RU2016122883A - Способ очистки витамин к-зависимых белков, таких как коагуляционный фактор ix - Google Patents
Способ очистки витамин к-зависимых белков, таких как коагуляционный фактор ix Download PDFInfo
- Publication number
- RU2016122883A RU2016122883A RU2016122883A RU2016122883A RU2016122883A RU 2016122883 A RU2016122883 A RU 2016122883A RU 2016122883 A RU2016122883 A RU 2016122883A RU 2016122883 A RU2016122883 A RU 2016122883A RU 2016122883 A RU2016122883 A RU 2016122883A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- vitamin
- dependent protein
- paragraphs
- ligand
- protein
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/14—Extraction; Separation; Purification
- C07K1/16—Extraction; Separation; Purification by chromatography
- C07K1/22—Affinity chromatography or related techniques based upon selective absorption processes
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D15/00—Separating processes involving the treatment of liquids with solid sorbents; Apparatus therefor
- B01D15/08—Selective adsorption, e.g. chromatography
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/14—Extraction; Separation; Purification
- C07K1/16—Extraction; Separation; Purification by chromatography
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/745—Blood coagulation or fibrinolysis factors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/14—Hydrolases (3)
- C12N9/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- C12N9/50—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25)
- C12N9/64—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/14—Hydrolases (3)
- C12N9/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- C12N9/50—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25)
- C12N9/64—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue
- C12N9/6421—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue from mammals
- C12N9/6424—Serine endopeptidases (3.4.21)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/14—Hydrolases (3)
- C12N9/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- C12N9/50—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25)
- C12N9/64—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue
- C12N9/6421—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue from mammals
- C12N9/6424—Serine endopeptidases (3.4.21)
- C12N9/644—Coagulation factor IXa (3.4.21.22)
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Claims (35)
1. Способ производства витамин К-зависимого белка без содержания прионов с последовательными стадиями очистки, включающими хроматографию, отличающийся тем, что
- по меньшей мере, одну стадию хроматографии выполняют с использованием мультимодальной смолы,
- обеспечивают фракцию, содержащую витамин К-зависимый белок в водном растворе,
- фракцию, содержащую витамин К-зависимый белок, приводят в контакт с мультимодальной смолой при рН 6-9;
- мультимодальную смолу со связанным витамин К-зависимым белком необязательно промывают водным промывочным буфером с целью удаления примесей и задержки витамин К-зависимого белка перед элюированием витамин К-зависимого белка,
- витамин К-зависимый белок элюируют с мультимодальной смолы при рН 6-9 буфером, содержащим аргинин, и
- необязательно осуществляют сбор фракций, содержащих витамин К-зависимый белок, в очищенной или обогащенной форме.
2. Способ по п. 1, где витамин К-зависимый белок выбран из протромбина, фактора VII, фактора IX (FIX), в частности, FIX, происходящего из плазмы крови или рекомбинантно полученного FIX, фактора X, белка С, белка S и белка Z.
3. Способ по п. 1, где витамин К-зависимый белок представляет собой фактор VII.
4. Способ по любому из пп. 1-3, в котором мультимодальная смола содержит части, связанные с матрицей, и эти части способны взаимодействовать с витамин К-зависимым белком в водном окружении с помощью ионных взаимодействий и взаимодействий другого типа, таких как водородная связь, гидрофобные или тиофильные взаимодействия.
5. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что водный раствор содержит витамин К-зависимый белок в растворе соли проводимостью, соответствующей от приблизительно 5 до приблизительно 200 мСм/см при 25°С и/или в элюирующем буфере с проводимостью, соответствующей от приблизительно 5 до приблизительно 200 мСм/см при 25°С.
6. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что аргинин присутствует в концентрациях 0,1-0,3М и 0,7-1М, в частности, 0,3-0,7М.
7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что витамин К-зависимый белок элюируют буфером с рН от приблизительно 6 до приблизительно 9, в частности, с рН от приблизительно 6 до приблизительно 8, или с рН 7.
8. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что элюирующий буфер дополнительно содержит агенты, выбранные из группы, состоящей из органических соединений с, по меньшей мере, одной гидроксильной группой, таких как спирт, органических соединений с, по меньшей мере, одной аминогруппой, таких как аминокислота, по меньшей мере, одного соединения для регулирования ионной силы буфера, такого как неорганические соли, выбранного из группы, состоящей из хлорида натрия, фосфата натрия, сульфата натрия, хлорида калия, фосфата калия, сульфата калия, хлорида магния, хлорида кальция, хлорида бария, сульфата бария, сульфата аммония, по меньшей мере, одного неионного детергента, по меньшей мере, одного буферного вещества для регулирования рН от приблизительно 6 до приблизительно 9, в частности, при приблизительно нейтральном значении, или их комбинаций.
9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что указанный спирт выбран из группы, состоящей из метанола, пропанола, этиленгликоля и пропиленгликоля; неорганическая соль выбрана из группы, состоящей из KCl и NaCl; неионный детергент выбран из группы, состоящей из Tween 20, Tween 80 и Pluronic F68; буферное вещество выбрано из группы, состоящей из цитрата натрия, гистидина, HEPES, MES, Трис-основания и ацетата натрия при рН в диапазоне 6-9, цитрата натрия для выравнивания в диапазоне рН 6-7,5 и Трис-основания для выравнивания рН в диапазоне 7,5-9.
10. Способ по любому из пп. 1-3, где витамин К-зависимый белок элюируют комбинацией хлорид натрия/этиленгликоль или комбинацией аргинин/хлорид натрия, или комбинацией аргинин/этиленгликоль.
11. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что «мультимодальная» хроматографическая смола содержит, по меньшей мере, одно из следующих соединений:
а. положительно заряженный лиганд N-бензил-N-метилэтаноламина,
b. отрицательно заряженный лиганд 2-(бензоиламино)бутановой кислоты,
с. лиганд фенилпропила,
d. лиганд N-гексила,
е. лиганд 4-меркаптоэтилпиридина,
f. лиганд 3-((3-метил-5-((тетрагидрофуран-2-илметил)амино)фенил)амино)бензойной кислоты, или их комбинаций.
12. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что «мультимодальную» хроматографическую смолу выбирают из следующих коммерчески доступных смол: HEP HypercelTM; PPA HypercelTM; Capto AdhereTM; Capto MMCTM; MEP HypercelTM.
13. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что стадия мультимодальной хроматографии объединена со стадией аффинной хроматографии витамин К-зависимого белка, где аффинность обеспечивается лигандом на основе белка, экспрессированного в дрожжах, и чистота финального элюата составляет более 90%.
14. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что последовательность очистки дополнительно содержит стадии удаления/инактивации патогенов, включающие стадию химической инактивации, ультрафильтрацию, стадии хроматографии или их комбинации, где указанные стадии основаны на различных физиологических свойствах удаляемого патогена.
15. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что последовательность очистки дополнительно включает следующие стадии:
i. катионная мультимодальная смола, такая как Capto MMC;
ii. стадия химической инактивации вирусов с липидной оболочкой, в частности, инактивация растворителем/детергентом, включающим три-N-бутилфосфат и Triton X-100;
iii. аффинная смола на основе белкового лиганда, такого как лиганд, состоящий из экспрессированного в дрожжах фрагмента антитела к витамин К-зависимому белку;
iv. стадия удаления патогена с помощью фильтрации со средним размером поры приблизительно 20 нм, такая как Planova 20N;
v. анионообменная смола, такая как Q Sepharose FF или Capto Q;
vi. стадия ультрафильтрации, такая как Pellicon 3 с пределом исключения 10 кДа.
16. Способ по п. 15, отличающийся тем, что стадия мультимодальной хроматографии объединена со стадией аффинной хроматографии, где аффинность обеспечивается лигандом на основе экспрессированного в дрожжах белка, и чистота финального продукта аффинной хроматографической смолы составляет более 95%.
17. Способ по п. 16, отличающийся тем, что выполняют дополнительную(ые) хроматографическую(ие) стадию(и), выбранную(ые) из эксклюзионной хроматографии, анионного обмена, катионного обмена, хроматографии гидрофобного взаимодействия и аффинной хроматографии на основе иммобилизованного металла, отличающийся тем, что чистота финального продукта составляет более 99%.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP10158511 | 2010-03-30 | ||
EP10158511.5 | 2010-03-30 | ||
US28289510P | 2010-04-16 | 2010-04-16 | |
US61/282,895 | 2010-04-16 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2012146084/10A Division RU2590726C2 (ru) | 2010-03-30 | 2011-03-30 | Способ очистки витамин к-зависимых белков, таких как коагуляционный фактор ix |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2016122883A true RU2016122883A (ru) | 2018-11-29 |
RU2016122883A3 RU2016122883A3 (ru) | 2019-12-03 |
RU2731720C2 RU2731720C2 (ru) | 2020-09-08 |
Family
ID=42154362
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2012146084/10A RU2590726C2 (ru) | 2010-03-30 | 2011-03-30 | Способ очистки витамин к-зависимых белков, таких как коагуляционный фактор ix |
RU2016122883A RU2731720C2 (ru) | 2010-03-30 | 2011-03-30 | Способ очистки витамин к-зависимых белков, таких как коагуляционный фактор vii |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2012146084/10A RU2590726C2 (ru) | 2010-03-30 | 2011-03-30 | Способ очистки витамин к-зависимых белков, таких как коагуляционный фактор ix |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20130079498A1 (ru) |
EP (2) | EP2553095B1 (ru) |
JP (1) | JP5876868B2 (ru) |
KR (1) | KR101829860B1 (ru) |
CN (1) | CN102858971B (ru) |
AU (2) | AU2011234521B2 (ru) |
BR (1) | BR112012024550B1 (ru) |
CA (1) | CA2793136C (ru) |
DK (2) | DK3133157T3 (ru) |
ES (2) | ES2740825T3 (ru) |
IL (2) | IL221609A (ru) |
MX (1) | MX2012011066A (ru) |
RU (2) | RU2590726C2 (ru) |
TR (1) | TR201911082T4 (ru) |
WO (1) | WO2011121020A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201207227B (ru) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111172135A (zh) | 2012-10-24 | 2020-05-19 | 建新公司 | 使用mes和mops作为流动相改性剂从多峰树脂洗脱生物分子 |
CN105175486A (zh) * | 2015-10-20 | 2015-12-23 | 上海洲跃生物科技有限公司 | 一种高纯人凝血因子ix的制备方法 |
CN105330736A (zh) * | 2015-11-06 | 2016-02-17 | 上海洲跃生物科技有限公司 | 一种从去冷胶血浆中同时制备人凝血因子ix及vii的方法 |
CN105326859A (zh) * | 2015-11-09 | 2016-02-17 | 上海洲跃生物科技有限公司 | 一种从Cohn血浆组分III中制备人凝血酶原复合物的方法 |
WO2018187388A1 (en) * | 2017-04-04 | 2018-10-11 | Scarab Genomics, Llc | Improved purification of crm 197 from bacteria |
CN107460182B (zh) * | 2017-09-01 | 2020-12-18 | 上海太阳生物技术有限公司 | 一种制备活化猪血浆凝血因子x的方法 |
CN109444422A (zh) * | 2018-12-17 | 2019-03-08 | 福建省立医院 | 一种基于upt-lf定量测定血清pivka-ii的检测卡及其构建方法及应用 |
CN111378029B (zh) * | 2018-12-29 | 2023-05-05 | 四川远大蜀阳药业有限责任公司 | 一种人凝血因子ix的制备方法 |
CN110257358B (zh) * | 2019-06-10 | 2023-05-19 | 广东双林生物制药有限公司 | 一种高纯人凝血因子ix制剂的生产方法 |
CN111925450B (zh) * | 2020-09-21 | 2020-12-15 | 迈威(上海)生物科技股份有限公司 | 一种去除毕赤酵母表达重组蛋白聚集体和/或降解片段的方法 |
CN113267390B (zh) * | 2021-05-11 | 2023-05-05 | 北京丹大生物技术有限公司 | 一种用于滤纸干血片的检测标志物洗脱液及其应用 |
AU2022357575A1 (en) * | 2021-09-28 | 2024-04-11 | Kashiv Biosciences, Llc | An improved process for purification of protein |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4540573A (en) | 1983-07-14 | 1985-09-10 | New York Blood Center, Inc. | Undenatured virus-free biologically active protein derivatives |
DK162233C (da) * | 1989-11-09 | 1992-03-16 | Novo Nordisk As | Fremgangsmaade til isolering af faktor viii fra blodplasma og pharmaceutisk praeparat indeholdende den saaledes isolerede fator viii |
RU2142806C1 (ru) * | 1991-03-01 | 1999-12-20 | Сентеон Л.Л.С. | Способ очистки и хранения фактора ix, водный раствор очищенного фактора ix, композиция, содержащая фактор ix, способ лечения |
US5286849A (en) * | 1992-07-14 | 1994-02-15 | Alpha Therapeutic Corporation | Purification of factor IX |
DE19506633A1 (de) * | 1995-02-25 | 1996-08-29 | Octapharma Ag | Verfahren zur Herstellung von Faktor IX aus biologischen Quellen |
US5714583A (en) * | 1995-06-07 | 1998-02-03 | Genetics Institute, Inc. | Factor IX purification methods |
PT1107996E (pt) * | 1998-08-28 | 2002-10-31 | Genentech Inc | Anticorpos humanos anti-factor ix/ixa |
RU2321633C2 (ru) * | 2001-02-16 | 2008-04-10 | Ново Нордиск Хелт Кэр Аг | Способ получения витамин к-зависимых белков |
SE0203551D0 (sv) * | 2002-12-02 | 2002-12-02 | Biovitrum Ab | Prothrombin purification |
US20040106779A1 (en) * | 2002-12-03 | 2004-06-03 | Bigler Douglas E. | Modified factor IX preparation |
US7750129B2 (en) | 2004-02-27 | 2010-07-06 | Ge Healthcare Bio-Sciences Ab | Process for the purification of antibodies |
EP1765849A4 (en) * | 2004-06-07 | 2007-09-05 | Avt Plasma Ltd | PROTEIN ISOLATION PROCESS |
EP2277912B1 (en) | 2004-06-07 | 2016-09-28 | Therapure Biopharma Inc. | Isolation of plasma proteins |
ES2395544T3 (es) * | 2004-12-23 | 2013-02-13 | Novo Nordisk Health Care Ag | Reducción del contenido de contaminantes proteínicos en composiciones que comprenden una proteína dependiente de la vitamina K de interés |
EP1707634A1 (en) | 2005-03-29 | 2006-10-04 | Octapharma AG | Method for isolation of recombinantly produced proteins |
EP1739179A1 (en) | 2005-06-30 | 2007-01-03 | Octapharma AG | Serum-free stable transfection and production of recombinant human proteins in human cell lines |
ES2364118T3 (es) | 2007-07-11 | 2011-08-25 | Novo Nordisk A/S | Purificación de factor viii usando una resina de modo mixto o multimodal. |
EP2027875A1 (en) * | 2007-08-23 | 2009-02-25 | Octapharma AG | A Process for Isolation and Purification of a Target Protein free of Prion Protein (PrPSC) |
KR101804136B1 (ko) * | 2008-06-24 | 2017-12-04 | 옥타파마 아게 | 응고 인자 viii을 정제하는 방법 |
-
2011
- 2011-03-30 DK DK16190737.3T patent/DK3133157T3/da active
- 2011-03-30 KR KR1020127025752A patent/KR101829860B1/ko active IP Right Grant
- 2011-03-30 ES ES16190737T patent/ES2740825T3/es active Active
- 2011-03-30 WO PCT/EP2011/054906 patent/WO2011121020A1/en active Application Filing
- 2011-03-30 EP EP11713216.7A patent/EP2553095B1/en active Active
- 2011-03-30 RU RU2012146084/10A patent/RU2590726C2/ru active
- 2011-03-30 ES ES11713216.7T patent/ES2610529T3/es active Active
- 2011-03-30 US US13/638,234 patent/US20130079498A1/en not_active Abandoned
- 2011-03-30 CN CN201180017406.5A patent/CN102858971B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2011-03-30 BR BR112012024550-3A patent/BR112012024550B1/pt active IP Right Grant
- 2011-03-30 TR TR2019/11082T patent/TR201911082T4/tr unknown
- 2011-03-30 MX MX2012011066A patent/MX2012011066A/es not_active Application Discontinuation
- 2011-03-30 CA CA2793136A patent/CA2793136C/en active Active
- 2011-03-30 DK DK11713216.7T patent/DK2553095T3/en active
- 2011-03-30 RU RU2016122883A patent/RU2731720C2/ru active
- 2011-03-30 AU AU2011234521A patent/AU2011234521B2/en not_active Ceased
- 2011-03-30 JP JP2013501827A patent/JP5876868B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-03-30 EP EP16190737.3A patent/EP3133157B1/en active Active
-
2012
- 2012-08-23 IL IL221609A patent/IL221609A/en active IP Right Grant
- 2012-09-27 ZA ZA2012/07227A patent/ZA201207227B/en unknown
-
2015
- 2015-06-19 AU AU2015203388A patent/AU2015203388B2/en active Active
-
2016
- 2016-10-27 IL IL248549A patent/IL248549B/en active IP Right Grant
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2016122883A (ru) | Способ очистки витамин к-зависимых белков, таких как коагуляционный фактор ix | |
RU2011102437A (ru) | Способ очистки фактора свертывания крови viii | |
RU2015149979A (ru) | Способ очистки белка фактора роста | |
JP2011525523A5 (ru) | ||
US10918696B2 (en) | Methods of treatment using hemopexin compositions | |
CN109125714B (zh) | 一种纯化治疗性蛋白质的方法 | |
CA2402784A1 (en) | A method of producing igg | |
JP6117219B2 (ja) | 陰イオン交換クロマトグラフィによるタンパク質の精製方法 | |
CA2886726C (en) | A method of purifying proteins | |
JP7086601B2 (ja) | 組換えtnk-tpa(テネクテプラーゼ)の単離及び商業生産のための新規精製方法 | |
KR20130062938A (ko) | 음이온 교환 수지상에서의 2가 양이온 결합 단백질의 정제 방법 | |
JP2014507368A5 (ru) | ||
TWI679209B (zh) | 使用陽離子交換層析法純化同功抗體之方法 | |
RU2016108608A (ru) | КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ГЕТЕРОГЕННЫЕ ПОПУЛЯЦИИ РЕКОМБИНАНТНЫХ БЕЛКОВ ЧЕЛОВЕЧЕСКОГО ФАКТОРА СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ Ха | |
WO2011058285A1 (fr) | Procede de fabrication d'une preparation de facteur h |