KR20210121044A - 치환된 폴리사이클릭 카복실산, 이의 유사체, 및 이의 사용 방법 - Google Patents

치환된 폴리사이클릭 카복실산, 이의 유사체, 및 이의 사용 방법 Download PDF

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KR20210121044A
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앤드류 지. 콜
브루스 디. 도시
이 판
디미타르 비. 고셰브
라메쉬 카칼라
샤론 마리 커크
조지 퀸테로
마이클 제이. 소피아
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Abstract

본 발명은 환자에서 B형 간염 바이러스(HBV) 감염 및/또는 D형 간염 바이러스(HDV)를 치료 및/또는 예방하는 데 사용될 수 있는 치환된 폴리사이클릭 카복실산, 이의 유사체 및 이를 포함하는 조성물을 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 기하 이성체, 입체 이성체, 호변이성체 및 이의 임의의 혼합물을 제공한다.
화학식 I

Description

치환된 폴리사이클릭 카복실산, 이의 유사체, 및 이의 사용 방법
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 35 U.S.C. § 119(e)하에 2019년 1월 17일자에 출원된 미국 가특허 출원 제62/793,578호를 우선권으로 주장하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
B형 간염(hepatitis)은 세계의 가장 널리 퍼져 있는 질환 중 하나이다. 대부분의 개인이 급성 증상 후 감염을 해결하지만, 사례의 약 30%가 만성 상태가 된다. 전세계적으로 3억 5천 내지 4억 명의 사람들은 주로 간세포 암종(hepatocellular carcinoma), 간경변(cirrhosis), 및/또는 다른 합병증의 발생에 기인하여 연간 50 내지 1백만 명의 사망을 초래한다. B형 간염은 헤파드나비리대과(Hepadnaviridae family)에 속하는 비세포변성 간 향성 DNA 바이러스인 B형 간염 바이러스에 의해 유발된다.
HBV DNA 폴리머라제를 억제하는 α-인터페론의 두 제형(표준 및 페길화됨) 및 5개의 뉴클레오사이드/뉴클레오티드 유사체(라미부딘, 아데포비르, 엔테카비르, 텔비부딘, 및 테노포비르)를 포함하는 제한된 수의 약물이 현재 만성 B형 간염의 관리를 위해 승인된다. 현재, 제1-라인 치료 선택은 엔테카비르, 테노포비르, 또는 peg-인터페론 알파-2a이다. 그러나, peg-인터페론 알파-2a는 치료받은 환자의 1/3에서만 바람직한 혈청학적 이정표(serological milestone)를 달성하고, 종종 심각한 부작용과 연관된다. 엔테카비르 및 테노포비르는 HBV 복제를 지속적으로 억제하기 위해 장기간 또는 가능하게는 평생 투여를 필요로 하며, 결국 약물 내성 바이러스의 출현으로 인해 실패할 수 있다.
HBV는 숙주 세포 핵에서 이의 게놈의 공유적으로 폐쇄된 원형 DNA(cccDNA) 카피의 확립을 중심으로 하는 특이적인 복제 방식을 갖는 외피 바이러스이다. 프리게놈(pg) RNA는 HBV DNA의 역전사 복제를 위한 주형이다. 바이러스 DNA 폴리머라제와 함께 뉴클레오캡시드로의 pg RNA의 캡시드화가 후속적 바이러스 DNA 합성에 필수적이다.
비리온(virion)의 중요한 구조적 성분과는 별도로, HBV 외피는 질환 과정에서 주요 인자이다. 만성적으로 감염된 개인에서, HBV 표면 항원(HBsAg)의 혈청 수준은 감염된 세포가 감염성(Dane) 입자를 훨씬 초과하는 수준으로 비감염성 하위바이러스 입자를 분비하는 경향에 의해 구동되는 400㎍/ml 만큼 높을 수 있다. HBsAg는 HBV 감염에서 주요 항원 결정 인자를 포함하고, 작은, 중간 및 큰 표면 항원(각각, S, M 및 L)으로 구성된다. 이들 단백질은 대안적인 전사 개시 부위(L 및 M/S mRNA의 경우) 및 개시 코돈(L, M 및 S의 경우)의 이용을 통해 3개의 별개의 N-글리코실화 폴리펩티드로서 단일 개방 판독 프레임으로부터 생성된다.
바이러스 폴리머라제 및 HBsAg는 별개의 기능을 수행하지만, 둘 다 바이러스가 수명 주기를 완료하고 감염성이 되기 위한 필수 단백질이다. HBsAg가 결핍된 HBV는 완전히 결함이 있으며, 감염되거나 감염을 일으킬 수 없다. HBsAg는 바이러스 뉴클레오캡시드를 보호하고, 감염 주기를 시작하며, 감염된 세포로부터 새로 형성되는 바이러스의 형태형성 및 분비를 매개한다.
HBV로 만성적으로 감염된 사람들은 일반적으로 바이러스 캡시드(HBc)에 특이적인 순환 항체의 쉽게 검출가능한 수준을 특징으로 하며, HBsAg에 대한 항체의 검출가능한 수준이 거의 존재하지 않는다. 만성 담체(chronic carrier)는 HBsAg에 대한 항체를 생산하는 증거가 있지만, 이들 항체는 만성 담체의 순환에서 mg/mL의 양으로 존재할 수 있는 순환 HBsAg와 복합체화된다. HBsAg의 순환 수준의 양을 감소시키면 임의의 존재하는 항-HBsA가 감염을 관리할 수 있게 할 수 있다. 또한, HBsAg가 없는 뉴클레오캡시드가 순환(아마도 세포사의 결과로서)으로 발현 또는 분비되더라도, 높은 수준의 항-HBc는 이들과 신속하게 복합체화되어 이들의 클리어런스(clearance)를 초래한다.
연구는 감염된 간세포의 배양에서 하위바이러스 입자의 존재가 바이러스 게놈 복제에 대한 트랜스활성화 기능을 가질 수 있고, 순환 표면 항원이 바이러스-특이적 면역 반응을 억제한다는 것을 나타냈다. 또한, 만성 HBV 감염의 특징인 바이러스-특이적 세포독성 T 림프구(CTL)의 부족은 감염된 간세포에서 L 및 M의 세포내 발현에 의한 MHC I 제시의 억제로 인한 것일 수 있다. 기존 FDA-승인된 요법은 HBsAg 혈청 수준에 크게 영향을 미치지 않는다.
D형 간염 바이러스(HBV)는 B형 간염 바이러스(HBV)의 존재하에서만 전파할 수 있는 작은 원형 외피 RNA 바이러스이다. 특히, HDV는 스스로 증식하기 위해 HBV 표면 항원 단백질을 필요로 한다. HBV 및 HDV 둘 다를 사용한 감염은 HBV 단독으로의 감염과 비교하여 더 심각한 합병증을 초래한다. 이러한 합병증은 급성 감염에서 간 부전을 경험할 더 높은 가능성 및 만성 감염에서 간암이 발생할 가능성이 증가하는 간 경화증으로의 급속한 진행을 포함한다. B형 간염 바이러스와 조합하여, D형 간염은 모든 간염 감염 중 사망률이 가장 높다. HDV의 전달 경로는 HBV에 대한 것들과 유사하다. 감염은 주로 HBV 감염 위험이 높은 사람, 특히 주사 약물 사용자 및 응고 인자 농축물을 투여받는 사람에 제한된다.
현재, 급성 또는 만성 D형 간염 치료에 유용한 효과적인 항바이러스 요법은 없다. 12 내지 18개월 동안 매주 제공된 인터페론-알파는 D형 간염에 대해 허가된 유일한 치료이다. 환자의 약 1/4로만 제한된 이 요법에 대한 반응은 요법 6개월 후 혈청 HDV RNA 검출 가능하지 않다는 것이다.
따라서, 대상체에서 HBV 감염을 치료 및/또는 예방하는 데 사용될 수 있는 신규 화합물 및/또는 조성물에 대한 당업계의 요구가 있다. 특정 구현예에서, 화합물은 HBV 감염된 환자, HBV에 감염될 위험이 있는 환자, 및/또는 약물 내성 HBV로 감염된 환자에게 사용될 수 있다. 다른 구현예에서, HBV-감염 대상체는 추가로 HDV-감염된다. 본 발명은 이러한 요구를 해결한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 기하 이성체, 입체이성체, 호변이성체(tautomer) 및 이들의 임의의 혼합물을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
환 A, 결합 a, 결합 b, 결합 c, 결합 d, X, Z, R1, R2a, R2b, R3a, R3b, R4a, R4b, 및 R7은 본원 다른 곳에서 정의된다. 본 발명은 또한 본원에서 고려되는 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 대상체에서 간염 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 HBV 감염 대상체에서 B형 간염 바이러스 표면 항원(HBsAg), B형 간염 e-항원(HBeAg), B형 간염 코어(core) 단백질, 및 프리게놈(pg) RNA로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 수준을 감소 또는 최소화하는 방법을 제공한다. 특정 구현예에서, 상기 방법은 본원에서 고려되는 적어도 하나의 화합물 및/또는 본원에 고려되는 적어도 하나의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은, 특정 측면에서, 대상체에서 HBV 및/또는 HBV-HDV 감염 및 관련 상태를 치료 및/또는 예방하는 데 유용한 특정의 치환된 트리사이클릭 화합물의 발견에 관한 것이다. 특정 구현예에서, 상기 화합물은 HBV-감염 대상체에서 HBsAg 분비를 억제 및/또는 감소시킨다. 다른 구현예에서, 상기 화합물은 HBV-감염 대상체에서 HBsAg의 수준을 감소시키거나 최소화한다. 또 다른 구현예에서, 상기 화합물은 HBV-감염 대상체에서 HBeAg의 수준을 감소시키거나 최소화한다. 또 다른 구현예에서, 상기 화합물은 HBV-감염 대상체에서 B형 간염 코어 단백질의 수준을 감소시키거나 최소화한다. 또 다른 구현예에서, 상기 화합물은 HBV-감염 대상체에서 pg RNA의 수준을 감소시키거나 최소화한다. 또 다른 구현예에서, HBV-감염 대상체는 추가로 HDV-감염된다.
정의
본원에 사용된 바와 같이, 하기 용어 각각은 이 섹션에서 이와 관련된 의미를 갖는다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로, 본원에서 사용되는 명명법 및 동물 약리학, 약제 과학, 분리 과학 및 유기 화학에서의 실험실 절차는 당업계에 익히 공지되어 있고 통상적으로 사용되는 것들이다. 현재의 교시가 작동 가능한 상태로 유지되는 한, 단계의 순서 또는 특정 작업을 수행하는 순서는 중요하지 않다는 것을 이해해야 한다. 또한, 두 개 이상의 단계 또는 작업을 동시에 수행하거나 수행하지 않을 수 있다.
하기 비제한적인 약어가 본원에 사용된다: cccDNA, 공유적으로 폐쇄된 원형 DNA; HBc, B형 간염 캡시드; HBV, B형 간염 바이러스; HBeAg, B형 간염 e-항원; HBsAg, B형 간염 바이러스 표면 항원; pg RNA, 프리게놈 RNA.
본원에 사용된 바와 같이, 관사 "a" 및 "an"은 관사의 문법적 대상 중 하나 또는 하나 이상(즉, 적어도 하나)을 지칭한다. 예로서, "요소"는 하나의 요소 또는 하나 이상의 요소를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용된 용어 "알케닐"은, 달리 언급되지 않는 한, 언급된 수의 탄소 원자를 갖는 안정한 단일불포화 또는 이불포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 그룹을 의미한다. 예는 비닐, 프로페닐(또는 알릴), 크로틸, 이소펜테닐, 부타디에닐, 1,3-펜타디에닐, 1,4-펜타디에닐 및 고급 동족체 및 이성체를 포함한다. 알켄을 나타내는 작용성 그룹은 -CH2-CH=CH2로 예시된다.
본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용된 용어 "알콕시"는 달리 언급되지 않는 한, 본원의 다른 곳에서 정의된 바와 같이, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 1-프로폭시, 2-프로폭시(또는 이소프로폭시), 및 고급 동족체 및 이성체와 같이 산소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결된 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹을 의미한다. 구체적인 예는 (C1-C3)알콕시, 예를 들어, 에톡시 및 메톡시이지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 그 자체로 또는 다른 치환체 수단의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한, 명시된 탄소 원자의 수를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소(즉, C1-C10은 1 내지 10개의 탄소 원자를 의미한다)를 의미하며, 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 치환체 그룹을 포함한다. 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실, 및 사이클로프로필메틸이 포함된다. 특정 구현예는 (C1-C6)알킬, 예를 들어, 에틸, 메틸, 이소프로필, 이소부틸, n-펜틸, n-헥실, 및 사이클로프로필메틸이지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용된 용어 "알키닐"은 달리 언급되지 않는 한, 언급된 수의 탄소 원자를 갖는, 삼중 탄소-탄소 결합을 갖는 안정한 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 그룹을 의미한다. 비제한적인 예는 에티닐 및 프로피닐, 및 고급 동족체 및 이성체를 포함한다. 용어 "프로파길"은 -CH2-C≡H로 예시되는 그룹을 지칭한다. 용어 "호모프로파길"은 -CH2CH2-C≡H로 예시되는 그룹을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "방향족"은 하나 이상의 다중불포화 환을 갖고 방향족 특성을 갖는, 즉 (4n+2) 비편재된 π(파이) 전자를 갖는 카보사이클 또는 헤테로사이클을 지칭하며, 여기서 'n'은 정수이다.
본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용된 용어 "아릴"은 달리 언급되지 않는 한, 하나 이상의 환(전형적으로 1개, 2개 또는 3개의 환)을 함유하는 카보사이클릭 방향족 시스템을 의미하며, 여기서 이러한 환은 비페닐과 같은 펜던트 방식으로 함께 부착될 수 있거나, 나프탈렌과 같이 융합될 수 있다. 예는 페닐, 안트라실 및 나프틸을 포함한다. 아릴 그룹은 또한, 예를 들어, 하나 이상의 포화된 또는 부분적으로 포화된 탄소 환(예: 바이사이클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리에닐 또는 인다닐)과 융합된 페닐 또는 나프틸 환을 포함하고, 이는 방향족 및/또는 포화된 또는 부분 포화된 환의 하나 이상의 탄소 원자에서 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "아릴-(C1-C6)알킬"은 1 내지 6개의 탄소 알칸디일 쇄가 아릴 그룹에 부착된 작용성 그룹, 예를 들어, -CH2CH2-페닐 또는 -CH2-페닐(또는 벤질)을 지칭한다. 구체적인 예는 아릴-CH2- 및 아릴-CH(CH3)-이다. 용어 "치환된 아릴-(C1-C6)알킬"은 아릴 그룹이 치환된 아릴-(C1-C6)알킬 작용성 그룹을 지칭한다. 특정 예는 [치환된 아릴]-(CH2)-이다. 유사하게, 용어 "헤테로아릴-(C1-C6)알킬"은 1 내지 3개의 탄소 알칸디일 쇄가 헤테로아릴 그룹에 부착된 작용성 그룹, 예를 들어, -CH2CH2-피리딜을 지칭한다. 특정 예는 헤테로아릴-(CH2)-이다. 용어 "치환된 헤테로아릴-(C1-C6)알킬"은 헤테로아릴 그룹이 치환된 헤테로아릴-(C1-C6)알킬 작용성 그룹을 지칭한다. 특정 예는 [치환된 헤테로아릴]-(CH2)-이다.
한 측면에서, 대상체와 관련된 용어 "공동-투여된" 및 "공동-투여"는 또한 본원에서 고려되는 질환 또는 장애를 치료 또는 예방할 수 있는 화합물 및/또는 조성물과 함께 본 발명의 화합물 및/또는 조성물을 대상체에게 투여함을 지칭한다. 특정 구현예에서, 공동-투여된 화합물 및/또는 조성물은 개별적으로, 또는 단일 치료 접근법의 일부로서 임의의 종류의 조합으로 투여된다. 공동-투여된 화합물 및/또는 조성물은 다양한 고체, 겔 및 액체 제형하에서 고체 및 액체의 혼합물로서, 및 용액으로서 임의의 종류의 조합으로 제형화될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "사이클로알킬"은 그 자체로 또는 다른 치환체의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한, 명시된 탄소 원자의 수를 갖는 사이클릭 쇄 탄화수소를 지칭하고(즉, C3-C6은 3 내지 6개의 탄소 원자로 구성되는 환 그룹을 포함하는 사이클릭 그룹을 지칭한다), 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 치환체 그룹을 포함한다. (C3-C6)사이클로알킬 그룹의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이다. 사이클로알킬 환은 임의로 치환될 수 있다. 사이클로알킬 그룹의 비제한적인 예는 사이클로프로필, 2-메틸-사이클로프로필, 사이클로프로페닐, 사이클로부틸, 2,3-디하이드록시사이클로부틸, 사이클로부테닐, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 사이클로옥타닐, 데칼리닐, 2,5-디메틸사이클로펜틸, 3,5-디클로로사이클로헥실, 4-하이드록시사이클로헥실, 3,3,5-트리메틸사이클로헥스-1-일, 옥타하이드로펜탈레닐, 옥타하이드로-1H-인데닐, 3a,4,5,6,7,7a-헥사하이드로-3H-인덴-4-일, 데카하이드로아줄레닐; 바이사이클로[6.2.0]데카닐, 데카하이드로나프탈레닐, 및 도데카하이드로-1H-플루오레닐을 포함한다. 용어 "사이클로알킬"은 또한 바이사이클릭 탄화수소 환을 포함하며, 이의 비제한적인 예는 바이사이클로-[2.1.1]헥사닐, 바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 바이사이클로[3.1.1]헵타닐, 1,3-디메틸[2.2.1]헵탄-2-일, 바이사이클로[2.2.2]옥타닐, 및 바이사이클로[3.3.3]운데카닐을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "질환"은 대상체가 항상성을 유지할 수 없는 대상체의 건강 상태이며, 여기서 질환이 개선되지 않으면, 대상체의 건강은 계속 악화된다.
본원에 사용된 바와 같이, 대상체의 "장애"는 대상체가 항상성을 유지할 수 있지만, 대상체의 건강 상태가 장애의 부재시보다 덜 유리한 건강 상태이다. 치료되지 않고 방치되면, 장애는 대상체의 건강 상태의 추가의 감소를 반드시 일으키지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "할라이드"는 음전하를 갖는 할로겐 원자를 지칭한다. 할라이드 음이온은 플루오라이드(F-), 클로라이드(Cl-), 브로마이드(Br-) 및 요오디드(I-)이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "할로(halo)" 또는 "할로겐"은 단독으로 또는 다른 치환체의 일부로서 달리 언급되지 않는 한, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "B형 간염바이러스" (또는 HBV)는 바이러스의 헤파드나비리대 과의 일부이고 인간에서 간 염증을 일으킬 수 있는 오르토헤파드나비리대 속(genus Orthohepadnavirus)의 바이러스 종을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "D형 간염 바이러스" (또는 HDV)는 인간에서 간 염증을 야기할 수 있는 델타비리대 속(genus Deltaviridae)의 바이러스 종을 지칭한다. HDV 입자는 HBV에 의해 제공되고 RNA 게놈과 HDV 항원을 둘러싸는 외피를 포함한다. HDV 게놈은 길이가 거의 1.7kb인 단일, 음성 가닥, 원형 RNA 분자이다. 게놈은 몇 개의 센스 및 안티센스 개방 판독 프레임(ORF)을 함유하며, 이 중 하나만이 기능적이고 보존된다. RNA 게놈은 RNA 중간체, 안티게놈을 통해 복제된다. 게놈 RNA 및 이의 보체, 안티게놈은 자가-절단 및 자가-결찰 반응을 수행하기 위한 리보자임으로서 기능할 수 있다. 또한 게놈에 상보적이지만, 800bp 길이이고 폴리아데닐화되는 감염된 세포에 존재하는 제3 RNA는 델타 항원(HDAg)의 합성을 위한 mRNA이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로알케닐"은 그 자체로 또는 다른 용어와 조합하여, 달리 언급되지 않는 한, 언급된 수의 탄소 원자 및 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 직쇄 또는 분지쇄 단일불포화 또는 이불포화 탄화수소 그룹을 지칭하며, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있다. 최대 2개의 헤테로원자가 연속적으로 배치될 수 있다. 예로는 -CH=CH-O-CH3, -CH=CH-CH2-OH, -CH2-CH=N-OCH3, -CH=CH-N(CH3)-CH3, 및 -CH2-CH=CH-CH2-SH가 포함된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로알킬"은 그 자체로 또는 다른 용어와 조합하여, 달리 언급되지 않는 한, 언급된 수의 탄소 원자 및 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 직쇄 또는 분지쇄 알킬 그룹을 지칭하며, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로원자(들)는 헤테로알킬 그룹의 나머지 부분과 이것이 부착되는 단편 사이를 포함하여 헤테로알킬 그룹의 임의의 위치에 배치될 수 있을 뿐만 아니라 헤테로알킬 그룹의 가장 원위 탄소 원자에 부착될 수 있다. 예로는 -OCH2CH2CH3, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2NHCH3, -CH2SCH2CH3, 및 -CH2CH2S(=O)CH3을 포함한다. 최대 2개의 헤테로원자는, 예를 들어, -CH2NH-OCH3, 또는 -CH2CH2SSCH3과 같이 연속적일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은 방향족 특성을 갖는 헤테로사이클을 지칭한다. 폴리사이클릭 헤테로아릴은 부분적으로 포화된 하나 이상의 환을 포함할 수 있다. 예는 테트라하이드로퀴놀린 및 2,3-디하이드로벤조푸릴을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭"은 그 자체로 또는 다른 치환체의 일부로서 달리 언급되지 않는 한, 탄소 원자 및 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 비치환된 또는 치환된 안정한, 모노- 또는 다중-사이클릭 헤테로사이클릭 환 시스템을 지칭하며, 여기서 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로사이클릭 시스템은 달리 언급되지 않는 한, 안정한 구조를 제공하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 부착될 수 있다. 헤테로사이클은 사실상 방향족 또는 비방향족일 수 있다. 특정 구현예에서, 헤테로사이클은 헤테로아릴이다.
비방향족 헤테로사이클의 예는 모노사이클릭 그룹, 예를 들어, 아지리딘, 옥시란, 티이란, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸린, 피라졸리딘, 디옥솔란, 설폴란, 2,3-디하이드로푸란, 2,5-디하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 티오판, 피페리딘, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘, 1,4-디하이드로피리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 피란, 2,3-디하이드로피란, 테트라하이드로피란, 1,4-디옥산, 1,3-디옥산, 호모피페라진, 호모피페리딘, 1,3-디옥세판, 4,7-디하이드로-1,3-디옥세핀 및 헥사메틸렌옥사이드를 포함한다.
헤테로아릴 그룹의 예는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐(예: 이에 제한되지 않지만, 2- 및 4-피리미디닐), 피리다지닐, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 및 1,3,4-옥사디아졸릴을 포함한다.
폴리사이클릭 헤테로사이클의 예는 인돌릴(예: 이에 제한되지 않지만, 3-, 4-, 5-, 6- 및 7-인돌릴), 인돌리닐, 퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀릴, 이소퀴놀릴(예: 이에 제한되지 않지만, 1- 및 5-이소퀴놀릴), 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴, 신놀리닐, 퀴녹살리닐(예: 이에 제한되지 않지만, 2- 및 5-퀴녹살리닐), 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 1,8-나프티리디닐, 1,4-벤조디옥사닐, 쿠마린, 디하이드로쿠마린, 1,5-나프티리디닐, 벤조푸릴(예: 이에 제한되지 않지만, 3-, 4-, 5-, 6- 및 7-벤조푸릴), 2,3-디하이드로벤조푸릴, 1,2-벤즈이속사졸릴, 벤조티에닐(예: 이에 제한되지 않지만, 3-, 4-, 5-, 6-및 7-벤조티에닐), 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴(예: 이에 제한되지 않지만, 2-벤조티아졸릴 및 5-벤조티아졸릴), 퓨리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈트리아졸릴, 티오크산티닐, 카바졸릴, 카볼리닐, 아크리디닐, 피롤리지디닐 및 퀴놀리지디닐을 포함한다.
전술한 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 부분의 목록은 대표적이며 제한적이지 않은 것으로 의도된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적 조성물" 또는 "조성물"은 본 발명 내에서 유용한 적어도 하나의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체의 혼합물을 지칭한다. 상기 약제학적 조성물은 대상체에게 상기 화합물의 투여를 용이하게 한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용되는"은 본 발명 내에서 유용한 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 제거하지 않고, 비교적 비독성인 물질, 예를 들어, 담체 또는 희석제를 지칭하고, 즉, 물질은 바람직하지 않은 생물학적 효과를 야기하지 않거나 이것이 함유된 조성물의 임의의 성분과 유해한 방식으로 상호작용하지 않고 대상체에게 투여될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 본 발명 내에서 유용한 화합물을 대상체 내에 또는 대상체에게 이것이 의도된 기능을 수행할 수 있도록 운반 또는 수송하는 데 포함되는 약제학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 담체, 예를 들어, 액체 또는 고체 충전제, 안정화제, 분산제, 현탁화제, 희석제, 부형제, 증점제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 전형적으로, 이러한 작제물은 하나의 기관, 또는 신체의 일부분으로부터 다른 기관 또는 신체의 일부에 운반되거나 수송된다. 각 담체는 본 발명 내에서 유용한 화합물을 포함하여, 제형의 다른 성분들과 양립할 수 있고 대상체에게 해롭지 않다는 의미로 "허용되어야" 한다. 약제학적으로 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 당, 예를 들어, 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예를 들어, 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 이의 유도체, 예를 들어, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예를 들어, 코코아 버터 및 좌약 왁스; 오일, 예를 들어, 땅콩 오일, 면실유, 홍화 오일, 참기름, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두유; 글리콜, 예를 들어, 프로필렌 글리콜; 폴리올, 예를 들어, 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예를 들어, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예를 들어, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 표면 활성제; 알긴산; 발열원 비함유 물; 등장성 식염수; 링거 용액; 에틸 알콜; 포스페이트 완충제 용액; 및 약제학적 제형에 사용되는 다른 비-독성 양립성 물질을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, "약제학적으로 허용되는 담체"는 또한 본 발명 내에서 유용한 화합물의 활성과 양립할 수 있고 대상체에게 생리학적으로 허용되는 임의의 및 모든 코팅, 항균제 및 항진균제, 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 보조 활성 화합물은 또한 상기 조성물에 혼입될 수 있다. "약제학적으로 허용되는 담체"는 본 발명 내에서 유용한 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 실시에 사용되는 약제학적 조성물에 포함될 수 있는 다른 부가적인 성분들은 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어, 문헌[참조: Remington's pharmaceutical Sciences(Genaro, Ed, Mack Publishing Co, 1985, Easton, PA)]에 기재되어 있으며, 이는 본원에 참조로 인용된다.
본원에 사용된 바와 같이, 언어 "약제학적으로 허용되는 염"은 무기산, 무기 염기, 유기산, 무기 염기, 용매화물(수화물 포함), 및 이의 클라트레이트(clathrate)를 포함하는 약제학적으로 허용되는 비독성 산 및/또는 염기로부터 제조된 투여된 화합물의 염을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 화합물의 "약제학적 유효량", "치료적 유효량" 또는 "유효량"은 화합물이 투여되는 대상체에게 유익한 효과를 제공하기에 충분한 화합물의 양이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "예방하다", "예방하는" 또는 "예방"은 제제(agent) 또는 화합물의 투여가 시작되는 시점에서 이러한 증상이 발생하지 않은 대상체의 질환 또는 상태와 관련된 증상의 발병을 회피하거나 지연시킴을 의미한다. 질환, 상태 및 장애는 본원에서 상호교환 가능하게 사용된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "RNA 탈안정화제"는 포유류 세포 배양물에서 또는 살아있는 인간 대상체에서 HBV RNA의 총량을 감소시키는 분자, 또는 이의 염 또는 용매화물을 지칭한다. 비제한적인 예에서, RNA 탈안정화제는 다음의 HBV 단백질: 표면 항원, 코어 단백질, RNA 폴리머라제 및 e 항원 중 하나 이상을 인코딩하는 RNA 전사체(들)의 양을 감소시킨다.
본원에 사용된 용어 "특이적으로 결합하다" 또는 "특이적으로 결합한다"란 용어는 제1 분자가 제2 분자(예: 특정 수용체 또는 효소)에 우선적으로 결합하지만, 반드시 그 제2 분자에만 결합하는 것은 아님을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "대상체" 및 "개인" 및 "환자"는 상호교환 가능하게 사용될 수 있고, 인간 또는 비-인간 포유동물 또는 새를 지칭할 수 있다. 비-인간 포유동물은, 예를 들어, 가축 및 애완 동물, 예를 들어, 양, 소, 돼지, 개, 고양이 및 뮤린 포유동물을 포함한다. 특정 구현예에서, 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치환된"은 그 원자 또는 원자의 그룹이 다른 그룹에 부착된 치환체로서 수소를 대체한다는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치환된 알킬, "치환된 사이클로알킬", "치환된 알케닐", "치환된 알키닐", 또는 "치환된 아실"은 할로겐, -OH, 알콕시, 테트라하이드로-2-H-피라닐, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, 1-메틸-이미다졸-2-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-C6)알킬, 트리플루오로메틸, -C≡N, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C6)알킬, -C(=O)N((C1-C6)알킬)2, -SO2NH2, -SO2NH(C1-C6 알킬), -SO2N(C1-C6 알킬)2, -C(=NH)NH2, 및 -NO2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된, 특정 구현예에서, 할로겐, -OH, 알콕시, -NH2, 트리플루오로메틸, -N(CH3)2 및 -C(=O)OH로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 함유하고, 특정 구현예에서, 할로겐, 알콕시 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된, 본원의 다른 곳에서 정의된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아실을 지칭한다. 치환된 알킬의 예는 2,2-디플루오로프로필, 2-카복시사이클로펜틸 및 3-클로로프로필을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
아릴, 아릴-(C1-C3)알킬 및 헤테로사이클릴 그룹의 경우, 이들 그룹의 환에 적용되는 용어 "치환된"은 임의의 수준의 치환, 즉, 이러한 치환이 허용되는 경우, 모노-, 디-, 트리-, 테트라-, 또는 펜타-치환을 지칭한다. 치환체는 독립적으로 선택되고, 치환은 임의의 화학적으로 접근 가능한 위치에 있을 수 있다. 특정 구현예에서, 치환체는 1 내지 4의 수에서 가변적이다. 다른 구현예에서, 치환체는 1 내지 3의 수에서 가변적이다. 또 다른 구현예에서, 치환체는 1 내지 2의 수에서 가변적이다. 또 다른 구현예에서, 치환체는 독립적으로 C1-C6 알킬, -OH, C1-C6 알콕시, 할로겐, 아미노, 아세트아미도, 및 니트로로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 본원에 사용된 바와 같이, 치환체가 알킬 또는 알콕시 그룹인 경우, 탄소 쇄는 분지형, 직쇄 또는 사이클릭일 수 있다.
달리 언급되지 않는 한, 2개의 치환체가 함께 취해져 특정 개수의 환 원자를 갖는 환을 형성하는 경우(예를 들어, 이들이 부착된 질소와 함께 취해진 2개의 그룹이 3 내지 7개의 환 부재를 갖는 환을 형성하는 경우), 환은 탄소 원자 및 임의로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상(예: 1 내지 3개)의 추가의 헤테로원자를 가질 수 있다. 환은 포화되거나 부분적으로 포화될 수 있고, 임의로 치환될 수 있다.
용어 또는 이들의 접두어 기원 중 어느 하나가 치환체의 명칭에 나타날 때마다, 그 명칭은 본원에 제공된 제한을 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 예를 들어, 용어 "알킬" 또는 "아릴" 또는 이들의 접두어 기원 중 어느 하나가 치환체의 명칭에 나타날 때마다(예: 아릴알킬, 알킬아미노), 이 명칭은 각각 "알킬" 및 "아릴"에 대해 본원의 다른 곳에 제공된 제한을 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
특정 구현예에서, 화합물의 치환체는 그룹으로 또는 범위로 개시된다. 구체적으로, 설명이 이러한 그룹 및 범위의 구성원의 각각 및 모든 개별적 하위조합을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 용어 "C1-6 알킬"은 구체적으로 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-C6, C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5, 및 C5-C6 알킬을 개별적으로 개시하도록 의도된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질환 또는 상태의 증상이 제제 또는 화합물을 대상체에게 투여함으로써 대상체에 의해 경험되는 빈도 또는 중증도를 감소시킴을 의미한다.
범위: 본 개시 내용 전반에 걸쳐, 본 발명의 다양한 측면은 범위 포맷으로 제시될 수 있다. 범위 포맷에서의 설명은 단지 편의성 및 간결성을 위한 것이고, 본 발명의 범위에 대한 융통성 없는 제한으로써 해석되어서는 안된다는 것을 이해해야 한다. 따라서, 범위의 설명은 모든 가능한 하위-범위 뿐만 아니라 그 범위 내의 개별적인 수치 값을 구체적으로 개시해야 하는 것으로 간주되어야 한다. 예를 들어, 1 내지 6의 범위의 설명은 하위 범위, 예를 들어, 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 6, 3 내지 6 등 뿐만 아니라 및 그 범위 내의 개별적 및 부분적 수, 예를 들어 1, 2, 2.7, 3,4, 5, 5.3, 및 6을 구체적으로 개시해야 하는 것으로 간주되어야 한다. 이는 범위의 폭에 관계없이 적용된다.
화합물
본 발명은 본원에 인용된 특정 화합물 뿐만 아니라 임의의 염, 용매화물, 기하 이성체(예를 들어, 비제한적인 예에서, 임의의 기하 이성체 및 이의 임의의 혼합물, 예를 들어, 비제한적인 예에서, 이의 임의의 기하 이성체의 임의의 비율의 혼합물), 입체이성체(예를 들어, 비제한적인 예에서, 임의의 거울상 이성체 또는 부분입체이성체, 및 이들의 임의의 혼합물, 예를 들어, 비제한적인 예에서, 이의 임의의 거울상 이성체 및/또는 부분입체이성체의 임의의 비율의 혼합물), 호변이성체(예를 들어, 비제한적인 예에서, 임의의 호변이성체 및 이들의 임의의 혼합물, 예를 들어, 비제한적인 예에서, 임의의 이의 호변이성체의 임의의 비율의 혼합물), 및 이들의 임의의 혼합물을 포함한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 기하 이성체, 입체이성체, 호변이성체 및 이들의 임의의 혼합물을 포함한다:
화학식 I
Figure pct00002
상기 식에서,
R1은 H; 할로겐; -OR8; -C(R9)(R9)OR8(예: -CH2OR8, 예를 들어, -CH2OH); -C(=O)R8; -C(=O)OR8(예: -C(=O)OH 또는 -(=O)O-(C1-C6 알킬)); -C(=O)NH-OR8(예: -C(=O)NH-OH); -C(=O)NHNHR8; -C(=O)NHNHC(=O)R8; -C(=O)NHS(=O)2R8; -CH2C(=O)OR8; -CN; -NH2; -N(R8)C(=O)H; -N(R8)C(=O)R10; -N(R8)C(=O)OR10; -N(R8)C(=O)NHR8; -NR9S(=O)2R10; -P(=O)(OR8)2; -B(OR8)2; 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일; 2H-테트라졸-5-일; 3-하이드록시-이속사졸-5-일; 1,4-디하이드로-5-옥소-5H-테트라졸-1-일; 임의로 C1-C6 알킬로 치환된 피리딘-2-일; 임의로 C1-C6 알킬로 치환된 피리미딘-2-일; (피리딘-2-일)메틸; (피리미딘-2-일)메틸; (피리미딘-2-일)아미노; 비스-(피리미딘-2-일)-아미노; 5-R8-1,3,4-티아디아졸-2-일; 5-티옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일; 1H-1,2,4-트리아졸-5-일; 1,3,4-옥사디아졸-2-일; 1,2,4-옥사디아졸-5-일; 및 3-R10-1,2,4-옥사디아졸-5-일로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R2a, R2b, R7, 결합 b, 결합 c, 결합 d 및 Z는 다음과 같도록 선택되고:
(i) Z는 N 및 CR12로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R2a 및 R2b는 결합하여 =0를 형성하고;
결합 b는 단일 결합이고; 결합 c는 단일 결합이고; 결합 d는 이중 결합이고;
R7은 H, 임의로 치환된 C1-C6 알킬(예: 임의로 치환된 벤질, 또는 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 할로겐 그룹으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬), 및 임의로 치환된 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 또는
(ii) Z는 N 및 CR12로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R2a는 H, 할로겐 및 임의로 치환된 C1-C6 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R2b는 부재(null)이고;
결합 b는 이중 결합이고; 결합 c는 단일 결합이고; 결합 d는 이중 결합이고;
R7은 부재이고; 또는
(iii) Z는 C(=0)이고;
R2a는 H, 할로겐 및 임의로 치환된 C1-C6 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R2b는 부재이고;
결합 b는 단일 결합이고; 결합 c는 이중 결합이고; 결합 d는 단일 결합이고;
R7은 H, 임의로 치환된 C1-C6 알킬(예: 임의로 치환된 벤질, 또는 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 할로겐 그룹으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬), 및 임의로 치환된 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R3a, R3b, R4a, 및 R4b는 각각 독립적으로 H, 알킬-치환된 옥세타닐, 임의로 치환된 C1-C6 알킬(예: F, Cl, Br, I, OH, 및 OMe로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환됨), 및 임의로 치환된 C3-C8 사이클로알킬(예: F, Cl, Br, I, OH, 및 OMe로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환됨)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 또는
R3a/R3b, R4a/R4b, 및 R3a/R4a로 이루어진 그룹으로부터 선택된 한 쌍이 결합하여 C1-C6 알칸디일, -(CH2)nO(CH2)n-, -(CH2)nNR9(CH2)n-, -(CH2)nS(CH2)n-, -(CH2)nS(=O)(CH2)n-, 및 -(CH2)nS(=O)2(CH2)n-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2가 그룹을 형성하고, 여기서 n은 각각의 경우 1 및 2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 2가 그룹은 적어도 하나의 C1-C6 알킬 또는 할로겐으로 임의로 치환되며;
결합 a는 단일 결합이고; 또는 결합 a는 이중 결합이고, R3b 및 R4b는 모두 부재이고;
X는 C 또는 N이고, 환 A는:
Figure pct00003
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R6I, R6II, R6III, R6IV, 및 RV 는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 임의로 치환된 C1-C6 알킬(예: C1-C6 하이드록시알킬, 알콕시-C1-C6, 및/또는 C1-C6 할로알킬), 임의로 치환된 C1-C6 알케닐, 임의로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴(예: 트리아졸릴, 티아졸릴, 또는 옥사졸릴), 임의로 치환된 헤테로사이클릴(예: 모르폴리닐, 또는 피롤리디닐), -OR, C1-C6 할로알콕시, -N(R)(R), -NO2, -S(=O)2N(R)(R), 아실, 및 C1-C6 알콕시카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
각각의 R은 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, R'- 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 하이드록시알킬, 임의로 치환된 (C1-C6 알콕시)-C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 및 임의로 치환된 C1-C6 아실로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
각각의 R'는 -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬), -NHC(=O)OtBu, -N(C1-C6 알킬)C(=O)OtBu 및 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 그룹(예: 이에 제한되지 않지만, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐 등)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이는 임의로 N-결합되고;
R8은 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 및 임의로 치환된 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R9는 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬(예: 메틸 또는 에틸)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R10은 각각 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬 및 임의로 치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R12는 H, OH, 할로겐, C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 할로겐 그룹으로 임의로 치환됨), 및 임의로 치환된 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I'이다.
[화학식 I']
Figure pct00004
특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia이다.
[화학식 Ia]
Figure pct00005
다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ib이다.
[화학식 Ib]
Figure pct00006
또 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ic이다.
[화학식 Ic]
Figure pct00007
또 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Id이다.
[화학식 Id]
Figure pct00008
또 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ie이다.
[화학식 Ie]
Figure pct00009
또 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 If이다.
[화학식 If]
Figure pct00010
또 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ig이다.
[화학식 Ig]
Figure pct00011
또 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia'이다.
[화학식 Ia']
Figure pct00012
또 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ib'이다.
[화학식 Ib']
Figure pct00013
또 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ic'이다.
[화학식 Ic']
Figure pct00014
또 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Id'이다.
[화학식 Id']
Figure pct00015
또 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ie'이다.
[화학식 Ie']
Figure pct00016
또 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 If'이다.
[화학식 If']
Figure pct00017
또 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ig'이다.
[화학식 Ig']
Figure pct00018
특정 구현예에서, 임의의 화학식 I, Ia 내지 Ig 및 Ia' 내지 Ig'에서, R3a 또는 R3b 중 적어도 하나는 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬 또는 임의로 치환된 C3-C8 사이클로알킬이다. 특정 구현예에서, 임의의 화학식 I, Ia 내지 Ig 및 Ia' 내지 Ig'에서, R3a 또는 R3b 중 적어도 하나는 n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 특정 구현예에서, 임의의 화학식 I, Ia 내지 Ig 및 Ia' 내지 Ig'에서, R3a 또는 R3b 중 적어도 하나는 n-프로필이다. 특정 구현예에서, 임의의 화학식 I, Ia 내지 Ig 및 Ia' 내지 Ig'에서, R3a 또는 R3b 중 적어도 하나는 이소프로필이다. 특정 구현예에서, 임의의 화학식 I, Ia 내지 Ig 및 Ia' 내지 Ig'에서, R3a 또는 R3b 중 적어도 하나는 n-부틸이다. 특정 구현예에서, 임의의 화학식 I, Ia 내지 Ig 및 Ia' 내지 Ig'에서, R3a 또는 R3b 중 적어도 하나는 이소부틸이다. 특정 구현예에서, 임의의 화학식 I, Ia 내지 Ig 및 Ia' 내지 Ig'에서, R3a 또는 R3b 중 적어도 하나는 2급-부틸이다. 특정 구현예에서, 임의의 화학식 I, Ia 내지 Ig 및 Ia' 내지 Ig'에서, R3a 또는 R3b 중 적어도 하나는 3급-부틸이다.
특정 구현예에서, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 또는 아실 각각은 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐, -OR", 페닐(따라서, 비제한적인 예에서, 임의로 치환된 페닐-(C1-C3 알킬), 예를 들어, 제한되지 않지만, 벤질 또는 치환된 벤질을 산출한다), 및 -N(R")(R")로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R"는 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬이다.
특정 구현예에서, 아릴 또는 헤테로아릴 각각은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 할로겐, -CN, -OR", -N(R")(R"), -NO2, -S(=O)2N(R")(R"), 아실 및 C1-C6 알콕시카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 R"는 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬이다.
특정 구현예에서, 아릴 또는 헤테로아릴 각각은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 할로겐, -CN, -OR", -N(R")(R") 및 C1-C6 알콕시카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 임의로 치환되고, 각각의 R"는 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬이다.
특정 구현예에서, R1은 H; 할로겐; -C(=O)OR8; -C(=O)NH-OR8; -C(=O)NHNHR8; -C(=O)NHNHC(=O)R8; -C(=O)NHS(=O)2R8; -CN; 및 1H-1,2,4-트리아졸-5-일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, R1은 H이다. 특정 구현예에서, R1은 할로이다. 특정 구현예에서, R1은 -C(=O)OR8(예: -C(=O)OH 또는 -C(=O)O-C1-C6 알킬)이다. 특정 구현예에서, R1은 -C(=O)OH이다. 특정 구현예에서, R1은 -C(=O)O(C1-C6 알킬)이다. 특정 구현예에서, R1은 -C(=O)NH-OR8(예: -C(=O)NH-OH)이다. 특정 구현예에서, R1은 -C(=O)NHNHR8이다. 특정 구현예에서, R1은 -C(=O)NHNHC(=O)R8이다. 특정 구현예에서, R1은 -C(=O)NHS(=O)2R8이다. 특정 구현예에서, R1은 1H-1,2,4-트리아졸-5-일이다. 특정 구현예에서, R1은 -C(=O)OH, -C(=O)OMe, -C(=O)OEt, -C(=O)O-nPr, -C(=O)O-iPr, -C(=O)O-사이클로펜틸 및 -C(=O)O-사이클로헥실로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, R2a 및 R2b는 결합하여 =0를 형성한다. 특정 구현예에서, R2a는 C1-C6 알콕시이고, R2b는 부재이다. 특정 구현예에서, R2a는 H이고, R2b는 부재이다. 특정 구현예에서, R2a는 할로겐이고, R2b는 부재이다.
특정 구현예에서, 결합 a는 단일 결합이다. 다른 구현예에서, 결합 a는 이중 결합이다.
특정 구현예에서, 결합 b는 단일 결합이다. 다른 구현예에서, 결합 b는 이중 결합이다.
특정 구현예에서, 결합 c는 단일 결합이다. 다른 구현예에서, 결합 c는 이중 결합이다.
특정 구현예에서, 결합 d는 단일 결합이다. 다른 구현예에서, 결합 d는 이중 결합이다.
특정 구현예에서, R3a는 H이다. 특정 구현예에서, R3a는 H가 아니다. 특정 구현예에서, R3a는 알킬-치환된 옥세타닐이다. 특정 구현예에서, R3a는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 특정 구현예에서, R3a는 임의로 치환된 C3-C8 사이클로알킬이다. 특정 구현예에서, R3b는 H이다. 특정 구현예에서, R3b는 H가 아니다. 특정 구현예에서, R3b는 알킬-치환된 옥세타닐이다. 특정 구현예에서, R3b는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 특정 구현예에서, R3b는 임의로 치환된 C3-C8 사이클로알킬이다. 특정 구현예에서, R4a는 H이다. 특정 구현예에서, R4a는 H가 아니다. 특정 구현예에서, R4a는 알킬-치환된 옥세타닐이다. 특정 구현예에서, R4a는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 특정 구현예에서, R4a는 임의로 치환된 C3-C8 사이클로알킬이다. 특정 구현예에서, R4b는 H이다. 특정 구현예에서, R4b는 H가 아니다. 특정 구현예에서, R4b는 알킬-치환된 옥세타닐이다. 특정 구현예에서, R4b는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 특정 구현예에서, R4b는 임의로 치환된 C3-C8 사이클로알킬이다.
특정 구현예에서, C1-C6 알킬은 F, Cl, Br, I, OH 및 OMe로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된다. 특정 구현예에서, C3-C8 사이클로알킬은 F, Cl, Br, I, OH, 및 OMe로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된다.
특정 구현예에서, R3a는 H이고, R3b는 H이다. 특정 구현예에서, R3a는 H이고, R3b는 이소프로필이다. 특정 구현예에서, R3a는 H이고, R3b는 3급-부틸이다. 특정 구현예에서, R3a는 메틸이고, R3b는 이소프로필이다. 특정 구현예에서, R3a는 메틸이고, R3b는 3급-부틸이다. 특정 구현예에서, R3a는 메틸이고, R3b는 메틸이다. 특정 구현예에서, R3a는 메틸이고, R3b는 에틸이다. 특정 구현예에서, R3a는 에틸이고, R3b는 에틸이다.
특정 구현예에서, R4a는 H이고, R4b는 H이다. 특정 구현예에서, R4a는 H이고, R4b는 이소프로필이다. 특정 구현예에서, R4a는 H이고, R4b는 3급-부틸이다. 특정 구현예에서, R4a는 메틸이고, R4b는 이소프로필이다. 특정 구현예에서, R4a는 메틸이고, R4b는 3급-부틸이다. 특정 구현예에서, R4a는 메틸이고, R4b는 메틸이다. 특정 구현예에서, R4a는 메틸이고, R4b는 에틸이다. 특정 구현예에서, R4a는 에틸이고, R4b는 에틸이다.
특정 구현예에서, R3a/R3b, R4a/R4b 및 R3a/R4a로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 쌍은 결합하여 C1-C6 알칸디일을 형성한다. 특정 구현예에서, R3a/R3b, R4a/R4b 및 R3a/R4a로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 쌍은 결합하여 적어도 하나의 C1-C6 알킬 또는 할로겐으로 임의로 치환된 -(CH2)nO(CH2)n-를 형성하고, 여기서 n은 각각 독립적으로 1 및 2로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, R3a/R3b, R4a/R4b 및 R3a/R4a로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 쌍은 결합하여 적어도 하나의 C1-C6 알킬 또는 할로겐으로 임의로 치환된 -(CH2)nNR9(CH2)n-를 형성하고, 여기서 n은 각각 독립적으로 1 및 2로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, R3a 및 R3b는 독립적으로 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 하이드록시메틸, 2-하이드록시-에틸, 2-메톡시-에틸, 메톡시메틸, 2-메틸-1-메톡시-프로프-2-일, 2-메틸-1-하이드록시-프로프-2-일, 및 트리플루오로에틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, R4a 및 R4b는 독립적으로 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 하이드록시메틸, 2-하이드록시-에틸, 2-메톡시-에틸, 메톡시메틸, 및 2-메틸-1-메톡시-프로프-2-일로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, R4a는 H, 메틸, 에틸, 2-하이드록시-에틸 및 2-메톡시-에틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, R3a 및 R3b는 결합하여 1,1-메탄디일(즉, 엑소사이클릭 이중 결합)을 형성한다. 특정 구현예에서, R3a 및 R3b는 결합하여 1,2-에탄디일을 형성한다. 특정 구현예에서, R3a 및 R3b는 결합하여 1,3-프로판디일을 형성한다. 특정 구현예에서, R3a 및 R3b는 결합하여 1,4-부탄디일을 형성한다. 특정 구현예에서, R3a 및 R3b는 결합하여 1,5-펜탄디일을 형성한다. 특정 구현예에서, R3a 및 R3b는 결합하여 1,6-헥산디일을 형성한다. 특정 구현예에서, R3a 및 R4a는 결합하여 1,2-에탄디일을 형성한다. 특정 구현예에서, R3a 및 R4a는 결합하여 1,2-프로판디일을 형성한다. 특정 구현예에서, R3a 및 R4a는 결합하여 1,3-프로판디일을 형성한다. 특정 구현예에서, R3a 및 R4a는 결합하여 (1-메틸 또는 2-메틸)-1,4-부탄디일을 형성한다. 특정 구현예에서, R3a 및 R4a는 결합하여 (1,1-디메틸/1,2-디메틸/1,3-디메틸/또는 2,2-디메틸)-1,3-프로판디일을 형성한다. 특정 구현예에서, R3a 및 R4a는 결합하여 1,5-펜탄디일을 형성한다. 특정 구현예에서, R3a 및 R4a는 결합하여 1,6-헥산디일을 형성한다.
특정 구현예에서, R6I은 H이다. 특정 구현예에서, R6I은 할로이다. 특정 구현예에서, R6I은 -CN이다. 특정 구현예에서, R6I은 임의로 치환된 C1-C6 알킬(예: C1-C6 하이드록시알킬, 알콕시-C1-C6 알킬, 및/또는 C1-C6 할로알킬)이다. 특정 구현예에서, R6I은 임의로 치환된 C3-C8 사이클로알킬이다. 특정 구현예에서, R6I은 -OR이다. 특정 구현예에서, R6I은 C1-C6 할로알콕시이다.
특정 구현예에서, R6II는 H이다. 특정 구현예에서, R6II는 할로이다. 특정 구현예에서, R6II는 -CN이다. 특정 구현예에서, R6II는 임의로 치환된 C1-C6 알킬(예: C1-C6 하이드록시알킬, 알콕시-C1-C6 알킬, 및/또는 C1-C6 할로알킬)이다. 특정 구현예에서, R6II는 임의로 치환된 C3-C8 사이클로알킬이다. 특정 구현예에서, R6II는 -OR이다. 특정 구현예에서, R6II는 C1-C6 할로알콕시이다. 특정 구현예에서, R6II는 플루오로메톡시이다. 특정 구현예에서, R6II는 디플루오로메톡시이다. 특정 구현예에서, R6II는 트리플루오로메톡시이다. 특정 구현예에서, R6II는 메톡시이다. 특정 구현예에서, R6II는 에톡시이다. 특정 구현예에서, R6II는 2-메톡시에톡시이다. 특정 구현예에서, R6II는 2-에톡시에톡시이다. 특정 구현예에서, R6II는 3-메톡시프로폭시이다. 특정 구현예에서, R6II는 3-에톡시프로폭시이다. 특정 구현예에서, R6II는 플루오로이다. 특정 구현예에서, R6II는 클로로이다. 특정 구현예에서, R6II는 브로모이다.
특정 구현예에서, R6III은 H이다. 특정 구현예에서, R6III은 할로이다. 특정 구현예에서, R6III은 -CN이다. 특정 구현예에서, R6III은 임의로 치환된 C1-C6 알킬(예: C1-C6 하이드록시알킬, 알콕시-C1-C6 알킬, 및/또는 C1-C6 할로알킬)이다. 특정 구현예에서, R6III은 C1-C6 알콕시이다. 특정 구현예에서, R6III은 메톡시이다. 특정 구현예에서, R6III은 임의로 치환된 C3-C8 사이클로알킬이다. 특정 구현예에서, R6III은 -OR이다. 특정 구현예에서, R6III은 C1-C6 할로알콕시이다.
특정 구현예에서, R6IV는 H이다. 특정 구현예에서, R6IV는 할로이다. 특정 구현예에서, R6IV는 -CN이다. 특정 구현예에서, R6IV는 임의로 치환된 C1-C6 알킬(예: C1-C6 하이드록시알킬, 알콕시-C1-C6 알킬, 및/또는 C1-C6 할로알킬)이다. 특정 구현예에서, R6IV는 임의로 치환된 C3-C8 사이클로알킬이다. 특정 구현예에서, R6IV는 -OR이다. 특정 구현예에서, R6IV는 C1-C6 할로알콕시이다.
특정 구현예에서, R6I은 H, F, Cl, Br, I, CN, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭실, n-부톡시, 2급-부톡시, 이소부톡시, 3급-부톡시, 2-메톡시-에톡시, 2-하이드록시-에톡시, 3-메톡시-프로프-1-일, 3-하이드록시-프로프-1-일, 3-메톡시-프로프-1-옥시, 3-하이드록시-프로프-1-옥시, 4-메톡시-부트-1-일, 4-하이드록시-부트-1-옥시, 4-메톡시-부트-1-옥시, 4-하이드록시-부트-1-옥시, 2-하이드록시-에톡시, 3-하이드록시-프로프-1-일, 4-하이드록시-부트-1-일, 3-하이드록시-2,2-디메틸-프로프-1-옥시, 사이클로프로필메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 및 2-(2-할로에톡시)-에톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, R6II는 H, F, Cl, Br, I, CN, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메톡시에틸아미노, 피롤리디닐, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭실, n-부톡시, 2급-부톡시, 이소부톡시, 3급-부톡시, 2-메톡시-에톡시, 2-하이드록시-에톡시, 3-메톡시-프로프-1-일, 3-하이드록시-프로프-1-일, 3-메톡시-프로프-1-옥시, 3-하이드록시-프로프-1-옥시, 4-메톡시-부트-1-일, 4-하이드록시-부트-1-일, 4-메톡시-부트-1-옥시, 4-하이드록시-부트-1-옥시, 2-하이드록시-에톡시, 3-하이드록시-프로프-1-일, 4-하이드록시-부트-1-일, 3-하이드록시-2,2-디메틸-프로프-1-옥시, 사이클로프로필메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2-(2-할로에톡시)-에톡시, 2-(N-모르폴리노)-에틸, 2-(N-모르폴리노)-에톡시, 3-(N-모르폴리노)-프로프-1-일, 3-(N-모르폴리노)-프로프-1-옥시, 4-(N-모르폴리노)-부트-1-일, 4-(N-모르폴리노)-부트-1-옥시, 2-아미노-에틸, 2-(NHC(=0)OtBu)-에틸, 2-아미노-에톡시, 2-(NHC(=0)OtBu)-에톡시, 3-아미노-프로프-1-일, 3-(NHC(=0)OtBu)-프로프-1-일. 3-아미노-프로프-1-옥시, 3-(NHC(=0)OtBu)-프로프-1-옥시, 4-아미노-부트-1-일, 4-(NHC(=0)OtBu)-부트-1-일, 4-아미노-부트-1-옥시, 및 4-(NHC(=0)OtBu)-부트-1-옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, R6III은 H, F, Cl, Br, I, CN, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메톡시에틸아미노, 피롤리디닐, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭실, n-부톡시, 2급-부톡시, 이소부톡시, 3급-부톡시, 2-메톡시-에톡시, 2-하이드록시-에톡시, 3-메톡시-프로프-1-일, 3-하이드록시-프로프-1-일, 3-메톡시-프로프-1-옥시, 3-하이드록시-프로프-1-옥시, 4-메톡시-부트-1-일, 4-하이드록시-부트-1-일, 4-메톡시-부트-1-옥시, 4-하이드록시-부트-1-옥시, 2-하이드록시-에톡시, 3-하이드록시-프로프-1-일, 4-하이드록시-부트-1-일, 3-하이드록시-2,2-디메틸-프로프-1-옥시, 사이클로프로필메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2-(2-할로에톡시)-에톡시, 2-(N-모르폴리노)-에틸, 2-(N-모르폴리노)-에톡시, 3-(N-모르폴리노)-프로프-1-일, 3-(N-모르폴리노)-프로프-1-옥시, 4-(N-모르폴리노)-부트-1-일, 4-(N-모르폴리노)-부트-1-옥시, 2-아미노-에틸, 2-(NHC)(=0)OtBu)-에틸, 2-아미노-에톡시, 2-(NHC)(=0)OtBu)-에톡시, 3-아미노-프로프-1-일, 3-(NHC)(=0)OtBu)-프로프-1-일, 3-아미노-프로프-1-옥시, 3-(NHC(=0)OtBu)-프로프-1-옥시, 4-아미노-부트-1-일, 4-(NHC(=0)OtBu)-부트-1-일, 4-아미노-부트-1-옥시, 및 4-(NHC(=0)OtBu)-부트-1-옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, R6IV는 H, F, Cl, Br, I, CN, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭실, n-부톡시, 2급-부톡시, 이소부톡시, 3급-부톡시, 2-메톡시-에톡시, 2-하이드록시-에톡시, 3-메톡시-프로프-1-일, 3-하이드록시-프로프-1-일, 3-메톡시-프로프-1-옥시, 3-하이드록시-프로프-1-옥시, 4-메톡시-부트-1-일, 4-하이드록시-부트-1-일, 4-메톡시-부트-1-옥시, 4-하이드록시-부트-1-옥시, 2-하이드록시-에톡시, 3-하이드록시-프로프-1-일, 4-하이드록시-부트-1-일, 3-하이드록시-2,2-디메틸-프로프-1-옥시, 사이클로프로필메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 및 2-(2-할로에톡시)-에톡시로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, R6I은 H이고, R6II는 H이고, R6III은 3-메톡시-프로폭시이고, R6IV는 H이다. 특정 구현예에서, R6I은 H이고, R6II는 메톡시메틸이고, R6III은 3-메톡시-프로폭시이고, R6IV는 H이다. 특정 구현예에서, R6I은 H이고, R6II는 메톡시이고, R6III은 3-메톡시-프로폭시이고, R6IV는 H이다. 특정 구현예에서, R6I은 H이고, R6II는 클로로이고, R6III은 3-메톡시-프로폭시이고, R6IV는 H이다. 특정 구현예에서, R6I은 H이고, R6II는 이소프로필이고, R6III은 3-메톡시-프로폭시이고, R6IV는 H이다. 특정 구현예에서, R6I은 H이고, R6II는 메톡시이고, R6III은 메톡시이고, R6IV는 H이다. 특정 구현예에서, R6I은 H이고, R6II는 클로로이고, R6III은 메톡시이고, R6IV는 H이다. 특정 구현예에서, R6I은 H이고, R6II는 사이클로프로필이고, R6III은 메톡시이고, R6IV는 H이다. 특정 구현예에서, R6I은 H이고, R6II는 디플루오로메톡시이고, R6III은 H이고, R6IV는 H이고, R6V는 H이다. 특정 구현예에서, R6I은 H이고, R6II는 메톡시이고, R6III은 H이고, R6IV는 H이고, R6V는 H이다. 특정 구현예에서, R6I은 H이고, R6II는 에톡시이고, R6III은 H이고, R6IV는 H이고, R6V는 H이다. 특정 구현예에서, R6I은 H이고, R6II는 2-메톡시에톡시이고, R6III은 H이고, R6IV는 H이고, R6V는 H이다. 특정 구현예에서, R6II는 디플루오로메톡시이고, R6III은 H이고, R6IV는 H이고, R6V는 H이다. 특정 구현예에서, R6I은 H이고, R6II는 디플루오로메톡시이다. 특정 구현예에서, R6II는 메톡시이고, R6III은 H이고, R6IV는 H이고, R6V는 H이다. 특정 구현예에서, R6II는 메톡시이고, R6III은 메톡시H이고, R6IV는 H이고, R6V는 H이다. 특정 구현예에서, R6II는 디플루오로메톡시이고, R6III은 H이고, R6IV는 H이고, R6V는 H이다. 특정 구현예에서, R6II는 클로로이고, R6III은 H이고, R6IV는 H이고, R6V는 H이고, R6VI는 H이다.
특정 구현예에서, R6II는 메톡시이고, R6III은 3-메톡시-프로폭시이고, R6IV는 H이다. 특정 구현예에서, R6II는 3-메톡시-프로폭시이고, R6III은 메톡시이고, R6IV는 H이다. 특정 구현예에서, R6II는 클로로이고, R6III은 3-메톡시-프로폭시이고, R6IV는 H이다. 특정 구현예에서, R6II는 사이클로프로필이고, R6III은 3-메톡시-프로폭시이고, R6IV는 H이다. 특정 구현예에서, R6II는 메톡시이고, R6III은 메톡시이고, R6IV는 H이다. 특정 구현예에서, R6II는 클로로이고, R6III은 메톡시이고, R6IV는 H이다. 특정 구현예에서, R6II는 사이클로프로필이고, R6III은 메톡시이고, R6IV는 H이다.
특정 구현예에서, 각각의 R은 H, C1-C6 알킬, R'-치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 하이드록시알킬, 임의로 치환된 (C1-C6 알콕시)-C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 및 C1-C6 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 특정 구현예에서, R은 H이다. 특정 구현예에서, R은 메틸이다. 특정 구현예에서, R은 에틸이다. 특정 구현예에서, R은 아세틸이다. 특정 구현예에서, R은 2-메톡시에톡시이다. 특정 구현예에서, R은 2-에톡시에톡시이다. 특정 구현예에서, R은 3-메톡시프로폭시이다. 특정 구현예에서, R은 3-에톡시프로폭시이다. 특정 구현예에서, 각각의 R'는 -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬), -NHC(=O)OtBu, -N(C1-C6 알킬)C(=O)OtBu, 또는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 그룹(예: 이에 제한되지 않지만, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐 등)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 이는 임의로 N-연결된다.
특정 구현예에서, R6II 및 R6III은 결합하여 -O(CR9R11)O-, -O(CR9R11)(CR9R11)O-, -O(CR9R11)(CR9R11)-, 및 -O(CR9R11)(CR9R11)(CR9R11)-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2가 그룹을 형성한다.
특정 구현예에서, R6III 및 R6IV는 결합하여 -O(CR9R11)O-, -O(CR9R11)(CR9R11)O-, -O(CR9R11)(CR9R11)-, 및 -O(CR9R11)(CR9R11)(CR9R11)-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2가 그룹을 형성한다.
특정 구현예에서, R7은 H이다. 특정 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C1-C6 알킬(예: 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 할로겐 그룹으로 임의로 치환된)이다. 특정 구현예에서, R7은 임의로 치환된 C3-C8 사이클로알킬이다. 특정 구현예에서, R7은 임의로 치환된 벤질이다. 특정 구현예에서, R7은 메틸이다. 특정 구현예에서, R7은 에틸이다. 특정 구현예에서, R7은 n-프로필이다. 특정 구현예에서, R7은 이소프로필이다.
특정 구현예에서, 각각의 R8은 H, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 및 임의로 치환된 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 특정 구현예에서, 각각의 R8은 H이다.
특정 구현예에서, 각각의 R9는 H 및 C1-C6 알킬(예: 메틸 또는 에틸)로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
특정 구현예에서, 각각의 R10은 임의로 치환된 C1-C6 알킬 및 임의로 치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
특정 구현예에서, Z는 N이다. 특정 구현예에서, Z는 CR12이다. 특정 구현예에서, Z는 C(=0)이다.
특정 구현예에서, R12는 H이다. 특정 구현예에서, R12는 OH이다. 특정 구현예에서, R12는 할로이다. 특정 구현예에서, R12는 C1-C6 알콕시이다. 특정 구현예에서, R12는 임의로 치환된 C1-C6 알킬(예를 들어, 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 할로겐 그룹으로 임의로 치환된)이다. 특정 구현예에서, R12는 임의로 치환된 C3-C8 사이클로알킬이다. 특정 구현예에서, R12는 F이다. 특정 구현예에서, R12는 메톡시이다. 특정 구현예에서, R12는 에톡시이다. 특정 구현예에서, R12는 메틸이다. 특정 구현예에서, R12는 에틸이다. 특정 구현예에서, R12는 n-프로필이다. 특정 구현예에서, R12는 이소프로필이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 입체이성체(예를 들어, 비제한적인 예에서, 이의 거울상 이성체 또는 부분입체이성체), 하나 이상의 입체이성체의 임의의 혼합물(예를 들어, 비제한적인 예에서, 이의 거울상 이성체의 임의의 비율의 혼합물, 및/또는 이의 부분입체이성체의 임의의 비율의 혼합물), 호변이성체, 및/또는 이의 호변이성체의 임의의 혼합물이 표 1에 인용되어 있다.
특정 구현예에서, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 기하 이성체, 또는 호변이성체는 (R)-5-(3급-부틸)-11-(디플루오로메톡시)-4-하이드록시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로인돌로[1,2-h][1,7]나프티리딘-3-카복실산이다. 특정 구현예에서, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 기하 이성체, 또는 호변이성체는 (R)-5-(3급-부틸)-4-하이드록시-11-메톡시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로인돌로[1,2-h][1,7]나프티리딘-3-카복실산이다. 특정 구현예에서, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 기하 이성체, 또는 호변이성체는 (R)-5-(3급-부틸)-11-에톡시-4-하이드록시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로인돌로[1,2-h][1,7]나프티리딘-3-카복실산이다. 특정 구현예에서, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 기하 이성체, 또는 호변이성체는 (R)-5-(3급-부틸)-4-하이드록시-11-(2-메톡시에톡시)-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로인돌로[1,2-h][1,7]나프티리딘-3-카복실산이다. 특정 구현예에서, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 기하 이성체, 또는 호변이성체는 (R)-5-(3급-부틸)-11-(디플루오로메톡시)-4-하이드록시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리도[2',1':2,3]이미다조[4,5-h]퀴놀린-3-카복실산이다. 특정 구현예에서, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 기하 이성체, 또는 호변이성체는 (R)-6-(3급-부틸)-12-(디플루오로메톡시)-7-하이드록시-9-옥소-1,2,3,4,5,6,9,10-옥타하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실산이다. 특정 구현예에서, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 기하 이성체, 또는 호변이성체는 (R)-5-(3급-부틸)-11-(디플루오로메톡시)-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리도[2',1':2,3]이미다조[4,5-h]퀴놀린-3-카복실산이다. 특정 구현예에서, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 기하 이성체, 또는 호변이성체는 11-(디플루오로메톡시)-(R)-5-이소프로필-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리도[2',1':2,3]이미다조[4,5-h]퀴놀린-3-카복실산이다. 특정 구현예에서, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 기하 이성체, 또는 호변이성체는 (R)-5-(3급-부틸)-11-메톡시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리도[2',1':2,3]이미다조[4,5-h]퀴놀린-3-카복실산이다. 특정 구현예에서, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 기하 이성체, 또는 호변이성체는 (R)-5-이소프로필-11-메톡시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리도[2',1':2,3]이미다조[4,5-h]퀴놀린-3-카복실산이다. 특정 구현예에서, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 기하 이성체, 또는 호변이성체는 (R)-5-(3급-부틸)-10,11-디메톡시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리도[2',1':2,3]이미다조[4,5-h]퀴놀린-3-카복실산이다. 특정 구현예에서, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 기하 이성체, 또는 호변이성체는 11-(디플루오로메톡시)-(R)-6-이소프로필-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리도[2',1':2,3]이미다조[4,5-h]퀴놀린-3-카복실산이다. 특정 구현예에서, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 기하 이성체, 또는 호변이성체는 (R)-5-(3급-부틸)-10,11-디메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리도[2',1':2,3]이미다조[4,5-h]퀴놀린-3-카복실산이다. 특정 구현예에서, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 기하 이성체, 또는 호변이성체는 (R)-5-(3급-부틸)-4-하이드록시-11-메톡시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘-3-카복실산이다. 특정 구현예에서, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 기하 이성체, 또는 호변이성체는 (R)-5-(3급-부틸)-11-(디플루오로메톡시)-4-하이드록시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘-3-카복실산이다. 특정 구현예에서, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 기하 이성체, 또는 호변이성체는 (R)-5-(3급-부틸)-11-(디플루오로메톡시)-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘-3-카복실산이다. 특정 구현예에서, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 기하 이성체, 또는 호변이성체는 (R)-5-(3급-부틸)-11-메톡시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘-3-카복실산이다. 특정 구현예에서, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 기하 이성체, 또는 호변이성체는 (R)-6-(3급-부틸)-12-(디플루오로메톡시)-7-하이드록시-9-옥소-5,6,9,10-테트라하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실산이다. 특정 구현예에서, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 기하 이성체, 또는 호변이성체는 (R)-6-(3급-부틸)-12-(디플루오로메톡시)-1-(3-메톡시프로필)-9-옥소-1,2,3,4,5,6,9,10-옥타하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실산이다. 특정 구현예에서, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 기하 이성체, 또는 호변이성체는 1-아세틸-(R)-6-(3급-부틸)-12-(디플루오로메톡시)-9-옥소-1,2,3,4,5,6,9,10-옥타하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실산이다. 특정 구현예에서, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 기하 이성체, 또는 호변이성체는 (R)-6-(3급-부틸)-12-(디플루오로메톡시)-1-메틸-9-옥소-1,2,3,4,5,6,9,10-옥타하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실산이다. 특정 구현예에서, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 기하 이성체, 또는 호변이성체는 (R)-6-(3급-부틸)-12-(디플루오로메톡시)-1-에틸-9-옥소-1,2,3,4,5,6,9,10-옥타하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실산이다. 특정 구현예에서, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 기하 이성체, 또는 호변이성체는 (R)-6-(3급-부틸)-12-메톡시-9-옥소-5,6,9,10-테트라하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실산이다. 특정 구현예에서, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 기하 이성체, 또는 호변이성체는 (R)-6-(3급-부틸)-12-(디플루오로메톡시)-9-옥소-5,6,9,10-테트라하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실산이다. 특정 구현예에서, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 기하 이성체, 또는 호변이성체는 (R)-6-(3급-부틸)-12-(디플루오로메톡시)-10-메틸-9-옥소-5,6,9,10-테트라하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실산]이다. 특정 구현예에서, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 기하 이성체, 또는 호변이성체는 (R)-12-(3급-부틸)-6-메톡시-3-옥소-3,4,11,12-테트라하이드로벤조[c][1,10]페난트롤린-2-카복실산이다. 특정 구현예에서, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 기하 이성체, 또는 호변이성체는 (R)-12-(3급-부틸)-6-메톡시-4-메틸-3-옥소-3,4,11,12-테트라하이드로벤조[c][1,10]페난트롤린-2-카복실산이다. 특정 구현예에서, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 기하 이성체, 또는 호변이성체는 (R)-12-(3급-부틸)-6-클로로-4-메틸-3-옥소-3,4,11,12-테트라하이드로벤조[c][1,10]페난트롤린-2-카복실산이다. 특정 구현예에서, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 기하 이성체, 또는 호변이성체는 (R)-6-(3급-부틸)-12-(디플루오로메톡시)-9-메톡시-10-메틸-7-옥소-5,6,7,10-테트라하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실산이다. 특정 구현예에서, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 기하 이성체, 또는 호변이성체는 (R)-6-(3급-부틸)-12-(디플루오로메톡시)-9-메톡시-7-옥소-5,6,7,10-테트라하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실산]이다. 특정 구현예에서, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 기하 이성체, 또는 호변이성체는 (S)-5-(3급-부틸)-11-(디플루오로메톡시)-4-하이드록시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로인돌로[1,2-h][1,7]나프티리딘-3-카복실산이다. 특정 구현예에서, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 기하 이성체, 또는 호변이성체는 (S)-5-(3급-부틸)-4-하이드록시-11-메톡시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로인돌로[1,2-h][1,7]나프티리딘-3-카복실산이다. 특정 구현예에서, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 기하 이성체, 또는 호변이성체는 (S)-5-(3급-부틸)-11-에톡시-4-하이드록시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로인돌로[1,2-h][1,7]나프티리딘-3-카복실산이다. 특정 구현예에서, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 기하 이성체, 또는 호변이성체는 (S)-5-(3급-부틸)-4-하이드록시-11-(2-메톡시에톡시)-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로인돌로[1,2-h][1,7]나프티리딘-3-카복실산이다. 특정 구현예에서, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 기하 이성체, 또는 호변이성체는 (S)-5-(3급-부틸)-11-(디플루오로메톡시)-4-하이드록시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리도[2',1':2,3]이미다조[4,5-h]퀴놀린-3-카복실산이다. 특정 구현예에서, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 기하 이성체, 또는 호변이성체는 (S)-6-(3급-부틸)-12-(디플루오로메톡시)-7-하이드록시-9-옥소-1,2,3,4,5,6,9,10-옥타하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실산이다. 특정 구현예에서, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 기하 이성체, 또는 호변이성체는 (S)-5-(3급-부틸)-11-(디플루오로메톡시)-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리도[2',1':2,3]이미다조[4,5-h]퀴놀린-3-카복실산이다. 특정 구현예에서, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 기하 이성체, 또는 호변이성체는 11-(디플루오로메톡시)-(S)-5-이소프로필-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리도[2',1':2,3]이미다조[4,5-h]퀴놀린-3-카복실산이다. 특정 구현예에서, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 기하 이성체 또는 호변이성체는 (S)-5-(3급-부틸)-11-메톡시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리도[2',1':2,3]이미다조[4,5-h]퀴놀린-3-카복실산이다. 특정 구현예에서, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 기하 이성체, 또는 호변이성체는 (S)-5-이소프로필-11-메톡시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리도[2',1':2,3]이미다조[4,5-h]퀴놀린-3-카복실산이다. 특정 구현예에서, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 기하 이성체 또는 호변이성체는 (S)-5-(3급-부틸)-10,11-디메톡시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리도[2',1':2,3]이미다조[4,5-h]퀴놀린-3-카복실산이다. 특정 구현예에서, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 기하 이성체, 또는 호변이성체는 11-(디플루오로메톡시)-(S)-6-이소프로필-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리도[2',1':2,3]이미다조[4,5-h]퀴놀린-3-카복실산이다. 특정 구현예에서, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 기하 이성체 또는 호변이성체는 (S)-5-(3급-부틸)-10,11-디메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리도[2',1':2,3]이미다조[4,5-h]퀴놀린-3-카복실산이다. 특정 구현예에서, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 기하 이성체, 또는 호변이성체는 (S)-5-(3급-부틸)-4-하이드록시-11-메톡시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘-3-카복실산이다. 특정 구현예에서, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 기하 이성체, 또는 호변이성체는 (S)-5-(3급-부틸)-11-(디플루오로메톡시)-4-하이드록시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘-3-카복실산이다. 특정 구현예에서, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 기하 이성체, 또는 호변이성체는 (S)-5-(3급-부틸)-11-(디플루오로메톡시)-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘-3-카복실산이다. 특정 구현예에서, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 기하 이성체, 또는 호변이성체는 (S)-5-(3급-부틸)-11-메톡시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘-3-카복실산이다. 특정 구현예에서, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 기하 이성체, 또는 호변이성체는 (S)-6-(3급-부틸)-12-(디플루오로메톡시)-7-하이드록시-9-옥소-5,6,9,10-테트라하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실산이다. 특정 구현예에서, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 기하 이성체, 또는 호변이성체는 (S)-6-(3급-부틸)-12-(디플루오로메톡시)-1-(3-메톡시프로필)-9-옥소-1,2,3,4,5,6,9,10-옥타하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실산이다. 특정 구현예에서, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 기하 이성체, 또는 호변이성체는 1-아세틸-(S)-6-(3급-부틸)-12-(디플루오로메톡시)-9-옥소-1,2,3,4,5,6,9,10-옥타하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실산]이다. 특정 구현예에서, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 기하 이성체, 또는 호변이성체는 (S)-6-(3급-부틸)-12-(디플루오로메톡시)-1-메틸-9-옥소-1,2.3,4,5,6,9,10-옥타하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실산]이다. 특정 구현예에서, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 기하 이성체, 또는 호변이성체는 (S)-6-(3급-부틸)-12-(디플루오로메톡시)-1-에틸-9-옥소-1,2,3,4,5,6,9,10-옥타하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실산이다. 특정 구현예에서, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 기하 이성체, 또는 호변이성체는 (S)-6-(3급-부틸)-12-메톡시-9-옥소-5,6,9,10-테트라하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실산이다. 특정 구현예에서, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 기하 이성체, 또는 호변이성체는 (S)-6-(3급-부틸)-12-(디플루오로메톡시)-9-옥소-5,6,9,10-테트라하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실산이다. 특정 구현예에서, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 기하 이성체, 또는 호변이성체는 (S)-6-(3급-부틸)-12-(디플루오로메톡시)-10-메틸-9-옥소-5,6,9,10-테트라하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실산이다. 특정 구현예에서, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 기하 이성체, 또는 호변이성체는 (S)-12-(3급-부틸)-6-메톡시-3-옥소-3,4,11,12-테트라하이드로벤조[c][1,10]페난트롤린-2-카복실산이다. 특정 구현예에서, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 기하 이성체, 또는 호변이성체는 (S)-12-(3급-부틸)-6-메톡시-4-메틸-3-옥소-3,4,11,12-테트라하이드로벤조[c][1,10]페난트롤린-2-카복실산이다. 특정 구현예에서, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 기하 이성체, 또는 호변이성체는 (S)-12-(3급-부틸)-6-클로로-4-메틸-3-옥소-3,4,11,12-테트라하이드로벤조[c][1,10]페난트롤린-2-카복실산이다. 특정 구현예에서, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 기하 이성체, 또는 호변이성체는 (S)-6-(3급-부틸)-12-(디플루오로메톡시)-9-메톡시-10-메틸-7-옥소-5,6,7,10-테트라하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실산이다. 특정 구현예에서, 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 기하 이성체, 또는 호변이성체는 (S)-6-(3급-부틸)-12-(디플루오로메톡시)-9-메톡시-7-옥소-5,6,7,10-테트라하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실산]이다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 입체중심(stereocenter)을 포함할 수 있고, 각각의 입체중심은 독립적으로 (R) 또는 (S) 배열 중 어느 하나로 존재할 수 있다. 특정 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 광학적 활성 또는 라세미 형태로 존재한다. 본원에 기재된 화합물은 본원에 기재된 치료적으로 유용한 특성을 보유하는 라세미, 광학적 활성 위치이성체 및 입체이성체 형태, 또는 이들의 조합을 포함한다. 광학적 활성 형태의 제조는, 비제한적인 예로서, 재결정화 기술을 사용한 라세미체 형태의 분리, 광학적 활성 출발 물질로부터의 합성, 키랄 합성, 또는 키랄 고정 상을 사용하는 크로마토그래피 분리를 포함하는 임의의 적합한 방식으로 달성된다. 라세미 화학식에 의해 본원에 예시된 화합물은 또한 2개의 거울상 이성체 또는 이의 혼합물 중 어느 하나, 또는 둘 이상의 키랄 중심이 존재하는 경우, 모두 부분입체이성체 또는 이의 혼합물을 나타낸다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 호변이성체로서 존재한다. 모든 호변이성체는 본원에 인용된 화합물의 범위 내에 포함된다.
본원에 기재된 화합물은 또한 동위원소로 표지된 화합물을 포함하며, 여기서 하나 이상의 원자는 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 일반적으로 발견되는 원자량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된다. 본원에 기재된 화합물에 포함시키기에 적합한 동위원소의 예는 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 36Cl, 18F, 123I, 125I, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 및 35S를 포함하며, 이에 제한되지 않는다. 특정 구현예에서, 중수소와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 더 큰 화학적 안정성을 제공한다. 동위원소로 표지된 화합물은 임의의 적합한 방법 또는 달리 사용되는 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소 표지된 시약을 사용하는 공정에 의해 제조된다
특정 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 발색단 또는 형광 부분, 생물발광 표지, 또는 화학발광 표지의 사용을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다른 수단에 의해 표지된다.
본원에 제공된 모든 구현예에서, 적합한 선택적 치환체의 예는 청구된 발명의 범위를 제한하도록 의도되지 않는다. 본 발명의 화합물은 본원에 제공된 임의의 치환체, 또는 치환체의 조합을 함유할 수 있다.
염
본원에 기재된 화합물은 산 또는 염기와 염을 형성할 수 있으며, 이러한 염은 본 발명에 포함된다. 용어 "염"은 본 발명의 방법 내에서 유용한 유리 산 또는 염기의 부가 염을 포함한다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 약제학적 적용에서 유용성을 제공하는 범위 내에서 독성 프로파일을 포함하는 염을 지칭한다. 특정 구현예에서, 염은 약제학적으로 허용되는 염이다. 그럼에도 불구하고, 약제학적으로 허용되지 않는 염은 본 발명의 방법 내에서 유용한 화합물의 합성, 정제 또는 제형화 과정에서 유용성과 같은 본 발명의 실시에서 유용성을 갖는 특성, 예를 들어, 높은 결정성을 포함할 수 있다.
적합한 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 무기 산 또는 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 무기 산의 예는 설페이트, 황산수소, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 탄산, 황산 및 인산(인산수소 및 인산이수소 포함)을 포함한다. 적절한 유기 산은 유기 산의 지방족, 지환족, 방향족, 아르지방족, 헤테로사이클릭, 카복실산 및 설폰산 부류로부터 선택될 수 있으며, 이의 예는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 석신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 4-하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산(또는 파모산), 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 판토텐산, 설파닐산, 2-하이드록시에탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클로헥실아미노설폰산, 스테아르산, 알긴산, β-하이드록시부티르산, 살리실산, 갈락타르산, 갈락투론산, 글리세로포스폰산 및 사카린(예: 사카리네이트, 사카레이트)을 포함한다. 염은 본 발명의 임의의 화합물에 대한 산 또는 염기의 1몰 당량 또는 1몰 당량 이상의 분획으로 구성될 수 있다.
본 발명의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 염기 부가염은, 예를 들어, 암모늄 염 및 알칼리 금속, 알칼리 토금속 및 전이 금속 염, 예를 들어, 칼슘, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연 염을 포함하는 금속 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염기 부가 염은 또한 염기성 아민으로부터 제조된 유기 염, 예를 들어, N,N'-디벤질에틸렌-디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(또는 N-메틸글루카민) 및 프로카인을 포함한다. 이들 염 모두는, 예를 들어, 적절한 산 또는 염기를 화합물과 반응시킴으로써 상응하는 화합물로부터 제조될 수 있다.
병용 요법
한 측면에서, 본 발명의 화합물은 HBV 및/또는 HDV 감염을 치료하는 데 유용한 하나 이상의 추가 제제와 조합하여 본 발명의 방법 내에서 유용하다. 이들 추가의 제제는 본원에서 확인된 화합물 또는 조성물, 또는 HBV 및/또는 HDV 감염의 증상을 치료, 예방 또는 감소시키는 것으로 공지된 화합물(예: 시판되는 화합물)을 포함할 수 있다.
HBV 및/또는 HDV 감염을 치료하는 데 유용한 하나 이상의 추가 제제의 비제한적인 예는 (a) 역전사효소 억제제; (b) 캡시드 억제제; (c) cccDNA 형성 억제제; (d) RNA 탈안정화제; (e) HBV 게놈에 대해 표적화된 올리고머성 뉴클레오티드; (f) 면역자극제(immunostimulator), 예를 들어, 체크포인트 억제제(예: PD-L1 억제제); 및 (g) HBV 유전자 전사체에 대해 표적화된 GalNAc-siRNA 접합체를 포함한다.
(a) 역전사효소 억제제
특정 구현예에서, 역전사효소 억제제는 역전사효소 억제제(NARTI 또는 NRTI)이다. 다른 구현예에서, 역전사효소 억제제는 뉴클레오티드 유사체 역전사효소 억제제(NtARTI 또는 NtRTI)이다.
보고된 역전사효소 억제제는 엔테카비르, 클레부딘, 텔비부딘, 라미부딘, 아데포비르 및 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 알라펜아미드, 아데포비르 디포복실, (1R,2R,3R,5R)-3-(6-아미노-9H-9-퓨리닐)-2-플루오로-5-(하이드록시메틸)-4-메틸렌사이클로펜탄-1-올(전문이 본원에 참조로 인용된 미국 특허 제8,816,074호에 기재되어 있음), 엠트리시타빈, 아바카비르, 엘부시타빈, 간시클로비르, 로부카비르, 팜시클로비르, 펜시클로비르 및 암독소비르를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
보고된 역전사효소 억제제는 엔테카비르, 라미부딘, 및 (1R,2R,3R,5R)-3-(6-아미노-9H-9-퓨리닐)-2-플루오로-5-(하이드록시메틸)-4-메틸렌사이클로펜탄-1-올을 추가로 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
보고된 역전사효소 억제제는 상기 언급된 역전사효소 억제제의 공유 결합된 포스포르아미데이트 또는 포스포르아미데이트 부분, 또는, 예를 들어, 미국 특허 제8,816,074호, 미국 특허 출원 공보 제US 2011/0245484 A1호 및 제US 2008/0286230A1호에 기재된 것들을 추가로 포함하지만, 이에 제한되지 않고, 이들 모두는 전문이 본원에 참조로 인용된다.
보고된 역전사효소 억제제는 포스포르아미데이트 부분(moiety)을 포함하는 뉴클레오티드 유사체, 예를 들어, 메틸 ((((1R,3R,4R,5R)-3-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-5-하이드록시-2-메틸렌사이클로펜틸)메톡시)(페녹시)포스포릴)-(D 또는 L)-알라니네이트 및 메틸 ((((1R,2R,3R,4R)-3-플루오로-2-하이드록시-5-메틸렌-4-(6-옥소-1,6-디하이드로-9H-퓨린-9-일)사이클로펜틸)메톡시)(페녹시)포스포릴)-(D 또는 L)-알라니네이트를 추가로 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 이의 개별적 부분입체이성체도 또한 포함되고, 이는, 예를 들어, 메틸 ((R)-(((1R,3R,4R,5R)-3-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-5-하이드록시-2-메틸렌사이클로펜틸)메톡시)(페녹시)포스포릴)-(D 또는 L)-알라니네이트 및 메틸 ((S)-(((1R,2R,3R,4R)-3-(6-아미노-9H-퓨린-9-일)-4-플루오로-5-하이드록시-2-메틸렌사이클로펜틸)메톡시)(페녹시)포스포릴)-(D 또는 L)-알라니네이트를 포함한다.
보고된 역전사효소 억제제는 포스폰아미데이트 부분을 포함하는 화합물, 예를 들어, 테노포비르 알라펜아미드 뿐만 아니라 전문이 본원에 참조로 인용된 미국 특허 출원 공보 제US 2008/0286230 A1호에 기재되어 있는 것들을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 입체선택적 포스포르아미데이트 또는 포스폰아미데이트 함유 활성물질을 제조하는 방법은, 예를 들어, 미국 특허 제8,816,074호 뿐만 아니라 미국 특허 출원 공보 제US 2011/0245484 A1호 및 제US 2008/0286230 A1호에 기재되어 있고, 이들 모두는 전문이 본원에 참조로 인용된다.
(b) 캡시드 억제제
본원에 기재된 바와 같이, 용어 "캡시드 억제제"는 캡시드 단백질의 발현 및/또는 기능을 직접적으로 또는 간접적으로 억제할 수 있는 화합물을 포함한다. 예를 들어, 캡시드 억제제는 캡시드 어셈블리를 억제하고, 비-캡시드 중합체의 형성을 유도하고, 과량의 캡시드 어셈블리 또는 잘못 지시된 캡시드 어셈블리를 촉진하고, 캡시드 안정화에 영향을 미치고/미치거나 RNA의 캡시드화(pgRNA)를 억제하는 임의의 화합물을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 캡시드 억제제는 또한 복제 공정(예: 바이러스 DNA 합성, 완화된 원형 DNA(rcDNA)의 핵으로의 수송, 공유적으로 폐쇄된 원형 DNA(cccDNA) 형성, 바이러스 성숙, 출아(budding) 및/또는 방출 등) 내의 다운스트림 이벤트(들)에서 캡시드 기능을 억제하는 임의의 화합물을 포함한다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 억제제는, 예를 들어, 본원에 기재된 검정을 사용하여 측정될 때 캡시드 단백질의 발현 수준 또는 생물학적 활성을 검출가능하게 억제한다. 특정 구현예에서, 억제제는 rcDNA 및 바이러스 수명 주기의 다운스트림 생성물의 수준을 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 50%, 적어도 75%, 또는 적어도 90% 억제한다.
보고된 캡시드 억제제는 모두 전문이 본원에 참조로 인용된 국제 특허 출원 공보 제WO 2013006394호, 제WO 2014106019호 및 제WO 2014089296호에 기재된 화합물을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
보고된 캡시드 억제제는 또한 하기 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: Bay-41-4109(참조: 국제 특허 출원 공보 제WO 2013144129호), AT-61(참조: 국제 특허 출원 공보 제WO 1998033501호; 및 King, et al, 1998, Antimicrob. Agents Chemother. 42(12):3179-3186), DVR-01 및 DVR-23(참조: 국제 특허 출원 공보 제WO 2013006394호; 및 Campagna, et al., 2013, J. Virol. 87(12):6931, 이들 모두 전문이 본원에 참조로 인용된다.
또한, 보고된 캡시드 억제제는 미국 특허 출원 공보 제US 2015/0225355호, 제US 2015/0132258호, 제US 2016/0083383호, 제US 2016/0052921호 및 국제 특허 출원 공보 제WO 2013096744호, 제WO 2014165128호, 제WO 2014033170호, 제WO 2014033167호, 제WO 2014033176호, 제WO 2014131847호, 제WO 2014161888호, 제WO 2014184350호, 제WO 2014184365호, 제WO 2015059212호, 제WO 2015011281호, 제WO 2015118057호, 제WO 2015109130호, 제WO 2015073774호, 제WO　2015180631호, 제WO　2015138895호, 제WO 2016089990호, 제WO 2017015451호, 제WO 2016183266호, 제WO 2017011552호, 제WO 2017048950호, 제WO2017048954호, 제WO 2017048962호, 제WO 2017064156호에 일반적으로 및 구체적으로 기재된 것들을 포함하지만, 이에 제한되지 않고, 전문이 본원에 참조로 인용된다.
(c) cccDNA 형성 억제제
공유적으로 폐쇄된 원형 DNA(cccDNA)는 바이러스 rcDNA로부터 세포 핵에서 생성되고, 바이러스 mRNA에 대한 전사 주형으로서 작용한다. 본원에 기재된 바와 같이, 용어 "cccDNA 형성 억제제"는 cccDNA의 형성 및/또는 안정성을 직접적으로 또는 간접적으로 억제할 수 있는 화합물을 포함한다. 예를 들어, cccDNA 형성 억제제는 캡시드 분해, 핵으로의 rcDNA 진입, 및/또는 rcDNA의 cccDNA로의 전환을 억제하는 임의의 화합물을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 억제제는, 예를 들어, 본원에 기재된 검정을 사용하여 측정될 때 cccDNA의 형성 및/또는 안정성을 검출가능하게 억제한다. 특정 구현예에서, 억제제는 cccDNA의 형성 및/또는 안정성을 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 50%, 적어도 75%, 또는 적어도 90% 억제한다.
보고된 cccDNA 형성 억제제는 국제 특허 출원 공보 제WO 2013130703호에 기재된 화합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않고, 그 전문이 본원에 참조로 인용된다.
또한, 보고된 cccDNA 형성 억제제는 미국 특허 출원 공보 제US 2015/0038515 A1호에 일반적으로 그리고 구체적으로 기재된 것을 포함하지만, 이에 제한되지 않고, 그 전문이 본원에 참조로 인용된다.
(d) RNA 탈안정화제
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "RNA 탈안정화제"는 포유류 세포 배양물에서 또는 살아 있는 인간 대상체에서 HBV RNA의 총량을 감소시키는 분자, 또는 이의 염 또는 용매화물을 지칭한다. 비제한적인 예에서, RNA 탈안정화제는 다음의 HBV 단백질: 표면 항원, 코어 단백질, RNA 폴리머라제 및 e 항원 중 하나 이상을 인코딩하는 RNA 전사체(들)의 양을 감소시킨다. 특정 구현예에서, RNA 탈안정화제는 포유류 세포 배양물에서 또는 살아 있는 인간 대상체에서 HBV RNA의 총량을 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 50%, 적어도 75%, 또는 적어도 90% 감소시킨다.
보고된 RNA 탈안정화제는 미국 특허 제8,921,381호에 기재된 화합물 뿐만 아니라 미국 특허 출원 공보 제US 2015/0087659호 및 제US 2013/0303552호에 기재된 화합물을 포함하고, 이들 모두는 그 전문이 본원에 참조로 인용된다.
또한, 보고된 RNA 탈안정화제는 국제 특허 출원 공보 제WO 2015113990호, 제WO 2015173164호, 제US 2016/0122344호, 제WO 2016107832호, 제WO 2016023877호, 제WO 2016128335호, 제WO 2016177655호, 제WO 2016071215호, 제WO 2017013046호, 제WO 2017016921호, 제WO 2017016960호, 제WO 2017017042호, 제WO 2017017043호, 제WO 2017102648호, 제WO 2017108630호, 제WO 2017114812호, 제WO 2017140821호, 제WO 2018085619호에 일반적으로 그리고 구체적으로 기재된 것들을 포함하지만, 이에 제한되지 않고, 그 전문이 본원에 참조로 인용된다.
(e) HBV 게놈에 대해 표적화된 올리고머성 뉴클레오티드
보고된 HBV 게놈에 대해 표적화된 올리고머성 뉴클레오티드는 Arrowhead-ARC-520(참조: 미국 특허 제8,809,293호; 및 Wooddell et al, 2013,molecular Therapy 21(5):973-985, 이들 모두 그 전문이 본원에 참조로 인용된다)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
특정 구현예에서, 올리고머성 뉴클레오티드는 HBV 게놈의 하나 이상의 유전자 및/또는 전사체를 표적화하도록 설계될 수 있다. HBV 게놈에 표적화된 올리고머성 뉴클레오티드는 또한 각각 센스 가닥과 센스 가닥으로 혼성화되는 안티센스 가닥을 포함하는 단리된, 이중 가닥, siRNA 분자를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 특정 구현예에서, siRNA는 HBV 게놈의 하나 이상의 유전자 및/또는 전사체를 표적화한다.
(f) 면역자극제
체크포인트 억제제
본원에 기재된 바와 같이, 용어 "체크포인트 억제제"는 면역계의 조절제(예를 들어, 면역계 활성을 자극하거나 억제하는)인 면역 체크포인트 분자를 억제할 수 있는 임의의 화합물을 포함한다. 예를 들어, 일부 체크포인트 억제제는 억제성 체크포인트 분자를 차단하여 암 세포에 대한 T 세포 활성의 자극과 같은 면역계 기능을 자극한다. 체크포인트 억제제의 비제한적인 예는 PD-L1 억제제이다.
본원에 기재된 바와 같이, 용어 "PD-L1 억제제"는 단백질 프로그래밍된 사망-리간드 1(PD-L1)의 발현 및/또는 기능을 직접적으로 또는 간접적으로 억제할 수 있는 임의의 화합물을 포함한다. 분화 274(CD274) 또는 B7 동족체 1(B7-H1)의 클러스터로서 공지되기도 한 PD-L1은 임신, 조직 동종 이식편 이식, 자가면역 질환, 및 간염 동안 면역계의 적응성 암을 억제하는 데 주된 역할을 하는 유형 1 막관통 단백질이다. PD-L1은 이의 수용체인 억제성 체크포인트 분자 PD-1(활성화된 T 세포, B 세포 및 골수 세포 상에서 발견됨)에 결합하여 면역계의 적응성 암의 활성화 또는 억제를 조절한다. 특정 구현예에서, PD-L1 억제제는 PD-L1의 발현 및/또는 기능을 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 50%, 적어도 75%, 또는 적어도 90% 억제한다.
보고된 PD-L1 억제제는 다음의 특허 출원 공보: 제US 2018/0057455호; 제US 2018/0057486호; 제WO 2017/106634호; 제WO 2018/026971호; 제WO 2018/045142호; 제WO 2018/118848호; 제WO 2018/119221호; 제WO 2018/119236호; 제WO 2018/119266호; 제WO 2018/119286호; 제WO 2018/121560호; 제WO 2019/076343호; 제WO 2019/087214호 중 하나에 인용된 화합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않고; 그 전문이 본원에 참고로 인용된다.
(g) HBV 유전자 전사체에 대하여 표적화된 GalNAc-siRNA 접합체
"GalNAc"는 N-아세틸갈락토사민의 약어이고, "siRNA"는 작은 간섭성 RNA의 약어이다. HBV 유전자 전사체를 표적으로 하는 siRNA는 본 발명의 실시에 유용한 GalNAc-siRNA 접합체에서 GalNAc에 공유 결합된다. 이론에 의해 결부시키고자 하지 않고, GalNAc는 간세포 상의 아시알로당단백질 수용체에 결합하여 HBV로 감염된 간세포에 대한 siRNA의 표적화를 용이하게 하는 것으로 여겨진다. siRNA는 감염된 간세포에 진입하고, RNA 간섭의 현상에 의해 HBV 유전자 전사체의 파괴를 자극한다.
본 발명의 이러한 측면의 실시에서 유용한 GalNAc-siRNA 접합체의 예는 본원에 그 전문이 참조로 인용된 공개된 국제 출원 PCT/CA2017/050447(2017년 10월 19일자로 공개된 PCT 출원 공보 번호 WO/2017/177326)에 개시되어 있다.
시너지 효과는, 예를 들어, Sigmoid-Emax 방정식(참조: Holford & Scheiner, 1981, Clin. Pharmacokinet. 6:429-453), 로에베 상가성(Loewe additivity)의 방정식(참조: Loewe & Muischnek, 1926, Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114: 313-326) 및 중앙-효과 방정식(median-effect equation)(참조: Chou & Talalay, 1984, Adv. Enzyme Regul. 22:27-55)과 같은 적절한 방법을 사용하여 계산될 수 있다. 본원의 다른 곳에서 언급되는 각각의 방정식은 약물 조합의 효과를 평가하는 데 도움이 되는 상응하는 그래프를 생성하기 위해 실험 데이터에 적용될 수 있다. 본원의 다른 곳에서 언급된 방정식과 관련된 상응하는 그래프는 각각 농도-효과 곡선, 이소볼로그램 곡선 및 조합 지수 곡선이다.
합성
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 본 교시의 화합물은 당업자에게 공지된 표준 합성 방법 및 절차를 사용하여 시판되는 출발 물질, 문헌에 공지된 화합물 또는 쉽게 제조된 중간체로부터 본원에 요약된 절차에 따라 제조될 수 있다. 유기 분자의 제조 및 작용성 그룹 변환 및 조작을 위한 표준 합성 방법 및 절차는 관련 과학 문헌으로부터 또는 해당 분야의 표준 교과서로부터 쉽게 수득될 수 있다. 본 발명은 본원에 기재되고/되거나 도시된 각각의 합성 반응식 중 하나를 각각 및 모두 포함하는 것으로 고려되어야 한다.
전형적인 또는 바람직한 공정 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰 비, 용매, 압력 등)이 제공되는 경우, 달리 언급되지 않는 한 다른 공정 조건이 또한 사용될 수 있다. 최적 반응 조건은 사용되는 특정 반응물 또는 용매에 따라 변할 수 있지만, 이러한 조건은 통상적인 최적화 절차에 의해 당업자에 의해 결정될 수 있다. 유기 합성 기술 분야의 당업자는 본원에 기재된 화합물의 형성을 최적화할 목적으로 제시된 합성 단계의 성질 및 순서가 변경될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
본원에 기재된 공정은 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법에 따라 모니터링될 수 있다. 예를 들어, 생성물 형성은 분광학적 수단, 예를 들어, 핵 자기 공명 분광법(예: 1H 또는 13C), 적외선 분광법, 분광 광도법(예: UV-가시광선), 또는 질량 분광법에 의해, 또는 크로마토그래피, 예를 들어, 고압 액체 크로마토그래피(HPLC), 기체 크로마토그래피(GC), 겔-투과 크로마토그래피(GPC), 또는 박막 크로마토그래피(TLC)에 의해 모니터링될 수 있다.
화합물의 제조는 다양한 화학적 그룹의 보호 및 탈보호를 수반할 수 있다. 보호 및 탈보호에 대한 필요성 및 적절한 보호 그룹의 선택은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 보호 그룹의 화학은, 예를 들어, 문헌(참조: Greene, et al, Protective groups in Organic Synthesis, 2d. Ed. (Wiley & Sons, 1991)에서 발견할 수 있고, 이의 전체 개시내용은 모든 목적을 위해 본원에 참조로 포함된다.
본원에 기재된 반응 또는 공정은 유기 합성 기술 분야의 숙련자에 의해 용이하게 선택될 수 있는 적합한 용매에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 전형적으로 반응이 수행되는 온도, 즉 용매의 동결 온도 내지 용매의 비등 온도의 범위일 수 있는 온도에서 반응물, 중간체 및/또는 생성물과 실질적으로 비반응성이다. 소정의 반응은 하나의 용매 또는 하나 이상의 용매의 혼합물에서 수행될 수 있다. 특정 반응 단계에 따라, 특정 반응 단계에 적합한 용매가 선택될 수 있다.
하기 반응식은 본 발명의 특정 화합물의 제조를 가능하게 하는 비제한적인 합성 경로를 도시한다. 예를 들어, Ra-Re에 제한되지 않지만, 이들 반응식 중의 치환체는 사실상 비제한적이고, 당업자에 의해 고려되는 바와 같이 본원의 다른 곳에서 정의된 치환체에 상응한다는 것을 유의하여야 한다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 반응식 I에 요약된 예시적인 합성 방법에 따라 제조될 수 있다:
[반응식 I]
Figure pct00019
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 반응식 II에 요약된 예시적인 합성 방법에 따라 제조될 수 있다:
[반응식 II]
Figure pct00020
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 반응식 III에 요약된 예시적인 합성 방법에 따라 제조될 수 있다:
[반응식 III]
Figure pct00021
Figure pct00022
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 반응식 IV에 요약된 예시적인 합성 방법에 따라 제조될 수 있다:
[반응식 IV]
Figure pct00023
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 반응식 V에 요약된 예시적인 합성 방법에 따라 제조될 수 있다:
[반응식 V]
Figure pct00024
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 반응식 VI에 요약된 예시적인 합성 방법에 따라 제조될 수 있다:
[반응식 VI]
Figure pct00025
Figure pct00026
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 반응식 VII에 요약된 예시적인 합성 방법에 따라 제조될 수 있다:
[반응식 VII]
Figure pct00027
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 반응식 VIII에 요약된 예시적인 합성 방법에 따라 제조될 수 있다:
[반응식 VIII]
Figure pct00028
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 반응식 IX에 요약된 예시적인 합성 방법에 따라 제조될 수 있다:
[반응식 IX]
Figure pct00029
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 반응식 X에 요약된 예시적인 합성 방법에 따라 제조될 수 있다:
[반응식 X]
Figure pct00030
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 반응식 XI에 요약된 예시적인 합성 방법에 따라 제조될 수 있다:
[반응식 XI]
Figure pct00031
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 반응식 XII에 요약된 예시적인 합성 방법에 따라 제조될 수 있다:
[반응식 XII]
Figure pct00032
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 반응식 XIII에 요약된 예시적인 합성 방법에 따라 제조될 수 있다:
[반응식 XIII]
Figure pct00033
방법
본 발명은 대상체에서 간염 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 특정 구현예에서, 감염은 B형 간염 바이러스(HBV) 감염을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 감염은 D형 간염 바이러스(HDV) 감염을 포함한다. 다른 구현예에서, 상기 방법은 본 발명의 적어도 하나의 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 대상체에게 투여되는 유일한 항바이러스제이다. 또 다른 구현예에서, 적어도 하나의 화합물은 약제학적으로 허용되는 조성물로 대상체에게 투여된다. 또 다른 구현예에서, 대상체는 간염 바이러스 감염을 치료하는 데 유용한 적어도 하나의 추가 제제가 추가로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 적어도 하나의 추가 제제는 역전사효소 억제제, 캡시드 억제제, cccDNA 형성 억제제, RNA 탈안정화제, HBV 게놈에 대해 표적화된 올리고머성 뉴클레오티드, 면역자극제, 및 HBV 유전자 전사체에 대해 표적화된 GalNAc-siRNA 접합체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 대상체는 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 추가 제제가 공동-투여된다. 또 다른 구현예에서, 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 추가 제제가 공동제형화된다.
본 발명은 또한 대상체에서 HBV 표면 항원(HBsAg) 분비를 직접 또는 간접적으로 억제 및/또는 감소시키는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 HBV-감염 대상체에서 HBsAg의 수준을 감소 또는 최소화하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 HBV-감염 대상체에서 HBeAg의 수준을 감소 또는 최소화하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 HBV-감염 대상체에서 B형 간염 코어 단백질의 수준을 감소 또는 최소화하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 HBV-감염 대상체에서 pg RNA의 수준을 감소 또는 최소화하는 방법을 제공한다.
특정 구현예에서, 상기 방법은 본 발명의 적어도 하나의 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구현예에서, 적어도 하나의 화합물은 약제학적으로 허용되는 조성물로 대상체에게 투여된다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 대상체에게 투여되는 유일한 항바이러스제이다. 또 다른 구현예에서, 대상체는 간염 감염의 치료에 유용한 적어도 하나의 추가 제제를 추가로 투여한다. 또 다른 구현예에서, 적어도 하나의 추가 제제는 역전사효소 억제제, 캡시드 억제제, cccDNA 형성 억제제, RNA 탈안정화제, HBV 게놈에 대해 표적화된 올리고머성 뉴클레오티드, 면역자극제, 및 HBV 유전자 전사체에 대하여 표적화된 GalNAc-siRNA 접합체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 대상체는 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 추가 제제를 공동-투여한다. 또 다른 구현예에서, 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 추가 제제가 공동제형화된다.
특정 구현예에서, 대상체는 HBV로 감염된다. 다른 구현예에서, 대상체는 HDV로 감염된다. 또 다른 구현예에서, 대상체는 HBV 및 HDV로 감염된다.
특정 구현예에서, 대상체는 포유동물이다. 다른 구현예에서, 포유동물은 인간이다.
약제학적 조성물 및 제형
본 발명은 본 발명의 방법을 실시하는 데 유용한 본 발명의 적어도 하나의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 이러한 약제학적 조성물은 대상체에게 투여하기에 적합한 형태로 본 발명의 적어도 하나의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물로 이루어질 수 있으며, 또는 약제학적 조성물은 본 발명의 적어도 하나의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 하나 이상의 추가의 성분, 또는 이들의 일부 조합을 포함할 수 있다. 본 발명의 적어도 하나의 화합물은 당업계에 익히 공지된 바와 같이, 생리학적으로 허용되는 양이온 또는 음이온과의 조합과 같은 생리학적으로 허용되는 염의 형태로 약제학적 조성물에 존재할 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명의 방법을 실시하는 데 유용한 약제학적 조성물은 1ng/kg/일 내지 100mg/kg/일의 투여량을 전달하도록 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, 본 발명을 실시하는 데 유용한 약제학적 조성물은 1ng/kg/일 내지 1,000mg/kg/일의 투여량을 전달하도록 투여될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에서 활성 성분, 약제학적으로 허용되는 담체, 및 임의의 추가의 성분의 상대적인 양은 치료되는 대상체의 신원, 크기 및 상태에 따라 그리고 조성물이 투여되는 경로에 따라 달라질 것이다. 예로서, 조성물은 0.1% 내지 100%(w/w) 활성 성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 방법에 유용한 약제학적 조성물은 비강, 흡입, 경구, 직장, 질, 흉막, 복막, 비경구, 국소, 경피, 폐, 비강내, 협측, 안과, 경막외, 척수강내, 정맥내 또는 다른 투여 경로용으로 적합하게 개발될 수 있다. 본 발명의 방법 내에서 유용한 조성물은 뇌, 뇌간 또는 포유동물 또는 조류의 중추신경계의 임의의 다른 부분에 직접 투여될 수 있다. 다른 고려되는 제형은 돌출된 나노입자, 미소구체, 리포솜 제제, 코팅된 입자, 중합체 접합체, 활성 성분을 함유하는 재밀봉된 적혈구, 및 면역학적-기반 제형을 포함한다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 불용성 물질의 조작 및 이의 생체 이용률의 개선, 제어 또는 지속 방출 제품의 개발 및 균질한 조성물의 생성을 허용하는 약제학적 매트릭스의 일부이다. 예로서, 약제학적 매트릭스는 고온 용융 압출, 고체 용액, 고체 분산액, 크기 감소 기술, 분자 복합체(예: 사이클로덱스트린 등), 미세입자, 및 입자 및 제형 코팅 공정을 사용하여 제조될 수 있다. 무정형 또는 결정질 상은 이러한 공정에서 사용될 수 있다.
투여 경로(들)는 당업자에게 용이하게 명백할 것이며, 치료될 질환의 유형 및 중증도, 치료되는 수의학적 또는 인간 환자의 유형 및 연령 등을 포함하는 임의의 수의 인자에 의존할 것이다.
본원에 기재된 약제학적 조성물의 제형은 약리학 및 약제학 분야에서 공지되거나 이후에 개발되는 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 이러한 제조 방법은 활성 성분을 담체 또는 하나 이상의 다른 보조 성분과 결합시키는 단계를 포함하고, 그 후 필요하거나 바람직하다면, 제품을 목적하는 단일 용량 또는 다중 용량 단위로 성형하거나 포장하는 단계를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "단위 투여량"은 소정량의 활성 성분을 포함하는 약제학적 조성물의 별개의 양이다. 활성 성분의 양은 일반적으로 대상체에게 투여될 활성 성분의 용량 또는 이러한 용량의 편리한 분획, 예를 들어, 이러한 용량의 1/2 또는 1/3과 동일하다. 단위 투여 형태는 단일 1일 투여량 또는 다중 1일 투여량(예: 1일당 약 1 내지 4회 이상)일 수 있다. 다중 1일 투여량이 사용되는 경우, 단위 투여 형태는 각 투여량에 대해 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에 제공된 약제학적 조성물의 설명은 주로 인간에의 윤리적 투여에 적합한 약제학적 조성물에 관한 것이지만, 이러한 조성물이 일반적으로 모든 종류의 동물에 투여하기에 적합하다는 것이 당업자는 이해할 것이다. 조성물이 다양한 동물에의 투여에 적합하도록 하기 위해 인간에의 투여에 적합한 약제학적 조성물의 변형은 잘 이해되고 있으며, 통상적으로 숙련된 수의학 약리학자는 단지 통상적인 실험을 통해 이러한 변형을 설계 및 수행할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물의 투여가 고려된 대상체는 인간 및 다른 영장류, 소, 돼지, 말, 양, 고양이 및 개와 같은 상업적으로 관련된 포유동물을 포함하는 포유동물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 사용하여 제형화된다. 특정 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 치료적 유효량의 본 발명의 적어도 하나의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 유용한 약제학적으로 허용되는 담체는 글리세롤, 물, 식염수, 에탄올, 재조합 인간 알부민(예: Recombumin®), 가용화된 젤라틴(예: Gelofusine®), 및 인산염 및 유기산의 염과 같은 다른 약제학적으로 허용되는 염 용액을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 이들 및 다른 약제학적으로 허용되는 담체의 예는 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences(1991, Mack Publication Co, New Jersey)]에 기재되어 있다.
담체는, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예: 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 재조합 인간 알부민, 가용화된 젤라틴, 이들의 적합한 혼합물 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기의 유지에 의해 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물의 작용의 방지는 다양한 항균 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등에 의해 달성될 수 있다. 많은 경우에, 등장화제, 예를 들어, 당, 염화나트륨, 또는 폴리알콜, 예를 들어, 만니톨 및 소르비톨이 조성물에 포함된다. 주사가능한 조성물의 연장된 흡수는, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 또는 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 제제를 조성물 중에 포함시킴으로써 야기될 수 있다.
제형은 통상적인 부형제, 즉 경구, 비경구, 비강, 흡입, 정맥내, 피하, 경피 장내, 또는 당업계에 공지된 임의의 다른 적합한 투여 방식에 적합한 약제학적으로 허용되는 유기 또는 무기 담체 물질과의 혼합물로 사용될 수 있다. 약제학적 제제는 멸균될 수 있고, 필요에 따라, 보조제, 예를 들어, 윤활제, 방부제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압 완충액에 영향을 미치는 염, 착색제, 향미제 및/또는 방향 부여 물질 등과 혼합될 수 있다. 이들은 또한 목적하는 경우, 다른 활성제, 예를 들어, 다른 진통제, 항불안제 또는 최면제(hyponotic agent)와 함께 조합될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, "추가 성분"은 약제학적 담체로서 사용될 수 있는 하나 이상의 성분을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.005중량% 내지 2.0중량%의 방부제를 포함할 수 있다. 방부제는 환경에서 오염물에 대한 노출의 경우에 부패를 방지하는 데 사용된다. 본 발명에 따라 유용한 방부제의 예는 벤질 알콜, 소르브산, 파라벤, 이미드우레아 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 하나의 이러한 방부제는 약 0.5% 내지 2.0% 벤질 알콜 및 0.05% 내지 0.5% 소르브산의 조합이다.
조성물은 화합물의 분해를 억제하는 산화방지제 및 킬레이트제를 포함할 수 있다. 일부 화합물에 대한 산화방지제는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.01중량% 내지 0.3중량%의 예시적 범위로 BHT, BHA, α-토코페롤 및 아스코르브산, 또는 0.03중량% 내지 0.1중량% 범위의 BHT이다. 킬레이트제는 조성물의 총 중량을 기준으로 0.01중량% 내지 0.5중량%의 양으로 존재할 수 있다. 예시적인 킬레이트화제는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.01중량% 내지 0.20중량% 범위, 또는 0.02중량% 내지 0.10중량% 범위의 에데테이트 염(예: 에데트산이나트륨) 및 시트르산을 포함한다. 킬레이트제는 제형의 저장 수명에 유해할 수 있는 조성물 중 금속 이온을 킬레이팅하는 데 유용하다. BHT 및 에데트산이나트륨은 각각 예시적인 산화방지제 및 킬레이트제이지만, 일부 화합물의 경우, 다른 적합한 및 동등한 산화방지제 및 킬레이트제가 따라서 당업자에게 공지되어 있는 바와 같이 치환될 수 있다.
액체 현탁액은 수성 또는 유성 비히클(vehicle) 중의 활성 성분의 현탁액을 달성하기 위한 통상적인 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 수성 비히클은, 예를 들어, 물, 및 등장성 식염수를 포함한다. 유성 비히클은, 예를 들어, 아몬드 오일, 유성 에스테르, 에틸 알콜, 식물성 오일, 예를 들어, 아라키스, 올리브, 참깨 또는 코코넛 오일, 분획화된 식물성 오일, 및 광유, 예를 들어, 액체 파라핀을 포함한다. 액체 현탁액은 현탁제, 분산제 또는 습윤제, 유화제, 완화제, 방부제, 완충제, 염, 향미제, 착색제, 및 감미제를 포함하지만 이에 제한되지 않는 하나 이상의 추가 성분을 추가로 포함할 수 있다. 유성 현탁액은 증점제를 추가로 포함할 수 있다. 공지된 현탁제는 소르비톨 시럽, 수소화된 식용 지방, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트라가간트 검, 아카시아 검, 및 셀룰로스 유도체, 예를 들어, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 공지된 분산제 또는 습윤제는 천연 포스파티드, 예를 들어, 레시틴, 알킬렌 옥사이드와 지방산의, 장쇄 지방족 알콜의, 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르의, 또는 지방산 및 헥시톨 무수물(예: 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트)로부터 유래된 부분 에스테르와의 축합 생성물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 공지된 유화제는 레시틴, 아카시아, 및 이온성 또는 비이온성 계면활성제를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 공지된 방부제는 메틸, 에틸, 또는 n-프로필 파라-하이드록시벤조에이트, 아스코르브산 및 소르브산을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 공지된 감미제는, 예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 수크로스, 및 사카린을 포함한다.
수성 또는 유성 용매 중의 활성 성분의 액체 용액은 액체 현탁액과 실질적으로 동일한 방식으로 제조될 수 있고, 1차 차이(primary difference)는 활성 성분이 용매에 현탁되기 보다는 용해된다는 것이다. 본원에 사용된 바와 같이, "유상" 액체는 탄소-함유 액체 분자를 포함하며, 물보다 적은 극성 특성을 나타내는 것이다. 본 발명의 약제학적 조성물의 액체 용액은 액체 현탁액과 관련하여 기재된 각 성분을 포함할 수 있으며, 현탁제는 용매 중의 활성 성분의 용해를 반드시 보조할 필요는 없다는 것을 이해해야 한다. 수성 용매는, 예를 들어, 물, 및 등장성 식염수를 포함한다. 유성 용매는, 예를 들어, 아몬드 오일, 유성 에스테르, 에틸 알콜, 식물성 오일, 예를 들어, 아라키스, 올리브, 참깨 또는 코코넛 오일, 분획화된 식물성 오일, 및 광유, 예를 들어, 액체 파라핀을 포함한다.
본 발명의 약제학적 제제의 분말 및 과립 제형은 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 제형은 대상체에게 직접 투여될 수 있고, 예를 들어, 정제를 형성하거나, 캡슐을 충전하거나, 또는 수성 또는 유성 비히클을 이에 첨가하여 수성 또는 유성 현탁액 또는 용액을 제조하는 데 사용될 수 있다. 이들 제형 각각은 하나 이상의 분산제 또는 습윤제, 현탁제, 이온성 및 비이온성 계면활성제, 및 방부제를 추가로 포함할 수 있다. 추가의 부형제, 예를 들어, 충전제 및 감미제, 향미제 또는 착색제가 또한 이들 제형에 포함될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 수중유 에멀젼 또는 유중수 에멀젼의 형태로 제조, 포장 또는 판매될 수 있다. 유성 상은 식물성 오일, 예를 들어, 올리브 또는 아라키스 오일, 광유, 예를 들어, 액체 파라핀, 또는 이들의 조합일 수 있다. 이러한 조성물은 또한 하나 이상의 유화제, 예를 들어, 천연 검, 예를 들어, 아카시아 검 또는 트라가간트 검, 천연 포스파티드, 예를 들어, 대두 또는 레시틴 포스파티드, 지방산 및 헥시톨 무수물의 조합으로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어, 소르비탄 모노올레이트, 및 이러한 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트를 포함한다. 이러한 에멀젼은 또한, 예를 들어, 감미제 또는 향미제를 포함하는 추가의 성분을 함유할 수 있다.
화학적 조성물로 함침시키거나 코팅하는 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 화학적 조성물을 표면 상에 증착 또는 결합시키는 방법, 물질의 합성 동안 물질의 구조 내로 화학적 조성물을 혼입하는 방법, 및 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액을 후속적 건조를 포함하거나 포함하지 않고 흡수성 물질 내로 흡수시키는 방법을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 성분을 혼합하는 방법은, 당업자에게 공지된 바와 같이, 물리적 밀링, 고체 및 현탁액 제형 중의 펠렛의 사용 및 경피 패치에서의 혼합을 포함한다.
투여/투여
투여 섭생은 유효량을 구성하는 것에 영향을 미칠 수 있다. 치료 제형은 질환 또는 장애의 발병 전 또는 후에 환자에게 투여될 수 있다. 또한, 몇개의 분할된 용량 뿐만 아니라 시차 용량은 매일 또는 순차적으로 투여될 수 있거나, 또는 투여량은 연속적으로 주입될 수 있거나, 또는 볼러스 주입(bolus injection)일 수 있다. 또한, 치료 제형의 용량은 치료적 또는 예방적 상황의 긴급성에 의해 표시된 바와 같이 비례적으로 증가 또는 감소될 수 있다.
환자, 예를 들어, 포유동물, 예를 들어, 인간에게 본 발명의 조성물의 투여는 본원에 고려되는 질환 또는 장애를 치료하는 데 효과적인 용량 및 기간 동안 공지된 절차를 사용하여 수행될 수 있다. 치료 효과를 달성하는 데 필요한 치료 화합물의 유효량은 사용되는 특정 화합물의 활성; 투여 시간; 화합물의 배설 속도; 치료 기간; 화합물과 조합하여 사용되는 다른 약물, 화합물 또는 물질; 질환 또는 장애의 상태, 나이, 성별, 체중, 조건, 일반적인 건강 및 치료되는 환자의 이전 의학적 병력, 및 의료 분야에서 익히 공지된 유사 요인과 같은 요인에 따라 달라질 수 있다. 투여 섭생은 최적의 치료 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 예를 들어, 몇개의 분할 투여량은 매일 투여될 수 있거나, 또는 투여량은 치료 상황의 긴급성에 의해 표시된 바와 같이 비례적으로 감소될 수 있다. 본 발명의 치료 화합물에 대한 유효 투여량 범위의 비제한적인 예는 약 0.01mg/kg 내지 100mg/kg 체중/일이다. 당업자는 과도한 실험 없이 관련 인자를 연구하고, 치료 화합물의 유효량에 관한 결정을 할 수 있을 것이다.
화합물은 1일 수회로 빈번하게 동물에게 투여될 있거나, 덜 빈번하게, 예를 들어, 1일 1회, 1주 1회, 2주 마다 1회, 월 1회, 또는 훨씬 덜 빈번하게, 예를 들어, 수 개월마다 1회 또는 심지어 1년 이하에 1회 투여될 수 있다. 1일당 투여되는 화합물의 양은, 비제한적인 예에서, 매일, 격일로, 2일 마다, 3일 마다, 4일 마다 또는 5일 마다 투여될 수 있다는 것이 이해된다. 예를 들어, 격일 투여의 경우, 5mg/일 투여량이 월요일에 개시되고, 수요일에 첫 번째 후속 5mg/일 투여량이 투여되고, 금요일에 제2 후속 5mg/일 투여량이 투여되는 등일 수 있다. 투여 빈도는 당업자에게 쉽게 명백하고, 다수의 요인, 예를 들어, 치료될 질환의 유형 및 중증도, 및 동물의 유형 및 연령에 의존하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약제학적 조성물에서 활성 성분의 실제 투여 수준은 환자에게 독성 없이 특정 환자, 조성물 및 투여 방식에 대한 바람직한 치료 반응을 달성하는 데 효과적인 활성 성분의 양을 수득하기 위해 변화될 수 있다.
의사, 예를 들어, 당업계에서 통상의 지식을 가진 의사 또는 수의사는 필요한 약제학적 조성물의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 목적하는 치료 효과를 달성하기 위해 요구되는 것보다 낮은 수준으로 약제학적 조성물에 사용되는 본 발명의 화합물의 투여량을 시작하고, 목적하는 효과가 달성될 때까지 용량을 점진적으로 증가시킬 수 있다.
특정 구현예에서, 투여 용이성 및 용량의 균일성을 위해 투여 단위 형태로 화합물을 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에 사용된 바와 같은 투여 단위 형태는 치료될 환자에 대한 단일 용량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하고; 각각의 단위는 요구되는 약제학적 비히클과 관련하여 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 치료 화합물의 소정량을 함유한다. 본 발명의 투여 단위 형태는 (a) 치료 화합물의 고유 특성 및 달성될 특정 치료 효과, 및 (b) 환자에서 질환 또는 장애를 치료하기 위한 이러한 치료 화합물을 배합/제형화하는 분야에 내재된 제한에 의해 지시되고 이에 직접적으로 의존한다.
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 1일당 1 내지 5회 이상의 범위의 용량으로 환자에게 투여된다. 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 매일 1회, 2일 마다 1회, 3일 마다 1회 내지 1주일에 1회, 2주 마다 1회를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 용량 범위로 환자에게 투여된다. 본 발명의 다양한 조합 조성물의 투여 빈도는 연령, 치료될 질환 또는 장애, 성별, 전반적인 건강, 및 다른 요인을 포함하지만, 이에 제한되지 않은 많은 요인에 따라 대상체마다 달라질 것임이 당업자에게 용이하게 명백할 것이다. 따라서, 본 발명은 임의의 특정 투여 섭생에 제한되는 것으로 해석되어서는 안되며, 임의의 환자에게 투여되는 정확한 용량 및 조성물은 환자에 대한 다른 모든 요인을 고려하여 주치의에 의해 결정될 것이다.
투여를 위한 본 발명의 화합물은 약 1㎍ 내지 약 7,500mg, 약 20㎍ 내지 약 7,000mg, 약 40㎍ 내지 약 6,500mg, 약 80㎍ 내지 약 6,000mg, 약 100㎍ 내지 약 5,500mg, 약 200㎍ 내지 약 5,000mg, 약 400㎍ 내지 약 4,000mg, 약 800㎍ 내지 약 3,000mg, 약 1mg 내지 약 2,500mg, 약 2mg 내지 약 2,000mg, 약 5mg 내지 약 1,000mg, 약 10mg 내지 약 750mg, 약 20mg 내지 약 600mg, 약 30mg 내지 약 500mg, 약 40mg 내지 약 400mg, 약 50mg 내지 약 300mg, 약 60mg 내지 약 250mg, 약 70mg 내지 약 200mg, 약 80mg 내지 약 150mg 범위, 및 그 사이의 임의의 및 모든 전체 또는 부분 증분(partial increment)일 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물의 투여량은 약 0.5㎍ 내지 약 5,000mg이다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 조성물에 사용되는 본 발명의 화합물의 투여량은 약 5,000mg 미만, 또는 약 4,000mg 미만, 또는 약 3,000mg 미만, 또는 약 2,000mg 미만, 또는 약 1,000mg 미만, 또는 약 800mg 미만, 또는 약 600mg 미만, 또는 약 500mg 미만, 또는 약 200mg 미만, 또는 약 50mg 미만이다. 유사하게, 일부 구현예에서, 본원에 기재된 제2 화합물의 투여량은 약 1,000mg 미만, 또는 약 800mg 미만, 또는 약 600mg 미만, 또는 약 500mg 미만, 또는 약 400mg 미만, 또는 약 300mg 미만, 또는 약 200mg 미만, 또는 약 100mg 미만, 또는 약 50mg 미만, 또는 약 40mg 미만, 또는 약 30mg 미만, 또는 약 25mg 미만, 또는 약 20mg 미만, 또는 약 15mg 미만, 또는 약 10mg 미만, 또는 약 5mg 미만, 또는 약 2mg 미만, 또는 약 1mg 미만, 또는 약 0.5mg 미만, 및 이들의 임의의 및 모든 전체 또는 부분 증분이다.
특정 구현예에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 단독으로 또는 제2 약제학적 제제를 보유하기 위한 용기; 및 환자의 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 감소시키기 위해 화합물을 사용하기 위한 지침서를 포함하는 패키징된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
용어 "용기"는 약제학적 조성물을 보유하기 위한 또는 안정성 또는 수분 흡수를 관리하기 위한 임의의 용기를 포함한다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 용기는 액체(용액 및 현탁액), 반고체, 동결건조된 고체, 용액 및 이중 챔버 내에 존재하는 분말 또는 동결건조된 제형과 같은 약제학적 조성물을 함유하는 패키징이다. 다른 구현예에서, 용기는 약제학적 조성물을 함유하는 패키징이 아니다, 즉 용기는패키징된 약제학적 조성물 또는 패키징되지 않은 약제학적 조성물 및 약제학적 조성물의 사용을 위한 지침서를 함유하는 박스 또는 바이알과 같은 용기이다. 또한, 패키징 기술은 당업계에 익히 공지되어 있다. 약제학적 조성물의 사용을 위한 지침서는 약제학적 조성물을 함유하는 패키징에 함유될 수 있고, 이러한 지침서는 패키징된 제품에 대한 증가된 기능적 관계를 형성한다는 것을 이해해야 한다. 그러나, 지침서는 이의 의도된 기능을 수행하는, 예를 들어, 환자의 질환 또는 장애를 치료, 예방 또는 감소시키는 화합물의 능력에 관한 정보를 함유할 수 있다는 것을 이해해야 한다.
투여
본 발명의 임의의 조성물의 투여 경로는 흡입, 경구, 비강, 직장, 비경구, 설하, 경피, 경점막(예: 설하, 설측, (경)협측, (경)요도, 질(예: 경- 및 질주위), (내)비강, 및 (경)직장), 방광내, 폐내, 십이지장내, 위내, 척추강내, 경막외, 흉막내, 복강내, 피하, 근육내, 피내, 동맥내, 정맥내, 기관지내, 흡입 및 국소 투여를 포함한다.
적합한 조성물 및 투여 형태는, 예를 들어, 정제, 캡슐, 캐플릿(caplet), 환제, 겔 캡, 트로키(troche), 에멀젼, 분산액, 현탁액, 용액, 시럽, 과립, 비드, 경피 패치, 겔, 분말, 펠렛, 마그마, 로젠지, 크림, 페이스트, 플라스터, 로션, 디스크, 좌약, 비강 또는 경구 투여용 액체 스프레이, 흡입용 건조 분말 또는 에어로졸화 제형, 방광내 투여용 조성물 및 제형 등을 포함한다. 본 발명에 유용한 제형 및 조성물은 본원에 기재된 특정 제형 및 조성물에 제한되지 않는다는 것이 이해되어야 한다.
경구 투여
경구 적용의 경우, 정제, 당의정, 액체, 점적제, 캡슐, 캐플릿 및 겔캡이 특히 적합하다. 경구 투여에 적합한 다른 제형은 분말 또는 과립 제형, 수성 또는 유성 현탁액, 수성 또는 유성 용액, 페이스트, 겔, 치약, 구강 세척제, 코팅, 구강 세정제, 또는 에멀젼을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 경구 사용용으로 의도된 조성물은 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이러한 조성물은 정제의 제조에 적합한 불활성 비독성의 일반적으로 안전한 것으로 인식되는(GRAS) 약제학적 부형제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 이러한 부형제는, 예를 들어, 불활성 희석제, 예를 들어, 락토스; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어, 옥수수전분; 결합제, 예를 들어, 전분; 및 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
정제는 비-코팅(non-coated)될 수 있거나, 이들은 대상체의 위장관에서 지연된 붕해를 달성하기 위해 공지된 방법을 사용하여 코팅될 수 있고, 이에 의해 활성 성분의 지속적인 방출 및 흡수를 제공한다. 예로서, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 물질이 정제를 코팅하는 데 사용될 수 있다. 또한, 예로서, 정제는 미국 특허 제4,256,108호; 제4,160,452호; 및 제4,265,874호에 기재된 방법으로 사용하여 코팅되어 삼투압 조절 방출 정제를 형성할 수 있다. 정제는 약제학적으로 우아하고 맛있는(elegant and palatable) 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제, 방부제, 또는 이들의 일부 조합을 추가로 포함할 수 있다. 활성 성분을 포함하는 경질 캡슐은 젤라틴과 같은 생리학적으로 분해가능한 조성물을 사용하여 제조될 수 있다. 캡슐은 활성 성분을 포함하며, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘, 또는 카올린과 같은 불활성 고체 희석제를 포함하는 추가의 성분을 추가로 포함할 수 있다.
활성 성분을 포함하는 경질 캡슐은 젤라틴과 같은 생리학적으로 분해가능한 조성물을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 경질 캡슐은 활성 성분을 포함하며, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘, 또는 카올린과 같은 불활성 고체 희석제를 포함하는 추가의 성분을 추가로 포함할 수 있다.
활성 성분을 포함하는 연질 젤라틴 캡슐은 생리적으로 분해가능한 조성물, 예를 들어, 동물 유래 콜라겐 또는 히프로멜로스로부터 젤라틴, 셀룰로스의 변형된 형태를 사용하여 제조될 수 있고, 젤라틴, 물 및 가소제, 예를 들어, 소르비톨 또는 글리세롤의 임의의 혼합물을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 연질 캡슐은 물 또는 오일 배지, 예를 들어, 땅콩 오일, 액체 파라핀, 또는 올리브 오일과 혼합될 수 있는 활성 성분을 포함한다.
경구 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 통상적인 수단에 의해 약제학적으로 허용되는 부형제, 예를 들어, 결합제; 충전제; 윤활제; 붕해제; 또는 습윤제로 제조된 정제 또는 캡슐의 형태일 수 있다. 목적하는 경우, 정제는 적합한 방법 및 코팅 물질, 예를 들어, Colorcon, West Point, Pa.로부터 이용 가능한 OPADRY® 필름 코팅 시스템(예: OPADRY® OY 유형, OYC 유형, 유기 장 OY-P 유형, 수성 장 OY-A 유형, OY-PM 유형 및 OPADRY® White, 32K18400)을 사용하여 코팅될 수 있다. 유사한 유형의 필름 코팅 또는 다른 회사의 중합체 생성물이 사용될 수 있다는 것이 이해된다.
활성 성분을 포함하는 정제는, 예를 들어, 임의로 하나 이상의 추가 성분과 함께 활성 성분을 압축 또는 성형시킴으로써 제조될 수 있다. 압축 정제는 적절한 장치에서, 임의로 하나 이상의 결합제, 윤활제, 부형제, 표면 활성제 및 분산제와 혼합된 분말 또는 과립 제제와 같은 자유 유동성 형태로 활성 성분을 압축함으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는, 적합한 장치에서, 활성 성분, 약제학적으로 허용되는 담체, 및 혼합물을 습윤시키기에 적어도 충분한 액체의 혼합물을 성형시킴으로써 제조될 수 있다. 정제의 제조에 사용된 약제학적으로 허용되는 부형제는 불활성 희석제, 과립화제 및 붕해제, 결합제 및 윤활제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 공지된 분산제는 감자 전분 및 나트륨 전분 글리콜레이트를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 공지된 표면 활성제는 나트륨 라우릴 설페이트를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 공지된 희석제는 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 미세결정성 셀룰로스, 인산칼슘, 인산수소칼슘 및 인산나트륨을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 공지된 과립화제 및 붕해제는 옥수수 전분 및 알긴산을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 공지된 결합제는 젤라틴, 아카시아, 예비 젤라틴화 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 공지된 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 실리카 및 탈크를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
과립화 기술은 활성 성분의 출발 분말 또는 기타 미립자 물질을 변형시키기 위한 약제학 분야에 익히 공지되어 있다. 분말은 전형적으로 결합제 물질과 "과립"으로서 지칭되는 더 큰 영구적 자유 유동성 응집체 또는 과립으로 혼합된다. 예를 들어, 용매-사용 "습식" 과립화 공정은 일반적으로 분말이 결합제 물질과 결합하고, 이후 용매가 증발되어야 하는 습식 과립화 괴상의 형성을 초래하는 조건하에 물 또는 유기 용매로 습윤됨을 특징으로 한다.
용융 과립화는 일반적으로 본질적으로 첨가된 물 또는 다른 액체 용매의 부재하에 실온에서 고체 또는 반고체인(즉, 비교적 낮은 연화점 또는 융점 범위를 갖는) 물질을 사용하여 분말 또는 다른 물질의 과립화를 촉진함으로 이루어진다. 융점 범위의 온도로 가열될 때, 낮은 용융 고체는 액화되어 결합제 또는 과립화 매질로서 작용한다. 액화된 고체는 그 자체가 이것이 접촉되는 분말 물질의 표면에 확산되고, 냉각시, 초기 물질이 함께 결합된 고체 과립화 괴상(solid granulated mass)을 형성한다. 이어서, 생성되는 용융 과립은 타정기(tablet press)에 제공될 수 있거나 경구 투여 형태를 제조하기 위해 캡슐화될 수 있다. 용융 과립은 고체 분산액 또는 고체 용액을 형성함으로써 활성물(즉, 약물)의 용해 속도 및 생체이용률을 개선시킨다.
미국 특허 제5,169,645호는 개선된 유동 특성을 갖는 직접 압축성 왁스-함유 과립을 개시한다. 과립은 왁스가 특정 유동 개선 첨가제와 함께 용융물에 혼합된 후 혼합물의 냉각 및 과립화될 때 수득된다. 특정 구현예에서, 왁스 자체만이 왁스(들) 및 첨가제(들)의 용융 조합에서 용융되고, 다른 경우에는, 왁스(들) 및 첨가제(들) 모두가 용융된다.
본 발명은 또한 본 발명의 방법 내에서 유용한 하나 이상의 화합물의 지연된 방출을 제공하는 층을 포함하는 다층 정제, 및 본 발명의 방법 내에서 유용한 하나 이상의 화합물의 즉시 방출을 제공하는 추가의 층을 포함한다. 왁스/pH-민감성 중합체 혼합물을 사용하여, 활성 성분이 포획되어 이의 지연된 방출을 보장하는 위 불용성 조성물이 수득될 수 있다.
경구 투여용 액체 제제는 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 액체 제제는 현탁제(예: 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로스 또는 수소화된 식용 지방); 유화제(예: 레시틴 또는 아카시아); 비-수성 비히클(예: 아몬드 오일, 유성 에스테르 또는 에틸 알콜); 및 방부제(예: 메틸 또는 프로필 파라-하이드록시 벤조에이트 또는 소르브산)와 같은 약제학적으로 허용되는 첨가제를 사용하여 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다. 경구 투여에 적합한 본 발명의 약제학적 조성물의 액체 제형은 액체 형태 또는 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클로 재구성하도록 의도된 건조 제품의 형태로 제조, 포장 및 판매될 수 있다.
비경구 투여
본원에 사용된 바와 같이, 약제학적 조성물의 "비경구 투여"는 대상체의 조직의 물리적 파괴 및 조직의 파괴를 통한 약제학적 조성물의 투여를 특징으로 하는 임의의 투여 경로를 포함한다. 따라서, 비경구 투여는 조성물의 주사, 외과적 절개를 통한 조성물의 적용, 조직-투과성 비외과적 상처를 통한 조성물의 적용 등에 의한 약제학적 조성물의 투여를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 특히, 비경구 투여는 피하, 정맥내, 복강내, 근육내, 흉골내 주사, 및 신장 투석 주입 기술을 포함하지만 이에 제한되지 않는 것으로 고려된다.
비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물의 제형은 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들어, 멸균수 또는 멸균 등장성 식염수와 조합된 활성 성분을 포함한다. 이러한 제형은 볼러스 투여 또는 연속 투여에 적합한 형태로 제조, 포장, 또는 판매될 수 있다. 주사가능한 제형은 앰플과 같은 단위 투여 형태 또는 방부제를 함유하는 다중 투여량 용기로 제조, 포장, 또는 판매될 수 있다. 주사가능한 제형은 또한 환자-제어된 진통(PCA) 장치와 같은 장치에서 제조, 포장, 또는 판매될 수 있다. 비경구 투여용 제형은 현탁액, 용액, 유성 또는 수성 비히클 중 에멀젼, 페이스트 및 이식가능한 지속 방출 또는 생분해성 제형을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 이러한 제형은 현탁제, 안정화제 또는 분산제를 포함하지만 이에 제한되지 않는 하나 이상의 추가의 성분을 추가로 포함할 수 있다. 비경구 투여용 제형의 하나의 구현예에서, 활성 성분은 재구성된 조성물의 비경구 투여 전에 적합한 비히클(예: 멸균 발열원 비함유 물)로 재구성하기 위한 건조(즉, 분말 또는 과립) 형태로 제공된다.
약제학적 조성물은 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액 또는 용액 형태로 제조, 포장, 또는 판매될 수 있다. 이 현탁액 또는 용액은 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있고, 활성 성분 이외에, 본원에 기재된 분산제, 습윤제, 또는 현탁제와 같은 추가의 성분을 포함할 수 있다. 이러한 멸균 주사가능한 제형은, 예를 들어, 물 또는 1,3-부탄디올과 같은 비경구적으로 허용되는 비독성 희석제 또는 용매를 사용하여 제조될 수 있다. 다른 허용되는 희석제 및 용매는 링거 용액, 등장성 염화나트륨 용액, 및 비휘발성 오일, 예를 들어, 합성 모노- 또는 디-글리세라이드를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 유용한 다른 비경구 투여 가능한 제형은 재조합 인간 알부민, 유동화 젤라틴, 리포솜 제제, 또는 생분해성 중합체 시스템의 성분으로서 미세결정성 형태의 활성 성분을 포함하는 것들을 포함한다. 지속 방출 또는 이식용 조성물은 약제학적으로 허용되는 중합체 또는 소수성 물질, 예를 들어, 에멀젼, 이온 교환 수지, 난용성 중합체, 또는 난용성 염을 포함할 수 있다.
국소 투여
약제의 국소 투여를 위한 장애물은 표피의 각질층이다. 각질층은 단백질, 콜레스테롤, 스핑고지질, 유리 지방산 및 다양한 다른 지질로 구성된 매우 내성 층이고, 각질화 및 살아있는 세포를 포함한다. 각질층을 통한 화합물의 침투 속도(플럭스(flux))를 제한하는 요인 중 하나는 피부 표면 상에 적재되거나 적용될 수 있는 활성 물질의 양이다. 피부의 단위 면적당 적용되는 활성 물질의 양이 많을수록, 피부 표면과 피부의 하위 층 사이의 농도 구배가 더 커지고, 또한 피부를 통한 활성 물질의 확산력이 더 커진다. 따라서, 더 큰 농도의 활성 물질을 함유하는 제형은 다른 모든 조건이 동일하고 더 낮은 농도를 갖는 제형보다 피부를 통해 활성 물질의 침투가 더 많고 더 일관된 속도로 발생할 가능성이 더 높다.
국소 투여에 적합한 제형은 액체 또는 반-액체 제제, 예를 들어, 리니먼트(liniment), 로션, 수중유 또는 유중수 에멀젼, 예를 들어, 크림, 연고 또는 페이스트, 및 용액 또는 현탁액을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 국소적으로 투여 가능한 제형은, 예를 들어, 활성 성분의 농도가 용매 중의 활성 성분의 용해도 한계만큼 높을 수 있지만, 약 1% 내지 약 10%(w/w)의 활성 성분을 포함할 수 있다. 국소 투여를 위한 제형은 본원에 기재된 하나 이상의 추가의 성분을 추가로 포함할 수 있다.
침투 증강제가 사용될 수 있다. 이러한 물질은 피부를 통한 약물의 침투 속도를 증가시킨다. 당해 분야의 전형적인 증강제는 에탄올, 글리세롤 모노라우레이트, PGML(폴리에틸렌 글리콜 모노라우레이트), 디메틸설폭사이드 등을 포함한다. 다른 증강제는 올레산, 올레일 알코올, 에톡시디글리콜, 라우로카프람, 알칸카복실산, 디메틸설폭사이드, 극성 지질, 또는 N-메틸-2-피롤리돈을 포함한다.
본 발명의 조성물 중 일부의 국소 전달을 위한 하나의 허용가능한 비히클은 리포좀을 함유할 수 있다. 리포좀의 조성 및 이들의 용도는 당업계에 공지되어 있다(즉, 미국 특허 제6,323,219호).
대안적인 구현예에서, 국소적 활성 약제학적 조성물은 임의로 다른 성분, 예를 들어, 보조제, 산화방지제, 킬레이트제, 계면활성제, 발포제, 습윤제, 유화제, 점성제, 완충제, 방부제 등과 조합될 수 있다. 다른 구현예에서, 침투 또는 침투 증강제가 조성물에 포함되고, 침투 증강제가 결여된 조성물과 관련하여 각질층 내로 및 이를 통한 활성 성분의 경피적 침투를 개선하는 데 효과적이다. 올레산, 올레일 알코올, 에톡시디글리콜, 라우로카프람, 알칸카복실산, 디메틸설폭사이드, 극성 지질, 또는 N-메틸-2-피롤리돈을 포함하는 다양한 침투 증강제가 당업자에게 공지되어 있다. 또 다른 측면에서, 조성물은 각질층의 구조에서 장애를 증가시키는 기능을 하고, 따라서 각질층에 걸친 증가된 수송을 가능하게 하는 하이드로트로픽제를 추가로 포함할 수 있다. 이소프로필 알콜, 프로필렌 글리콜, 또는 나트륨 크실렌 설포네이트와 같은 다양한 하이드로트로픽제가 당업자에게 공지되어 있다.
국소적 활성 약제학적 조성물은 목적하는 변화에 영향을 미치는 데 효과적인 양으로 적용되어야 한다. 본원에 사용된 바와 같이, "유효량"은 변화가 목적시되는 피부 표면의 영역을 커버하기에 충분한 양을 의미한다. 활성 화합물은 조성물의 약 0.0001중량% 내지 약 15중량% 용적의 양으로 존재해야 한다. 예를 들어, 이것은 조성물의 약 0.0005% 내지 약 5%의 양으로 존재해야 하고; 예를 들어, 이것은 조성물의 약 0.001% 내지 약 1%의 양으로 존재해야 한다. 이러한 화합물은 합성적 또는 자연적으로 유도될 수 있다.
협측 투여
본 발명의 약제학적 조성물은 협측 투여에 적합한 제형으로 제조, 포장, 또는 판매될 수 있다. 이러한 제형은, 예를 들어, 통상적인 방법을 사용하여 제조된 정제 또는 로젠지의 형태일 수 있고, 예를 들어, 0.1 내지 20%(w/w)의 활성 성분을 함유할 수 있고, 나머지는 경구 용해가능한 또는 분해가능한 조성물 및, 임의로, 본원에 기재된 추가의 성분 중 하나 이상을 포함한다. 대안적으로, 협측 투여에 적합한 제형은 활성 성분을 포함하는 분말 또는 에어로졸화 또는 분무화된 용액 또는 현탁액을 포함할 수 있다. 이러한 분말화, 에어로졸화 또는 에어로졸화된 제형은, 분산될 때, 약 0.1 내지 약 200㎚ 범위의 평균 입자 또는 액적 크기를 가질 수 있고, 본원에 기재된 추가 성분 중 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다. 본원에 기술된 제형의 예는 완전하지 않고, 본 발명은 이들 및 본원에 기재되어 있지 않은 기타 제형의 추가의 변형을 포함하지만, 당업자에게 공지되어 있는 것으로 이해된다.
직장 투여
본 발명의 약제학적 조성물은 직장 투여에 적합한 제형으로 제조, 포장, 또는 판매될 수 있다. 이러한 조성물은, 예를 들어, 좌약, 정체 관장 제제, 및 직장 또는 결장 관개용(colonic irrigation) 용액의 형태일 수 있다.
좌약 제형은 통상적인 실온(즉, 약 20℃)에서 고체이고, 대상체의 직장 온도(즉, 건강한 인간에서 약 37℃)에서 액체인 약제학적으로 허용되는 비자극성 부형제와 활성 성분을 조합함으로써 제조될 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 및 다양한 글리세라이드를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 좌약 제형은 산화방지제, 및 방부제를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 추가 성분을 추가로 포함할 수 있다.
직장 또는 결장 관개용 정체 관장 제제 또는 용액은 활성 성분을 약제학적으로 허용되는 액체 담체와 조합함으로써 제조될 수 있다. 당업계에 익히 공지된 바와 같이, 관장 제제는 대상체의 직장 해부학에 적합한 전달 장치를 사용하여 투여될 수 있고, 그 내부에 포장될 수 있다. 관장 제제는 산화방지제 및 방부제를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 추가 성분을 추가로 포함할 수 있다.
추가의 투여 형태
본 발명의 추가의 투여 형태는 미국 특허 제6,340,475호, 제6,488,962호, 제6,451,808호, 제5,972,389호, 제5,582,837호 및 제5,007,790호에 기재된 바와 같은 투여 형태를 포함한다. 본 발명의 추가의 투여 형태는 또한 미국 특허 출원 제20030147952호, 제20030104062호, 제20030104053호, 제20030044466호, 제20030039688호 및 제20020051820호에 기재된 바와 같은 투여 형태를 포함한다. 본 발명의 추가의 투여 형태는 또한 PCT 출원 제WO 03/35041호, 제WO 03/35040호, 제WO 03/35029호, 제WO 03/35177호, 제WO 03/35039호, 제WO 02/96404호, 제WO 02/32416호, 제WO 01/97783호, 제WO 01/56544호, 제WO 01/32217호, 제WO 98/55107호, 제WO 98/11879호, 제WO 97/47285호, 제WO 93/18755, 및 제WO 90/11757호에 기재된 바와 같은 투여 형태를 포함한다.
제어된 방출 제제 및 약물 전달 시스템
특정 구현예에서, 본 발명의 조성물 및/또는 제형은 단기간, 급속-오프셋(rapid-offset) 뿐만 아니라 제어된, 예를 들어, 지속 방출, 지연된 방출 및 박동성 방출 제형일 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 지속 방출은 연장된 기간 동안 약물의 점진적인 방출을 제공하는 약물 제형을 지칭하기 위해 이의 통상적인 의미로 사용되며, 이는 반드시는 아니지만, 연장된 기간에 걸쳐 약물의 실질적으로 일정한 혈액 수준을 초래할 수 있다. 기간은 한 달 이상일 수 있고, 볼루스 형태로 투여된 동일한 양의 제제보다 더 긴 방출이어야 한다.
지속 방출의 경우, 화합물은 화합물에 지속 방출 특성을 제공하는 적합한 중합체 및 소수성 물질과 함께 제형화될 수 있다. 이와 같이, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 화합물은, 예를 들어, 주사에 의해 미세입자 형태로 또는 이식에 의해 웨이퍼 또는 디스크의 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 특정 구현예에서, 본 발명 내에서 유용한 화합물은 지속 방출 제형을 사용하여 단독으로 또는 다른 약제학적 제제와 조합하여 대상체에게 투여된다.
용어 지연 방출은 본원에서 약물 투여 후 일부 지연 후 약물의 초기 방출을 제공하는 약물 제형을 지칭하기 위한 통상적인 의미로 사용되며, 반드시는 아니지만, 약 10분 내지 약 12시간의 지연을 포함할 수 있다.
용어 박동성 방출은 본원에서 약물 투여 후 약물의 펄스화된 혈장 프로파일을 생성하는 이러한 방식으로 약물의 방출을 제공하는 약물 제형을 지칭하는 통상적인 의미로 사용된다.
용어 즉시 방출은 약물 투여 직후 약물의 방출을 제공하는 약물 제형을 지칭하는 통상적인 의미로 사용된다.
본원에 사용된 바와 같이, 단기간은 약 8시간, 약 7시간, 약 6시간, 약 5시간, 약 4시간, 약 3시간, 약 2시간, 약 1시간, 약 40분, 약 20분, 또는 약 10분, 및 약물 투여 후 약물 투여 후 이의 임의의 또는 모든 전체 또는 부분적 증분을 포함하는 임의의 기간을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 급속-오프셋은 약 8시간, 약 7시간, 약 6시간, 약 5시간, 약 4시간, 약 3시간, 약 2시간, 약 1시간, 약 40분, 약 20분, 또는 약 10분, 및 약물 투여 후 이의 임의의 및 모든 전체 또는 부분적 증분을 포함하는 임의의 기간을 지칭한다.
당업자는 본원에 기재된 특정 절차, 구현예, 청구의 범위 및 실시예에 대한 다수의 등가물을 일상적인 실험만을 사용하여 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주되고, 이에 첨부된 청구의 범위에 포함된다. 예를 들어, 당업계에서 인식된 대안을 갖고 일상적인 실험만을 사용하는 반응 시간, 반응 크기/용적 및 실험 시약, 예를 들어, 용매, 촉매, 압력, 대기 조건, 예를 들어. 질소 분위기, 및 환원제/산화제를 포함하지만 이에 제한되지 않는 반응 조건의 변형이 본 출원의 범위 내에 있다는 것이 이해되어야 한다.
값 및 범위가 본원에서 제공되는 경우, 범위 형식의 설명은 단지 편의성 및 간결성을 위한 것이며, 본 발명의 범위에 대한 융통성 없는 제한으로 해석되어서는 안된다는 것이 이해되어야 한다. 따라서, 이들 값 및 범위에 의해 포함되는 모든 값 및 범위는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것을 의미한다. 또한, 이러한 범위 내에 속하는 모든 값 뿐만 아니라 값의 범위의 상한치 또는 하한치도 또한 본 출원에 의해 고려된다. 범위의 설명은 모든 가능한 하위-범위 뿐만 아니라 그 범위 내의 개별 수치 값, 적절한 경우, 범위 내의 수치 값의 부분 정수를 구체적으로 개시한 것으로 간주되어야 한다. 예를 들어, 1 내지 6과 같은 범위의 설명은 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 6, 3 내지 6 등의 하위-범위 뿐만 아니라 그 범위 내의 개별 숫자, 예를 들어, 1, 2, 2.7, 3,4, 5, 5.3, 및 6을 구체적으로 개시한 것으로 간주되어야 한다. 이는 그 범위의 폭에 관계없이 적용된다.
하기 실시예는 본 발명의 측면을 추가로 예시한다. 그러나, 이들은 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 교시 또는 개시내용을 결코 제한하지 않는다.
실시예
본 발명은 이제 하기 실시예를 참조하여 기재된다. 이들 실시예는 단지 예시 목적으로 제공되며, 본 발명은 이들 실시예로 제한되지 않고, 오히려 본원에 제공된 교시들의 결과로서 명백한 모든 변형들을 포함한다.
물질 & 방법
하기 절차는 본 발명의 예시적인 화합물을 제조 및/또는 시험하는 데 이용될 수 있다.
실시예 1: 5-(3급-부틸)-11-(디플루오로메톡시)-4-하이드록시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로인돌로[1,2-h][1,7]나프티리딘-3-카복실산
Figure pct00034
메틸 (E)-1-(2-(3급-부틸)-4-에톡시-4-옥소부트-2-엔-1-일)-4-(디플루오로메톡시)-1H-인돌-2-카복실레이트:
Figure pct00035
DMF(50mL) 중 문헌[참조: Sudalai, et al., 2006, Tetrahedron 62:4907 및 Ren, et al., 2015, Synlett 26:2784]의 절차에 따라 제조된 에틸 (E)-3-(브로모메틸)-4,4-디메틸-펜트-2-에노에이트(5.73g, 23mmol)의 용액에 메틸 4-(디플루오로메톡시)-1H-인돌-2-카복실레이트(3.7g, 15.3mmol) 및 탄산세슘(10g, 30.7mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2하에 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 H20(20mL)을 첨가하고, 수성 상을 EtOAc(3 x 20mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화된 염수 수용액(2 x 20mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔사를 정상 상 Si02 크로마토그래피(0-20% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 메틸 (E)-1-(2-(3급-부틸)-4-에톡시-4-옥소부트-2-엔-1-일)-4-(디플루오로메톡시)-1H-인돌-2-카복실레이트를 황색 고체(3.6 g, 57% 수율, m/z: 432 [M+Na]+ 관찰됨)로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.44 (s, 1H), 7.33-7.31 (m, 1H), 7.22 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.65 (t, J = 74.4 Hz, 1H), 6.05-6.03 (m, 3H), 3.97 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.17 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 0.99 (s, 9H).
메틸 1-(2-(3급-부틸)-4-에톡시-4-옥소부틸)-4-(디플루오로메톡시)-1H-인돌-2-카복실레이트:
Figure pct00036
EtOH(50mL) 중 메틸 (E)-1-(2-(3급-부틸)-4-에톡시-4-옥소부트-2-엔-1-일)-4-(디플루오로메톡시)-1H-인돌-2-카복실레이트(3.6g, 8.79mmol)의 용액에 탄소상 팔라듐(10중량%, 1.24g, 1.14mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 진공을 사용하여 탈기시키고, 수소 가스로 퍼징(purging)하였다(반복 사이클 2회). 혼합물을 수소 가스 분위기하에서 50psi에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CELITE®를 통해 여과하고, EtOH(2 x 50mL)로 세척하고 감압하에서 농축시켜 메틸 1-(2-(3급-부틸)-4-에톡시-4-옥소부틸)-4-(디플루오로메톡시)-1H-인돌-2-카복실레이트를 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다(3.5g, 97% 수율, m/z: 412[M+H]+ 관찰됨).
에틸 7-(3급-부틸)-1-(디플루오로메톡시)-9-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-8-카복실레이트:
Figure pct00037
무수 THF(20mL) 중 메틸 1-(2-(3급-부틸)-4-에톡시-4-옥소부틸)-4-(디플루오로메톡시)-1H-인돌-2-카복실레이트(1.5g, 3.65mmol)의 용액에 칼륨 3급-부톡사이드(819mg, 7.29mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화된 염화암모늄 수용액(30mL)을 첨가하고, 수성 상을 EtOAc(3 x 40mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화된 염수 수용액(2 x 30mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 에틸 7-(3급-부틸)-1-(디플루오로메톡시)-9-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-8-카복실레이트를 갈색 오일로서 수득하고, 이는 정제 없이 사용하였다(1.18g, 85% 수율, m/z: 380[M+H]+ 관찰됨).
7-(3급-부틸)-1-(디플루오로메톡시)-7,8-디하이드로피리도[1,2-a]인돌-9(6H)-온:
Figure pct00038
DMSO(10mL) 중 에틸 7-(3급-부틸)-1-(디플루오로메톡시)-9-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-8-카복실레이트(0.95g, 2.5mmol)의 용액에 LiCl(117mg, 2.76mmol) 및 H2O(0.06mL, 3.26mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H20(40mL)에 붓고, EtOAc(3 x 40mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화된 염수 수용액(30mL)으로 세척하고, 무수 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 증발시켰다. 조 잔사를 정상 상 Si02 크로마토그래피(0-20% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여 7-(3급-부틸)-1-(디플루오로메톡시)-7,8-디하이드로피리도[1,2-a]인돌-9(6H)-온을 담녹색 고체로서 수득하였다(300mg, 39% 수율, m/z: 308[M+H]+ 관찰됨).
N-벤질-7-(3급-부틸)-1-(디플루오로메톡시)-7,8-디하이드로피리도[1,2-a]인돌-9(6H)-이민:
Figure pct00039
CH2Cl2(10mL) 중 7-(3급-부틸)-1-(디플루오로메톡시)-7,8-디하이드로피리도[1,2-a]인돌-9(6H)-온(210mg, 0.68mmol), 벤질아민(0.08mL, 0.75mmol) 및 트리에틸아민(0.25mL, 1.78mmol)의 용액에 0℃에서 염화티탄(IV) 용액(CH2Cl2 중 1M 용액, 0.44mL, 0.44mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(30mL)로 희석한 후, H20(30mL)에 부었다. 포화된 NaHCO3 수용액을 첨가하여 pH를 9로 조절하였다. 유기 층을 분리하고, H20(20mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 증발시켜 N-벤질-7-(3급-부틸)-1-(디플루오로메톡시)-7,8-디하이드로피리도[1,2-a]인돌-9(6H)-이민을 갈색 고체(360mg, > 100% 수율, m/z: 397[M+H]+ 관찰됨)로서 수득하였다.
메틸 1-벤질-5-(3급-부틸)-11-(디플루오로메톡시)-4-하이드록시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로인돌로[1,2-h][1,7]나프티리딘-3-카복실레이트:
Figure pct00040
Ph20(15mL) 중 N-벤질-7-(3급-부틸)-1-(디플루오로메톡시)-7,8-디하이드로피리도[1,2-a]인돌-9(6H)-이민(270mg, 0.68mmol)의 용액에 트리메틸 메탄트리카복실레이트(259mg, 1.36mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 마이크로파 반응기(microwave reactor)에서 220℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 조 잔사를 정상 상 SiO2 크로마토그래피(0-50% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여 메틸 1-벤질-5-(3급-부틸)-11-(디플루오로메톡시)-4-하이드록시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로인돌로[1,2-h][1,7]나프티리딘-3-카복실레이트를 담녹색 고체로서 수득하였다(210mg, 59% 수율, m/z: 523[M+H]+ 관찰됨).
메틸 5-(3급-부틸)-11-(디플루오로메톡시)-4-하이드록시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로인돌로[1,2-h][1,7]나프티리딘-3-카복실레이트:
Figure pct00041
MeOH(10mL) 중 메틸 1-벤질-5-(3급-부틸)-11-(디플루오로메톡시)-4-하이드록시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로인돌로[1,2-h][1,7]나프티리딘-3-카복실레이트(150mg, 0.29mmol)의 용액에 탄소상 팔라듐(10중량%, 500mg, 0.5mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 진공을 사용하여 탈기시키고, 수소 가스로 퍼징하였다(반복 사이클 2회). 혼합물을 수소 가스 분위기하에서 15psi에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CELITE®를 통해 여과하고, MeOH(2 x 20mL)로 세척하고, 감압하에 농축시켜 메틸 5-(3급 부틸)-11-(디플루오로메톡시)-4-하이드록시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로인돌로[1,2-h][1,7]나프티리딘-3-카복실레이트를 담녹색 고체로서 수득하고, 이를 정제 없이 사용하였다(85mg, 69% 수율, m/z: 433[M+H]+ 관찰됨).
실시예 1: 5-3급-부틸-11-(디플루오로메톡시)-4-하이드록시-2-옥소-5,6-디하이드로-1H-인돌로[1,2-h][1,7]나프티리딘-3-카복실산:
Figure pct00042
EtOAc(1.5mL) 중 메틸 5-(3급-부틸)-11-(디플루오로메톡시)-4-하이드록시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로인돌로[1,2-h][1,7]나프티리딘-3-카복실레이트(97mg, 0.22mmol)의 용액에 요오드화리튬(60mg, 0.45mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(20mL)를 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 포화된 염수 수용액(15mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 증발시켰다. 반응 혼합물을 역상 HPLC로 정제하여 5-(3급-부틸)-11-(디플루오로메톡시)-4-하이드록시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로인돌로[1,2-h][1,7]나프티리딘-3-카복실산을 담황색 고체로서 수득하였다(9.5mg, 10% 수율, m/z: 419[M+H]+ 관찰됨). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14.23 (s, 1H), 13.19 (s, 1H), 7.64-7.62 (m, 2H), 7.55-6.87 (m, 3H), 4.83-4.79 (m, 1H), 4.04-3.99 (m, 1H), 3.20-3.19 (m, 1H), 0.72 (s, 9H).
실시예 2: 5-(3급-부틸)-11-(디플루오로메톡시)-4-하이드록시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로인돌로[1,2-h][1,7]나프티리딘-3-카복실산(단일 거울상 이성체 I)
Figure pct00043
실시예 3: 5-(3급-부틸)-11-(디플루오로메톡시)-4-하이드록시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로인돌로[1,2-h][1,7]나프티리딘-3-카복실산(단일 거울상 이성체 II)
Figure pct00044
메틸 5-(3급-부틸)-11-(디플루오로메톡시)-4-하이드록시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로인돌로[1,2-h][1,7]나프티리딘-3-카복실레이트:
Figure pct00045
130mg의 거울상 이성체의 혼합물을 60% MeOH(0.05% 이소프로필아민)를 사용하여 DAICEL CHIRALCEL OD 컬럼 상에서 SFC(초임계 유체 크로마토그래피)에 의해 분리하여 메틸 5-(3급-부틸)-11-(디플루오로메톡시)-4-하이드록시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로인돌로[1,2-h][1,7]나프티리딘-3-카복실레이트(단일 거울상 이성체 I)를 황색 고체(더 빠른 용출성 거울상 이성체, 40mg, 31% 수율, m/z: 433[M+H]+ 관찰됨)로서, 메틸 5-(3급-부틸)-11-(디플루오로메톡시)-4-하이드록시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로인돌로[1,2-h][1,7]나프티리딘-3-카복실레이트(단일 거울상 이성체 II)를 황색 고체(느린 용출성 거울상 이성체, 35mg, 27% 수율, m/z: 433[M+H]+ 관찰됨)로서 수득하였다.
실시예 2: 5-(3급-부틸)-11-(디플루오로메톡시)-4-하이드록시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로인돌로[1,2-h][1,7]나프티리딘-3-카복실산(단일 거울상 이성체 I):
Figure pct00046
EtOAc(1.5mL) 중 메틸 5-(3급-부틸)-11-(디플루오로메톡시)-4-하이드록시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로인돌로[1,2-h][1,7]나프티리딘-3-카복실레이트(거울상 이성체 I)(40mg, 0.093mmol)의 용액에 N2하에 요오드화리튬(25mg, 0.19mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H20(10mL)로 희석하고, EtOAc(2 x 10mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화된 염수 수용액(10mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC에 의해 정제하여 5-(3급-부틸)-11-(디플루오로메톡시)-4-하이드록시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로인돌로[1,2-h][1,7]나프티리딘-3-카복실산(거울상 이성체 I)을 황색 고체(9.2mg, 24% 수율, m/z: 419[M+H]+ 관찰됨)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14.23 (s, 1H), 13.19 (s, 1H), 7.64-7.62 (m, 2H), 7.55-6.87 (m, 3H), 4.83-4.79 (m, 1H), 4.04-3.99 (m, 1H), 3.20-3.19 (m, 1H), 0.72 (s, 9H).
실시예 3: 5-(3급-부틸)-11-(디플루오로메톡시)-4-하이드록시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로인돌로[1,2-h][1,7]나프티리딘-3-카복실산(단일 거울상 이성체 II):
Figure pct00047
EtOAc(1.5mL) 중 메틸 5-(3급-부틸)-1-(디플루오로메톡시)-4-하이드록시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로인돌로[1,2-h][1,7]나프티리딘-3-카복실레이트(거울상 이성체 II)(35mg, 0.081mmol)의 용액에 N2하에서 요오드화리튬(22mg, 0.16mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H20(10mL)로 희석하고, EtOAc(2 x 10mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화된 염수 수용액(10mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔사를 역상 HPLC로 정제하여 5-(3급-부틸)-11-(디플루오로메톡시)-4-하이드록시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로인돌로[1,2-h][1,7]나프티리딘-3-카복실산(거울상 이성체 II)을 황색 고체로서 수득하였다(6.1mg, 18% 수율, m/z: 419[M+H]+ 관찰됨). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14.23 (s, 1H), 13.19 (s, 1H), 7.64-7.62 (m, 2H), 7.55-6.87 (m, 3H), 4.83-4.79 (m, 1H), 4.04-3.99 (m, 1H), 3.20-3.19 (m, 1H), 0.72 (s, 9H).
하기 실시예는 에틸 (E)-3-(브로모메틸)-4,4-디메틸-펜트-2-에노에이트 및 적절한 인돌로부터 5-(3급-부틸)-11-(디플루오로메톡시)-4-하이드록시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로인돌로[1,2-h][1,7]나프티리딘-3-카복실산과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 4: 5-(3급-부틸)-4-하이드록시-11-메톡시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로인돌로[1,2-h][1,7]나프티리딘-3-카복실산
Figure pct00048
m/z: 383[M+H]+ 관찰됨. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14.08 (s, 1H), 13.10 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.29-7.22 (m, 2H), 6.60-6.58 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.76-4.72 (d, J = 14 Hz, 1H), 4.00-3.91 (m, 4H), 3.16-3.15 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 0.71 (s, 9H).
실시예 5: 5-(3급-부틸)-11-에톡시-4-하이드록시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로인돌로[1,2-h]나프티리딘-3-카복실산
Figure pct00049
m/z: 397[M+H]+ 관찰됨. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 16.03 (s, 1H), 14.08 (s, 1H), 13.02 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.37-7.06 (m, 2H), 6.56 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 6.8, 2.9 Hz, 2H), 4.05-3.82 (m, 1H), 3.14 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 1.41 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.69 (s, 9H).
실시예 6: 5-(3급-부틸)-4-하이드록시-11-(2-메톡시에톡시)-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로인돌로[1,2-h][1,7]나프티리딘-3-카복실산
Figure pct00050
m/z: 427[M+H]+ 관찰됨. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 16.04 (s, 1H), 14.07 (s, 1H), 13.05 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.47-7.04 (m, 2H), 6.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 4.10-3.84 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.15 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 0.70 (s, 9H).
실시예 7: 5-(3급-부틸)-11-(디플루오로메톡시)-4-하이드록시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리도[2',1':2,3]이미다조[4,5-h]퀴놀린-3-카복실산(단일 거울상 이성체 I)
Figure pct00051
실시예 8: 5-(3급-부틸)-11-(디플루오로메톡시)-4-하이드록시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리도[2',1':2,3]이미다조[4,5-h]퀴놀린-3-카복실산(단일 거울상 이성체 II)
Figure pct00052
8-(3급-부틸)-4-(디플루오로메톡시)-8,9-디하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리딘-6(7H)-온:
Figure pct00053
이소부티르산(30mL) 중 3-3급-부틸사이클로헥사논(6.16g, 40mmol), 3-(디플루오로메톡시)피리딘-2-아민(4g, 25mmol) 및 요오드(634mg, 2.5mmol)의 혼합물을 110℃에서 24시간 동안 15psi에서 산소 가스하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 포화된 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 pH를 8로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc(3 x 100mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 조 물질을 정상 상 SiO2 크로마토그래피(5-50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 역상 HPLC로 추가로 정제하여 8-(3급-부틸)-4-(디플루오로메톡시)-8,9-디하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리딘-6(7H)-온을 갈색 고체로서 수득하였다(350mg, 5% 수율, m/z: 309[M+H]+ 관찰됨).
N-벤질-8-(3급-부틸)-4-(디플루오로메톡시)-8,9-디하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리딘-6(7H)-이민:
Figure pct00054
CH2Cl2(10mL) 중의 8-(3급-부틸)-4-(디플루오로메톡시)-8,9-디하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리딘-6(7H)-온(817mg, 2.65mmol), 벤질아민(0.32mL, 2.91mmol) 및 트리에틸아민(0.96mL, 6.89mmol)의 혼합물에 질소 분위기하에서 0℃에서 염화티탄(IV) 용액(CH2Cl2 중 1M 용액, 1.72mL, 1.72mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 포화된 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 pH 8로 조정하고 혼합물을 여과하였다. 여액을 CH2Cl2(2 x 20mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화된 염수 수용액(50mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜 N-벤질-8-(3급-부틸)-4-(디플루오로메톡시)-8,9-디하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리딘-6(7H)-이민을 황색 오일(1.03g, > 100% 수율, m/z: 398[M+H]+ 관찰됨)로서수득하였다.
메틸 1-벤질-5-(3급-부틸)-11-(디플루오로메톡시)-4-하이드록시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리도[2',1':2,3]이미다조[4,5-h]퀴놀린-3-카복실레이트:
Figure pct00055
Ph2O(5mL) 중의 N-벤질-8-(3급-부틸)-4-(디플루오로메톡시)-8,9-디하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리딘-6(7H)-이민(1.03g, 2.59mmol) 및 트리메틸 메탄트리카복실레이트(986mg, 5.19mmol)의 혼합물을 진공을 사용하여 탈기시키고, 질소 가스로 퍼징하였다(반복 주기 3회). 혼합물을 마이크로파 반응기에서 220℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 정상 상 SiO2 크로마토그래피(5-30% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 메틸 1-벤질-5-(3급-부틸)-11-(디플루오로메톡시)-4-하이드록시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리도[2',1':2,3]이미다조[4,5-h]퀴놀린-3-카복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다(600mg, 44% 수율, m/z: 524[M+H]+ 관찰됨).
메틸 5-(3급-부틸)-11-(디플루오로메톡시)-4-하이드록시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리도[2',1':2,3]이미다조[4,5-h]퀴놀린-3-카복실레이트:
Figure pct00056
트리플루오로아세트산(20mL) 중 메틸 1-벤질-5-(3급-부틸)-11-(디플루오로메톡시)-4-하이드록시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리도[2',1':2,3]이미다조[4,5-h]퀴놀린-3-카복실레이트(600mg, 1.15mmol)의 용액을 진공을 사용하여 탈기시키고, 질소 가스로 퍼징하였다(반복 주기 3회). 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 포화된 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 pH를 8로 조정하고, 반응 혼합물을 EtOAc(2 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화된 염수 수용액(50mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 정상 상 Si02 크로마토그래피(5-80% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여 메틸 5-(3급-부틸)-11-(디플루오로메톡시)-4-하이드록시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리도[2',1':2,3]이미다조[4,5-h]퀴놀린-3-카복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다(115mg, 23% 수율, 434[M+H]+ 관찰됨).
110mg의 거울상 이성체의 혼합물을 40% MeOH(0.1% NH4OH 변형제)를 사용하여 DAICEL CHIRALPAK AD-H 컬럼 상에서 SFC(초임계 유체 크로마토그래피)에 의해 분리하여 메틸 5-(3급-부틸)-11-(디플루오로메톡시)-4-하이드록시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리도[2',1':2,3]이미다조[4,5-h]퀴놀린-3-카복실레이트(단일 거울상 이성체 I)를 황색 고체(더 빠른 용출성 거울상 이성체, 45mg, 41% 수율, m/z: 434[M+H]+ 관찰됨)로서, 메틸 5-(3급-부틸)-11-(디플루오로메톡시)-4-하이드록시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리도[2',1':2,3]이미다조[4,5-h]퀴놀린-3-카복실레이트(단일 거울상 이성체 II)를 황색 고체(느린 용출성 거울상 이성체, 46mg, 42% 수율, m/z: 434[M+H]+ 관찰됨)로서 수득하였다.
실시예 7: 5-(3급-부틸)-11-(디플루오로메톡시)-4-하이드록시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리도[2',1':2,3]이미다조[4,5-h]퀴놀린-3-카복실산(단일 거울상 이성체 I):
Figure pct00057
EtOAc(2mL) 중 메틸 5-(3급-부틸)-11-(디플루오로메톡시)-4-하이드록시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리도[2',1':2,3]이미다조[4,5-h]퀴놀린-3-카복실레이트(거울상 이성체 I)(45mg, 0.105mmol)의 용액에 질소 분위기하에서 요오드화리튬(14mg, 0.105mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, H20(10mL)를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(2 x 10mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화된 염수 수용액(10mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공으로 농축시켰다. 반응 혼합물을 역상 HPLC로 정제하여 5-(3급-부틸)-11-(디플루오로메톡시)-4-하이드록시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리도[2',1':2,3]이미다조[4,5-h]퀴놀린-3-카복실산(거울상 이성체 I)을 황색 고체로서 수득하였다(6.1mg, 14% 수율, m/z: 420[M+H]+ 관찰됨). 1H NMR (400 MHz, CD3CN): δ 15.65 (s, 1H), 14.18 (s, 1H), 8.10-8.09 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.87-7.49 (m, 1H), 7.05-7.03 (m, 1H), 6.97-6.94 (m, 1H), 3.44-3.36 (m, 2H), 3.21-3.15 (m, 1H), 0.80 (s, 9H).
실시예 8: 5-(3급-부틸)-11-(디플루오로메톡시)-4-하이드록시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리도[2',1':2,3]이미다조[4,5-h]퀴놀린-3-카복실산(단일 거울상 이성체 II):
Figure pct00058
EtOAc(2mL) 중 메틸 5-(3급-부틸)-11-(디플루오로메톡시)-4-하이드록시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리도[2',1':2,3]이미다조[4,5-h]퀴놀린-3-카복실레이트(거울상 이성체 II)(41mg, 0.095mmol)의 용액에 질소 분위기하에서 요오드화리튬(13mg, 0.095mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 플라스크의 내용물을 실온으로 냉각시키고, H20(10mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(2 x 10mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화된 염수 수용액(10mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 반응 혼합물을 역상 HPLC로 정제하여 5-(3급-부틸)-11-(디플루오로메톡시)-4-하이드록시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리도[2',1':2,3]이미다조[4,5-h]퀴놀린-3-카복실산(거울상 이성체 II)을 황색 고체로서 수득하였다(7.8mg, 20% 수율, m/z: 420[M+H]+ 관찰됨). 1H NMR (400 MHz, CD3CN): δ 15.65 (s, 1H), 14.18 (s, 1H), 8.10-8.09 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.87-7.49 (m, 1H), 7.05-7.03 (m, 1H), 6.97-6.94 (m, 1H), 3.44-3.36 (m, 2H), 3.21-3.15 (m, 1H), 0.80 (s, 9H).
실시예 9: 6-(3급-부틸)-12-(디플루오로메톡시)-7-하이드록시-9-옥소-1,2,3,4,5,6,9,10-옥타하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실산
Figure pct00059
8-(디플루오로메톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린:
Figure pct00060
1,4-디옥산(150mL) 중의 5-브로모-8-(디플루오로메톡시)퀴놀린(10g, 36.5mmol), 비스(피나콜라토) 디보론(27.6g, 72.9mmol) 및 칼륨 아세테이트(10.7g, 72.9mmol)의 혼합물을 1시간 동안 질소 가스를 사용하여 탈기시켰다. Pd(PPh3)2Cl2(1.54g, 2.18mmol)를 첨가하고, 혼합물을 질소 가스를 사용하여 추가로 15분 동안 탈기시킨 후, 6시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(100mL)로 희석하였다. 이어서, 혼합물을 CELITE®를 통해 여과하고, EtOAc(100mL)로 세척하였다. 물(300mL)을 여액에 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 분리 후, 수성 층을 EtOAc(120mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 진공하에 농축시켰다. 조 고체를 n-펜탄(250mL)으로 분쇄하고, 생성되는 고체를 여과에 의해 수집하여 8-(디플루오로메톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린을 갈색 고체(9g, 77% 수율, m/z: 322[M+H]+ 관찰됨)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.17 (m, 1H), 8.97 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.56-7.42 (m, 2H), 7.32- 6.92 (m, 1H), 1.42 (s, 12H).
에틸 (Z)-3-((8-(1-플루오로에톡시)퀴놀린-5-일)메틸)-4,4-디메틸펜트-2-에노에이트:
Figure pct00061
무수 톨루엔(125mL) 중의 8-(디플루오로메톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린(9g, 28mmol)의 용액에 탄산칼륨(34.8g, 252mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 질소 가스로 탈기시켰다. 에틸-(Z)-3-(브로모메틸)-4,4-디메틸펜트-2-에노에이트(7.64g, 30.8mmol) 및 Pd2(dba)3(5.7g, 1.96mol)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 질소 가스를 사용하여 추가로 탈기시켰다. 반응물을 16시간 동안 110℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(100mL)을 첨가하였다. 2상 혼합물을 CELITE®를 통해 여과하고, EtOAc(2 x 250mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화된 염수 수용액(50mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에서 농축시켰다. 조 물질을 정상 상 SiO2 크로마토그래피(0-30% EtOAc/헥산)로 정제하여 에틸 (Z)-3-((8-(1-플루오로에톡시)퀴놀린-5-일)메틸)-4,4-디메틸펜트-2-에노에이트를 갈색 시럽(6.1g, 60% 수율, m/z: 364[M+H]+ 관찰됨)으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.00 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.56-8.43 (m, 1H), 7.54 (dd, J = 8.6, 4.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21-6.78 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.01 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.17-1.10 (m, 12H).
에틸 3-((8-(디플루오로메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)메틸)-4,4-디메틸펜타노에이트:
Figure pct00062
오토클레이브 반응기에서 에틸 (Z)-3-((8-(디플루오로메톡시)퀴놀린-5-일)메틸)-4,4-디메틸펜트-2-에노에이트(12g, 33mmol) 및 에탄올(250mL)의 혼합물에 탄소상 팔라듐(탄소 상 20%, 7g, 13mmol)을 첨가하였다. 배기 후, 250psi의 수소 가스 압력을 인가하고, 혼합물을 16시간 동안 60℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, CELITE®를 통해 여과하고, EtOH(2 x 50mL)로 세척하고 감압하에서 농축시켰다. 수득된 잔사를 EtOH(250mL)에 용해시키고, 탄소 상의 새로운 로트(탄소 상의 20%, 14g, 26mmol)를 첨가하였다. 배기 후, 380psi의 수소 가스 압력을 인가하고, 혼합물을 98시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 CELITE®를 통해 여과하고, EtOH(2 x 50mL)로 세척하고 감압하에서 농축시켰다. 조 오일을 정상 상 SiO2 크로마토그래피(20-35% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 에틸 3-((8-(디플루오로메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)메틸)-4,4-디메틸펜타노에이트를 담황색 시럽(10g, 82% 수율, m/z: 370[M+H]+ 관찰됨)으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.60- 6.16 (m, 2H), 3.94-3.73 (m, 2H), 3.34-3.27 (m, 2H), 2.86 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.78-2.68 (m, 2H), 2.34-2.07 (m, 4H), 2.02-1.88 (m, 2H), 1.11 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.97 (s, 9H).
3-((8-(디플루오로메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)메틸)-4,4-디메틸펜탄산:
Figure pct00063
MeOH(100mL) 중 에틸 3-((8-(디플루오로메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)메틸)-4,4-디메틸펜타노에이트(10g, 27.1mmol)의 용액에 1N 수산화나트륨 수용액(136mL, 136mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 65℃로 가열하였다. 혼합물을 감압하에 증류시키고, 수득된 잔사를 2N HCl 수용액을 사용하여 pH 2로 산성화시켰다. 이어서, 혼합물을 EtOAc(100mL)로 추출하고, 물(60mL)로 세척하고, 포화된 염수 수용액(50mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 조 고체를 n-펜탄(20mL)으로 분쇄하고, 고체를 여과로 수집하여 3-((8-(디플루오로메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)메틸)-4,4-디메틸펜탄산을 회백색 고체로서 수득하였다(7.7g, 85% 수율, m/z: 342[M+H]+ 관찰됨). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.56-6.12 (m, 2H), 3.32-3.14 (m, 2H), 2.86 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.80-2.60 (m, 2H), 2.31 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.13 (d, J = 13.8 Hz, 3H), 2.01-1.81 (m, 2H), 0.97 (s, 9H).
9-(3급-부틸)-5-(디플루오로메톡시)-1,3,4,8,9,10-헥사하이드로벤조[f]퀴놀린-7(2H)-온:
Figure pct00064
0℃에서 무수 CH2Cl2(15mL) 중의 3-[[8-(디플루오로메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일]메틸]-4,4-디메틸-펜탄산(400mg, 1.17mmol)의 교반된 용액에 티오닐 클로라이드(0.21mL, 2.93mmol)를 적가하였다. 황색 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 생성되는 조 오일을 톨루엔(20mL)으로 희석하고 감압하에서 농축시켜(주기 반복 2회) 오렌지색 발포체를 수득하였다. 이어서, 산 클로라이드를 무수 CH2Cl2(15mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, BF3.OEt2(0.37mL, 2.93mmol)로 처리하였다. 밝은 적색 혼합물을 30분에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 이어서, 반응물을 18시간 동안 40℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2(15mL)로 희석하고, H20(15mL)로 급냉시켰다. 수성 상을 CH2Cl2(3 x 15mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조 고체를 정상 상 SiO2 크로마토그래피(20-40% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 9-(3급-부틸)-5-(디플루오로메톡시)-1,3,4,8,9,10-헥사하이드로벤조[f]퀴놀린-7(2H)-온을 황색 고체(150mg, 40% 수율, m/z: 324[M+H]+ 관찰됨)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.57 (s, 1H), 6.50 (t, J = 74.2 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 3.48-3.27 (m, 2H), 2.90 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 2.79-2.61 (m, 3H), 2.39-2.28 (m, 1H), 2.22 (t, J = 15.0 Hz, 1H), 2.10-1.89 (m, 2H), 1.83 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 0.98 (s, 9H).
N-벤질-9-(3급-부틸)-5-(디플루오로메톡시)-1,3,4,8,9,10-헥사하이드로벤조[f]퀴놀린-7(2H)-이민:
Figure pct00065
티타늄(IV) 이소프로폭사이드(1.0mL, 3.6mmol)를 마이크로파 바이알에서 THF(2mL) 중 9-(3급-부틸)-5-(디플루오로메톡시)-1,3,4,8,9,10-헥사하이드로벤조[f]퀴놀린-7(2H)-온(310mg, 0.96mmol) 및 벤질아민(260μL, 2.4mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 반응기에서 30분 동안 95℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물(10mL)로 급냉시키고, CH2Cl2(20mL)로 희석하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성 층을 추가의 CH2Cl2(2 x 20mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 CELITE®를 통해 여과하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 N-벤질-9-(3급-부틸)-5-(디플루오로메톡시)-1,3,4,8,9,10-헥사하이드로벤조[f]퀴놀린-7(2H)-이민을 수득하고, 이는 추가의 정제 없이 사용하였다(412mg, 100% 수율, m/z: 413[M+H]+ 관찰됨).
메틸 10-벤질-6-(3급-부틸)-12-(디플루오로메톡시)-7-하이드록시-9-옥소-1,2,3,4,5,6,6a,9,10,10a-데카하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실레이트:
Figure pct00066
디글라임(diglyme)(5mL) 중 N-벤질-9-(3급-부틸)-5-(디플루오로메톡시)-1,3,4,8,9,10-헥사하이드로벤조[f]퀴놀린-7(2H)-이민(412mg, 0.96mmol) 및 트리메틸 메탄트리카복실레이트(548mg, 2.88mmol)의 혼합물을 마이크로파 반응기에서 1시간 동안 185℃에서 가열하였다. 이어서, 조 반응물을 EtOAc(10mL)로 희석하고, H20(3 x 15mL)로 세척하고, 포화된 염수 수용액(10mL)으로 세척하였다. 합한 유기 상을 무수 황산염 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 정상 상 SiO2 크로마토그래피(25-50% EtOAc/헥산)로 정제하여 메틸 10-벤질-6-(3급-부틸)-12-(디플루오로메톡시)-7-하이드록시-9-옥소-1,2,3,4,5,6,6a,9,10,10a-데카하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실레이트를 담황색 고체로서 수득하였다(248mg, 45% 수율, m/z: 541[M+H]+ 관찰됨).
메틸 6-(3급-부틸)-12-(디플루오로메톡시)-7-하이드록시-9-옥소-1,2,3,4,5,6,6a,9,10,10a-데카하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실레이트:
Figure pct00067
메틸 10-벤질-6-(3급-부틸)-12-(디플루오로메톡시)-7-하이드록시-9-옥소1,2,3,4,5,6,6a,9,10,10a-데카하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실레이트(75mg, 0.14mmol) 및 탄소 상 수산화팔라듐(30중량%, 45mg, 0.04mmol)의 혼합물을 메탄올(3mL)에 용해시켰다. 혼합물을 수소 가스로 퍼징하고, 반응물을 수소 대기하에 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 CELITE®를 통해 여과하고, 용매를 진공하에서 제거하여 메틸 6-(3급-부틸)-12-(디플루오로메톡시)-7-하이드록시-9-옥소-1,2,3,4,5,6,6a,9,10,10a-데카하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실레이트를 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다(53mg, 85% 수율, m/z: 451[M+H]+ 관찰됨). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 13.86 (s, 1H), 11.70 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.12 (t, J = 72 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.46-3.29 (m, 2H), 3.15 (dd, J = 17 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 7 Hz, 1H), 2.76 (m, 2H), 2.57 (dd, J = 17, 7 Hz, 1H), 2.12-2.02 (m, 1H), 1.99-1.89 (m, 1H), 0.77 (s, 9H).
실시예 9: 6-(3급-부틸)-12-(디플루오로메톡시)-7-하이드록시-9-옥소-1,2,3,4,5,6,9,10-옥타하이드로퀴놀린[7,8-f]퀴놀린-8-카복실산:
Figure pct00068
무수 EtOAc(4mL) 중의 메틸 6-(3급-부틸)-12-(디플루오로메톡시)-7-하이드록시-9-옥소-1,2,3,4,5,6,6a,9,10,10a-데카하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실레이트(27mg, 0.06mmol) 및 요오드화리튬(16mg, 0.12mmol)의 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(10mL)로 희석하고, H20(15mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조 고체를 역상 HPLC 정제에 의해 6-(3급-부틸)-12-(디플루오로메톡시)-7-하이드록시-9-옥소-1,2,3,4,5,6,9,10-옥타하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실산을 황색 고체로서 정제하였다(23mg, 89%, m/z: 435[M+H]+ 관찰됨). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 13.85 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.52 (t, J = 72 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.36 (t, J = 8 Hz, 1H), 3.2 (d, J = 16 Hz, 1H), 3.07 (d, J = 8 Hz, 1H), 2.79 (m, 2H), 2.60 (dd, J = 16, 8 Hz, 1H), 2.08 (m, 1H), 2.02 (s, 1H), 1.97 (m, 1H), 0.76 (s, 9H).
실시예 10: 5-(3급-부틸)-11-(디플루오로메톡시)-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리도[2',1':2,3]이미다조[4,5-h]퀴놀린-3-카복실산(단일 거울상 이성체 I)
Figure pct00069
실시예 11: 5-(3급-부틸)-11-(디플루오로메톡시)-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리도[2',1':2,3]이미다조[4,5-h]퀴놀린-3-카복실산(단일 거울상 이성체 II)
Figure pct00070
메틸 5-(3급-부틸)-11-(디플루오로메톡시)-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리도[2',1':2,3]이미다조[4,5-h]퀴놀린-3-카복실레이트:
Figure pct00071
TFA(10mL) 중의 메틸 1-벤질-5-(3급-부틸)-11-(디플루오로메톡시)-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리도[2',1':2,3]이미다조[4,5-h]퀴놀린-3-카복실레이트(350mg, 0.69mmol)의 혼합물을 N2하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 포화된 중탄산나트륨 수용액(50mL)으로 희석하고, 혼합물을 EtOAc(3 x 40mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화된 염수 수용액(50mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실온에서 10분 동안 에틸 아세테이트(10mL)로 분쇄했다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 필터 케이크(filter cake)를 진공에서 건조시켜 메틸 5-(3급-부틸)-11-(디플루오로메톡시)-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리도[2',1':2,3]이미다조[4,5-h]퀴놀린-3-카복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다(150mg, 51% 수율, m/z: 418[M+H]+ 관찰됨). 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.29-8.25 (m, 2H), 7.56-7.19 (t, J = 74 Hz, 1H), 7.13-7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04-7.00 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.97-3.89 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.59-3.54 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.00-2.98 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 0.81 (s, 9H).
160mg의 메틸 5-(3급-부틸)-11-(디플루오로메톡시)-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리도[2',1':2,3]이미다조[4,5-h]퀴놀린-3-카복실레이트를 60% MeOH(0.1% NH4OH 변형제)를 사용하여 DAICEL CHIRALPAK AD 컬럼 상에서 SFC(초임계 유체 크로마토그래피)에 의해 분리하여 메틸 5-(3급-부틸)-11-(디플루오로메톡시)-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리도[2',1':2,3]이미다조[4,5-h]퀴놀린-3-카복실레이트(단일 거울상 이성체 I)를 황색 고체(더 빠른 용출성 거울상 이성체, 75mg, 46% 수율, m/z: 418[M+H]+ 관찰됨)로서, 메틸 5-(3급-부틸)-11-(디플루오로메톡시)-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리도[2',1':2,3]이미다조[4,5-h]퀴놀린-3-카복실레이트(단일 거울상 이성체 II)를 황색 고체(느린 용출성 거울상 이성체, 70mg, 43% 수율, m/z: 418[M+H]+ 관찰됨)로서 수득하였다.
실시예 10: 5-(3급-부틸)-11-(디플루오로메톡시)-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리도[2',1':2,3]이미다조[4,5-h]퀴놀린-3-카복실산(단일 거울상 이성체 I)
Figure pct00072
THF/MeOH/H20(3:1:1, 5mL) 중의 메틸 5-(3급-부틸)-11-(디플루오로메톡시)-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리도[2',1':2,3]이미다조[4,5-h]퀴놀린-3-카복실레이트(거울상 이성체 I)(75mg, 0.18mmol)의 혼합물에 수산화리튬 일수화물(38mg, 0.90mmol)을 N2하에 한번에 첨가하였다. 혼합물을 N2하에서 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 1N HCl을 용액에 첨가하여 pH를 5로 조정하고, 반응물을 EtOAc(3 x 20mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화된 염수 수용액(50mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 역상 HPLC에 의해 정제하여 5-(3급-부틸)-11-(디플루오로메톡시)-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리도[2',1':2,3]이미다조[4,5-h]퀴놀린-3-카복실산을 황색 고체(47mg, 62% 수율, m/z: 404[M+H]+ 관찰됨)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 15.01 (s, 1 H), 13.54 (s, 1 H), 8.52-8.50 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 8.27(s, 1 H), 8.25-7.88 (t, J = 74.8 Hz, 1 H), 7.15-7.13 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.06-7.03 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.63-3.59 (d, J = 17.6 Hz, 1 H), 3.27-3.20 (dd, J = 8.4 Hz, J = 17.6 Hz, 1 H), 3.09-3.07 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 0.73 (s, 9 H)
실시예 11: 5-(3급-부틸)-11-(디플루오로메톡시)-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리도[2',1':2,3]이미다조[4,5-h]퀴놀린-3-카복실산(단일 거울상 이성체 II)
Figure pct00073
THF/MeOH/H20(3:1:1, 5mL) 중의 메틸 5-(3급-부틸)-11-(디플루오로메톡시)-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리도[2',1':2,3]이미다조[4,5-h]퀴놀린-3-카복실레이트(거울상 이성체 II)(70mg, 0.18mmol)의 혼합물에 수산화리튬 일수화물(35mg, 0.84mmol)을 N2하에 한번에 첨가하였다. 혼합물을 N2하에서 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 1N HCl을 용액에 첨가하여 pH를 5로 조정하고, 반응물을 EtOAc(3 x 20mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화된 염수 수용액(50mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 역상 HPLC로 정제하여 5-(3급-부틸)-11-(디플루오로메톡시)-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리도[2',1':2,3]이미다조[4,5-h]퀴놀린-3-카복실산을 황색 고체로서 수득하였다(39mg, 55% 수율, m/z: 404[M+H]+ 관찰됨). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 15.01 (s, 1 H), 13.54 (s, 1 H), 8.52-8.50 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 8.27(s, 1 H), 8.25-7.88 (t, J = 74.8 Hz, 1 H), 7.15-7.13 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.06-7.03 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.63-3.59 (d, J = 17.6 Hz, 1 H), 3.27-3.20 (dd, J = 8.4 Hz, J = 17.6 Hz, 1 H), 3.09-3.07 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 0.73 (s, 9 H)
하기 실시예는 적절한 2-아미노피리딘 및 사이클로헥사논으로부터 5-(3급-부틸)-11-(디플루오로메톡시)-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리도[2',1':2,3]이미다조[4,5-h]퀴놀린-3-카복실산과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 12: 11-(디플루오로메톡시)-5-이소프로필-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리도[2',1':2,3]이미다조[4,5-h]퀴놀린-3-카복실산(단일 거울상 이성체 I)
Figure pct00074
m/z: 390[M+H]+ 관찰됨. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14.91 (s, 1H), 13.64 (s, 1H), 8.46-8.44 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.29-7.92 (t, J = 74.8 Hz, 1H), 7.17-7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07-7.03 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.43-3.38 (m, 1H), 3.28-3.22 (m, 1H), 3.17-3.15 (m, 1H), 1.86-1.77 (m, 1H), 0.85-0.84 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.73-0.71 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 13: 11-(디플루오로메톡시)-5-이소프로필-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리도[2',1':2,3]이미다조[4,5-h]퀴놀린-3-카복실산(단일 거울상 이성체 II)
Figure pct00075
m/z: 390[M+H]+ 관찰됨. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14.91 (s, 1H), 13.64 (s, 1H), 8.46-8.44 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.29-7.92 (t, J = 74.8 Hz, 1H), 7.17-7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07-7.03 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.43-3.38 (m, 1H), 3.28-3.22 (m, 1H), 3.17-3.15 (m, 1H), 1.86-1.77 (m, 1H), 0.85-0.84 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.73-0.71 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 14: 5-(3급-부틸)-11-메톡시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리도[2',1':2,3]이미다조[4,5-h]퀴놀린-3-카복실산(단일 거울상 이성체 I)
Figure pct00076
m/z: 368[M+H]+ 관찰됨. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.22-8.20 (m, 2H), 6.98-6.96 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.75-6.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.56-3.52 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.24-3.17 (m, 1H), 3.03-3.01 (d, J = 8 Hz, 1H), 0.71 (s, 9H).
실시예 15: 5-(3급-부틸)-11-메톡시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리도[2',1':2,3]이미다조[4,5-h]퀴놀린-3-카복실산(단일 거울상 이성체 II)
Figure pct00077
m/z: 368[M+H]+ 관찰됨. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.22-8.20 (m, 2H), 6.98-6.96 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.75-6.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.56-3.52 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.24-3.17 (m, 1H), 3.03-3.01 (d, J = 8 Hz, 1H), 0.71 (s, 9H).
실시예 16: 5-이소프로필-11-메톡시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리도[2',1':2,3]이미다조[4,5-h]퀴놀린-3-카복실산(단일 거울상 이성체 I)
Figure pct00078
m/z: 354[M+H]+ 관찰됨. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.23 (s, 1H), 8.15 - 8.13 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.98 - 6.94 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 - 6.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H) 3.31 - 3.17 (m, 2H), 3.10 - 3.09 (m, 1H), 1.82 - 1.74 (m, 1H), 0.83 - 0.81 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.71 - 0.69 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 17: 5-이소프로필-11-메톡시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리도[2',1':2,3]이미다조[4,5-h]퀴놀린-3-카복실산(단일 거울상 이성체 II)
Figure pct00079
m/z: 354[M+H]+ 관찰됨. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.23 (s, 1H), 8.15 - 8.13 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.98 - 6.94 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 - 6.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H) 3.31 - 3.17 (m, 2H), 3.10 - 3.09 (m, 1H), 1.82 - 1.74 (m, 1H), 0.83 - 0.81 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.71 - 0.69 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 18: 5-(3급-부틸)-10,11-디메톡시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리도[2',1':2,3]이미다조[4,5-h]퀴놀린-3-카복실산(단일 거울상 이성체 I)
Figure pct00080
m/z: 398[M+H]+ 관찰됨. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 15.15 (s, 1H), 8.38-8.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.12-7.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.56-3.52 (d, J = 17.6 Hz, 2H), 3.20-3.13 (m, 1H), 3.03-3.01 (d, J = 8 Hz, 1H), 0.72 (s, 9H).
실시예 19: 5-(3급-부틸)-10,11-디메톡시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리도[2',1':2,3]이미다조[4,5-h]퀴놀린-3-카복실산(단일 거울상 이성체 II)
Figure pct00081
m/z: 398[M+H]+ 관찰됨. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 15.15 (s, 1H), 8.38-8.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.12-7.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.56-3.52 (d, J = 17.6 Hz, 2H), 3.20-3.13 (m, 1H), 3.03-3.01 (d, J = 8 Hz, 1H), 0.72 (s, 9H).
실시예 20: 11-(디플루오로메톡시)-6-이소프로필-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리도[2',1':2,3]이미다조[4,5-h]퀴놀린-3-카복실산(단일 거울상 이성체 I)
Figure pct00082
m/z: 390[M+H]+ 관찰됨. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 15.25 (s, 1H), 13.73 (s, 1H), 8.47-8.45 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.21-7.82 (t, J = 74.8 Hz, 1H), 7.16-7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04-7.00 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.41-3.38 (m, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.10 (m, 1H), 1.92-1.83 (m, 1H), 0.84-0.82 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 21: 11-(디플루오로메톡시)-6-이소프로필-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리도[2',1':2,3]이미다조[4,5-h]퀴놀린-3-카복실산(단일 거울상 이성체 II)
Figure pct00083
m/z: 390[M+H]+ 관찰됨. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 15.25 (s, 1H), 13.73 (s, 1H), 8.47-8.45 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.21-7.82 (t, J = 74.8 Hz, 1H), 7.16-7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04-7.00 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.41-3.38 (m, 1H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.16-3.10 (m, 1H), 1.92-1.83 (m, 1H), 0.84-0.82 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 22: 5-(3급-부틸)-10,11-디메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리도[2',1':2,3]이미다조[4,5-h]퀴놀린-3-카복실산(단일 거울상 이성체 I)
Figure pct00084
실시예 23: 5-(3급-부틸)-10,11-디메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리도[2',1':2,3]이미다조[4,5-h]퀴놀린-3-카복실산(단일 거울상 이성체 II)
Figure pct00085
8-(3급-부틸)-3,4-디메톡시-8,9-디하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리딘-6(7H)-온:
Figure pct00086
i-PrCO2H(5mL) 중의 3,4-디메톡시피리딘-2-아민(0.5g, 3.24mmol), 3-3급-부틸사이클로헥사논(1.0g, 6.5mmol) 및 I2(0.08g, 0.32mmol)의 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 O2(15Psi)하에 교반하였다. 혼합물을 포화된 중탄산나트륨 수용액으로 염기성화하여 pH를 8로 조정하였다. 혼합물을 동일한 스케일로 작동되는 6개 배치와 결합하고, EtOAc(3 x 300mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 잔사를 정상 상 Si02 크로마토그래피(10%-100% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 조 생성물을 수득하였다. 잔사를 역상 HPLC로 추가로 정제하여 8-(3급-부틸)-3,4-디메톡시-8,9-디하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리딘-6(7H)-온을 갈색 고체로서 수득하였다(0.52g, 7.5% 수율, m/z: 303[M+H]+ 관찰됨). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.66-7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.82-6.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.25 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.03-3.01 (dd, J = 4.4 Hz, J = 15.6 Hz, 1H), 2.84-2.73 (m, 2H), 2.53-2.45(m, 1H), 2.29-2.22(m, 1H), 1.05 (s, 9H).
N-(8-(3급-부틸)-3,4-디메톡시-8,9-디하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리딘-6(7H)-일리덴)메탄아민:
Figure pct00087
THF(6mL) 중의 8-3급-부틸-3,4-디메톡시-8,9-디하이드로-7H-피리도[1,2-a]벤즈이미다졸-6-온(320mg, 1.06mmol) 및 메틸 아민(THF 중 2M 용액, 5.3mL, 10.6mmol)의 혼합물에, N2하에서 30분 동안 CH2Cl2(1mL) 중 티타늄(IV) 이소프로폭사이드(16mL, 1.6mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2하에 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 빙수(10mL)에 붓고, 여과하였다. 여액을 EtOAc(2 x 30mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화된 염수 수용액(30mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 N-(8-(3급-부틸)-3,4-디메톡시-8,9-디하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리딘-6(7H)-일리덴)메탄아민을 황색 고체(400mg, > 100% 수율, m/z: 316[M+H]+ 관찰됨)로서 수득하고, 추가의 정제 없이 사용하였다.
메틸 5-(3급-부틸)-10,11-디메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리도[2',1':2,3]이미다조[4,5-h]퀴놀린-3-카복실레이트:
Figure pct00088
디페닐 에테르(4mL) 중의 N-8-(3급-부틸)-3,4-디메톡시-8,9-디하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리딘-6(7H)-일리덴)메탄아민(400mg, 1.27mmol) 및 디메틸 2-(메톡시메틸렌)말로네이트(663mg, 3.8mmol)의 혼합물을 20분 동안 마이크로파 반응기에서 220℃에서 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 정상 상 Si02 크로마토그래피(20%-100% EtOAc/석유 에테르; 이어서 0-20% MeOH/CH2Cl2)에 의해 직접 정제하였다. 잔사를 역상 HPLC로 추가로 정제하여 메틸 5-(3급-부틸)-10,11-디메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리도[2',1':2,3]이미다조[4,5-h]퀴놀린-3-카르복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다(50mg, 2 단계에 걸쳐 11% 수율). 50mg의 라세미체를 35% IPA(0.1% NH4OH 변형제)를 사용하여 DAICEL CHIRALPAK AD-H 컬럼 상에서 SFC(초임계 유체 크로마토그래피)에 의해 분리하여 메틸 5-(3급-부틸)-10,11-디메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리도[2',1':2,3]이미다조[4,5-h]퀴놀린-3-카복실레이트(단일 거울상 이성체 I)를 황색 고체(더 빠른 용출성 거울상 이성체, 17mg, 34% 수율)로서, 메틸 5-(3급-부틸)-10,11-디메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리도[2',1':2,3]이미다조[4,5-h]퀴놀린-3-카복실레이트(단일 거울상 이성체 II)를 황색 고체(느린 용출성 거울상 이성체, 17mg, 34% 수율)로서 수득하였다.
실시예 22: 5-(3급-부틸)-10,11-디메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리도[2',1':2,3]이미다조[4,5-h]퀴놀린-3-카복실산(단일 거울상 이성체 I)
Figure pct00089
H20/THF/MeOH(1:1:1, 1.5mL) 중의 메틸 5-(3급-부틸)-10,11-디메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리도[2',1':2,3]이미다조[4,5-h]퀴놀린-3-카복실레이트(단일 거울상 이성체 I)(17mg, 0.04mmol)의 혼합물에 수산화리튬 수화물(16mg, 386umol)을 한번에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1N 수성 HCl를 사용하여 pH = 2로 산성화시키고, EtOAc(2 x 10mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화된 염수 수용액(10mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 역상 HPLC로 정제하여 5-(3급-부틸)-10,11-디메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리도[2',1':2,3]이미다조[4,5-h]퀴놀린-3-카복실산을 황색 고체로서 수득하였다(10mg, 62% 수율). m/z: 412[M+H]+ 관찰됨. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14.90 ( br s, 1H), 8.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.37 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.54 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 8 Hz, J = 17.2 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 8 Hz, 1H), 0.65 (s, 9H).
실시예 23: 5-(3급-부틸)-10,11-디메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리도[2',1':2,3]이미다조[4,5-h]퀴놀린-3-카복실산(단일 거울상 이성체 II)
Figure pct00090
H20/THF/MeOH(1:1:1, 1.5mL) 중의 메틸 5-(3급-부틸)-10,11-디메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리도[2',1':2,3]이미다조[4,5-h]퀴놀린-3-카복실레이트(단일 거울상 이성체 II)(17mg, 0.04mmol)의 혼합물에 수산화리튬 수화물(16mg, 386umol)을 한번에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1N 수성 HCl로 pH = 2로 산성화시키고, EtOAc(2 x 10mL)로 추출시켰다. 합한 유기 상을 포화된 염수 수용액(10mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 역상 HPLC로 정제하여 5-(3급-부틸)-10,11-디메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리도[2',1':2,3]이미다조[4,5-h]퀴놀린-3-카복실산을 황색 고체로서 수득하였다(8.9mg, 수율 53%). m/z: 412[M+H]+ 관찰됨. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14.90 ( br s, 1H), 8.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.37 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.54 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 8 Hz, J = 17.2 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 8 Hz, 1H), 0.65 (s, 9H).
실시예 24: 5-(3급-부틸)-4-하이드록시-11-메톡시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘-3-카복실산
Figure pct00091
4-(벤질옥시)-1H-벤조[d]이미다졸:
Figure pct00092
THF(800mL) 중 1H-벤조[d]이미다졸-4-올(40g, 298mmol) 및 벤질 알콜(38mL, 363mmol)의 혼합물에 PPh3(95.4g, 363mmol) 및 DEAD(66mL, 363mmol)를 N2하에 실온에서 한번에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물에 H20(1L)을 첨가하고, EtOAc(2 x 500mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화된 염수 수용액(1L)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 정상 상 Si02 크로마토그래피(20-50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 조 생성물을 수득하고, 이를 EtOAc(100mL)로 추가로 분쇄하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 진공에서 건조시켜 4-(벤질옥시)-1H-벤조[d]이미다졸을 백색 고체(100g, 73% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.91 (s, 1H), 7.47-7.46 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.37-7.30 (m, 4 H), 7.18 (d, 1H), 6.81-6.80 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H).
(E)-에틸 3-((4-(벤질옥시)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-4,4-디메틸펜트-2-에노에이트:
Figure pct00093
DMF(200mL) 중 4-(벤질옥시)-1H-벤조[d]이미다졸(25g, 111mmol)의 혼합물에 Cs2C03(72.6g, 223mmol)을 N2하에서 실온에서 한번에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 에틸 (E)-3-(브로모메틸)-4,4-디메틸-펜트-2-에노에이트(27.8g, 112mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2.5시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 동일한 스케일로 작동되는 다른 배치와 결합하였다. 물(1L)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(2 x 400mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화된 염수 수용액(500mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 정상 상 Si02 크로마토그래피(5-50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 (E)-에틸 3-((4-(벤질옥시)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-4,4-디메틸펜트-2-에노에이트를 황색 오일(18g, 45.9mmol, 21% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.07 (s, 1H), 7.55-7.53 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.37-7.35 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.17-7.15 (t, J = 4 Hz, 1H), 6.91-6.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.78-6.76 (m, 2H), 5.40 (s, 2H), 4.09-4.03 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.08 (s, 2H), 1.25 (s, 9H), 1.21-1.18 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
에틸 3-((4-하이드록시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-4,4-디메틸펜타노에이트:
Figure pct00094
MeOH(200mL) 중의 (E)-에틸 3-((4-(벤질옥시)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-4,4-디메틸펜트-2-에노에이트(15g, 38.2mmol)의 용액에 질소 분위기하에서 탄소 상 팔라듐(탄소 상 10%, 5g, 5mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 진공/수소 퍼지 주기(3회)하에 탈기시켰다. 혼합물을 H2 분위기(50Psi)하에 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CELITE®를 통해 여과하고, 필터 케이크를 MeOH(3 x 150mL)로 세척하였다. 여액을 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 정상 상 Si02 크로마토그래피(20% 내지 50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 에틸 3-((4-하이드록시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-4,4-디메틸펜타노에이트를 황색 고체로서 수득하였다(6g, 20 mmol, 52% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.32-11.07 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.25-7.21 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.95-6.93 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.84-6.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.38-4.35 (m, 1H), 4.06-4.00 (m, 1H), 3.77 (s, 2 H), 2.53-2.52 (m, 1H), 2.42-2.38 (m, 1H), 2.17-2.16 (m, 1H), 1.06-1.00 (m, 12H).
에틸 3-((4-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-4,4-디메틸펜타노에이트:
Figure pct00095
에틸 3-((4-하이드록시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-4,4-디메틸펜타노에이트(2.5g, 8.2mmol)를 THF(75mL)에 용해시키고, MeOH(3.3mL, 82mmol)를 첨가한 후, PPh3(6.5g, 24.6mmol), DIAD(3.2mL, 16.4mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 추가의 PPh3(6.5g, 24.6mmol) 및 DIAD(3.2mL, 16.4mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시켰다. 조 잔사를 EtOAc/석유 에테르(1:2, 100mL)로 분쇄하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 정상 상 SiO2 크로마토그래피(30% 내지 100% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여 에틸 3-((4-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-4,4-디메틸펜타노에이트를 황색 오일로서 수득하였다(2.9g, > 100% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.85 (s, 1H), 7.25-7.21 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.04-7.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.70-6.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.37-4.33 (dd, J = 3.6 Hz, J = 14.4 Hz, 1H), 4.03-4.00 (m, 4H), 3.82-3.80 (m, 2H), 2.54-2.52 (m, 1H), 2.42-2.37 (dd, J = 5.2 Hz, J=16.4 Hz, 1H), 2.16-2.10 (dd, J = 6.4 Hz, J = 16 Hz, 1H), 1.07-1.01 (m, 12H).
2-(3급-부틸)-6-메톡시-2,3-디하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리딘-4(1H)-온:
Figure pct00096
THF(100mL) 중 에틸 3-((4-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-4,4-디메틸펜타노에이트(2.4g, 7.5mmol)의 용액에 LDA(THF 중의 2M 용액, 7.9mL)를 -70℃에서 5분 동안 첨가하였다. 온도를 3시간 동안 -10℃에 도달시켰다. 반응물을 포화된 염화암모늄 수용액(100mL)으로 급냉시키고, EtOAc(3 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 EtOAc/석유 에테르(1:4, 15mL)로 분쇄하고 여과하였다. 필터 케이크를 진공에서 건조시켜 2-(3급-부틸)-6-메톡시-2,3-디하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리딘-4(1H)-온을 황색 고체로서 수득하였다(1.2g, 58% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.38-7.34 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.02-7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.78-6.73 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.49-4.44 (dd, J = 4.4 Hz, J = 12.4 Hz, 1H), 4.05-3.97 (m, 4H), 3.02-2.98 (dd, J = 2.4 Hz, J = 13.6 Hz, 1H), 2.66-2.59 (m, 1H), 2.40-2.35 (m, 1H), 1.09 (s, 9H).
N-(2-(3급-부틸)-6-메톡시-2,3-디하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리딘-4(1H)-일리덴)-1-페닐메탄아민:
Figure pct00097
CH2Cl2(10mL) 중의 2-(3급-부틸)-6-메톡시-2,3-디하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리딘-4(1H)-온(1g, 3.7mmol) 및 벤질 아민(0.5mL, 4.04mmol)의 혼합물에 트리에틸아민(1.3mL, 9.5mmol)을 N2하에 첨가하였다. 이어서, CH2Cl2(5mL) 중 사염화티탄(CH2Cl2 중 1M 용액, 2.4mL)의 용액을 30분에 걸쳐 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화된 중탄산나트륨 수용액을 사용하여 pH = 8로 염기성화하고, CH2Cl2(2 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화된 염수 수용액(50mL)으로 세척하고, 무수 Na2S04 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 N-(2-(3급-부틸)-6-메톡시-2,3-디하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리딘-4(1H)-일리덴)-1-페닐메탄아민을 황색 고체로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다(1.3g, > 100% 수율, m/z: 362[M+H]+ 관찰됨).
메틸 1-벤질-5-(3급-부틸)-4-하이드록시-11-메톡시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘-3-카복실레이트:
Figure pct00098
Ph2O(20mL) 중의 N-(2-(3급-부틸)-6-메톡시-2,3-다이하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리딘-4(1H)-일리덴)-1-페닐메탄아민(1.2g, 3.3mmol) 및 트리메틸 메탄트리카복실레이트(1.26g, 6.6mmol)의 혼합물을 N2하에서 220℃에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 정상 상 SiO2 크로마토그래피(20-50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 직접 정제하여 메틸 1-벤질-5-(3급-부틸)-4-하이드록시-11-메톡시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘-3-카복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다(300mg, 12% 수율, m/z: 488[M+H]+ 관찰됨).
메틸 5-(3급-부틸)-4-하이드록시-11-메톡시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘-3-카복실레이트:
Figure pct00099
TFA(5mL) 중 메틸 1-벤질-5-(3급-부틸)-4-하이드록시-11-메톡시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘-3-카복실레이트(300mg, 0.62mmol)의 용액을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔사를 포화된 중탄산나트륨 수용액 NaHCO3로 pH = 8로 염기성화하고, 수성 상을 EtOAc(2 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화된 염수 수용액(50mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 정상 상 Si02 크로마토그래피(30-100% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 메틸 5-(3급-부틸)-4-하이드록시-11-메톡시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘-3-카복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다(150mg, 43% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 14.19 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 7.37-7.33 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.06-7.02 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.78-6.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.39-4.35 (m, 1H), 4.18-4.14 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.33-3.32 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 0.83 (s, 9H).
실시예 24: 5-(3급-부틸)-4-하이드록시-11-메톡시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘-3-카복실산:
Figure pct00100
EtOAc(5mL) 중 메틸 5-(3급-부틸)-4-하이드록시-11-메톡시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘-3-카복실레이트(150mg, 0.38mmol)의 혼합물에 LiI(252mg, 1.9mmol)을 N2하에 한번에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H20(20mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(2 x 20mL)로 추출하였다. 유기 상을 여과하여 형성된 일부 불용성 현탁액을 제거하고, 필터 케이크를 EtOAc(2 x 20mL) 및 CH2Cl2/MeOH(10:1, 40mL)로 세척하였다. 필터 케이크를 건조시켜 5-(3급-부틸)-4-하이드록시-11-메톡시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘-3-카복실산을 담황색 고체로서 수득하였다(87mg, 59% 수율, m/z: 384[M+H]+ 관찰됨). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14.75 (s, 1H), 11.18 (s, 1H), 7.37-7.19 (m, 2H), 6.81-6.71 (m, 1H), 4.71-4.64 (m , 1H), 4.15-4.02 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.28-3.16 (m, 1H), 0.70-0.67 (s, 9H).
하기 실시예는 적절한 벤즈이미다졸로부터 5-(3급-부틸)-4-하이드록시-11-메톡시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘-3-카복실산과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 25: 5-(3급-부틸)-11-(디플루오로메톡시)-4-하이드록시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘-3-카복실산
Figure pct00101
m/z: 420[M+H]+ 관찰됨. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.32 - 7.94 (t, J = 75.6 Hz, 1H), 7.77 - 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.39 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.09 - 7.07 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.89 - 4.85 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.28 - 4.23 (dd, J = 5.6 Hz, J = 5.2 Hz, 1H), 3.29 - 3.27 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 0.73 (s, 9H).
실시예 26: 5-(3급-부틸)-11-(디플루오로메톡시)-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘-3-카복실산
Figure pct00102
5-(3급-부틸)-11-(디플루오로메톡시)-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘-3-카보니트릴:
Figure pct00103
2-(3급-부틸)-6-(디플루오로메톡시)-2,3-디하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리딘-4(1H)-온(310mg, 1mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(10mL)의 혼합물을 120℃에서 6시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 진공하에 농축시켜 (Z)-2-(3급-부틸)-6-(디플루오로메톡시)-3-((디메틸 아미노)메틸렌)-2,3-디하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리딘-4(1H)-온을 적색 고체로서 수득하여 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다(0.36g, > 100% 수율).
0℃에서 DMF(2mL) 중 NaH(광유 중 60% 분산액, 77mg, 1.93mmol)의 혼합물에 2-시아노아세트아미드(81mg, 0.96mmol), (Z)-2-(3급-부틸)-6-(디플루오로메톡시)-3-((디메틸아미노)메틸렌)-2,3-디하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리딘-4(1H)-온(350mg, 0.96mmol), MeOH(0.08mL, 1.93mmol) 및 DMF(1mL)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후, 95℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 H2O(10mL)로 희석하고 EtOAc(3 x 10mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화된 염수 수용액(30mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 정상 상 SiO2 크로마토그래피(0-50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 황색 오일을 수득하였다. 조 잔사를 역상 분취용 HPLC로 추가로 정제하여 5-(3급-부틸)-11-(디플루오로메톡시)-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘-3-카보니트릴을 황색 고체로서 수득하였다(20mg, 5.4% 수율, m/z: 385[M+H]+ 관찰됨).
실시예 26: 5-(3급-부틸)-11-(디플루오로메톡시)-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘-3-카복실산:
Figure pct00104
진한 HCl(2mL) 및 1,4-디옥산(2mL) 중의 5-(3급-부틸)-11-(디플루오로메톡시)-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘-3-카보니트릴(20mg, 52umol)의 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔사를 역상 분취용 HPLC로 정제하여 5-(3급-부틸)-11-(디플루오로메톡시)-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘-3-카복실산을 황색 고체로서 수득하였다(1.4mg, 7%, m/z: 404[M+H]+ 관찰됨). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.44 (s, 1H), 8.33-7.95 (t, J =7 4.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44-7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.32-4.27 (m, 1H), 3.21 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 0.73 (s, 9H).
하기 실시예는 적절한 벤즈이미다졸로부터 5-(3급-부틸)-11-(디플루오로메톡시)-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘-3-카복실산과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 27: 5-(3급-부틸)-11-메톡시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘-3-카복실산(단일 거울상 이성체 I)
Figure pct00105
m/z: 368[M+H]+ 관찰됨. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.43 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 14 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 6.4 Hz, J = 14 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.16 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 0.70 (s, 9H).
실시예 28: 5-(3급-부틸)-11-메톡시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘-3-카복실산(단일 거울상 이성체 II)
Figure pct00106
m/z: 368[M+H]+ 관찰됨. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.43 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 14 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 6.4 Hz, J = 14 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.16 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 0.70 (s, 9H).
실시예 29: 6-(3급-부틸)-12-(디플루오로메톡시)-7-하이드록시-9-옥소-5,6,9,10-테트라하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실산
Figure pct00107
메틸 6-(3급-부틸)-12-(디플루오로메톡시)-7-하이드록시-9-옥소-5,6,6a,9,10,10a-헥사하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실레이트:
Figure pct00108
메틸 6-(3급-부틸)-12-(디플루오로메톡시)-7-하이드록시-9-옥소-1,2.3,4,5,6,9,10-옥타하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실레이트(103mg, 0.24mmol) 및 탄소 상 팔라듐(탄소 상 10%, 126mg, 1.2mmol)을 톨루엔(2mL)에 용해시켰다. 반응물을 100℃에서 20분 동안 O2 가스로 버블링했다. 반응물을 밀봉하고 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, CELITE®를 통해 여과하고, MeOH(2 x 10mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축시켜 메틸 6-(3급-부틸)-12-(디플루오로메톡시)-7-하이드록시-9-옥소-5,6,9,10-테트라하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실레이트를 황색 오일(40mg, 37% 수율, m/z: 445[M+H]+ 관찰됨)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
6-(3급-부틸)-12-(디플루오로메톡시)-7-하이드록시-9-옥소-5,6,9,10-테트라하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실산:
Figure pct00109
무수 EtOAc(4mL) 중의 메틸 6-(3급-부틸)-12-(디플루오로메톡시)-7-하이드록시-9-옥소-5,6,6a,9,10,10a-헥사하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실레이트(40mg, 0.09mmol) 및 요오드화리튬(16mg, 0.12mmol)의 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(10mL)로 희석하고, H20(15mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조 고체를 역상 HPLC 정제하여 6-(3급-부틸)-12-(디플루오로메톡시)-7-하이드록시-9-옥소-5,6,9,10-테트라하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실산을 황색 고체로서 정제하였다(12mg, 29% 수율). m/z: 431[M+H]+ 관찰됨. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.04 (s, 1H), 8.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.71 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 74.7 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 16.8, 6.9 Hz, 1H), 0.74 (s, 9H).
실시예 30: 6-(3급-부틸)-12-(디플루오로메톡시)-1-(3-메톡시프로필)-9-옥소-1,2,3,4,5,6,9,10-옥타하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실산
Figure pct00110
메틸 10-벤질-6-(3급-부틸)-12-(디플루오로메톡시)-9-옥소-1,2,3,4,5,6,9,10-옥타하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실레이트:
Figure pct00111
Ph20(20mL) 중의 N-벤질-9-(3급-부틸)-5-(디플루오로메톡시)-1,3,4,8,9,10-헥사하이드로벤조[f]퀴놀린-7(2H)-이민(1.2g, 2.9mmol) 및 트리메틸 메탄트리카복실레이트(1.26g, 6.6mmol)의 혼합물을 마이크로파 반응기에서 15분 동안 220℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 정상 상 SiO2 크로마토그래피(10-50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 직접 정제하여 메틸 10-벤질-6-(3급-부틸)-12-(디플루오로메톡시)-9-옥소-1,2,3,4,5,6,9,10-옥타하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실레이트(250mg, 17% 수율, m/z: 523[M+H]+ 관찰됨)를 황색 고체로서 수득하였다.
메틸 10-벤질-6-(3급-부틸)-12-(디플루오로메톡시)-1-(3-메톡시프로필)-9-옥소-1,2,3,4,5,6,9,10-옥타하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실레이트:
Figure pct00112
DMF(2mL) 중의 메틸 10-벤질-6-3급-부틸-12-(디플루오로메톡시)-9-옥소-1,2,3,4,5,6-헥사하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실레이트(137mg, 0.26mmol), 1-브로모-3-메톡시-프로판(60mg, 0.39mmol), 탄산칼륨(108mg, 0.79mmol) 및 요오드화칼륨(43mg, 0.26mmol)의 혼합물을 145℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔사를 정상 상 SiO2 크로마토그래피(0-30% EtOAc/헥산)로 정제하여 메틸 10-벤질-6-3급-부틸-12-(디플루오로메톡시)-1-(3-메톡시프로필)-9-옥소-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실레이트(40mg, 25%, m/z: 595[M+H]+ 관찰됨)를 황색 고체로서 수득하였다.
메틸 6-(3급-부틸)-12-(디플루오로메톡시)-1-(3-메톡시프로필)-9-옥소-1,2,3,4,5,6,9,10-옥타하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실레이트:
Figure pct00113
MeOH(3mL) 중의 메틸 10-벤질-6-3급-부틸-12-(디플루오로메톡시)-1-(3-메톡시프로필)-9-옥소-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실레이트(40mg, 0.07mmol) 및 탄소 상 팔라듐(10중량%, 10mg, 0.1mmol)의 혼합물을 수소 가스로 5분 동안 퍼징하였다. 반응물을 수소 분위기하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CELITE®를 통해 여과하여 메틸 6-(3급-부틸)-12-(디플루오로메톡시)-1-(3-메톡시프로필)-9-옥소-1,2,3,4,5,6,9,10-옥타하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실레이트를 황색 오일(35mg, > 100% 수율, m/z: 505[M+H]+ 관찰됨)로서 수득하고, 이는 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 30: 6-(3급-부틸)-12-(디플루오로메톡시)-1-(3-메톡시프로필)-9-옥소-1,2,3,4,5,6,9,10-옥타하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실산:
Figure pct00114
1,4-디옥산/물(1:1, 2mL) 중의 메틸 6-3급-부틸-12-(디플루오로메톡시)-1-(3-메톡시프로필)-9-옥소-2,3,4,5,6,10-헥사하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실레이트(35mg, 0.07mmol) 및 수산화리튬 일수화물(9mg, 0.2mmol)의 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 1N 수성 HCl 용액을 첨가하여 pH를 5로 조정하였다. 용액을 CH2Cl2(3 x 5mL)로 추출하고, 진공하에 농축시켰다. 조 잔사를 역상 HPLC를 통해 정제하여 6-3급-부틸-12-(디플루오로메톡시)-1-(3-메톡시프로필)-9-옥소-2,3,4,5,6,10-헥사하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실산을 황색 고체로서 수득하였다(1.2mg, 4%, m/z: 491[M+H]+ 관찰됨). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.04-6.55 (m, 1H), 4.42 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.49 (d, J = 0.4 Hz, 3H), 3.46-3.33 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.26 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.85-2.57 (m, 4H), 2.03 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 0.76 (s, 9H).
하기 실시예는 메틸 10-벤질-6-(3급-부틸)-12-(디플루오로메톡시)-9-옥소-1,2,3,4,5,6,9,10-옥타하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실레이트 및 적절한 알킬화 시약으로부터 6-3급-부틸-12-(디플루오로메톡시)-1-(3-메톡시프로필)-9-옥소-2,3,4,5,6,10-헥사하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실산과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 31: 1-아세틸-6-(3급-부틸)-12-(디플루오로메톡시)-9-옥소-1,2,3,4,5,6,9,10-옥타하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실산
Figure pct00115
m/z: 461[M+H]+ 관찰됨. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.36 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.80 (t, J = 73.3 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 16.6, 13.4 Hz, 1H), 3.30 (p, J = 1.7 Hz, 2H), 3.15-2.50 (m, 3H), 2.40-1.76 (m, 6H), 0.75 (s, 9H).
실시예 32: 6-(3급-부틸)-12-(디플루오로메톡시)-1-메틸-9-옥소-1,2,3,4,5,6,9,10-옥타하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실산(단일 거울상 이성체 I)
Figure pct00116
m/z: 433[M+H]+ 관찰됨. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.81 (s, 1H), 12.99 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.02 (t, J = 74.6 Hz, 1H), 3.20-3.05 (m, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.75-2.60 (m, 4H), 1.95-1.70 (m, 2H), 0.67 (s, 9H).
실시예 33: 6-(3급-부틸)-12-(디플루오로메톡시)-1-메틸-9-옥소-1,2,3,4,5,6,9,10-옥타하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실산(단일 거울상 이성체 II)
Figure pct00117
m/z: 433[M+H]+ 관찰됨. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.81 (s, 1H), 12.99 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.02 (t, J = 74.6 Hz, 1H), 3.20-3.05 (m, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.75-2.60 (m, 4H), 1.95-1.70 (m, 2H), 0.67 (s, 9H).
실시예 34: 6-(3급-부틸)-12-(디플루오로메톡시)-1-에틸-9-옥소-1,2,3,4,5,6,9,10-옥타하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실산
Figure pct00118
m/z: 447[M+H]+ 관찰됨. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 14.81 (s, 1H), 13.01 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.08 (t, J = 74.3 Hz, 1H), 3.27-3.09 (m, 4H), 3.07-2.95 (m, 1H), 2.78-2.60 (m, 4H), 1.93-1.83 (m, 2H), 1.14 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 0.67 (s, 9H).
실시예 35: 6-(3급-부틸)-12-메톡시-9-옥소-5,6,9,10-테트라하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실산(단일 거울상 이성체 I)
Figure pct00119
실시예 36: 6-(3급-부틸)-12-메톡시-9-옥소-5,6,9,10-테트라하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실산(단일 거울상 이성체 II)
Figure pct00120
메틸 10-벤질-6-(3급-부틸)-12-메톡시-9-옥소-1,2,3,4,5,6,9,10-옥타하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실레이트:
Figure pct00121
디페닐에테르(10mL) 중의 N-(9-(3급-부틸)-5-메톡시-1,2,3,4,9,10-헥사하이드로벤조[f]퀴놀린-7(8H)-일리덴)-1-페닐메탄아민(1.25g, 3.3mmol) 및 디메틸 2-(메톡시메틸렌)말로네이트(1.16g, 6.6mmol)의 혼합물을 N2하에서 마이크로파 반응기에서 220℃에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 정상 상 Si02 크로마토그래피(20-100% 에틸 아세테이트/석유 에테르, 이어서 0-20% MeOH/CH2Cl2)에 의해 직접 정제하여 메틸 10-벤질-6-(3급-부틸)-12-메톡시-9-옥소-1,2,3,4,5,6,9,10-옥타하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실레이트를 황색 고체(700mg, 43% 수율, m/z: 487[M+H]+ 관찰됨)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.19 (s, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.23 (m, 3H), 6.70 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.42 - 3.39 (m, 1H), 3.32 - 3.26 (m, 1H), 3.16 (d, J = 16 Hz, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.80 - 2.78 (m, 2H), 2.63 (dd, J = 6.4 Hz, J = 15.2 Hz, 1H), 2.50 (d, J = 6 Hz, 1H), 2.10 - 2.04 (m, 2H), 2.04 (s, 2H), 0.69 (s, 9H).
메틸 6-(3급-부틸)-12-메톡시-9-옥소-1,2,3,4,5,6,9,10-옥타하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실레이트:
Figure pct00122
MeOH(20mL) 중의 메틸 10-벤질-6-(3급-부틸)-12-메톡시-9-옥소-1,2,3,4,5,6,9,10-옥타하이드로퀴놀리노-8-카복실레이트(700mg, 1.44mmol)의 용액에 N2 분위기하에서 탄소 상 수산화팔라듐(20중량%, 1g)을 첨가하였다. 현탁액을 진공하에 탈기시키고 H2(주기 반복 3회)로 퍼징하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 H2(15psi)하에 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH(2 x 50mL)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축시켜 메틸 6-(3급-부틸)-12-메톡시-9-옥소-1,2,3,4,5,6,9,10-옥타하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실레이트를 황색 고체(600mg, 조 물질, m/z: 397[M+H]+ 관찰됨)로서 수득하였고, 이는 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
메틸 6-(3급-부틸)-12-메톡시-9-옥소-5,6,9,10-테트라하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실레이트:
Figure pct00123
o-크실렌(xylene)(12mL) 중의 메틸 6-(3급-부틸)-12-메톡시-9-옥소-1,2,3,4,5,6,9,10-옥타하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실레이트(600mg, 1.5mmol)의 용액에 탄소 상 팔라듐(10중량%, 1g, 10mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃로 가열하였다. 공기를 100℃에서 30분 동안 혼합물에 버블링하고, 반응 용기를 밀봉하고 120℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, CELITE®를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 조 오일을 역상 HPLC로 정제하여 메틸 6-(3급-부틸)-12-메톡시-9-옥소-5,6,9,10-테트라하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다(120mg, 17% 수율, m/z: 393[M+H]+ 관찰됨).
120mg의 거울상 이성체의 혼합물을 40% MeOH(변형제로서 0.1% NH4OH)를 사용하여 DAICEL CHIRALCEL OD 컬럼 상에서 SFC(초임계 유체 크로마토그래피)에 의해 분리하여 메틸 6-(3급-부틸)-12-메톡시-옥소-5,6,9,10-테트라하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실레이트(단일 거울상 이성체 I)를 황색 고체(더 빠른 용출성 거울상 이성체, 38mg, 32% 수율, m/z: 393[M+H]+ 관찰됨)로서, 메틸 6-(3급-부틸)-12-메톡시-9-옥소-5,6,9,10-테트라하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실레이트(단일 거울상 이성체 II)를 황색 고체로서(느린 용출성 거울상 이성체, 45mg, 38% 수율, m/z: 393[M+H]+ 관찰됨) 수득하였다.
실시예 35: 6-(3급-부틸)-12-메톡시-9-옥소-5,6,9,10-테트라하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실산(단일 거울상 이성체 I)
Figure pct00124
H2O/THF/MeOH(1:1:1, 3mL) 중의 메틸 6-(3급-부틸)-12-메톡시-9-옥소-5,6,9,10-테트라하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실레이트(더 빠른 용출성 거울상 이성체, 38mg, 0.1mmol)의 혼합물에 수산화리튬 일수화물(40mg, 1mmol)을 한번에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1N HCl 수용액으로 pH= 2로 산성화시킨 다음, 혼합물을 역상 HPLC에 의해 직접 정제하여 6-(3급-부틸)-12-메톡시-9-옥소-5,6,9,10-테트라하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실산을 황색 고체로서 수득하였다(21mg, 56% 수율, m/z: 379[M+H]+ 관찰됨). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 15.12 (br s, 1H), 13.49 (br s, 1H), 8.92 (dd, J = 1.2 Hz, J = 4 Hz, 1H), 8.81 (dd, J = 1.2 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.80 (q, J = 4 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.84 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 7.6 Hz, J = 17.2 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 0.66 (s, 9H).
실시예 36: 6-(3급-부틸)-12-메톡시-9-옥소-5,6,9,10-테트라하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실산(단일 거울상 이성체 II)
Figure pct00125
H20/THF/MeOH(1:1:1, 3mL) 중의 메틸 6-(3급-부틸)-12-메톡시-9-옥소-5,6,9,10-테트라하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실레이트(더 느린 용출성 거울상 이성체, 45mg, 0.11mmol)의 혼합물에 수산화리튬 일수화물(40mg, 1mmol)을 한번에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1N HCl 수용액으로 pH= 2로 산성화시킨 다음, 혼합물을 역상 HPLC로 직접 정제하여 6-(3급-부틸)-12-메톡시-9-옥소-5,6,9,10-테트라하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실산을 황색 고체(19mg, 54% 수율, m/z: 379[M+H]+ 관찰됨)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 15.12 (br s, 1H), 13.49 (br s, 1H), 8.92 (dd, J = 1.2 Hz, J = 4 Hz, 1H), 8.81 (dd, J = 1.2 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.80 (q, J = 4 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.84 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 7.6 Hz, J = 17.2 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 0.66 (s, 9H).
하기 실시예는 적절한 퀴놀린 및 비닐 할라이드 결합 시약으로부터 6-(3급-부틸)-12-메톡시-9-옥소-5,6,9,10-테트라하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실산과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 37: 6-(3급-부틸)-12-(디플루오로메톡시)-9-옥소-5,6,9,10-테트라하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실산(단일 거울상 이성체 I)
Figure pct00126
m/z: 415[M+H]+ 관찰됨. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (dd, J = 4.1, 1.5 Hz, 1H), 8.94 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 8.6, 4.1 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 74.6 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 17.2, 7.8 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 0.64 (s, 9H).
실시예 38: 6-(3급-부틸)-12-(디플루오로메톡시)-9-옥소-5,6,9,10-테트라하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실산(단일 거울상 이성체 II)
Figure pct00127
m/z: 415[M+H]+ 관찰됨. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (dd, J = 4.1, 1.5 Hz, 1H), 8.94 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 8.6, 4.1 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 74.6 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 17.2, 7.8 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 0.64 (s, 9H).
실시예 39: 6-(3급-부틸)-12-(디플루오로메톡시)-10-메틸-9-옥소-5,6,9,10-테트라하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실산(단일 거울상 이성체 I)
Figure pct00128
m/z: 429[M+H]+ 관찰됨. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14.78 (br s, 1H), 9.08 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.80 (q, J = 4 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 74.8 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.09 (dd, J = 7.2 Hz, J = 16.4 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 0.53 (s, 9H).
실시예 40: 6-(3급-부틸)-12-(디플루오로메톡시)-10-메틸-9-옥소-5,6,9,10-테트라하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실산(단일 거울상 이성체 II)
Figure pct00129
m/z: 429[M+H]+ 관찰됨. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14.78 (br s, 1H), 9.08 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.80 (q, J = 4 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 74.8 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.09 (dd, J = 7.2 Hz, J = 16.4 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 0.53 (s, 9H).
실시예 41: 12-(3급-부틸)-6-메톡시-3-옥소-3,4,11,12-테트라하이드로벤조[c][1,10]페난트롤린-2-카복실산(단일 거울상 이성체 I)
Figure pct00130
실시예 42: 12-(3급-부틸)-6-메톡시-3-옥소-3,4,11,12-테트라하이드로벤조[c][1,10]페난트롤린-2-카복실산(단일 거울상 이성체 II)
Figure pct00131
2-(2-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐)-4-(3급-부틸)사이클로헥사논:
Figure pct00132
250ml 환저 플라스크 중 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(40mL, 236mmol)에 -78℃에서 n-부틸리튬(헥산 중 2.5M 용액, 88mL)을 적가하고, 반응물을 -78℃에서 10분 동안, 이어서 0℃에서 10분 동안 교반하였다. -78℃로 재냉각시킨 후, THF(100mL) 중 4-(3급-부틸)사이클로헥사논(26.9g, 175mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 0℃로 가온시키기 전에 -78℃에서 10분 동안 교반하였다. 무수 THF(100mL) 중 2-(2-브로모페닐)-1,3-디옥솔란(20g, 87.3mmol)의 용액을 주사기를 통해 첨가한 후 [1,1'-비스(디-3급-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(2.85g, 4.37mmol)을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 18시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, H20(500mL)을 첨가하여 급냉시키고, EtOAc(3 x 400mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 또다른 150g 배치 조 생성물과 합하고, 정상 상 SiO2 크로마토그래피(0-30% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 2-(2-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐)-4-(3급-부틸)사이클로헥사논을 암황색 황색 오일(68g, 20% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.09-3.99 (m, 1H), 3.97-3.93 (m, 4H), 2.48-2.44 (m, 2H), 2.24-2.23 (m, 2H), 1.75-1.50 (m, 3H), 0.88 (s, 9H).
2-(3급-부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로페난트리딘:
Figure pct00133
EtOH/H20(3:1, 560ml) 중의 1M NH4C1 용액의 용액에 2-(2-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐)-4-(3급-부틸)사이클로헥사논(17g, 56.2mmol)을 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 90℃로 가열하였다. 냉각 후, 동일한 스케일 상의 반응 혼합물의 4개 배치를 결합하고, 농축시켰다. 잔사를 포화된 중탄산나트륨 수용액(1L)으로 급냉시키고, EtOAc(3 x 400mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 정상 상 SiO2 크로마토그래피(0-30% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 2-3급-부틸-1,2,3,4-테트라하이드로페난트리딘을 적색 오일로서 수득하였다(26.1g, 42% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.08 (s, 1H), 7.96 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.57 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.29-3.18 (m, 3H), 2.77 (m, 1H), 2.22-2.18 (m, 1H), 1.65-1.51 (m, 2H), 1.08 (s, 9H).
2-(3급-부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로페난트리딘 5-옥사이드:
Figure pct00134
CH2Cl2(120mL) 중의 2-3급-부틸-1,2,3,4-테트라하이드로페난트리딘(8.7g, 36.4mmol)의 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산(15.7g, 72.7mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화된 아황산나트륨 수용액/포화된 중탄산나트륨 수용액(1:1, 1L)으로 급냉시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 CH2Cl2(4 x 500mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 2-(3급-부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로페난트리딘 5-옥사이드를 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계로 사용하였다(31g, > 100% 수율, m/z: 256[M+H]+ 관찰됨).
2-(3급-부틸)-6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로페난트리딘:
Figure pct00135
CH2Cl2(500mL) 중의 2-(3급-부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로페난트리딘 5-옥사이드(31g, 121 mmol, 51% 순도)의 용액을 0℃에서 옥시염화인(V)(13.5mL, 146mmol)을 첨가하고, 이어서 DMF(4.7mL, 60.7mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화된 중탄산나트륨 수용액(pH = 8)으로 급냉시키고, CH2Cl2(2 x 200mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 정상 상 SiO2 크로마토그래피(0-10% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 2-(3급-부틸)-6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로페난트리딘을 황색 고체(16.4g, 수율 49%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.53 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.14-2.90 (m, 3H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.10-2.05 (m, 1H), 1.55-1.47 (m, 1H), 1.45-1.34 (m, 1H), 0.97 (s, 9H).
2-(3급-부틸)-6-클로로-2,3-디하이드로페난트리딘-4(1H)-온:
Figure pct00136
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올(5.2mL, 51mmol) 중 2-(3급-부틸)-6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로페난트리딘(500mg, 1.83mmol)의 용액에 코발트(II) 아세테이트(11.6mg, 0.065mmol) 및 N-하이드록시프탈이미드(29.8mg, 0.18mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 O2(15 Psi)하에 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(200mL)로 급냉시키고, EtOAc(2 x 150mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 진공하에 농축시켰다. 잔사를 정상 상 SiO2 크로마토그래피(0-50% EtOAc/석유 에테르)에 의해 정제하여 암황색 고체를 수득하였다. 이어서, 생성물을 EtOAc(20mL)로 연마하여 2-(3급-부틸)-6-클로로-2,3-디하이드로페난트리딘-4(1H)-온을 담황색 고체로서 수득하였다(0.91g, 5% 수율, m/z: 288[M+H]+ 관찰됨). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96-7.88 (m, 2H), 3.61-3.56 (m, 1H), 3.06-2.96 (m, 2H), 2.57-2.49 (m, 1H), 2.15-2.14 (m, 1H), 1.11 (s, 9H).
2-(3급-부틸)-6-메톡시-2,3-디하이드로페난트리딘-4(1H)-온:
Figure pct00137
톨루엔(6mL) 중의 2-(3급-부틸)-6-클로로-2,3-디하이드로페난트리딘-4(1H)-온(0.33g, 1.15mmol) 및 MeOH(0.11mL, 2.77mmol)의 혼합물에 탄산세슘(1.12g, 3.44mmol), tBuXPhos(97.4mg, 0.23mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트(25.7mg, 0. 11mmol)를 첨가하였다. 반응물을 N2하에서 16시간 동안 80℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 H20(20mL)로 희석하고, EtOAc(2 x 20mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 진공하에 농축시켰다. 잔사를 정상 상 SiO2 크로마토그래피(0-15% EtOAc/석유 에테르)로 정제하여 2-(3급-부틸)-6-메톡시-2,3-디하이드로페난트리딘-4(1H)-온을 담황색 고체로서 수득하였다(0.2g, 61% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.41-3.36 (m, 1H), 2.91-2.76 (m, 2H), 2.44-2.37 (m, 1H), 2.01-1.96 (m, 1H), 1.00 (s, 9H).
N-(2-(3급-부틸)-6-메톡시-2,3-디하이드로페난트리딘-4(1H)-일리덴)-1-페닐메탄아민:
Figure pct00138
THF(2mL) 중 2-(3급-부틸)-6-메톡시-2,3-디하이드로페난트리딘-4(1H)-온(120mg, 0.42mmol) 및 벤질아민(69uL, 0.64mmol)의 혼합물에 티타늄(IV) 이소프로폭사이드(0.38mL, 1.27mmol)를 첨가하고, 이어서 95℃에서 1시간 동안 마이크로파 반응기에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H20(20mL)로 급냉시키고, EtOAc(20mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, H2O(2 x 10mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켜 N-(2-(3급-부틸)-6-메톡시-2,3-디하이드로페난트리딘-4(1H)-일리덴)-1-페닐메탄아민을 암황색 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다(0.32g, > 100% 수율, m/z: 373[M+H]+ 관찰됨).
메틸 4-벤질-12-(3급-부틸)-6-메톡시-3-옥소-3,4,11,12-테트라하이드로벤조[c][1,10]페난트롤린-2-카복실레이트:
Figure pct00139
디페닐 에테르(4mL) 중의 N-2-(3급-부틸)-6-메톡시-2,3-디하이드로페난트리딘-4(1H)-일리덴)-1-페닐메탄아민(0.32g, 0.86mmol) 및 디메틸 2-(메톡시메틸렌)프로판디오에이트(449mg, 2.58mmol)의 혼합물을 마이크로파 반응기에서 30분 동안 220℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 정상 상 SiO2 크로마토그래피(0-100% EtOAc/석유 에테르, 이어서 0-10% MeOH/EtOAc)에 의해 직접 정제하여 메틸 4-벤질-12-(3급-부틸)-6-메톡시-3-옥소-3,4,11,12-테트라하이드로벤조[c][1,10]페난트롤린-2-카복실레이트를 황색 고체(60mg, 12% 수율, m/z: 483[M+H]+ 관찰됨)로서 수득하였다.
메틸 12-(3급-부틸)-6-메톡시-3-옥소-3,4,11,12-테트라하이드로벤조[c][1,10]페난트롤린-2-카복실레이트:
Figure pct00140
TFA(5mL) 중의 메틸 4-벤질-12-(3급-부틸)-6-메톡시-3-옥소-3,4,11,12-테트라하이드로벤조[c][1,10]페난트롤린-2-카복실레이트(60mg, 0.12mmol)의 혼합물을 100℃에서 65시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 포화된 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 pH를 8로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc(3 x 100mL)로 추출하고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 역상 HPLC로 정제하여 메틸 12-(3급-부틸)-6-메톡시-3-옥소-3,4,11,12-테트라하이드로벤조[c][1,10]페난트롤린-2-카복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다(30mg, 36% 수율, m/z: 393[M+H]+ 관찰됨). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.27 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.75 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.24-3.18 (m, 1H), 2.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 0.85 (s, 9H).
120mg의 거울상 이성체의 혼합물을 45% MeOH(변형제로서 0.1% NH4OH)를 사용하여 DAICEL CHIRALCEL OD 컬럼 상에서 SFC(초임계 유체 크로마토그래피)에 의해 분리하여 메틸 12-(3급-부틸)-6-메톡시-3-옥소-3,4,11,12-테트라하이드로벤조[c][1,10]페난트롤린-2-카복실레이트(거울상 이성체 I)를 황색 고체(더 빠른 용출성 거울상 이성체, 10mg, 30% 수율, m/z: 393[M+H]+ 관찰됨)로서, 메틸 12-(3급-부틸)-6-메톡시-3-옥소-3,4,11,12-테트라하이드로벤조[c][1,10]페난트롤린-2-카복실레이트(거울상 이성체 II)를 황색 고체(더 느린 용출성 거울상 이성체, 10mg, 30% 수율, m/z: 393[M+H]+ 관찰됨)로서 수득하였다.
실시예 41: 12-(3급-부틸)-6-메톡시-3-옥소-3,4,11,12-테트라하이드로벤조[c][1,10]페난트롤린-2-카복실산(단일 거울상 이성체 I)
Figure pct00141
EtOAc(5mL) 중의 메틸 12-(3급-부틸)-6-메톡시-3-옥소-3,4,11,12-테트라하이드로벤조[c][1,10]페난트롤린-2-카복실레이트(10mg, 25.5umol, 더 빠른 용출성 거울상 이성체)의 혼합물에 요오드화리튬(34mg, 0.25mmol)을 첨가하고, 반응물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H20(10mL)로 급냉시키고, EtOAc(3 x 10mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 진공하에 농축시켰다. 조 잔사를 역상 HPLC로 정제하여 12-(3급-부틸)-6-메톡시-3-옥소-3,4,11,12-테트라하이드로벤조[c][1,10]페난트롤린-2-카복실산을 황색 고체(1.2mg, 11% 수율, m/z: 379[M+H]+ 관찰됨)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3CN): δ 14.57 (s, 1H), 10.91 (br s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94-7.91 (m, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.28 (s, 3H), 3.82 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.27-3.20 (m, 1H), 2.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 0.82 (s, 9H).
실시예 42: 12-(3급-부틸)-6-메톡시-3-옥소-3,4,11,12-테트라하이드로벤조[c][1,10]페난트롤린-2-카복실산(단일 거울상 이성체 II)
Figure pct00142
EtOAc(5mL) 중의 메틸 12-(3급-부틸)-6-메톡시-3-옥소-3,4,11,12-테트라하이드로벤조[c][1,10]페난트롤린-2-카복실레이트(10mg, 25.5umol, 더 느린 용출성 거울상 이성체)의 혼합물에 요오드화리튬(34mg, 0.25mmol)를 첨가하고, 반응물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H20(10mL)로 급냉시키고, EtOAc(3 x 10mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 진공하에 농축시켰다. 조 잔사를 역상 HPLC로 정제하여 12-(3급-부틸)-6-메톡시-3-옥소-3,4,11,12-테트라하이드로벤조[c][1,10]페난트롤린-2-카복실산을 황색 고체로서 수득하였다(1mg, 10% 수율, m/z: 379[M+H]+ 관찰됨). 1H NMR (400 MHz, CD3CN): δ 14.57 (s, 1H), 10.91 (br s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94-7.91 (m, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.28 (s, 3H), 3.82 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.27-3.20 (m, 1H), 2.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 0.82 (s, 9H).
하기 실시예는 적절한 2,3-디하이드로페난트리딘-4(1H)-온으로부터 12-(3급-부틸)-6-메톡시-3-옥소-3,4,11,12-테트라하이드로벤조[c][1,10]페난트롤린-2-카복실산과 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 43: 12-(3급-부틸)-6-메톡시-4-메틸-3-옥소-3,4,11,12-테트라하이드로벤조[c][1,10]페난트롤린-2-카복실산
Figure pct00143
m/z: 393[M+H]+ 관찰됨. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.44 (s, 1H), 8.34 (ddd, J = 8.3, 1.4, 0.7 Hz, 1H), 8.10 (dt, J = 8.8, 0.8 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 8.4, 7.0, 1.4 Hz, 1H), 7.69 (ddd, J = 8.1, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.69-3.70 (m, 4H), 3.15 (dd, J = 16.3, 7.2 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 7.1, 1.5 Hz, 1H), 0.65 (s, 9H).
실시예 44: 12-(3급-부틸)-6-클로로-4-메틸-3-옥소-3,4,11,12-테트라하이드로벤조[c][1,10]페난트롤린-2-카복실산(단일 거울상 이성체 I)
Figure pct00144
실시예 45: 12-(3급-부틸)-6-클로로-4-메틸-3-옥소-3,4,11,12-테트라하이드로벤조[c][1,10]페난트롤린-2-카복실산(단일 거울상 이성체 II)
Figure pct00145
메틸 12-(3급-부틸)-6-클로로-4-메틸-3-옥소-3,4,11,12-테트라하이드로벤조[c][1,10]페난트롤린-2-카복실레이트:
Figure pct00146
Ph20(10mL) 중의 N-2-(3급-부틸)-6-클로로-2,3-디하이드로페난트리딘-4(1H)-일리덴)메탄아민(0.62g, 2.06mmol)의 혼합물에 디메틸 2-(메톡시 메틸렌)말로네이트(1.08g, 6.18mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 30분 동안 마이크로파 반응기에서 220℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 470mg 스케일로 다른 배치와 결합하였다. 합한 혼합물을 정상 상 Si02 크로마토그래피(0-100% EtOAc/석유 에테르, 이어서 10% MeOH/EtOAc)에 의해 직접 정제하여 암황색 오일을 수득하고, 이를 역상 HPLC로 추가로 정제하여 메틸 12-(3급-부틸)-6-클로로-4-메틸-3-옥소-3,4,11,12-테트라하이드로벤조[c][1,10]페난트롤린-2-카복실레이트를 황색 고체(200mg, 23% 수율, m/z: 411[M+H]+ 관찰됨)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.90 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 4.4 Hz, 6H), 3.80 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.23-3.18 (m, 1H), 2.69 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 0.65 (s, 9H).
200mg의 거울상 이성체의 혼합물을 50% EtOH(변형제로서 0.1% NH4OH)를 사용하여 DAICEL CHIRALCEL OD 컬럼 상에서 SFC(초임계 유체 크로마토그래피)에 의해 분리하여 메틸 12-(3급-부틸)-6-클로로-4-메틸-3-옥소-3,4,11,12-테트라하이드로벤조[c][1,10]페난트롤린-2-카복실레이트(거울상 이성체 I)를 황색 고체(더 빠른 용출성 거울상 이성체, 80mg, 39% 수율, m/z: 411[M+H]+ 관찰됨)로서, 메틸 12-(3급-부틸)-6-클로로-4-메틸-3-옥소-3,4,11,12-테트라하이드로벤조[c][1,10]페난트롤린-2-카복실레이트(거울상 이성체 II)를 황색 고체(더 느린 용출성 거울상 이성체, 70mg, 33% 수율, m/z: 411[M+H]+ 관찰됨)로서 수득하였다.
실시예 44: 12-(3급-부틸)-6-클로로-4-메틸-3-옥소-3,4,11,12-테트라하이드로벤조[c][1,10]페난트롤린-2-카복실산(거울상 이성체 I)
Figure pct00147
EtOAc(5mL) 중 메틸 12-(3급-부틸)-6-클로로-4-메틸-3-옥소-3,4,11,12-테트라하이드로벤조[c][1,10]페난트롤린-2-카복실레이트(70mg, 0.17mmol, 더 빠른 용출성 거울상 이성체)의 혼합물에 요오드화리튬(228mg, 1.7mmol)을 첨가하고, 반응물을 60℃에서 40시간 동안 교반하였다. 혼합물을 또 다른 10mg 배치와 결합하였다. 합한 혼합물을 H20(10mL)로 급냉시키고, EtOAc(3 x 10mL)로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 역상 HPLC에 의해 정제하여 12-(3급-부틸)-6-클로로-4-메틸-3-옥소-3,4,11,12-테트라하이드로벤조[c][1,10]페난트롤린-2-카복실산을 황색 고체로서 수득하였다(31mg, 45% 수율, m/z: 397[M+H]+ 관찰됨). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14.92 (br s, 1H), 8.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.10-8.06 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 8.01-7.97 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.95-3.91 (d, J = 19.6Hz, 4H), 3.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 0.59 (s, 9H).
실시예 45: 12-(3급-부틸)-6-클로로-4-메틸-3-옥소-3,4,11,12-테트라하이드로벤조[c][1,10]페난트롤린-2-카복실산 (단일 거울상 이성체 II)
Figure pct00148
EtOAc(6mL) 중 메틸 12-(3급-부틸)-6-클로로-4-메틸-3-옥소-3,4,11,12-테트라하이드로벤조[c][1,10]페난트롤린-2-카복실레이트(70mg, 0.17mmol, 더 느린 용출성 거울상 이성체)의 혼합물에 요오드화리튬(228mg, 1.70mmol)을 첨가하고, 반응물을 40시간 동안 60℃에서 교반하였다. 혼합물을 H2O(10mL)로 급냉시키고, EtOAc(3 x 10mL)로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 역상 HPLC로 정제하여 12-(3급-부틸)-6-클로로-4-메틸-3-옥소-3,4,11,12-테트라하이드로벤조[c][1,10]페난트롤린-2-카복실산을 황색 고체로서 수득하였다(39mg, 57% 수율, m/z: 397[M+H]+ 관찰됨). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14.91 (s, 1H), 8.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.10-8.06 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 8.01-7.97 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.95-3.91 (d, J = 19.6 Hz, 4H), 3.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 0.59 (s, 9H).
실시예 46: 6-(3급-부틸)-12-(디플루오로메톡시)-9-메톡시-10-메틸-7-옥소-5,6,7,10-테트라하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실산
Figure pct00149
실시예 47: 6-(3급-부틸)-12-(디플루오로메톡시)-9-메톡시-7-옥소-5,6,7,10-테트라하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실산
Figure pct00150
9-(3급-부틸)-5-(디플루오로메톡시)-N-메틸-7,8,9,10-테트라하이드로벤조[f]퀴놀린-7-아민:
Figure pct00151
THF(3mL) 중 9-(3급-부틸)-5-(디플루오로메톡시)-9,10-디하이드로벤조[f]퀴놀린-7(8H)-온(0.57g, 1.76mmol)의 용액에 Ti(IV) 이소프로폭사이드(1.8mL, 6.17mmol) 및 메틸아민(THF 중의 2M 용액, 1.76ml, 3.53mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응물을 마이크로파 반응기에서 2시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100mL)로 희석하고, H2O(2 x 20mL)에 이어, 포화된 염수 수용액(20mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켜 9-(3급-부틸)-5-(디플루오로메톡시)-N-메틸-7,8,9,10-테트라하이드로벤조[f]퀴놀린-7-아민을 황색 오일(0.59g, 100% 수율, m/z: 333[M+H]+ 관찰됨)로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
메틸 6-(3급-부틸)-12-(디플루오로메톡시)-7-하이드록시-10-메틸-9-옥소-1,2,3,4,5,6,9,10-옥타하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실레이트:
Figure pct00152
디글라임(5mL) 중의 메틸 9-(3급-부틸)-5-(디플루오로메톡시)-N-메틸-7,8,9,10-테트라하이드로벤조[f]퀴놀린-7-아민(0.59g, 1.75mmol)의 용액에 트리메틸메탄트리카복실레이트(0.67g, 3.51mmol)를 첨가하고, 반응물을 마이크로파 반응기에서 1시간 동안 170℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100mL)로 희석하고, 물(2 x 20mL)로 세척하고, 포화된 염수 수용액(20mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔사를 정상 상 Si02 크로마토그래피(0-40% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 메틸 6-(3급-부틸)-12-(디플루오로메톡시)-7-하이드록시-10-메틸-9-옥소-1,2,3,4,5,6,9,10-옥타하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실레이트(0.24g, 30% 수율, m/z 463[M+H]+ 관찰됨)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.65 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.41 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.50-3.39 (m, 1H), 3.40-3.25 (m, 1H), 3.14-3.03 (m, 2H), 2.78 (t, J = 7.7, 5.1 Hz, 2H), 2.58-2.46 (m, 1H), 2.14-2.01 (m, 1H), 1.99-1.91 (m, 1H), 0.63 (s, 9H).
메틸 6-(3급-부틸)-12-(디플루오로메톡시)-7-하이드록시-10-메틸-9-옥소-5,6,9,10-테트라하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실레이트:
Figure pct00153
o-크실렌(10mL) 중의 메틸 6-(3급-부틸)-12-(디플루오로메톡시)-7-하이드록시-10-메틸-9-옥소-1,2,3,4,5,6,9,10-옥타하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실레이트(0.24g, 0.52mmol)의 용액에 실온에서 탄소 상 팔라듐(탄소 상 10%, 0.06g, 0.06mmol)을 첨가하였다. 반응물을 배기한 다음, O2로 퍼징하였다(주기 반복 3회). O2의 분위기를 수 분 동안 용매를 통해 버블링시켰다. 혼합물을 16시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응물을 EtOAc(100mL)로 희석하고 CELITE® 패드를 통해 여과하여 후처리하였다. 여액을 감압하에 증발시키고, 정상 상 SiO2 크로마토그래피(0-5% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 메틸 6-(3급-부틸)-12-(디플루오로메톡시)-7-하이드록시-10-메틸-9-옥소-5,6,9,10-테트라하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실레이트(0.08g, 33% 수율, m/z: 459[M+H]+ 관찰됨)를 수득하였다.
메틸 6-(3급-부틸)-12-(디플루오로메톡시)-9-메톡시-10-메틸-7-옥소-5,6,7,10-테트라하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실레이트:
Figure pct00154
아세토니트릴(10mL) 중 메틸 6-(3급-부틸)-12-(디플루오로메톡시)-7-하이드록시-10-메틸-9-옥소-5,6,9,10-테트라하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실레이트(0.08g, 0.18mmol)의 용액에 K2C03(0.05g, 0.36mmol) 및 요오도메탄(0.03mL, 0.54mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응물을 80℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100mL)로 희석하고, 물(2 x 20mL)로 세척하고, 포화된 염수 수용액(20mL)으로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔사를 정상 상 SiO2 크로마토그래피(0-80% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 메틸 6-(3급-부틸)-12-(디플루오로메톡시)-9-메톡시-10-메틸-7-옥소-5,6,7,10-테트라하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실레이트(0.21g, 25% 수율 m/z: 473[M+H]+ 관찰됨)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.02 (d, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64-7.55 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 3.96 (s, 6H), 3.77-3.58 (m, 4H), 3.13 (d, J = 6.7, 1.7 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 16.1, 6.7 Hz, 1H), 0.50 (s, 9H).
실시예 46: 6-(3급-부틸)-12-(디플루오로메톡시)-9-메톡시-10-메틸-7-옥소-5,6,7,10-테트라하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실산
Figure pct00155
실시예 47: 6-(3급-부틸)-12-(디플루오로메톡시)-9-메톡시-7-옥소-5,6,7,10-테트라하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실산
Figure pct00156
EtOAc(10mL) 중 메틸 6-(3급-부틸)-12-(디플루오로메톡시)-9-메톡시-10-메틸-7-옥소-5,6,7,10-테트라하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실레이트(0.04g, 0.09mmol)의 용액에 LiI(0.02g, 0.13mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 65℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100mL)로 희석하고, 물(20mL)로 세척하고, 포화된 염수 수용액(20mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔사를 정상 상 SiO2 크로마토그래피(0-80% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 2개의 생성물을 수득하였다:
실시예 46: 6-(3급-부틸)-12-(디플루오로메톡시)-9-메톡시-10-메틸-7-옥소-5,6,7,10-테트라하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실산
(23mg, 56% 수율, m/z: 459[M+H]+ 관찰됨). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.84 (s, 1H), 9.05 (d, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.58 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.67-7.58 (m, 1H), 7.06 (t, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.71 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.26 (d, 1H), 3.07 (dd, J = 16.3, 6.7 Hz, 1H), 0.56 (d, J = 0.8 Hz, 9H).
실시예 47: 6-(3급-부틸)-12-(디플루오로메톡시)-9-메톡시-7-옥소-5,6,7,10-테트라하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실산퀴놀린-8-카복실산
(5mg, 12% 수율, m/z: 445[M+H]+ 관찰됨). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (s, 1H), 8.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.84-7.76 (m, 1H), 6.99 (t, J = 72.9 Hz, 1H), 3.80-3.71 (m, 4H), 3.32 (d, 1H), 3.11 (m, 1H), 0.58 (s, 9H).
실시예 48: 생물학적 실시예
HBsAg 검정
HBsAg의 억제는 HepG2.2.15 세포에서 결정되었다. 세포를 10% 태아 송아지 혈청, G414, 글루타민, 페니실린/스트렙토마이신을 함유하는 배양 배지에서 유지시켰다. 세포를 30,000세포/웰의 밀도로 96-웰 콜라겐-코팅된 플레이트에 시딩하였다. 연속 희석된 화합물을 0.5%의 최종 DMSO 농도에서 다음 날에 첨가하였다. 세포를 2 내지 3일 동안 화합물과 배양한 후, 배지를 제거하였다. 화합물을 함유하는 신선한 배지를 추가의 3-4일 동안 세포에 첨가하였다. 화합물 노출 후 6일째에, 상등액을 수집하고, HBsAg 면역검정(마이크로플레이트-기반 화학발광 면역검정 키트, CLIA, Autobio diagnostic Co, Zhenzhou, China, Catalog # CL0310-2)을 사용하여 제조 지침에 따라 HBsAg의 수준을 결정하였다. 투여량-반응 곡선을 생성하고, EC50 값(50% 억제 효과를 달성한 유효 농도)을 XLfit 소프트웨어를 사용하여 결정하였다. 또한, 세포를 CellTiter-Glo 시약(Promega)을 사용하여 화합물의 존재 및 부재하에 세포 생존능을 결정하기 위해 5,000세포/웰의 밀도로 시딩하였다. 표 1-3은 선택된 화합물에 대한 HBsAg 검정에 의해 수득된 EC50 값을 나타낸다.
[표 1]
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
열거된 구현예
다음의 예시적인 구현예가 제공되며, 이의 넘버링은 중요도의 수준을 지정하는 것으로 해석되어서는 안된다:
구현예 1은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 기하 이성체, 입체이성체, 호변이성체 및 이의 임의의 혼합물을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00164
상기 식에서,
R1은 H; 할로겐; -OR8; -C(R9)(R9)OR8; -C(=O)R8; -C(=O)OR8; -C(=O)NH-OR8; -C(=O)NHNHR8; -C(=O)NHNHC(=O)R8; -C(=O)NHS(=O)2R8; -CH2C(=O)OR8; -CN; -NH2; -N(R8)C(=O)H; -N(R8)C(=O)R10; -N(R8)C(=O)OR10; -N(R8)C(=O)NHR8; -NR9S(=O)2R10; -P(=O)(OR8)2; -B(OR8)2; 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일; 2H-테트라졸-5-일; 3-하이드록시-이속사졸-5-일; 1,4-디하이드로-5-옥소-5H-테트라졸-1-일; 임의로 C1-C6 알킬로 치환된 피리딘-2-일; 임의로 C1-C6 알킬로 치환된 피리미딘-2-일; (피리딘-2-일)메틸; (피리미딘-2-일)메틸; (피리미딘-2-일)아미노; 비스-(피리미딘-2-일)-아미노; 5-R8-1,3,4-티아디아졸-2-일; 5-티옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일; 1H-1,2,4-트리아졸-5-일; 1,3,4-옥사디아졸-2-일; 1,2,4-옥사디아졸-5-일; 및 3-R10-1,2,4-옥사디아졸-5-일로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R2a, R2b, R7, 결합 b, 결합 c, 결합 d 및 Z는 다음과 같도록 선택되고:
(i) Z는 N 및 CR12로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R2a 및 R2b는 결합하여 =0를 형성하고;
결합 b는 단일 결합이고; 결합 c는 단일 결합이고; 결합 d는 이중 결합이고;
R7은 H, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 및 임의로 치환된 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 또는
(ii) Z는 N 및 CR12로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R2a는 H, 할로겐 및 임의로 치환된 C1-C6 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R2b는 부재이고;
결합 b는 이중 결합이고; 결합 c는 단일 결합이고; 결합 d는 이중 결합이고;
R7은 부재이고;
(iii) Z는 C(=0)이고;
R2a는 H, 할로겐 및 임의로 치환된 C1-C6 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R2b는 부재이고;
결합 b는 단일 결합이고; 결합 c는 이중 결합이고; 결합 d는 단일 결합이고;
R7은 H, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 및 임의로 치환된 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R3a, R3b, R4a, 및 R4b는 각각 독립적으로 H, 알킬-치환된 옥세타닐, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 및 임의로 치환된 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 또는
R3a/R3b, R4a/R4b, 및 R3a/R4a로 이루어진 그룹으로부터 선택된 한 쌍이 결합하여 C1-C6 알칸디일, -(CH2)nO(CH2)n-, -(CH2)nNR9(CH2)n-, -(CH2)nS(CH2)n-, -(CH2)nS(=O)(CH2)n-, 및 -(CH2)nS(=O)2(CH2)n-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2가 그룹을 형성하고, 여기서 n은 각각의 경우 1 및 2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 2가 그룹은 적어도 하나의 C1-C6 알킬 또는 할로겐으로 임의로 치환되며;
결합 a는 단일 결합이고; 또는 결합 a는 이중 결합이고, R3b 및 R4b는 모두 부재이고;
X는 C 또는 N이고, 환 A는:
Figure pct00165
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R6I, R6II, R6III, R6IV, 및 RV 는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알케닐, 임의로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, -OR, C1-C6 할로알콕시, -N(R)(R), -NO2, -S(=O)2N(R)(R), 아실, 및 C1-C6 알콕시카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
각각의 R은 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, R'- 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 하이드록시알킬, 임의로 치환된 (C1-C6 알콕시)-C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 및 임의로 치환된 C1-C6 아실로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
각각의 R'는 -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬), -NHC(=O)OtBu, -N(C1-C6 알킬)C(=O)OtBu 및 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이는 임의로 N-결합되고;
R8은 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 및 임의로 치환된 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R9는 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬(예: 메틸 또는 에틸)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R10은 각각 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬 및 임의로 치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R12는 H, OH, 할로겐, C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 및 임의로 치환된 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
구현예 2는 화학식 I'의 화합물인 구현예 1의 화합물을 제공한다:
[화학식 I']
Figure pct00166
구현예 3은 화학식 Ia 내지 Ig로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 구현예 1 내지 2 중 어느 하나의 화합물을 제공한다:
[화학식 Ia]
Figure pct00167
[화학식 Ib]
Figure pct00168
[화학식 Ic]
Figure pct00169
[화학식 Id]
Figure pct00170
[화학식 Ie]
Figure pct00171
[화학식 If]
Figure pct00172
[화학식 Ig]
Figure pct00173
구현예 4는 화학식 Ia' 내지 Ig'로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 구현예 1 내지 3 중 어느 하나의 화합물을 제공한다:
[화학식 Ia']
Figure pct00174
[화학식 Ib']
Figure pct00175
[화학식 Ic']
Figure pct00176
[화학식 Id']
Figure pct00177
[화학식 Ie']
Figure pct00178
[화학식 If']
Figure pct00179
[화학식 Ig']
Figure pct00180
구현예 5는 R3a 또는 R3b 중 적어도 하나가 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬 또는 임의로 치환된 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 구현예 1 내지 4 중 어느 하나의 화합물을 제공한다.
구현예 6은 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 또는 아실 각각이 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐, -OR", 페닐, 및 -N(R")(R")로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R"는 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬인, 구현예 1 내지 5 중 어느 하나의 화합물을 제공한다.
구현예 7은 아릴 또는 헤테로아릴 각각이 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 할로겐, -CN, -OR", -N(R")(R"), -NO2, -S(=O)2N(R")(R"), 아실 및 C1-C6 알콕시카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R"는 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬인, 구현예 1 내지 6 중 어느 하나의 화합물을 제공한다.
구현예 8은 아릴 또는 헤테로아릴 각각이 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 할로겐, -CN, -OR", -N(R")(R") 및 C1-C6 알콕시카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R"는 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬인, 구현예 1 내지 7 중 어느 하나의 화합물을 제공한다.
구현예 9는 적어도 하나가 다음에 적용된, 구현예 1 내지 8 중 어느 하나의 화합물을 제공한다: R3a는 H이고, R3b는 이소프로필이고; R3a는 H이고, R3b는 3급-부틸이고; R3a는 메틸이고, R3b는 이소프로필이고; R3a는 메틸이고, R3b는 3급-부틸이고; R3a는 메틸이고, R3b는 메틸이고; R3a는 메틸이고, R3b는 에틸이고; R3a는 에틸이고, R3b는 에틸이다.
구현예 10은 R3a 및 R3b가 H가 아닌, 구현예 1 내지 9 중 어느 하나의 화합물을 제공한다.
구현예 11은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 구현예 1 내지 10 중 어느 하나의 화합물을 제공한다: 5-(3급-부틸)-11-(디플루오로메톡시)-4-하이드록시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로인돌로[1,2-h][1,7]나프티리딘-3-카복실산; 5-(3급-부틸)-4-하이드록시-11-메톡시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로인돌로[1,2-h][1,7]나프티리딘-3-카복실산; 5-(3급-부틸)-11-에톡시-4-하이드록시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로인돌로[1,2-h][1,7]나프티리딘-3-카복실산; 5-(3급-부틸)-4-하이드록시-11-(2-메톡시에톡시)-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로인돌로[1,2-h][1,7]나프티리딘-3-카복실산; 5-(3급-부틸)-11-(디플루오로메톡시)-4-하이드록시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리도[2',1':2,3]이미다조[4,5-h]퀴놀린-3-카복실산; 6-(3급-부틸)-12-(디플루오로메톡시)-7-하이드록시-9-옥소-1,2,3,4,5,6,9,10-옥타하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실산; 5-(3급-부틸)-11-(디플루오로메톡시)-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리도[2',1':2,3]이미다조[4,5-h]퀴놀린-3-카복실산; 11-(디플루오로메톡시)-5-이소프로필-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리도[2',1':2,3]이미다조[4,5-h]퀴놀린-3-카복실산; 5-(3급-부틸)-11-메톡시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리도[2',1':2,3]이미다조[4,5-h]퀴놀린-3-카복실산; 5-이소프로필-11-메톡시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리도[2',1':2,3]이미다조[4,5-h]퀴놀린-3-카복실산; 5-(3급-부틸)-10,11-디메톡시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리도[2',1':2,3]이미다조[4,5-h]퀴놀린-3-카복실산; 11-(디플루오로메톡시)-6-이소프로필-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리도[2',1':2,3]이미다조[4,5-h]퀴놀린-3-카복실산; 5-(3급-부틸)-10,11-디메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리도[2',1':2,3]이미다조[4,5-h]퀴놀린-3-카복실산; 5-(3급-부틸)-4-하이드록시-11-메톡시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘-3-카복실산; 5-(3급-부틸)-11-(디플루오로메톡시)-4-하이드록시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘-3-카복실산; 5-(3급-부틸)-11-(디플루오로메톡시)-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘-3-카복실산; 5-(3급-부틸)-11-메톡시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘-3-카복실산; 6-(3급-부틸)-12-(디플루오로메톡시)-7-하이드록시-9-옥소-5,6,9,10-테트라하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실산; 6-(3급-부틸)-12-(디플루오로메톡시)-1-(3-메톡시프로필)-9-옥소-1,2,3,4,5,6,9,10-옥타하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실산; 1-아세틸-6-(3급-부틸)-12-(디플루오로메톡시)-9-옥소-1,2,3,4,5,6,9,10-옥타하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실산; 6-(3급-부틸)-12-(디플루오로메톡시)-1-메틸-9-옥소-1,2,3,4,5,6,9,10-옥타하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실산; 6-(3급-부틸)-12-(디플루오로메톡시)-1-에틸-9-옥소-1,2,3,4,5,6,9,10-옥타하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실산; 6-(3급-부틸)-12-메톡시-9-옥소-5,6,9,10-테트라하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실산; 6-(3급-부틸)-12-(디플루오로메톡시)-9-옥소-5,6,9,10-테트라하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실산; 6-(3급-부틸)-12-(디플루오로메톡시)-10-메틸-9-옥소-5,6,9,10-테트라하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실산; 12-(3급-부틸)-6-메톡시-3-옥소-3,4,11,12-테트라하이드로벤조[c][1,10]페난트롤린-2-카복실산; 12-(3급-부틸)-6-메톡시-4-메틸-3-옥소-3,4,11,12-테트라하이드로벤조[c][1,10]페난트롤린-2-카복실산; 12-(3급-부틸)-6-클로로-4-메틸-3-옥소-3,4,11,12-테트라하이드로벤조[c][1,10]페난트롤린-2-카복실산; 6-(3급-부틸)-12-(디플루오로메톡시)-9-메톡시-10-메틸-7-옥소-5,6,7,10-테트라하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실산; 및 6-(3급-부틸)-12-(디플루오로메톡시)-9-메톡시-7-옥소-5,6,7,10-테트라하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실산.
구현예 12는 구현예 1 내지 11 중 어느 하나의 적어도 하나의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
구현예 13은 간염 바이러스 감염을 치료하는 데 유용한 적어도 하나의 추가 제제를 추가로 포함하는, 구현예 12의 약제학적 조성물을 제공한다.
구현예 14는 상기 적어도 하나의 추가 제제가 역전사효소 억제제, 캡시드 억제제, cccDNA 형성 억제제, RNA 탈안정화제, HBV 게놈에 대해 표적화된 올리고머성 뉴클레오티드, 면역자극제, 및 HBV 유전자 전사체에 대해 표적화된 GalNAc-siRNA 접합체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나를 포함하는, 구현예 13의 약제학적 조성물을 제공한다.
구현예 15는 상기 올리고머성 뉴클레오티드가 하나 이상의 siRNA를 포함하는, 구현예 14의 약제학적 조성물을 제공한다.
구현예 16은 상기 간염 바이러스가 B형 간염 바이러스(HBV) 및 D형 간염 바이러스(HDV)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나인, 구현예 13 내지 15 중 어느 하나의 약제학적 조성물을 제공한다.
구현예 17은 대상체에서 간염 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 상기 방법이 구현예 1 내지 11 중 어느 하나의 적어도 하나의 화합물 또는 구현예 12 내지 16 중 어느 하나의 적어도 하나의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다.
구현예 18은 상기 대상체가 B형 간염 바이러스(HBV)로 감염된, 구현예 17의 방법을 제공한다.
구현예 19는 상기 대상체가 D형 간염 바이러스(HDV)로 감염된, 구현예 17 내지 18 중 어느 하나의 방법을 제공한다.
구현예 20은 상기 대상체가 HBV 및 HDV로 감염된, 구현예 17 내지 19 중 어느 하나의 방법을 제공한다.
구현예 21은 HBV 감염 대상체에서 B형 간염 바이러스 표면 항원(HBsAg), B형 간염 e-항원(HBeAg), B형 간염 코어 단백질, 및 프리게놈(pg) RNA로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 수준을 감소 또는 최소화하는 방법으로서, 상기 방법이 구현예 1 내지 11 중 어느 하나의 적어도 하나의 화합물 또는 구현예 12 내지 16 중 어느 하나의 적어도 하나의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다.
구현예 22는 상기 적어도 하나의 화합물이 약제학적으로 허용되는 조성물로 상기 대상체에게 투여되는, 구현예 17 내지 21 중 어느 하나의 방법을 제공한다.
구현예 23은 상기 대상체가 간염 바이러스 감염을 치료하는 데 유용한 적어도 하나의 추가 제제를 추가로 투여하는, 구현예 17 내지 22 중 어느 하나의 방법을 제공한다.
구현예 24는 상기 적어도 하나의 추가 제제가 역전사효소 억제제, 캡시드 억제제, cccDNA 형성 억제제, RNA 탈안정화제, HBV 게놈에 대해 표적화된 올리고머성 뉴클레오티드, 면역자극제, 및 HBV 유전자 전사체에 대해 표적화된 GalNAc-siRNA 접합체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나를 포함하는, 구현예 23의 방법을 제공한다.
구현예 25는 상기 올리고머성 뉴클레오티드가 하나 이상의 siRNA를 포함하는, 구현예 24의 방법을 제공한다.
구현예 26은 상기 대상체가 상기 적어도 하나의 화합물 및 상기 적어도 하나의 추가 제제를 공동 투여하는, 구현예 23 내지 25 중 어느 하나의 방법을 제공한다.
구현예 27은 상기 적어도 하나의 화합물 및 상기 적어도 하나의 추가 제제가 공동제형화되는, 구현예 23 내지 26 중 어느 하나의 방법을 제공한다.
구현예 28은 상기 대상체가 HDV로 추가로 감염된, 구현예 21 내지 27 중 어느 하나의 방법을 제공한다.
구현예 29는 상기 대상체가 포유동물인, 구현예 17 내지 28 중 어느 하나의 방법을 제공한다.
구현예 30은 상기 포유동물이 인간인, 구현예 29의 방법을 제공한다.
본원에 인용된 각각의 및 모든 특허, 특허 출원, 및 공보의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 인용된다. 본 발명은 특정 구현예를 참조하여 개시되었지만, 본 발명의 다른 구현예 및 변형이 본 발명의 진정한 사상 및 범위로부터 벗어나지 않고 당업자에 의해 고안될 수 있음이 명백하다. 첨부된 청구의 범위는 이러한 구현예 및 등가의 변형을 모두 포함하는 것으로 해석되도록 의도된다.

Claims (30)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물, 기하 이성체, 입체이성체, 호변이성체(tautomer) 및 이의 임의의 혼합물:
    화학식 I
    Figure pct00181

    상기 식에서,
    R1은 H; 할로겐; -OR8; -C(R9)(R9)OR8; -C(=O)R8; -C(=O)OR8; -C(=O)NH-OR8; -C(=O)NHNHR8; -C(=O)NHNHC(=O)R8; -C(=O)NHS(=O)2R8; -CH2C(=O)OR8; -CN; -NH2; -N(R8)C(=O)H; -N(R8)C(=O)R10; -N(R8)C(=O)OR10; -N(R8)C(=O)NHR8; -NR9S(=O)2R10; -P(=O)(OR8)2; -B(OR8)2; 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일; 2H-테트라졸-5-일; 3-하이드록시-이속사졸-5-일; 1,4-디하이드로-5-옥소-5H-테트라졸-1-일; 임의로 C1-C6 알킬로 치환된 피리딘-2-일; 임의로 C1-C6 알킬로 치환된 피리미딘-2-일; (피리딘-2-일)메틸; (피리미딘-2-일)메틸; (피리미딘-2-일)아미노; 비스-(피리미딘-2-일)-아미노; 5-R8-1,3,4-티아디아졸-2-일; 5-티옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일; 1H-1,2,4-트리아졸-5-일; 1,3,4-옥사디아졸-2-일; 1,2,4-옥사디아졸-5-일; 및 3-R10-1,2,4-옥사디아졸-5-일로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R2a, R2b, R7, 결합 b, 결합 c, 결합 d 및 Z는 다음과 같도록 선택되고:
    (i) Z는 N 및 CR12로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R2a 및 R2b는 결합하여 =0를 형성하고;
    결합 b는 단일 결합이고; 결합 c는 단일 결합이고; 결합 d는 이중 결합이고;
    R7은 H, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 및 임의로 치환된 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 또는
    (ii) Z는 N 및 CR12로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R2a는 H, 할로겐 및 임의로 치환된 C1-C6 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R2b는 부재이고;
    결합 b는 이중 결합이고; 결합 c는 단일 결합이고; 결합 d는 이중 결합이고;
    R7은 부재이고; 또는
    (iii) Z는 C(=0)이고;
    R2a는 H, 할로겐 및 임의로 치환된 C1-C6 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R2b는 부재이고;
    결합 b는 단일 결합이고; 결합 c는 이중 결합이고; 결합 d는 단일 결합이고;
    R7은 H, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 및 임의로 치환된 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R3a, R3b, R4a, 및 R4b는 각각 독립적으로 H, 알킬-치환된 옥세타닐, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 및 임의로 치환된 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 또는
    R3a/R3b, R4a/R4b, 및 R3a/R4a로 이루어진 그룹으로부터 선택된 한 쌍이 결합하여 C1-C6 알칸디일, -(CH2)nO(CH2)n-, -(CH2)nNR9(CH2)n-, -(CH2)nS(CH2)n-, -(CH2)nS(=O)(CH2)n-, 및 -(CH2)nS(=O)2(CH2)n-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2가 그룹을 형성하고, 여기서 n은 각각의 경우 1 및 2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 2가 그룹은 적어도 하나의 C1-C6 알킬 또는 할로겐으로 임의로 치환되며;
    결합 a는 단일 결합이고; 또는 결합 a는 이중 결합이고, R3b 및 R4b는 모두 부재이고;
    X는 C 또는 N이고, 환 A는:
    Figure pct00182
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R6I, R6II, R6III, R6IV, 및 RV 는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 알케닐, 임의로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, -OR, C1-C6 할로알콕시, -N(R)(R), -NO2, -S(=O)2N(R)(R), 아실, 및 C1-C6 알콕시카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    각각의 R은 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, R'- 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 하이드록시알킬, 임의로 치환된 (C1-C6 알콕시)-C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 및 임의로 치환된 C1-C6 아실로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    각각의 R'는 -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)(C1-C6 알킬), -NHC(=O)OtBu, -N(C1-C6 알킬)C(=O)OtBu, 및 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이는 임의로 N-결합되고;
    R8은 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 및 임의로 치환된 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R9는 각각 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬(예: 메틸 또는 에틸)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R10은 각각 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬 및 임의로 치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R12는 H, OH, 할로겐, C1-C6 알콕시, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 및 임의로 치환된 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I'의 화합물인, 화합물:
    화학식 I'
    Figure pct00183
    .
  3. 제1항에 있어서, 화학식 Ia 내지 Ig로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물:
    화학식 Ia
    Figure pct00184

    화학식 Ib
    Figure pct00185

    화학식 Ic
    Figure pct00186

    화학식 Id
    Figure pct00187

    화학식 Ie
    Figure pct00188

    화학식 If
    Figure pct00189

    화학식 Ig
    Figure pct00190
  4. 제1항에 있어서, 화학식 Ia' 내지 Ig'로 이루어진 그룹으로부터부터 선택되는, 화합물:
    화학식 Ia'
    Figure pct00191

    화학식 Ib'
    Figure pct00192

    화학식 Ic'
    Figure pct00193

    화학식 Id'
    Figure pct00194

    화학식 Ie'
    Figure pct00195

    화학식 If'
    Figure pct00196

    화학식 Ig'
    Figure pct00197
  5. 제1항에 있어서, R3a 또는 R3b 중 적어도 하나가 독립적으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬 및 임의로 치환된 C3-C8 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 또는 아실 각각이 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐, -OR", 페닐, 및 -N(R")(R")로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R"는 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬인, 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 아릴 또는 헤테로아릴이 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 할로겐, -CN, -OR", -N(R")(R"), -NO2, -S(=O)2N(R")(R"), 아실 및 C1-C6 알콕시카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R"는 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬인, 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 아릴 또는 헤테로아릴이 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, 할로겐, -CN, -OR", -N(R")(R") 및 C1-C6 알콕시카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R"는 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C3-C8 사이클로알킬인, 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 적어도 하나가 다음에 적용되는, 화합물: R3a는 H이고 R3b는 이소프로필이며; R3a는 H이고 R3b는 3급-부틸이며; R3a는 메틸이고 R3b는 이소프로필이며; R3a는 메틸이고 R3b는 3급-부틸이며; R3a는 메틸이고 R3b는 메틸이며; R3a는 메틸이고 R3b는 에틸이며; R3a는 에틸이고 R3b는 에틸이다.
  10. 제1항에 있어서, R3a 및 R3b가 H가 아닌, 화합물.
  11. 제1항에 있어서,
    5-(3급-부틸)-11-(디플루오로메톡시)-4-하이드록시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로인돌로[1,2-h][1,7]나프티리딘-3-카복실산;
    5-(3급-부틸)-4-하이드록시-11-메톡시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로인돌로[1,2-h][1,7]나프티리딘-3-카복실산;
    5-(3급-부틸)-11-에톡시-4-하이드록시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로인돌로[1,2-h][1,7]나프티리딘-3-카복실산;
    5-(3급-부틸)-4-하이드록시-11-(2-메톡시에톡시)-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로인돌로[1,2-h][1,7]나프티리딘-3-카복실산;
    5-(3급-부틸)-11-(디플루오로메톡시)-4-하이드록시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리도[2',1':2,3]이미다조[4,5-h]퀴놀린-3-카복실산;
    6-(3급-부틸)-12-(디플루오로메톡시)-7-하이드록시-9-옥소-1,2,3,4,5,6,9,10-옥타하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실산;
    5-(3급-부틸)-11-(디플루오로메톡시)-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리도[2',1':2,3]이미다조[4,5-h]퀴놀린-3-카복실산;
    11-(디플루오로메톡시)-5-이소프로필-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리도[2',1':2,3]이미다조[4,5-h]퀴놀린-3-카복실산;
    5-(3급-부틸)-11-메톡시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리도[2',1':2,3]이미다조[4,5-h]퀴놀린-3-카복실산;
    5-이소프로필-11-메톡시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리도[2',1':2,3]이미다조[4,5-h]퀴놀린-3-카복실산;
    5-(3급-부틸)-10,11-디메톡시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리도[2',1':2,3]이미다조[4,5-h]퀴놀린-3-카복실산;
    11-(디플루오로메톡시)-6-이소프로필-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리도[2',1':2,3]이미다조[4,5-h]퀴놀린-3-카복실산;
    5-(3급-부틸)-10,11-디메톡시-1-메틸-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로피리도[2',1':2,3]이미다조[4,5-h]퀴놀린-3-카복실산;
    5-(3급-부틸)-4-하이드록시-11-메톡시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘-3-카복실산;
    5-(3급-부틸)-11-(디플루오로메톡시)-4-하이드록시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘-3-카복실산;
    5-(3급-부틸)-11-(디플루오로메톡시)-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘-3-카복실산;
    5-(3급-부틸)-11-메톡시-2-옥소-1,2,5,6-테트라하이드로벤조[4,5]이미다조[1,2-h][1,7]나프티리딘-3-카복실산;
    6-(3급-부틸)-12-(디플루오로메톡시)-7-하이드록시-9-옥소-5,6,9,10-테트라하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실산;
    6-(3급-부틸)-12-(디플루오로메톡시)-1-(3-메톡시프로필)-9-옥소-1,2,3,4,5,6,9,10-옥타하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실산;
    1-아세틸-6-(3급-부틸)-12-(디플루오로메톡시)-9-옥소-1,2,3,4,5,6,9,10-옥타하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실산;
    6-(3급-부틸)-12-(디플루오로메톡시)-1-메틸-9-옥소-1,2,3,4,5,6,9,10-옥타하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실산;
    6-(3급-부틸)-12-(디플루오로메톡시)-1-에틸-9-옥소-1,2,3,4,5,6,9,10-옥타하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실산;
    6-(3급-부틸)-12-메톡시-9-옥소-5,6,9,10-테트라하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실산;
    6-(3급-부틸)-12-(디플루오로메톡시)-9-옥소-5,6,9,10-테트라하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실산;
    6-(3급-부틸)-12-(디플루오로메톡시)-10-메틸-9-옥소-5,6,9,10-테트라하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실산;
    12-(3급-부틸)-6-메톡시-3-옥소-3,4,11,12-테트라하이드로벤조[c][1,10]페난트롤린-2-카복실산;
    12-(3급-부틸)-6-메톡시-4-메틸-3-옥소-3,4,11,12-테트라하이드로벤조[c][1,10]페난트롤린-2-카복실산;
    12-(3급-부틸)-6-클로로-4-메틸-3-옥소-3,4,11,12-테트라하이드로벤조[c][1,10]페난트롤린-2-카복실산;
    6-(3급-부틸)-12-(디플루오로메톡시)-9-메톡시-10-메틸-7-옥소-5,6,7,10-테트라하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실산; 및
    6-(3급-부틸)-12-(디플루오로메톡시)-9-메톡시-7-옥소-5,6,7,10-테트라하이드로퀴놀리노[7,8-f]퀴놀린-8-카복실산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  12. 제1항의 적어도 하나의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 간염 바이러스 감염을 치료하는 데 유용한 적어도 하나의 추가 제제(agent)를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 적어도 하나의 추가 제제가 역전사효소 억제제, 캡시드 억제제, cccDNA 형성 억제제, RNA 탈안정화제, HBV 게놈에 대해 표적화된 올리고머성 뉴클레오티드, 면역자극제(immunostimulator), 및 HBV 유전자 전사체에 대해 표적화된 GalNAc-siRNA 접합체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나를 포함하는, 약제학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 올리고머성 뉴클레오티드가 하나 이상의 siRNA를 포함하는, 약제학적 조성물.
  16. 제13항에 있어서, 상기 간염 바이러스가 B형 간염 바이러스(HBV) 및 D형 간염 바이러스(HDV)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나인, 약제학적 조성물.
  17. 대상체에서 간염 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 상기 방법이 제1항의 적어도 하나의 화합물 또는 제12항의 적어도 하나의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 대상체가 B형 간염 바이러스(HBV)로 감염된, 방법.
  19. 제17항에 있어서, 상기 대상체가 D형 간염 바이러스(HDV)로 감염된, 방법.
  20. 제17항에 있어서, 상기 대상체가 HBV 및 HDV로 감염된, 방법.
  21. HBV 감염 대상체에서 B형 간염 바이러스 표면 항원(HBsAg), B형 간염 e-항원(HBeAg), B형 간염 코어(core) 단백질, 및 프리게놈(pg) RNA로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 수준을 감소 또는 최소화하는 방법으로서, 상기 방법이 제1항의 적어도 하나의 화합물 또는 제12항의 적어도 하나의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  22. 제17항 또는 제21항에 있어서, 상기 적어도 하나의 화합물이 약제학적으로 허용되는 조성물로 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
  23. 제17항 또는 제21항에 있어서, 상기 대상체가 간염 바이러스 감염을 치료하는 데 유용한 적어도 하나의 추가 제제를 추가로 투여하는, 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 적어도 하나의 추가 제제가 역전사효소 억제제, 캡시드 억제제, cccDNA 형성 억제제, RNA 탈안정화제, HBV 게놈에 대해 표적화된 올리고머성 뉴클레오티드, 면역자극제, 및 HBV 유전자 전사체에 대해 표적화된 GalNAc-siRNA 접합체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나를 포함하는, 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 올리고머성 뉴클레오티드가 하나 이상의 siRNA를 포함하는, 방법.
  26. 제23항에 있어서, 상기 대상체가 상기 적어도 하나의 화합물 및 상기 적어도 하나의 추가 제제를 공동 투여하는, 방법.
  27. 제23항에 있어서, 상기 적어도 하나의 화합물 및 상기 적어도 하나의 추가 제제가 공동제형화되는, 방법.
  28. 제17항 또는 제21항에 있어서, 상기 대상체가 HDV로 추가로 감염된, 방법.
  29. 제17항 또는 제21항에 있어서, 상기 대상체가 포유동물인, 방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 포유동물이 인간인, 방법.
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