JPS63145231A - ステロイド化合物を含有する脳機能賦活剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 「産業上の利用分野」 この発明は、下記一般式（Ｉ）で示されるステロイド化
合物またはその塩類を含有する医薬として有用な新規な
脳機能賦活剤に関するものである。

「従来の技術」 この発明で使用されるステロイド化合物（Ｉ）は公知化
合物であり、そのうち例えば次の式；で表わされるシミ
シフゲノール（７−ジヒドロシクロアルテノール）は、
しようま根から初めて単離芒れ、薬学雑誌第９０巻第６
８−７２頁（１９７０年）等に記載されている。また次
の式； で表わされる２５，２６．２７−１−リスツルー２４−
カルボキンシクロアルタノール（３β−ヒドロキシ−２
５，２６，２７−トリスノルシクロアルクン−２４−オ
イック　アシンド）は、ケミカル・アンド畳ファーマシ
ューティカル・ブレチン（Ｃｈｅｍｉｃａｌａｎｄ　Ｐ
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｂｕｌｌｅｔｉｎ）第８
巻第５−１３頁（１９６０年）等に記載されているが、
これらステロイド化合物（１）の薬理作用については、
全く知られていない。

一方、米ぬか油中に含有きれるトリテルペンアルコール
が本願発明のステロイド化合物（１）と同様の作用を有
することは、日大医学雑誌第４４巻第１２号第１１６５
−１１７８頁（１９８５年）に記載されている。

「発明が解決しようとする問題点」 老人性痴呆患者、アルツハイマー症痴呆患者、スロー・
ウィルス（Ｓｌｏｗ　ｖｉｒｕｓ　）によるクロイッフ
エルトヤコブ病患者等における記憶障害、情緒言語障害
、知的機能障害、徘徊症状、脳動脈硬化により起こる症
状、ホルモン産生欠落症状、進行性麻痺症状、正常圧水
頭症状、若年性粗暴症状等の脳機能欠陥から生しる疾患
ならびに症状を治療または改善する薬剤として、従来か
ら種々の認識賦活剤（Ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ　ａｃｔｉｖ
ａｔ、ｏｒ）またはヌートロビノクス（Ｎｏｏｔｒｏｐ
ｉｃｓ）と呼ばれる向知性薬が研究・開発されているが
、これらの従来の薬剤はその効力、副作用等の面で必ず
しも満足できるものではなく、この発明の発明者らはき
らに優れた脳機能賦活剤を得る目的で研究を行なった。

ゝ問題点を解決するための手段」 この発明の発明者らは、鋭意研究の結果、次の一般式： ［式中、Ｒ、Ｒ、Ｒ、ＲおよびＲ５はそれぞれ低級アル
キル基、Ｒが低級アルケニル基で二が二重結合を意味す
るか、またはＲがカルボキシ（低級）アルチル基で二が
単結合を意味するって示されるステロイド化合物または
その塩類が、脳機能賦活作用を有することを見い出し、
この発明を完成した。

ここにおける脳機能賦活作用としては、脳覚醒作用、特
に脳上位中枢覚醒作用（その中でも特に海馬、扁桃体、
視床下部から皮質に及ぶ大脳辺縁系に対する覚醒作用）
、意欲的打力賦活作用等の脳機能賦活作用、特に脳上位
中枢機能賦活作用、認識賦活作用などが挙げられる。

したがって、この発明の目的は、脳、特に脳上位中枢（
その中でも特に大脳辺縁系）の覚醒ならびに意欲的行動
の賦活に用いられるステロイド化合物（Ｉ）またはその
塩類を含有する新規な脳機能賦活剤を提供することにあ
る。

この発明のステロイド化合物（Ｉ）またはその塩類は、
前記したような脳疾患の治療および脳機能賦活、特に認
識賦活に有用である。

ステロイド化合物（Ｉ）の各定義ならびにその好適な例
について以下に説明する。

ここで用いる「低級、なる語句は、別設の定めがない限
り、炭素数１〜６０基を意味する。

Ｒ、Ｒ、Ｒ、ＲおよびＲ５の「低級ア ルキル基、としては、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチノ呟ペンチ
ル、ヘキシル等が挙げられ、好ましくは炭素数１−２の
低級アルキル、さらに好ましくはメチルが挙げられる。

Ｒ６の「低級アルケニル基、としては、炭素数２−８の
ビニル、アリル、２−プロペニル、３−ブテニル、３−
ペンテニル、４−へキセニル、４−メチル−３−ペンテ
ニル等が挙げられ、好ましくは炭素数４−６の低級アル
ケニル、きらに好ましくは４−メチル−３−ペンテニル
が挙げられる。

Ｒ６のｒカルボキシ（低級）アルキル基」としては、前
記の「低級アルキル基」にカルボキシ基が置換した基、
例えばカルボキシメチル、２−カルボキシエテル カルポキシブチル、４−カルボキシペンチル、５−カル
ポキシヘキシル等が挙げられ、好ましくは炭素数１〜２
の低級アルキル基にカルボキシ基が置換した基、ごらに
好ましく（±２ーカルボキシエチルが挙げられる。

ステロイド化合物（１）の塩類としては、慣用の無毒性
塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属
塩が挙げられる。

この発明のステロイド化合物（Ｉ）の最も好ましい化合
物としては、シミシフゲノールおよび２５。

２６、２７−　トリスツルー２４−カルボキシシクロア
ルタノールが挙げられる。

この発明の脳機能賦活剤は、ヒトを含む哺乳動物へ、カ
プセル剤、マイクロカプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、
トローチ剤、丸剤、坐剤、注射剤、シロップ剤等の慣用
の医薬製剤の形で、経口または非経口投与することがで
きる。

この発明の脳機能賦活剤は、例えばスクロース、でん粉
、マンニット、ソルビット、ラクトース、グルコース、
セルロース、タルり、リン酸カルシウム、炭酸カルシウ
ム等の賦形剤、例えばセルロース、メチルセルロース、
ヒドロキシメチルセルロース、ポリプロピルピロリドン
、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリフール、
スクロース、でん粉等の結合剤、例えばでん粉、カルボ
キシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルでん粉、炭
酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、クエン酸カルシ
ウム等の崩壊剤、例えばステアリン酸マグネシウム、エ
アコシ４，タルク、ラウリル硫酸ナトリウム等の滑沢剤
、例えばクエン酸、メントール、グリシン、オレンジ末
等の矯味剤、例えば安息香酸ナトリウム、重亜硫酸ナト
リウム、メチルパラベン、プロピルパラベン等の保存剤
、例えばクエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸等の安定
化剤、例えばメチルセルロース、ポリビニルとロリドン
、ステアリン酸アルミニウム等の懸濁化剤、例えばヒド
ロキンプロピルメチルセルロース等の分散剤、例えば水
等の希釈剤、例えばカカオバター、白色ワセリン、ポリ
エチレングリコール等の基材ワックスのような製剤化に
慣用の有機または無機の各種担体を用い、常法によって
製造することができる。

ステロイド化合物（Ｉ）またはその塩類の投与量は、患
者の体重および／または年齢ならびに／または疾病の程
度さらには投与経路のような種々の要因によって変化す
るが、通常は、１日当り０５１０００ｍｇ、好ましくは
１−５００ｍｇを投与する。有　効な１回投与量は、患
者の体重１ｋｇあだり１−１０鴫の範囲、好ましくは１
−５ｍｇの範囲で選択きれる。

「発明の効果」 この発明の脳機能賦活剤に使用されるステロイド化合物
（１）またはその塩類の有用性を示すために、この化合
物の薬理試験データを以下に示す。

Ｌｔｄ（ネコ自発脳波に対する化合物＜ｒ＞の作用）試
験方法： 動物は体重２．　５−　３．　５ｋｇのネコを用いた。

慢性電極植え込み動物の作製にあたっては、ペンドパル
ビクールナトリウム２５ｍｇ／ｋｇ麻酔下にホースレイ
・クラーク（　Ｈｏｒｓｌｅｙ−Ｃｌａｒｋｅ　）の改
良型膜定位固定装置に固定し、モニア（　Ｍｏｎｎｉｅ
ｒ　）らの脳図譜に従い、運動計、視覚野、体性感覚野
および連合野にドリルで小孔をあけ、長さ２ｍｍ、直径
１ｍｍのＸ鍮ネジ電極を硬膜に接する程度にねじ込んで
表面電極とした。また深部脳波を記録するためにソーヤ
（Ｓａｗｙｅｒ　）らの脳図譜に従って、双極同心円電
極を扁桃体（Ａ：１、Ｌ：６．５、Ｈニー５）、海鳥（
Ａ：３、Ｌ：５、Ｈ：５）および後部視床下部（Ａニー
１．　　Ｌ：１．５、Ｈ：３．５）へ刺入した。

各電極は頭蓋骨に歯科用セメントで固定した後、コネク
ターソケットにハンダ付けし、ソケットそのものもセメ
ントで固定した０手術終了後、手術部位にはマーキュロ
クロムを塗布し、また手術後３日間は毎日１回プロ力イ
ンペニシリンＧＩＯ万単位を筋注した。電極植え込み手
術後２週間以上経過して手術側が完全に治癒し、安定し
た脳波が記録できるようになった後、本実験を行った。

動物を無麻酔の状態で動物飼育用ケージに入れ、試験中
ケージを設置した部屋はうす暗くし、保温に注意を払っ
た。

脳波は９チヤンネル脳波計（ＥＥＧ４１０９型、日本光
電類）を用いて双極誘導で記録した。

また大腿動脈圧、心電図を１１続的にモニターし、動物
が生理的な状態であることを確かめた。

なお、対照として溶媒を投与し、本試験と比較した。

試験化合物：シミシフゲノールおよび２５．２６．２７
−トリスツルー２４−カルボキンシクロアルタノールＨ
ＣＯ−６０（商標：日光ケミカルズ株式会社製）（界面
活性剤）５ｇ１コーン油０．５ｇおよびブドウ糖８、５
ｇを蒸留水に溶解して１００ｍｌとしたものを用いた。

そしてこの溶媒を、対照として用いた。

試験結果 （１）シミシフゲノールの１０＋ｒ＋ｇ／ｋｇ、２０ｍ
ｇ／　ｋｇおよび５０ｍｇ／ｋｇをそれぞれネコの静脈
内に注射して自発脳波への影響を調べた。

（ａ）　ｌＱｎ＋ｇ／ｋｇ　　ｉ．Ｖ。

静脈内投与後から低振幅速波化成分の多い覚醒波のパタ
ーンが約２５分持続したが、投与後２５分頃から５５分
頃まで安静波パターンが持続し、次いで５５分頃から覚
醒波パターンとなり、このパターンは１２０−２００分
に亙って持続した。

この波形は脳賦活作用を示しており、独特の二相性の波
形は従来の薬剤にはほとんどみられない特徴ある波形で
ある。

（ｂ）　２０ｍｇ／ｋｇ　　ｉ．Ｖ。

２０ｍｇ／ｋｇに増量すると、覚醒波パターンの出現が
減し、注射後９０分前後に現れるに過ぎなかった。

（ｃ）　５０ｍｇ／ｋｇ　　ｉ，ｖ。

この量になると覚醒波パターンは出現せず、むしろ注射
後９０分から２００分まで読く紡錘波の出現が著明とな
った。

上記から明らかなようにシミシフゲノールは１０ｍｇ／
ｋｇの少量では覚醒波を出現させるが、２０ｍｇおよび
５０ｍｇ／ｋｇの量では紡錘波を生じ、むしろ安静パタ
ーンを示した。

（２＞　２５．２６．２７−　トリスツルー２４−カル
ボキシシクロアルタノールのＬＯｍｇ／ｋｇおよび５０
ｍｇ／　ｋｇ静注による自発脳波の変化を調べた。

（ａ）　１０ｍｇ／ｋｇ　　ｉ．ｖ。

この投与量では著明な覚醒波パターンの出現は認められ
なかったが、この物質投与後２００分に互り低振幅速波
化傾向がみられた。

（ｂ）　５０ｒｎｇ／　ｋｇ　　ｉ．Ｖ。

注射後２５分から５０分に互り覚醒波のパターンが出現
し、注射後１１０分から２００分に及ぶ比較的弱い覚醒
波の出現を見た。

この物質は、覚醒波パターンの出現かやふ弱かったが、
６０分以後は速波成分の優位性が認められた。つまり、
この物質の低振幅速波化傾向が両投与量で見られたこと
は、この物質の中枢性効果によるものであると考えられ
る。

１実施例」 以下、実施例に従ってこの発明を説明する。

実施例１ シミシフゲノール　　　　　　　　２ｇメチルセルロー
ス　　　　　　　　５０　ｍｇポリビニルピロリドン　
　　　　　　５　ｍｇパラオキシ安息香酸メチル　　　
　１０　ｍｇ）ｔｃｏ−６０　　　　　　　　　　　　
　　１０　ｍｇ塩酸リドカイ〉′５０　ｍｇ 蒸留水　　　　　　　　　　　　適量 上記成分を混合し、総容積１０ｍ１の懸濁注射剤とする
。

実施例２ ２５．２６．２７−　トリスツルー２４−カルボキシシ
クロアルタノール　　　　　　　　　　５００ｎｇステ
アリン酸マグネシウム　　　　　　　Ｌ　０ｍｇ上記の
成分を混合し、これを通常の硬ゼラチンカプセルに充填
してカプセル剤とする。

実施例３ シミシフゲノール　　　　　　　　　　　１０ｇヒドロ
キシプロピルメチルセルロース　　５０ｇラクトース　
　　　　　　　　　　　　６８７ｇ低置換度ヒドロキシ
プロピルセルロース１５０ｇステアリン酸マグネシウム
　　　　　　　３ｇシミシフゲノールおよびヒドロキシ
プロピルメチルセルロースの無水エタノール（５００ｍ
ｌ）中部濁液に、ラクトースおよび低置換度ヒドロキシ
プロピルセルロースを加え、得られた混合物を攪拌し、
次いで、有機溶媒を減圧下に除去して固形分散組成物を
得る。この組成物を常法により顆粒剤としたのち、ステ
アリン酸マグネシウムを加え常法により錠剤とする。こ
の錠剤は１錠中に２ｍｇのンミシフゲノールを特徴する 特許出願人　　　斉　藤　章　二 松本太部

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５
   はそれぞれ低級アルキル基、Ｒ＾６が低級アルケニル基
   で■が二重結合を意味するか、またはＲ＾６がカルボキ
   シ（低級）アルキル基で■が単結合を意味する］で示さ
   れるステロイド化合物またはその塩類を含有する脳機能
   賦活剤。 ２）Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５がそ
   れぞれメチル、Ｒ＾６が４−メチル−３−ペンテニルで
   ■が二重結合を意味し、またはＲ＾６が２−カルボキシ
   エチルで■が単結合を意味する特許請求の範囲第１項記
   載の脳機能賦活剤。 ３）ステロイド化合物がシミシフゲノールである特許請
   求の範囲第２項記載の脳機能賦活剤。 ４）ステロイド化合物が２５，２６，２７−トリスノル
   −２４−カルボキシシクロアルタノールである特許請求
   の範囲第２項記載の脳機能賦活剤。