RU2017115413A - Биомаркеры, прогнозирующие способность к терапевтическому ответу на терапию химерным рецептором антигена, и их применение - Google Patents

Биомаркеры, прогнозирующие способность к терапевтическому ответу на терапию химерным рецептором антигена, и их применение Download PDF

Info

Publication number
RU2017115413A
RU2017115413A RU2017115413A RU2017115413A RU2017115413A RU 2017115413 A RU2017115413 A RU 2017115413A RU 2017115413 A RU2017115413 A RU 2017115413A RU 2017115413 A RU2017115413 A RU 2017115413A RU 2017115413 A RU2017115413 A RU 2017115413A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
cells
car
individual
sample
expressing
Prior art date
Application number
RU2017115413A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2017115413A3 (ru
RU2743657C2 (ru
Inventor
Фелипе БЕДОЙА
Ханс БИТТЕР
Дженнифер Брогдон
Корин ДОРФМЕЙЕР
Эбхишек ГАРГ
Дэвид Гласс
Джоан Манник
Ян Дж. МИЛЕНХОРСТ
Майкл С. Майлон
Леон МЕРФИ
Елена ОРЛАНДО
Николас УИЛКОКС
Original Assignee
Новартис Аг
Дзе Трастиз Оф Дзе Юниверсити Оф Пенсильвания
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новартис Аг, Дзе Трастиз Оф Дзе Юниверсити Оф Пенсильвания filed Critical Новартис Аг
Publication of RU2017115413A publication Critical patent/RU2017115413A/ru
Publication of RU2017115413A3 publication Critical patent/RU2017115413A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2743657C2 publication Critical patent/RU2743657C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/0011—Cancer antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/46—Cellular immunotherapy
    • A61K39/461—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
    • A61K39/4611—T-cells, e.g. tumor infiltrating lymphocytes [TIL], lymphokine-activated killer cells [LAK] or regulatory T cells [Treg]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/46—Cellular immunotherapy
    • A61K39/461—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
    • A61K39/4613—Natural-killer cells [NK or NK-T]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/46—Cellular immunotherapy
    • A61K39/463—Cellular immunotherapy characterised by recombinant expression
    • A61K39/4631—Chimeric Antigen Receptors [CAR]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/46—Cellular immunotherapy
    • A61K39/463—Cellular immunotherapy characterised by recombinant expression
    • A61K39/4635—Cytokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/46—Cellular immunotherapy
    • A61K39/463—Cellular immunotherapy characterised by recombinant expression
    • A61K39/4636—Immune checkpoint inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/46—Cellular immunotherapy
    • A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
    • A61K39/4643—Vertebrate antigens
    • A61K39/4644—Cancer antigens
    • A61K39/464402—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • A61K39/464411—Immunoglobulin superfamily
    • A61K39/464412—CD19 or B4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
    • C12N5/0602—Vertebrate cells
    • C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
    • C12N5/0602—Vertebrate cells
    • C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
    • C12N5/0636—T lymphocytes
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57407—Specifically defined cancers
    • G01N33/57426—Specifically defined cancers leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
    • A61K2039/515—Animal cells
    • A61K2039/5158—Antigen-pulsed cells, e.g. T-cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
    • A61K2239/46—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterised by the cancer treated
    • A61K2239/48—Blood cells, e.g. leukemia or lymphoma
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/118—Prognosis of disease development
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/158—Expression markers
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/54—Determining the risk of relapse

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Claims (190)

1. Способ оценки индивидуума, например, оценки или мониторинга эффективности терапии CAR-экспрессирующими клетками у индивидуума, имеющего злокачественную опухоль, включающий:
получение величины статуса ответа или рецидива при терапии, включающей популяцию CAR-экспрессирующих клеток (например, популяцию клеток, экспрессирующих CAR19) для индивидуума, где указанная величина статуса ответа или рецидива включает один, два, три, четыре, пять, шесть, семь или более (все) из следующих показателей:
(i) уровень или активность CD27 и/или CD45RO- (например, CD27+ CD45RO-) иммунных эффекторных клеток, например, в популяции CD4+ или CD8+ T-клеток в образце (например, образец, полученный посредством афереза, или образец произведенного продукта CAR-экспрессирующих клеток);
(ii) уровень или активность одного, двух, трех или более (например, всех) из покоящихся клеток TEFF, покоящихся клеток TREG, более молодых T-клеток (например, более молодых CD4 или CD8 клеток, или гамма/дельта T-клеток) или ранних T-клеток памяти или их комбинации в образце (например, образец, полученный посредством афереза, или образец произведенного продукта CAR-экспрессирующих клеток);
(iii) уровень или активность одного, двух, трех или более (например, всех) из активированных клеток TEFF, активированных клеток TREG, более старых T-клеток (например, более старых CD4 или CD8 клеток), или поздних T-клеток памяти или их комбинации в образце (например, образец, полученный посредством афереза, или произведенный образец продукта CAR-экспрессирующих клеток);
(iv) уровень или активность маркера истощения иммунных клеток, например, одного, двух или нескольких ингибиторов иммунной точки контроля (например, PD-1, TIM-3 и/или LAG-3) в образце (например, образец, полученный посредством афереза, или произведенный образец продукта CAR-экспрессирующих клеток);
(v) уровень или активность одного, двух, трех, четырех, пяти, десяти, двадцати или более из биомаркеров, приведенных в таблице 1A, таблице 1B, таблице 7A, таблице 7B, таблице 8, таблице 9, таблице 10, таблице 14 (например, CCL20, IL-17a и/или IL-6), таблице 16, таблице 17, таблице 18, таблице 20, на фиг.2B, PD-1, LAG-3, TIM-3, CD57, CD27, CD122, CD62L, KLRG1 или сигнатуры набора генов клеток, экспрессирующих CAR против CD19;
(vi) уровень или активность цитокинов (например, качество набора цитокинов) в образце продукта CAR-экспрессирующих клеток, например, в образце продукта CAR19-экспрессирующих клеток (например, CTL019), где цитокин выбран из одного, двух, трех, четырех, пяти или более (или всех) из цитокинов, приведенных в таблице 16;
(vii) эффективность трансдукции CAR-экспрессирующих клеток в образце произведенного продукта CAR-экспрессирующих клеток; или
(viii) количество CD27+ PD-1- клеток в образце (например, образец, полученный посредством афереза, или образец продукта CAR-экспрессирующих клеток, например, в образце продукта CAR19-экспрессирующих клеток (например, CTL019)), например, количество, превышающее или равное 1×107 клеток,
где указанная величина указывает на способность индивидуума к ответу или статус рецидива при терапии CAR-экспрессирующими клетками, тем самым, осуществляя оценку индивидуума.
2. Способ по п.1, дополнительно включающий проведение одного, двух, трех, четырех, пяти, шести, семи или более (например, всех) из:
идентификации индивидуума как полностью отвечающего индивидуума, частично отвечающего индивидуума или не отвечающего индивидуума, или индивидуума, у которого возникнет рецидив, или индивидуума, у которого не возникнет рецидива;
проведения терапии CAR-экспрессирующими клетками;
проведения измененного дозирования терапии CAR-экспрессирующими клетками;
изменения схемы или длительности терапии CAR-экспрессирующими клетками;
введения, например, не отвечающему индивидууму или частично отвечающему индивидууму, дополнительного средства в комбинации с терапией CAR-экспрессирующими клетками, например, ингибитора точки контроля, например, ингибитора точки контроля, описанного в настоящем описании;
проведения у не отвечающего индивидуума или частично отвечающего индивидуума терапии, которая увеличивает количество более молодых T-клеток у индивидуума, перед проведением терапии CAR-экспрессирующими клетками;
модификации процесса производства для терапии CAR-экспрессирующими клетками, например, увеличения содержания более молодых T-клеток перед введением нуклеиновой кислоты, кодирующей CAR, или увеличения эффективности трансдукции, например, для индивидуума, идентифицированного как не отвечающий индивидуум или частично отвечающий индивидуум;
модификации продукта CAR-экспрессирующих клеток перед инфузией пациенту;
коррекции инфузируемой дозы CAR-экспрессирующих клеток для достижения клинической эффективности;
проведения альтернативной терапии, например, для не отвечающего индивидуума, или частично отвечающего индивидуума, например, стандартной терапии конкретного типа злокачественной опухоли; или
если индивидуум представляет собой или идентифицирован как не отвечающий индивидуум или индивидуум, у которого возникнет рецидив, снижение популяции клеток TREG и/или показателей генной сигнатуры TREG, например, посредством истощения CD25, введения циклофосфамида, антитела против GITR, ингибитора mTOR или их комбинации.
3. Терапия CAR-экспрессирующими клетками, для применения для лечения индивидуума, который был идентифицирован как отвечающий (например, идентифицирован как полностью отвечающий индивидуум, частично отвечающий индивидуум или индивидуум, у которого не возникнет рецидива) на терапию, включающую популяцию CAR-экспрессирующих клеток (например, популяцию CAR19-экспрессирующих клеток), где указанная идентификация включает один, два, три, четыре, пять, шесть, семь или более (все) из следующих показателей:
(i) уровень или активность CD27 и/или CD45RO- (например, CD27+ CD45RO-) иммунных эффекторных клеток, например, в популяции CD4+ или CD8+ T-клеток в образце (например, образец, полученный посредством афереза, или образец произведенного продукта CAR-экспрессирующих клеток);
(ii) уровень или активность одного, двух, трех или более (например, всех) из покоящихся клеток TEFF, покоящихся клеток TREG, более молодых T-клеток (например, более молодых CD4 или CD8 клеток, или гамма/дельта T-клеток) или ранних T-клеток памяти или их комбинации в образце (например, образец, полученный посредством афереза, или образец произведенного продукта CAR-экспрессирующих клеток);
(iii) уровень или активность одного, двух, трех или более (например, всех) из активированных клеток TEFF, активированных клеток TREG, более старых T-клеток (например, более старых CD4 или CD8 клеток), или поздних T-клеток памяти или их комбинации в образце (например, образец, полученный посредством афереза, или произведенный образец продукта CAR-экспрессирующих клеток);
(iv) уровень или активность маркера истощения иммунных клеток, например, одного, двух или нескольких ингибиторов иммунной точки контроля (например, PD-1, TIM-3 и/или LAG-3) в образце (например, образец, полученный посредством афереза, или произведенный образец продукта CAR-экспрессирующих клеток);
(v) уровень или активность одного, двух, трех, четырех, пяти, десяти, двадцати или более из биомаркеров, приведенных в таблице 1A, таблице 1B, таблице 7A, таблице 7B, таблице 8, таблице 9, таблице 10, таблице 14 (например, CCL20, IL-17a и/или IL-6), таблице 16, таблице 17, таблице 18, таблице 20, на фиг.2B, PD-1, LAG-3, TIM-3, CD57, CD27, CD122, CD62L, KLRG1 или сигнатуры набора генов клеток, экспрессирующих CAR против CD19;
(vi) уровень или активность цитокинов (например, качество набора цитокинов) в образце продукта CAR-экспрессирующих клеток, например, в образце продукта CAR19-экспрессирующих клеток (например, CTL019), где цитокин выбран из одного, двух, трех, четырех, пяти или более (или всех) из цитокинов, приведенных в таблице 16; или
(vii) эффективность трансдукции CAR-экспрессирующих клеток в образце произведенного продукта CAR-экспрессирующих клеток; или
(viii) количество CD27+ PD-1- клеток в образце (например, образец, полученный посредством афереза, или образец продукта CAR-экспрессирующих клеток, например, в образце продукта CAR19-экспрессирующих клеток (например, CTL019)), например, количество, превышающее или равное 1×107 клеток,
4. Способ лечения индивидуума, имеющего злокачественную опухоль, включающий:
введение индивидууму терапевтически эффективной дозы терапии CAR-экспрессирующими клетками, если индивидуум идентифицирован как отвечающий (например, идентифицирован как полностью отвечающий индивидуум, частично отвечающий индивидуум или индивидуум, у которого не возникнет рецидива) на терапию, включающую популяцию CAR-экспрессирующих клеток (например, популяцию клеток, экспрессирующих CAR19), где указанная идентификация включает один, два, три, четыре, пять, шесть, семь или более (все) из следующих показателей:
(i) уровень или активность CD27 и/или CD45RO- (например, CD27+ CD45RO-) иммунных эффекторных клеток, например, в популяции CD4+ или CD8+ T-клеток в образце (например, образец, полученный посредством афереза, или образец произведенного продукта CAR-экспрессирующих клеток);
(ii) уровень или активность одного, двух, трех или более (например, всех) из покоящихся клеток TEFF, покоящихся клеток TREG, более молодых T-клеток (например, более молодых CD4 или CD8 клеток, или гамма/дельта T-клеток) или ранних T-клеток памяти или их комбинации в образце (например, образец, полученный посредством афереза, или образец произведенного продукта CAR-экспрессирующих клеток);
(iii) уровень или активность одного, двух, трех или более (например, всех) из активированных клеток TEFF, активированных клеток TREG, более старых T-клеток (например, более старых CD4 или CD8 клеток), или поздних T-клеток памяти или их комбинации в образце (например, образец, полученный посредством афереза, или произведенный образец продукта CAR-экспрессирующих клеток);
(iv) уровень или активность маркера истощения иммунных клеток, например, одного, двух или нескольких ингибиторов иммунной точки контроля (например, PD-1, TIM-3 и/или LAG-3) в образце (например, образец, полученный посредством афереза, или произведенный образец продукта CAR-экспрессирующих клеток);
(v) уровень или активность одного, двух, трех, четырех, пяти, десяти, двадцати или более из биомаркеров, приведенных в таблице 1A, таблице 1B, таблице 7A, таблице 7B, таблице 8, таблице 9, таблице 10, таблице 14 (например, CCL20, IL-17a и/или IL-6), таблице 16, таблице 17, таблице 18, таблице 20, на фиг.2B, PD-1, LAG-3, TIM-3, CD57, CD27, CD122, CD62L, KLRG1 или сигнатуры набора генов клеток, экспрессирующих CAR против CD19;
(vi) уровень или активность цитокинов (например, качество набора цитокинов) в образце продукта CAR-экспрессирующих клеток, например, в образце продукта CAR19-экспрессирующих клеток (например, CTL019), где цитокин выбран из одного, двух, трех, четырех, пяти или более (или всех) из цитокинов, приведенных в таблице 16; или
(vii) эффективность трансдукции CAR-экспрессирующих клеток в образце произведенного продукта CAR-экспрессирующих клеток; или
(viii) количество CD27+ PD-1- клеток в образце (например, образец, полученный посредством афереза, или образец продукта CAR-экспрессирующих клеток, например, в образце продукта CAR19-экспрессирующих клеток (например, CTL019)), например, количество, превышающее или равное 1×107 клеток,
тем самым, осуществляя лечение индивидуума.
5. Способ лечения злокачественной опухоли у индивидуума, включающий:
получение величины статуса ответа или рецидива при терапии, включающей популяцию CAR-экспрессирующих клеток (например, популяцию CAR19+ клеток), для индивидуума, где указанная величина статуса ответа или рецидива включает один, два, три, четыре, пять, шесть, семь или более (все) из следующих показателей:
(i) уровень или активность CD27 и/или CD45RO- (например, CD27+ CD45RO-) иммунных эффекторных клеток, например, в популяции CD4+ или CD8+ T-клеток в образце (например, образец, полученный посредством афереза, или образец произведенного продукта CAR-экспрессирующих клеток);
(ii) уровень или активность одного, двух, трех или более (например, всех) из покоящихся клеток TEFF, покоящихся клеток TREG, более молодых T-клеток (например, более молодых CD4 или CD8 клеток, или гамма/дельта T-клеток) или ранних T-клеток памяти или их комбинации в образце (например, образец, полученный посредством афереза, или образец произведенного продукта CAR-экспрессирующих клеток);
(iii) уровень или активность одного, двух, трех или более (например, всех) из активированных клеток TEFF, активированных клеток TREG, более старых T-клеток (например, более старых CD4 или CD8 клеток), или поздних T-клеток памяти или их комбинации в образце (например, образец, полученный посредством афереза, или произведенный образец продукта CAR-экспрессирующих клеток);
(iv) уровень или активность маркера истощения иммунных клеток, например, одного, двух или нескольких ингибиторов иммунной точки контроля (например, PD-1, TIM-3 и/или LAG-3) в образце (например, образец, полученный посредством афереза, или произведенный образец продукта CAR-экспрессирующих клеток);
(v) уровень или активность одного, двух, трех, четырех, пяти, десяти, двадцати или более из биомаркеров, приведенных в таблице 1A, таблице 1B, таблице 7A, таблице 7B, таблице 8, таблице 9, таблице 10, таблице 14 (например, CCL20, IL-17a и/или IL-6), таблице 16, таблице 17, таблице 18, таблице 20, на фиг.2B, PD-1, LAG-3, TIM-3, CD57, CD27, CD122, CD62L, KLRG1 или сигнатуры набора генов клеток, экспрессирующих CAR против CD19;
(vi) уровень или активность цитокинов (например, качество набора цитокинов) в образце продукта CAR-экспрессирующих клеток, например, в образце продукта CAR19-экспрессирующих клеток (например, CTL019), где цитокин выбран из одного, двух, трех, четырех, пяти или более (или всех) из цитокинов, приведенных в таблице 16; или
(vii) эффективность трансдукции CAR-экспрессирующих клеток в образце произведенного продукта CAR-экспрессирующих клеток; или
(viii) количество CD27+ PD-1- клеток в образце (например, образец, полученный посредством афереза, или образец продукта CAR-экспрессирующих клеток, например, в образце продукта CAR19-экспрессирующих клеток (например, CTL019)), например, количество, превышающее или равное 1×107 клеток, и
после определения величины статуса ответа проведение одного, двух, трех, четырех, пяти, шести, семи или более (например, всех) из:
идентификации индивидуума как полностью отвечающего индивидуума, частично отвечающего индивидуума или не отвечающего индивидуума, или индивидуума, у которого возникнет рецидив, или индивидуума, у которого не возникнет рецидива;
проведения, например, отвечающему индивидууму или индивидууму, у которого не возникнет рецидива, терапии CAR-экспрессирующими клетками;
проведения измененного дозирования терапии CAR-экспрессирующими клетками;
изменения схемы или длительности терапии CAR-экспрессирующими клетками;
введения, например, не отвечающему индивидууму или частично отвечающему индивидууму, дополнительного средства в комбинации с терапией CAR-экспрессирующими клетками, например, ингибитора точки контроля, например, ингибитора точки контроля, описанного в настоящем описании;
проведения у не отвечающего индивидуума или частично отвечающего индивидуума терапии, которая увеличивает количество более молодых T-клеток у индивидуума, перед проведением терапии CAR-экспрессирующими клетками;
модификации процесса производства для терапии CAR-экспрессирующими клетками, например, увеличения содержания более молодых T-клеток перед введением нуклеиновой кислоты, кодирующей CAR, или увеличения эффективности трансдукции, например, для индивидуума, идентифицированного как не отвечающий индивидуум или частично отвечающий индивидуум;
проведения альтернативной терапии, например, для не отвечающего индивидуума, или частично отвечающего индивидуума, например, стандартной терапии конкретного типа злокачественной опухоли; или
если индивидуум представляет собой или идентифицирован как не отвечающий индивидуум или индивидуум, у которого возникнет рецидив, снижение популяции клеток TREG и/или показателей генной сигнатуры TREG, например, посредством истощения CD25, или введения циклофосфамида, антитела против GITR, ингибитора mTOR или их комбинации.
6. Способ или композиция для применения по любому из пп.1-5, где терапия CAR-экспрессирующими клетками включает множество CAR-экспрессирующих иммунных эффекторных клеток.
7. Способ или композиция для применения по любому из пп.1-6, где терапия CAR-экспрессирующими клетками представляет собой терапию CAR19 (например, терапию CTL019).
8. Способ или композиция для применения по любому из пп.1-7, где один или несколько из показателей (i)-(viii) получают посредством афереза образца, полученного от индивидуума, где необязательно образец афереза оценивают до инфузии или реинфузии.
9. Способ или композиция для применения по любому из пп.1-7, где один или несколько из показателей (i)-(viii) получают для образца произведенного продукта CAR-экспрессирующих клеток, например, образца продукта CAR19-экспрессирующих клеток (например, CTL019), где необязательно произведенный продукт CAR-экспрессирующих клеток оценивают до инфузии или реинфузии.
10. Способ или композиция для применения по любому из пп.1-9, где индивидуума оценивают до, в процессе или после проведения терапии CAR-экспрессирующими клетками.
11. Способ или композиция для применения по любому из пп.1-10, где злокачественная опухоль представляет собой гематологическую злокачественную опухоль.
12. Способ или композиция для применения по п.11, где гематологическая злокачественная опухоль представляет собой ALL или CLL.
13. Способ или композиция для применения по любому из пп.1-12, где индивидуум представляет собой пациента-человека.
14. Способ или композиция для применения по любому из пп.1-13, дополнительно включающий идентификацию индивидуума как отвечающего индивидуума (например, полностью или частично отвечающего индивидуума), не отвечающего индивидуума, индивидуума, у которого возникнет рецидив, или индивидуума, у которого не возникнет рецидива, исходя из одного или нескольких показателей из (i)-(viii).
15. Способ или композиция для применения по любому из пп.1-14, где один или несколько из показателей (i)-(viii) оценивает профиль одного или нескольких из экспрессии генов, проточной цитометрии или экспрессии белка.
16. Способ или композиция для применения по любому из пп.1-15, где уровень или активность CD8+ T-клеток оценивают с использованием профиля или сигнатуры, указывающих на процент CD8+ T-клеток в образце.
17. Способ или композиция для применения по любому из пп.1-16, где уровень или активность CD27+ CD45RO- иммунных эффекторных клеток оценивают с использованием профиля или сигнатуры, указывающих на процент CD27+ CD45RO- иммунных эффекторных клеток в образце.
18. Способ или композиция для применения по любому из пп.1-17, где уровень или активность оценивают с использованием профиля или генной сигнатуры согласно одному, двум, трем, четырем, пяти, десяти, двадцати, пятидесяти, шестидесяти, семидесяти, ста или более из биомаркеров или наборов генов, приведенных в таблицах 1A, 1B, 3, 4,5,6, 7A, 7B или на фиг.2B.
19. Способ или композиция для применения по любому из пп.1-18, где биомаркер представляет собой секретируемый биомаркер или биомаркер клеточной поверхности, приведенный в таблице 8.
20. Способ или композиция для применения по любому из пп.1-19, где отвечающий индивидуум (например, полностью отвечающий индивидуум) имеет или идентифицирован как имеющий более высокий уровень или активность одного, двух или более (всех) из GZMK, PPF1BP2 или наивных T-клеток по сравнению с не отвечающим индивидуумом.
21. Способ или композиция для применения по любому из пп.1-20, где не отвечающий индивидуум имеет или идентифицирован как имеющий более высокий уровень или активность одного, двух, трех, четырех, пяти, шести, семи или более (например, всех) из IL22, IL-2RA, IL-21, IRF8, IL8, CCL17, CCL22, эффекторных T-клеток или регуляторных T-клеток, по сравнению с отвечающим индивидуумом.
22. Способ или композиция для применения по любому из пп.1-20, где полностью отвечающий индивидуум имеет или идентифицирован как имеющий более высокий, например, более высокий на статистически значимом уровне, процент CD8+ T-клеток по сравнению с эталонной величиной, например, процентом CD8+ T-клеток у не отвечающего индивидуума.
23. Способ или композиция для применения по любому из пп.1-20, где полностью отвечающий индивидуум имеет или идентифицирован как имеющий более высокий процент (например, 7% или более высокое количество) CD27+ CD45RO- иммунных эффекторных клеток, например, в популяции CD8+, по сравнению с эталонной величиной, например, количеством CD27+ CD45RO- иммунных эффекторных клеток у не отвечающего индивидуума.
24. Способ или композиция для применения по любому из пп.1-20, где полностью отвечающий индивидуум или частично отвечающий индивидуум имеет или идентифицирован как имеющий более высокий, например, на статистически значимом уровне более высокий, процент CD4+ T-клеток по сравнению с эталонной величиной, например, процентом CD4+ T-клеток у не отвечающего индивидуума.
25. Способ или композиция для применения по любому из пп.1-20, где полностью отвечающий индивидуум имеет или идентифицирован как имеющий более высокий процент одного, двух, трех или более (например, всех) из покоящихся клеток TEFF, покоящихся клеток TREG, более молодых T-клеток (например, более молодых CD4 или CD8 клеток, или клеток гамма/дельта), или ранних T-клеток памяти или их комбинации по сравнению с эталонной величиной, например, количеством покоящихся клеток TEFF, покоящихся клеток TREG, более молодых T-клеток (например, более молодых CD4 или CD8 клеток), ранних T-клеток памяти.
26. Способ или композиция для применения по любому из пп.1-20, где не отвечающий индивидуум имеет или идентифицирован как имеющий более высокий процент одного, двух, трех или более (например, всех) из активированных клеток TEFF, активированных клеток TREG, более старых T-клеток (например, более старых CD4 или CD8 клеток), или поздних T-клеток памяти или их комбинации, по сравнению с эталонной величиной, например, количеством активированных клеток TEFF, активированных клеток TREG, более старых T-клеток (например, более старых CD4 или CD8 клеток) или поздних T-клеток памяти у отвечающего индивидуума.
27. Способ или композиция для применения по любому из пп.1-20, где не отвечающий индивидуум имеет или идентифицирован как имеющий:
более высокий процент экспрессирующих PD-1 или LAG-3 иммунных эффекторных клеток (например, CD4+ T-клеток и/или CD8+ T-клеток) (например, CAR-экспрессирующих CD4+ клеток и/или CD8+ T-клеток) по сравнению с процентом экспрессирующих PD-1 или LAG-3 иммунных эффекторных клеток у отвечающего индивидуума, или более высокий процент PD-1+/LAG-3+ клеток в популяции CAR-экспрессирующих клеток (например, популяции CAR19+ клеток) по сравнению с отвечающим индивидуумом (например, полностью отвечающим индивидуумом) при терапии CAR-экспрессирующими клетками,
истощенный фенотип PD1+ CAR+ клеток и коэкспрессию LAG3 в популяции CAR-экспрессирующих клеток (например, популяции CAR19+ клеток), или
более высокий процент PD-1+/TIM-3+ клеток в популяции CAR-экспрессирующих клеток (например, популяции CAR19+ клеток) по сравнению с отвечающим индивидуумом (например, полностью отвечающим индивидуумом).
28. Способ или композиция для применения по любому из пп.1-20, где частично отвечающий индивидуум имеет или идентифицирован как имеющий более высокий процент PD-1+/LAG-3+ клеток, чем отвечающие индивидуумы, в популяции CAR-экспрессирующих клеток (например, популяции CAR19+ клеток), или
более высокий процент PD-1+/TIM-3+ клеток, чем у отвечающих индивидуумов, в популяции CAR-экспрессирующих клеток (например, популяции CAR19+ клеток).
29. Способ или композиция для применения по любому из пп.1-20, где присутствие CD8+ CD27+ CD45RO- T-клеток в образце, полученном посредством афереза, является положительным прогностическим фактором ответа индивидуума на терапию CAR-экспрессирующими клетками (например, терапию CAR19 (например, терапию CTL019)).
30. Способ или композиция для применения по любому из пп.1-20, где высокий процент PD1+ CAR+ и LAG3+ или TIM3+ T-клеток в образце, полученном посредством афереза, является плохим прогностическим фактором ответа индивидуума на терапию CAR-экспрессирующими клетками (например, терапию CAR19 (например, терапию CTL019)).
31. Способ или композиция для применения по любому из пп.1-20, где отвечающий индивидуум (например, полностью отвечающий индивидуум) на терапию CAR19 имеет или идентифицирован как имеющий профиль биомаркеров, приведенный в таблице 9.
32. Способ или композиция для применения по любому из пп.1-20, где не отвечающий на терапию CAR19 индивидуум имеет или идентифицирован как имеющий биомаркер, содержащий одну или несколько из PD-1+ иммунных эффекторных клеток, TIM-3+ иммунных эффекторных клеток, LAG-3+ иммунных эффекторных клеток, KLRG1+ иммунных эффекторных клеток, CD27- иммунных эффекторных клеток, активированных клеток TEFF, активированных клеток TREG, активированных TH1-клеток, активированных TH2-клеток, стимулированных клеток памяти или поздних T-клеток памяти или их комбинации.
33. Способ или композиция для применения по любому из пп.1-20, где не отвечающий на терапию CAR19 индивидуум имеет или идентифицирован как имеющий профиль биомаркеров, приведенный в таблице 10.
34. Способ или композиция для применения по любому из пп.1-20, где экспрессия одного, двух, трех, четырех или более (всех) генов из KLRG1, CD57, CD27, CD122 или CD62L прогнозирует ответ пациента на терапию CTL019.
35. Способ или композиция для применения по любому из пп.1-20, где индивидуум, у которого возникнет рецидив, имеет или идентифицирован как имеющий повышенные уровни одного, двух, двух, трех, четырех, пяти, шести, семи, восьми, девяти, десяти или более из C5orf32, CCL17, CSF1, CTSL1, EMP1, EPAS1, GCLM, GK, GPR56, HMOX1, IKBIP, IL10, IL13, IL1RN, IL4, IL5, IL9, MIR155, PANX2, PGAM4, PRKAR1B, TNFRSF11A, TNFRSF1B, TNFRSF8, VTRNA1-3 или ZNF282.
36. Способ или композиция для применения по любому из пп.1-20, где отвечающий индивидуум (например, полностью или частично отвечающий индивидуум) имеет один, два, три или более (или все) из следующих профилей:
(i) имеет более высокое количество CD27+ иммунных эффекторных клеток по сравнению с эталонной величиной, например, количеством CD27+ иммунных эффекторных клеток у не отвечающего индивидуума;
(ii) имеет более высокое количество CD8+ T-клеток по сравнению с эталонной величиной, например, количеством CD8+ T-клеток у не отвечающего индивидуума;
(iii) имеет более низкое количество клеток, экспрессирующих один или несколько ингибиторов точки контроля, например, ингибитор точки контроля, выбранный из PD-1, LAG-3, TIM-3 или KLRG-1, или их комбинации, по сравнению с эталонной величиной, например, количеством клеток, экспрессирующих один или несколько ингибиторов точки контроля, у не отвечающего индивидуума; или
(iv) имеет более высокое количество одного, двух, трех или более (всех) из покоящихся клеток TEFF, покоящихся клеток TREG, более молодых клеток или ранних T-клеток памяти, или их комбинации по сравнению с эталонной величиной, например, количеством покоящихся клеток TEFF, покоящихся клеток TREG, наивных клеток CD4, нестимулированных клеток памяти или ранних T-клеток памяти у не отвечающего индивидуума.
37. Способ или композиция для применения по любому из пп.1-13 или 15, где уровень или активность цитокинов в (vi) выбраны из уровня или активности одного, двух, трех, четырех, пяти, шести, семи, восьми или более (или всех) из цитокинов CCL20/MIP3a, IL17A, IL6, GM-CSF, IFNγ, IL10, IL13, IL2, IL21, IL4, IL5, IL9 или TNFα, или их комбинации.
38. Способ или композиция для применения по любому из пп.1-13 или 15, где эффективность трансдукции 15% или выше в (vii) указывает на увеличенную способность к ответу или сниженную вероятность рецидива.
39. Способ или композиция для применения по любому из пп.1-38, где указанная величина статуса ответа или рецидива включает показатель уровня или активности одного, двух, трех, четырех, пяти, десяти, двадцати или более (например, всех) из биомаркеров, имеющих значение p FDR менее 0,1 или 0,01, приведенных в таблице 1A, IB, 17, 18 или 20.
40. Способ оценки эффективности продукта CAR-экспрессирующих клеток, например, образца продукта CAR19-экспрессирующих клеток (например, CTL019), причем указанный способ включает:
получение величины для одного, двух, трех, четырех, пяти, шести, семи, восьми или более (например, всех) из:
(i) уровень или активность CD27 и/или CD45RO- (например, CD27+ CD45RO-) иммунных эффекторных клеток, например, в популяции CD4+ или CD8+ T-клеток, в продукте CAR-экспрессирующих клеток;
(ii) уровень или активность одного, двух, трех или более (например, всех) из покоящихся клеток TEFF, покоящихся клеток TREG, более молодых T-клеток (например, более молодых CD4 или CD8 клеток, или гамма/дельта T-клеток), или ранних T-клеток памяти или их комбинации в продукте CAR-экспрессирующих клеток;
(iii) уровень или активность одного, двух, трех или более (например, всех) из активированных клеток TEFF, активированных клеток TREG, более старых T-клеток (например, более старых CD4 или CD8 клеток), или поздних T-клеток памяти или их комбинации в продукте CAR-экспрессирующих клеток;
(iv) уровень или активность маркера истощения иммунных клеток, например, одного, двух или нескольких ингибиторов иммунной точки контроля (например, PD-1, TIM-3 и/или LAG-3) в продукте CAR-экспрессирующих клеток;
(v) уровень или активность одного, двух, трех, четырех, пяти, десяти, двадцати или более из биомаркеров, приведенных в таблице 1A, таблице 1B, таблице 7A, таблице 7B, таблице 8, таблице 9, таблице 10, таблице 14 (например, CCL20, IL-17a и/или IL-6), таблице 16, таблице 17, таблице 18, таблице 20, на фиг.2B, PD-1, LAG-3, TIM-3, CD57, CD27, CD122, CD62L, KLRG1 или сигнатуры набора генов клеток, экспрессирующих CAR против CD19;
(vi) уровень или активность цитокинов в образце продукта CAR-экспрессирующих клеток, например, в образце продукта CAR19-экспрессирующих клеток (например, CTL019), где цитокин выбран из одного, двух, трех, четырех, пяти или более (или всех) из цитокинов, приведенных в таблице 16;
(vii) эффективность трансдукции CAR-экспрессирующих клеток в продукте;
(viii) количество CD27+ PD-1- клеток в образце (например, образец, полученный посредством афереза, или образец продукта CAR-экспрессирующих клеток, например, в образце продукта CAR19-экспрессирующих клеток (например, CTL019)), например, количество, превышающее или равное 1×107 клеток; или
(ix) уровень или активность клеток TREG или клеточной популяции,
где увеличение (i), (ii), (vi), (vii), (viii) или любой их комбинации указывает на увеличенную эффективность продукта CAR-экспрессирующих клеток, и
где увеличение (iii), (iv), (ix) или любой их комбинации указывает на снижение эффективности продукта CAR-экспрессирующих клеток.
41. Способ по п.40, где цитокин выбран из одного, двух, трех, четырех, пяти, шести, семи, восьми или более (или всех) из CCL20/MIP3a, IL17A, IL6, GM-CSL, IFNγ, IL10, IL13, IL2, IL21, IL4, IL5, IL9 или TNFα, или их комбинации.
42. Способ по п.40, где эффективность трансдукции 15% или выше указывает на увеличенную эффективность.
43. Способ оптимизации производства продукта CAR-экспрессирующих клеток, например, образца продукта CAR19-экспрессирующих клеток (например, CTL019), включающий:
(1) получение образца, содержащего CAR-экспрессирующую клетку (например, популяцию CAR-экспрессирующих иммунных эффекторных клеток);
(2) активацию CAR-экспрессирующей клетки in vitro;
(3) оценку эффективности активированных CAR-экспрессирующих клеток посредством определения одного, двух, трех, четырех, пяти, шести, семи, восьми или более (например, всех) из:
(i) уровень или активность CD27 и/или CD45RO- (например, CD27+ CD45RO-) иммунных эффекторных клеток, например, в популяции CD4+ или CD8+ T-клеток, в продукте CAR-экспрессирующих клеток;
(ii) уровень или активность одного, двух, трех или более (например, всех) из покоящихся клеток TEFF, покоящихся клеток TREG, более молодых T-клеток (например, более молодых CD4 или CD8 клеток, или гамма/дельта T-клеток), или ранних T-клеток памяти или их комбинации в продукте CAR-экспрессирующих клеток;
(iii) уровень или активность одного, двух, трех или более (например, всех) из активированных клеток TEFF, активированных клеток TREG, более старых T-клеток (например, более старых CD4 или CD8 клеток), или поздних T-клеток памяти или их комбинации в продукте CAR-экспрессирующих клеток;
(iv) уровень или активность маркера истощения иммунных клеток, например, одного, двух или нескольких ингибиторов иммунной точки контроля (например, PD-1, TIM-3 и/или LAG-3) в продукте CAR-экспрессирующих клеток;
(v) уровень или активность одного, двух, трех, четырех, пяти, десяти, двадцати или более из биомаркеров, приведенных в таблице 1A, таблице 1B, таблице 7A, таблице 7B, таблице 8, таблице 9, таблице 10, таблице 14 (например, CCL20, IL-17a и/или IL-6), таблице 16, таблице 17, таблице 18, таблице 20, на фиг.2B, PD-1, LAG-3, TIM-3, CD57, CD27, CD122, CD62L, KLRG1 или сигнатуры набора генов клеток, экспрессирующих CAR против CD19;
(vi) уровень или активность цитокинов в образце продукта CAR-экспрессирующих клеток, например, в образце продукта CAR19-экспрессирующих клеток (например, CTL019), где цитокин выбран из одного, двух, трех, четырех, пяти или более (или всех) из цитокинов, приведенных в таблице 16;
(vii) эффективность трансдукции CAR-экспрессирующих клеток в продукте;
(viii) количество CD27+ PD-1- клеток в образце (например, образец, полученный посредством афереза, или образец продукта CAR-экспрессирующих клеток, например, в образце продукта CAR19-экспрессирующих клеток (например, CTL019)), например, количество, превышающее или равное 1×107 клеток; или
(ix) уровень или активность клеток TREG или клеточной популяции,
где увеличение (i), (ii), (vi), (vii), (viii) или любой их комбинации указывает на увеличенную эффективность продукта CAR-экспрессирующих клеток, и
где увеличение (iii), (iv), (ix) или любой их комбинации указывает на снижение эффективности продукта CAR-экспрессирующих клеток, тем самым, оптимизируя производство продукта.
44. Способ по п.43, дополнительно включающий стадию увеличения в количестве, например, выделения, клеток, имеющих увеличение любого из (i), (ii), (vi), (vii), (viii) или любой их комбинации, или снижение любого из (iii), (iv), (ix), или любой их комбинации.
45. Способ по п.43, где уровень или активность цитокинов выбраны из одного или нескольких из уровня или активности цитокинов CCL20/MIP3a, IL17A, IL6, GM-CSF, IFNγ, IL10, IL13, IL2, IL21, IL4, IL5, IL9 или TNFα, или их комбинации.
46. Способ по п.45, который включает дополнительную стадию, которая истощает клетки TREG.
47. Способ по п.46, где клетки TREG истощают путем истощения CD25, истощения GITR, ингибирования mTOR или их комбинации.
48. Способ по любому из пп.40-47, где (i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi), (vii), (viii), (ix) или любую их комбинацию (например, все) оценивают после активации in vitro.
49. Способ по любому из пп.40-48, где терапия CAR-экспрессирующими клетками включает CTL019.
50. Способ или композиция для применения по любому из пп.1-49, где индивидууму проводят лечение, например, предварительное лечение или сопутствующее лечение средством, например, ингибитором mTOR и/или ингибитором точки контроля, например, предварительное лечение до начала терапии CAR-экспрессирующими клетками или лечение после терапии CAR-экспрессирующими клетками.
51. Способ или композиция для применения по любому из пп.1-50, где злокачественная опухоль ассоциирована с экспрессией CD19.
52. Способ или композиция для применения по любому из пп.1-51, где злокачественная опухоль представляет собой гематологическую злокачественную опухоль.
53. Способ или композиция для применения по любому из пп.1-52, где злокачественная опухоль или гематологическая злокачественная опухоль выбрана из группы, состоящей из В-клеточного острого лимфоцитарного лейкоза (B-ALL), T-клеточного острого лимфоцитарного лейкоза (T-ALL), острого лимфоцитарного лейкоза (ALL), хронического миелогенного лейкоза (CML), хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), В-клеточного промиелоцитарного лейкоза, новообразования из бластных плазмацитоидных дендритных клеток, лимфомы Беркитта, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, фолликулярной лимфомы, волосатоклеточного лейкоза, мелкоклеточной или крупноклеточной фолликулярной лимфомы, злокачественных лимфопролиферативных состояний, лимфомы MALT, лимфомы из клеток мантийной зоны, лимфомы из клеток маргинальной зоны, множественной миеломы, миелодисплазии и миелодиспластического синдрома, неходжкинской лимфомы, лимфомы Ходжкина, плазмабластной лимфомы, новообразования из плазмацитоидных дендритных клеток и макроглобулинемии Вальденстрема.
54. Способ или композиция для применения по любому из пп.1-53, где генная сигнатура клеток, экспрессирующих CAR против CD19, включает величину для экспрессии по меньшей мере 5, 6, 7, 8, 9 или 10 генов, составляющих сигнатуру генов клеток, экспрессирующих CAR против CD19.
55. Набор для предоставления прогноза о вероятности успеха терапии CAR-экспрессирующими клетками у индивидуума, имеющего злокачественную опухоль, причем указанный набор содержит:
набор реагентов, которые специфически обнаруживают уровень или активность одного или нескольких генов, приведенных в таблице 1A, таблице 1B, таблице 7A, таблице 7B, таблице 8, таблице 9, таблице 10, таблице 14 (например, CCL20, IL-17a и/или IL-6), таблице 17, таблице 18, таблице 20, на фиг.2B, PD-1, LAG-3, TIM-3, CD57, CD27, CD122, CD62L, KLRG1, и/или сигнатуры набора генов клеток, экспрессирующих CAR против CD19; и
инструкции по применению указанного набора;
где в указанных инструкциях по применению указано, что, если один или несколько из обнаруженных уровней экспрессии отличается, например, превышает эталонный уровень, то индивидуум с большей вероятностью будет положительно отвечать на терапию CAR-экспрессирующими клетками.
56. Набор по п.55, где набор реагентов обнаруживает экспрессию мРНК, экспрессируемой с указанного набора генов.
57. Набор по п.56, где набор реагентов обнаруживает экспрессию полипептидов, кодируемых указанным набором генов.
58. Система для оценки злокачественной опухоли у индивидуума, включающая:
по меньшей мере один процессор, функционально подсоединенный к памяти, причем по меньшей мере один процессор в процессе работы настроен для:
получения величины статуса ответа или рецидива, которая включает один, два, три, четыре, пять, шесть, семь или более (все) из следующих:
(i) уровень или активность CD27 и/или CD45RO- (например, CD27+ CD45RO-) иммунных эффекторных клеток, например, в популяции CD4+ или CD8+ T-клеток в образце (например, образец, полученный посредством афереза, или образец произведенного продукта CAR-экспрессирующих клеток);
(ii) уровень или активность одного, двух, трех или более (например, всех) из покоящихся клеток TEFF, покоящихся клеток TREG, более молодых T-клеток (например, более молодых CD4 или CD8 клеток, или гамма/дельта T-клеток) или ранних T-клеток памяти или их комбинации в образце (например, образец, полученный посредством афереза, или образец произведенного продукта CAR-экспрессирующих клеток);
(iii) уровень или активность одного, двух, трех или более (например, всех) из активированных клеток TEFF, активированных клеток TREG, более старых T-клеток (например, более старых CD4 или CD8 клеток), или поздних T-клеток памяти или их комбинации в образце (например, образец, полученный посредством афереза, или произведенный образец продукта CAR-экспрессирующих клеток);
(iv) уровень или активность маркера истощения иммунных клеток, например, одного, двух или нескольких ингибиторов иммунной точки контроля (например, PD-1, TIM-3 и/или LAG-3) в образце (например, образец, полученный посредством афереза, или произведенный образец продукта CAR-экспрессирующих клеток);
(v) уровень или активность одного, двух, трех, четырех, пяти, десяти, двадцати или более из биомаркеров, приведенных в таблице 1A, таблице 1B, таблице 7A, таблице 7B, таблице 8, таблице 9, таблице 10, таблице 14 (например, CCL20, IL-17a и/или IL-6), таблице 16, таблице 17, таблице 18, таблице 20, на фиг.2B, PD-1, LAG-3, TIM-3, CD57, CD27, CD122, CD62L, KLRG1 или сигнатуры набора генов клеток, экспрессирующих CAR против CD19;
(vi) уровень или активность цитокинов (например, качество набора цитокинов) в образце продукта CAR-экспрессирующих клеток, например, в образце продукта CAR19-экспрессирующих клеток (например, CTL019), где цитокин выбран из одного, двух, трех, четырех, пяти или более (или всех) из цитокинов, приведенных в таблице 16;
(vii) эффективность трансдукции CAR-экспрессирующих клеток в образце произведенного продукта CAR-экспрессирующих клеток; или
(viii) количество CD27+ PD-1- клеток в образце (например, образец, полученный посредством афереза, или образец продукта CAR-экспрессирующих клеток, например, в образце продукта CAR19-экспрессирующих клеток (например, CTL019)), например, количество, превышающее или равное 1×107 клеток, и
после определение величины статуса ответа проведение одного, двух, трех, четырех, пяти, шести, семи или более (например, всех) из:
идентификации индивидуума как полностью отвечающего, частично отвечающего индивидуума, не отвечающего индивидуума, индивидуума, у которого возникнет рецидив, или индивидуума, у которого не возникнет рецидива;
рекомендации проведения терапии CAR-экспрессирующими клетками;
рекомендации выбора или изменения дозирования терапии CAR-экспрессирующими клетками;
рекомендации выбора или изменения схемы или продолжительности терапии CAR-экспрессирующими клетками;
рекомендации введения, например, не отвечающему или частично отвечающему индивидууму, дополнительного средства в комбинации с терапией CAR-экспрессирующими клетками, например, ингибитора точки контроля, например, ингибитора точки контроля, описанного в настоящем описании;
рекомендации проведения у не отвечающего или частично отвечающего индивидуума терапии, которая повышает количество наивных T-клеток у индивидуума перед проведением терапии CAR-экспрессирующими клетками;
рекомендации модифицировать процесс производства для терапии CAR-экспрессирующими клетками, например, увеличения в количестве наивных T-клеток перед введением нуклеиновой кислоты, кодирующей CAR, например, для индивидуума, идентифицированного как не отвечающий или частично отвечающий индивидуум;
рекомендации модифицировать продукт CAR-экспрессирующих клеток перед инфузией пациенту;
рекомендации скорректировать инфузируемую дозу CAR-экспрессирующих клеток для достижения клинической эффективности;
рекомендации проведения альтернативной терапии, например, для не отвечающего индивидуума или частично отвечающего индивидуума или для индивидуума, у которого возникнет рецидив;
рекомендации выбрать альтернативную терапию, например, для не отвечающего индивидуума или частично отвечающего индивидуума, например, стандартную терапию для конкретного типа злокачественной опухоли, или
если индивидуум является или идентифицирован как не отвечающий индивидуум или индивидуум, у которого возникнет рецидив, рекомендации снизить популяцию клеток TREG и/или показатели сигнатуры клеток TREG, например, путем истощения CD25, введения циклофосфамида, антитела против GITR, ингибитора mTOR или их комбинации.
59. Способ, включающий стадии:
предоставления образца крови, например, образца T-клеток, от индивидуума, имеющего злокачественную опухоль;
определения уровней экспрессии одного или нескольких генов, приведенных в таблице 1A, таблице 1B, таблице 7A, таблице 7B, таблице 8, таблице 9, таблице 10, таблице 14 (например, CCL20, IL-17a и/или IL-6), таблице 17, таблице 18, таблице 20, на фиг.2B, PD-1, LAG-3, TIM-3, CD57, CD27, CD122, CD62L или KLRG1 с получением профиля экспрессии генов для образца;
сравнение полученного профиля экспрессии генов с эталонной величиной, например, исторической записью экспрессии генов;
определение различий между полученной и эталонной величиной; и
регистрацию определенных отличий в протоколе по контролю качества.
60. Способ по п.59, дополнительно включающий стадию сравнения полученных различий в профиле экспрессии генов с эталонным образцом.
61. Способ лечения индивидуума, имеющего злокачественную опухоль, включающий:
(1) определение того, имеет ли индивидуум увеличенную вероятность рецидива при терапии CAR-экспрессирующими клетками посредством получения величины для уровня или активности одного или нескольких маркеров, приведенных в таблице 17, в образце от индивидуума, где отличие, например, статистически значимое отличие, в уровне или активности одного или нескольких генов биомаркеров относительно эталонного уровня указывает на увеличенную вероятность рецидива при терапии CAR-экспрессирующими клетками; и
(2) для индивидуума с увеличенной вероятностью рецидива, снижение популяции клеток TREG и/или снижение показателей генной сигнатуры TREG; и
(3) введение индивидууму терапевтически эффективной дозы терапии CAR-экспрессирующими клетками.
62. Способ по п.61, где популяцию клеток Treg /или показатели генной сигнатуры TREG снижают перед сбором клеток для производства.
63. Способ по п.61, где популяцию клеток TREG и/или показатели генной сигнатуры TREG снижают до терапии CAR-экспрессирующими клетками (например, T-клетками, NK-клетками).
64. Способ по любому из пп.61-63, где популяцию клеток TREG и/или показатели генной сигнатуры TREG снижают посредством введения циклофосфамида, антитела против GITR или их комбинации.
RU2017115413A 2014-10-08 2015-10-07 Биомаркеры, прогнозирующие способность к терапевтическому ответу на терапию химерным рецептором антигена, и их применение RU2743657C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462061553P 2014-10-08 2014-10-08
US62/061,553 2014-10-08
US201562144682P 2015-04-08 2015-04-08
US62/144,682 2015-04-08
PCT/US2015/054542 WO2016057705A1 (en) 2014-10-08 2015-10-07 Biomarkers predictive of therapeutic responsiveness to chimeric antigen receptor therapy and uses thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2017115413A true RU2017115413A (ru) 2018-11-15
RU2017115413A3 RU2017115413A3 (ru) 2019-05-20
RU2743657C2 RU2743657C2 (ru) 2021-02-20

Family

ID=54478204

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017115413A RU2743657C2 (ru) 2014-10-08 2015-10-07 Биомаркеры, прогнозирующие способность к терапевтическому ответу на терапию химерным рецептором антигена, и их применение

Country Status (11)

Country Link
US (2) US10774388B2 (ru)
EP (1) EP3204777B1 (ru)
JP (2) JP6815992B2 (ru)
KR (1) KR20170068504A (ru)
CN (2) CN114107424A (ru)
AU (2) AU2015330898B2 (ru)
CA (1) CA2963935A1 (ru)
IL (2) IL279420B1 (ru)
RU (1) RU2743657C2 (ru)
SG (1) SG11201702895SA (ru)
WO (1) WO2016057705A1 (ru)

Families Citing this family (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2888349B1 (en) 2012-08-24 2022-02-09 Yale University System, device and method for high-throughput multi-plexed detection
WO2014130657A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Treatment of cancer using humanized anti-egfrviii chimeric antigen receptor
ES2814962T3 (es) 2013-02-20 2021-03-29 Novartis Ag Fijación eficaz como objetivo de la leucemia humana primaria utilizando células T modificadas con receptor de antígeno quimérico anti-CD123
ES2769574T3 (es) 2013-03-15 2020-06-26 Michael C Milone Reconocimiento de células citotóxicas con receptores quiméricos para inmunoterapia adoptiva
TWI654206B (zh) 2013-03-16 2019-03-21 諾華公司 使用人類化抗－ｃｄ１９嵌合抗原受體治療癌症
EP3066215B1 (en) 2013-11-06 2019-04-24 The United States of America, represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Method for subtyping lymphoma types by means of expression profiling
CA2931684C (en) 2013-12-19 2024-02-20 Novartis Ag Human mesothelin chimeric antigen receptors and uses thereof
US10287354B2 (en) 2013-12-20 2019-05-14 Novartis Ag Regulatable chimeric antigen receptor
EP3097117B1 (en) 2014-01-21 2023-10-04 Novartis Ag Enhanced antigen presenting ability of car t cells by co-introduction of costimulatory molecules
CA2940671A1 (en) 2014-04-07 2015-10-15 Novartis Ag Treatment of cancer using anti-cd19 chimeric antigen receptor
US11542488B2 (en) 2014-07-21 2023-01-03 Novartis Ag Sortase synthesized chimeric antigen receptors
SG10201913765YA (en) 2014-07-21 2020-03-30 Novartis Ag Treatment of cancer using a cd33 chimeric antigen receptor
BR112017000939A2 (pt) 2014-07-21 2017-11-14 Novartis Ag tratamento de câncer usando um receptor antigênico quimérico de cll-1
SG11201700476VA (en) 2014-07-21 2017-02-27 Novartis Ag Treatment of cancer using humanized anti-bcma chimeric antigen receptor
DK3183268T3 (da) 2014-08-19 2020-05-11 Univ Pennsylvania Behandling af cancer ved anvendelse af en cd123-kimær antigenreceptor
CN114621969A (zh) 2014-09-17 2022-06-14 诺华股份有限公司 用于过继免疫疗法的具有嵌合受体的靶向细胞毒性细胞
SG11201702895SA (en) 2014-10-08 2017-05-30 Novartis Ag Biomarkers predictive of therapeutic responsiveness to chimeric antigen receptor therapy and uses thereof
EP3227684B1 (en) 2014-12-03 2019-10-02 Isoplexis Corporation Analysis and screening of cell secretion profiles
SG11201705293WA (en) 2014-12-29 2017-07-28 Novartis Ag Methods of making chimeric antigen receptor-expressing cells
WO2016115482A1 (en) 2015-01-16 2016-07-21 Novartis Pharma Ag Phosphoglycerate kinase 1 (pgk) promoters and methods of use for expressing chimeric antigen receptor
US11161907B2 (en) 2015-02-02 2021-11-02 Novartis Ag Car-expressing cells against multiple tumor antigens and uses thereof
US11353448B2 (en) 2015-02-13 2022-06-07 California Institute Of Technology Methods and compositions for quantifying metabolites and proteins from single cells
MX2017012939A (es) 2015-04-08 2018-05-22 Novartis Ag Terapias cd20, terapias cd22 y terapias de combinacion con una celula que expresa un receptor quimerico de antigeno (car) de cd19.
AU2016249005B2 (en) * 2015-04-17 2022-06-16 Novartis Ag Methods for improving the efficacy and expansion of chimeric antigen receptor-expressing cells
EP3325504A1 (en) 2015-07-21 2018-05-30 Novartis AG Methods for improving the efficacy and expansion of immune cells
WO2017027392A1 (en) 2015-08-07 2017-02-16 Novartis Ag Treatment of cancer using chimeric cd3 receptor proteins
CN108780084B (zh) 2015-09-03 2022-07-22 诺华股份有限公司 预测细胞因子释放综合征的生物标志物
PT3384052T (pt) * 2015-12-04 2020-06-08 Singapore Health Serv Pte Ltd Correlatos clínicos de eficácia de imunoterapia
CN108699557A (zh) 2015-12-04 2018-10-23 诺华股份有限公司 用于免疫肿瘤学的组合物和方法
EP3393504A1 (en) 2015-12-22 2018-10-31 Novartis AG Mesothelin chimeric antigen receptor (car) and antibody against pd-l1 inhibitor for combined use in anticancer therapy
EP3432924A1 (en) 2016-03-23 2019-01-30 Novartis AG Cell secreted minibodies and uses thereof
EP3443001A4 (en) 2016-04-11 2020-04-29 Obsidian Therapeutics, Inc. REGULATED BIOCIRCUIT SYSTEMS
CA3021569A1 (en) 2016-04-20 2017-10-26 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Evaluation of mantle cell lymphoma and methods related thereto
US20210177896A1 (en) * 2016-06-02 2021-06-17 Novartis Ag Therapeutic regimens for chimeric antigen receptor (car)- expressing cells
KR20190034588A (ko) * 2016-07-28 2019-04-02 노파르티스 아게 키메라 항원 수용체 및 pd-1 억제제의 조합 요법
AU2017321894A1 (en) 2016-09-02 2019-03-14 Lentigen Technology, Inc. Compositions and methods for treating cancer with duoCARs
CN109964126B (zh) * 2016-09-12 2022-12-27 伊索普莱克西斯公司 用于细胞治疗法和其他免疫治疗法的多重分析的***和方法
US10525083B2 (en) 2016-10-07 2020-01-07 Novartis Ag Nucleic acid molecules encoding chimeric antigen receptors comprising a CD20 binding domain
DK3538891T3 (da) 2016-11-11 2022-03-28 Isoplexis Corp Sammensætninger og fremgangsmåder til samtidig genomisk, transkriptomisk og proteomisk analyse af enkeltceller
US10918398B2 (en) 2016-11-18 2021-02-16 Stryker Corporation Method and apparatus for treating a joint, including the treatment of cam-type femoroacetabular impingement in a hip joint and pincer-type femoroacetabular impingement in a hip joint
WO2018098372A1 (en) 2016-11-22 2018-05-31 IsoPlexis Corporation Systems, devices and methods for cell capture and methods of manufacture thereof
BR112019011025A2 (pt) * 2016-12-03 2019-10-08 Juno Therapeutics Inc métodos para modulação de células t car
WO2018132518A1 (en) 2017-01-10 2018-07-19 Juno Therapeutics, Inc. Epigenetic analysis of cell therapy and related methods
WO2018132571A1 (en) * 2017-01-13 2018-07-19 Mayo Foundation For Medical Education And Research Materials and methods for treating cancer
US11566077B2 (en) * 2017-01-17 2023-01-31 The University Of Chicago Dysfunctional antigen-specific CD8+ T cells in the tumor microenvironment
WO2018140725A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Novartis Ag Cd28 compositions and methods for chimeric antigen receptor therapy
JP2018130113A (ja) * 2017-02-15 2018-08-23 国立大学法人 東京大学 慢性骨髄性白血病（ｃｍｌ）の検査方法及び検査用キット、チロシンキナーゼ阻害剤（ｔｋｉ）耐性ｃｍｌの単離方法、並びにｃｍｌにおけるｔｋｉ耐性の低減剤及びそのスクリーニング方法
KR20190126812A (ko) * 2017-02-23 2019-11-12 더 카운실 오브 더 퀸즐랜드 인스티튜트 오브 메디컬 리서치 질환 진단용 바이오마커
WO2018175636A2 (en) 2017-03-22 2018-09-27 Novartis Ag Compositions and methods for immunooncology
WO2018183921A1 (en) * 2017-04-01 2018-10-04 The Broad Institute, Inc. Methods and compositions for detecting and modulating an immunotherapy resistance gene signature in cancer
CA3063695A1 (en) * 2017-05-17 2018-11-22 Seattle Children's Hospital (Dba Seattle Children's Research Institute Generating mammalian t cell activation inducible synthetic promoters (syn+pro) to improve t cell therapy
EP3631468A1 (en) 2017-06-02 2020-04-08 Juno Therapeutics, Inc. Articles of manufacture and methods related to toxicity associated with cell therapy
CA3078605A1 (en) * 2017-08-28 2019-03-07 Bristol-Myers Squibb Company Tim-3 antagonists for the treatment and diagnosis of cancers
MA50057A (fr) * 2017-09-01 2020-07-08 Juno Therapeutics Inc Expression génique et évaluation d'un risque de développement d'une toxicité suite à une thérapie cellulaire
WO2019068087A1 (en) * 2017-09-29 2019-04-04 University Of Maryland, College Park ANTICANCER THERAPY RESPONSE PREDICTION SYSTEM AND METHODS OF USING THE SAME
US12043870B2 (en) 2017-10-02 2024-07-23 The Broad Institute, Inc. Methods and compositions for detecting and modulating an immunotherapy resistance gene signature in cancer
JP2021501570A (ja) 2017-10-18 2021-01-21 ノバルティス アーゲー 選択的タンパク質分解のための組成物及び方法
WO2019089858A2 (en) * 2017-11-01 2019-05-09 Juno Therapeutics, Inc. Methods of assessing or monitoring a response to a cell therapy
EP3717907A1 (en) * 2017-11-30 2020-10-07 Novartis AG Bcma-targeting chimeric antigen receptor, and uses thereof
US11464569B2 (en) 2018-01-29 2022-10-11 Stryker Corporation Systems and methods for pre-operative visualization of a joint
KR102080384B1 (ko) * 2018-02-28 2020-02-21 주식회사 마크로젠 암줄기세포 특이적 바이오마커
US20210015866A1 (en) * 2018-03-23 2021-01-21 La Jolla Institute For Allergy And Immunology Tissue resident memory cell profiles, and uses thereof
TWI723374B (zh) * 2018-04-12 2021-04-01 美商凱特製藥公司 利用腫瘤微環境之特性之嵌合受體t細胞治療
WO2019213282A1 (en) 2018-05-01 2019-11-07 Novartis Ag Biomarkers for evaluating car-t cells to predict clinical outcome
SG11202011830SA (en) 2018-06-13 2020-12-30 Novartis Ag Bcma chimeric antigen receptors and uses thereof
JP7486479B2 (ja) * 2018-10-13 2024-05-17 メモリアル スローン ケタリング キャンサー センター Ｃａｒ ｔ細胞療法応答不良のリスクがある対象を識別および処置するための方法および組成物
CA3119749A1 (en) * 2018-11-15 2020-05-22 Ampel Biosolutions, Llc Machine learning disease prediction and treatment prioritization
WO2020102726A1 (en) * 2018-11-16 2020-05-22 Rapa Therapeutics, Llc Method for manufacturing of human hybrid regulatory t/th2 cells (hybrid treg/th2 cells) from de-differentiated t cells
US20220011313A1 (en) * 2018-12-14 2022-01-13 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Biomarker panels for on-treatment prediction of response to immuno-oncology drugs
KR102179381B1 (ko) * 2018-12-28 2020-11-16 주식회사 네오젠티씨 Mal이 발현된 줄기세포 유사 기억 t 세포를 유효성분으로 포함하는 면역증강 또는 항암활성 증진용 조성물
WO2020172591A1 (en) * 2019-02-22 2020-08-27 Mitra Rxdx, Inc. A method to predict a patient's response to an anti-cancer drug from an expression level of a set of genes
KR102197723B1 (ko) * 2019-03-08 2020-12-31 주식회사 네오젠티씨 림프구의 종양 반응성 예측용 마커 및 이의 용도
CN111850114A (zh) * 2019-04-25 2020-10-30 上海交通大学医学院附属瑞金医院 一组用于评估弥漫大b细胞淋巴瘤分子分型的基因群，其试剂盒及分析方法
CN110412281B (zh) * 2019-06-26 2022-09-09 四川大学华西医院 Begain自身抗体检测试剂在制备肺癌筛查试剂盒中的用途
CN114945382A (zh) 2019-11-26 2022-08-26 诺华股份有限公司 Cd19和cd22嵌合抗原受体及其用途
US20230002833A1 (en) * 2019-11-29 2023-01-05 Sungkwang Medical Foundation Biomarkers for predicting therapeutic responsiveness to immune therapeutic agent
WO2021150925A1 (en) * 2020-01-24 2021-07-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Uses of biomarkers for improving immunotherapy
WO2021168421A1 (en) * 2020-02-20 2021-08-26 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Method of enhancing immunotherapy using er stress pathway inhibitors
US20230119171A1 (en) * 2020-03-31 2023-04-20 Cedars-Sinai Medical Center Biomarker panels for stratification of response to immune checkpoint blockade in cancer
GB202005599D0 (en) * 2020-04-17 2020-06-03 Univ London Modulation of t cell cytotoxicity and related therapy
US20230285557A1 (en) * 2020-07-09 2023-09-14 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Multi-parallel analysis of t-cell therapies
WO2022054796A1 (ja) * 2020-09-08 2022-03-17 学校法人 埼玉医科大学 癌治療に対する応答を予測するためのバイオマーカー
CN113416253B (zh) * 2021-05-24 2022-12-13 复旦大学 分离的抗原itpripl1结合蛋白及其用途
CN112321721B (zh) * 2020-11-05 2021-07-06 山东仁济生物科技有限公司 一种嵌合抗原受体及其修饰的免疫细胞及该免疫细胞在晚期胰腺癌治疗上的应用
US20220154284A1 (en) * 2020-11-19 2022-05-19 Tempus Labs, Inc. Determination of cytotoxic gene signature and associated systems and methods for response prediction and treatment
CN117396607A (zh) 2020-12-30 2024-01-12 阿劳诺斯治疗公司 包含多顺反子表达盒的重组载体及其使用方法
CN112562867A (zh) * 2021-02-22 2021-03-26 天津迈德新医药科技有限公司 一种预测极早期hiv感染风险的装置、存储介质和电子装置
WO2022215843A1 (ko) * 2021-04-06 2022-10-13 (주)에스엠티바이오 암 환자에 대하여 자연살해세포를 이용한 면역 항암 치료의 치료 반응성을 예측하는 방법
GB202107091D0 (en) 2021-05-18 2021-06-30 Kinomica Ltd Acute myeloid leukaemia midostaurin biomarkers
WO2023019204A2 (en) * 2021-08-11 2023-02-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for treating and/or characterizing hematological malignancies and precursor conditions
WO2023081386A1 (en) * 2021-11-04 2023-05-11 The Regents Of The University Of Michigan Prevention and treatment of cytokine release syndrome and neurotoxicity associated with car-t cell therapy
WO2023141551A1 (en) * 2022-01-21 2023-07-27 Partner Therapeutics, Inc. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor-based dermatological pathology treatments
US20240158869A1 (en) * 2022-10-28 2024-05-16 Kite Pharma, Inc. Factors for optimizing immunotherapy
CN116570614B (zh) * 2023-02-27 2024-05-28 皖南医学院第一附属医院（皖南医学院弋矶山医院） 靶向M2巨噬细胞外囊泡（M2-EVs）lncRNA的组合物及其应用

Family Cites Families (241)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA737247B (en) 1972-09-29 1975-04-30 Ayerst Mckenna & Harrison Rapamycin and process of preparation
US4376110A (en) 1980-08-04 1983-03-08 Hybritech, Incorporated Immunometric assays using monoclonal antibodies
US4366241A (en) 1980-08-07 1982-12-28 Syva Company Concentrating zone method in heterogeneous immunoassays
US4517288A (en) 1981-01-23 1985-05-14 American Hospital Supply Corp. Solid phase system for ligand assay
GB2116183B (en) 1982-03-03 1985-06-05 Genentech Inc Human antithrombin iii dna sequences therefore expression vehicles and cloning vectors containing such sequences and cell cultures transformed thereby a process for expressing human antithrombin iii and pharmaceutical compositions comprising it
US4683202A (en) 1985-03-28 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying nucleic acid sequences
CA1291031C (en) 1985-12-23 1991-10-22 Nikolaas C.J. De Jaeger Method for the detection of specific binding agents and their correspondingbindable substances
US4868103A (en) 1986-02-19 1989-09-19 Enzo Biochem, Inc. Analyte detection by means of energy transfer
US4843155A (en) 1987-11-19 1989-06-27 Piotr Chomczynski Product and process for isolating RNA
US5906936A (en) 1988-05-04 1999-05-25 Yeda Research And Development Co. Ltd. Endowing lymphocytes with antibody specificity
US6303121B1 (en) 1992-07-30 2001-10-16 Advanced Research And Technology Method of using human receptor protein 4-1BB
US6534055B1 (en) 1988-11-23 2003-03-18 Genetics Institute, Inc. Methods for selectively stimulating proliferation of T cells
US5858358A (en) 1992-04-07 1999-01-12 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Methods for selectively stimulating proliferation of T cells
US6905680B2 (en) 1988-11-23 2005-06-14 Genetics Institute, Inc. Methods of treating HIV infected subjects
US6352694B1 (en) 1994-06-03 2002-03-05 Genetics Institute, Inc. Methods for inducing a population of T cells to proliferate using agents which recognize TCR/CD3 and ligands which stimulate an accessory molecule on the surface of the T cells
US5703055A (en) 1989-03-21 1997-12-30 Wisconsin Alumni Research Foundation Generation of antibodies through lipid mediated DNA delivery
US5399346A (en) 1989-06-14 1995-03-21 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Gene therapy
US6319494B1 (en) 1990-12-14 2001-11-20 Cell Genesys, Inc. Chimeric chains for receptor-associated signal transduction pathways
EP0517895B1 (en) 1990-12-14 1996-11-20 Cell Genesys, Inc. Chimeric chains for receptor-associated signal transduction pathways
US7049136B2 (en) 1991-03-07 2006-05-23 The General Hospital Corporation Redirection of cellular immunity by receptor chimeras
IE920716A1 (en) 1991-03-07 1992-09-09 Gen Hospital Corp Redirection of cellular immunity by receptor chimeras
US6004811A (en) 1991-03-07 1999-12-21 The Massachussetts General Hospital Redirection of cellular immunity by protein tyrosine kinase chimeras
GB9125768D0 (en) 1991-12-04 1992-02-05 Hale Geoffrey Therapeutic method
EP0552108B1 (en) 1992-01-17 1999-11-10 Lakowicz, Joseph R. Energy transfer phase-modulation fluoro-immunoassay
US8211422B2 (en) 1992-03-18 2012-07-03 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Chimeric receptor genes and cells transformed therewith
IL104570A0 (en) 1992-03-18 1993-05-13 Yeda Res & Dev Chimeric genes and cells transformed therewith
GB9221220D0 (en) 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
US7211259B1 (en) 1993-05-07 2007-05-01 Immunex Corporation 4-1BB polypeptides and DNA encoding 4-1BB polypeptides
JP4105761B2 (ja) 1993-11-19 2008-06-25 アボット・ラボラトリーズ ラパミシン（マクロライド）の半合成類似体免疫調節剤
SK78196A3 (en) 1993-12-17 1997-02-05 Sandoz Ag Rapamycin demethoxy-derivatives, preparation method thereof and pharmaceutical agent containing them
US5362718A (en) 1994-04-18 1994-11-08 American Home Products Corporation Rapamycin hydroxyesters
EP0758394B1 (en) 1994-05-02 2002-11-20 Bernd Groner Bifunctional protein, preparation and use
US7175843B2 (en) 1994-06-03 2007-02-13 Genetics Institute, Llc Methods for selectively stimulating proliferation of T cells
US5712149A (en) 1995-02-03 1998-01-27 Cell Genesys, Inc. Chimeric receptor molecules for delivery of co-stimulatory signals
US6103521A (en) 1995-02-06 2000-08-15 Cell Genesys, Inc. Multispecific chimeric receptors
NZ302513A (en) 1995-02-24 1999-11-29 Gen Hospital Corp Chimeric receptors for redirecting cellular immunity
US7067318B2 (en) 1995-06-07 2006-06-27 The Regents Of The University Of Michigan Methods for transfecting T cells
US6692964B1 (en) 1995-05-04 2004-02-17 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Methods for transfecting T cells
AU712193B2 (en) 1995-06-09 1999-10-28 Novartis Ag Rapamycin derivatives
BE1009856A5 (fr) 1995-07-14 1997-10-07 Sandoz Sa Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule.
US5854033A (en) 1995-11-21 1998-12-29 Yale University Rolling circle replication reporter systems
GB9526131D0 (en) 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Recombinant chimeric receptors
ATE465149T1 (de) 1996-02-28 2010-05-15 Ariad Pharma Inc Synthetische rapamycinderivate als multimerisierende wirkstoffe für chimere proteine mit von immunophilin abgeleiteten domänen
US5874240A (en) 1996-03-15 1999-02-23 Human Genome Sciences, Inc. Human 4-1BB receptor splicing variant
AU735648B2 (en) 1996-07-12 2001-07-12 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Materials and method for treating or preventing pathogenic fungal infection
US6111090A (en) 1996-08-16 2000-08-29 Schering Corporation Mammalian cell surface antigens; related reagents
EP0920505B1 (en) 1996-08-16 2008-06-04 Schering Corporation Mammalian cell surface antigens; related reagents
AU744160B2 (en) 1996-10-25 2002-02-14 Cell Genesys, Inc. Targeted cytolysis of cancer cells
US5994076A (en) * 1997-05-21 1999-11-30 Clontech Laboratories, Inc. Methods of assaying differential expression
EP0985039B1 (en) 1997-06-12 2008-02-20 Novartis International Pharmaceutical Ltd. Artificial antibody polypeptides
GB9713473D0 (en) 1997-06-25 1997-09-03 Celltech Therapeutics Ltd Biological products
US20030060444A1 (en) 1997-06-25 2003-03-27 Celltech Therapeutics, Ltd. Cell activation process and reagents therefor
US6015815A (en) 1997-09-26 2000-01-18 Abbott Laboratories Tetrazole-containing rapamycin analogs with shortened half-lives
TW557297B (en) 1997-09-26 2003-10-11 Abbott Lab Rapamycin analogs having immunomodulatory activity, and pharmaceutical compositions containing same
EP1025228A4 (en) 1997-10-21 2002-09-18 Human Genome Sciences Inc HUMAN PROTEIN TR11, TR11SV1 AND TR11SV2 SIMILAR TO THE TUMOR NECROSIS FACTOR RECEPTOR
IL137409A0 (en) 1998-02-09 2001-07-24 Genentech Inc Novel tumor necrosis factor receptor homolog and nucleic acids encoding the same
US20040040047A1 (en) 1998-03-30 2004-02-26 Spencer David M. Regulated apoptosis using chemically induced dimerization of apoptosis factors
EP1073465B1 (en) 1998-04-15 2005-06-22 The Brigham And Women's Hospital, Inc. T cell inhibitory receptor compositions and uses thereof
GB9809658D0 (en) 1998-05-06 1998-07-01 Celltech Therapeutics Ltd Biological products
CA2343156A1 (en) 1998-09-04 2000-03-16 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Fusion receptors specific for prostate-specific membrane antigen and uses thereof
US6410319B1 (en) 1998-10-20 2002-06-25 City Of Hope CD20-specific redirected T cells and their use in cellular immunotherapy of CD20+ malignancies
JP2002541845A (ja) 1999-04-16 2002-12-10 セルテック セラピューティックス リミテッド 合成膜貫通成分
WO2001003720A2 (en) 1999-07-12 2001-01-18 Genentech, Inc. Promotion or inhibition of angiogenesis and cardiovascularization by tumor necrosis factor ligand/receptor homologs
IL147803A0 (en) 1999-08-24 2002-08-14 Ariad Gene Therapeutics Inc 28-epirapalogs
AU1086501A (en) 1999-10-15 2001-04-30 Carnegie Institution Of Washington Rna interference pathway genes as tools for targeted genetic interference
GB9925848D0 (en) 1999-11-01 1999-12-29 Celltech Therapeutics Ltd Biological products
US6326193B1 (en) 1999-11-05 2001-12-04 Cambria Biosciences, Llc Insect control agent
US6867041B2 (en) 2000-02-24 2005-03-15 Xcyte Therapies, Inc. Simultaneous stimulation and concentration of cells
US7572631B2 (en) 2000-02-24 2009-08-11 Invitrogen Corporation Activation and expansion of T cells
US6797514B2 (en) 2000-02-24 2004-09-28 Xcyte Therapies, Inc. Simultaneous stimulation and concentration of cells
CA2406864A1 (en) 2000-02-24 2001-08-30 Xcyte Therapies, Inc. Simultaneous stimulation and concentration of cells
IL136511A0 (en) 2000-06-01 2001-06-14 Gavish Galilee Bio Appl Ltd Genetically engineered mhc molecules
WO2001096584A2 (en) 2000-06-12 2001-12-20 Akkadix Corporation Materials and methods for the control of nematodes
GB0025307D0 (en) 2000-10-16 2000-11-29 Celltech Chiroscience Ltd Biological products
WO2002077029A2 (en) 2000-11-07 2002-10-03 City Of Hope Cd19-specific redirected immune cells
US7070995B2 (en) 2001-04-11 2006-07-04 City Of Hope CE7-specific redirected immune cells
EP1392818A4 (en) 2001-04-30 2005-01-05 Hope City FOR THE TREATMENT OF CANCER DISEASES IN HUMAN CERTAIN IMMUNE RECEPTOR
US20090257994A1 (en) 2001-04-30 2009-10-15 City Of Hope Chimeric immunoreceptor useful in treating human cancers
US7514537B2 (en) 2001-04-30 2009-04-07 City Of Hope Chimeric immunoreceptor useful in treating human gliomas
US20030148982A1 (en) 2001-11-13 2003-08-07 Brenner Malcolm K. Bi-spcific chimeric T cells
US7638325B2 (en) 2002-01-03 2009-12-29 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Activation and expansion of T-cells using an engineered multivalent signaling platform
US7745140B2 (en) 2002-01-03 2010-06-29 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Activation and expansion of T-cells using an engineered multivalent signaling platform as a research tool
US7638326B2 (en) 2002-01-03 2009-12-29 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Activation and expansion of T-cells using an engineered multivalent signaling platform
IL162734A0 (en) 2002-02-01 2005-11-20 Ariad Gene Therapeutics Inc Phosphorus-containing compounds & uses thereof
GB0208104D0 (en) 2002-04-09 2002-05-22 Univ Dundee Method
TWI275390B (en) 2002-04-30 2007-03-11 Wyeth Corp Process for the preparation of 7-substituted-3- quinolinecarbonitriles
US7446190B2 (en) 2002-05-28 2008-11-04 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Nucleic acids encoding chimeric T cell receptors
US20040047858A1 (en) 2002-09-11 2004-03-11 Blumberg Richard S. Therapeutic anti-BGP(C-CAM1) antibodies and uses thereof
JP4511943B2 (ja) 2002-12-23 2010-07-28 ワイス エルエルシー Ｐｄ−１に対する抗体およびその使用
US20050129671A1 (en) 2003-03-11 2005-06-16 City Of Hope Mammalian antigen-presenting T cells and bi-specific T cells
WO2004107618A2 (en) 2003-05-23 2004-12-09 Wyeth Gitr ligand and gitr ligand-related molecules and antibodies and uses thereof
EP1660126A1 (en) 2003-07-11 2006-05-31 Schering Corporation Agonists or antagonists of the clucocorticoid-induced tumour necrosis factor receptor (gitr) or its ligand for the treatment of immune disorders, infections and cancer
US8198020B2 (en) 2003-08-22 2012-06-12 Potentia Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for enhancing phagocytosis or phagocyte activity
US7435596B2 (en) 2004-11-04 2008-10-14 St. Jude Children's Research Hospital, Inc. Modified cell line and method for expansion of NK cell
US20050113564A1 (en) 2003-11-05 2005-05-26 St. Jude Children's Research Hospital Chimeric receptors with 4-1BB stimulatory signaling domain
US7220755B2 (en) 2003-11-12 2007-05-22 Biosensors International Group, Ltd. 42-O-alkoxyalkyl rapamycin derivatives and compositions comprising same
EP1692318A4 (en) 2003-12-02 2008-04-02 Genzyme Corp COMPOSITIONS AND METHODS FOR DIAGNOSIS AND TREATMENT OF LUNG CANCER
WO2005074512A2 (en) 2004-02-03 2005-08-18 Tanner Richard Carl Jr Intelligent media storage system
GB0409799D0 (en) 2004-04-30 2004-06-09 Isis Innovation Method of generating improved immune response
JP5070045B2 (ja) 2004-05-27 2012-11-07 ザ・トラステイーズ・オブ・ザ・ユニバーシテイ・オブ・ペンシルベニア 新規人工抗原提示細胞およびそれらの用途
US20060002932A1 (en) 2004-06-04 2006-01-05 Duke University Methods and compositions for enhancement of immunity by in vivo depletion of immunosuppressive cell activity
US7994298B2 (en) 2004-09-24 2011-08-09 Trustees Of Dartmouth College Chimeric NK receptor and methods for treating cancer
ES2766123T3 (es) 2004-12-10 2020-06-11 Peter Maccallum Cancer Inst Métodos y composiciones para inmunoterapia adoptiva
JP5238936B2 (ja) 2005-03-25 2013-07-17 ジーアイティーアール，インク． Ｇｉｔｒ結合分子およびその使用
PL2439273T3 (pl) 2005-05-09 2019-08-30 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ludzkie przeciwciała monoklonalne przeciwko białku programowanej śmierci komórki 1(pd-1) oraz metody leczenia nowotworów z wykorzystaniem przeciwciał anty-pd-1 samodzielnie lub w połączeniu z innymi immunoterapeutykami
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
CN104356236B (zh) 2005-07-01 2020-07-03 E.R.施贵宝&圣斯有限责任公司 抗程序性死亡配体1(pd-l1)的人单克隆抗体
US20070036773A1 (en) 2005-08-09 2007-02-15 City Of Hope Generation and application of universal T cells for B-ALL
AU2006302179C1 (en) 2005-10-07 2013-06-20 Exelixis, Inc. N- (3-amino-quinoxalin-2-yl) -sulfonamide derivatives and their use as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
US20110212086A1 (en) 2006-01-19 2011-09-01 Genzyme Corporation GITR Antibodies For The Treatment of Cancer
WO2008045437A2 (en) 2006-10-09 2008-04-17 The General Hospital Corporation Chimeric t-cell receptors and t-cells targeting egfrviii on tumors
US20080131415A1 (en) 2006-11-30 2008-06-05 Riddell Stanley R Adoptive transfer of cd8 + t cell clones derived from central memory cells
DK2141997T3 (da) 2007-03-30 2013-02-11 Sloan Kettering Inst Cancer Konstitutiv ekspression af co-stimulatoriske ligander på adoptivt overførte t-lymfocytter
CA2691357C (en) 2007-06-18 2014-09-23 N.V. Organon Antibodies to human programmed death receptor pd-1
JP5932217B2 (ja) 2007-07-12 2016-06-08 ジーアイティーアール， インコーポレイテッド Ｇｉｔｒ結合分子を使用する併用療法
WO2009052623A1 (en) 2007-10-26 2009-04-30 Governing Council Of The University Of Toronto Therapeutic and diagnostic methods using tim-3
WO2009091826A2 (en) 2008-01-14 2009-07-23 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions and methods related to a human cd19-specific chimeric antigen receptor (h-car)
WO2009097140A1 (en) 2008-01-30 2009-08-06 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Methods for off -the -shelf tumor immunotherapy using allogeneic t-cell precursors
CN104548091A (zh) 2008-02-11 2015-04-29 治疗科技公司 用于肿瘤治疗的单克隆抗体
CN102014912A (zh) 2008-02-21 2011-04-13 阿斯利康(瑞典)有限公司 联合疗法238
US8379824B2 (en) 2008-03-06 2013-02-19 At&T Intellectual Property I, Lp Methods and apparatus to provide a network-based caller identification service in a voice over internet protocol network
WO2009114335A2 (en) 2008-03-12 2009-09-17 Merck & Co., Inc. Pd-1 binding proteins
KR20110044992A (ko) 2008-07-02 2011-05-03 이머전트 프로덕트 디벨롭먼트 시애틀, 엘엘씨 ＴＧＦ-β 길항제 다중-표적 결합 단백질
AR072999A1 (es) 2008-08-11 2010-10-06 Medarex Inc Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos
EP2324055A2 (en) 2008-08-25 2011-05-25 Amplimmune, Inc. Pd-1 antagonists and methods of use thereof
EA023148B1 (ru) 2008-08-25 2016-04-29 Эмплиммьюн, Инк. Композиции на основе антагонистов pd-1 и их применение
DK3006459T3 (da) 2008-08-26 2021-12-06 Hope City Fremgangsmåde og sammensætninger til forbedring af t-cellers antitumoreffektorfunktion
US8586023B2 (en) 2008-09-12 2013-11-19 Mie University Cell capable of expressing exogenous GITR ligand
US8476282B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Intellikine Llc Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
EP4169951A1 (en) 2008-12-09 2023-04-26 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-pd-l1 antibodies and their use to enhance t-cell function
WO2010085660A2 (en) 2009-01-23 2010-07-29 Roger Williams Hospital Viral vectors encoding multiple highly homologous non-viral polypeptides and the use of same
JP5844159B2 (ja) 2009-02-09 2016-01-13 ユニヴェルシテ デクス−マルセイユＵｎｉｖｅｒｓｉｔｅ Ｄ’Ａｉｘ−Ｍａｒｓｅｉｌｌｅ Ｐｄ−１抗体およびｐｄ−ｌ１抗体ならびにその使用
EP2414362B1 (en) 2009-04-03 2014-06-11 Verastem, Inc. Pyrimidine substituted purine compounds as kinase (s) inhibitors
RU2016134843A (ru) 2009-04-30 2018-12-11 Тел Хашомер Медикал Рисерч Инфрастракче Энд Сервисиз Лтд. Антитела к ceacam1 и способы их использования
US8709424B2 (en) 2009-09-03 2014-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Anti-GITR antibodies
CA2776143A1 (en) 2009-10-01 2011-04-07 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Departmen T Of Health And Human Services Anti-vascular endothelial growth factor receptor-2 chimeric antigen receptors and use of same for the treatment of cancer
WO2011059836A2 (en) 2009-10-29 2011-05-19 Trustees Of Dartmouth College T cell receptor-deficient t cell compositions
GB0919054D0 (en) 2009-10-30 2009-12-16 Isis Innovation Treatment of obesity
AU2010315243B2 (en) 2009-11-03 2016-08-25 City Of Hope Truncated epidermal growth factor receptor (EGFRt) for transduced T cell selection
JP2013512251A (ja) 2009-11-24 2013-04-11 アンプリミューン、インコーポレーテッド Ｐｄ−ｌ１／ｐｄ−ｌ２の同時阻害
LT2519543T (lt) 2009-12-29 2016-10-10 Emergent Product Development Seattle, Llc Heterodimerus rišantys baltymai ir jų panaudojimas
AU2011212794B2 (en) 2010-02-04 2014-06-26 The Trustees Of The University Of Pennsylvania ICOS critically regulates the expansion and function of inflammatory human Th17 cells
WO2011146862A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Bellicum Pharmaceuticals, Inc. Methods for inducing selective apoptosis
WO2011159847A2 (en) 2010-06-15 2011-12-22 The Regents Of The University Of California Receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 1 (ror1) single chain fv antibody fragment conjugates and methods of use thereof
WO2011159877A2 (en) 2010-06-18 2011-12-22 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Bi-specific antibodies against tim-3 and pd-1 for immunotherapy in chronic immune conditions
EP2590654B1 (en) 2010-07-09 2016-12-21 Exelixis, Inc. Combinations of kinase inhibitors for the treatment of cancer
US9062046B2 (en) 2010-07-16 2015-06-23 Piramal Enterprises Limited Substituted imidazoquinoline derivatives as kinase inhibitors
CN108424462A (zh) 2010-10-27 2018-08-21 贝勒医学院 使t细胞重定向针对cd70阳性恶性肿瘤的嵌合cd27受体
ES2700966T3 (es) 2010-12-09 2019-02-20 Univ Pennsylvania Utilización de linfocitos T modificados con receptores de antígeno quiméricos para tratar el cáncer
EP2651442B1 (en) 2010-12-14 2020-04-22 University of Maryland, Baltimore Universal anti-tag chimeric antigen receptor-expressing t cells and methods of treating cancer
EA201391059A1 (ru) 2011-01-18 2014-05-30 Дзе Трастиз Оф Дзе Юниверсити Оф Пенсильвания Композиции для лечения рака и способы их применения
CN103502438A (zh) * 2011-03-23 2014-01-08 弗雷德哈钦森癌症研究中心 用于细胞免疫治疗的方法和组合物
WO2012127464A2 (en) 2011-03-23 2012-09-27 Gavish-Galilee Bio Applications Ltd Constitutively activated t cells for use in adoptive cell therapy
SG193956A1 (en) 2011-04-01 2013-11-29 Sloan Kettering Inst Cancer T cell receptor-like antibodies specific for a wt1 peptide presented by hla-a2
CA2832569A1 (en) 2011-04-08 2012-10-11 Baylor College Of Medicine Reversing the effects of the tumor microenvironment using chimeric cytokine receptors
EP2694549B1 (en) 2011-04-08 2018-08-15 The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services Anti-epidermal growth factor receptor variant iii chimeric antigen receptors and use of same for the treatment of cancer
US20130071414A1 (en) 2011-04-27 2013-03-21 Gianpietro Dotti Engineered cd19-specific t lymphocytes that coexpress il-15 and an inducible caspase-9 based suicide gene for the treatment of b-cell malignancies
WO2013006490A2 (en) 2011-07-01 2013-01-10 Cellerant Therapeutics, Inc. Antibodies that specifically bind to tim3
AU2012286994B2 (en) 2011-07-25 2017-08-10 Nationwide Children's Hospital, Inc. Recombinant virus products and methods for inhibition of expression of DUX4
CN107266584B (zh) 2011-07-29 2022-05-13 宾夕法尼亚大学董事会 转换共刺激受体
EP2741749A4 (en) 2011-08-11 2015-04-15 Intellikine Llc KINASE-INHIBITING POLYMORPH
WO2013033626A2 (en) 2011-08-31 2013-03-07 Trustees Of Dartmouth College Nkp30 receptor targeted therapeutics
WO2013039954A1 (en) 2011-09-14 2013-03-21 Sanofi Anti-gitr antibodies
EP2756521A4 (en) 2011-09-16 2015-04-22 Univ Pennsylvania RNA-MANIPULATED T-CELLS FOR THE TREATMENT OF CANCER
EP3326467B1 (en) 2011-09-16 2020-03-11 Baylor College of Medicine Targeting the tumor microenvironment using manipulated nkt cells
WO2013054320A1 (en) 2011-10-11 2013-04-18 Tel Hashomer Medical Research Infrastructure And Services Ltd. Antibodies to carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule (ceacam)
AU2012325915A1 (en) 2011-10-20 2014-04-24 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Anti-CD22 chimeric antigen receptors
CA2892371C (en) 2011-12-01 2021-01-19 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Anti-ceacam1 recombinant antibodies for cancer therapy
US11209426B2 (en) * 2011-12-07 2021-12-28 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Method for diagnosing and treating Parkinson's disease via measurment of effector memory t-cells
BR112014020499A2 (pt) 2012-02-22 2019-09-24 Univ Pennsylvania sequência de ácido nucleico isolada, célula - t, vetor, e, população persistente de células - t
ES2816450T3 (es) 2012-02-22 2021-04-05 Univ Pennsylvania Uso de CAR basados en ICOS para mejorar la actividad antitumoral y la persistencia del CAR
IN2014DN06522A (ru) 2012-02-22 2015-06-12 Univ Pennsylvania
EA034644B1 (ru) 2012-07-13 2020-03-02 Дзе Трастиз Оф Дзе Юниверсити Оф Пенсильвания Применение cart19 для истощения нормальных b-клеток для индукции толерантности
EA201590207A1 (ru) 2012-07-13 2015-05-29 Дзе Трастиз Оф Дзе Юниверсити Оф Пенсильвания Композиции и способы регуляции car-т-клеток
SG11201408787PA (en) 2012-07-13 2015-01-29 Univ Pennsylvania Enhancing activity of car t cells by co-introducing a bispecific antibody
HUE061555T2 (hu) 2012-07-13 2023-07-28 Univ Pennsylvania CAR-ok tumorellenes hatásának toxicitáskezelése
MX370495B (es) 2012-07-13 2019-12-13 Univ Pennsylvania Métodos para evaluar la conveniencia de células t transducidas para administración.
US20160235787A1 (en) 2012-07-13 2016-08-18 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Epitope Spreading Associated with CAR T-Cells
US10513540B2 (en) 2012-07-31 2019-12-24 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Modulation of the immune response
SI2884999T1 (sl) 2012-08-20 2021-05-31 Fred Hutchinson Cancer Research Center Metoda in sestavki za celično imunoterapijo
US9937205B2 (en) 2012-09-04 2018-04-10 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Inhibition of diacylglycerol kinase to augment adoptive T cell transfer
US10316289B2 (en) * 2012-09-06 2019-06-11 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Methods of producing T memory stem cell populations
WO2014055442A2 (en) 2012-10-01 2014-04-10 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods for targeting stromal cells for the treatment of cancer
US10117896B2 (en) 2012-10-05 2018-11-06 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Use of a trans-signaling approach in chimeric antigen receptors
BR112015008118A2 (pt) 2012-10-12 2017-12-05 Brigham & Womens Hospital Inc reforço da resposta imune
DK3300745T3 (da) 2013-02-15 2019-11-04 Univ California Kimærisk antigenreceptor og fremgangsmåder til anvendelse deraf
ES2814962T3 (es) 2013-02-20 2021-03-29 Novartis Ag Fijación eficaz como objetivo de la leucemia humana primaria utilizando células T modificadas con receptor de antígeno quimérico anti-CD123
WO2014130657A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Treatment of cancer using humanized anti-egfrviii chimeric antigen receptor
US9434935B2 (en) 2013-03-10 2016-09-06 Bellicum Pharmaceuticals, Inc. Modified caspase polypeptides and uses thereof
US9944690B2 (en) 2013-03-14 2018-04-17 Bellicum Pharmaceuticals, Inc. Methods for controlling T cell proliferation
ES2769574T3 (es) 2013-03-15 2020-06-26 Michael C Milone Reconocimiento de células citotóxicas con receptores quiméricos para inmunoterapia adoptiva
TWI654206B (zh) 2013-03-16 2019-03-21 諾華公司 使用人類化抗－ｃｄ１９嵌合抗原受體治療癌症
US9701758B2 (en) 2013-05-24 2017-07-11 Board Of Regents, The University Of Texas System Anti-CD19 scFv (FMC63) polypeptide
JP6467406B2 (ja) 2013-06-05 2019-02-13 ベリカム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド カスパーゼポリペプチドを使用して部分的なアポトーシスを誘導するための方法
EA201690987A1 (ru) 2013-11-13 2016-10-31 Новартис Аг Низкодозовые иммуностимулирующие ингибиторы mtor и их применения
US9512084B2 (en) 2013-11-29 2016-12-06 Novartis Ag Amino pyrimidine derivatives
CA2931684C (en) 2013-12-19 2024-02-20 Novartis Ag Human mesothelin chimeric antigen receptors and uses thereof
US10287354B2 (en) 2013-12-20 2019-05-14 Novartis Ag Regulatable chimeric antigen receptor
EP3097117B1 (en) 2014-01-21 2023-10-04 Novartis Ag Enhanced antigen presenting ability of car t cells by co-introduction of costimulatory molecules
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
EP3811970A1 (en) 2014-03-15 2021-04-28 Novartis AG Regulatable chimeric antigen receptor
WO2015142675A2 (en) 2014-03-15 2015-09-24 Novartis Ag Treatment of cancer using chimeric antigen receptor
CA2940671A1 (en) 2014-04-07 2015-10-15 Novartis Ag Treatment of cancer using anti-cd19 chimeric antigen receptor
US10358561B2 (en) * 2014-04-09 2019-07-23 Dow Silicones Corporation Hydrophobic article
TW201613644A (en) 2014-06-17 2016-04-16 Acerta Pharma Bv Therapeutic combinations of a BTK inhibitor, a PI3K inhibitor, and/or a JAK-2 inhibitor
SG10201913765YA (en) 2014-07-21 2020-03-30 Novartis Ag Treatment of cancer using a cd33 chimeric antigen receptor
EP3193915A1 (en) 2014-07-21 2017-07-26 Novartis AG Combinations of low, immune enhancing. doses of mtor inhibitors and cars
US20170274014A1 (en) 2014-07-21 2017-09-28 Jennifer Brogdon Combinations of low, immune enhancing, doses of mtor inhibitors and cars
BR112017000939A2 (pt) 2014-07-21 2017-11-14 Novartis Ag tratamento de câncer usando um receptor antigênico quimérico de cll-1
US20170226495A1 (en) 2014-07-21 2017-08-10 Novartis Ag Sortase molecules and uses thereof
US11542488B2 (en) 2014-07-21 2023-01-03 Novartis Ag Sortase synthesized chimeric antigen receptors
SG11201700476VA (en) 2014-07-21 2017-02-27 Novartis Ag Treatment of cancer using humanized anti-bcma chimeric antigen receptor
EP4205749A1 (en) 2014-07-31 2023-07-05 Novartis AG Subset-optimized chimeric antigen receptor-containing cells
WO2016025880A1 (en) 2014-08-14 2016-02-18 Novartis Ag Treatment of cancer using gfr alpha-4 chimeric antigen receptor
DK3183268T3 (da) 2014-08-19 2020-05-11 Univ Pennsylvania Behandling af cancer ved anvendelse af en cd123-kimær antigenreceptor
CN114621969A (zh) 2014-09-17 2022-06-14 诺华股份有限公司 用于过继免疫疗法的具有嵌合受体的靶向细胞毒性细胞
SG11201702895SA (en) 2014-10-08 2017-05-30 Novartis Ag Biomarkers predictive of therapeutic responsiveness to chimeric antigen receptor therapy and uses thereof
US20170239294A1 (en) 2014-10-15 2017-08-24 Novartis Ag Compositions and methods for treating b-lymphoid malignancies
US20180334490A1 (en) 2014-12-03 2018-11-22 Qilong H. Wu Methods for b cell preconditioning in car therapy
SG11201705293WA (en) 2014-12-29 2017-07-28 Novartis Ag Methods of making chimeric antigen receptor-expressing cells
WO2016115482A1 (en) 2015-01-16 2016-07-21 Novartis Pharma Ag Phosphoglycerate kinase 1 (pgk) promoters and methods of use for expressing chimeric antigen receptor
US11161907B2 (en) 2015-02-02 2021-11-02 Novartis Ag Car-expressing cells against multiple tumor antigens and uses thereof
ES2876974T3 (es) 2015-04-07 2021-11-15 Novartis Ag Combinación de terapia con receptor de antígeno quimérico y derivados de amino pirimidina
MX2017012939A (es) 2015-04-08 2018-05-22 Novartis Ag Terapias cd20, terapias cd22 y terapias de combinacion con una celula que expresa un receptor quimerico de antigeno (car) de cd19.
AU2016249005B2 (en) 2015-04-17 2022-06-16 Novartis Ag Methods for improving the efficacy and expansion of chimeric antigen receptor-expressing cells
WO2016172583A1 (en) 2015-04-23 2016-10-27 Novartis Ag Treatment of cancer using chimeric antigen receptor and protein kinase a blocker
EP3325504A1 (en) 2015-07-21 2018-05-30 Novartis AG Methods for improving the efficacy and expansion of immune cells
WO2017027392A1 (en) 2015-08-07 2017-02-16 Novartis Ag Treatment of cancer using chimeric cd3 receptor proteins
CN108780084B (zh) 2015-09-03 2022-07-22 诺华股份有限公司 预测细胞因子释放综合征的生物标志物
MX2018003353A (es) 2015-09-17 2018-09-17 Novartis Ag Terapias con celulas cart con una eficacia mejorada.
ES2901795T3 (es) 2015-12-04 2022-03-23 Juno Therapeutics Inc Métodos y composiciones relacionadas con la toxicidad asociada con la terapia celular
EP3393504A1 (en) 2015-12-22 2018-10-31 Novartis AG Mesothelin chimeric antigen receptor (car) and antibody against pd-l1 inhibitor for combined use in anticancer therapy
BR112018013074A2 (pt) 2015-12-30 2018-12-11 Novartis Ag terapias de célula efetora imune com eficácia real-çada
JP7219376B2 (ja) 2016-07-15 2023-02-08 ノバルティス アーゲー キメラ抗原受容体をキナーゼ阻害薬と併用して使用したサイトカイン放出症候群の治療及び予防
KR20190034588A (ko) 2016-07-28 2019-04-02 노파르티스 아게 키메라 항원 수용체 및 pd-1 억제제의 조합 요법
KR20190036551A (ko) 2016-08-01 2019-04-04 노파르티스 아게 Pro-m2 대식세포 분자의 억제제를 병용하는, 키메라 항원 수용체를 이용한 암의 치료
JP2019532953A (ja) 2016-09-30 2019-11-14 ノバルティス アーゲー 増強された有効性を有する免疫エフェクター細胞治療
US10525083B2 (en) 2016-10-07 2020-01-07 Novartis Ag Nucleic acid molecules encoding chimeric antigen receptors comprising a CD20 binding domain
EP3577134A1 (en) 2017-01-31 2019-12-11 Novartis AG Treatment of cancer using chimeric t cell receptor proteins having multiple specificities
SG11202011830SA (en) 2018-06-13 2020-12-30 Novartis Ag Bcma chimeric antigen receptors and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CN106973568A (zh) 2017-07-21
KR20170068504A (ko) 2017-06-19
JP2018501463A (ja) 2018-01-18
RU2017115413A3 (ru) 2019-05-20
JP6815992B2 (ja) 2021-01-20
AU2015330898A1 (en) 2017-04-27
CN106973568B (zh) 2021-07-23
US20210172020A1 (en) 2021-06-10
RU2743657C2 (ru) 2021-02-20
EP3204777A1 (en) 2017-08-16
CA2963935A1 (en) 2016-04-14
EP3204777B1 (en) 2024-06-12
IL279420A (en) 2021-01-31
WO2016057705A1 (en) 2016-04-14
AU2015330898B2 (en) 2022-03-10
JP2021073440A (ja) 2021-05-13
US10774388B2 (en) 2020-09-15
IL251525A0 (en) 2017-05-29
IL279420B1 (en) 2024-05-01
AU2022203932A1 (en) 2022-06-23
CN114107424A (zh) 2022-03-01
SG11201702895SA (en) 2017-05-30
US20170306416A1 (en) 2017-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2017115413A (ru) Биомаркеры, прогнозирующие способность к терапевтическому ответу на терапию химерным рецептором антигена, и их применение
JP2018501463A5 (ru)
Moret et al. Thymic stromal lymphopoietin, a novel proinflammatory mediator in rheumatoid arthritis that potently activates CD1c+ myeloid dendritic cells to attract and stimulate T cells
Bonavita et al. Antagonistic inflammatory phenotypes dictate tumor fate and response to immune checkpoint blockade
Galdiero et al. The immune network in thyroid cancer
Zhang et al. Linc‐MAF‐4 regulates Th1/Th2 differentiation and is associated with the pathogenesis of multiple sclerosis by targeting MAF
Das et al. Combination therapy with anti–CTLA-4 and anti–PD-1 leads to distinct immunologic changes in vivo
Foster et al. IL-36 promotes myeloid cell infiltration, activation, and inflammatory activity in skin
Burger et al. High-level expression of the T-cell chemokines CCL3 and CCL4 by chronic lymphocytic leukemia B cells in nurselike cell cocultures and after BCR stimulation
D'erme et al. IL-36γ (IL-1F9) is a biomarker for psoriasis skin lesions
Shimauchi et al. Serum interleukin‐22 and vascular endothelial growth factor serve as sensitive biomarkers but not as predictors of therapeutic response to biologics in patients with psoriasis
Slezak et al. Gene and microRNA analysis of neutrophils from patients with polycythemia vera and essential thrombocytosis: down-regulation of micro RNA-1 and-133a
EP3088897A1 (en) Method for predicting therapeutic effect of biological preparation on rheumatoid arthritis
JP2023182609A (ja) アデノシン経路活性化を有する癌を検出および治療するための方法
JP2024088779A (ja) アデノシン経路活性化を有する癌を検出および治療するための方法
Seyedsadr et al. IL-11 induces NLRP3 inflammasome activation in monocytes and inflammatory cell migration to the central nervous system
Li et al. Dysregulation of the NLRP3 inflammasome complex and related cytokines in patients with multiple myeloma
López et al. Relationship between T-cell exosomes and cellular subsets in SLE according to type I IFN-signaling
Jiang et al. Competitive binding of transcription factors underlies flexibility of T peripheral helper cells and T follicular helper cells in SLE
Blanco et al. Chronic lymphocytic leukemia–like monoclonal B-cell lymphocytosis exhibits an increased inflammatory signature that is reduced in early-stage chronic lymphocytic leukemia
Prosty et al. In silico identification of immune cell-types and pathways involved in chronic spontaneous urticaria
Mathew et al. Durable response and improved CD8 T cell plasticity in lung cancer patients after PD1 blockade and JAK inhibition
Abdelfatah et al. Predictive and prognostic implications of circulating CX3CR1+ CD8+ T cells in non–small cell lung cancer patients treated with chemo-immunotherapy
Takai et al. Specific overexpression of tumour necrosis factor-α-induced protein (TNFAIP) 9 in CD14+ CD16− monocytes in patients with rheumatoid arthritis: comparative analysis with TNFAIP3
Antunes et al. COVID-19 inactivated and non-replicating viral vector vaccines induce regulatory training phenotype in human monocytes under epigenetic control