RU2018120748A - Оксадиазаспиросоединения для лечения злоупотребления наркотическими средствами и зависимости от них - Google Patents

Claims (99)

1. Соединение с общей формулой (I)

где р равняется 0 или 1, или 2; предпочтительно р равняется 0 или 1;

m равняется 1, 2 или 3;

n равняется 0, 1 или 2;

Y представляет собой -СН₂- или -С(О)-;

X представляет собой связь, -C(R_xR_x')-, -С(О)- или -О-;

где R_x выбран из галогена или замещенного или незамещенного С_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила и -OR₈;

R_x' выбран из водорода, галогена или замещенного или незамещенного С_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила;

R₈ выбран из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила;

R₁ выбран из замещенного или незамещенного С_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила и замещенного или незамещенного циклоалкила;

где указанный циклоалкил в R₁, если замещен, является замещенным одним или более заместителем/ями, выбранными из галогена, -R₁₁, -OR₁₁, -NO₂, -NR₁₁R_11'''-, NR₁₁C(O)R_11', -NR₁₁S(O)₂R_11', -S(O)₂NR₁₁R_11', -NR₁₁C(O)NR_11'R_11'', -SR₁₁, -S(O)R₁₁, S(O)₂R₁₁, -CN, галогеналкила, галогеналкокси, -С(O)OR₁₁, -C(O)NR₁₁R_11', -OCH₂CH₂OH, -NR₁₁S(O)₂NR_11'R_11'' и C(CH₃)₂OR₁₁;

кроме того, циклоалкил в R₁, если замещен, может также быть замещен на

или =O;

где алкил, алкенил или алкинил в R₁, если замещен, является замещенным одним или более заместителем/ями, выбранными из -OR₁₁, галогена, -CN, галогеналкила, галогеналкокси и -NR₁₁R_11''';

где R₁₁, R_11' и R_11'' независимо выбраны из водорода, незамещенного C_1-6 алкила, незамещенного С_2-6 алкенила и незамещенного С_2-6 алкинила;

и где R_11''' выбран из водорода, незамещенного C_11-6 алкила, незамещенного С_2-6 алкенила, незамещенного С_2-6 алкинила и -Boc;

R₂ выбран из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероциклила,

где указанный циклоалкил, арил или гетероциклил в R₂, если замещен, является замещенным одним или более заместителем/ями, выбранными из галогена, -R₁₂, -OR₁₂, -NO₂, -NR₁₂R_''', NR₁₂C(O)R_12', -NR₁₂S(O)₂R_12', -S(O)₂NR₁₂R_12', -NR₁₂C(O)NR_12'R_12'', -SR₁₂, -S(O)R₁₂, S(O)₂R₁₂, -CN, галогеналкила, галогеналкокси, -C(O)OR₁₂, -C(O)NR₁₂R_12', -OCH₂CH₂OH, -NR₁₂S(O)₂NR_12'R_12'' и C(CH₃)₂OR₁₂;

кроме того, циклоалкил или неароматический гетероциклил в R₂, если замещен, может также быть замещен на

или =O;

где алкил, алкенил или алкинил в R₂, если замещен, является замещенным одним или более заместителем/ями, выбранными из -OR₁₂, галогена, -CN, галогеналкила, галогеналкокси и -NR₁₂R_12''';

где R₁₂, R_12' и R_12'' независимо выбраны из водорода, незамещенного C_1-6 алкила, незамещенного С_2-6 алкенила и незамещенного С_2-6 алкинила;

и где R_12''' выбран из водорода, незамещенного С_1-6 алкила, незамещенного С_2-6 алкенила, незамещенного С_2-6 алкинила и -Boc;

R₃ и R_3' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила;

альтернативно, R₃ и R_3', взятые вместе с соединяющим С-атомом, могут образовывать замещенный или незамещенный циклоалкил;

R₄ и R_4' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного С_1-9 алкила, замещенного или незамещенного С_2-9 алкенила, замещенного или незамещенного С_2-9 алкинила, -CHOR₉ и -C(O)OR₉;

где R₉ выбран из водорода, замещенного или незамещенного С_1-9 алкила, замещенного или незамещенного С_2-9 алкенила и замещенного или незамещенного С_2-9 алкинила;

R₅ и R_5' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила, -CHOR₇ и -C(O)OR₇;

где R₇ выбран из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила;

альтернативно, R₅ и R_5', взятые вместе с соединяющим С-атомом, могут образовывать замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил;

R₆ и R_6' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила, -OR₁₀, -CHOR₁₀ и -C(O)OR₁₀;

где R₁₀ выбран из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила;

необязательно в виде одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в виде смеси по меньшей мере двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении компонентов в смеси, или их соответствующей соли, или их соответствующего сольвата;

с применением следующих условий:

когда Y представляет собой -С(О)-, a R₂ представляет собой замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероциклил, тогда -[CR₅R_5']_m-X-[CR₆R_6']_n- не является ни -СН₂СН₂-, ни -СН₂СН(ОН)-, a R₃ не является водородом;

причем следующие соединения дополнительно исключены

и

2. Соединение по п. 1, где

R₃ выбран из замещенного или незамещенного C_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила; предпочтительно R₃ представляет собой замещенный или незамещенный С_1-6 алкил;

R_3' выбран из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила; предпочтительно R_3' представляет собой водород;

альтернативно, R₃ и R_3' взятые вместе с соединяющим С-атомом, могут образовывать замещенный или незамещенный циклоалкил;

с применением следующих условий:

когда Y представляет собой -С(О)-, a R₂ представляет собой замещенный или незамещенный моноциклический арил или замещенный или незамещенный моноциклический гетероциклил, тогда m равняется 1, X представляет собой связь, а n равняется 0;

3. Соединение по п. 1 или 2, где соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I^,), (I^a,), (I^b,) или (I^c,)

(I^c,).

4. Соединение по пп. 1-3, где соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I^2,)

5. Соединение по любому из пп. 1-4, где соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I^3,)

6. Соединение по любому из пп. 1-5, где X представляет собой связь или -О-.

7. Соединение по любому из пп. 1-6, где соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I^4,)

8. Соединение по любому из пп. 1-7, где

R₁ представляет собой замещенный или незамещенный С_1-6 алкил; более предпочтительно R₁ представляет собой замещенную или незамещенную группу, выбранную из метила, этила и пропила, еще более предпочтительно R₁ представляет собой незамещенную группу, выбранную из метила, этила и пропила.

9. Соединение по любому из пп. 1-8, где

R₂ выбран из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6 алкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероциклила; более предпочтительно R₂ представляет собой водород или замещенную или незамещенную группу, выбранную из метила, этила, пропила, изопропила, изобутила, фенила и пиридина; более предпочтительно водород или незамещенную группу, выбранную из метила, этила, пропила, изопропила и изобутила, или замещенную или незамещенную группу, выбранную из фенила и пиридина.

10. Соединение по любому из пп. 1-9, где соединение выбрано из следующих

и/или

11. Способ получения соединений формулы (I) по любому из пп. 1-10, где указанный способ включает

а) внутримолекулярную циклизацию соединения формулы VIIa

или

b) реакцию соединения формулы VIIIH

с соединением формулы IX, X или XI

или

c1) когда Y представляет собой СН₂, путем алкилирования соединения формулы XIV

с соединением формулы XV

причем соединение формулы XV представляет собой алкилирующее средство, а V представляет собой уходящую группу, или, альтернативно, путем реакции восстановительного аминирования соединения формулы XIV при помощи соединения формулы XV, причем соединение формулы XV представляет собой альдегид, а V представляет собой С(O)Н группу;

или

с2) когда Y представляет собой С(О), путем алкилирования соединения формулы XIV

с соединением формулы XV

причем соединение формулы XV представляет собой алкилирующее средство, а V представляет собой уходящую группу.

12. Применение одного или более соединений формулы II, IIP, III, IIIР, IVa, IVb, Vb, VbP, Va, VaP, VI, VIIa, VIIb, VIIb, VIIbP, VIIIP, VIIIH, IX, X, XI, XII, XIIP, XIII, XIIIP, XIV, XIVP, XIVH, XV, XVI, XVIP, XVIH, Ia, XVIIP, XVIIH, Ib, XVIIIP, Ic, XIXP, XIXH, Id, XXP, XXH, XXI, XXIP, XXIH, XXII, XXIIP, XXIIH, XXIII, XXIIIP, XXIIIH, XXIV, XXIVP, XXIVH, XXV, XXVP, XXVH, Ie, XXVIP, XXVIH, XXVIIa, XXVIIb, XXVIIc, If, XXVIIIP, XXVIIIH, Ig, XXIXP, XXIXH, Ih, XXXP, XXXH, XXXI, XXXIP, XXXIH, XXXII, XXXIIP, XXXIIH, XXXIII, XXXIIIP, XXXIIIH, XXXIV, XXXIVP или XXXIVH,

или для получения соединений формулы (I) по любому из пп. 1-10.

13. Фармацевтическая композиция, которая содержит соединение формулы (I) по любому из пп. 1-10 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество или основу.

14. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-10 для применения в качестве лекарственного средства.

15. Соединение по любому из пп. 1-10 для применения в качестве лекарственного средства; предпочтительно для применения в качестве лекарственного средства для лечения злоупотребления наркотическими средствами и зависимости от них.