RU2019123153A - Пропуск экзонов с помощью производных пептидо-нуклеиновых кислот - Google Patents

Пропуск экзонов с помощью производных пептидо-нуклеиновых кислот Download PDF

Info

Publication number
RU2019123153A
RU2019123153A RU2019123153A RU2019123153A RU2019123153A RU 2019123153 A RU2019123153 A RU 2019123153A RU 2019123153 A RU2019123153 A RU 2019123153A RU 2019123153 A RU2019123153 A RU 2019123153A RU 2019123153 A RU2019123153 A RU 2019123153A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
target
formula
mrna
Prior art date
Application number
RU2019123153A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2019123153A3 (ru
RU2786637C2 (ru
Inventor
Шин Чунг
Дарам ДЗУНГ
Бонгдзун ЧО
Кангвон ДЗАНГ
Хеунгсик ЙООН
Original Assignee
Олипасс Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Олипасс Корпорейшн filed Critical Олипасс Корпорейшн
Publication of RU2019123153A publication Critical patent/RU2019123153A/ru
Publication of RU2019123153A3 publication Critical patent/RU2019123153A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2786637C2 publication Critical patent/RU2786637C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/001—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof by chemical synthesis
    • C07K14/003—Peptide-nucleic acids (PNAs)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/02—Linear peptides containing at least one abnormal peptide link
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • C12N15/1137—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing against enzymes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • C12N15/1138—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing against receptors or cell surface proteins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/11—Antisense
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
    • C12N2310/318—Chemical structure of the backbone where the PO2 is completely replaced, e.g. MMI or formacetal
    • C12N2310/3181—Peptide nucleic acid, PNA
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2320/00—Applications; Uses
    • C12N2320/30—Special therapeutic applications
    • C12N2320/33—Alteration of splicing
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y113/00—Oxidoreductases acting on single donors with incorporation of molecular oxygen (oxygenases) (1.13)
    • C12Y113/11—Oxidoreductases acting on single donors with incorporation of molecular oxygen (oxygenases) (1.13) with incorporation of two atoms of oxygen (1.13.11)
    • C12Y113/11052—Indoleamine 2,3-dioxygenase (1.13.11.52), i.e. indoleamine 2,3-dioxygenase 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y114/00—Oxidoreductases acting on paired donors, with incorporation or reduction of molecular oxygen (1.14)
    • C12Y114/18—Oxidoreductases acting on paired donors, with incorporation or reduction of molecular oxygen (1.14) with another compound as one donor, and incorporation of one atom of oxygen (1.14.18)
    • C12Y114/18001—Tyrosinase (1.14.18.1)

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Claims (107)

1. Производное пептидо-нуклеиновой кислоты, представленное формулой I, или его фармацевтически приемлемая соль:
Figure 00000001
где
n является целым числом между 10 и 25;
соединение формулы I обладает способностью к по крайней мере 10-мерному комплементарному перекрыванию с 14-мерной последовательностью сайта сплайсинга-мишени, состоящей из 7-мера из интрона и 7-мера из экзона, в пре-мРНК-мишени;
соединение формулы I является полностью комплементарным последовательности пре-мРНК-мишени или частично комплементарным последовательности пре-мРНК-мишени с одним или двумя несоответствиями;
радикалы S1, S2, …, Sn-1, Sn, T1, T2, …, Tn-1 и Tn независимо представляют собой дейтеридо [D], гидридо [H], замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный арил;
радикалы X и Y независимо представляют собой гидридо, формил [H-C(=O)-], аминокарбонил [NH2-C(=O)-], аминотиокарбонил [NH2-C(=S)-], замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный алкилацил, замещенный или незамещенный арилацил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный арилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкиламинокарбонил, замещенный или незамещенный ариламинокарбонил, замещенный или незамещенный алкиламинотиокарбонил, замещенный или незамещенный ариламинотиокарбонил, замещенный или незамещенный алкилокситиокарбонил, замещенный или незамещенный арилокситиокарбонил, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, замещенный или незамещенный арилсульфонил, замещенный или незамещенный алкилфосфонил или замещенный или незамещенный арилфосфонил;
радикал Z представляет собой гидридо, гидрокси, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный арилокси, незамещенный амино [-NH2], замещенный или незамещенный алкиламино, замещенный или незамещенный ариламино, замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный арил;
B1, B2, …, Bn-1 и Bn независимо выбирают из природных нуклеотидных оснований, включая аденин, тимин, гуанин, цитозин и урацил, и неприродных нуклеотидных оснований; и
по крайней мере четыре из B1, B2, …, Bn-1 и Bn независимо выбирают из неприродных нуклеотидных оснований с замещенным или незамещенным аминорадикалом, ковалентно связанным с фрагментом нуклеотидного основания.
2. Производное пептидо-нуклеиновой кислоты по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль:
где
n является целым числом между 10 и 25;
соединение формулы I обладает способностью к по крайней мере 10-мерному комплементарному перекрыванию с 14-мерной последовательностью сайта сплайсинга-мишени, состоящей из 7-мера из интрона и 7-мера из экзона, в пре-мРНК-мишени;
соединение формулы I является полностью комплементарным последовательности пре-мРНК-мишени или частично комплементарным последовательности пре-мРНК-мишени с одним или двумя несоответствиями;
радикалы S1, S2, …, Sn-1, Sn, T1, T2, …, Tn-1 и Tn независимо представляют собой дейтеридо, гидридо, замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный арил;
радикалы X и Y независимо представляют собой гидридо, формил, аминокарбонил, аминотиокарбонил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный алкилацил, замещенный или незамещенный арилацил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный арилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкиламинокарбонил, замещенный или незамещенный ариламинокарбонил, замещенный или незамещенный алкиламинотиокарбонил, замещенный или незамещенный ариламинотиокарбонил, замещенный или незамещенный алкилокситиокарбонил, замещенный или незамещенный арилокситиокарбонил, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, замещенный или незамещенный арилсульфонил, замещенный или незамещенный алкилфосфонил или замещенный или незамещенный арилфосфонил;
радикал Z представляет собой гидридо, гидрокси, замещенный или незамещенный алкилокси, замещенный или незамещенный арилокси, незамещенный амино, замещенный или незамещенный алкиламино, замещенный или незамещенный ариламино, замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный арил;
B1, B2, …, Bn-1 и Bn независимо выбирают из природных нуклеотидных оснований, включая аденин, тимин, гуанин, цитозин и урацил, и неприродных нуклеотидных оснований;
по крайней мере четыре из B1, B2, …, Bn-1 и Bn независимо выбирают из неприродных нуклеотидных оснований, представленных формулой II, формулой III или формулой IV:
Figure 00000002
где
радикалы R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбирают из гидридо и замещенного или незамещенного алкила;
L1, L2 и L3 представляют собой ковалентный линкер, представленный формулой V, ковалентно связывающий основную аминогруппу с фрагментом нуклеотидного основания:
Figure 00000003
где
Q1 и Qm являются замещенным или незамещенным метиленовым (-CH2-) радикалом, и Qm непосредственно связан с основной аминогруппой;
Q2, Q3,… и Qm-1 независимо выбирают из замещенного или незамещенного метиленового радикала, радикала кислорода (-O-), радикала серы (-S-) и замещенного или незамещенного аминорадикала [-N(H)- или -N(заместитель)-]; и
m является целым числом между 1 и 15.
3. Производное пептидо-нуклеиновой кислоты по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль:
где
n является целым числом между 11 и 23;
соединение формулы I обладает способностью к по крайней мере 10-мерному комплементарному перекрыванию с 14-мерной последовательностью сайта сплайсинга-мишени, состоящей из 7-мера из интрона и 7-мера из экзона, в пре-мРНК-мишени;
соединение формулы I является полностью комплементарным последовательности пре-мРНК-мишени или частично комплементарным последовательности пре-мРНК-мишени с одним или двумя несоответствиями;
радикалы S1, S2, …, Sn-1, Sn, T1, T2, …, Tn-1 и Tn независимо представляют собой гидридо;
радикалы X и Y независимо представляют собой гидридо, аминокарбонил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный алкилацил, замещенный или незамещенный арилацил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкиламинокарбонил или замещенный или незамещенный арилсульфонил;
радикал Z представляет собой незамещенный амино или замещенный или незамещенный алкиламино;
B1, B2, …, Bn-1 и Bn независимо выбирают из природных нуклеотидных оснований, включая аденин, тимин, гуанин, цитозин и урацил, и неприродных нуклеотидных оснований;
по крайней мере четыре из B1, B2, …, Bn-1 и Bn независимо выбирают из неприродных нуклеотидных оснований, представленных формулой II, формулой III или формулой IV;
радикалы R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбирают из гидридо и замещенного или незамещенного алкила;
Q1 и Qm являются замещенным или незамещенным метиленовым радикалом, и Qm непосредственно связан с основной аминогруппой;
Q2, Q3,… и Qm-1 независимо выбирают из замещенного или незамещенного метиленового радикала, радикала кислорода и аминорадикала; и
m является целым числом между 1 и 11.
4. Производное пептидо-нуклеиновой кислоты по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль:
где
n является целым числом между 11 и 21;
соединение формулы I обладает способностью к по крайней мере 10-мерному комплементарному перекрыванию с 14-мерной последовательностью сайта сплайсинга-мишени, состоящей из 7-мера из интрона и 7-мера из экзона, в пре-мРНК-мишени;
соединение формулы I является полностью комплементарным последовательности пре-мРНК-мишени или частично комплементарным последовательности пре-мРНК-мишени с одним или двумя несоответствиями;
радикалы S1, S2, …, Sn-1, Sn, T1, T2, …, Tn-1 и Tn независимо представляют собой гидридо;
радикалы X и Y независимо представляют собой гидридо, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный алкилацил, замещенный или незамещенный арилацил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкиламинокарбонил или замещенный или незамещенный арилсульфонил;
радикал Z представляет собой незамещенный амино или замещенный или незамещенный алкиламино;
B1, B2, …, Bn-1 и Bn независимо выбирают из природных нуклеотидных оснований, включая аденин, тимин, гуанин, цитозин и урацил, и неприродных нуклеотидных оснований;
по крайней мере четыре из B1, B2, …, Bn-1 и Bn независимо выбирают из неприродных нуклеотидных оснований, представленных формулой II, формулой III или формулой IV;
радикалы R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо выбирают из гидридо и замещенного или незамещенного алкила;
Q1 и Qm являются метиленовым радикалом, и Qm непосредственно связан с основной аминогруппой;
Q2, Q3,… и Qm-1 независимо выбирают из метиленового радикала, радикала кислорода и аминорадикала; и
m является целым числом между 1 и 11.
5. Производное пептидо-нуклеиновой кислоты по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль:
где
n является целым числом между 11 и 19;
соединение формулы I обладает способностью к по крайней мере 10-мерному комплементарному перекрыванию с 14-мерной последовательностью сайта сплайсинга-мишени, состоящей из 7-мера из интрона и 7-мера из экзона, в пре-мРНК-мишени;
соединение формулы I является полностью комплементарным последовательности пре-мРНК-мишени;
радикалы S1, S2, …, Sn-1, Sn, T1, T2, …, Tn-1 и Tn представляют собой гидридо;
радикалы X и Y независимо представляют собой гидридо, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный алкилацил, замещенный или незамещенный арилацил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкиламинокарбонил или замещенный или незамещенный арилсульфонил арилсульфонил;
радикал Z представляет собой незамещенный амино или замещенный или незамещенный алкиламино;
B1, B2, …, Bn-1 и Bn независимо выбирают из природных нуклеотидных оснований, включая аденин, тимин, гуанин, цитозин и урацил, и неприродных нуклеотидных оснований;
по крайней мере четыре из B1, B2, …, Bn-1 и Bn независимо выбирают из неприродных нуклеотидных оснований, представленных формулой II, формулой III или формулой IV;
радикалы R1, R3 и R5 представляют собой гидридо, и радикалы R2, R4 и R6 независимо выбирают из гидридо и замещенного или незамещенного алкила;
Q1 и Qm являются метиленовым радикалом, и Qm непосредственно связан с основной аминогруппой;
Q2, Q3,… и Qm-1 независимо выбирают из метиленового радикала и радикала кислорода; и
m является целым числом между 1 и 9.
6. Производное пептидо-нуклеиновой кислоты по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль:
где
n является целым числом между 12 и 19;
соединение формулы I обладает способностью к по крайней мере 10-мерному комплементарному перекрыванию с 14-мерной последовательностью сайта сплайсинга-мишени, состоящей из 7-мера из интрона и 7-мера из экзона, в пре-мРНК-мишени;
соединение формулы I является полностью комплементарным последовательности пре-мРНК-мишени;
радикалы S1, S2, …, Sn-1, Sn, T1, T2, …, Tn-1 и Tn представляют собой гидридо;
радикалы X и Y независимо представляют собой замещенный или незамещенный алкилацил, замещенный или незамещенный арилацил или замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил;
радикал Z представляет собой незамещенный амино или замещенный или незамещенный алкиламино;
B1, B2, …, Bn-1 и Bn независимо выбирают из аденина, тимина, гуанина, цитозина и неприродных нуклеотидных оснований;
по крайней мере пять из B1, B2, …, Bn-1 и Bn независимо выбирают из неприродных нуклеотидных оснований, представленных формулой II, формулой III или формулой IV;
радикалы R1, R2, R3, R4,R5 и R6 представляют собой гидридо;
Q1 и Qm являются метиленовым радикалом, и Qm непосредственно связан с основной аминогруппой;
Q2, Q3,… и Qm-1 независимо выбирают из метиленового радикала и радикала кислорода; и
m является целым числом между 1 и 9.
7. Производное пептидо-нуклеиновой кислоты по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль:
где
n является целым числом между 12 и 18;
соединение формулы I обладает способностью к по крайней мере 10-мерному комплементарному перекрыванию с 14-мерной последовательностью сайта сплайсинга-мишени, состоящей из 7-мера из интрона и 7-мера из экзона, в пре-мРНК-мишени;
соединение формулы I является полностью комплементарным последовательности пре-мРНК-мишени;
радикалы S1, S2, …, Sn-1, Sn, T1, T2, …, Tn-1 и Tn представляют собой гидридо;
радикал X представляет собой гидридо;
радикал Y представляет собой замещенный или незамещенный алкилацил, замещенный или незамещенный арилацил или замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил;
радикал Z представляет собой незамещенный амино или замещенный или незамещенный алкиламино;
B1, B2, …, Bn-1 и Bn независимо выбирают из аденина, тимина, гуанина, цитозина и неприродных нуклеотидных оснований;
по крайней мере пять из B1, B2, …, Bn-1 и Bn независимо выбирают из неприродных нуклеотидных оснований, представленных формулой II, формулой III или формулой IV;
радикалы R1, R2, R3, R4,R5 и R6 представляют собой гидридо;
L1 представляет собой -(CH2)2-O-(CH2)2-, -CH2-O-(CH2)2-, -CH2-O-(CH2)3-, -CH2-O-(CH2)4-, -CH2-O-(CH2)5-, -CH2-O-(CH2)6- или -CH2-O-(CH2)7-, при этом правый конец непосредственно связан с основной аминогруппой; и
L2 и L3 независимо выбирают из -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)8-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)3-O-(CH2)2- и -(CH2)2-O-(CH2)3-, при этом правый конец непосредственно связан с основной аминогруппой.
8. Способ индукции в клетках пропуска экзона-мишени в пре-мРНК-мишени производного пептидно-нуклеиновой кислоты по п. 1 с использованием указанного производного пептидо-нуклеиновой кислоты.
9. Способ индукции у субъекта пропуска экзона-мишени в пре-мРНК-мишени производного пептидо-нуклеиновой кислоты по п. 1 путем введения указанного производного пептидо-нуклеиновой кислоты.
10. Способ лечения заболеваний или состояний, в патологический процесс которых вовлечена экспрессия гена-мишени производного пептидо-нуклеиновой кислоты по п. 1, путем введения указанного производного пептидо-нуклеиновой кислоты.
11. Способ модулирования в клетках функциональной активности гена-мишени производного пептидо-нуклеиновой кислоты по п. 1 с использованием указанного производного пептидо-нуклеиновой кислоты.
12. Способ модулирования у субъекта функциональной активности гена-мишени производного пептидо-нуклеиновой кислоты по п. 1 путем введения указанного производного пептидо-нуклеиновой кислоты.
13. Соединение по любому из пп. 1-7, которое обладает способностью к по крайней мере 10-мерному комплементарному перекрыванию с 14-мерной последовательностью сайта сплайсинга-мишени, которая состоит из 7-мера из интрона и 7-мера из экзона, в пре-мРНК-мишени, причем последовательность сайта сплайсинга-мишени не представляет собой [(5'→3')UUGCCUGGUAAGGA] в пре-мРНК для андрогенового рецептора человека, [(5'→3')UUUUUGCGUAAGUA] в пре-мРНК для SCN9A человека, [(5'→3')UAAGUAGGAUAAGU] в пре-мРНК для HIF-1α человека, [(5'→3')AUCCCAGGGUAACA] в пре-мРНК для SNAP25 человека, [(5'→3')UGUUUAGGUACU] в пре-мРНК для SCN9A человека или [(5'→3')UGUACAGAUUGUCU] в пре-мРНК для тирозиназы человека.
14. Соединение по любому из пп. 1-7, которое обладает способностью к по крайней мере 10-мерному комплементарному перекрыванию с сайтом сплайсинга-мишенью в пре-мРНК-мишени, причем последовательность сайта сплайсинга-мишени не включает [(5'→3')UUGCCUGGUAAGGA] в пре-мРНК для андрогенового рецептора человека, [(5'→3')UUUUUGCGUAAGUA] в пре-мРНК для SCN9A человека, [(5'→3')UAAGUAGGAUAAGU] в пре-мРНК для HIF-1α человека, [(5'→3')AUCCCAGGGUAACA] в пре-мРНК для SNAP25 человека, [(5'→3')UGUUUAGGUACACU] в пре-мРНК для SCN9A человека или [(5'→3')UGUACAGAUUGUCU] в пре-мРНК для тирозиназы человека.
RU2019123153A 2016-12-30 2017-12-29 Пропуск экзонов с помощью производных пептидо-нуклеиновых кислот RU2786637C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662440929P 2016-12-30 2016-12-30
US62/440,929 2016-12-30
PCT/IB2017/001725 WO2018122610A1 (en) 2016-12-30 2017-12-29 Exon skipping by peptide nucleic acid derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2019123153A true RU2019123153A (ru) 2021-02-01
RU2019123153A3 RU2019123153A3 (ru) 2021-05-31
RU2786637C2 RU2786637C2 (ru) 2022-12-23

Family

ID=

Also Published As

Publication number Publication date
US20190337987A1 (en) 2019-11-07
JP2020504757A (ja) 2020-02-13
EP3562836A1 (en) 2019-11-06
CN110506051A (zh) 2019-11-26
EP3562836A4 (en) 2020-08-05
JP7305542B2 (ja) 2023-07-10
IL267632A (en) 2019-08-29
KR102670349B1 (ko) 2024-05-29
CN117624310A (zh) 2024-03-01
RU2019123153A3 (ru) 2021-05-31
WO2018122610A1 (en) 2018-07-05
KR20190093225A (ko) 2019-08-08
BR112019011692A2 (pt) 2019-10-22
CA3046904A1 (en) 2018-07-05
AU2017385962A1 (en) 2019-06-27
AU2017385962B2 (en) 2021-09-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2019110966A (ru) Антисмысловые олигонуклеотиды против scn9a
RU2010135635A (ru) Производные пептидо-нуклеиновых кислот с хорошей клеточной пенетрацией и сильной аффинностью к нуклеиновой кислоте
JP2019526555A5 (ru)
US7910726B2 (en) Amidite for synthesizing modified nucleic acid and method for synthesizing modified nucleic acid
JP2020503049A5 (ru)
RU2017101172A (ru) Антисмысловые нуклеиновые кислоты
RU2019125286A (ru) Антисмысловое для scn9a обезболивающее средство
RU2013134746A (ru) Низкомолекулярные конъюгаты для внутриклеточной доставки биологически активных соединений
JP2006528162A (ja) 化合物
RU2019105298A (ru) Антисмысловые олигонуклеотиды андрогенового рецептора
WO2008077600B1 (en) Compounds and methods for synthesis and purification of oligonucleotides
CA3120580A1 (en) Rnai agents for inhibiting expression of hif-2 alpha (epas1), compositions thereof, and methods of use
RU2019138475A (ru) Соединение, представляющее собой модифицированный мономер нуклеиновой кислоты, и аналог олигонуклеиновой кислоты
RU2019114019A (ru) Антисмысловые олигонуклеотиды к hif-1-альфа
NL8302746A (nl) Beta-lactam-antibiotica en preparaten die ze bevatten.
Lou et al. Oligonucleotides containing a piperazino-modified 2′-amino-LNA monomer exhibit very high duplex stability and remarkable nuclease resistance
DE19627898A1 (de) Festphasensynthese von Oligonucleotiden
Maree et al. Well-positioned nucleosomes punctuate polycistronic pol II transcription units and flank silent VSG gene arrays in Trypanosoma brucei
RU2019123153A (ru) Пропуск экзонов с помощью производных пептидо-нуклеиновых кислот
Peterson et al. Synthesis, transport and antiviral activity of Ala–Ser and Val–Ser prodrugs of cidofovir
RU2011118583A (ru) 5-о-производные авермектина, способ их получения и антипаразитарные средства на их основе
US7786296B2 (en) Silyl linker for solid-phase synthesis of nucleic acid
JP2023063434A (ja) オリゴヌクレオチド誘導体またはその塩
RU2019123838A (ru) Антисмысловые олигонуклеотиды для snap25
EP0212354A3 (de) 1- Aryl-pyrazole