RU2019115344A - Новые производные нафтиридинона и их применение в лечении аритмии - Google Patents

Новые производные нафтиридинона и их применение в лечении аритмии Download PDF

Info

Publication number
RU2019115344A
RU2019115344A RU2019115344A RU2019115344A RU2019115344A RU 2019115344 A RU2019115344 A RU 2019115344A RU 2019115344 A RU2019115344 A RU 2019115344A RU 2019115344 A RU2019115344 A RU 2019115344A RU 2019115344 A RU2019115344 A RU 2019115344A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
chloro
dichlorophenyl
naphthyridine
methyl
alkyl
Prior art date
Application number
RU2019115344A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2019115344A3 (ru
RU2774273C2 (ru
Inventor
Гийом Барб
Грегори Рэймонд Бебернитц
Сыцун Гэн
Хатидже Белгин Гулгезе Эффимиу
Лв Ляо
Фупэн Ма
Жовэй Мо
Дэвид Томас Паркер
Юньшань Пэн
Штефан Пойкерт
Кен Ямада
Кайо Ясосима
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of RU2019115344A publication Critical patent/RU2019115344A/ru
Publication of RU2019115344A3 publication Critical patent/RU2019115344A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2774273C2 publication Critical patent/RU2774273C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Claims (144)

1. Соединение согласно формуле I
Figure 00000001
I,
где X2 представляет собой CR2 или N;
X3 представляет собой CH или N;
R1 представляет собой C1-4алкил, -CH2CN, -CN, C1-4алкоксиC1-4алкил, галоген-C1-4алкил, -CH=N-OH, -CH=N-O-C1-4алкил, -CH=N-O- (гидроксиC1-4алкил), гидрокси-C1-4алкил, -CH2OP(O)(OH)2 или C3-5циклоалкил;
R3 представляет собой -ORa; -NHRb; -C(O)NH2; -C(O)[гидроксиC1-4алкил]; гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из OH и гидроксиC1-4алкила; 5- или 6-членное кольцо, представляющее собой гетероарил, необязательно замещенное одним или несколькими C1-4алкилами; или R3 представляет собой C1-4алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из -C(O)[гидроксиC1-4алкил] и -ORc;
Ra представляет собой -C1-6алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из -ORc, -SO2C1-4алкила, -NHS(O)2C1-4алкила и гетероциклила, который дополнительно необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из C1-4алкила или гидроксиC1-4алкила; или
Ra представляет собой H, -[CH2-CH2-O]n-H, -[CH2-CH2-O]m-CH3 или гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими C1-4алкилами; где n равняется 2-6, и m равняется 1-6;
Rb представляет собой -C1-6алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из -ORc, -C(O)NH-C1-4алкила, -C(O)NH- (гидроксиC1-4алкил), гидроксиC1-4алкила, 5- или 6-членного гетероарила, гетероциклила, -SO2C1-4алкила и -NHS(O)2C1-4алкила; или Rb представляет собой -S(O)2гетероарил; или Rb представляет собой 4-7-членный гетероциклил, необязательно замещенный одной или несколькими гидроксигруппами; или
Rb представляет собой H, -ORc; -[CH2-CH2-O]n-H, -[CH2-CH2-O]m-CH3 или гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими C1-4алкилами; где n равняется 2-6, и m равняется 1-6;
Rc представляет собой H или гидроксиC1-4алкил;
R2 представляет собой H, C1-4алкокси, галоген-C1-4алкокси, галоген, C1-4алкил, -S-C1-4алкил или -NH-C1-4алкил;
R4 представляет собой H, галоген, галоген-C1-4алкил, C1-4алкил, C3-5циклоалкил;
R5 представляет собой H, галоген, CN, C1-4алкокси, гидрокси-C1-4алкокси, C1-4алкокси-C1-4алкокси, -CH=NH-O-C1-4алкил, -CH=NH-O(гидроксиC1-4алкил); или
R5 представляет собой C2-6алкинил, необязательно замещенный OH или NRgRh, где Rg и Rh независимо представляют собой H или C1-4алкил; или Rg и Rh образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 4-7-членный гетероциклил, необязательно содержащий дополнительный гетероатом, выбранный из O, S или N, при этом гетероатом может находиться в его окисленной форме; и при этом указанный гетероциклил необязательно замещен C1-4алкилом;
R6 представляет собой галоген, C1-4алкил или CN; или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п. 1, характеризующееся формулой II
Figure 00000002
II;
или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п. 1, характеризующееся формулой III
Figure 00000003
III;
или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение по любому из пп. 1-3, где:
R1 представляет собой CH3, циклопропил, -CH2OH или CH=NH-OH; или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение по любому из пп. 1, 2 и 4, где
R2 представляет собой H или -NH-CH3; или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Соединение по любому из пп. 1-5, где
R4 представляет собой H или галоген; или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Соединение по любому из пп. 1-6, где
R5 представляет собой H, F, CN, C2-4алкинил, замещенный OH или тиоморфолином; или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Соединение по любому из пп. 1-7, где
R6 представляет собой Cl или CN; или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Соединение по любому из пп. 1-8, где R3 представляет собой гидроксиC1-6алкил, гидроксиC1-6алкокси, -O- (CH2CH2-O)nH, -O- (CH2CH2-O)mCH3, -NH- (CH2CH2O)nH, -NH- (CH2CH2-O)mCH3, азетидин, замещенный гидроксилом; пирролидин, замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидроксила и гидроксиC1-4алкила; или пиперазин, замещенный гидроксиC1-4алкилом; или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Соединение по любому из пп. 1-8, где R3 выбран из следующих групп
Figure 00000004
Figure 00000005
или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Соединение согласно варианту осуществления 10, где R3 выбран из
Figure 00000006
; или его фармацевтически приемлемая соль.
12. Соединение по п. 3, где R1 представляет собой CH3 или CH2OH, R2 представляет собой H, R3 представляет собой -ORa или -NHRb, R4 представляет собой Cl, R5 представляет собой H или F, и R6 представляет собой Cl; или его фармацевтически приемлемая соль.
13. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из
(S)- 8-хлор-1- (2,6-дихлорфенил)- 5- (2,3-дигидроксипропокси)- 2- (гидроксиметил)- 1,6-нафтиридин-4(1H)- она;
(R)- 8-хлор-1- (2,6-дихлорфенил)- 5- (2,3-дигидроксипропокси)- 2- (гидроксиметил)- 1,6-нафтиридин-4(1H)- она;
8-хлор-1- (2,6-дихлорфенил)- 5- (2,3-дигидроксипропокси)- 2- (гидроксиметил)- 1,6-нафтиридин-4(1H)- она;
8-хлор-1- (2,6-дихлорфенил)- 5- (2,3-дигидрокси-3-метилбутокси)- 2- (гидроксиметил)- 1,6-нафтиридин-4(1H)- она;
8-хлор-1- (2,6-дихлорфенил)- 2- (гидроксиметил)- 5- ((3- (гидроксиметил)оксетан-3-ил)метокси)- 1,6-нафтиридин-4(1H)- она;
N- (2- ((8-хлор-1- (2,6-дихлорфенил)- 2- (гидроксиметил)- 4-оксо-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-5-ил)окси)этил)метансульфонамида;
8-хлор-1- (2,6-дихлорфенил)- 5- (2- (2- (2- (2-гидроксиэтокси)этокси)этокси)этокси)- 2- (гидроксиметил)- 1,6-нафтиридин-4(1H)- она;
8-хлор-1- (2,6-дихлорфенил)- 5- (3-гидрокси-2- (гидроксиметил)пропокси)- 2- (гидроксиметил)- 1,6-нафтиридин-4(1H)- она;
8-хлор-1- (2,6-дихлорфенил)- 5- ((1,3-дигидроксипропан-2-ил)окси)- 2- (гидроксиметил)- 1,6-нафтиридин-4(1H)- она;
8-хлор-1- (2,6-дихлорфенил)- 2- (гидроксиметил)- 5- (оксетан-3-илметокси)- 1,6-нафтиридин-4(1H)- она;
8-хлор-1- (2,6-дихлорфенил)- 2- (гидроксиметил)- 5- (2- (2-метоксиэтокси)этокси)- 1,6-нафтиридин-4(1H)- она;
8-хлор-1- (2,6-дихлорфенил)- 5- (2-гидроксиэтокси)- 2- (гидроксиметил)- 1,6-нафтиридин-4(1H)- она;
8-хлор-1- (2,6-дихлорфенил)- 5- ((2- (2- (2- (2-гидроксиэтокси)этокси)этокси)этил)амино)- 2- (гидроксиметил)- 1,6-нафтиридин-4(1H)- она;
8-хлор-1- (2,6-дихлорфенил)- 5- ((14-гидрокси-3,6,9,12-тетраоксатетрадецил)окси)- 2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)- она;
5- (2,5,8,11,14,17-гексаоксанонадекан-19-илокси)- 8-хлор-1- (2,6-дихлорфенил)- 2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)- она;
3-хлор-2- (8-хлор-5- ((2- (2- (2- (2-гидроксиэтокси)этокси)этокси)этил)амино)- 2-метил-4-оксо-1,6-нафтиридин-1(4H)- ил)бензонитрила;
3- ((8-хлор-1- (2,6-дихлорфенил)- 2-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-5-ил)амино)- 2-гидрокси-N- (2-гидроксиэтил)пропанамида;
3,5-дихлор-4- (5- (2,3-дигидроксипропокси)- 2-метил-4-оксо-1,7-нафтиридин-1(4H)- ил)бензонитрила;
8-хлор-1- (2,6-дихлорфенил)- 5- ((17-гидрокси-3,6,9,12,15-пентаоксагептадецил)окси)- 2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)- она;
8-хлор-1- (2,6-дихлорфенил)- 5- (3- (2,3-дигидроксипропокси)- 2-гидроксипропокси)- 2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)- она;
3-хлор-2- (8-хлор-5- (2- (2- (2- (2-гидроксиэтокси)этокси)этокси)этокси)- 2-метил-4-оксо-1,6-нафтиридин-1(4H)- ил)бензонитрила;
N- (2- ((1- (2,6-дихлор-4-цианофенил)- 2-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,7-нафтиридин-5-ил)амино)этил)метансульфонамида;
3-хлор-2- (8-хлор-5- (2- (2- (2- (2-гидроксиэтокси)этокси)этокси)этокси)- 2-метил-4-оксо-1,6-нафтиридин-1(4H)- ил)- 5-фторбензонитрила;
8-хлор-1- (2,6-дихлор-4-фторфенил)- 5- ((17-гидрокси-3,6,9,12,15-пентаоксагептадецил)окси)- 2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)- она;
3,5-дихлор-4- (8-хлор-5- (4- (2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)- 2-метил-4-оксо-1,6-нафтиридин-1(4H)- ил)бензонитрила;
8-хлор-1- (2,6-дихлорфенил)- 2-метил-5- (2,3,4-тригидроксибутокси)- 1,6-нафтиридин-4(1H)- она;
3,5-дихлор-4- (5- ((2-гидроксиэтил)амино)- 2-метил-4-оксо-1,7-нафтиридин-1(4H)- ил)бензонитрила;
8-хлор-1- (2,6-дихлорфенил)- 5- (3-гидрокси-2,2-бис(гидроксиметил)пропокси)- 2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)- она;
3,5-дихлор-4- (5- (3-гидроксиазетидин-1-ил)- 2-метил-4-оксо-1,7-нафтиридин-1(4H)- ил)бензонитрила;
8-хлор-1- (2,6-дихлорфенил)- 5- (2- (2- (2- (2-гидроксиэтокси)этокси)этокси)этокси)- 2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)- она;
8-хлор-1- (2,6-дихлорфенил)- 5- ((2R,4S)- 4-гидрокси-2- (гидроксиметил)пирролидин-1-ил)- 2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)- она;
8-хлор-1- (2,6-дихлор-4-фторфенил)- 5- (2- (2- (2- (2-гидроксиэтокси)этокси)этокси)этокси)- 2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)- она;
8-хлор-1- (2,6-дихлорфенил)- 5- ((3R,4S)- 3,4-дигидроксипирролидин-1-ил)- 2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)- она;
3-хлор-2- (8-хлор-5- (2,3-дигидроксипропокси)- 2-метил-4-оксо-1,6-нафтиридин-1(4H)- ил)бензонитрила;
5- ((2- (1H-имидазол-4-ил)этил)амино)- 8-хлор-1- (2,6-дихлорфенил)- 2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)- она;
N- (2- ((8-хлор-1- (2,6-дихлорфенил)- 2-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-5-ил)окси)этил)метансульфонамида;
8-хлор-1- (2,6-дихлорфенил)- 5- ((2- (2- (2- (2-гидроксиэтокси)этокси)этокси)этил)амино)- 2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)- она;
8-хлор-1- (2,6-дихлорфенил)- 5- (2,3-дигидроксипропокси)- 2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)- она;
(S)- 8-хлор-1- (2,6-дихлорфенил)- 5- ((2,3-дигидроксипропил)амино)- 2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)- она;
8-хлор-1- (2,6-дихлорфенил)- 5- (2,3-дигидрокси-3-метилбутокси)- 2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)- она;
8-хлор-1- (2,6-дихлорфенил)- 5- (3-гидрокси-2- (гидроксиметил)- 2-метилпропокси)- 2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)- она;
8-хлор-1- (2,6-дихлорфенил)- 5- (2-гидрокси-2-метилпропокси)- 2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)- она;
3,5-дихлор-4- (8-хлор-5- (((3R,4S)- 4-гидрокситетрагидрофуран-3-ил)амино)- 2-метил-4-оксо-1,6-нафтиридин-1(4H)- ил)бензонитрила;
3,5-дихлор-4- (8-хлор-5- ((2-гидроксиэтокси)амино)- 2-метил-4-оксо-1,6-нафтиридин-1(4H)- ил)бензонитрила;
8-хлор-1- (2,6-дихлорфенил)- 2-метил-5- ((1-метил-1H-тетразол-5-ил)амино)- 1,6-нафтиридин-4(1H)- она;
8-хлор-1- (2,6-дихлорфенил)- 2-метил-5- ((1-метил-1H-тетразол-5-ил)окси)- 1,6-нафтиридин-4(1H)- она;
8-хлор-1- (2,6-дихлорфенил)- 2-метил-5- ((2-метил-2H-тетразол-5-ил)амино)- 1,6-нафтиридин-4(1H)- она;
8-хлор-1- (2,6-дихлорфенил)- 5- (2-гидроксиэтокси)- 2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)- она;
8-хлор-1- (2,6-дихлорфенил)- 5- ((2-гидроксиэтокси)амино)- 2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)- она;
8-хлор-1- (2,6-дихлорфенил)- 2-метил-5- (оксетан-3-илметокси)- 1,6-нафтиридин-4(1H)- она;
8-хлор-1- (2,6-дихлорфенил)- 2- (гидроксиметил)- 5- ((2- (метилсульфонил)этил)амино)- 1,6-нафтиридин-4(1H)- она;
8-циклопропил-1- (2,6-дихлорфенил)- 5- (2,3-дигидроксипропокси)- 2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)- она;
8-хлор-1- (2,6-дихлорфенил)- 5- (3-гидрокси-2- (гидроксиметил)пропокси)- 2- (метоксиметил)- 1,6-нафтиридин-4(1H)- она;
8-хлор-1- (2,6-дихлорфенил)- 5- (2,3-дигидроксипропокси)- 2- (метоксиметил)- 1,6-нафтиридин-4(1H)- она;
3-хлор-2- (8-хлор-2-циклопропил-5- (2,3-дигидроксипропокси)- 4-оксо-1,6-нафтиридин-1(4H)- ил)бензонитрила;
4- (5- ((2- (1H-имидазол-4-ил)этил)амино)- 2-метил-4-оксо-1,7-нафтиридин-1(4H)- ил)- 3,5-дихлорбензонитрила;
8-хлор-1- (2,6-дихлорфенил)- 5- ((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)- 2- (гидроксиметил)- 1,6-нафтиридин-4(1H)- она;
(R)- 8-хлор-1- (2,6-дихлорфенил)- 5- (2,3-дигидрокси-3-метилбутокси)- 2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)- она;
(S)- 8-хлор-1- (2,6-дихлорфенил)- 5- (2,3-дигидрокси-3-метилбутокси)- 2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)- она;
8-хлор-1- (2,6-дихлор-4-фторфенил)- 5- (2,3-дигидроксипропокси)- 2- (гидроксиметил)- 1,6-нафтиридин-4(1H)- она;
8-хлор-1- (2,6-дихлор-4-фторфенил)- 5- (2-гидроксиэтокси)- 2- (гидроксиметил)- 1,6-нафтиридин-4(1H)- она;
8-хлор-1- (2,6-дихлорфенил)- 2- (дифторметил)- 5- (2,3-дигидроксипропокси)- 1,6-нафтиридин-4(1H)- она;
8-хлор-1- (2,6-дихлорфенил)- 5- (2,3-дигидроксипропокси)- 4-оксо-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-2-карбонитрила;
8-хлор-1- (2,6-дихлорфенил)- 5-гидрокси-2- (гидроксиметил)- 1,6-нафтиридин-4(1H)- она;
1- (2,6-дихлорфенил)- 5- (2,3-дигидроксипропокси)- 2-метил-7- (метиламино)- 1,6-нафтиридин-4(1H)- она;
1- (2,6-дихлорфенил)- 5- (2,3-дигидроксипропокси)- 7-этил-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)- она;
1- (2-хлор-6-этилфенил)- 5- (2,3-дигидроксипропокси)- 7-этил-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)- она;
1- (2,6-дихлорфенил)- 5- (2,3-дигидроксипропокси)- 7-метокси-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)- она;
1- (2,6-дихлорфенил)- 5- (2,3-дигидроксипропокси)- 8-этил-2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)- она;
N- (1- (2,6-дихлор-4-цианофенил)- 2-метил-4-оксо-1,4-дигидро-1,7-нафтиридин-5-ил)- 1H-пиразол-4-сульфонамида;
8-хлор-1- (2,6-дихлорфенил)- 2-метил-5- (1H-1,2,4-триазол-1-ил)- 1,6-нафтиридин-4(1H)- она;
3,5-дихлор-4- (2-метил-4-оксо-5- (1H-пиразол-3-ил)- 1,7-нафтиридин-1(4H)- ил)бензонитрила;
3,5-дихлор-4- (2-метил-5- (1-метил-1H-пиразол-4-ил)- 4-оксо-1,7-нафтиридин-1(4H)- ил)бензонитрила;
8-хлор-1- (2,6-дихлорфенил)- 2- (гидроксиметил)- 5- (3-гидроксипропил)- 1,6-нафтиридин-4(1H)- она;
8-хлор-1- (2,6-дихлорфенил)- 5- (3,4-дигидроксибутил)- 2- (гидроксиметил)- 1,6-нафтиридин-4(1H)- она;
(R)- 8-хлор-1- (2,6-дихлорфенил)- 5- (3,4-дигидроксибутил)- 2- (гидроксиметил)- 1,6-нафтиридин-4(1H)- она;
(S)- 8-хлор-1- (2,6-дихлорфенил)- 5- (3,4-дигидроксибутил)- 2- (гидроксиметил)- 1,6-нафтиридин-4(1H)- она;
8-хлор-1- (2,6-дихлорфенил)- 5- (2,3-дигидроксипропил)- 2- (гидроксиметил)- 1,6-нафтиридин-4(1H)- она;
(R)- 8-хлор-1- (2,6-дихлорфенил)- 5- (2,3-дигидроксипропил)- 2- (гидроксиметил)- 1,6-нафтиридин-4(1H)- она;
(S)- 8-хлор-1- (2,6-дихлорфенил)- 5- (2,3-дигидроксипропил)- 2- (гидроксиметил)- 1,6-нафтиридин-4(1H)- она;
8-хлор-1- (2,6-дихлорфенил)- 5- (2,3-дигидроксипропил)- 2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)- она;
8-хлор-1- (2,6-дихлорфенил)- 5- (1,2-дигидроксиэтил)- 2- (гидроксиметил)- 1,6-нафтиридин-4(1H)- она;
(R)- 8-хлор-1- (2,6-дихлорфенил)- 5- (1,2-дигидроксиэтил)- 2- (гидроксиметил)- 1,6-нафтиридин-4(1H)- она;
(S)- 8-хлор-1- (2,6-дихлорфенил)- 5- (1,2-дигидроксиэтил)- 2- (гидроксиметил)- 1,6-нафтиридин-4(1H)- она;
8-хлор-1- (2,6-дихлорфенил)- 5- (1,2-дигидроксиэтил)- 2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)- она;
8-хлор-1- (2,6-дихлорфенил)- 5- (2-гидроксиацетил)- 2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)- она;
8-хлор-1- (2,6-дихлорфенил)- 5- ((2,3-дигидроксипропокси)метил)- 2- (гидроксиметил)- 1,6-нафтиридин-4(1H)- она;
8-хлор-1- (2,6-дихлорфенил)- 5- (((1,3-дигидроксипропан-2-ил)окси)метил)- 2- (гидроксиметил)- 1,6-нафтиридин-4(1H)- она;
8-хлор-1- (2,6-дихлорфенил)- 5- (2,4-дигидрокси-3-оксобутан-2-ил)- 2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)- она;
1- (4- (3-амино-3-метилбут-1-ин-1-ил)- 2,6-дихлорфенил)- 8-хлор-5- (2,3-дигидроксипропокси)- 2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)- она;
8-хлор-1- (2,6-дихлор-4- (3-морфолинoпроп-1-ин-1-ил)фенил)- 5- (2-гидроксиэтокси)- 2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)- она;
8-хлор-1- (2,6-дихлор-4- (3- (1,1-диоксидотиоморфолино)проп-1-ин-1-ил)фенил)- 5- (2-гидроксиэтокси)- 2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)- она;
8-хлор-1- (2,6-дихлор-4- (3- (диметиламино)проп-1-ин-1-ил)фенил)- 5- ((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метокси)- 2-метил-1,6-нафтиридин-4(1H)- она и
(8-хлор-1- (2,6-дихлорфенил)- 5- (2,3-дигидроксипропокси)- 4-оксо-1,4-дигидро-1,6-нафтиридин-2-ил)метилдигидрофосфата; или его фармацевтически приемлемая соль.
14. Кристаллическая форма гидрата (S)- 8-хлор-1- (2,6-дихлорфенил)- 5- (2,3-дигидроксипропокси)- 2- (гидроксиметил)- 1,6-нафтиридин-4(1H)- она, характеризующаяся порошковой рентгеновской дифрактограммой (XRPD), содержащей один или несколько пиков, выбранных из 7,0 ± 0,2 °2θ, 14,1 ± 0,2 °2θ, 18,5 ± 0,2 °2θ, 24,7 ± 0,2 °2θ, 26,0 ± 0,2 °2θ и 26,9 ± 0,2 °2θ, при измерении с применением излучения CuKα с длиной волны 1,5418 Å и при температуре, составляющей приблизительно 22°C.
15. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-14 или его фармацевтически приемлемой соли и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.
16. Комбинация, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-13 и одно или несколько терапевтически активных совместно применяемых средств.
17. Комбинация по п. 16, где совместно применяемое средство выбрано из антиаритмических средств I класса, антиаритмических средств II класса, антиаритмических средств III класса, антиаритмических средств IV класса, антиаритмических средств V класса, сердечных гликозидов и других лекарственных средств, влияющих на рефрактерность предсердий; модуляторов гемостаза, антитромботических средств; ингибиторов тромбина; ингибиторов фактора VIIa; антикоагулянтов, ингибиторов фактора Xa и прямых ингибиторов тромбина; антитромбоцитарных средств, ингибиторов циклооксигеназы, ингибиторов рецептора аденозиндифосфата (ADP), ингибиторов фосфодиэстеразы, гликопротеина IIB/IIA, ингибиторов обратного захвата аденозина; средств против дислипидемии, ингибиторов HMG-CoA-редуктазы, других снижающих уровень холестерина средств; агонистов PPARa; веществ, усиливающих выведение желчных кислот; ингибиторов абсорбции холестерина; ингибиторов транспортного белка холестериновых эфиров (CETP); ингибиторов транспортной системы желчных кислот в подвздошной кишке (ингибиторов IBAT); смол, связывающих желчные кислоты ; никотиновой кислоты и ее аналогов; антиоксидантов; омега-3 жирных кислот; гипотензивных средств, в том числе антагонистов адренорецептора, бета-блокаторов, альфа-блокаторов, смешанных альфа-/бета-блокаторов; агонистов адренорецептора, альфа-2 агонистов; ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (ACE), блокаторов кальциевого канала; антагонистов рецептора ангиотензина II; антагонистов рецептора альдостерона; адренергических лекарственных средств центрального действия, центральных альфа-агонистов и диуретических средств; средств против ожирения, ингибиторов липазы поджелудочной железы, модуляторов микросомального транспортного белка (MTP), ингибиторов диацилглицеринацилтрансферазы (DGAT), антагонистов каннабиноидного рецептора (CBI); инсулина и аналогов инсулина; средств, повышающих секрецию инсулина; средств, которые улучшают действие инкретина, ингибиторов дипептидилпептидазы IV (DPP-4), агонистов глюкагоноподобного пептида-I (GLP-1); инсулин-сенсибилизирующих средств, агонистов гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPARy), средств, которые модулируют баланс глюкозы в печени, ингибиторов фруктозо-1,6-бисфосфатазы, ингибиторов гликогенфосфорилазы, ингибиторов киназы гликогенсинтазы, активаторов глюкокиназы; средств, предназначенных для уменьшения/замедления абсорбции глюкозы в кишечнике, ингибиторов альфа-глюкозидазы; средств, которые являются антагонистами по отношению к действию глюкагона или уменьшают его секрецию, аналогов амилина; средств, которые предупреждают повторную абсорбцию глюкозы в почках, и ингибиторов натрий­зависимого транспортера глюкозы 2 (SGLT-2).
18. Способ лечения или предупреждения заболевания или нарушения, восприимчивого к ингибированию рецептора GIRK, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-14 или его фармацевтически приемлемой соли.
19. Способ по п. 18, где заболевание или нарушение выбраны из сердечной аритмии, фибрилляции предсердий, первичного гиперальдостеронизма, гипертонии и синдрома слабости синусового узла.
20. Соединение по любому из пп. 1-14 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве лекарственного препарата.
21. Соединение по любому из пп. 1-14 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении или предупреждении заболевания или нарушения, восприимчивого к ингибированию рецептора GIRK.
22. Соединение по любому из пп. 1-14 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении сердечной аритмии, фибрилляции предсердий, первичного гиперальдостеронизма, гипертонии или синдрома слабости синусового узла.
RU2019115344A 2016-10-21 2017-10-19 Новые производные нафтиридинона и их применение в лечении аритмии RU2774273C2 (ru)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662410930P 2016-10-21 2016-10-21
CNPCT/CN2016/102928 2016-10-21
CN2016102928 2016-10-21
US62/410,930 2016-10-21
US201662413292P 2016-10-26 2016-10-26
US62/413,292 2016-10-26
PCT/IB2017/056515 WO2018073788A1 (en) 2016-10-21 2017-10-19 Naphthyridinone derivatives and their use in the treatment of arrhythmia

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2019115344A true RU2019115344A (ru) 2020-11-24
RU2019115344A3 RU2019115344A3 (ru) 2021-02-20
RU2774273C2 RU2774273C2 (ru) 2022-06-16

Family

ID=

Also Published As

Publication number Publication date
US20190263803A1 (en) 2019-08-29
AU2020204341A1 (en) 2020-07-16
PH12019500849A1 (en) 2019-12-02
JOP20190086A1 (ar) 2019-04-18
WO2018073788A1 (en) 2018-04-26
RU2019115344A3 (ru) 2021-02-20
US10844055B2 (en) 2020-11-24
BR112019007863A2 (pt) 2019-07-02
CN109843887A (zh) 2019-06-04
TW201819377A (zh) 2018-06-01
CL2019001023A1 (es) 2019-06-21
US20180111932A1 (en) 2018-04-26
AU2020204341B2 (en) 2021-07-01
IL266128A (en) 2019-06-30
ECSP19026973A (es) 2019-04-30
DOP2019000100A (es) 2019-06-16
KR102540872B1 (ko) 2023-06-08
EP3529251A1 (en) 2019-08-28
SI3529251T1 (sl) 2023-01-31
AU2017344489B2 (en) 2020-04-02
AU2017344489C1 (en) 2021-12-23
CA3038624A1 (en) 2018-04-26
KR20190066052A (ko) 2019-06-12
MX2019004484A (es) 2019-08-05
HUE060882T2 (hu) 2023-04-28
PT3529251T (pt) 2022-12-23
CU20190042A7 (es) 2019-11-04
JP7030802B2 (ja) 2022-03-07
CN109843887B (zh) 2022-05-10
LT3529251T (lt) 2023-01-10
UY37445A (es) 2018-05-31
AU2017344489A1 (en) 2019-04-11
JP2019531326A (ja) 2019-10-31
PL3529251T3 (pl) 2023-01-30
SA519401614B1 (ar) 2022-06-12
EP4141006A1 (en) 2023-03-01
TWI759343B (zh) 2022-04-01
PE20190735A1 (es) 2019-05-23
FI3529251T3 (fi) 2023-01-13
IL266128B (en) 2021-06-30
SG11201902529WA (en) 2019-05-30
US10266531B2 (en) 2019-04-23
CR20190201A (es) 2019-06-04
HRP20221516T1 (hr) 2023-02-17
CU24599B1 (es) 2022-06-06
CO2019003894A2 (es) 2019-04-30
US20210284635A1 (en) 2021-09-16
US11530213B2 (en) 2022-12-20
RS63841B1 (sr) 2023-01-31
EP3529251B1 (en) 2022-10-05
ES2934234T3 (es) 2023-02-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102226587B1 (ko) 나트륨 채널의 조절제로서의 퀴놀린 및 퀴나졸린 아미드
TWI579284B (zh) 咪唑并吡咯啶酮化合物
RU2344128C2 (ru) Бензилпиридазиноны как ингибиторы обратной транскриптазы
CN107406438B (zh) 溴结构域的抑制剂
TWI704149B (zh) 抑制瞬態電位受器ａ１離子通道
JP4722851B2 (ja) キノリンカリウムチャネル阻害剤
KR100782091B1 (ko) 배변을 촉진하는 의약 조성물
HRP20221516T1 (hr) Derivati naftiridinona i njihova uporaba u liječenju aritmije
JP2019534291A (ja) 置換ピリジノン含有三環式化合物およびそれを使用する方法
CA2925257C (en) 5imidazoquinolines and pyrimidine derivatives as potent modulators of vegf-driven angiogenic processes
KR101668931B1 (ko) 항종양제의 효과 증강제
MXPA03005777A (es) Derivados de triazol diaminas sustituidos como inhibidores de cinasa.
EA015034B1 (ru) 2-анилин-4-арилзамещенные тиазольные производные
KR20210121044A (ko) 치환된 폴리사이클릭 카복실산, 이의 유사체, 및 이의 사용 방법
TWI657086B (zh) 做為人類免疫缺陷病毒複製抑制劑之５－（ｎ－苯甲基四氫異喹啉－６－基）吡啶－３－基乙酸衍生物
WO2013088404A1 (en) Use of inhibitors of the activity or function of PI3K
JP6795518B2 (ja) キナーゼを阻害する組成物及び方法
MXPA02012943A (es) Compuestos de cinolina.
RU2019123319A (ru) Пиразолопиримидины и способы их применения
JP2019531326A5 (ru)
EA025240B1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ 4,5,6,7-ТЕТРАГИДРО-1H-ПИРАЗОЛО[4,3-c]ПИРИДИНЫ, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ
EP1959957B1 (en) Pyrimidylaminobenzamide derivatives for the treatment of neurofibromatosis
JP2017014224A (ja) 帯状疱疹関連痛の急性期疼痛の予防又は治療剤
ZA200204964B (en) 2-(1H-Indol-3-yl)-2-oxo-acetamides with antitumor activity.
JP2020516632A (ja) フッ素置換されたインダゾール化合物及びその使用