JP2023130528A - Ｐｌｐ１発現を調節するための化合物、方法及び医薬組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】Ｐｒｏｔｅｏｌｉｐｉｄ ｐｒｏｔｅｉｎ １（ＰＬＰ１）の発現を抑制するための、及び／又はＰＬＰ１関連疾患を治療する、予防する、遅延させる又は改善させるための、化合物、方法、及び医薬組成物を提供する。【解決手段】１２～３０残基からなる修飾オリゴヌクレオチドであり、かつ特定の配列の核酸塩基配列の５’末端から１００１４～１０１５２位、１０１８０～１０２５２位または１４０３３～１４１１３位のいずれかの等長部分に相補的な少なくとも８個の連続する核酸塩基配列を含み、前記修飾オリゴヌクレオチドの全長の核酸塩基配列が前記特定の配列の核酸塩基配列の等長部分に少なくとも８５％相補性を有する、ＰＬＰ１の発現を抑制する修飾オリゴヌクレオチド。【選択図】なし

Description

本発明は、動物におけるＰｒｏｔｅｏｌｉｐｉｄ ｐｒｏｔｅｉｎ １（ＰＬＰ１）の
ｐｒｅ ｍＲＮＡレベル、ｍＲＮＡレベル及びタンパク質レベルのうち、少なくとも一つを低減するための化合物、該化合物を用いる方法、及び該化合物を含有する医薬組成物に関する。本発明の方法は、ＰＬＰ１関連疾患、例えば、ペリツェウス・メルツバッハー病（Ｐｅｌｉｚａｅｕｓ－Ｍｅｒｚｂａｃｈｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ： ＰＭＤ）を治療し、
予防し、又は進行遅延化するために有用である。

ペリツェウス・メルツバッハー病（ＰＭＤ）は、２０－５０万人に１人の概算頻度で発症する、先天性大脳白質形成不全症で最も頻度が高い疾患である。多くの患者は眼振、頭部の振戦が発現し、その後に痙攣、痙性麻痺などに進展する。

ＰＭＤの発症の原因として、プロピオリピドプロテイン遺伝子（ＰＬＰ１遺伝子）の変異が報告されている（非特許文献１～４）。ＰＭＤは、ＰＬＰ１遺伝子の変異の種類によって、胎児型ＰＭＤと古典型ＰＭＤに分類される。胎児型ＰＭＤは、ＰＬＰ１遺伝子の点変異によるアミノ酸置換やスプライシング異常により引き起こされ、ＰＬＰ１遺伝子変異を持つ患者全体の約１５～２５％を占める。重症で、出生もしくは新生児期より発症し、乳幼児期に死亡する。古典型ＰＭＤは、ＰＬＰ１遺伝子の重複により引き起こされ、同５０～７５％を占める。乳児期早期より発症し幼小児期に死亡する。

これまでに、ＰＭＤの治療のために複数の治療方法が試みられてきた。山内らは、ＭＡＰＫ経路活性化を阻害する物質を用いた治療方法を試みた（特許文献１）が、一般的にキナーゼ阻害剤には標的分子特異性の低さに起因する安全性に課題があると考えられる。また、井上らによるＰＬＰ１の発現を抑制するｍｉＲＮＡを含むベクターを用いた遺伝子治療やＴＥＳＡＲらによる遺伝子治療によるゲノム編集も試みられた（特許文献２，３）。さらに、アンチセンス核酸を用いた治療方法も試みられており、Ｅｌｉｔｔらは、ＰＬＰ１遺伝子のイントロン領域の塩基配列に相補的なアンチセンス核酸を用いてＰＬＰ１の発現を抑制することで、胎児型ＰＭＤ様症状を発症する疾患モデルマウスで治療効果を示すことを確認している（非特許文献５）。しかしながら、上記のアンチセンス核酸はマウスＰＬＰ１遺伝子の塩基配列をもとに設計された方法であるため、実際のＰＭＤ患者の治療方法として臨床応用することは困難である。

ＪＰ５３９１４０１Ｂ ＷＯ２０１９／１５６１１５ ＷＯ２０１８／１０６７８２

Ｗｉｌｌａｒｄら、Ｓｃｉｅｎｃｅ １９８５ ２３０，９４０－９４２ Ｇｅｎｃｉｃら、Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．１９８９ ４５，４３５－４４２ Ｈｕｄｓｏｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １９８９ ８６，８１２８－８１３１ Ｔｒｏｆａｔｔｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ ＵＳＡ １９８９ ８６，９４２７－９４３０ Ｅｌｉｔｔら、ｂｉＲｘｉｖ ２０１８ ｐｒｅｐｒｉｎｔ ｄｏｉ：ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１０１／５０８１９２

現在のところ、ＰＭＤ治療法としては根本的な治療がなく、てんかん、ジストニア、精神発達遅延などへの対症療法としての投薬や療育などであり、効果は不十分で患者の負担は大きい。したがって、本発明の課題はＰＭＤなどのＰＬＰ１関連疾患を治療、予防、遅延、又は改善するための化合物、組成物および方法を提供することである。

本発明の課題はまた、ＰＬＰ１発現を抑制するための化合物、方法、及び医薬組成物を提供することにある。

本発明者らは鋭意検討を行い、ＰＬＰ１発現を強力に抑制する修飾オリゴヌクレオチドを見出し、当該修飾オリゴヌクレオチドがＰＭＤなどのＰＬＰ１関連疾患の治療や予防に有効であることを見出し、本発明を完成させるに至った。

本発明の要旨は以下の通りである。
[１]１２～３０残基からなる修飾オリゴヌクレオチドであり、かつ配列表の配列番号１の核酸塩基配列の５’末端から１００１４～１０１５２位、１０１８０～１０２５２位または１４０３３～１４１１３位のいずれかの等長部分に相補的な少なくとも８個の連続する核酸塩基配列を含み、前記修飾オリゴヌクレオチドの全長の核酸塩基配列が配列表の配列番号１の核酸塩基配列の等長部分に少なくとも８５％相補性を有する、Ｐｒｏｔｅｏｌｉｐｉｄ ｐｒｏｔｅｉｎ １（ＰＬＰ１）の発現を抑制する修飾オリゴヌクレオチド。
［２］１２～３０残基からなる修飾オリゴヌクレオチドであり、かつ配列表の配列番号１の核酸塩基配列の５’末端から１００３６～１００５５位、１００６４～１００８９位、１０１０１～１０１３０位、１０２０２～１０２３０位または１４０５５～１４０９１位のいずれかの等長部分に相補的な少なくとも８個の連続する核酸塩基配列を含み、前記修飾オリゴヌクレオチドの全長の核酸塩基配列が配列表の配列番号１の核酸塩基配列の等長部分に少なくとも８５％相補性を有する、ＰＬＰ１の発現を抑制する修飾オリゴヌクレオチド。
［３］１２～３０残基からなる修飾オリゴヌクレオチドであり、かつ配列表の配列番号１の核酸塩基配列の５’末端から１０１０１～１０１３０位、１０２０２～１０２３０位または１４０５５～１４０９１位のいずれかの等長部分に相補的な少なくとも８個の連続する核酸塩基配列を含み、前記修飾オリゴヌクレオチドの全長の核酸塩基配列が配列表の配列番号１の核酸塩基配列の等長部分に少なくとも８５％相補性を有する、ＰＬＰ１の発現を抑制する修飾オリゴヌクレオチド。
［４］配列表の配列番号１の核酸塩基配列の５’末端から１０１０４～１０１１９位、１０１０９～１０１２４位、１０１１４～１０１２９位、１０２０２～１０２１７位、１０２０３～１０２１８位、１４０５６～１４０７１位、１４０５７～１４０７２位、１４０７４～１４０８９位または１４０７５～１４０９０位のいずれかに相補的な核酸塩基配列から成る、ＰＬＰ１の発現を抑制する修飾オリゴヌクレオチド。
［５］一本鎖である、[１]～[４]のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチド。
［６］修飾オリゴヌクレオチドを構成する少なくとも１つのヌクレオシドが修飾糖を含む、[１]～[５]のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチド。
［７］修飾糖が二環式糖、２’－Ｏ－メトキシエチルで修飾された糖、および２’－Ｏ－メチルで修飾された糖からなる群から選択される、[６]に記載の修飾オリゴヌクレオチド。
［８］二環式糖が、ＬＮＡ、ＥＮＡ、ｃＥｔ、ＧｕＮＡ、ＡＬＮＡ［Ｍｓ］、ＡＬＮＡ［ｍＵ］、ＡＬＮＡ［ｉｐＵ］、ＡＬＮＡ［Ｏｘｚ］、またはＡＬＮＡ［Ｔｒｚ］の糖部分から選択される、[７]に記載の修飾オリゴヌクレオチド。
［９］前記修飾オリゴヌクレオチドを構成する少なくとも１つのヌクレオシドが修飾核酸塩基を含む、[１]～[８]のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチド。
［１０］修飾核酸塩基が、５－メチルシトシンである、[９]に記載の修飾オリゴヌクレオチド。
［１１］前記修飾オリゴヌクレオチドを構成する少なくとも１つのヌクレオシド間結合が修飾ヌクレオシド間結合である、[１]～[１０]のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチド。
［１２］修飾ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、[１
１]に記載の修飾オリゴヌクレオチド。
［１３］前記修飾オリゴヌクレオチドが、
１）ギャップセグメントと、
２）５’ウイングセグメントと、
３）３’ウイングセグメント、を含み、
前記ギャップセグメントが、前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントとの間に位置付けられ、
前記５’ウイングセグメントと３’ウイングセグメントを構成するヌクレオシドが修飾糖を含むものである、[１]～[１２]のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチド。
［１４］[１]～[１３]のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチドまたはその医薬的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
［１５］ＰＬＰ１関連疾患の治療、予防、またはその進行の遅延化のための、[１４]に記載の医薬組成物。
［１６］前記ＰＬＰ１関連疾患がペリツェウス・メルツバッハー病である、[１５]に記載の医薬組成物。
［１７］前記ペリツェウス・メルツバッハー病が胎児型ペリツェウス・メルツバッハー病または古典型ペリツェウス・メルツバッハー病である、[１６]に記載の医薬組成物。
［１８］[１]～[１３]のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチドの治療的有効量をそれを必要とする被験者に投与することを特徴とする、被験者におけるＰＬＰ１関連疾患の治療、予防またはその進行の遅延化のための方法。
［１９］ＰＬＰ１関連疾患の治療、予防またはその進行の遅延化のための医薬の製造における、[１]～[１３]のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチドの使用。
［２０］ＰＬＰ１関連疾患の治療、予防またはその進行の遅延化のための、[１]～[１３]のいずれかに記載の修飾オリゴヌクレオチド。

本発明によれば、効率よくＰＬＰ１発現を抑制することができ、ＰＬＰ１関連疾患、例えば、ペリツェウス・メルツバッハー病の症状を改善することができ、当該疾患の予防や治療に有効な医薬が提供される。

前述の概要及び以下の詳細な説明の両方とも例示的且つ説明的なものに過ぎず、請求される本発明を制限するものではないことを理解されたい。本明細書では、別段の記載がない限り、単数形の使用は複数形を含む。本明細書では、用語「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」並びに他の形態、例えば「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」及び「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」の使用は、限定的なものではない。さらに、別段の記載がない限り、「要素」などの用語は、１つのユニットを含む要素と１つを超えるサブユニットを含む要素を包含する。

本明細書で使用されるセクションの見出しは、構成上の目的のためだけであり、記載される主題を制限するものとして解釈されるべきでない。これらに限定されないが、特許、特許出願、記事、書籍及び論文を含めた、本出願で引用されるすべての文書又は文書の一部分は、本明細書で論じる文書の一部分に関して、及びその全体が、参照により本明細書に明確に組み込まれる。

（定義）
具体的な定義が与えられない限り、本明細書に記載の分析化学、有機合成化学、並びに医化学及び薬化学に関連して利用される命名法、及びそれらの手順及び技法は、当技術分野で周知であり、一般に使用されるものである。標準的な技法を、本明細書中で使用する化学合成及び化学分析に使用することができる。許容される場合、本明細書の開示の全体を通して言及される、すべての特許、出願、公開出願及び他の刊行物、国立バイオテクノロジー情報センター（ＮＣＢＩ）などのデータベースを通して入手可能なＧｅｎＢａｎｋ受託番号及び関連する配列情報並びに他のデータは、本明細書に論じる文書の一部分に関して、及びその全体が、参照により組み込まれる。
また、本明細書は、電子フォーマットの配列表と共に出願するが、当該電子フォーマット中に記載する配列表の情報は、参照によりその全体が本明細書中に組み込まれる。

別段の指示がない限り、以下の用語は以下の意味を有する。

「核酸塩基」は、別の核酸の塩基と対形成することができる複素環部分を意味する。

「核酸塩基配列」は、本発明のオリゴヌクレオチドを構成する、連続的な核酸塩基の順序を意味する。

「ヌクレオシド」は、糖と核酸塩基が連結した分子を意味する。ある種の実施態様では、ヌクレオシドはリン酸基に連結している。

「ヌクレオチド」は、ヌクレオシドの糖部分にリン酸基が結合した分子を意味する。天然に存在するヌクレオチドは糖部分がリボース又はデオキシリボースであり、リン酸基を介してホスホジエステル結合により共有結合している。

「オリゴマー化合物」又は「オリゴマー」は、核酸分子の少なくとも一領域にハイブリダイズすることができる、連結モノマーサブユニットのポリマーを意味する。

「オリゴヌクレオチド」は、各ヌクレオシド及び各ヌクレオシド間結合が、互いに独立して連結したヌクレオシドのポリマーを意味する。

「ヌクレオシド間結合」は、ヌクレオシド間の化学結合を指す。

「天然に存在するヌクレオシド間結合」は、３’－５’ホスホジエステル結合を意味する。

「修飾ヌクレオシド間結合」は、天然に存在するヌクレオシド間結合（すなわち、ホスホジエステルヌクレオシド間結合）からの置換又は任意の変化を指す。例えば、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合があるが、これに限定されない。

「ホスホロチオエートヌクレオシド間結合」は、非架橋酸素原子の１つを硫黄原子で置き換えることによってホスホジエステル結合が修飾される、ヌクレオシド間の結合を意味する。ホスホロチオエート結合は、当該修飾ヌクレオシド間結合の１例である。

「修飾核酸塩基」は、アデニン、シトシン、グアニン、チミジン又はウラシル以外の任意の核酸塩基を指す。例えば、５－メチルシトシンがあるが、これに限定されない。「非修飾核酸塩基」は、プリン塩基のアデニン（Ａ）及びグアニン（Ｇ）、並びにピリミジン塩基のチミン（Ｔ）、シトシン（Ｃ）及びウラシル（Ｕ）を意味する。

「修飾オリゴヌクレオチド」は、少なくとも１つの当該修飾ヌクレオシド及び／又は当該修飾ヌクレオシド間結合を含むオリゴヌクレオチドを意味する。

「塩」とは酸に含まれている１つ以上の解離しうる水素イオンを、金属イオンやアンモニウムイオンなどの陽イオンで置換した化合物の総称であり、修飾オリゴヌクレオチドの塩としては、ホスホロチオエート、もしくはホスホジエステル上、又は修飾核酸塩基内の官能基（例えば、アミノ基）上で、無機物イオン（例えば、ナトリウムイオン、マグネシウムイオン）と形成される塩（例えば、ナトリウム塩、マグネシウム塩）を挙げることができるが、これらに限定されない。

「糖」又は「糖部分」は、天然糖部分又は修飾糖部分を意味する。

「修飾糖」は、天然の糖からの置換又は変化を指す。修飾糖としては、例えば、置換糖部分及び二環式糖が挙げられる。

「置換糖部分」は、ＲＮＡ又はＤＮＡの天然糖以外のフラノシルを意味する。

「二環式糖」は、同一環上に存在する２つの異なる炭素原子の架橋によって修飾されるフラノシル環を意味する。

「一本鎖オリゴヌクレオチド」は、相補鎖とハイブリダイズしていないオリゴヌクレオチドを意味する。

「ＰＬＰ１」は、Ｐｒｏｔｅｏｌｉｐｉｄ ｐｒｏｔｅｉｎ １といわれる核酸又はタ
ンパク質を意味する。ＰＬＰ１は、例えば、ＰＬＰ１遺伝子から転写される各種スプライシングバリアント、一塩基置換体（ＳＮＰ）などの配列バリアントを含むものであってもよい。

「相補的」は、第一の核酸と第二の核酸の核酸塩基間の対形成に対する能力を意味する。ある種の実施態様では、アデニンはチミジン又はウラシルと相補的である。ある種の実施態様では、シトシンはグアニンと相補的である。ある種の実施態様では５－メチルシトシンは、グアニンと相補的である。

「完全に相補的（相補性ともいう）」又は「１００％相補的（相補性ともいう）」は、第一の核酸の核酸塩基配列が完全に第二の核酸の核酸塩基配列と相補的であることを意味する。ある種の実施態様では、第一の核酸は修飾オリゴヌクレオチドであり、標的核酸が第二の核酸である。

「ミスマッチ」又は「非相補的核酸塩基」は、第一の核酸の核酸塩基が、第二の核酸又は標的核酸の対応する核酸塩基と対形成できない場合を指す。

「標的核酸」、「標的ＲＮＡ」及び「標的ＲＮＡ転写産物」はすべて、修飾オリゴヌクレオチドが標的とすることができる核酸を指す。ある種の実施態様では、標的核酸はＰＬＰ１ ｍＲＮＡ又はＰＬＰ１ ｐｒｅ－ｍＲＮＡの領域を含む。

「モチーフ」は、修飾オリゴヌクレオチド中の化学的に異質な領域の組み合わせを意味する。

「医薬的に許容可能な塩」は、本発明の修飾オリゴヌクレオチドの生理学的及び医薬的に許容可能な塩、すなわち、修飾オリゴヌクレオチドの所望の生物活性を保持し、望ましくない毒性効果をそれに与えない塩を意味する。

「投与すること」は、薬剤を動物に与えることを意味し、これらに限定されないが、医療専門家による投与及び自己投与が挙げられる。

「改善」は、関連する疾患、障害又は状態の少なくとも１つの指標、徴候又は症状を減らすことを指す。指標の重度は、当業者に既知の主観的又は客観的尺度によって決定することができる。

「動物」は、ヒト、又はこれらに限定されないが、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタを含めた非ヒト動物、並びにこれらに限定されないが、サル及びチンパンジーを含めた非ヒト霊長類を指す。

「有効量」は、薬剤を必要としている個体において所望の生理的転帰を実現するのに十分である、本発明の修飾オリゴヌクレオチドの量を意味する。有効量は、処置される個体の健康及び身体状態、処置される個体の分類群、組成物の製剤、個体の医学的状態の評価並びに他の関連する因子に応じて、個体の間で変動し得る。

「個体」は、処置又は療法について選択されたヒト又は非ヒト動物を意味する。

「予防する」は、数分から無期限の期間にわたって、疾患、障害もしくは好ましくない健康状態、又は当該疾患、障害もしくは好ましくない健康状態に関連する1つ以上の症状
の発症又は発生を遅延させるか又は未然に防ぐことを意味する。予防するは、疾患、障害又は好ましくない健康状態を発生する危険性を低減させることも意味する。

「治療する」は、疾患、障害もしくは好ましくない健康状態、又は当該疾患、障害もしくは好ましくない健康状態に関連する１つ以上の症状、を軽減するか、もしくは排除するか、又は、当該疾患、障害、もしくは好ましくない健康状態自体の１つもしくはそれ以上の原因を部分的に解消するか又は根絶することを意味する。

（具体的実施態様）
下記に示すある種の具体的実施態様は、これらに限定するものではないが、ＰＬＰ１の発現を抑制するための化合物、該化合物を用いる方法、及び該化合物を含有する医薬組成物を提供する。

（１）修飾オリゴヌクレオチド
本発明の修飾オリゴヌクレオチド（以下、「本発明化合物」又は「本発明修飾オリゴヌクレオチド」と称することがある）は、ＰＬＰ１発現を抑制する活性を有するＰＬＰ１のアンチセンスオリゴヌクレオチドである。本発明におけるＰＬＰ１発現（レベル）の抑制とは、ＰＬＰ１遺伝子から転写されたｐｒｅ－ｍＲＮＡレベル、ｐｒｅ－ｍＲＮＡからスプライシングを受けたｍＲＮＡレベル及びｍＲＮＡから翻訳されたＰＬＰ１タンパク質レベル（これらをまとめて「ＰＬＰ１発現レベル」と称することがある）のうち、少なくとも１つを抑制することを意味する。ＰＬＰ１ ｍＲＮＡは、特に制限されず、配列バリエーションを含むものであってもよいが、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＧ＿００８８
６３．２:４９９６－２１１０９に記載の配列（配列表の配列番号１）で示されるものが
挙げられる。

本発明化合物が有するＰＬＰ１発現の抑制の程度は、ＰＬＰ１のｐｒｅ－ｍＲＮＡレベル、ｍＲＮＡレベル及びタンパク質レベルのうち、少なくとも１つが当該化合物を投与しない場合に比べて低下し、その結果としてＰＬＰ１関連疾患に伴う症状の予防及び／又は改善が認められる程度であればいずれの程度でもよいが、具体的には、例えば、後述するｉｎ ｖｉｔｒｏ ＰＬＰ１発現測定方法において、本発明化合物と細胞を接触させた後、ＰＬＰ１発現レベルが、非接触時又は陰性コントロール物質接触時と比較して、少なくとも７０％以下、好ましくは５０％以下、より好ましくは４０％以下、さらに好ましくは３０％以下、特に好ましくは２０％以下であるものが用いられる。また、後述するｉｎ ｖｉｔｒｏ ＰＬＰ１発現測定方法において、ＩＣ_５０が好ましくは１００ｎＭ以下、より好ましくは５０ｎＭ以下、より好ましくは２０ｎＭ以下のものが用いられる。

本発明化合物の活性の検証方法としては、本発明化合物がＰＬＰ１発現を抑制することを検証できる方法であればいかなるものでもよく、後述の「本発明化合物の評価方法」に記載された方法が例示される。

本発明化合物は、ＰＬＰ１発現を抑制する活性を有する、１２～３０残基からなる修飾オリゴヌクレオチドであり、かつ配列表の配列番号１の核酸塩基配列の５’末端から１００１４～１０１５２位、１０１８０～１０２５２位または１４０３３～１４１１３位のいずれかの等長部分に相補的な少なくとも８個の連続する核酸塩基配列（以下「ＰＬＰ１相補的核酸塩基配列」と称する）を含むものであればいずれのものでもよい。また、上記ＰＬＰ１相補的核酸塩基配列は、８～２５個の連続する核酸塩基配列であることが好ましく、１２～２０個の連続する核酸塩基配列であることがより好ましく、さらに好ましくは１６、１７、１８、１９又は２０個の連続する核酸塩基配列である。

本発明化合物は、ＰＬＰ１発現を抑制する活性を有する、１２～３０残基からなる修飾オリゴヌクレオチドであり、かつ配列表の配列番号１の核酸塩基配列の５’末端から１００３６～１００５５位、１００６４～１００８９位、１０１０１～１０１３０位、１０２０２～１０２３０位または１４０５５～１４０９１位のいずれかの等長部分に相補的な少なくとも８個の連続する核酸塩基配列（以下「ＰＬＰ１相補的核酸塩基配列」と称する）を含むものであればいずれのものでもよい。また、上記ＰＬＰ１相補的核酸塩基配列は、８～２５個の連続する核酸塩基配列であることが好ましく、１２～２０個の連続する核酸塩基配列であることがより好ましく、さらに好ましくは１６、１７、１８、１９又は２０個の連続する核酸塩基配列である。

本発明化合物は、ＰＬＰ１発現を抑制する活性を有する、１２～３０残基からなる修飾オリゴヌクレオチドであり、かつ配列表の配列番号１の核酸塩基配列の５’末端から１０１０１～１０１３０位、１０２０２～１０２３０位または１４０５５～１４０９１位のいずれかの等長部分に相補的な少なくとも８個の連続する核酸塩基配列（以下「ＰＬＰ１相補的核酸塩基配列」と称する）を含むものであればいずれのものでもよい。また、上記ＰＬＰ１相補的核酸塩基配列は、８～２５個の連続する核酸塩基配列であることが好ましく、１２～２０個の連続する核酸塩基配列であることがより好ましく、さらに好ましくは１６、１７、１８、１９又は２０個の連続する核酸塩基配列である。

ＰＬＰ１相補的核酸塩基配列としては、配列表の配列番号１の核酸塩基配列の５’末端から１００３６～１００５１位、１００３７～１００５２位、１００３８～１００５３位、１００３９～１００５４位、１００４０～１００５５位、１００６４～１００７９位、１００６５～１００８０位、１００６６～１００８１位、１００６７～１００８２位、１
００６８～１００８３位、１００６９～１００８４位、１００７０～１００８５位、１００７１～１００８６位、１００７２～１００８７位、１００７３～１００８８位、１００７４～１００８９位、１０１０１～１０１１６位、１０１０２～１０１１７位、１０１０３～１０１１８位、１０１０４～１０１１９位、１０１０５～１０１２０位、１０１０６～１０１２１位、１０１０７～１０１２２位、１０１０８～１０１２３位、１０１０９～１０１２４位、１０１１０～１０１２５位、１０１１１～１０１２６位、１０１１２～１０１２７位、１０１１３～１０１２８位、１０１１４～１０１２９位、１０１１５～１０１３０位、１０２０２～１０２１７位、１０２０３～１０２１８位、１０２０４～１０２１９位、１０２０５～１０２２０位、１０２０６～１０２２１位、１０２０７～１０２２２位、１０２０８～１０２２３位、１０２０９～１０２２４位、１０２１０～１０２２５位、１０２１１～１０２２６位、１０２１２～１０２２７位、１０２１３～１０２２８位、１０２１４～１０２２９位、１０２１５～１０２３０位、１４０５５～１４０７０位、１４０５６～１４０７１位、１４０５７～１４０７２位、１４０６２～１４０７７位、１４０６３～１４０７８位、１４０７４～１４０８９位、１４０７５～１４０９０位、１４０７６～１４０９１位のいずれかに相補的な核酸塩基配列であってもよい。

ここで、本発明の修飾オリゴヌクレオチドは、上記ＰＬＰ１相補的核酸塩基配列以外にその全長が１２～３０残基となる範囲で、またその全長の核酸塩基配列が配列表の配列番号１の核酸塩基配列の等長部分に少なくとも８５％相補性を有するものであれば、その５’末端側及び／又は３’末端側に付加配列を有してもよい。さらに、付加配列は、本発明の修飾オリゴヌクレオチドがＰＬＰ１発現を抑制する活性を有するものであれば、いかなるものでよい。

前記修飾オリゴヌクレオチドの全長の核酸塩基配列は配列表の配列番号１の等長部分に少なくとも８５％の相補性を有するものであるが、その相補性は好ましくは９０％、より好ましくは９５％、さらに好ましくは１００％であるものである。ここで、等長部分とは、本発明の修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列と、ＰＬＰ１ ｐｒｅ－ｍＲＮＡ又はｍＲＮＡの核酸塩基配列とで例えばＢＬＡＳＴ等のソフトウェアを用いてアラインした際に、相同性を有する部分として検出される部分を意味する。つまり、本発明のオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、ＰＬＰ１ ｐｒｅ－ｍＲＮＡ又はｍＲＮＡの核酸塩基配列の等長部分に対して完全相補的であることが望ましいが、１つ又は複数のミスマッチ核酸塩基を有していてもよく、８５％以上、９０％以上、好ましくは９５％以上の相補性を有するものが用いられる。

上記ミスマッチ核酸塩基は、連続していてもよく、ＰＬＰ１相補的核酸塩基配列が挟まれていてもよい。ＰＬＰ１ ｐｒｅ－ｍＲＮＡ又はｍＲＮＡとの本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドの相補性パーセントは、当技術分野で既知のＢＬＡＳＴプログラム（ｂａｓｉｃ ｌｏｃａｌ ａｌｉｇｎｍｅｎｔ ｓｅａｒｃｈｔｏｏｌｓ）及びＰｏｗｅｒＢ
ＬＡＳＴプログラム（Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９０，２１５，４０３ ４１０；Ｚｈａｎｇ ａｎｄ Ｍａｄｄｅｎ，Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．，１９９７，７，６４９ ６５６）を使用して、慣例的に決定することができる。相同性
パーセント、配列同一性又は相補性は、例えば、ギャッププログラム（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｐａｃｋａｇｅ，Ｖｅｒｓｉｏｎ ８ ｆｏｒ Ｕｎｉｘ，Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｒｅ
ｓｅａｒｃｈ Ｐａｒｋ，Ｍａｄｉｓｏｎ Ｗｉｓ．）によって、Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｗａｔｅｒｍａｎ（Ａｄｖ．Ａｐｐｌ．Ｍａｔｈ．，１９８１，２，４８２ ４８９）のアル
ゴリズムを使用するデフォルト設定を使用して決定することができる。例えば、修飾オリゴヌクレオチドの２０個の核酸塩基のうちの１８個が、ＰＬＰ１ ｐｒｅ－ｍＲＮＡの等長部分に相補的でありハイブリダイズする時、修飾オリゴヌクレオチドは、９０パーセントの相補性を有する。

本発明の修飾オリゴヌクレオチドの具体的な核酸塩基配列の一例としては、
TACCGTTGCGCTCAGG（配列番号１の１０１０４～１０１１９位の相補配列）（配列表の配列番号２）
CCTGTTACCGTTGCGC（配列番号１の１０１０９～１０１２４位の相補配列）（配列表の配列番号３）
GGCCCCCTGTTACCGT（配列番号１の１０１１４～１０１２９位の相補配列）（配列表の配列番号４）
TCGGGATGTCCTAGCC（配列番号１の１０２０２～１０２１７位の相補配列）（配列表の配列番号５）
GTCGGGATGTCCTAGC（配列番号１の１０２０３～１０２１８位の相補配列）（配列表の配列番号６）
ATGAGTTTAAGGACGG（配列番号１の１４０５６～１４０７１位の相補配列）（配列表の配列番号７）
CATGAGTTTAAGGACG（配列番号１の１４０５７～１４０７２位の相補配列）（配列表の配列番号８）
AACTTGGTGCCTCGGC（配列番号１の１４０７４～１４０８９位の相補配列）（配列表の配列番号９）、または
GAACTTGGTGCCTCGG（配列番号１の１４０７５～１４０９０位の相補配列）（配列表の配列番号１０）
に記載される核酸塩基配列が挙げられる。

本発明修飾オリゴヌクレオチドは、２本鎖修飾オリゴヌクレオチドであってもよいが、１本鎖修飾オリゴヌクレオチドが好ましく用いられる。

（修飾糖）
本発明修飾オリゴヌクレオチドは、それを構成する少なくとも１つのヌクレオシドが修飾糖を含むものが好ましく用いられる。本発明において修飾糖とは、糖部分が修飾されたものをいい、当該修飾糖を１つ以上含む修飾オリゴヌクレオチドは、ヌクレアーゼ安定性の増強、結合親和性の増大等の有利な特徴を有する。修飾糖のうち少なくとも一つは、二環式糖、２’－ＭＯＥで修飾された糖、及び２’－ＯＭｅで修飾された糖からなる群から選択されることが好ましい。二環式糖としては、例えば、以下に示すように、ＬＮＡ、ＥＮＡ、ｃＥｔ、ＧｕＮＡ、ＡＬＮＡ［Ｍｓ］、ＡＬＮＡ［ｍＵ］、ＡＬＮＡ［ｉｐＵ］、ＡＬＮＡ［Ｏｘｚ］、又はＡＬＮＡ［Ｔｒｚ］の糖部分があげられ、ＡＬＮＡ［Ｍｓ］の糖部分が好ましく用いられる。

置換糖部分の例としては、これらに限定されないが、５’－ビニル、５’－メチル（Ｒ又はＳ）、４’－Ｓ、２’－Ｆ、２’－ＯＣＨ_３（２’－ＯＭｅ）、２’－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、２’－ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ及び２’－Ｏ（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３（２’－ＭＯＥ）置換基を含むヌクレオシドが挙げられる。２’位の置換基は、アリル、アミノ、アジド、チオ、Ｏ－アリル、Ｏ－Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、ＯＣＦ_３、ＯＣＨ_２Ｆ、Ｏ（ＣＨ_２）_２ＳＣＨ_３、Ｏ（ＣＨ_２）_２－Ｏ－Ｎ（Ｒ_ｍ）（Ｒ_ｎ）、Ｏ－ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ_ｍ）（Ｒ_ｎ）及びＯ－ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ_ｌ）－（ＣＨ_２）_２－Ｎ（Ｒ_ｍ）（Ｒ_ｎ）（式中、各Ｒ_ｌ、Ｒ_ｍ及びＲ_ｎは独立に、Ｈ又は置換もしくは無置換のＣ_１～Ｃ_１０アルキルである）から選択することができる。

二環式糖を有するヌクレオシドの例としては、これらに限定されないが、４’と２’のリボシル環原子の間の架橋を含むヌクレオシドが挙げられる。ある種の実施態様では、本明細書で提供されるオリゴヌクレオチドは、架橋が以下の式の１つを含む、１つ又は複数の二環式糖を有するヌクレオシドを含む：４’－（ＣＨ_２）－Ｏ－２’（ＬＮＡ）；４’
－（ＣＨ_２）－Ｓ－２’；４’－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－２’（ＥＮＡ）；４’－ＣＨ（ＣＨ_３）－Ｏ－２’（ｃＥｔ）及び４’－ＣＨ（ＣＨ_２ＯＣＨ_３）－Ｏ－２’（及びそれらの類似物。米国特許７，３９９，８４５号を参照されたい）；４’－Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＨ_３）－Ｏ－２’（及びそれらの類似物。ＷＯ２００９／００６４７８号を参照されたい）；４’－ＣＨ_２－Ｎ（ＯＣＨ_３）－２’（及びそれらの類似物。ＷＯ２００８／１５０７２９号を参照されたい）；４’－ＣＨ_２－Ｏ－Ｎ（ＣＨ_３）－２’（及びそれらの類似物。ＵＳ２００４－０１７１５７０号を参照されたい）；４’－ＣＨ_２－Ｎ（Ｒ）－Ｏ－２’（式中、Ｒは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ１２アルキル又は保護基である）（米国特許７，４２７，６７２号を参照されたい）；４’－ＣＨ_２－Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）－２’（及びそれらの類似物。Ｃｈａｔｔｏｐａｄｈｙａｙａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００９，７４，１１８－１３４を参照されたい）；並びに４’－ＣＨ_２－Ｃ（＝ＣＨ_２）－２’（及びそれらの類似物。ＷＯ２００８／１５４４０１号を参照されたい）。

さらなる二環式糖を有するヌクレオシドが、発表文献に報告されている（例えば：Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００７，１２９（２６）８３６２－８３７９；Ｆｒｉｅｄｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００３，２１，６３６５－６３７２；Ｅｌａｙａｄｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｉｎｖｅｎｓ．Ｄｒｕｇｓ，２００１，２，５５８－５６１
；Ｂｒａａｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，２００１，８，１－７；Ｏｒｕｍ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．，２００１，３，２３
９－２４３；Ｗａｈｌｅｓｔｅｄｔ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，２０００，９７，５６３３－５６３８；Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９８，４，４５５－４５６；Ｋｏｓｈｋｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９８，５４，３６０７－３６３０；Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９８，８，２２１９－２２２２；Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，；米国特許７，３９９，８４５号；６，７７０，７４８号；６，５２５，１９１号；６，２６８，４９０号；米国ＵＳ２００８－００３９６１８号；ＵＳ２００７－０２８７８３１号；ＵＳ２００４－０１７１５７０号；ＵＳ２００９－００１２２８１号；ＷＯ２０１０／０３６６９８；WO ２００９／０６７６４７号；WO２
００９／０６７６４７号；ＷＯ２００７／１３４１８１号；ＷＯ２００５／０２１５７０号；ＷＯ２００４／１０６３５６号；ＷＯ９４／１４２２６号；WO ２００９／００６４
７８号；ＷＯ２００８／１５４４０１号；及びＷＯ２００８／１５０７２９号を参照されたい）。前述の二環式糖を有するヌクレオシドのそれぞれは、例えばα－Ｌ－リボフラノース及びβ－Ｄ－リボフラノースを含む１つ又は複数の立体化学的糖配置を有して、調製することができる。

二環式糖を有するヌクレオシドのＧｕＮＡはグアニジン架橋を有する人工ヌクレオシドとして報告されている（ＷＯ２０１４／０４６２１２号、ＷＯ２０１７／０４７８１６号を参照されたい）。二環式ヌクレオシドのＡＬＮＡ［Ｍｓ］、ＡＬＮＡ［ｍＵ］、ＡＬＮＡ［ｉｐＵ］、ＡＬＮＡ［Ｔｒｚ］及びＡＬＮＡ［Ｏｘｚ］は架橋型人工核酸アミノＬＮＡ（ＡＬＮＡ）として報告されている（ＷＯ２０２０／１００８２６号を参照されたい）。

ある種の実施態様では、二環式糖を有するヌクレオシドは、ペントフラノシル糖部分の４’と２’の炭素原子の間に架橋を含み、これらには限定されないが、－［Ｃ（Ｒ_ａ）（Ｒ_ｂ）］_ｎ－、－Ｃ（Ｒ_ａ）＝Ｃ（Ｒ_ｂ）－、－Ｃ（Ｒ_ａ）＝Ｎ－、－Ｃ（＝ＮＲ_ａ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｎ（Ｒ_ａ）－、－Ｏ－、－Ｓｉ（Ｒ_ａ）_２－及び－Ｓ（＝Ｏ）_ｘ－から独立に選択される１つ又は１つから４つの連結基を含む架橋が含まれ、式中、Ｘは０、１又は２であり；ｎは１、２、３又は４であり；各Ｒ_ａ及びＲ_ｂは、独立に、Ｈ、保護基、ヒドロキシル、Ｃ_１～Ｃ_１２アルキル、置換Ｃ_１～Ｃ_１２アルキル
、Ｃ_２～Ｃ_１２アルケニル、置換Ｃ_２～Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_１２アルキニル、置換Ｃ_２～Ｃ_１２アルキニル、芳香環基、置換芳香環基、複素環基、置換複素環基、Ｃ_５～Ｃ_７脂環基、置換Ｃ_５～Ｃ_７脂環基、ハロゲン、ＯＪ_１、ＮＪ_１Ｊ_２、ＳＪ_１、Ｎ_３、ＣＯＯＪ_１、アシル（Ｃ（＝Ｏ）－Ｈ）、置換アシル、ＣＮ、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｊ_１）又はスルホキシル（Ｓ（＝Ｏ）－Ｊ_１）であり、
各Ｊ_１及びＪ_２は、独立に、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_１２アルキル、置換Ｃ_１～Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２～Ｃ_１２アルケニル、置換Ｃ_２～Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_１２アルキニル、置換Ｃ_２～Ｃ_１２アルキニル、芳香環基、置換芳香環基、アシル（Ｃ（＝Ｏ）－Ｈ）、置換アシル、複素環基、置換複素環基、Ｃ_１～Ｃ_１２アミノアルキル、置換Ｃ_１～Ｃ_１２アミノアルキル又は保護基である。

ある種の実施態様では、二環式糖部分の架橋は、－［Ｃ（Ｒ_ａ）（Ｒ_ｂ）］_ｎ－、－［Ｃ（Ｒ_ａ）（Ｒ_ｂ）］_ｎ－Ｏ－、－Ｃ（Ｒ_ａＲ_ｂ）－Ｎ（Ｒ）－Ｏ－又はＣ（Ｒ_ａＲ_ｂ）－Ｏ－Ｎ（Ｒ）－である。ある種の実施態様では、架橋は、４’－ＣＨ_２－２’、４’－（ＣＨ_２）_２－２’、４’－（ＣＨ_２）_３－２’、４’－ＣＨ_２－Ｏ－２’（この場合の二環式糖を有するヌクレオシドをＬＮＡともいう）、４’－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－２’（この場合の二環式糖を有するヌクレオシドをＥＮＡともいう）、４’－ＣＨ（ＣＨ_３）－Ｏ－２’ （この場合の二環式糖を有するヌクレオシドをｃＥｔともいう）、４’－ＣＨ_２
－Ｏ－Ｎ（Ｒ）－２’及び４’－ＣＨ_２－Ｎ（Ｒ）－Ｏ－２’－であり、式中、各Ｒは独立に、Ｈ、保護基又はＣ_１～Ｃ_１２アルキルである。

ある種の実施態様では、二環式糖部分の架橋は、４’－ＣＨ_２－Ｏ－２’－(ＬＮＡ)又はＣＨ_２－Ｎ（Ｒ）－であり、式中、各Ｒは独立に－ＳＯ_２－ＣＨ_３（ＡＬＮＡ［Ｍｓ］）、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨ_３（ＡＬＮＡ［ｍＵ］）、１，５-ジメチル－１,２,４－トリア
ゾール－３－イル（ＡＬＮＡ［Ｔｒｚ］)、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨ（ＣＨ_３）_２（ＡＬＮＡ
［ｉｐＵ］)、５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル（ＡＬＮＡ［Ｏｘ
ｚ］)である（ＷＯ２０２０／１００８２６号）。

ある種の実施態様では、二環式糖を有するヌクレオシドは、異性体立体配置によってさらに定義される。例えば、４’－（ＣＨ_２）－Ｏ－２’架橋を含むヌクレオシドは、α－Ｌ－立体配置で存在してもよいし、β－Ｄ－立体配置で存在してもよい。

ある種の実施態様では、二環式糖を有するヌクレオシドは、４’－２’架橋を有するものを含み、そうした架橋としては、これらに限定されないが、α－Ｌ－４’－（ＣＨ_２）－Ｏ－２’、β－Ｄ－４’－ＣＨ_２－Ｏ－２’、４’－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－２’、４’－ＣＨ_２－Ｏ－Ｎ（Ｒ）－２’、４’－ＣＨ_２－Ｎ（Ｒ）－Ｏ－２’、４’－ＣＨ（ＣＨ_３）－Ｏ－２’、４’－ＣＨ_２－Ｓ－２’、４’－ＣＨ_２－ＣＨ（ＣＨ_３）－２’及び４’－（ＣＨ_２）_３－２’（式中、Ｒは、Ｈ、保護基、Ｃ_１～Ｃ_１２アルキル、又はＣ_１～Ｃ_１２アルキルで置換されてもよいウレアもしくはグアニジンである）が挙げられる。

ある種の実施態様では、二環式糖を有するヌクレオシドは以下の式を有する：

式中、
Ｂｘは複素環塩基部分であり；
Ｔ_ａ及びＴ_ｂはそれぞれ独立に、水素原子、水酸基の保護基、置換されてもよいリン酸基、リン部分又は支持体への共有結合等であり；
Ｚ_ａは、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、置換Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、置換Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、アシル、置換アシル、置換アミド、チオール又は置換チオールである。

ある種の実施態様では、置換基のそれぞれは独立に、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、ＯＪ_ｃ、ＮＪ_ｃＪ_ｄ、ＳＪ_ｃ、Ｎ_３、ＯＣ（＝Ｘ）Ｊ_ｃ及びＮＪ_ｅＣ（＝Ｘ）ＮＪ_ｃＪ_ｄ（式中、各Ｊ_ｃ、Ｊ_ｄ及びＪ_ｅは独立に、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又は置換Ｃ_１～Ｃ_６アルキルであり、ＸはＯ又はＮＪ_ｃである）から独立に選択される置換基で一置換又は多置換される。

ある種の実施態様では、二環式糖を有するヌクレオシドは以下の式を有する：

式中、
Ｂｘは複素環塩基部分であり；
Ｔ_ａ及びＴ_ｂはそれぞれ独立に、水素原子、水酸基の保護基、置換されてもよいリン酸基、リン部分又は支持体への共有結合等であり；
Ｚ_ｂは、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、置換Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、置換Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル又は置換アシル（Ｃ（＝Ｏ）－）である。

ある種の実施態様では、二環式糖を有するヌクレオシドは以下の式を有する：

式中、
Ｂｘは複素環塩基部分であり；
Ｔ_ａ及びＴ_ｂはそれぞれ独立に、水素原子、水酸基の保護基、置換されてもよいリン酸基、リン部分又は支持体への共有結合等であり；
Ｒ_ｄは、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、置換Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル又は置換Ｃ_２～Ｃ_６アルキニルであり；
各ｑ_ａ、ｑ_ｂ、ｑ_ｃ及びｑ_ｄは独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、置換Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル又は置換Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシル、置換Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシル、アシル、置換アシル、Ｃ_１～Ｃ_６アミノアルキル又は置換Ｃ_１～Ｃ_６アミノアルキ
ルである。

ある種の実施態様では、二環式糖を有するヌクレオシドは以下の式を有する：

式中、
Ｂｘは複素環塩基部分であり；
Ｔ_ａ及びＴ_ｂはそれぞれ独立に、水素原子、水酸基の保護基、置換されてもよいリン酸基、リン部分又は支持体への共有結合等であり；
ｑ_ａ、ｑ_ｂ、ｑ_ｅ及びｑ_ｆはそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_１２アルキル、置換Ｃ_１～Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２～Ｃ_１２アルケニル、置換Ｃ_２～Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_１２アルキニル、置換Ｃ_２～Ｃ_１２アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_１２アルコキシ、置換Ｃ_１～Ｃ_１２アルコキシ、ＯＪ_ｊ、ＳＪ_ｊ、ＳＯＪ_ｊ、ＳＯ_２Ｊ_ｊ、ＮＪ_ｊＪ_ｋ、Ｎ_３、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＪｊ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＪ_ｊＪ_ｋ、Ｃ（＝Ｏ）Ｊ_ｊ、Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＪ_ｊＪ_ｋ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＪ_ｊＪ_ｋ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）-ＮＪ_ｊＪ_ｋもしくはＮ
（Ｈ）Ｃ（＝Ｓ）ＮＪ_ｊＪ_ｋであり；
又は、ｑ_ｅ及びｑ_ｆは共に＝Ｃ（ｑ_ｇ）（ｑ_ｈ）であり；
ｑ_ｇ及びｑ_ｈはそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_１２アルキルもしくは置換Ｃ_１～Ｃ_１２アルキルである。

４’－ＣＨ_２－Ｏ－２’架橋を有する、アデニン、シトシン、グアニン、５－メチル－シトシン、チミン及びウラシル二環式ヌクレオシド（ＬＮＡともいう）の合成及び調製は、それらのオリゴマー化及び核酸認識特性と共に記載されている（Ｋｏｓｈｋｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９８，５４，３６０７－３６３０）。二環式糖を有するヌクレオシドの合成は、ＷＯ９８／３９３５２及びＷＯ９９／１４２２６にも記載されている。

４’－ＣＨ_２－Ｏ－２’（この場合の二環式ヌクレオシドをＬＮＡともいう）及び４’－ＣＨ_２－Ｓ－２’などの４’－２’架橋基を有する様々な二環式ヌクレオシドの類似物も、調製されている（Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９８，８，２２１９－２２２２）。核酸ポリメラーゼの基質として使用するための、二環式ヌクレオシドを含むオリゴデオキシリボヌクレオチド二本鎖の調製も記載されている（Ｗｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ９９／１４２２６）。さらに、２’－アミノ－ＬＮＡ（この場合の二環式ヌクレオシドをＡＬＮＡともいう）、すなわち立体構造的に制限された高親和性オリゴヌクレオチド類似物の合成が、当技術分野で記載されている（Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，６３，１００３５－１００３９）。さらに、２’－アミノ－及び２’－メチルアミノ－ＬＮＡが調製されており、相補的なＲＮＡ鎖及びＤＮＡ鎖との二本鎖の熱安定性が以前に報告されている。

ある種の実施態様では、二環式糖を有するヌクレオシドは以下の式を有する：

式中、
Ｂｘは複素環塩基部分であり；
Ｔ_ａ及びＴ_ｂはそれぞれ独立に、水素原子、水酸基の保護基、置換されてもよいリン酸基、リン部分又は支持体への共有結合等であり；
各ｑ_ｉ、ｑ_ｊ、ｑ_ｋ及びｑ_ｌは独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_１２アルキル、置換Ｃ_１～Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２～Ｃ_１２アルケニル、置換Ｃ_２～Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_１２アルキニル、置換Ｃ_２～Ｃ_１２アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_１２アルコキシル、置換Ｃ_１～Ｃ_１２アルコキシル、ＯＪ_ｊ、ＳＪ_ｊ、ＳＯＪ_ｊ、ＳＯ_２Ｊ_ｊ、ＮＪ_ｊＪ_ｋ、Ｎ_３、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＪ_ｊ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＪ_ｊＪ_ｋ、Ｃ（＝Ｏ）Ｊ_ｊ、Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＪ_ｊＪ_ｋ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＪ_ｊＪ_ｋ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＪ_ｊＪ_ｋ又はＮ（Ｈ）Ｃ（＝Ｓ）ＮＪ_ｊＪ_ｋであり；
ｑ_ｉ及びｑ_ｊ又はｑ_ｌ及びｑ_ｋは共に＝Ｃ（ｑ_ｇ）（ｑ_ｈ）であり、式中、ｑ_ｇ及びｑ_ｈはそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_１２アルキル又は置換Ｃ_１～Ｃ_１２アルキルである。

４’－（ＣＨ_２）３－２’架橋及びアルケニル類似物架橋４’－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２－２’を有する１つの炭素環式二環式ヌクレオシドが記載されている（Ｆｒｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９７，２５（２２），４４２９－４４４３及びＡｌｂａｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００６，７１，７７３１－７７４０）。炭素環式二環式ヌクレオシドの合成及び調製も、そのオリゴマー化及び生化学的な研究と共に記載されている（Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００７，１２９（２６），８３６２－８３７９）。

ある種の実施態様では、二環式糖を有するヌクレオシドとしては、これらに限定されないが、以下に示すような化合物が挙げられる。

式中、Ｂｘは塩基部分であり、Ｒは独立に、保護基、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はＣ_１～Ｃ_６アルコキシである。

ある種の実施態様（ＬＮＡ）では、二環式糖を有するヌクレオシドは以下の一般式：
［式中、
Ｂは、核酸塩基であり；
Ｘ及びＹは、それぞれ独立に、水素原子、水酸基の保護基、置換されてもよいリン酸基、リン部分又は支持体への共有結合等］で表されるヌクレオシドを挙げることができる（ＷＯ９８／３９３５２を参照）。典型的な具体例は、下記式：
で示されるヌクレオチドを挙げることができる。

ある種の実施態様（ＧｕＮＡ）では、二環式を含むヌクレオシドは下記一般式：
［式中、Ｂは核酸塩基であり、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６は各々独立して水素原子、又は１つ以上の置換基で置換されてもよいＣ_１－６アルキル基であり、Ｒ_７、Ｒ_８はそれぞれ独立に、水素原子、水酸基の保護基、置換されてもよいリン酸基、リン部分又は支持体への共有結合等であり、そしてＲ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１は各々独立して水素原子、１つ以上の置換基で置換されてもよいＣ_１－６アルキル基、又はアミノ基の保護基である。］
で表されるヌクレオシドである（例えば、ＷＯ２０１４／０４６２１２号、ＷＯ２０１７／０４７８１６号を参照）。

ある種の実施態様（ＡＬＮＡ［ｍＵ］）では、二環式糖を含むヌクレオシドは下記一般式（Ｉ）：
［式中、
Ｂは、核酸塩基であり；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は各々独立して、水素原子、又は１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１－６アルキル基であり；
Ｒ_５及びＲ_６は各々独立して、水素原子、水酸基の保護基、置換されてもよいリン酸基、リン部分又は支持体への共有結合等であり；
ｍは、１又は２であり；
Ｘは、下記式（ＩＩ－１）：
で示される基であり；
式（ＩＩ－１）中に記載の記号：
は、２’－アミノ基との結合点を示し；
Ｒ_７及びＲ_８の一方が水素原子であり、他方が1つ以上の置換基で置換されてもよいメ
チル基である。］
で表されるヌクレオシドである（例えば、ＷＯ２０２０／１００８２６号を参照）。典型的な具体例は、Ｒ_７及びＲ_８の一方が水素原子であり、他方が無置換のメチル基である、ヌクレオシドである。

ある種の実施態様（ＡＬＮＡ［ｉｐＵ］）では、二環式糖を含むヌクレオシドは上記のＡＬＮＡ［ｍＵ］において定義する一般式（Ｉ）を有するヌクレオシドであって、該式中、
Ｘが、下記式（ＩＩ－１）：
で示される基であり；
Ｒ_７及びＲ_８の一方が水素原子であり、他方が１つ以上の置換基で置換されてもよいイソプロピル基である（例えば、ＷＯ２０２０／１００８２６号を参照）。典型的な具体例は、Ｒ_７及びＲ_８の一方が水素原子であり、他方が無置換のイソプロピル基である、ヌクレオシドである。

ある種の実施態様（ＡＬＮＡ［Ｔｒｚ］）では、二環式を含むヌクレオシドは上記一般式（Ｉ）を有するヌクレオシドであって、該式中、Ｘが、下記式（ＩＩ－２）：
で示される基であり；
Ａが、１つ以上の置換基で置換されていてもよいトリアゾリル基である（例えば、特願２０１８－２１２４２４を参照）。ＡＬＮＡ［Ｔｒｚ］の典型的な具体例は、Ａが、１又は複数のメチル基を有してもよいトリアゾリル基であり、より具体的には、１，５-ジメ
チル－１,２,４－トリアゾール－３－イル基である、ヌクレオシドである。

ある種の実施態様（ＡＬＮＡ［Ｏｘｚ］）では、上記のＡＬＮＡ［ｍＵ］において定義する一般式（Ｉ）を有するヌクレオシドであって、該式中、
Ｘが、下記式（ＩＩ－２）：
で示される基であり；
Ａが、１つ以上の置換基で置換されていてもよいオキサジアゾリル基である（例えば、特願２０１８－２１２４２４を参照）。典型的な具体例は、Ａが１又は複数のメチル基を有してもよいオキサジアゾリル基であり、より具体的には、５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル基である、ヌクレオシド又はヌクレオチドである。

ある種の実施態様（ＡＬＮＡ［Ｍｓ］）では、二環式を含むヌクレオシドは上記一般式（Ｉ）を有するヌクレオシドであって、該式中、Ｘが、下記一般式（ＩＩ－３）：
で示される基であり；
Ｍは、１つ以上の置換基で置換されていてもよいメチル基で置換された、スルホニル基である（例えば、ＷＯ２０２０／１００８２６号を参照）。ＡＬＮＡ［Ｍｓ］の典型的な具体例は、Ｍが無置換のメチル基で置換されたスルホニル基である、ヌクレオシドである。

ある種の実施態様では、ヌクレオシドは、糖代用物とのリボシル環の置き換えによって修飾される。そうした修飾としては、これらに限定されないが、代用環系（ＤＮＡ類似物と言われることもある）、例えば、モルホリノ環、シクロヘキセニル環、シクロヘキシル環又はテトラヒドロピラニル環、例えば以下の式のうちの１つを有するものとのリボシル環の置き換えが挙げられる：

ある種の実施態様では、以下の式を有する糖代用物が選択される：

式中、
Ｂｘは複素環塩基部分であり；
Ｔ_３及びＴ_４はそれぞれ独立に、テトラヒドロピランヌクレオシド類似物をオリゴマー化合物に連結するヌクレオシド間連結基、又はＴ_３及びＴ_４の一方は、テトラヒドロピランヌクレオシド類似物をオリゴマー化合物もしくはオリゴヌクレオチドに連結するヌクレオシド間連結基であり、Ｔ_３及びＴ_４の他方は、Ｈ、ヒドロキシル保護基、連結共役基又は５’もしくは３’－末端基であり；
ｑ_１、ｑ_２、ｑ_３、ｑ_４、ｑ_５、ｑ_６及びｑ_７はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、置換Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル又は置換Ｃ_２～Ｃ_６アルキニルであり；
Ｒ_１及びＲ_２の一方は水素であり、他方はハロゲン、置換又は無置換のアルコキシ、ＮＪ_１Ｊ_２、ＳＪ_１、Ｎ_３、ＯＣ（＝Ｘ）Ｊ_１、ＯＣ（＝Ｘ）ＮＪ_１Ｊ_２、ＮＪ_３Ｃ（＝Ｘ）ＮＪ_１Ｊ_２及びＣＮ（式中、ＸはＯ、Ｓ又はＮＪ_１であり、各Ｊ_１、Ｊ_２及びＪ_３は独立に、Ｈ又はＣ_１～Ｃ_６アルキルである）から選択される。

ある種の実施態様では、ｑ_１、ｑ_２、ｑ_３、ｑ_４、ｑ_５、ｑ_６及びｑ_７はそれぞれＨである。ある種の実施態様では、ｑ_１、ｑ_２、ｑ_３、ｑ_４、ｑ_５、ｑ_６及びｑ_７の少なくとも１つはＨ以外である。ある種の実施態様では、ｑ_１、ｑ_２、ｑ_３、ｑ_４、ｑ_５、ｑ_６及びｑ_７の少なくとも１つはメチルである。ある種の実施態様では、Ｒ_１及びＲ_２の一方がＦであるＴＨＰヌクレオシドが提供される。ある種の実施態様では、Ｒ_１がフルオロであり、且つＲ_２がＨであり；Ｒ_１がメトキシであり、且つＲ_２がＨであり、及びＲ_１がメトキシエトキシであり、且つＲ_２がＨである。

そうした糖代用物としては、これらに限定されないが、当技術分野で、ヘキシトール核酸（ＨＮＡ）、アルトリトール核酸（ＡＮＡ）及びマンニトール核酸（ＭＮＡ）と言われるものが挙げられる（Ｌｅｕｍａｎｎ，Ｃ．Ｊ．，Ｂｉｏｏｒｇ．＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ
．，２００２，１０，８４１－８５４を参照されたい）。

ある種の実施態様では、糖代用物は、５つを超える原子及び１つを超えるヘテロ原子を有する環を含む。例えば、モルホリノ糖部分を含むヌクレオシド及びオリゴマー化合物でのその使用が報告されている（例えば、Ｂｒａａｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，４１，４５０３－４５１０；並びに米国特許５，６９８，６８５；５，１６６，３１５；５，１８５，４４４；及び５，０３４，５０６を参照されたい）。

本明細書で使用する場合、用語「モルホリノ」は以下の構造を有する糖代用物を意味する：

ある種の実施態様では、例えば、上記のモルホリノ構造から様々な置換基を付加する又は変えることによって、モルホリノを修飾することができる。そうした糖代用物は、本明細書で「修飾モルホリノ」と言われる。

ある種の実施態様では、オリゴヌクレオチドは、天然に存在するヌクレオシドのペントフラノシル残基の代わりに６員シクロヘキセニルを有するヌクレオシドである、１つ又は複数の修飾シクロヘキセニルヌクレオシドを含む。修飾シクロヘキセニルヌクレオシドとしては、これらに限定されないが、当技術分野で記載されたものが挙げられる（例えば、共有に係る、２０１０年４月１０日に公開されたＷＯ２０１０／０３６６９６、Ｒｏｂｅｙｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００８，１３０（６），１９７９－１９８４；Ｈｏｒｖａｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ
，２００７，４８，３６２１－３６２３；Ｎａｕｗｅｌａｅｒｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００７，１２９（３０），９３４０－９３４８；Ｇｕ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ，Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ＆ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉ
ｄｓ，２００５，２４（５－７），９９３－９９８；Ｎａｕｗｅｌａｅｒｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００５，３３（８），２４５２－２４６３；Ｒｏｂｅｙｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｉｃ
ａ，Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｆ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２００５，Ｆ６１（６），５８５－
５８６；Ｇｕ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００４，６０（９），２１１１－２１２３；Ｇｕ ｅｔ ａｌ．，Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，２００３，１３（６），４７９－４８９；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００３，６８，４４９９－４５０５；Ｖｅｒｂｅｕｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００１，２９（２４），４９４１－４９４７；Ｗａｎｇ ｅｔａｌ
．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００１，６６，８４７８－８２；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ，Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ＆ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ，
２００１，２０（４－７），７８５－７８８；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．，２０００，１２２，８５９５－８６０２；ＷＯ０６／０４７８４２号；及びＷＯ０１／０４９６８７号を参照されたい；それぞれのテキストは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。

ある種の修飾シクロヘキセニルヌクレオシドは以下の式を有する：

式中、
Ｂｘは複素環塩基部分であり；
Ｔ_３及びＴ_４はそれぞれ独立に、シクロヘキセニルヌクレオシド類似物をオリゴヌクレオチド化合物に連結するヌクレオシド間連結基であり、又はＴ_３及びＴ_４の一方は、テトラヒドロピランヌクレオシド類似物をオリゴヌクレオチド化合物に連結するヌクレオシド間連結基であり、Ｔ_３及びＴ_４の他方は、Ｈ、ヒドロキシル保護基、連結共役基もしくは５’－もしくは３’－末端基であり；
ｑ_１、ｑ_２、ｑ_３、ｑ_４、ｑ_５、ｑ_６、ｑ_７、ｑ_８及びｑ_９はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、置換Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、置換Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、置換Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル又は他の糖置換基である。

オリゴヌクレオチドに組み込むためのヌクレオシドを修飾するのに使用することができる、多くの他の二環式及び三環式の糖代用環系が当技術分野で既知である（例えば、総説：Ｌｅｕｍａｎｎ，Ｃｈｒｉｓｔｉａｎ Ｊ．，Ｂｉｏｏｒｇ．＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，１０，８４１－８５４を参照されたい）。そうした環系は、活性を増強するために様々なさらなる置換を受けることができる。

修飾糖の調製方法は当業者に周知である。そうした修飾糖の調製を教示するいくつかの代表的なＵ．Ｓ．特許は、これらに限定されないが、Ｕ．Ｓ．：４，９８１，９５７；５，１１８，８００；５，３１９，０８０；５，３５９，０４４；５，３９３，８７８；５，４４６，１３７；５，４６６，７８６；５，５１４，７８５；５，５１９，１３４；５，５６７，８１１；５，５７６，４２７；５，５９１，７２２；５，５９７，９０９；５，６１０，３００；５，６２７，０５３；５，６３９，８７３；５，６４６，２６５；５，６７０，６３３；５，７００，９２０；５，７９２，８４７及び６，６００，０３２並びにＷＯ２００５／１２１３７１号が挙げられ、これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

修飾糖部分を有するヌクレオチドでは、核酸塩基部分（天然、修飾又はそれらの組み合わせ）は、適切な核酸標的とのハイブリダイゼーションの間維持される。

好ましい修飾糖はＡＬＮＡ［Ｍｓ］、ＡＬＮＡ［ｍＵ］、ＡＬＮＡ［ｉｐＵ］、ＡＬＮＡ［Ｏｘｚ］、又はＡＬＮＡ［Ｔｒｚ］の糖部分であり、この中ではＡＬＮＡ［Ｍｓ］の糖部分がより好ましい。すなわち、ある種の実施態様では、本発明の修飾オリゴヌクレオチドは、ＰＬＰ１発現を抑制する活性を有する、１２～２５残基、好ましくは、１６，１７、１８、１９又は２０塩基からなる修飾オリゴヌクレオチドであり、前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列表の配列番号１の核酸塩基配列の等長部分に少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％の相補性を有し、当該オリゴヌクレオチドを構成するヌクレオシドのうち少なくとも１つがＡＬＮＡ［Ｍｓ］、ＡＬＮＡ［ｍＵ］、ＡＬＮＡ［ｉｐＵ］、ＡＬＮＡ［Ｏｘｚ］、又はＡＬＮＡ［Ｔｒｚ］の糖部分から選択される修飾糖を有する、修飾オリゴヌクレオチドである。

（修飾核酸塩基）
核酸塩基（又は塩基）の修飾又は置換は、天然に存在する又は合成の非修飾核酸塩基と構造的に識別可能であり、こうした非修飾核酸塩基とさらに機能的に互換性がある。天然及び修飾核酸塩基の両方とも、水素結合に関与することができる。そうした核酸塩基修飾は、ヌクレアーゼ安定性、結合親和性又はいくつかの他の有益な生物学的特性をオリゴヌクレオチド化合物に与えることができる。本発明修飾オリゴヌクレオチドは、それを構成する少なくとも１つのヌクレオシドが修飾核酸塩基を含むものが好ましく用いられる。修飾核酸塩基としては、例えば、５－メチルシトシン（５－ｍｅ－Ｃ）があげられる。５－メチルシトシンは、５位に結合したメチル基で修飾されたシトシンを意味する。５－メチルシトシン置換を含めたある種の核酸塩基置換は、オリゴヌクレオチドの結合親和性を増大させるのに特に有用である。例えば、５－メチルシトシン置換は、核酸の二本鎖安定性を０．６～１．２℃増大させることが示されている（Ｓａｎｇｈｖｉ，Ｙ．Ｓ．，Ｃｒｏｏｋｅ，Ｓ．Ｔ．ａｎｄ Ｌｅｂｌｅｕ，Ｂ．，ｅｄｓ．，Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，１９９３，ｐｐ．２７６－２７８）。

さらなる修飾核酸塩基としては、５－ヒドロキシメチルシトシン、キサンチン、ヒポキサンチン、２－アミノアデニン、アデニン及びグアニンの６－メチル及び他のアルキル誘導体、アデニン及びグアニンの２－プロピル及び他のアルキル誘導体、２－チオウラシル、２－チオチミン及び２－チオシトシン、５－ハロウラシル及びシトシン、５－プロピニル（－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ_３）ウラシル及びシトシン並びにピリミジン塩基の他のアルキニル誘導体、６－アゾウラシル、シトシン及びチミン、５－ウラシル（シュードウラシル）、４－チオウラシル、８－ハロ、８－アミノ、８－チオール、８－チオアルキル、８－ヒドロキシル及び他の８－置換アデニン及びグアニン、５－ハロ、特に５－ブロモ、５－トリフルオロメチル及び他の５－置換ウラシル及びシトシン、７－メチルグアニン及び７－メチルアデニン、２－Ｆ－アデニン、２－アミノ－アデニン、８－アザグアニン及び８－アザアデニン、７－デアザグアニン及び７－デアザアデニン、３－デアザグアニン及び３－デアザアデニンが挙げられる。

複素環塩基部分は、プリン又はピリミジン塩基が他の複素環、例えば、７－デアザ－アデニン、７－デアザグアノシン、２－アミノピリジン及び２－ピリドンで置き換えられているものを含むこともできる。修飾オリゴヌクレオチドの結合親和性を増大させるのに特に有用な核酸塩基としては、５－置換ピリミジン、６－アザピリミジン及びＮ－２、Ｎ－６及びＯ－６置換プリン（２－アミノプロピルアデニン、５－プロピニルウラシル及び５－プロピニルシトシンを含める）が挙げられる。

（修飾ヌクレオシド間結合）
ＲＮＡ及びＤＮＡの天然に存在するヌクレオシド間結合は、３’－５’ホスホジエステル結合である。１つ又は複数の修飾された、すなわち天然に存在しない、ヌクレオシド間結合を有するオリゴヌクレオチドは、例えば、細胞取り込みの増強、標的核酸に対する親和性の増強及びヌクレアーゼの存在下での安定性の増大などの特性が理由で、天然に存在するヌクレオシド間結合を有するオリゴヌクレオチドよりも好ましいことが多い。

修飾ヌクレオシド間結合を有するオリゴヌクレオチドは、リン原子を保持するヌクレオシド間結合及びリン原子を有さないヌクレオシド間結合を含む。代表的なリン含有ヌクレオシド間結合としては、これらに限定されないが、ホスホジエステル、ホスホトリエステル、メチルホスホネート、ホスホルアミデート及びホスホロチオエートの１つ以上が挙げられる。リン含有及び非リン含有結合の調製方法は周知である。

本発明修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、修飾オリゴヌクレオチドがＰＬＰ１発現を抑制する活性を有するものであればいかなるものでもよいが、少なくとも１
つのヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合を含むものが好ましく用いられ、例えば、全てヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合であってもよい。

（修飾オリゴヌクレオチドモチーフ）
ある種の実施態様では、本発明の修飾オリゴヌクレオチドは、ヌクレアーゼによる分解に対する抵抗性の増大、細胞取り込みの増大、標的核酸に対する結合親和性の増大及び／又はＰＬＰ１発現抑制活性の増大を獲得するために、ギャップマーモチーフを有することができる。

「ギャップマー」は、ＲＮａｓｅ Ｈによる切断を支援する複数のヌクレオシドを有する内部領域が、１つ又は複数のヌクレオシドを有する外部領域間に位置する、修飾オリゴヌクレオチドを意味する。内部領域は、「ギャップセグメント」と言うことができ、外部領域は「ウイングセグメント」と言うことができる。ギャップセグメントより５’側に存在するウイングセグメントを「５’ウイングセグメント」と言うことができ、ギャップセグメントより３’側に存在するウイングセグメントを「３’ウイングセグメント」と言うことができる。ギャップマーでは、ギャップへ接近している各々のウィングのヌクレオシド（５’－ウィングの最も３’側のヌクレオシド及び３’－ウィングの最も５’側のヌクレオシド）の糖部分は、隣接するギャップヌクレオシドの糖部分とは異なる。例えば、５’－ウィングの最も３’側のヌクレオシド及び３’－ウィングの最も５’側のヌクレオシドの糖部分は、修飾糖であり、隣接するギャップヌクレオシドの糖部分は、天然のＤＮＡの糖部分である。

ある種の実施態様では、本発明修飾オリゴヌクレオチドは、１）ギャップセグメント、２）５’ウイングセグメント及び３）３’ウイングセグメント、を含み、前記ギャップセグメントが、前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントとの間に位置付けられ、前記５’ウイングセグメント及び３’ウイングセグメントのヌクレオシドが修飾糖を有するヌクレオシドを含む、修飾オリゴヌクレオチドである。ギャップセグメントのヌクレオシドは、天然のＤＮＡの糖を有するもののみでもよいし、１又はそれ以上の修飾糖を有するヌクレオシドでもよい。修飾糖としては、二環式糖、２’－ＭＯＥで修飾された糖、及び２’－ＯＭｅで修飾された糖からなる群から選択されることが好ましく、二環式糖としては、例えば、ＬＮＡ、ＥＮＡ、ｃＥｔ、ＧｕＮＡ、ＡＬＮＡ［Ｍｓ］、ＡＬＮＡ［ｍＵ］、ＡＬＮＡ［ｉｐＵ］、ＡＬＮＡ［Ｏｘｚ］及びＡＬＮＡ［Ｔｒｚ］の少なくとも１つの糖部分があげられる。

ギャップセグメント、５’ウイングセグメント及び３’ウイングセグメントに含まれるヌクレオシドの数は、ＰＬＰ１発現阻害抑制を有すればいかなるものでもよい。

ある種の実施態様では、ヌクレアーゼ安定性などの特性を増強するため、修飾オリゴヌクレオチドの一方又は両方の末端に、キャップ構造が含まれる。好適なキャップ構造には、４’，５’－メチレンヌクレオチド、１－（β－Ｄ－エリトロフラノシル）ヌクレオチド、４’－チオヌクレオチド、炭素環式ヌクレオチド、１，５－アンヒドロヘキシトールヌクレオチド、Ｌ－ヌクレオチド、α－ヌクレオチド、修飾塩基ヌクレオチド、ホスホロジチオアート結合、スレオ－ペントフラノシルヌクレオチド、非環式３’，４’－セコヌクレオチド、非環式３，４－ジヒドロキシブチルヌクレオチド、非環式３，５－ジヒドロキシペンチルヌクレオチド、３’－３’－逆位ヌクレオチド部分、３’－３’－逆位脱塩基部分、３’－２’－逆位ヌクレオチド部分、３’－２’－逆位脱塩基部分、１，４－ブタンジオールホスフェート、３’－ホスホルアミデート、ヘキシルホスフェート、アミノヘキシルホスフェート、３’－ホスフェート、３’－ホスホロチオエート、ホスホロジチオアート、架橋メチルホスホネート部分及び非架橋メチルホスホネート部分、５’－アミ
ノ－アルキルホスフェート、１，３－ジアミノ－２－プロピルホスフェート、３－アミノプロピルホスフェート、６－アミノヘキシルホスフェート、１，２－アミノドデシルホスフェート、ヒドロキシプロピルホスフェート、５’－５’－逆位ヌクレオチド部分、５’－５’－逆位脱塩基部分、５’－ホスホルアミデート、５’－ホスホロチオエート、５’－アミノ、架橋及び／又は非架橋５’－ホスホルアミデート、ホスホロチオエート、並びに５’－メルカプト部分がある。

（本発明化合物の評価方法）
本発明化合物の評価方法としては、本発明化合物がＰＬＰ１の細胞内における発現レベルの抑制を検証できる方法であればいかなるものでもよいが、具体的には、例えば、以下に示すｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏ ＰＬＰ１発現測定方法が用いられる。

本発明化合物の細胞内におけるＰＬＰ１発現の抑制を評価するための、ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＰＬＰ１発現測定方法は、ＰＬＰ１が発現している細胞（以下、「ＰＬＰ１発現細胞」と称することがある）であればいずれのものも用いることができるが、例えば、Ａ３７５細胞（ヒト悪性黒色腫細胞、例えば、ＡＴＣＣ ＣＲＬ－１６１９）があげられる。

本発明化合物をＰＬＰ１発現細胞に接触させる方法も特に制限はないが、一般的に核酸を細胞内へ導入するために用いられる方法が挙げられる。具体的には、例えば、リポフェクション法やエレクトロポレーション法、Ｇｙｍｎｏｓｉｓ法等である。リポフェクション法では、本発明化合物は、例えば、終濃度３、１０、３０又は１００ｎＭで処理することができる。

ＰＬＰ１の細胞内におけるｍＲＮＡレベルは、当技術分野で既知の様々な方法でアッセイすることができる。具体的には、例えば、ノーザンブロット解析、競合的ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）又は定量的リアルタイムＰＣＲ等が挙げられる。

ＰＬＰ１の細胞内におけるタンパク質レベルは、当技術分野で既知の様々な方法でアッセイすることができる。具体的には、例えば、免疫沈降法、ウェスタンブロット解析（免疫ブロット法）、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）、定量的タンパク質アッセイ、タンパク質活性アッセイ（例えば、カスパーゼ活性アッセイ）、免疫組織化学法、免疫細胞化学法又は蛍光活性化セルソーティング（ＦＡＣＳ）等があげられる。

本発明化合物の細胞内におけるＰＬＰ１発現の抑制を評価するための、ｉｎ ｖｉｖｏ
ＰＬＰ１発現測定方法は、例えば、ＰＬＰ１を発現する動物に対して、本発明化合物を投与し、当該細胞において上述のＰＬＰ１発現レベルの解析を行う方法が挙げられる。

本発明化合物は、市販されているＤＮＡ・ＲＮＡ合成用アミダイト（ＬＮＡも含む）を使用してホスホロアミダイト法により合成することができる。人工核酸ＡＬＮＡ［Ｍｓ］、ＡＬＮＡ［ｍＵ］、ＡＬＮＡ［ｉｐＵ］、ＡＬＮＡ［Ｏｘｚ］及びＡＬＮＡ［Ｔｒｚ］は、ＷＯ２０２０／１００８２６号に記載された方法によりオリゴマーを合成することができる。

（本発明化合物によるＰＬＰ１関連疾患の治療）
本発明化合物はＰＬＰ１発現を抑制することにより、ＰＬＰ１関連疾患を治療することができる。ＰＬＰ１関連疾患としては、ＰＬＰ１遺伝子の異常により引き起こされる疾患であれば特に制限はないが、先天性大脳白質形成不全症が例示される。

ＰＬＰ１遺伝子の異常により引き起こされる先天性大脳白質形成不全症としては、ペリツェウス・メルツバッハー病が例示され、ペリツェウス・メルツバッハー病は胎児型ペリ
ツェウス・メルツバッハー病および古典型ペリツェウス・メルツバッハー病を含む。

したがって、本発明は、ＰＬＰ１関連疾患の治療、予防又は進行遅延化に使用するための修飾オリゴヌクレオチド；ＰＬＰ１関連疾患の治療、予防又は進行遅延化に使用するための医薬組成物；ＰＬＰ１関連疾患を治療、予防又は進行遅延化するための修飾オリゴヌクレオチドの使用；ＰＬＰ１関連疾患の治療、予防又は進行遅延化用医薬の製造における修飾オリゴヌクレオチドの使用；ＰＬＰ１関連疾患の治療、予防又は進行遅延化用医薬の製造に使用するための修飾オリゴヌクレオチド；有効量の修飾オリゴヌクレオチドを、その必要のある対象に投与することを含む、ＰＬＰ１関連疾患の治療、予防又は進行遅延化方法；を提供する。

（２）修飾オリゴヌクレオチドを含む医薬組成物
本発明化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な担体を含む本発明化合物は、医薬組成物として用いることができる。医薬組成物の調製のために、修飾オリゴヌクレオチドを１つ以上の医薬的に許容可能な活性又は不活性な物質と混合することができる。医薬組成物の製剤化のための組成物及び方法は、投与経路、疾患の程度又は投与される用量を含めたいくつかの判断基準によって選択することができる。
例えば、非経口投与のための組成物としては、例えば、注射剤が用いられる。かかる注射剤は、自体公知の方法に従って、例えば、上記修飾オリゴヌクレオチドを通常注射剤に用いられる無菌の水性もしくは油性液に溶解、懸濁又は乳化することによって調製する。注射用の水性液としては、例えば、リン酸緩衝食塩水、生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液などが用いられ、適当な溶解補助剤、例えば、アルコール(例、エタ
ノール)、ポリアルコール(例、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール)、非イ
オン界面活性剤〔例、ポリソルべート80、HCO-50(polyoxyethylene(50mo1)adduct of hydrogenated castor oil)〕などと併用してもよい。また、緩衝剤、ｐＨ調整剤、等張化剤
、無痛化剤、保存剤、安定化剤などを含むことができる。かかる組成物は公知の方法によって製造される。

非経口投与としては、例えば、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、動脈内投与、腹腔内投与、頭蓋内投与、髄腔内投与、脳室内投与があげられる。投与は、持続的又は長期的でもよいし、短期的又は断続的でもよい。

経口投与のための組成物としては、固体又は液体の剤形、具体的には錠剤(糖衣錠、フ
イルムコーティング錠を含む)、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤(ソフトカプセル剤を含む)、シロツプ剤、乳剤、懸濁剤などがあげられる。かかる組成物は公知の方法によって
製造され、製剤分野において通常用いられる担体、希釈剤もしくは賦形剤を含有するものである。錠剤用の担体、賦形剤としては、例えば、乳糖、でんぶん、蔗糖、ステアリン酸マグネシウムなどが用いられ、希釈剤としては、例えば、生理食塩水が用いられる。

また、本発明の医薬組成物には、核酸導入用試薬を含むことができる。該核酸導入用試薬としては、リポソーム、リポフェクチン、リポフェクタミン、ＤＯＧＳ（トランスフェクタム）、ＤＯＰＥ、ＤＯＴＡＰ、ＤＤＡＢ、ＤＨＤＥＡＢ、ＨＤＥＡＢ、ポリブレン、あるいはポリ（エチレンイミン）（ＰＥＩ）等の陽イオン性脂質等を用いることができる。

また、本発明の医薬組成物に含まれる修飾オリゴヌクレオチドは、１つ又は複数の場所で、コレステロール、糖質、リン脂質、ビオチン、フェナジン、ビタミン、ペプチド、葉酸塩、フェナントリジン、アントラキノン、アクリジン、フルオレセイン、ローダミン、クマリン及び色素のコンジュゲート基とコンジュゲートしたものが好ましく用いられる。上記コンジュゲートした修飾オリゴヌクレオチドは公知の方法によって製造され、その活
性、細胞分布又は細胞取り込みを増強するものを選択することができる。

上記コンジュゲート基は修飾オリゴヌクレオチドに直接結合しているものか、あるいはコンジュゲート基は、アミノ、ヒドロキシル、カルボン酸、チオール、不飽和部分（例えば、二重又は三重結合）、８－アミノ－３，６－ジオキサオクタン酸（ＡＤＯ）、スクシニミジル４－（Ｎ－マレイミドメチル）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、６－アミノヘキサン酸（ＡＨＥＸ又はＡＨＡ）、置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、及び置換若しくは非置換Ｃ２～Ｃ１０アルキニルから選択される連結部分により修飾オリゴヌクレオチドに結合している。ここで、置換基は、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、ベンジル、フェニル、ニトロ、チオール、チオアルコキシ、ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル及びアルキニルから選択される。

本発明の医薬組成物の投与形態としては、経口投与、静脈内投与又は動脈内投与などの全身投与であってもよいし、頭蓋内投与、髄腔内投与又は脳室内投与などの局所投与であってもよい。本発明の医薬組成物の投与量は、使用目的、疾患の重篤度、患者の年齢、体重、性別等により適宜変更し得るが、通常、修飾オリゴヌクレオチド量として、０．１ｎｇ～１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、１ｎｇ～１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲から選ぶことができる。

非限定開示及び参照による組み込み
本明細書に記載のある種の化合物、組成物及び方法は、ある種の実施態様に従って特異的に記載されているが、以下の実施例は、本明細書に記載の化合物を例示する役割を果たすにすぎず、これを限定することを意図しない。本出願に記載される参考文献のそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

実施例１
Ｉｎ ｖｉｔｒｏ評価用修飾オリゴヌクレオチド化合物の合成及び精製
表１記載の塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチド化合物（配列番号２～５４）を、オリゴヌクレオチド類縁体の一般的なオリゴ核酸の固相合成法およびＡＬＮＡ［Ｍｓ］アミダイト（ＷＯ２０２０／１００８２６号に記載された方法により合成）を用いて，日本ジーン社により合成および精製された。

合成した修飾オリゴヌクレオチド化合物の標的位置を表１に示す。標的位置は標的開始位置～標的終了位置で示し、標的開始位置は、修飾オリゴヌクレオチドのＰＬＰ１ ｐｒｅ－ｍＲＮＡ５’標的部位（修飾オリゴヌクレオチドの３’末端に対応する配列表の配列番号１の位置）を示し、標的終了位置は、修飾オリゴヌクレオチドのＰＬＰ１ ｐｒｅ－ｍＲＮＡ３’標的部位（修飾オリゴヌクレオチドの５’末端に対応する配列表の配列番号１の位置）を示す。
各修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各修飾オリゴヌクレオチドは５－メチルシトシン及び／又はＡＬＮＡ［Ｍｓ］の糖部分を含んでいる。

実施例２
Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＰＬＰ１ ノックダウン活性試験
合成した修飾オリゴヌクレオチドとＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ＲＮＡｉ Ｒｅａｇｅｎｔを混合したトランスフェクション試薬上に、Ａ３７５細胞を３×１０^３ ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌとなるように播種し、ＣＯ_２インキュベーターで２４時間程度培養した。その後、ＳｕｐｅｒＰｒｅｐ ＩＩ Ｌｙｓｉｓ ＆ ＲＴ Ｋｉｔ ｆｏｒ ｑＰＣＲ（ＴＯＹＯＢＯ）を用いて、ＲＮＡの調製と逆転写反応を行い、ｃＤＮＡを合成した。合成
したｃＤＮＡを用いて定量的リアルタイムＰＣＲにより、ｍＲＮＡ発現量を測定した。定量的リアルタイムＰＣＲにはＰＬＰ１遺伝子（Ｈｓ．ＰＴ．５８．３９００５１１９、ＩＮＴＥＧＲＡＴＥＤ ＤＮＡ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ）とＨＰＲＴ１遺伝子（Ｈｓ．ＰＴ．５８ｖ．４５６２１５７２、ＩＮＴＥＧＲＡＴＥＤ ＤＮＡ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ）のプローブを用い、ΔΔCt法により、ＨＰＲＴ１ ｍＲＮＡ発現量で補正したＰＬＰ１ ｍＲＮＡの相対発現量を算出した。修飾オリゴヌクレオチドを添加した際のＰＬＰ１ ｍＲＮＡ発現量の減少率から修飾オリゴヌクレオチドの抑制率を百分率で算出し、抑制率５０％を挟む２点の濃度からＩＣ_５０値を算出した。結果を表１に示した。その結果、本発明の修飾オリゴヌクレオチドは優れたＰＬＰ１発現抑制効果を有することがわかった。

Claims (20)

1. １２～３０残基からなる修飾オリゴヌクレオチドであり、かつ配列表の配列番号１の核酸塩基配列の５’末端から１００１４～１０１５２位、１０１８０～１０２５２位または１４０３３～１４１１３位のいずれかの等長部分に相補的な少なくとも８個の連続する核酸塩基配列を含み、前記修飾オリゴヌクレオチドの全長の核酸塩基配列が配列表の配列番号１の核酸塩基配列の等長部分に少なくとも８５％相補性を有する、Ｐｒｏｔｅｏｌｉｐｉｄ ｐｒｏｔｅｉｎ １（ＰＬＰ１）の発現を抑制する修飾オリゴヌクレオチド。
2. １２～３０残基からなる修飾オリゴヌクレオチドであり、かつ配列表の配列番号１の核酸塩基配列の５’末端から１００３６～１００５５位、１００６４～１００８９位、１０１０１～１０１３０位、１０２０２～１０２３０位または１４０５５～１４０９１位のいずれかの等長部分に相補的な少なくとも８個の連続する核酸塩基配列を含み、前記修飾オリゴヌクレオチドの全長の核酸塩基配列が配列表の配列番号１の核酸塩基配列の等長部分に少なくとも８５％相補性を有する、ＰＬＰ１の発現を抑制する修飾オリゴヌクレオチド。
3. １２～３０残基からなる修飾オリゴヌクレオチドであり、かつ配列表の配列番号１の核酸塩基配列の５’末端から１０１０１～１０１３０位、１０２０２～１０２３０位または１４０５５～１４０９１位のいずれかの等長部分に相補的な少なくとも８個の連続する核酸塩基配列を含み、前記修飾オリゴヌクレオチドの全長の核酸塩基配列が配列表の配列番号１の核酸塩基配列の等長部分に少なくとも８５％相補性を有する、ＰＬＰ１の発現を抑制する修飾オリゴヌクレオチド。
4. 配列表の配列番号１の核酸塩基配列の５’末端から１０１０４～１０１１９位、１０１０９～１０１２４位、１０１１４～１０１２９位、１０２０２～１０２１７位、１０２０３～１０２１８位、１４０５６～１４０７１位、１４０５７～１４０７２位、１４０７４～１４０８９位または１４０７５～１４０９０位のいずれかに相補的な核酸塩基配列から成る、ＰＬＰ１の発現を抑制する修飾オリゴヌクレオチド。
5. 一本鎖である、請求項１～４のいずれか１項に記載の修飾オリゴヌクレオチド。
6. 修飾オリゴヌクレオチドを構成する少なくとも１つのヌクレオシドが修飾糖を含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の修飾オリゴヌクレオチド。
7. 修飾糖が二環式糖、２’－Ｏ－メトキシエチルで修飾された糖、および２’－Ｏ－メチルで修飾された糖からなる群から選択される、請求項６に記載の修飾オリゴヌクレオチド。
8. 二環式糖が、ＬＮＡ、ＥＮＡ、ｃＥｔ、ＧｕＮＡ、ＡＬＮＡ［Ｍｓ］、ＡＬＮＡ［ｍＵ］、ＡＬＮＡ［ｉｐＵ］、ＡＬＮＡ［Ｏｘｚ］、またはＡＬＮＡ［Ｔｒｚ］の糖部分から選択される、請求項７に記載の修飾オリゴヌクレオチド。
9. 前記修飾オリゴヌクレオチドを構成する少なくとも１つのヌクレオシドが修飾核酸塩基を含む、請求項１～８のいずれか１項に記載の修飾オリゴヌクレオチド。
10. 修飾核酸塩基が、５－メチルシトシンである、請求項９に記載の修飾オリゴヌクレオチド。
11. 前記修飾オリゴヌクレオチドを構成する少なくとも１つのヌクレオシド間結合が修飾ヌクレオシド間結合である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の修飾オリゴヌクレオチド。
12. 修飾ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項１１に記載の修飾オリゴヌクレオチド。
13. 前記修飾オリゴヌクレオチドが、
    １）ギャップセグメントと、
    ２）５’ウイングセグメントと、
    ３）３’ウイングセグメント、を含み、
    前記ギャップセグメントが、前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントとの間に位置付けられ、
    前記５’ウイングセグメントと３’ウイングセグメントを構成するヌクレオシドが修飾糖を含むものである、請求項１～１２のいずれか１項に記載の修飾オリゴヌクレオチド。
14. 請求項１～１３のいずれか１項に記載の修飾オリゴヌクレオチドまたはその医薬的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
15. ＰＬＰ１関連疾患の治療、予防、またはその進行の遅延化のための、請求項１４に記載の医薬組成物。
16. 前記ＰＬＰ１関連疾患がペリツェウス・メルツバッハー病である、請求項１５に記載の医薬組成物。
17. 前記ペリツェウス・メルツバッハー病が胎児型ペリツェウス・メルツバッハー病または古典型ペリツェウス・メルツバッハー病である、請求項１６に記載の医薬組成物。
18. 請求項１～１３のいずれか１項に記載の修飾オリゴヌクレオチドの治療的有効量をそれを必要とする被験者に投与することを特徴とする、被験者におけるＰＬＰ１関連疾患の治療、予防またはその進行の遅延化のための方法。
19. ＰＬＰ１関連疾患の治療、予防またはその進行の遅延化のための医薬の製造における、請求項１～１３のいずれか１項に記載の修飾オリゴヌクレオチドの使用。
20. ＰＬＰ１関連疾患の治療、予防またはその進行の遅延化のための、請求項１～１３のいずれか１項に記載の修飾オリゴヌクレオチド。