HU214029B - Process for producing synergistic pharmaceutical composition of antihypertenzive activity with two component, a tetrahydronaphtalene and a pyridazodiazepine as active components - Google Patents
Process for producing synergistic pharmaceutical composition of antihypertenzive activity with two component, a tetrahydronaphtalene and a pyridazodiazepine as active components Download PDFInfo
- Publication number
- HU214029B HU214029B HU9202367A HU9202367A HU214029B HU 214029 B HU214029 B HU 214029B HU 9202367 A HU9202367 A HU 9202367A HU 9202367 A HU9202367 A HU 9202367A HU 214029 B HU214029 B HU 214029B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- pyridazodiazepine
- process according
- tetrahydronaphthalene
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 12
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 title description 3
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical class C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical class N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 claims description 2
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical class 0.000 abstract 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 abstract 1
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 abstract 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 15
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 14
- HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N cilazapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N2[C@@H](CCCN2CCC1)C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 13
- 229960005025 cilazapril Drugs 0.000 description 13
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 11
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 10
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 9
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 8
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 7
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 7
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 6
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 6
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- -1 2- (4-chlorophenyl) ethyl Chemical group 0.000 description 5
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 5
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 5
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N (S)-nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 3
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 3
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 3
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229960005425 nitrendipine Drugs 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-5-[(1-methylpyrazol-3-yl)methyl]-4-[[methyl(pyridin-3-ylmethyl)amino]methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C1=CN(C)N=C1CN1C(=O)C=C2NN(C=3C(=CC=CC=3)Cl)C(=O)C2=C1CN(C)CC1=CC=CN=C1 QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUQPZRLQQYSMEQ-UHFFFAOYSA-N CI Basic red 9 Chemical compound [Cl-].C1=CC(N)=CC=C1C(C=1C=CC(N)=CC=1)=C1C=CC(=[NH2+])C=C1 JUQPZRLQQYSMEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000298 Cellophane Polymers 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 229940052223 basic fuchsin Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000011206 morphological examination Methods 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 206010038464 renal hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000004381 surface treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 229950003937 tolonium Drugs 0.000 description 1
- HNONEKILPDHFOL-UHFFFAOYSA-M tolonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=C(C)C(N)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 HNONEKILPDHFOL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57) KIVONAT A találmány tárgya eljárás antihipertenzív, szinergista hatásúkőmbinációs gyógyászati készítmény előállítására, őly módőn, hőgy egy(I) általánős képletű tetrahidrőnaftalin-szárma ék (mely képletben R1halőgénatőm; R2 alkőxi-alkil-karbőnil-őxi-csőpőrt; X alkiléncsőpőrt ésA a nitrőgénatőmőn adőtt esetben alkil-helyettesítettbenzimidazőlilcsőpőrt) és egy (II) általánős k pletű piridaződiazepin(mely képletben R4 a fenilgyűrűn adőtt esetben halőgén-, fenil- vagyalkőxi-helyettesített fenil-alkil-csőpőrt; R5 és R6 hidrőgénatőm vagyalkilcsőpőrt és R7 és R8 külön-külön hidrőgénatőm vagy együttőxőcsőpőrtőt képeznek) – mimellett az (I) és (II) általánős képletűvegyület szabad bázis, hidrát vagy só alakjában lehet jelen –keverékét galenikűs főrmá a hőzzűk. ŕ
Description
A találmány kombinációs szinergista gyógyszerkészítmény előállítására vonatkozik, amely magas vérnyomás kezelésére alkalmas és amely hatóanyagként tetrahidronaftalin-származékokat és piridazodiazepin-származékokat tartalmaz.
Az önmagában ismert módon az EP-A 0 268 148 szerint előállítható tetrahidronaftalin-származékok kalciumantagonisták és magas vérnyomás kezelésére alkalmazhatók [Clozel et al., Cardiovasc. Drug Rév. 9, 4-17 (1991)].
Az önmagában ismert módon az EP-A 0 094 095 szerint előállítható piridazodiazepin-származékok ismert Angiotensin-átalakító enzim (ACE) blokkolók és ennélfogva magas vérnyomás kezelésére alkalmasak.
A magas vérnyomás kezelése a vérnyomáscsökkentő kalciumantagonista nitrendipin és az ACE blokkoló captopril egyidejű alkalmazása mellett [J. Cardiovasc. Pharmacol. 7,88-91 (1985)] azt mutatta, hogy a betegek megfelelő, illetve jobb állapotban voltak a nitrendipin és captopril hatóanyag egyidejű beadása esetén, mint a captopril illetve nitrendipin egyedüli beadásakor, ahol a kísérletekben az egyes komponenseket a monoterápiában szükséges dózisban alkalmazták.
Szükségessé vált olyan gyógyszer-kombináció kidolgozása, amelyet beadva a vérnyomás csökkentését eredményezi az egyedi komponensek esetében szükséges dózisoknál szignifikánsan alacsonyabb mennyiségben alkalmazva és a monoterápiában szükséges dózisok esetében fellépő nemkívánatos mellékhatás kiküszöbölhető.
Arra a meglepő felismerésre jutottunk, hogy egy tetrahidronaftalin-származékot egy piridazodiazepinnel a találmány szerint kombinálva az egyedi komponensek vérnyomáscsökkentő hatása nem additíve, hanem meglepő módon potencírozva jelentkezik, minek következtében az egyes komponensek dózisai szignifikánsan csökkenthetők.
A találmány szerint előállított magas vérnyomás elleni kombináció a következő előnyökkel rendelkezik:
a) az alkalmazandó hatóanyag-mennyiség szignifikánsan csökkenthető,
b) a nemkívánatos mellékhatások kiküszöbölhetők, illetve jelentősen csökkenthetők,
c) mindkét komponens biológiai felezési ideje emberben, magas vérnyomás kezelésekor hasonló, 10-12 óra, így a hatás változása egyenletes,
d) mindkét egyedi komponens magas biológiai hasznosulást mutat (a legelőnyösebb tetrahidronaftalin-származék, az (lS,2S)-6-fluor-l-izopropil-2-metoxiacetát-2-[2-[[3-(2-benzimidazolil)-propil]-N-metil-amino]-etil-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-dihidroklor id - a továbbiakban A-vegyületnek nevezzük - esetében például 80-100% és a legelőnyösebb piridazodiazepin, a 9(S)-[l(S)-etoxikarbonil-3-fenilpropil-amino)-oktahidro-10-oxo-6H-piridazol [ 1,2 -a] [ 1,2] diazepin-l(S)-karbonsav- a továbbiakban cilazaprilnak nevezzük - esetében például 70%).
A találmány tárgya eljárás antihipertenzív hatású kombinációs gyógyszerkészítmény előállítására, oly módon, hogy egy (I) általános képletű tetrahidronaftalin-származék
- ahol R1 jelentése halogénatom; R2 jelentése 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-karboniloxi-csoport; X jelentése C2g-alkilén-csoport és A jelentése a nitrogénatomon adott esetben 1-12 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített benzimidazolilcsoport és egy (II) álalános képletű piridazodiazepin-származék
- ahol R4 jelentése egy olyan aralkilcsoport, amelyben az alkilrész 1-6 szénatomos és az arilrész adott esetben halogénatommal, 1-6 szénatomos alkoxi-csoporttal vagy fenilcsoporttal egyszeresen helyettesített fenilcsoport; R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport és R7 és R8 jelentése hidrogénatom vagy együtt egy oxocsoportot jelent - melyek szabad bázis vagy hidrát vagy gyógyszerészetileg megfelelő só formájában lehetnek, keverékét galenikus készítménnyé alakítjuk.
Az aralkilcsoport arilrésze adott esetben halogénatommal (fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom), 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal vagy fenilcsoporttal egyszeresen helyettesített fenilcsoport. Az alkilrész az aralkilcsoportban 1-6 szénatomos. Az aralkilcsoport például 2-fenil-etil-, 3-fenil-propil-, 2-(4-klór-fenil)-etil-, 2-(4-metoxi-fenil)-etil-csoport és más csoport lehet.
A tetrahidronaftalin-származék piridazodiazepinre vonatkoztatott tömegaránya célszerűen 100 : 1-1 : 1, előnyösen 20 : 1-2 : 1.
Előnyös módon a kombináció formájában beadott napi dózis 5-100 mg tetrahidronaftalin-származékból és 1-5 mg piridazodiazepinből áll.
A naponta általánosan beadott tetrahidronaftalin-származék és piridazodiazepin együttes mennyisége legfeljebb 55 mg. Amennyibe egy hidrátot vagy egy gyógyszerészetileg alkalmazható sót használunk, a fenti mennyiségek ennek megfelelően változnak.
A találmány szerint előállított, tetrahidronaftalin-származékot és piridazodiazepint tartalmazó kombinációs készítmény betegségek megelőzésére, illetve kezelésére, előnyösen keringési betegségek, különösen előnyös magas vérnyomás és annak szövődményei megelőzésére, illetve kezelésére alkalmazható.
Különösen előnyös (I) általános képletű vegyület:
6-fluor-lalfa-izopropil-2alfa-metoxiacetát-2-[2-[[3-(2-benzimidazolil)-propil]-N-metil-amino]-etil]-1,2,3,4-tetrahidronaftalin, úgymint A vegyület.
Előnyösen alkalmazhatók olyan piridazodiazepinek, amelyeknek a (II) általános képletében R4 jelentése aralkilcsoport, R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R6 jelentése hidrogénatom és R7 és R8 jelentése hidrogénatom vagy együtt oxocsoportot képeznek.
Különösen előnyösek azok a (II) általános képletű piridazodiazepinek, amelyekben R4 jelentése fenil-C| 4-alkil-csoport, R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és R6, R7 és R8 jelentése hidrogénatom.
A (II) általános képletű piridazodiazepin-származékok legelőnyösebb képviselője a cilazapril.
A találmány szerint előállított kombinációval csekély hatóanyag-mennyiséggel szabályozott és hosszan tartó vérnyomáscsökkentő hatás érhető el.
A találmány szerint előállított kombináció additivitáson túlmenő előnyös vérnyomáscsökkentő hatását 2
HU 214 029 Β az egyedi két komponens hatásával összehasonlítva - az alábbi kísérleteken keresztül mutatjuk be.
A kombináció magas vérnyomás elleni hatását ébren levő kutyán, renális magas vérnyomással vizsgáltuk. A túlnyomást német juhászkutyán (23-30 kg tömegű) ismert módszerrel hoztuk létre, oly módon, hogy az egyik vesét celofánnal körülvettük és az ellentétes oldalon levő vese veseartériájában elszorítás alkalmazásával egy szűkületet képeztünk. A vérnyomást egy hasi aortába beépített katéterrel mértük egy hasüregbe zárt adón keresztül (Telemetria).
Az 1. ábra szemlélteti a cilazapril (10 mg/kg, szájon át) és az A-vegyület (30 mg/kg, szájon át) hatását önmagában, illetve ugyanolyan dózisban egyidejűleg beadva kombinációban (a cilazapril vizsgálatához 3, a kombináció vizsgálatához szintén 3, és az A-vegyület vizsgálatához 4 kutyát alkalmaztunk). A cilazapril egyedül nem mutatott hatást és az A-vegyület esetében a vérnyomás csökkenése (MAP) 10-20 Hgmm. A kombináció hatása minden időpontban lényegesen nagyobb volt.
A kombináció szinergetikus hatását egy további kísérletsorozattal is szemléltetjük, amelyben a komponensek dizórozása alacsonyabb volt, mégpedig cilazapril esetében 3 mg/kg (ugyancsak szájon át) és A-vegyület esetében 10 mg/kg (száj on át). A kísérletsorozat eredményeit a 2. ábrán szemléltetjük.
A találmány szerinti kombináció előnyös, az addíciót meghaladó hatását a két komponens egyedi hatásával hasonlítjuk össze és a magas vérnyomás ACE-gátlókkal és más szokásos gyógyszerekkel [Hypertension 9, 178-187 (1987)] történő kezelésekor a krónikus magas vérnyomással összefüggő hipertrófía ismert visszaalakulásánál a nagy muszkuláris artériában az alábbi kísérlettel mutatjuk be.
Az egyedi vegyületek és ezek kombinációjának a véredényekre gyakorolt befolyását patkányokon vizsgáltuk. RoRo törzshöz tartozó hím patkányokat (kb. 400 g tömegű, 4-5 hónapos, Institut fúr BiologischMedizinische Forschung, Füllinsdorf, CH) alkalmaztunk. Az állatokat véletlenszerűen kontrollcsoportra és kezelendő csoportra osztottuk. A kezelés 15 napig tartott. A cilazaprilt olyan mennyiségű táplálékhoz kevertük, hogy a napi felvétel átlagosan 10 mg/kg legyen és az A-vegyületet (30 mg/kg) egy nyelőcső szondával adtuk be. A kontroll állatok táplálása azonos módon azonban hatóanyag nélkül - történt.
nap után az állatokat éterrel altattuk és az artéria carotist fixálóoldattal (2,5% glutáraldehid 0,1 M foszfátpufferben, 7,4 pH) végzett perfiizióval fixáltuk. Ehhez egy szondát vezettünk a bal szívkamrán keresztül a felszálló aortába és egy második szondát toltunk ajobb kamrán keresztül a pitvarba. Az edényrendszert 10 ml pufferolt izotonikus NaCl oldattal átmostuk és ezután 15 percen keresztül 11,7 kPa nyomáson fixálóoldattal fixáltuk, végül ajobb artéria carotist kipreparáltuk, a rátapadt szövetektől megszabadítottuk és további fixálás végett 2,5% glutáraldehidbe helyeztük. Mindegyik artériát a distálistól a proximális vége felé haladva öt érszegmensre osztottuk fel. Ezt követően szárítottuk és EPON 12-be (Shell AG) ágyaztuk. A középső szegmenst alkalmaztuk a morfológiai vizsgálatokhoz. A közepesen vékony keresztmetszetet (1 mikrométer vastag) toluidinkékkel és bázisos fukszinnal megfestettük. A Media keresztmetszetét Morphometrie-System DIASYS-al (Datalab, Heinz Meryer, CH-3367 Thörigen) mértük.
A Media felülete a kontroll állatoknál 89 000±5000 pm2 volt. Az egyedi hatóanyaggal történő kezelésnél nem tapasztaltunk hatást (a felület cilazapril kezelésnél 84 000±l 1 000 pm2 és az A-vegyülettel végzett kezelés esetében 87 000±400 pm2). (Lásd a 3. ábrát, ahol az oszlopokban levő szám az egyes csoportokban alkalmazott kísérleti állatok száma.) A kombináció alkalmazása esetén a Media felszíne közelítőleg 15%-kal csökkent 74 000±4000 pm2 (a Student-féle T-teszt alkalmazása mellett a statisztikai szignifikancia: P< 0,05).
A kombináció következtében jelentkező Media felszíncsökkenést egy második kísérletsorozatban megerősítettük.
Nyilvánvalóan az ACE-blokkoló és a kalciumantagonista között egy mechanisztikus kölcsönhatás áll fenn. Ismeretes, hogy a kalciumantagonista beadása és az abból származó vémyomáscsökkenés a Renin-Angiotensin rendszer kompenzatorikus stimulálását eredményezi. Ezt a kompenzációt szorítja vissza az ACE-blokkoló alkalmazása.
A bemutatott eredmények mutatják a találmány szerinti kombináció váratlanul előnyös tulajdonságait. A technika állásának ismeretében nem volt várható, hogy a tetrahidronaftalin-származék, előnyösen az A-vegyület és a piridazodiazepinek, előnyösen a cilazapril kombinációja ilyen optimális vérnyomáscsökkentő hatást mutat.
A találmány szerint előállított kombináció általában orálisan, például tabletta, bevonatos tabletta, drazsé, kemény és lágy zselatinkapszula, oldat, emulzió vagy szuszpenzió formájában adható be. Az adagolás azonban lehetséges rektálisan, például kúp formájában, vagy parenterálisan, például injekciós oldat formájában is.
A tabletták, bevonatos tabletták, drazsé és kemény zselatinkapszula előállításánál a találmány szerinti kombinációt gyógyszerészetileg inért szervetlen vagy szerves excipiensekkel is feldolgoztatjuk. Ilyan excipiensek lehetnek például tabletta, drazsé és kemény zselatinkapszula esetében a laktóz, kukoricakeményítő vagy ennek származékai, talkum, sztearinsav vagy ennek sói stb.
A lágy zselatinkapszulák esetében excipiensként alkalmazható például növényi olaj, viasz, zsír, félig szilárd vagy folyékony poliol stb. A hatóanyagok tulajdonságától függően lágy zselatinkapszulákhoz általában nem szükséges excipiens alkalmazása.
Az oldatok és szirupok előállításához excipiensként például víz, poliolok, szacharóz, invertcukor, glükóz és hasonlók alkalmazhatók.
Az injekciós oldathoz excipiensként víz, alkohol, poliol, glicerin, növényi olaj stb. alkalmazható.
A kúpokhoz használható excipiensek például a természetes vagy keményített olajok, viaszok, zsírok, félig folyékony vagy folyékony poliol és hasonlók.
A gyógyszerészeti készítmények továbbá alábbi anyagokat tartalmazhatnak: konzerválószerek, oldószerek, stabilizálószerek, vázanyagok, emulgeálószerek, édesítőszerek, színezőanyagok, ízesítőanyagok, sók az ozmotikus nyomás megváltoztatására, pufferek,
HU 214 029 Β bevonóanyagok vagy antioxidánsok. A készítmények további gyógyászati hatóanyagokat is tartalmazhatnak.
A találmányt közelebbről az alábbi példákban mutatjuk be anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
I. példa
Az előállított bevonatos tabletta összetéte:
Bevonatos tablettamag | |
a. A-vegyület | 29,07 mg |
( | =25 mg bázis) |
b. Cilazapril | 1,25 mg |
c. Vízmentes laktóz | 70,18 mg |
d. Kukoricakeményítő fehér | 30,00 mg |
e. Polivinilpirrolidon | 5,00 mg |
f. Talkum | 5,00 mg |
g. Nátrium-sztearilfumarát | 1,50 mg |
A bevonatos tablettamag tömege: | 142,00 mg |
Lakkbevonat: | |
h. Hidroxipropilmetilcellulóz | 4,00 mg |
i. Polietilénglikol 6000 | 1,00 mg |
j. Titán-dioxid | 1,60 mg |
k. Talkum | 1,40 mg |
Lakkbevonat tömege: | 8,00 mg |
Bevonatos tabletta teljes tömege: | 150,00 mg |
Előállítási eljárás:
Bevonatos tablettamag előállítása:
A b-komponenst részletekben egymás után a c-komponenssel homogén keverékké alakítjuk. Ezután az a-, dés e-komponenst hozzáadjuk, rövid ideig keverjük, szitáljuk és megfelelő ideig lapkeverővei nedvesítjük. A nedvesített masszát egy megfelelő szitával granuláljuk, szárítjuk és végül egy megfelelő szitán megtöqük. Ehhez adjuk a szitált f- és g-komponenst, homogénre keverjük. A sajtolásra kész keveréket a bevonatos tablettának megfelelő nagyságú és formájú (recézett vagy recézetlen) szemcsékké préseljük (á 142,0 mg).
A lakkbevonat előállítása:
A h-k komponensből vizes lakkszuszpenziót készítünk és ezzel a bevonatos tablettamagon megfelelő módon egy bevonóeljárás segítségével egy drazsírozó üstben vagy egyéb bevonókészülékben bevonatot képezünk, míg a bevonatos tabletta 150 mg végső tömeget el nem éri.
2. példa
Kemény zselatinkapszula összetétele:
a. A-vegyület 29,07 mg (=25 mg bázis)
b. Cilazapril 2,50 mg
c. Laktóz, porított 26,93 mg
d. Laktóz, kristályos 60,00 mg
e. Mikrokristályos cellulóz 50,00 mg
f. Talkum 10,00 mg
g. Nátrium-sztearilfumarát 1,50 mg
Kapszula töltési tömege: 180,00 mg
Előállítási eljárás:
A b-komponenst egymás utáni részletekben a c-komponenssel homogénen összekeverjük, szitáljuk és a szitált a-, d- és e-komponenst hozzáadjuk, majd megfelelő módon összekeverjük. Ezután hozzáadjuk a szitált f- és g-komponenst és a szükséges ideig keveijük. A töltésre kész keveréket megfelelő nagyságú és színű kemény zselatinkapszulába töltjük.
3. példa
A szabályozott felszívódású (CR) bevonatos tabletta összetétele:
CR-bevonatos tabletta mag:
a. A-vegyület 58,13 mg (=50 mg bázis)
b. Cilazapril 2,50 mg
c. Laktóz, vízmentes 45,37 mg
d. Methocel (Dow Chemical Company) 10,00 mg
e. Hidroxipropilcellulóz 10,00 mg
f. Talkum 4,00 mg
g. Nátrium-sztearilfumarát 2,00 mg
CR-bevonatos tabletta tömege: 132,00 mg
Lakkbevonat:
h. Hidroxipropilmetilcellulóz 4,00 mg
i. Polietilénglikol 6000 1,00 mg
j. Titán-dioxid 1,60 mg
k. Talkum 1,40 mg
Lakkbevonat tömege: 8,00 mg
CR-bevonatos tabletta össztömege: 140,00 mg
Előállítási eljárás:
A CR-bevonatos tablettamag előállítása:
A b-komponenst egymás utáni adagokban a c-komponenssel homogénre keverjük és szitáljuk, majd a szitált a-, d- és e-komponenst homogénen hozzákeverjük és egy Walzer-tömörítőgépen megfelelő módon tömörítjük. A tömörített anyagot megfelelő szitán szitáljuk, az f- és g-komponens szitált keverékével homogénen összekeverjük, végül a tablettamagnak megfelelő nagyságra (ül 32,0 mg) és formára préseljük.
A lakkbevonat előállítása:
A h-k komponensből vizes lakkszuszpenziót készítünk és ezzel a bevonatos tablettamagot megfelelő módon egy bevonatkészítő eljárás segítségével drazsírozóüstben vagy egy másik megfelelő bevonatkészítő berendezésben bevonjuk, míg a bevonatos tabletta tömege a 140 mg-ot eléri.
HU 214 029 Β
4. példa
Kemény zselatinkapszulába töltött CR-pellet forma előállítása:
Pellet összetétele:
a. A-vegyület 58,13 mg (=50 mg bázis)
b. Cilazapril 2,50 mg
c. Cellulóz, mikrokristályos 139,37 mg
Pelletmag tömege kapszulánként: 200,00 mg
Pellet CR-bevonat
d. Etilcellulóz (AQUACOAT-diszperzió) 16,00 mg
e. Díbutilszebacát 4,00 mg
Bevonat tömege/pelletmag/kapszula 20,00 mg CR-pellet össztömege kapszulánként 220,00 mg
Előállítási eljárás
Pelletmag előállítása:
Az a-, b- és c-komponenst megfelelő módon egymással homogénen összekeverjük, megfelelő mennyiségű vízzel egy keverőben nedvesítjük és egy megfelelő lyukas tárcsán keresztül extrudáljuk. Az extrudált masszát gömböcskeképző berendezésben (szferonizátor) megtörjük és örvény ágyban szárítjuk.
Lakkbevonat előállítása:
A pelletmagot egy folyamatos eljárásban örvényréteg porlasztással a d- és e-komponens vizes diszperziójának megfelelő adagolása közben bevonattal látjuk el, míg a lakkbevonat tömege a pelletmag tömegének 10%-át el nem éri. Végül a bevonattal ellátott CR-pelletet hő utókezelésnek vetjük alá és 220 mg hatóanyagtartalmú, megfelelő nagyságú és színű kemény zselatin kapszulába töltjük.
Claims (12)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás antihipertenzív, szinergista hatású, kétkomponensű kombinációs gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy önmagában ismert módon előállítható (I) általános képletű tetrahidronaftalin-származék- ahol R1 jelentése halogénatom; R2 jelentése 1-6 szénatomos alkoxi 1-6 szénatomos alkil-karboniloxi-csoport; X jelentése 2-8 szénatomos alkiléncsoport és A jelentése a nitrogénatomon adott esetben 1-12 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített benzimidazolil-csoport - és egy önmagában ismert módon előállítható (II) általános képletű piridazodiazepin- ahol R4 jelentése olyan aralkilcsoport, amelyben az alkilrész 1-6 szénatomos és az arilrész adott esetben halogénatommal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal vagy fenilcsoporttal egyszeresen helyettesített fenilcsoport; R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport és R7 és R8 jelentése hidrogénatom vagy együtt egy oxocsoportot jelent - melyek szabad bázis vagy hidrát vagy gyógyszerészetileg megfelelő só formájában lehetnek, keverékét galenikus készítménnyé alakítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű tetrahidronaftalin-származékot a (II) általános képletű piridazodiazepinre vonatkoztatva-és szabad bázisokra számított - 100 : 1-1 : 1 tömegarányban alkalmazzuk.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a komponenseket 20 : 1-2 : 1 tömegarányban alkalmazzuk.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy napi dózisnak megfelelő,
- 5-100 mg (I) általános képletű tetrahidronaftalin-származék és 1-5 mg (II) általános képletű piridazodiazepin-származék vagy ezekkel ekvivalens mennyiségű hidrát vagy gyógyszerészetileg alkalmazható só keverékét tartalmazó gyógyszerkészítményt állítunk elő.5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű tetrahidronaftalin-származék és egy (II) általános képletű piridazodiazepin napi dózisnak megfelelő, a szabad bázisra számítva legfeljebb 55 mg-nyi keverékét tartalmazó gyógyszerkészítményt állítunk elő.
- 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű tetrahidronaftalin-származékként 6-fluor-1 alfa-izopropil-2alfa-metoxiacetát-2-[2-[[3-(2-benzimidazolil)-propil]-N-metil-amino]-etil]-1,2,3,4-tetrahidronaftalint vagy [lS,2S]-6-fluor-l-izopropil-2-metoxiacetát-2- [2- [ [3 -(2-benzimidazolil)-propil-N-metil-amino]-etil]-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-dihidro-kloridot alkalmazunk.
- 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű tetrahidronaftalin-származékként [IS, 2S]-6-fluor-l-izopropil-2-metoxi-acetát-2-[[3-(2-benzimidazolil)-propil-N-metil-amino]-etil]-l,2,3,4-tetrahidro-naftalin-dihidrokloridot alkalmazunk.
- 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű piridazodiazepint alkalmazunk, amelyben R4 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó aralkilcsoport; R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; R6 jelentése hidrogénatom; R7 és R8 jelentése hidrogénatom vagy együtt oxocsoportot képeznek.
- 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű piridazodiazepint alkalmazunk, amelyben R4 jelentése fenil-Ci^-alkil-csoport; R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és R6, R7 és R8 jelentése hidrogénatom.
- 10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű piridazodiazepinként 9(S)- [ 1 (S)-etoxikarbonil-3 -fenilpropil-amino] -oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsavat, sóját vagy hidrátját alkalmazunk.
- 11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 9(S)-[l(S)-etoxikarbonil-3-fenilpropil-amino]-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo-[ 1,2-a][ 1,2]diazepin-l(S)-karbonsav sóját vagy hidrátját alkalmazzuk.
- 12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 9(S)-[l(S)-etoxikarbonil-3-fenilpropil-amino]-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo- [ 1,2-a] [ 1,2] diazepin-l(S)-karbonsav hidrobromidját vagy hidrátját alkalmazzuk.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH219191 | 1991-07-23 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9202367D0 HU9202367D0 (en) | 1992-10-28 |
HUT62792A HUT62792A (en) | 1993-06-28 |
HU214029B true HU214029B (en) | 1997-12-29 |
Family
ID=4228024
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9202367A HU214029B (en) | 1991-07-23 | 1992-07-20 | Process for producing synergistic pharmaceutical composition of antihypertenzive activity with two component, a tetrahydronaphtalene and a pyridazodiazepine as active components |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5620975A (hu) |
EP (1) | EP0524512B1 (hu) |
JP (1) | JPH0680009B2 (hu) |
KR (1) | KR100260479B1 (hu) |
CN (1) | CN1040505C (hu) |
AT (1) | ATE260661T1 (hu) |
AU (1) | AU656207B2 (hu) |
BG (1) | BG60949B1 (hu) |
BR (1) | BR9202830A (hu) |
CA (1) | CA2074039C (hu) |
CZ (1) | CZ281691B6 (hu) |
DE (1) | DE59209993D1 (hu) |
DK (1) | DK0524512T3 (hu) |
ES (1) | ES2215160T3 (hu) |
HR (1) | HRP930953B1 (hu) |
HU (1) | HU214029B (hu) |
IE (1) | IE922378A1 (hu) |
IL (1) | IL102541A (hu) |
IS (1) | IS3887A (hu) |
MX (1) | MX9204212A (hu) |
MY (1) | MY118064A (hu) |
NO (1) | NO301047B1 (hu) |
NZ (1) | NZ243577A (hu) |
PT (1) | PT524512E (hu) |
RO (1) | RO110905B (hu) |
RU (1) | RU2084225C1 (hu) |
SK (1) | SK278918B6 (hu) |
TW (1) | TW216770B (hu) |
UY (1) | UY23449A1 (hu) |
YU (2) | YU49198B (hu) |
ZA (1) | ZA925322B (hu) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PT634175E (pt) * | 1993-07-15 | 2001-06-29 | Hoffmann La Roche | Combinacao farmaceutica que contem um inibidor do sistema renina-angiotensina e o antagonista de endotelina |
IL131816A (en) | 1997-04-04 | 2003-06-24 | Exxon Res & Engineering Compan | Composite structures having high containment strength |
CA2462913A1 (en) | 2001-10-10 | 2003-04-17 | Aryx Therapeutics | Mibefradil-based compounds as calcium channel blockers useful in the treatment of hypertension and angina |
US7687086B1 (en) | 2003-02-28 | 2010-03-30 | University Of Portland | Method for obtaining taxanes |
EP2537534B1 (en) | 2011-06-22 | 2014-12-17 | Hexal AG | Esters of (1S,9S)-9-[[(1S)-1-carboxy-3-phenylpropyl]amino]octahydro-10-oxo-6H-pyridazino[1,2-a][1,2]diazepine-1-carboxylic acid and their therapeutic use. |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2128984B (en) * | 1982-05-12 | 1985-05-22 | Hoffmann La Roche | Diaza-bicyclic compounds |
DE3542794A1 (de) * | 1985-12-04 | 1987-06-11 | Bayer Ag | Antihypertensives kombinationspraeparat |
CA1319144C (en) * | 1986-11-14 | 1993-06-15 | Quirico Branca | Tetrahydronaphthalene derivatives |
FR2607004B1 (fr) * | 1986-11-20 | 1990-06-01 | Synthelabo | Compositions pharmaceutiques contenant du diltiazem et un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine |
US5110813A (en) * | 1987-09-15 | 1992-05-05 | Alcoholism And Drug Addiction Research Foundation | Reduction of voluntary alcohol consumption by treatment with angiotensin converting enzyme inhibitors |
US4871731A (en) * | 1987-10-07 | 1989-10-03 | Marion Laboratories, Inc. | Captopril and diltiazem composition and the like |
KR940005408B1 (ko) * | 1990-12-03 | 1994-06-18 | 만도기계 주식회사 | 파워 윈도우 모우터 회전자의 선단부 흔들림 측정장치 |
-
1992
- 1992-07-04 TW TW081105301A patent/TW216770B/zh active
- 1992-07-11 PT PT92111847T patent/PT524512E/pt unknown
- 1992-07-11 EP EP92111847A patent/EP0524512B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-11 DE DE59209993T patent/DE59209993D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-11 AT AT92111847T patent/ATE260661T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-07-11 ES ES92111847T patent/ES2215160T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-11 DK DK92111847T patent/DK0524512T3/da active
- 1992-07-16 CA CA002074039A patent/CA2074039C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-16 NZ NZ243577A patent/NZ243577A/en unknown
- 1992-07-16 ZA ZA925322A patent/ZA925322B/xx unknown
- 1992-07-17 IL IL10254192A patent/IL102541A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-07-17 MX MX9204212A patent/MX9204212A/es active IP Right Grant
- 1992-07-20 AU AU20416/92A patent/AU656207B2/en not_active Ceased
- 1992-07-20 HU HU9202367A patent/HU214029B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-07-20 RU SU925052378A patent/RU2084225C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-07-21 KR KR1019920012932A patent/KR100260479B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-07-21 BG BG96664A patent/BG60949B1/bg unknown
- 1992-07-21 MY MYPI92001289A patent/MY118064A/en unknown
- 1992-07-21 RO RO92-0990A patent/RO110905B/ro unknown
- 1992-07-21 CZ CS922270A patent/CZ281691B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-07-21 SK SK2270-92A patent/SK278918B6/sk unknown
- 1992-07-22 NO NO922903A patent/NO301047B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-07-22 IE IE237892A patent/IE922378A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-07-22 CN CN92108668A patent/CN1040505C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-22 UY UY23449A patent/UY23449A1/es not_active IP Right Cessation
- 1992-07-23 JP JP4216629A patent/JPH0680009B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-23 BR BR929202830A patent/BR9202830A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-07-23 IS IS3887A patent/IS3887A/is unknown
- 1992-07-23 YU YU72392A patent/YU49198B/sh unknown
- 1992-07-23 YU YU72392A patent/YU72392A/sh unknown
-
1993
- 1993-06-07 HR HR930953A patent/HRP930953B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-11-02 US US08/333,171 patent/US5620975A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP2018158B1 (fr) | Nouvelle forme d'administration du racecadotril | |
HU199302B (en) | Process for producing synergic pharmaceutical compositions having hypotensive activity | |
US4444778A (en) | Method and composition for treating atherosclerosis | |
HU221202B1 (en) | Synergetic pharmaceutical combination containing a benzolsulfonamid-derivative and cilazapril | |
SK288239B6 (sk) | Použitie ramiprilu na výrobu liečiva na prevenciu kongestívneho zlyhania srdca | |
CZ20012672A3 (cs) | Lék pro léčbu vysokého krevního tlaku | |
JPH02256663A (ja) | 不安および不安抑うつ障害の処置に有用な医薬組成物の調製へのトリフルオロメチルフェニルテトラヒドロピリジンの使用 | |
HU214029B (en) | Process for producing synergistic pharmaceutical composition of antihypertenzive activity with two component, a tetrahydronaphtalene and a pyridazodiazepine as active components | |
US4859665A (en) | Antihypertensive combination products containing a dihydropyridine and a pyridazodiazepine | |
JPH01186883A (ja) | 抗アテローム性動脈硬化症剤としてのdl‐5‐〔(2ベンジル‐3,4‐ジヒドロ‐2H‐ベンゾピラン‐6‐イル)メチル〕チアゾリジン‐2,4‐ジオン | |
WO1990007334A1 (en) | Non-injection carcinostatic agent for suppressing occurrence of inflammation due to 5-fluorouracil and method for curing cancer | |
CN112755018A (zh) | 漆黄素在制备防治尿酸性肾病的药物中的用途 | |
US3360434A (en) | Method for reducing blood pressure with phenylalanine derivatives | |
NZ185173A (en) | Pharmaceutical compositions comprising l- or dl-phenylglycine derivatives | |
US4225605A (en) | Ergolene or ergoline compounds for treating congestive heart failure | |
CA2245095A1 (en) | Method for treating heart failure | |
AU616249B2 (en) | Antihypertensive combination | |
EP0259838A2 (en) | Pharmaceutical composition containing A 1,4-dihydropyridine derivative and an acylated 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid | |
AU4307396A (en) | Kit for osteoporosis treatment cycle | |
JP2636265B2 (ja) | 脳循環改善剤 | |
GB2224206A (en) | Pharmaceutical compositions containing ace inhibitors. | |
IE43955B1 (en) | Pharmaceutical composition and dosage units thereof | |
JPH0827029A (ja) | 5ht1 作動薬の新規医薬用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |