RU2015114327A - Способ синтеза аналогов гормонов щитовидной железы и их полиморфов - Google Patents
Способ синтеза аналогов гормонов щитовидной железы и их полиморфов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2015114327A RU2015114327A RU2015114327A RU2015114327A RU2015114327A RU 2015114327 A RU2015114327 A RU 2015114327A RU 2015114327 A RU2015114327 A RU 2015114327A RU 2015114327 A RU2015114327 A RU 2015114327A RU 2015114327 A RU2015114327 A RU 2015114327A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- temperature
- carried out
- filtered precipitate
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract 54
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title 1
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 title 1
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract 31
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical group [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract 6
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract 6
- PFQNEKHHAFIRRV-UHFFFAOYSA-N 3-(4-amino-2,6-dichlorophenoxy)-5-propan-2-yl-1h-pyridazin-6-one Chemical compound N1C(=O)C(C(C)C)=CC(OC=2C(=CC(N)=CC=2Cl)Cl)=N1 PFQNEKHHAFIRRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 5
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims abstract 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract 4
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims abstract 4
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims abstract 4
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 claims abstract 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims abstract 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- -1 lithium halide Chemical class 0.000 claims abstract 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 claims abstract 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 17
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims 14
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 14
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims 14
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 claims 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 11
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims 7
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical group CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims 4
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims 4
- FDBYIYFVSAHJLY-UHFFFAOYSA-N resmetirom Chemical compound N1C(=O)C(C(C)C)=CC(OC=2C(=CC(=CC=2Cl)N2C(NC(=O)C(C#N)=N2)=O)Cl)=N1 FDBYIYFVSAHJLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims 4
- LCBMEKQYZVCBOT-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-4-(6-chloropyridazin-3-yl)oxyaniline Chemical compound ClC1=CC(N)=CC(Cl)=C1OC1=CC=C(Cl)N=N1 LCBMEKQYZVCBOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims 3
- GUSWJGOYDXFJSI-UHFFFAOYSA-N 3,6-dichloropyridazine Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)N=N1 GUSWJGOYDXFJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KGEXISHTCZHGFT-UHFFFAOYSA-N 4-azaniumyl-2,6-dichlorophenolate Chemical compound NC1=CC(Cl)=C(O)C(Cl)=C1 KGEXISHTCZHGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims 2
- 102100033451 Thyroid hormone receptor beta Human genes 0.000 claims 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 2
- HSOGVWWWGVFXGF-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(2-cyanoacetyl)carbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)CC#N HSOGVWWWGVFXGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims 1
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 claims 1
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 claims 1
- 206010018498 Goitre Diseases 0.000 claims 1
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 claims 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims 1
- 208000036626 Mental retardation Diseases 0.000 claims 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 claims 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 claims 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 claims 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 claims 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000404 glutamine group Chemical class N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 claims 1
- 201000003872 goiter Diseases 0.000 claims 1
- 230000010370 hearing loss Effects 0.000 claims 1
- 231100000888 hearing loss Toxicity 0.000 claims 1
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 claims 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000487 histidyl group Chemical class [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 claims 1
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 claims 1
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 claims 1
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 claims 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 1
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 claims 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 claims 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 1
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 claims 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 claims 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 claims 1
- 208000006234 thyroid hormone resistance syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 abstract 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/14—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/14—Oxygen atoms
- C07D237/16—Two oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
1. Способ синтеза, включающий:(a) контакт RMgX или RLi с соединением формулы (I)для получения соединения формулы (II):, в которой R1 представляет собой изопропил или изопропенил, X представляет собой гало, и Rпредставляет собой H или защитную группу для амина; и(b) перевод соединения формулы (II) в соединение формулы (III):в присутствии основания, когда Rпредставляет собой изопропенил, или в присутствии окисляющего средства, когда Rпредставляет собой изопропил.2. Способ по п. 1, дополнительно включающий: (c) удаление защитной группы для амина Rсоединения формулы (III), когда присутствует, для получения 6-(4-амино-2,6-дихлорфенокси)-4-изопропилпиридазин-3(2H)-она.3. Способ по п. 1, где стадию (a) осуществляют посредством контакта RMgX с соединением формулы (I), в котором Rпредставляет собой изопропенил, и X представляет собой Br.4. Способ по п. 3, где стадию (a) проводят в THF с соотношением объема к массе THF к соединению формулы (I) в диапазоне между 7 и 15.5. Способ по п. 3, где стадию (a) проводят в присутствии кислоты Льюиса.6. Способ по п. 3, где кислота Льюиса представляет собой галогенид лития.7. Способ по п. 1, где основание на стадии (b) представляет собой гидроксид металла.8. Способ по п. 7, где гидроксид металла представляет собой гидроксид калия.9. Способ по п. 1, где стадию (a) проводят посредством контакта RMgX c соединением формулы (I), в котором Rпредставляет собой изопропил, и X представляет собой Cl.10. Способ по п. 9, где стадию (a) проводят в THF с соотношением объема к массе THF к соединению формулы (I) в диапазоне между 7 и 30.11. Способ по п. 1, где окисляющее средство на стадии (b) представляет собой бром, и стадию (b) проводят в присутствии кислоты.12. Способ по п. 1, где Rпредставляет собой ацетил или бензоил.13. Способ по п. 12, где Rпредставляет собой бензоил.14. Способ по п. 1, дополнительно включающий получение
Claims (51)
1. Способ синтеза, включающий:
(a) контакт R1MgX или R1Li с соединением формулы (I)
для получения соединения формулы (II):
, в которой R1 представляет собой изопропил или изопропенил, X представляет собой гало, и R2 представляет собой H или защитную группу для амина; и
(b) перевод соединения формулы (II) в соединение формулы (III):
в присутствии основания, когда R1 представляет собой изопропенил, или в присутствии окисляющего средства, когда R1 представляет собой изопропил.
2. Способ по п. 1, дополнительно включающий: (c) удаление защитной группы для амина R2 соединения формулы (III), когда присутствует, для получения 6-(4-амино-2,6-дихлорфенокси)-4-изопропилпиридазин-3(2H)-она.
3. Способ по п. 1, где стадию (a) осуществляют посредством контакта R1MgX с соединением формулы (I), в котором R1 представляет собой изопропенил, и X представляет собой Br.
4. Способ по п. 3, где стадию (a) проводят в THF с соотношением объема к массе THF к соединению формулы (I) в диапазоне между 7 и 15.
5. Способ по п. 3, где стадию (a) проводят в присутствии кислоты Льюиса.
6. Способ по п. 3, где кислота Льюиса представляет собой галогенид лития.
7. Способ по п. 1, где основание на стадии (b) представляет собой гидроксид металла.
8. Способ по п. 7, где гидроксид металла представляет собой гидроксид калия.
9. Способ по п. 1, где стадию (a) проводят посредством контакта R1MgX c соединением формулы (I), в котором R1 представляет собой изопропил, и X представляет собой Cl.
10. Способ по п. 9, где стадию (a) проводят в THF с соотношением объема к массе THF к соединению формулы (I) в диапазоне между 7 и 30.
11. Способ по п. 1, где окисляющее средство на стадии (b) представляет собой бром, и стадию (b) проводят в присутствии кислоты.
12. Способ по п. 1, где R2 представляет собой ацетил или бензоил.
13. Способ по п. 12, где R2 представляет собой бензоил.
14. Способ по п. 1, дополнительно включающий получение соединения формулы (I) посредством контакта 3,6-дихлорпиридазина с 2,6-дихлор-4-аминофенолом для образования 3,5-дихлор-4-((6-хлорпиридазин-3-ил)окси)анилина, гидролиза 3,5-дихлор-4-((6-хлорпиридазин-3-ил)окси)анилина и защиты аминогруппы 3,5-дихлор-4-((6-хлорпиридазин-3-ил)окси)анилина либо до, либо после гидролиза для образования соединения формулы (I).
15. Способ по п. 14, дополнительно включающий очистку соединения формулы (I) до стадии (a) в кислом растворе при температуре между 80 и 100ºC.
16. Способ по п. 14, где контакт 3,6-дихлорпиридазина с 2,6-дихлор-4-аминофенолом проводят в полярном апротонном растворителе в присутствии основания при температуре реакции между 60 и 120ºC.
17. Способ по п. 16, где полярный апротонный растворитель представляет собой диметилацетамид (DMAC), основание представляет собой Cs2CO3, и температура реакции составляет приблизительно 65ºC.
18. Способ по п. 2, дополнительно включающий: (d) перевод 6-(4-амино-2,6-дихлорфенокси)-4-изопропилпиридазин-3(2H)-она в соединение формулы (IV):
где R3 представляет собой H или CH2Ra, в котором Ra представляет собой гидроксил, О-связанную аминокислоту, -OP(O)(OH)2 или
-OC(O)-Rb, где Rb представляет собой низший алкил, алкокси, алкилкислоту, циклоалкил, арил, гетероарил или -(CH2)n-гетероарил, и n представляет собой 0 или 1;
R4 представляет собой H; и
R5 представляет собой CH2COOH, C(O)CO2H, или их сложный эфир или амид, или R4 и R5 вместе представляют собой -N=C(Rc)-C(O)-NH-C(O)-; в котором Rc представляет собой H или циано.
19. Способ по п. 18, где соединение формулы (IV) представляет собой 2-(3,5-дихлор-4-((5-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил ("Соединение A") и стадию (d) проводят посредством контакта 6-(4-амино-2,6-дихлорфенокси)-4-изопропилпиридазин-3(2H)-она с этил(2-цианоацетил)карбаматом и нитритом металла с последующей обработкой с помощью ацетата калия в DMAC.
20. Способ по п. 19, дополнительно включающий получение морфологической формы 2-(3,5-дихлор-4-((5-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрила ("Соединения A") (формы I) характеризующейся картиной рентгеновской порошковой дифракции, включающей пики при 2θ приблизительно 10,5, 18,7, 22,9, 23,6 и 24,7 градусов.
21. Способ по п. 18, где соединение формулы (IV) представляет собой формулу (V)
где R3 представляет собой CH2Ra, и стадию (d) проводят посредством контакта 6-(4-амино-2,6-дихлорфенокси)-4-изопропилпиридазин-3(2H)-она с этил(2-цианоацетил)карбаматом для получения 2-(3,5-дихлор-4-((5-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-l,2,4-триазин-6-карбонитрила ("Соединения A") и перевода соединения A в соединение формулы (V) в подходящих условиях.
22. Морфологическая форма 2-(3,5-дихлор-4-((5-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрила ("Соединения A") (форма I), характеризующаяся картиной рентгеновской порошковой дифракции, включающей пики при 2θ приблизительно 10,5, 18,7, 22,9, 23,6 и 24,7 градусов.
23. Морфологическая форма по п. 22, характеризующаяся картиной рентгеновской порошковой дифракции, дополнительно включающей пики при 2θ приблизительно 8,2, 11,2, 15,7 16,4, 17,7, 30,0 и 32,2 градусов.
24. Морфологическая форма по п. 22, характеризующаяся картиной рентгеновской порошковой дифракции, по существу сходной с картиной, приведенной на ФИГ. 1.
25. Морфологическая форма по п. 22, где морфологическая форма обладает чистотой более 99%.
26. Фармацевтическая композиция, содержащая морфологическую форму по п. 22 и фармацевтически приемлемый носитель.
28. Фармацевтическая композиция для лечения устойчивости к гормонам щитовидной железы (RTH) у нуждающегося в этом субъекта, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (IV):
где R3 представляет собой H или CH2Ra, в котором Ra представляет собой гидроксил, О-связанную аминокислоту, -OP(O)(OH)2 или
-OC(O)-Rb, где Rb представляет собой низший алкил, алкокси, алкилкислоту, циклоалкил, арил, гетероарил или
-(CH2)n-гетероарил, и n представляет собой 0 или 1;
R4 представляет собой H; и
R5 представляет собой CH2COOH, C(O)CO2H, или их сложный эфир или амид, или R4 и R5 вместе представляют собой -N=C(Rc)-C(O)-NH-C(O)-; в котором Rc представляет собой H или циано;
где указанный субъект имеет по меньшей мере одну мутацию TRβ.
29. Фармацевтическая композиция по п. 28 для лечения RTH, где указанное соединение представляет собой 2-(3,5-дихлор-4-((5-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил ("Соединение A").
30. Фармацевтическая композиция по п. 28 для лечения RTH, где указанный субъект страдает ожирением, гиперлипидемией, гиперхолестеринемией, диабетом, неалкогольным стеатогепатитом, жировой инфильтрацией печени, заболеванием костей, изменением тиреоидной оси, атеросклерозом, сердечно-сосудистым нарушением, тахикардией, гиперкинетическим поведением, гипотиреозом, зобом, расстройством дефицита внимания с гиперактивностью, нарушением обучаемости, задержкой в умственном развитии, потерей слуха, запаздывающим старением костей, неврологическим или психиатрическим заболеванием, или раком щитовидной железы.
31. Фармацевтическая композиция по п. 28 для лечения RTH, где указанная мутация TRβ выбрана из группы, состоящей из замены треонином (T) остатка аланина (A) дикого типа в положении аминокислоты 234 из SEQ ID NO: 1 (A234T); замены глутамином (Q) остатка аргинина (R) дикого типа в положении аминокислоты 243 из SEQ ID NO: 1 (R243Q); замены гистидином (H) остатка аргинина (R) дикого типа в положении аминокислоты 316 из SEQ ID NO: 1 (R316H); и замены треонином (T) остатка аланина (A) дикого типа в положении аминокислоты 317 из SEQ ID NO: 1 (A317T).
32. Способ получения морфологической формы по п. 22, где способ включает:
нагревание смеси, содержащей растворитель и образец, содержащий соединение A, при первой температуре, и
охлаждение смеси до второй температуры, которая является боле низкой, чем первая температура, так чтобы получать морфологическую форму по п. 22, где растворитель выбран из этанола, изопропанола, метилизобутилкетона и их комбинации.
33. Способ по п. 32, где первая температура составляет между приблизительно 60ºC и приблизительно 80ºC.
34. Способ по п. 32 или 33, где вторая температура составляет между приблизительно 0ºC и приблизительно 60ºC.
35. Способ по п. 34, где вторая температура составляет между приблизительно 40ºC и приблизительно 60ºC.
36. Способ по п. 34, где растворитель представляет собой этанол или метилизобутилкетон.
37. Способ по п. 32 или 33, где образец, содержащий соединение A, содержит сольват соединения A.
38. Способ по п. 37, где сольват соединения A представляет собой этанольный сольват, метилизобутилкетоновый сольват, N,N-диметилацетамидный сольват или гидрат.
39. Способ по п. 32 или 33, дополнительно включающий, после охлаждения смеси, фильтрацию смеси для получения отфильтрованного осадка.
40. Способ по п. 39, дополнительно включающий, после фильтрации смеси, промывку отфильтрованного осадка органическим растворителем для получения промытого отфильтрованного осадка.
41. Способ по п. 40, где органический растворитель представляет собой спирт.
42. Способ по п. 41, где спирт представляет собой этанол.
43. Способ по п. 41, включающий, после промывки отфильтрованного осадка, сушку промытого отфильтрованного осадка для получения формы I соединения A.
44. Способ по п. 43, где промытый отфильтрованный осадок высушивают.
45. Форма I соединения A, полученная способом по п. 44.
46. Форма I по п. 45, являющаяся в основном свободной от сольватов соединения A.
47. Форма I по п. 45, обладающая чистотой 95% или более.
48. Форма I по п. 45, содержащая приблизительно 5% или менее любых сольватов соединения A.
49. Способ получения морфологической формы по п. 22, где способ включает:
нагревание смеси, содержащей растворитель и образец, содержащий соединение A, при первой температуре, где растворитель выбран из этанола, изопропанола, метилизобутилкетона и их комбинации;
охлаждение смеси до второй температуры, которая ниже, чем первая температура;
фильтрацию смеси для получения отфильтрованного осадка;
промывку отфильтрованного осадка органическим растворителем для получения промытого отфильтрованного осадка; и
сушку промытого отфильтрованного осадка для получения морфологической формы по п. 22.
50. Способ получения морфологической формы по п. 22, где способ включает:
нагревание смеси, содержащей этанол и образец, содержащий соединение A, при первой температуре;
охлаждение смеси до второй температуры, которая ниже, чем первая температура, но более приблизительно 40ºC;
фильтрацию смеси при температуре не ниже приблизительно 40ºC для получения отфильтрованного осадка;
промывку отфильтрованного осадка при температуре не ниже приблизительно 40ºC этанолом для получения промытого отфильтрованного осадка; и
сушку промытого отфильтрованного осадка при температуре не ниже приблизительно 40ºC для получения морфологической формы по п. 22.
51. Форма I соединения A, полученная способом по п. 50.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261702137P | 2012-09-17 | 2012-09-17 | |
US61/702,137 | 2012-09-17 | ||
US201361790432P | 2013-03-15 | 2013-03-15 | |
US61/790,432 | 2013-03-15 | ||
PCT/US2013/060177 WO2014043706A1 (en) | 2012-09-17 | 2013-09-17 | Method of synthesizing thyroid hormone analogs and polymorphs thereof |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2018128393A Division RU2018128393A (ru) | 2012-09-17 | 2013-09-17 | Способ синтеза аналогов гормонов щитовидной железы и их полиморфов |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2015114327A true RU2015114327A (ru) | 2016-11-10 |
RU2668960C2 RU2668960C2 (ru) | 2018-10-05 |
Family
ID=50278769
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2018128393A RU2018128393A (ru) | 2012-09-17 | 2013-09-17 | Способ синтеза аналогов гормонов щитовидной железы и их полиморфов |
RU2015114327A RU2668960C2 (ru) | 2012-09-17 | 2013-09-17 | Способ синтеза аналогов гормонов щитовидной железы и их полиморфов |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2018128393A RU2018128393A (ru) | 2012-09-17 | 2013-09-17 | Способ синтеза аналогов гормонов щитовидной железы и их полиморфов |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (8) | US9266861B2 (ru) |
EP (4) | EP3689853B1 (ru) |
JP (7) | JP6616688B2 (ru) |
KR (4) | KR20200023528A (ru) |
CN (2) | CN105008335B (ru) |
AR (1) | AR092872A1 (ru) |
AU (1) | AU2013315017C1 (ru) |
BR (2) | BR112015005891A2 (ru) |
CA (3) | CA3111317C (ru) |
DK (2) | DK2895466T3 (ru) |
ES (2) | ES2795450T3 (ru) |
HK (1) | HK1212682A1 (ru) |
IL (5) | IL237628B (ru) |
IN (1) | IN2015DN03133A (ru) |
MX (2) | MX364661B (ru) |
MY (1) | MY170520A (ru) |
NZ (2) | NZ705827A (ru) |
RU (2) | RU2018128393A (ru) |
SG (3) | SG10201705984XA (ru) |
TW (4) | TWI681957B (ru) |
WO (1) | WO2014043706A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201501795B (ru) |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BR112015005891A2 (pt) | 2012-09-17 | 2017-08-08 | F Hoffmann La Roche Ltd | método de sintetizar análogos do hormônio da tireoide e polimorfos destes |
KR20190109387A (ko) * | 2016-10-18 | 2019-09-25 | 마드리갈 파마슈티칼스, 인크. | Thr-베타 아고니스트로 간 질환 또는 지질 질환을 치료하는 방법 |
CN111646979B (zh) * | 2018-01-23 | 2021-08-31 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | 取代的哒嗪酮化合物 |
BR112020022146A2 (pt) | 2018-06-12 | 2021-01-26 | Fronthera U.S. Pharmaceuticals Llc | compostos da fórmula e composição farmacêutica |
US20210292304A1 (en) * | 2018-06-22 | 2021-09-23 | Hinova Pharmaceuticals Inc. | Deuterated mgl-3196 compound and use thereof |
AR115666A1 (es) * | 2018-07-02 | 2021-02-10 | Madrigal Pharmaceuticals Inc | Formas sólidas de 2-(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo |
JP2022504706A (ja) * | 2018-10-12 | 2022-01-13 | インベンティスバイオ カンパニー リミテッド | 甲状腺ホルモン受容体作動薬 |
WO2020169069A1 (en) | 2019-02-21 | 2020-08-27 | Nanjing Ruijie Pharma Co., Ltd. | Novel compounds and their uses as thyroid hormone receptor agonists |
BR112021021718A2 (pt) * | 2019-05-08 | 2022-01-18 | Aligos Therapeutics Inc | Moduladores de thr-ss e métodos de uso dos mesmos |
TW202108556A (zh) * | 2019-05-10 | 2021-03-01 | 大陸商深圳微芯生物科技股份有限公司 | 一種噠嗪酮衍生物及其應用 |
WO2020239076A1 (zh) * | 2019-05-29 | 2020-12-03 | 南京明德新药研发有限公司 | 作为甲状腺素受体-β激动剂的哒嗪酮类衍生物及其应用 |
WO2021043185A1 (en) * | 2019-09-04 | 2021-03-11 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | A compound as a thyroid hormone beta receptor agonist and use thereof |
WO2021063367A1 (zh) * | 2019-09-30 | 2021-04-08 | 苏州科睿思制药有限公司 | 一种Resmetirom晶型及其制备方法和用途 |
CN112707892A (zh) * | 2019-10-24 | 2021-04-27 | 苏州泽璟生物制药股份有限公司 | 哒嗪酮或哒嗪类化合物及其衍生物和药物组合物 |
JP2023503154A (ja) * | 2019-11-26 | 2023-01-26 | 昆薬集団股▲フン▼有限公司 | 1,2,4-トリアジン-3,5-ジオン系化合物およびその製造方法と応用 |
TW202128668A (zh) * | 2019-12-16 | 2021-08-01 | 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 | 并環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 |
WO2021129465A1 (zh) * | 2019-12-26 | 2021-07-01 | 苏州科睿思制药有限公司 | 一种Resmetirom晶型及其制备方法和用途 |
US20230339911A1 (en) * | 2020-08-27 | 2023-10-26 | InventisBio Co., Ltd. | Pyridazinone compounds |
US20230416234A1 (en) * | 2020-09-10 | 2023-12-28 | Crystal Pharmaceutical (Suzhou) Co., Ltd. | Crystal form of resmetirom, preparation method therefor, and use thereof |
EP4204419A1 (en) | 2020-10-19 | 2023-07-05 | Teva Pharmaceuticals International GmbH | Solid state forms of resmetirom |
CA3206392A1 (en) | 2021-02-01 | 2022-08-04 | Rebecca Taub | Therapeutic combinations of rosuvastatin and resmetirom for the treatment of liver disorders or lipid disorders |
CN114907327A (zh) * | 2021-02-10 | 2022-08-16 | 杭州领业医药科技有限公司 | Resmetirom的晶型及其制备方法和用途 |
CN115073429A (zh) * | 2021-03-15 | 2022-09-20 | 昆药集团股份有限公司 | 一种1,2,4-三嗪-3,5-二酮类化合物的盐型、晶型及其制备方法 |
CN118251221A (zh) | 2021-09-27 | 2024-06-25 | 马德里加尔制药公司 | 用于减少肝脏体积的瑞司美替罗 |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5615272A (en) * | 1979-07-17 | 1981-02-14 | Ishihara Sangyo Kaisha Ltd | N-benzoyl-n'-phenylurea compound, its preparation, and insecticide containing the same |
GB0028429D0 (en) | 2000-11-22 | 2001-01-10 | Astrazeneca Ab | Therapy |
WO2004067563A1 (en) * | 2003-01-28 | 2004-08-12 | Academisch Ziekenhuis Leiden | Peptide inhibitors of toxins derived from ll-37 |
JP4485520B2 (ja) | 2003-03-24 | 2010-06-23 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 逆転写酵素阻害剤としてのベンジル−ピリダジノン類 |
ITRM20030363A1 (it) | 2003-07-24 | 2005-01-25 | Fernando Goglia | Composizioni comprendenti la 3, 5diiodotironina e uso farmaceutico di esse. |
US7807647B2 (en) * | 2004-06-01 | 2010-10-05 | Pronai Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for cancer therapy |
US20060135455A1 (en) | 2004-06-01 | 2006-06-22 | Reza Sheikhnejad | Methods and compositions for the inhibition of gene expression |
CN101087766B (zh) | 2004-11-02 | 2011-09-07 | 西北大学 | 哒嗪化合物、组合物和方法 |
DK1919878T3 (da) * | 2005-07-21 | 2010-10-25 | Hoffmann La Roche | Pyridazinonderivater som thyroidhormonreceptoragonister |
SI2061766T1 (sl) * | 2007-06-06 | 2010-12-31 | Torrent Pharmaceuticals Ltd | Nove spojine |
US8076334B2 (en) * | 2007-09-20 | 2011-12-13 | Hoffmann-La Roche Inc. | Prodrugs of thyroid hormone analogs |
BR112015005891A2 (pt) | 2012-09-17 | 2017-08-08 | F Hoffmann La Roche Ltd | método de sintetizar análogos do hormônio da tireoide e polimorfos destes |
US8858502B2 (en) | 2012-10-10 | 2014-10-14 | Alcon Research, Ltd. | Systems and methods for external pressure sensing |
JP6553067B2 (ja) | 2014-02-14 | 2019-07-31 | センプラ ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 糖尿病および肝疾患を治療するための組成物および方法 |
KR20190109387A (ko) | 2016-10-18 | 2019-09-25 | 마드리갈 파마슈티칼스, 인크. | Thr-베타 아고니스트로 간 질환 또는 지질 질환을 치료하는 방법 |
BR112020022146A2 (pt) | 2018-06-12 | 2021-01-26 | Fronthera U.S. Pharmaceuticals Llc | compostos da fórmula e composição farmacêutica |
AR115666A1 (es) | 2018-07-02 | 2021-02-10 | Madrigal Pharmaceuticals Inc | Formas sólidas de 2-(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo |
JP2022504706A (ja) | 2018-10-12 | 2022-01-13 | インベンティスバイオ カンパニー リミテッド | 甲状腺ホルモン受容体作動薬 |
CN111320609A (zh) | 2018-12-13 | 2020-06-23 | 拓臻股份有限公司 | 一种THRβ受体激动剂化合物及其制备方法和用途 |
-
2013
- 2013-09-17 BR BR112015005891A patent/BR112015005891A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2013-09-17 EP EP20157696.4A patent/EP3689853B1/en active Active
- 2013-09-17 EP EP24173563.8A patent/EP4406594A2/en active Pending
- 2013-09-17 TW TW107137798A patent/TWI681957B/zh active
- 2013-09-17 CA CA3111317A patent/CA3111317C/en active Active
- 2013-09-17 NZ NZ705827A patent/NZ705827A/en unknown
- 2013-09-17 JP JP2015532148A patent/JP6616688B2/ja active Active
- 2013-09-17 EP EP13837402.0A patent/EP2895466B1/en active Active
- 2013-09-17 ES ES13837402T patent/ES2795450T3/es active Active
- 2013-09-17 KR KR1020207005528A patent/KR20200023528A/ko not_active IP Right Cessation
- 2013-09-17 RU RU2018128393A patent/RU2018128393A/ru unknown
- 2013-09-17 BR BR122021024202-0A patent/BR122021024202B1/pt active IP Right Grant
- 2013-09-17 WO PCT/US2013/060177 patent/WO2014043706A1/en active Application Filing
- 2013-09-17 DK DK13837402.0T patent/DK2895466T3/da active
- 2013-09-17 TW TW108132827A patent/TWI755628B/zh active
- 2013-09-17 AU AU2013315017A patent/AU2013315017C1/en active Active
- 2013-09-17 MX MX2015003418A patent/MX364661B/es active IP Right Grant
- 2013-09-17 CN CN201380059943.5A patent/CN105008335B/zh active Active
- 2013-09-17 SG SG10201705984XA patent/SG10201705984XA/en unknown
- 2013-09-17 MY MYPI2015000591A patent/MY170520A/en unknown
- 2013-09-17 CN CN201810077707.0A patent/CN108101851A/zh active Pending
- 2013-09-17 CA CA3090070A patent/CA3090070C/en active Active
- 2013-09-17 TW TW110117935A patent/TWI804870B/zh active
- 2013-09-17 NZ NZ73964513A patent/NZ739645A/en unknown
- 2013-09-17 IN IN3133DEN2015 patent/IN2015DN03133A/en unknown
- 2013-09-17 SG SG11201501907YA patent/SG11201501907YA/en unknown
- 2013-09-17 SG SG10202006058QA patent/SG10202006058QA/en unknown
- 2013-09-17 KR KR1020187034908A patent/KR102138750B1/ko active IP Right Grant
- 2013-09-17 RU RU2015114327A patent/RU2668960C2/ru active
- 2013-09-17 EP EP21209827.1A patent/EP4023641B1/en active Active
- 2013-09-17 TW TW102133687A patent/TWI652260B/zh active
- 2013-09-17 AR ARP130103332A patent/AR092872A1/es unknown
- 2013-09-17 DK DK20157696.4T patent/DK3689853T3/da active
- 2013-09-17 KR KR1020217019940A patent/KR102363776B1/ko active IP Right Grant
- 2013-09-17 KR KR1020157009807A patent/KR101966490B1/ko active IP Right Grant
- 2013-09-17 CA CA2884481A patent/CA2884481C/en active Active
- 2013-09-17 ES ES20157696T patent/ES2907926T3/es active Active
-
2015
- 2015-03-09 IL IL237628A patent/IL237628B/en active IP Right Grant
- 2015-03-16 ZA ZA2015/01795A patent/ZA201501795B/en unknown
- 2015-03-17 US US14/660,720 patent/US9266861B2/en active Active
- 2015-03-17 MX MX2018014924A patent/MX2018014924A/es unknown
-
2016
- 2016-01-18 HK HK16100496.1A patent/HK1212682A1/zh unknown
- 2016-02-17 US US15/046,213 patent/US9968612B2/en active Active
-
2017
- 2017-12-26 JP JP2017249107A patent/JP6532931B2/ja active Active
-
2018
- 2018-04-10 US US15/949,389 patent/US10376517B2/en active Active
- 2018-05-27 IL IL259610A patent/IL259610B/en active IP Right Grant
- 2018-11-20 JP JP2018217045A patent/JP6765408B2/ja active Active
-
2019
- 2019-02-25 IL IL265030A patent/IL265030B/en active IP Right Grant
- 2019-07-01 US US16/458,546 patent/US10894050B2/en active Active
- 2019-08-27 JP JP2019154299A patent/JP6899413B2/ja active Active
-
2020
- 2020-02-10 JP JP2020020343A patent/JP7038745B2/ja active Active
- 2020-06-15 IL IL275393A patent/IL275393B/en unknown
- 2020-12-11 US US17/118,706 patent/US11564926B2/en active Active
-
2021
- 2021-11-15 IL IL288133A patent/IL288133A/en unknown
-
2022
- 2022-03-07 JP JP2022034154A patent/JP7436542B2/ja active Active
- 2022-12-15 US US18/066,677 patent/US20230210856A1/en active Pending
-
2023
- 2023-12-22 US US18/393,813 patent/US11986481B2/en active Active
- 2023-12-22 US US18/393,818 patent/US20240148742A1/en active Pending
-
2024
- 2024-02-07 JP JP2024016915A patent/JP2024056793A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2015114327A (ru) | Способ синтеза аналогов гормонов щитовидной железы и их полиморфов | |
JP2015535817A5 (ru) | ||
ES2389565T3 (es) | Rosuvastatina y sales de la misma carentes de alquiléter de rosuvatatina y un procedimiento para la preparación de las mismas | |
BRPI0610381B1 (pt) | Processo para preparar um composto, composto, e, composição | |
RU2009132660A (ru) | Полиморфные формы макроциклического ингибитора hcv | |
JP2014505032A5 (ru) | ||
EP3858829A1 (en) | Method for preparing isoxazoline-containing uracil compound by methylation | |
CZ2016627A3 (cs) | Způsob přípravy (7-fenoxy-4-hydroxy-1-methylisochinolin-3-karbonyl)glycinu (roxadustatu) a jeho intermediátů založený na souběžném otevírání oxazolového kruhu, štěpení etheru a tvorbě iminu | |
EP1873151B1 (en) | Improved process for producing moxonidine | |
JPWO2015119057A1 (ja) | インドリン化合物の製造方法 | |
CN109206335A (zh) | 制备邻三氟甲基苯胺类化合物的方法及其中间体 | |
CN104829575A (zh) | 一种6-氟吡喃衍生物的制备方法 | |
JP2017025014A (ja) | ベンゾオキサゾール化合物の製造方法 | |
JP2018118982A (ja) | 1−置換メチリデン化合物の製造 | |
JP2020037545A (ja) | 酸素同位体標識カルボン酸塩化合物、酸素同位体標識用試薬、酸素同位体標識カルボン酸塩化合物の製造方法、及び酸素同位体標識アルコールの製造方法 | |
JP6211213B2 (ja) | 1,1,1−トリフルオロアセトンからの4−アルコキシ−1,1,1−トリフルオロブタ−3−エン−2−オンの調製方法 | |
EP1894926A1 (en) | Polymorphs of moxonidine and processes for preparation therefor | |
CN103739568A (zh) | 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸a晶型的制备方法 | |
CN108864044A (zh) | 一种二芳基喹啉衍生物的制备方法 | |
RU2021128006A (ru) | Способ синтеза аналогов гормонов щитовидной железы и их полиморфов | |
JPH0662577B2 (ja) | 1−メチル−5−ヒドロキシピラゾ−ルの製造法 | |
ES2839299T3 (es) | Procedimientos para la preparación de ivacaftor | |
US9126934B2 (en) | Process for producing 4-carbonyloxyquinoline derivatives | |
JP4792892B2 (ja) | シアノケトンのアルカリ金属塩の製法 | |
TWI362386B (en) | A production method for the qunolon-carboxylic acid derivative |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HC9A | Changing information about inventors |