1 (en) | 2001-10-10 | 2003-04-17 | Aryx Therapeutics | Mibefradil-based compounds as calcium channel blockers useful in the treatment of hypertension and angina |
| US7687086B1 (en) | 2003-02-28 | 2010-03-30 | University Of Portland | Method for obtaining taxanes |
| EP2537534B1 (en) | 2011-06-22 | 2014-12-17 | Hexal AG | Esters of (1S,9S)-9-[[(1S)-1-carboxy-3-phenylpropyl]amino]octahydro-10-oxo-6H-pyridazino[1,2-a][1,2]diazepine-1-carboxylic acid and their therapeutic use. |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2128984B (en) * | 1982-05-12 | 1985-05-22 | Hoffmann La Roche | Diaza-bicyclic compounds |
| DE3542794A1 (de) * | 1985-12-04 | 1987-06-11 | Bayer Ag | Antihypertensives kombinationspraeparat |
| CA1319144C (en) * | 1986-11-14 | 1993-06-15 | Quirico Branca | Tetrahydronaphthalene derivatives |
| FR2607004B1 (fr) * | 1986-11-20 | 1990-06-01 | Synthelabo | Compositions pharmaceutiques contenant du diltiazem et un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine |
| US5110813A (en) * | 1987-09-15 | 1992-05-05 | Alcoholism And Drug Addiction Research Foundation | Reduction of voluntary alcohol consumption by treatment with angiotensin converting enzyme inhibitors |
| US4871731A (en) * | 1987-10-07 | 1989-10-03 | Marion Laboratories, Inc. | Captopril and diltiazem composition and the like |
| KR940005408B1 (ko) * | 1990-12-03 | 1994-06-18 | 만도기계 주식회사 | 파워 윈도우 모우터 회전자의 선단부 흔들림 측정장치 |
-
1992
- 1992-07-04 TW TW081105301A patent/TW216770B/zh active
- 1992-07-11 PT PT92111847T patent/PT524512E/pt unknown
- 1992-07-11 EP EP92111847A patent/EP0524512B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-11 DE DE59209993T patent/DE59209993D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-11 AT AT92111847T patent/ATE260661T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-07-11 ES ES92111847T patent/ES2215160T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-11 DK DK92111847T patent/DK0524512T3/da active
- 1992-07-16 CA CA002074039A patent/CA2074039C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-16 NZ NZ243577A patent/NZ243577A/en unknown
- 1992-07-16 ZA ZA925322A patent/ZA925322B/xx unknown
- 1992-07-17 IL IL10254192A patent/IL102541A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-07-17 MX MX9204212A patent/MX9204212A/es active IP Right Grant
- 1992-07-20 AU AU20416/92A patent/AU656207B2/en not_active Ceased
- 1992-07-20 HU HU9202367A patent/HU214029B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-07-20 RU SU925052378A patent/RU2084225C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-07-21 KR KR1019920012932A patent/KR100260479B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-07-21 BG BG96664A patent/BG60949B1/bg unknown
- 1992-07-21 MY MYPI92001289A patent/MY118064A/en unknown
- 1992-07-21 RO RO92-0990A patent/RO110905B/ro unknown
- 1992-07-21 CZ CS922270A patent/CZ281691B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-07-21 SK SK2270-92A patent/SK278918B6/sk unknown
- 1992-07-22 NO NO922903A patent/NO301047B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-07-22 IE IE237892A patent/IE922378A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-07-22 CN CN92108668A patent/CN1040505C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-22 UY UY23449A patent/UY23449A1/es not_active IP Right Cessation
- 1992-07-23 JP JP4216629A patent/JPH0680009B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-23 BR BR929202830A patent/BR9202830A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-07-23 IS IS3887A patent/IS3887A/is unknown
- 1992-07-23 YU YU72392A patent/YU49198B/sh unknown
- 1992-07-23 YU YU72392A patent/YU72392A/sh unknown
-
1993
- 1993-06-07 HR HR930953A patent/HRP930953B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-11-02 US US08/333,171 patent/US5620975A/en not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 1. Заявка ЕПВ N 0268148, кл. C 07 D 233/64, 1988. 2. Заявка ЕПВ N 0094095, кл. C 07 D 487/04, 1983. 3. Патент США N 4871731, кл. A 61 K 31/40, 1989. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1302272C (en) | Pharmaceutical compositions containing dipyridamole or mopidamol and o-acetylsalicylic acid or the physiologically acceptable salts thereof, processes for preparing them and theiruse in treating clot formation | |
| DK170922B1 (da) | Cefaclorformulering med langvarig virkning | |
| EP0013262B1 (en) | A pharmaceutical preparation comprising a cardiac glycoside with a polymer coating, and a process for preparation thereof | |
| JPH07507569A (ja) | ヒトの窒素保持の促進方法 | |
| JP2002537258A (ja) | 高血圧の治療のための医薬 | |
| HRP20020815A2 (en) | Use of bradycardiac substances in the treatment of myocardial diseases associated with hypertrophy and novel medicament combinations | |
| NZ506020A (en) | Use of pharmaceutical combinations containing tramadol and an antiemetic | |
| RU2084225C1 (ru) | Гипотензивное средство | |
| US4469690A (en) | Synergistic compositions of renal dopaminergic agent and β-blocker | |
| EP2837380A1 (en) | Lercanidipine hydrochloride and losartan potassium compound preparation and preparation method thereof | |
| EP0471388B1 (de) | Mittel zur Behandlung der Herzinsuffizienz | |
| JPH11322607A (ja) | 熱産生の促進および／または熱産生機能低下の治療および／または予防のための製薬学的組成物およびその製造方法 | |
| JP3024789B2 (ja) | 血圧降下剤 | |
| US4225605A (en) | Ergolene or ergoline compounds for treating congestive heart failure | |
| DE3627613A1 (de) | Pharmazeutische zubereitung | |
| EP0365134A1 (en) | Synergistic compositions of renal dopaminergic agent and angiotensin converting enzyme inhibitors | |
| JP4733348B2 (ja) | 心不全、他の加齢関連臓器機能不全および加齢関連障害の予防のための、ならびに寿命を延長するための、ナトリウム−水素交換阻害剤であるカリポライドとａｃｅ阻害剤との組み合わせ製剤 | |
| JPH0296564A (ja) | 薬剤組成物及び（ｓ，ｓ）‐ｎ‐（３‐（４‐メトキシベンゾイルチオ）‐２‐メチル‐プロピオニル）‐プロリン | |
| IE43955B1 (en) | Pharmaceutical composition and dosage units thereof | |
| JPS63145231A (ja) | ステロイド化合物を含有する脳機能賦活剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20050721 |