RU2061695C1 - Способ получения арилпиперазинил-гетероциклических соединений или их фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли - Google Patents
Способ получения арилпиперазинил-гетероциклических соединений или их фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли Download PDFInfo
- Publication number
- RU2061695C1 RU2061695C1 RU9393028444A RU93028444A RU2061695C1 RU 2061695 C1 RU2061695 C1 RU 2061695C1 RU 9393028444 A RU9393028444 A RU 9393028444A RU 93028444 A RU93028444 A RU 93028444A RU 2061695 C1 RU2061695 C1 RU 2061695C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- chloro
- sodium carbonate
- piperazine
- optionally substituted
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Management, Administration, Business Operations System, And Electronic Commerce (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Eye Examination Apparatus (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
Использование: в химии гетероциклических соединений, в качестве веществ, обладающих нейролептической активностью. Сущность: продукт-арилпиперазинил-гетероциклические соединения ф- лы 1 с определенными значениями радикалов. Выход 88-91%. Реагент 1: пиперазин ф-лы 2. Реагент 2: алкилгалогенидсодержащее соединение ф-лы 3. Условия реакции: в воде, в присутствии карбоната натрия в количестве 1-4 мольных эквивалентов в расчете на исходный реагент, взятый в недостатке, при нагревании до температуры кипения. 1 с.п. 11 з.п. ф-лы. Структура соединений ф-лы 1,2,3:
Description
Настоящее изобретение относится к новому способу получения арилпиперазинил-этил (или бутил)-гетероциклических соединений и их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей.
В патенте США N 4831031 указывается, что арилпиперазинил-этил (или бутил)-гетероциклические соединения могут быть получены взаимодействием N-арилпиперазина с конденсированным бициклическим соединением. Эта реакция сочетания обычно проводится в полярном растворителе (таком, как низший спирт, диметилформамид или метилизобутилкетон) в присутствии слабого основания, и предпочтительно реакция проводится при дополнительном присутствии каталитических количеств иодида натрия и нейтрализующего агента для гидрохлорида, такого, как карбонат натрия.
В статье Yevich, et аl.J.Меd.Chem,29, N 3, стр 359-369 (1986) описан способ получения 1-(1,2-бензизотиазол-3-ил)- и (1,2-бензизоксазол-3-ил) пиперазиновых производных. Раскрываются несколько реакционных схем, включающих схему реакции, в которой реакция сочетания происходит в свободном основании.
Настоящее изобретение относится к новому и полезному способу проведения реакции сочетания производных пиперазина с алкилгалогенидными, производными, который позволяет получать арилпиперазинил-этил (или бутил)-гетероциклические соединения с более высокими выходами, чем известные способы.
В настоящем изобретении реакция сочетания проводится в воде. Этот водный способ, основанный на реакции сочетания, не только более эффективен, но и связан с гораздо меньшими проблемами окружающей среды, так как устраняет проблемы обращения и избавления от органических растворителей. Этот способ не приводит к образованию побочных продуктов и не требует специальных процедур разделения, например экстракции, перегонки, перекристаллизации.
Настоящее изобретение относится к новому способу получения соединений формулы
и их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, где Аr представляет нафтил, необязательно замещенный одним-четырьмя заместителями, выбранными независимо из фтора, хлора, трифторметила, метокси-, пиано и нитро; хинолил, изохинолил; хиназолил 6-гидрокси-8-хинолил); бензоизотиазолил, и оксиды или диоксиды, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из фтора, хлора, трифторметила, метила, метокси, циана и нитро; бензотиазолил; бензотиадиазолил; бензотриазолил; бензоксазолил; бензоксазолонил, индолил; инданил, необязательно замещенный одним или двумя атомами фтора; 3-индазолил, необязательно замещенный 1-трифторметилфенилом; и фталазинил, n представляет 1 или 2; и X и У вместе с фенилом, к которому они присоединяются, образуют кольцевую систему, выбранную из хинолила; 2-гидроксихинолила; бензотиазолила; 2-аминобензотиазолила; бензоизотиазолила; индазолила, 3-гидроксиндазолила; индолила; спиро (циклопентан-1,3'-индолинила); и оксиндолила; где указанная кольцевая система может быть необязательно замещена одним-тремя заместителями, независимо выбранными из (С1-С3)-алкила, или одним заместителем, выбранным из хлора, фтора, и фенила, необязательно замещенного одним хлором или фтором; бензоксазолила, 2-аминобензоксазолила, бензоксазолонила, 2-аминобензоксазолинила бензотиазолонила, бензоимидазолонила, бензотриазолила; который включает взаимодействие пиперазина формулы
где Z представляет фтор, хлор, бром, иод, метансульфонат, трифторметансульфонат или n трифторацетат; n' представляет О или I; и Аr имеет значения, определенные выше, с алкилгалогенид-содержащим соединением формулы
где n, X и У имеют значения, определенные выше, и Наl представляет фтор, хлор, бром или иод, в воде с реагентом для нейтрализации галоидводородной кислоты, нагревание смеси в условиях, подходящих для проведения реакции сочетания указанного пиперазина с указанными алкилгалогенид-содержащими соединениями, и, если желательно, получение соответствующей фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли. Предпочтительно используют избыток реагента для нейтрализации галоидводородной кислоты, и смесь нагревают примерно до температуры кипения (дефлегмации). Особенно предпочтительно, когда соединение формулы 1 вводят во взаимодействие с водным раствором соляной кислоты с образованием моногидрата гидрохлорида.
и их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, где Аr представляет нафтил, необязательно замещенный одним-четырьмя заместителями, выбранными независимо из фтора, хлора, трифторметила, метокси-, пиано и нитро; хинолил, изохинолил; хиназолил 6-гидрокси-8-хинолил); бензоизотиазолил, и оксиды или диоксиды, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из фтора, хлора, трифторметила, метила, метокси, циана и нитро; бензотиазолил; бензотиадиазолил; бензотриазолил; бензоксазолил; бензоксазолонил, индолил; инданил, необязательно замещенный одним или двумя атомами фтора; 3-индазолил, необязательно замещенный 1-трифторметилфенилом; и фталазинил, n представляет 1 или 2; и X и У вместе с фенилом, к которому они присоединяются, образуют кольцевую систему, выбранную из хинолила; 2-гидроксихинолила; бензотиазолила; 2-аминобензотиазолила; бензоизотиазолила; индазолила, 3-гидроксиндазолила; индолила; спиро (циклопентан-1,3'-индолинила); и оксиндолила; где указанная кольцевая система может быть необязательно замещена одним-тремя заместителями, независимо выбранными из (С1-С3)-алкила, или одним заместителем, выбранным из хлора, фтора, и фенила, необязательно замещенного одним хлором или фтором; бензоксазолила, 2-аминобензоксазолила, бензоксазолонила, 2-аминобензоксазолинила бензотиазолонила, бензоимидазолонила, бензотриазолила; который включает взаимодействие пиперазина формулы
где Z представляет фтор, хлор, бром, иод, метансульфонат, трифторметансульфонат или n трифторацетат; n' представляет О или I; и Аr имеет значения, определенные выше, с алкилгалогенид-содержащим соединением формулы
где n, X и У имеют значения, определенные выше, и Наl представляет фтор, хлор, бром или иод, в воде с реагентом для нейтрализации галоидводородной кислоты, нагревание смеси в условиях, подходящих для проведения реакции сочетания указанного пиперазина с указанными алкилгалогенид-содержащими соединениями, и, если желательно, получение соответствующей фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли. Предпочтительно используют избыток реагента для нейтрализации галоидводородной кислоты, и смесь нагревают примерно до температуры кипения (дефлегмации). Особенно предпочтительно, когда соединение формулы 1 вводят во взаимодействие с водным раствором соляной кислоты с образованием моногидрата гидрохлорида.
Необязательное замещение в нафтиле или оксиндолиле может быть либо в нафтильном кольце, либо в оксиндолильной группе соответственно. Примеры таких заместителей включают 6-фторнафтил, 4-метоксинафтил, 1-этоксииндолил и 6-фтороксиндолил. Необязательное замещение в инданиле имеет место в насыщенном кольце инданильной группы. Предпочтительным замещением оксиндолила (С1-С3) алкилом является замещение одной-тремя метиленовыми группами или одной этильной группой.
Предпочтительные соединения, используемые в способе настоящего изобретения, представляют соединения, в которых n равно 1, в которых X и У вместе с фенилом, к которому они присоединяются, образуют оксиндолил, Аr представляет нафтил или бензоизотиазолил и те соединения, где n представляет 1.
Специфическое предпочтительное соединение, которое может быть получено в соответствии с настоящим изобретением, представляет моногидрат гидролорида 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол3-ил)-1-пиперазинил)этил)-6-хлор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она.
Обычно способ настоящего изобретения проводят в присутствии нейтрализующего агента, например, основания, которое включает, но не ограничивается карбонатами щелочных или щелочноземельных металлов, такими как карбонат натрия или карбонат калия; бикарбонаты, такие как бикарбонат натрия; гидриды и третичные амины, такие как триэтиламин или диизопропилэтиламин,
Как пиперазин, так и алкилгалогенид-содержащие соединения называются здесь субстратами. Для целей настоящего изобретения субстраты могут присутствовать в эквимолярных количествах или один субстрат может присутствовать в избытке.
Как пиперазин, так и алкилгалогенид-содержащие соединения называются здесь субстратами. Для целей настоящего изобретения субстраты могут присутствовать в эквимолярных количествах или один субстрат может присутствовать в избытке.
В предпочтительном варианте способ настоящего изобретения включает использование от одного до пяти молярных эквивалентов нейтрализующего агента на субстрат, который присутствует не в избытке, с тремя-пятью объемами воды по весу, например в граммах, на вес субстрата, который присутствует не в избытке.
В более предпочтительном варианте способ настоящего изобретения включает от двух до трех молярных эквивалентов нейтрализующего агента по отношению к субстрату с приблизительно пятью объемами воды на вес, например, в граммах субстрата, который присутствует не в избытке. В дальнейшем предпочтительном варианте, нейтрализующий агент представляет карбонат натрия.
Производное пиперазина и производное алкилгалогенида объединяют и нагревают в течение времени, достаточного для протекания реакции, обычно, по крайней мере, примерно от 8 до 12 часов и, предпочтительно, по крайней мере, от 10 до 12 часов. Реакцию обычно проводят при температуре около 80-100oС и предпочтительно при температуре кипения (дефлегмации) реакционной смеси, включающей растворитель. Температура кипения будет обычно около 100oС. Склянку охлаждают обычно до комнатной температуры (20-25oС) или ниже, но не до замерзания и продукт отфильтровывают. Эта реакция протекает без образования побочных продуктов.
Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений формулы 1 получают обычным способом обработкой раствора или суспензии свободного основания 1 с эквивалентным количеством фармацевтически приемлемой кислоты. Применяют обычные способы концентрирования и перекристаллизации для выделения солей. Иллюстративно приемлемыми кислотами являются уксусная, молочная, янтарная, малеиновая, винная, лимонная, глюконовая, аскорбиновая, бензойная, коричная, фумаровая, серная, фосфорная, хлористоводородная, бромистоводородная, иодистоводородная, сульфаминовая, сульфоновая, такая как метансульфоновая, бензолсульфоновая и другие кислоты.
Моногидрат может быть получен реакцией безводного 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)этил)-6-хлор-1,3- -дигидро-2Н-индол--2-она с водным раствором хлористоводородной кислоты. Обычно эта реакция имеет место при температуре примерно от комнатной до 100oС, обычно от 60 до 65oС. В зависимости от температуры реакции и других условий время реакции обычно составляет в интервале от 2 часов до 48 часов, обычно от 3 до 24 часов. Концентрация хлористоводородной кислоты в реакционном растворе изменяется от 0,3 до 3,0 молей и, предпочтительно, около 0,7 моля.
Нейролептическая активность соединений, полученных способом настоящего изобретения, делает их полезными для лечений психических расстройств человека. Например, эти соединения используют для лечения психических нарушений типа шизофрении, и в частности, соединения используют для снятия или уменьшения таких симптомов, как страх, тревожное возбуждение, чрезмерная агрессия, напряжение и социальный или эмоциональный синдром у психических пациентов.
Нейролептические соединения формулы 1 и их фармацевтически приемлемые соли (далее также называемые как "активные соединения") могут назначаться людям, или сами по себе, или, предпочтительно, в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, в виде фармацевтических композиций в соответствии со стандартной фармацевтической практикой. Соединение может применяться орально или парэнтерально. Парэнтеральное применение включает особенно внутривенное или внутримышечное применение. Кроме того, в фармацевтической композиции, содержащей активное соединение, весовое отношение активного ингредиента к носителю обычно находится в области от 1:6 до 2:1 и, предпочтительно, от 1:4 до 1:1. Однако в любом данном случае выбор отношения будет зависеть от таких факторов, как растворимость активного компонента, предполагаемая доза и конкретный способ назначения.
Для орального использования активного соединения соединение может вводиться, например, в форме таблеток или капсул или в виде водного раствора или суспензии. В случае таблеток для орального использования носители, которые могут использоваться, включают лактозу, зернокукурузный крахмал и смазочные агенты, такие как стеарат магния.
Для орального применения в виде капсул используют разбавители, такие как лактоза и высушенный кукурузный крахмал. Если для орального использования требуются водные суспензии, активный ингредиент может объединяться с эмульгирующим или суспендирующим агентом. Если желательно, могут быть добавлены подслащивающие и/или ароматизирующие агенты.
Для внутримышечного и внутривенного введения могут приготавливаться стерильные растворы, величина рН растворов регулируется подходящим образом, и раствор буферируется. Для внутривенного использования общая концентрация разбавителя должна регулироваться так, чтобы получить изотонический раствор.
Если активные соединения используют для людей для лечения психических нарушений, ежедневная доза будет обычно определяться психиатром. Однако доза будет изменяться согласно возрасту, весу и реакции индивидуального пациента, а также как тяжести симптомов заболевания пациента. Однако в большинстве случаев, эффективное количество для лечения психических нарушений составляет ежедневную дозу от 5 до 500 мг и, предпочтительно, от 50 до 200 мг, и необязательно, 50-100 мг в виде одной или раздельных доз, орально или парэнтерально. В некоторых случаях может возникать необходимость в использовании доз выше этих пределов.
Следующие примеры приведены исключительно с целью дальнейшей иллюстрации.
Пример 1. 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил)этил-6-хлор-1,3- дигидро-2Н-индол-2-он гидрохлорид.
В чистую 12-литровую 3-х горловую круглодонную колбу помещают 500 г (2,28 моля) 3-пиперазинил-1,2-бензизотиазола, 525 г (2,28 моля) 2-хлорэтил-6-хлороксиндола, 535 г (5,05 моля) карбоната натрия и 2,54 литра воды.
Вещества объединяют и кипятят при 100oС в течение ночи, по крайней мере от 9 до 12 часов. (Вследствие того, что эта смесь начинает после 4 часов кипячения пузыриться, требуется оставлять свободное пространство над реакционной смесью).
После приблизительно 16- часового кипячения колбу охлаждают до комнатной температуры, обычно, например, до 20-25o и смесь перемешивают приблизительно в течение 1 часа и затем фильтруют.
Выделяют 863 г желтовато-коричневого свободного основания (выход 91 весовой). Жидкостная хроматография высокого давления (НРLС) показывает, что этот продукт имеет 94,5%-ную чистоту без очистки. Этот продукт, свободное основание, характеризуется данными протонного ЯМР-спектра, тонкослойной хроматографии и температуры плавления, например, температура плавления 218-220oС.
Свободное основание затем превращают в гидрохлоридную соль и выделяют с выходом 86 весовых и характеризуют данными протонного ЯМР-спектра, тонкослойной хроматографии, массспектроскопии низкого разрешения, жидкостной хроматографии высокого давления и температуры плавления, например,т.пл.> 300oС; МС (% ): 488(1), 256(4), 232(100), 177(15), анализ для С21Н21СlN4•ОS•НС1•Н2О:С 52,50, H 4,71,N 11,39. Найдено: С 52, 83, H 4,93, N 11,42. Этот продукт имел чистоту 99,5% сравнимую с аналитическим стандартом.
Пример 2. Получение 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил) этил)-6-хлор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она.
В 91-литровый стеклянный бак загружают в атмосфере азота 33,5 л воды и 9,4 килограмма (кг) карбоната натрия (плотный, 89,1 моля, 3,4 эквивалента). Конечную смесь перемешивают до получения раствора. В раствор загружают 6,4 кг 2-хлорэтил-6-хлороксиндола (27,8 моля, 1,06 эквивалента) и затем 6,7 кг 3-пиперазинил-1,2-бензизотиазолгидрохлорида (26,2 моля, 1,0 эквивалент). Раствор перемешивают и нагревают до кипения (100oС). Через 11 часов реакции образец анализируют жидкостной хроматографией высокого давления (НРLС). Кипячение продолжают далее еще 2 часа, затем реакционную смесь охлаждают до 25oС и шламм перемешивают в течение 1 часа. Продукт анализируют и найдено, что он свободен от комков и липких веществ. Продукт собирают фильтрованием на 3О" Lарр. В бак добавляют 14 литров промывной воды и охлаждают до 12oС, а затем используют для промывания продукта. Осадок на фильтре отжимают досуха как можно суше и продукт возвращают в реактор вместе с 40 литрами изопропилового спирта (ИПС). Раствор охлаждают и затем перемешивают в течение 2 часов и продукт собирают фильтрованием. Сырой осадок промывают 13,4 литра ИПС и затем сушат в вакууме при 30-40oС.
После сушки получают 17,3 кг целевого соединения. Это означает избыток по сравнению с теоретическим выходом, вследствие остаточного содержания карбоната в сыром продукте.
Пример 3. Перекристаллизация 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил) 1-пиперазинил)этил)-6-хлор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она.
В чистый и сухой 455-литровый футерованный стеклом реактор (емкость) загружают 9,0 кг соединения примера 2 и 391 литр тетрагидрофурана (ТГФ). Шламм нагревают до кипения и выдерживают в течение 1 часа. Мутный раствор фильтруют через 14"Sparkler предварительно покрытое фильтром и с подложкой из Fueflo фильтра для очистки и сушки в футерованную стеклом на нижнюю емкость более низком уровне. Данную порцию концентрируют с помощью вакуумной перегонки. Другую часть 8,3 кг продукта примера 2 растворяют в 377 литрах ТГФ в верхней емкости. Раствор фильтруют в нижний реактор. Футеровку емкости и Sparkler прополаскивают 45,5 л ТГФ. Порцию концентрируют до 100 литров, затем охлаждают до 5oС и перемешивают в течение 1 часа. Продукт собирают фильтрованием на 3О" Lарр. Затем 91 литр свежего ИПС охлаждают в реакторе и используют для промывки сырого продукта. Продукт собирают и сушат в вакууме при 45oС, получая 9,05 кг (83,8% выход).
Продукт соответствовал данным спектра стандартного ЯМР и показал правильное время удерживания, по данным ВЭЖХ, и 99,7% по данным анализа.
Пример 4. Получение 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил) этил)-6-хлор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она.
В 250-миллилитровую (мл) колбу загружают 25 мл воды и 6,91 г Nа2СО3 (65,3 ммоля, 3,4 эквивалента). Затем смесь перемешивают, получая раствор. К раствору добавляют 4,68 г 2-хлорэтил-6-хлороксиндола (20,35 ммоля, 1,06 эквив. ) и 4,90 г 3-пиперазинил-1,2-бензизотиазолгидрохлорида (19,2 ммоля, 1 эквив.). Полученный раствор перемешивают и нагревают до кипения (приблизительно 100oС).
Получающийся продукт не становился смолообразным и не комковался. Спустя 14 часов реакционная смесь анализировалась с помощью ВЭЖХ. Кипячение продолжают еще 2 часа, затем реакционную смесь охлаждают примерно до 20oС и суспензию перемешивают около 1 часа. Продукт собирают фильтрованием. Осадок на фильтре сушат, и продукт возвращают в колбу вместе с 25 мл изопропилового спирта (ИПС). Продукт собирают фильтрованием, промывают небольшим количеством ИПС и сушат в вакууме.
После сушки получают 7,29 г целевого соединения с выходом по весу 92,1%
Продукт соответствует спектрам стандартного ЯМР- и показал правильное время удерживания по ВЭЖХ с данными анализа 98,6%
Продукт соответствует спектрам стандартного ЯМР- и показал правильное время удерживания по ВЭЖХ с данными анализа 98,6%
Claims (12)
1. Способ получения арилпиперазинил-гетероциклических соединений формулы I
где Ar нафтил, необязательно замещенный одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из фтора, хлора, трифторметила, метокси, циана и нитро; хинолил; 6-гидрокси-8-хинолил; изохинолил; хиназолил; бензоизотиазолил и его оксиды или диоксиды, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из фтора, хлора, трифторметила, метокси, пиано и нитро, бензотиазолил, бензотиадиазолил; бензотриазолил; бензоксазолил; бензоксазолонил; индолил; инданил, необязательно замещенный одним или двумя атомами фтора; 3-индазолил, необязательно замещенный 1-трифторметилфенилом, или фталазинил;
n 1 или 2;
X и Y вместе с фенилом, к которому они присоединяются, образуют кольцевую систему, выбранную из хинолила, 2-гидроксихинолила, бензотиазолила, 2-аминобензотиазолила, бензоизотиазолила, индазолила, 2-гидроксииндазолила, индолила, спиро [циклопентан-1,31 индолинила] или оксииндолила, причем указанная кольцевая система может быть необязательно замещена одним-тремя заместителями, независимо выбранными из С1-С3 алкила, или одним заместителем, выбранным из хлора, фтора или фенила, необязательно замещенного одним хлором или фтором, бензоксазолила, 2-аминобензоксазолила, бензоксазолонила, 2-аминобензоксазолинила, бензотиазолонила, бензимидазолонила или бензотриазолила, или их фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли
взаимодействием соответствующего пиперазина с алкилгалогенидсодержащим соединением формулы III
где n, Х и У имеют указанные значения;
Hal -F, Cl, Bч или йод,
в полярном растворителе в присутствии карбоната натрия при нагревании до температуры кипения, отличающийся тем, что для взаимодействия берут пиперазин формулы II
где n1=0 или 1
Z F, Cl, Br, J, метансульфонат, трифторметансульфонат или трифторацетат,
Ar имеет указанные значения,
в качестве полярного растворителя используют воду, карбонат натрия используют в количестве от одного до четырех молярных эквивалентов в расчете на исходный реагент, присутствующий в недостатке, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.
где Ar нафтил, необязательно замещенный одним-четырьмя заместителями, независимо выбранными из фтора, хлора, трифторметила, метокси, циана и нитро; хинолил; 6-гидрокси-8-хинолил; изохинолил; хиназолил; бензоизотиазолил и его оксиды или диоксиды, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из фтора, хлора, трифторметила, метокси, пиано и нитро, бензотиазолил, бензотиадиазолил; бензотриазолил; бензоксазолил; бензоксазолонил; индолил; инданил, необязательно замещенный одним или двумя атомами фтора; 3-индазолил, необязательно замещенный 1-трифторметилфенилом, или фталазинил;
n 1 или 2;
X и Y вместе с фенилом, к которому они присоединяются, образуют кольцевую систему, выбранную из хинолила, 2-гидроксихинолила, бензотиазолила, 2-аминобензотиазолила, бензоизотиазолила, индазолила, 2-гидроксииндазолила, индолила, спиро [циклопентан-1,31 индолинила] или оксииндолила, причем указанная кольцевая система может быть необязательно замещена одним-тремя заместителями, независимо выбранными из С1-С3 алкила, или одним заместителем, выбранным из хлора, фтора или фенила, необязательно замещенного одним хлором или фтором, бензоксазолила, 2-аминобензоксазолила, бензоксазолонила, 2-аминобензоксазолинила, бензотиазолонила, бензимидазолонила или бензотриазолила, или их фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли
взаимодействием соответствующего пиперазина с алкилгалогенидсодержащим соединением формулы III
где n, Х и У имеют указанные значения;
Hal -F, Cl, Bч или йод,
в полярном растворителе в присутствии карбоната натрия при нагревании до температуры кипения, отличающийся тем, что для взаимодействия берут пиперазин формулы II
где n1=0 или 1
Z F, Cl, Br, J, метансульфонат, трифторметансульфонат или трифторацетат,
Ar имеет указанные значения,
в качестве полярного растворителя используют воду, карбонат натрия используют в количестве от одного до четырех молярных эквивалентов в расчете на исходный реагент, присутствующий в недостатке, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что n 1 и пиперазиновая соль формулы II представляет гидрохлоридную соль.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют около трех молярных эквивалентов карбоната натрия и около пяти объемов воды.
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что пиперазин, алкилгалогенидсодержащее соединение, карбонат натрия и воду объединяют и нагревают до кипения.
5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что смесь нагревают примерно до температуры кипения.
6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что температура кипения составляет около 100o.
7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединение формулы I представляет 5- (2-(4-(1,2-бензизотиазол3-ил)-1-пиперазинил)этил)-6-хлор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что осуществляют стадию взаимодействия соединения формулы I с водной соляной кислотой с образованием моногидрата гидрохлорида 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил) этил)-6-хлор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она.
9. Способ по п. 1, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие пиперазина с алкилгалогенидсодержащим соединением в воде и карбонатом натрия, нагревание смеси с обратным холодильником в течение по крайней мере примерно 8 16 ч, охлаждение смеси и отфильтровывание продукта.
10. Способ по п. 1, отличающийся тем, что n 1 и используют около трех молярных эквивалентов карбоната натрия и около пяти объемов воды.
11. Способ по п. 9, отличающийся тем, что соединение формулы I представляет 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)-1- пиперазинил)этил-6-хлор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
12. Способ по п. 11, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие соединения формулы III водной соляной кислотой с образованием моногидрата гидрохлорида 5-(2-(4-(1,2-бензизотиазол-3-ил)- 1-пиперазинил) этил)-6-хлор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она.
Приоритет по признакам:
26.08.92 все признаки по п. 1, кроме признака, когда в соединении формулы II n1= 1, приоритет которого установлен по дате подачи заявки в Патентное ведомство РФ.
26.08.92 все признаки по п. 1, кроме признака, когда в соединении формулы II n1= 1, приоритет которого установлен по дате подачи заявки в Патентное ведомство РФ.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/936,179 US5206366A (en) | 1992-08-26 | 1992-08-26 | Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds |
US936179 | 1992-08-26 | ||
US936,179 | 1992-08-26 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU93028444A RU93028444A (ru) | 1996-01-27 |
RU2061695C1 true RU2061695C1 (ru) | 1996-06-10 |
Family
ID=25468285
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU9393028444A RU2061695C1 (ru) | 1992-08-26 | 1993-05-28 | Способ получения арилпиперазинил-гетероциклических соединений или их фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5206366A (ru) |
EP (2) | EP1029861B1 (ru) |
JP (1) | JP2742370B2 (ru) |
KR (1) | KR0123441B1 (ru) |
CN (1) | CN1033089C (ru) |
AT (2) | ATE273976T1 (ru) |
AU (1) | AU642836B1 (ru) |
BR (1) | BR9302065A (ru) |
CZ (1) | CZ281893B6 (ru) |
DE (2) | DE69333597T2 (ru) |
DK (2) | DK1029861T3 (ru) |
EG (1) | EG20214A (ru) |
ES (2) | ES2161703T3 (ru) |
FI (1) | FI111641B (ru) |
HU (1) | HU223312B1 (ru) |
IL (1) | IL105622A (ru) |
MX (1) | MX9302813A (ru) |
MY (1) | MY109731A (ru) |
NO (1) | NO300685B1 (ru) |
NZ (1) | NZ247539A (ru) |
PL (1) | PL173840B1 (ru) |
PT (2) | PT584903E (ru) |
RU (1) | RU2061695C1 (ru) |
SI (1) | SI9300287A (ru) |
SK (1) | SK280584B6 (ru) |
YU (1) | YU48964B (ru) |
ZA (1) | ZA936225B (ru) |
Families Citing this family (46)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5206366A (en) * | 1992-08-26 | 1993-04-27 | Pfizer Inc. | Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds |
US5338846A (en) * | 1992-08-26 | 1994-08-16 | Pfizer Inc. | Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds with a piperazine salt |
US5359068A (en) * | 1993-06-28 | 1994-10-25 | Pfizer Inc. | Processes and intermediates for the preparation of 5-[2-(4-(benzoisothiazol-3-yl)-piperazin-1-yl)ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-indol-2-one |
MX9709451A (es) * | 1995-06-06 | 1998-02-28 | Hoechst Marion Roussel Inc | Derivados de benzisoxazol e indazol como agentes antipsicoticos. |
IL126590A (en) * | 1996-05-07 | 2001-11-25 | Pfizer | Trihydrate salt of -5 (-2 (-4 (1 (2, 2-benzothiazole - 3yl) -1-piperazinyl) ethyl) - 6-chloro-1, 3-dihydro-2 (1H) - indole - 2On (= Ziprasidone) and pharmaceutical preparations containing it |
TW491847B (en) | 1996-05-07 | 2002-06-21 | Pfizer | Mesylate dihydrate salts of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one |
US5945421A (en) * | 1997-08-11 | 1999-08-31 | Warner-Lambert Company | Dopamine D4 receptor antagonists |
US6040448A (en) * | 1997-10-24 | 2000-03-21 | Neurogen Corporation | Certain 1-(2-naphthyl) and 1-(2-azanaphthyl)-4-(1-phenylmethyl) piperazines, dopamine receptor subtype specific ligands |
IL127497A (en) * | 1997-12-18 | 2002-07-25 | Pfizer Prod Inc | Medicinal products containing piperazinyl-heterocyclic compounds for the treatment of psychiatric disorders |
CN100391455C (zh) * | 1998-03-06 | 2008-06-04 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 | 靛红和羟吲哚衍生物的制药用途 |
US6150366A (en) * | 1998-06-15 | 2000-11-21 | Pfizer Inc. | Ziprasidone formulations |
US6660858B2 (en) | 2001-03-28 | 2003-12-09 | Lion Bioscience Ag | 2-aminobenzoxazole derivatives and combinatorial libraries thereof |
UY27668A1 (es) * | 2002-02-20 | 2003-10-31 | Pfizer Prod Inc | Composición de ziprasidona y controles sintéticos |
US20040048876A1 (en) * | 2002-02-20 | 2004-03-11 | Pfizer Inc. | Ziprasidone composition and synthetic controls |
BR0314393A (pt) * | 2002-09-17 | 2005-07-19 | Warner Lambert Co | Piperazinas heterocìclicas substituìdas para o tratamento de esquizofrenia |
ES2297200T3 (es) * | 2002-10-24 | 2008-05-01 | Pfizer Products Inc. | Derivados de acilo de 5-(2-(4-(1,2 bencisotiazol-3-il)-1-piperazinil)etil)-6-cloro-1,3-dihidro-2h-indol-2-ona que presentan actividad neuroleptica. |
WO2004041793A1 (en) * | 2002-11-08 | 2004-05-21 | Warner-Lambert Company Llc | Phenylalkyl and pyridylalkyl piperazine derivatives |
US7488729B2 (en) | 2002-12-04 | 2009-02-10 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of ziprasidone and its hydrochloride salt and process for preparation thereof |
WO2004050655A1 (en) * | 2002-12-04 | 2004-06-17 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of ziprasidone and its hydrochloride |
CN1255105C (zh) * | 2002-12-17 | 2006-05-10 | 上海医药工业研究院 | 齐拉西酮及其盐的水溶性包合物及其制备方法 |
US20050143396A1 (en) * | 2003-04-11 | 2005-06-30 | Hertero Drugs Limited | Novel crystalline forms of ziprasidone hydrochloride |
CA2528192A1 (en) * | 2003-06-03 | 2005-02-24 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Cristalline ziprasidone hcl and processes for preparation thereof |
US20050049295A1 (en) * | 2003-06-12 | 2005-03-03 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for the preparation of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1piperazinyl) ethyl)-6-chloro-1, 3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride (ziprasidone hydrochloride) and its intermediate |
US7160888B2 (en) * | 2003-08-22 | 2007-01-09 | Warner Lambert Company Llc | [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia |
US7667037B2 (en) | 2003-10-24 | 2010-02-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for preparation of ziprasidone |
EP1592688A2 (en) * | 2003-12-18 | 2005-11-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form b2 of ziprasidone base |
ES2334800T3 (es) * | 2004-02-27 | 2010-03-16 | Ranbaxy Laboratories Limited | Proceso para la preparacion de ziprasidona. |
ITMI20040944A1 (it) * | 2004-05-11 | 2004-08-11 | Dinamite Dipharma S P A In For | Polimorfo di ziprasidone cloridrato e procedimento per la sua preparazione |
CA2467538C (en) * | 2004-05-14 | 2010-08-24 | Apotex Pharmachem Inc. | New amorphous ziprasidone hydrochloride (5-[2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride) and processes to produce the same |
CA2471219A1 (en) * | 2004-06-14 | 2005-12-14 | Apotex Pharmachem Inc. | Improved preparation of an anhydrate form of 5-[2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride (ziprasidone hydrochloride) |
US7728136B2 (en) | 2004-06-18 | 2010-06-01 | Lupin Limited | Method for the preparation of aryl piperazinyl-heterocyclic compounds |
US9044503B2 (en) * | 2004-08-27 | 2015-06-02 | University Of Kentucky Research Foundation | Amyloid peptide inactivating enzyme to treat alzheimer's disease peripherally |
ES2250000B1 (es) * | 2004-09-29 | 2007-06-01 | Medichem, S.A. | Procedimiento para la preparacion de ziprasidona. |
ES2250001B1 (es) * | 2004-09-29 | 2007-06-01 | Medichem, S.A. | Proceso para la purificacion de ziprasidona. |
US7777037B2 (en) * | 2004-10-27 | 2010-08-17 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Ziprasidone process |
CA2593497A1 (en) * | 2005-02-11 | 2006-08-17 | Judith Aronhime | Amorphous ziprasidone mesylate |
EP1858891A2 (en) * | 2005-03-14 | 2007-11-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of ziprasidone mesylate |
EP1858892A1 (en) * | 2005-03-14 | 2007-11-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Anhydrous ziprasidone mesylate and a process for its preparation |
JP4109709B1 (ja) * | 2005-04-01 | 2008-07-02 | ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー | 統合失調症の治療のためのテトラヒドロ−ピリドアゼピン−8−オン及び関連化合物 |
HU230479B1 (hu) * | 2006-05-02 | 2016-07-28 | Richter Gedeon Nyrt. | Eljárás 5-{2-[4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-1-piperazinil]-etil}-6-klór-1,3-dihidro-2H-indol-2-on (Ziprasidon) előállítására |
HUP0600868A3 (en) * | 2006-11-24 | 2009-03-30 | Richter Gedeon Nyrt | 5-{2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl}-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrogen bromide polimorphs and process for their preparation |
US8410268B2 (en) * | 2008-03-11 | 2013-04-02 | Alkem Laboratories Limited | Process for the preparation of ziprasidone |
CA2799154A1 (en) | 2010-05-12 | 2011-11-17 | Abbvie Inc. | Indazole inhibitors of kinase |
PL391810A1 (pl) | 2010-07-14 | 2012-01-16 | Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna | Nowe sole ziprasidonu oraz sposoby ich otrzymywania |
WO2012020424A1 (en) | 2010-08-12 | 2012-02-16 | Arch Pharmalabs Limited | A short process for the preparation of ziprasidone and intermediates thereof |
SI23610A (sl) | 2011-01-13 | 2012-07-31 | Diagen@d@o@o | Nove adicijske soli ziprasidona postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba v terapiji |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4610988A (en) * | 1982-04-09 | 1986-09-09 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 1-[3-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-4-(substituted)piperazines useful for alleviating pain |
FR2536749A1 (fr) * | 1982-11-25 | 1984-06-01 | Cerm Cent Europ Rech Mauvernay | (amino-2 ethyl)-6 benzoxazolinones substituees, leur preparation et leurs applications en therapeutique |
MX173362B (es) * | 1987-03-02 | 1994-02-23 | Pfizer | Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion |
US4883795A (en) * | 1988-01-22 | 1989-11-28 | Pfizer Inc. | Piperazinyl-heterocyclic compounds |
US4831031A (en) * | 1988-01-22 | 1989-05-16 | Pfizer Inc. | Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity |
US5206366A (en) * | 1992-08-26 | 1993-04-27 | Pfizer Inc. | Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds |
US5312925A (en) * | 1992-09-01 | 1994-05-17 | Pfizer Inc. | Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrochloride |
-
1992
- 1992-08-26 US US07/936,179 patent/US5206366A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-05-03 NZ NZ247539A patent/NZ247539A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-05-04 HU HU9301291A patent/HU223312B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-05-04 FI FI932012A patent/FI111641B/fi active Protection Beyond IP Right Term
- 1993-05-05 AU AU38403/93A patent/AU642836B1/en not_active Ceased
- 1993-05-06 IL IL105622A patent/IL105622A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-05-06 NO NO931656A patent/NO300685B1/no unknown
- 1993-05-07 DK DK00201940T patent/DK1029861T3/da active
- 1993-05-07 DK DK93303576T patent/DK0584903T3/da active
- 1993-05-07 PT PT93303576T patent/PT584903E/pt unknown
- 1993-05-07 AT AT00201940T patent/ATE273976T1/de active
- 1993-05-07 DE DE69333597T patent/DE69333597T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-07 DE DE69330853T patent/DE69330853T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-07 ES ES93303576T patent/ES2161703T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-07 AT AT93303576T patent/ATE206422T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-05-07 EP EP00201940A patent/EP1029861B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-07 ES ES00201940T patent/ES2225015T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-07 MY MYPI93000857A patent/MY109731A/en unknown
- 1993-05-07 EP EP93303576A patent/EP0584903B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-07 PT PT00201940T patent/PT1029861E/pt unknown
- 1993-05-12 CZ CZ93877A patent/CZ281893B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-05-13 MX MX9302813A patent/MX9302813A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-05-13 EG EG27793A patent/EG20214A/xx active
- 1993-05-14 SK SK485-93A patent/SK280584B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-05-19 PL PL93299002A patent/PL173840B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-05-26 BR BR9302065A patent/BR9302065A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-05-28 SI SI9300287A patent/SI9300287A/sl not_active IP Right Cessation
- 1993-05-28 RU RU9393028444A patent/RU2061695C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-06-04 CN CN93106669A patent/CN1033089C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-20 KR KR1019930013678A patent/KR0123441B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-08-13 JP JP5201542A patent/JP2742370B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-25 YU YU56593A patent/YU48964B/sh unknown
- 1993-08-25 ZA ZA936225A patent/ZA936225B/xx unknown
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Патент США N 4528292, кл. С 07 D 417/04, опублик. 1985. Патент США И 4831031, кл.А 61 К 31/495. опублик 1989. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2061695C1 (ru) | Способ получения арилпиперазинил-гетероциклических соединений или их фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли | |
CA2095587C (en) | Process for preparing aryl piperazinyl-hetero-cyclic compounds | |
RU2124510C1 (ru) | Производные аминохинолона, замещенные фенильной или гетероароматической группой | |
US6635647B2 (en) | Decahydro-isoquinolines | |
US7381737B2 (en) | Crystalline forms and process for preparing spiro-hydantoin compounds | |
DK162389B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-oe4-oe(4,4-dialkyl-2,6-piperidindion-1-yl)butylaa-1-piperazinylaapyrimidiner | |
EP0790236B1 (en) | Pro-drugs of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one | |
US7186727B2 (en) | Pyridyl-substituted spiro-hydantoin compounds and use thereof | |
WO2008142623A2 (en) | Tumor necrosis factor - alpha inhibitors | |
KR20010072775A (ko) | 항당뇨병성 피페라진 유도체, 이들 제제의 제조방법 및이를 함유하는 조성물 | |
JPH10512595A (ja) | 3−(1−ピペラジニル)−1,2−ベンズイソチアゾールを調製するための方法および中間物質 | |
US5578596A (en) | 2-alkoxy-5,6,7,8-tetrahydroquinoxaline derivatives, and production method and use thereof | |
CN113773273B (zh) | 苯并异噻唑类化合物及其制备方法和用途 | |
EP0128021A1 (en) | Tetrahydro-beta-carboline derivatives and process for the preparation thereof | |
KR100290533B1 (ko) | 항바이러스 활성을 가지는 2-아미노퓨린 | |
JPH05345764A (ja) | 新規アゼピン誘導体、その製造法およびその用途 | |
JPH06199815A (ja) | 2−アルコキシ−5,6,7,8−テトラハイドロキノキサリン誘導体およびその用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20090529 |