RU2015114327A - Способ синтеза аналогов гормонов щитовидной железы и их полиморфов - Google Patents

Способ синтеза аналогов гормонов щитовидной железы и их полиморфов Download PDF

Info

Publication number
RU2015114327A
RU2015114327A RU2015114327A RU2015114327A RU2015114327A RU 2015114327 A RU2015114327 A RU 2015114327A RU 2015114327 A RU2015114327 A RU 2015114327A RU 2015114327 A RU2015114327 A RU 2015114327A RU 2015114327 A RU2015114327 A RU 2015114327A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
formula
temperature
carried out
filtered precipitate
Prior art date
Application number
RU2015114327A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2668960C2 (ru
Inventor
Д. Кит ХЕСТЕР
Роберт Дж. ДЬЮГИД
Марта КЕЛЛИ
Анна ЧАСНОФФ
Ган ДУН
Эдвин Л. КРОУ
Ребекка ТАУБ
Чарльз Х. РЕЙНОЛДС
Дук Соон ЧОЙ
Ляньхэ ШУ
Пин ВАН
Original Assignee
Мадригал Фармасьютикалз, Инк.
Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мадригал Фармасьютикалз, Инк., Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд. filed Critical Мадригал Фармасьютикалз, Инк.
Publication of RU2015114327A publication Critical patent/RU2015114327A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2668960C2 publication Critical patent/RU2668960C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C07D237/16—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

1. Способ синтеза, включающий:(a) контакт RMgX или RLi с соединением формулы (I)для получения соединения формулы (II):, в которой R1 представляет собой изопропил или изопропенил, X представляет собой гало, и Rпредставляет собой H или защитную группу для амина; и(b) перевод соединения формулы (II) в соединение формулы (III):в присутствии основания, когда Rпредставляет собой изопропенил, или в присутствии окисляющего средства, когда Rпредставляет собой изопропил.2. Способ по п. 1, дополнительно включающий: (c) удаление защитной группы для амина Rсоединения формулы (III), когда присутствует, для получения 6-(4-амино-2,6-дихлорфенокси)-4-изопропилпиридазин-3(2H)-она.3. Способ по п. 1, где стадию (a) осуществляют посредством контакта RMgX с соединением формулы (I), в котором Rпредставляет собой изопропенил, и X представляет собой Br.4. Способ по п. 3, где стадию (a) проводят в THF с соотношением объема к массе THF к соединению формулы (I) в диапазоне между 7 и 15.5. Способ по п. 3, где стадию (a) проводят в присутствии кислоты Льюиса.6. Способ по п. 3, где кислота Льюиса представляет собой галогенид лития.7. Способ по п. 1, где основание на стадии (b) представляет собой гидроксид металла.8. Способ по п. 7, где гидроксид металла представляет собой гидроксид калия.9. Способ по п. 1, где стадию (a) проводят посредством контакта RMgX c соединением формулы (I), в котором Rпредставляет собой изопропил, и X представляет собой Cl.10. Способ по п. 9, где стадию (a) проводят в THF с соотношением объема к массе THF к соединению формулы (I) в диапазоне между 7 и 30.11. Способ по п. 1, где окисляющее средство на стадии (b) представляет собой бром, и стадию (b) проводят в присутствии кислоты.12. Способ по п. 1, где Rпредставляет собой ацетил или бензоил.13. Способ по п. 12, где Rпредставляет собой бензоил.14. Способ по п. 1, дополнительно включающий получение

Claims (51)

1. Способ синтеза, включающий:
(a) контакт R1MgX или R1Li с соединением формулы (I)
Figure 00000001
для получения соединения формулы (II):
Figure 00000002
, в которой R1 представляет собой изопропил или изопропенил, X представляет собой гало, и R2 представляет собой H или защитную группу для амина; и
(b) перевод соединения формулы (II) в соединение формулы (III):
Figure 00000003
в присутствии основания, когда R1 представляет собой изопропенил, или в присутствии окисляющего средства, когда R1 представляет собой изопропил.
2. Способ по п. 1, дополнительно включающий: (c) удаление защитной группы для амина R2 соединения формулы (III), когда присутствует, для получения 6-(4-амино-2,6-дихлорфенокси)-4-изопропилпиридазин-3(2H)-она.
3. Способ по п. 1, где стадию (a) осуществляют посредством контакта R1MgX с соединением формулы (I), в котором R1 представляет собой изопропенил, и X представляет собой Br.
4. Способ по п. 3, где стадию (a) проводят в THF с соотношением объема к массе THF к соединению формулы (I) в диапазоне между 7 и 15.
5. Способ по п. 3, где стадию (a) проводят в присутствии кислоты Льюиса.
6. Способ по п. 3, где кислота Льюиса представляет собой галогенид лития.
7. Способ по п. 1, где основание на стадии (b) представляет собой гидроксид металла.
8. Способ по п. 7, где гидроксид металла представляет собой гидроксид калия.
9. Способ по п. 1, где стадию (a) проводят посредством контакта R1MgX c соединением формулы (I), в котором R1 представляет собой изопропил, и X представляет собой Cl.
10. Способ по п. 9, где стадию (a) проводят в THF с соотношением объема к массе THF к соединению формулы (I) в диапазоне между 7 и 30.
11. Способ по п. 1, где окисляющее средство на стадии (b) представляет собой бром, и стадию (b) проводят в присутствии кислоты.
12. Способ по п. 1, где R2 представляет собой ацетил или бензоил.
13. Способ по п. 12, где R2 представляет собой бензоил.
14. Способ по п. 1, дополнительно включающий получение соединения формулы (I) посредством контакта 3,6-дихлорпиридазина с 2,6-дихлор-4-аминофенолом для образования 3,5-дихлор-4-((6-хлорпиридазин-3-ил)окси)анилина, гидролиза 3,5-дихлор-4-((6-хлорпиридазин-3-ил)окси)анилина и защиты аминогруппы 3,5-дихлор-4-((6-хлорпиридазин-3-ил)окси)анилина либо до, либо после гидролиза для образования соединения формулы (I).
15. Способ по п. 14, дополнительно включающий очистку соединения формулы (I) до стадии (a) в кислом растворе при температуре между 80 и 100ºC.
16. Способ по п. 14, где контакт 3,6-дихлорпиридазина с 2,6-дихлор-4-аминофенолом проводят в полярном апротонном растворителе в присутствии основания при температуре реакции между 60 и 120ºC.
17. Способ по п. 16, где полярный апротонный растворитель представляет собой диметилацетамид (DMAC), основание представляет собой Cs2CO3, и температура реакции составляет приблизительно 65ºC.
18. Способ по п. 2, дополнительно включающий: (d) перевод 6-(4-амино-2,6-дихлорфенокси)-4-изопропилпиридазин-3(2H)-она в соединение формулы (IV):
Figure 00000004
где R3 представляет собой H или CH2Ra, в котором Ra представляет собой гидроксил, О-связанную аминокислоту, -OP(O)(OH)2 или
-OC(O)-Rb, где Rb представляет собой низший алкил, алкокси, алкилкислоту, циклоалкил, арил, гетероарил или -(CH2)n-гетероарил, и n представляет собой 0 или 1;
R4 представляет собой H; и
R5 представляет собой CH2COOH, C(O)CO2H, или их сложный эфир или амид, или R4 и R5 вместе представляют собой -N=C(Rc)-C(O)-NH-C(O)-; в котором Rc представляет собой H или циано.
19. Способ по п. 18, где соединение формулы (IV) представляет собой 2-(3,5-дихлор-4-((5-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил ("Соединение A") и стадию (d) проводят посредством контакта 6-(4-амино-2,6-дихлорфенокси)-4-изопропилпиридазин-3(2H)-она с этил(2-цианоацетил)карбаматом и нитритом металла с последующей обработкой с помощью ацетата калия в DMAC.
20. Способ по п. 19, дополнительно включающий получение морфологической формы 2-(3,5-дихлор-4-((5-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрила ("Соединения A") (формы I) характеризующейся картиной рентгеновской порошковой дифракции, включающей пики при 2θ приблизительно 10,5, 18,7, 22,9, 23,6 и 24,7 градусов.
21. Способ по п. 18, где соединение формулы (IV) представляет собой формулу (V)
Figure 00000005
,
где R3 представляет собой CH2Ra, и стадию (d) проводят посредством контакта 6-(4-амино-2,6-дихлорфенокси)-4-изопропилпиридазин-3(2H)-она с этил(2-цианоацетил)карбаматом для получения 2-(3,5-дихлор-4-((5-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-l,2,4-триазин-6-карбонитрила ("Соединения A") и перевода соединения A в соединение формулы (V) в подходящих условиях.
22. Морфологическая форма 2-(3,5-дихлор-4-((5-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрила ("Соединения A") (форма I), характеризующаяся картиной рентгеновской порошковой дифракции, включающей пики при 2θ приблизительно 10,5, 18,7, 22,9, 23,6 и 24,7 градусов.
23. Морфологическая форма по п. 22, характеризующаяся картиной рентгеновской порошковой дифракции, дополнительно включающей пики при 2θ приблизительно 8,2, 11,2, 15,7 16,4, 17,7, 30,0 и 32,2 градусов.
24. Морфологическая форма по п. 22, характеризующаяся картиной рентгеновской порошковой дифракции, по существу сходной с картиной, приведенной на ФИГ. 1.
25. Морфологическая форма по п. 22, где морфологическая форма обладает чистотой более 99%.
26. Фармацевтическая композиция, содержащая морфологическую форму по п. 22 и фармацевтически приемлемый носитель.
27. Соединение, выбранное из:
Figure 00000006
, и их солей.
28. Фармацевтическая композиция для лечения устойчивости к гормонам щитовидной железы (RTH) у нуждающегося в этом субъекта, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (IV):
Figure 00000007
где R3 представляет собой H или CH2Ra, в котором Ra представляет собой гидроксил, О-связанную аминокислоту, -OP(O)(OH)2 или
-OC(O)-Rb, где Rb представляет собой низший алкил, алкокси, алкилкислоту, циклоалкил, арил, гетероарил или
-(CH2)n-гетероарил, и n представляет собой 0 или 1;
R4 представляет собой H; и
R5 представляет собой CH2COOH, C(O)CO2H, или их сложный эфир или амид, или R4 и R5 вместе представляют собой -N=C(Rc)-C(O)-NH-C(O)-; в котором Rc представляет собой H или циано;
где указанный субъект имеет по меньшей мере одну мутацию TRβ.
29. Фармацевтическая композиция по п. 28 для лечения RTH, где указанное соединение представляет собой 2-(3,5-дихлор-4-((5-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)окси)фенил)-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбонитрил ("Соединение A").
30. Фармацевтическая композиция по п. 28 для лечения RTH, где указанный субъект страдает ожирением, гиперлипидемией, гиперхолестеринемией, диабетом, неалкогольным стеатогепатитом, жировой инфильтрацией печени, заболеванием костей, изменением тиреоидной оси, атеросклерозом, сердечно-сосудистым нарушением, тахикардией, гиперкинетическим поведением, гипотиреозом, зобом, расстройством дефицита внимания с гиперактивностью, нарушением обучаемости, задержкой в умственном развитии, потерей слуха, запаздывающим старением костей, неврологическим или психиатрическим заболеванием, или раком щитовидной железы.
31. Фармацевтическая композиция по п. 28 для лечения RTH, где указанная мутация TRβ выбрана из группы, состоящей из замены треонином (T) остатка аланина (A) дикого типа в положении аминокислоты 234 из SEQ ID NO: 1 (A234T); замены глутамином (Q) остатка аргинина (R) дикого типа в положении аминокислоты 243 из SEQ ID NO: 1 (R243Q); замены гистидином (H) остатка аргинина (R) дикого типа в положении аминокислоты 316 из SEQ ID NO: 1 (R316H); и замены треонином (T) остатка аланина (A) дикого типа в положении аминокислоты 317 из SEQ ID NO: 1 (A317T).
32. Способ получения морфологической формы по п. 22, где способ включает:
нагревание смеси, содержащей растворитель и образец, содержащий соединение A, при первой температуре, и
охлаждение смеси до второй температуры, которая является боле низкой, чем первая температура, так чтобы получать морфологическую форму по п. 22, где растворитель выбран из этанола, изопропанола, метилизобутилкетона и их комбинации.
33. Способ по п. 32, где первая температура составляет между приблизительно 60ºC и приблизительно 80ºC.
34. Способ по п. 32 или 33, где вторая температура составляет между приблизительно 0ºC и приблизительно 60ºC.
35. Способ по п. 34, где вторая температура составляет между приблизительно 40ºC и приблизительно 60ºC.
36. Способ по п. 34, где растворитель представляет собой этанол или метилизобутилкетон.
37. Способ по п. 32 или 33, где образец, содержащий соединение A, содержит сольват соединения A.
38. Способ по п. 37, где сольват соединения A представляет собой этанольный сольват, метилизобутилкетоновый сольват, N,N-диметилацетамидный сольват или гидрат.
39. Способ по п. 32 или 33, дополнительно включающий, после охлаждения смеси, фильтрацию смеси для получения отфильтрованного осадка.
40. Способ по п. 39, дополнительно включающий, после фильтрации смеси, промывку отфильтрованного осадка органическим растворителем для получения промытого отфильтрованного осадка.
41. Способ по п. 40, где органический растворитель представляет собой спирт.
42. Способ по п. 41, где спирт представляет собой этанол.
43. Способ по п. 41, включающий, после промывки отфильтрованного осадка, сушку промытого отфильтрованного осадка для получения формы I соединения A.
44. Способ по п. 43, где промытый отфильтрованный осадок высушивают.
45. Форма I соединения A, полученная способом по п. 44.
46. Форма I по п. 45, являющаяся в основном свободной от сольватов соединения A.
47. Форма I по п. 45, обладающая чистотой 95% или более.
48. Форма I по п. 45, содержащая приблизительно 5% или менее любых сольватов соединения A.
49. Способ получения морфологической формы по п. 22, где способ включает:
нагревание смеси, содержащей растворитель и образец, содержащий соединение A, при первой температуре, где растворитель выбран из этанола, изопропанола, метилизобутилкетона и их комбинации;
охлаждение смеси до второй температуры, которая ниже, чем первая температура;
фильтрацию смеси для получения отфильтрованного осадка;
промывку отфильтрованного осадка органическим растворителем для получения промытого отфильтрованного осадка; и
сушку промытого отфильтрованного осадка для получения морфологической формы по п. 22.
50. Способ получения морфологической формы по п. 22, где способ включает:
нагревание смеси, содержащей этанол и образец, содержащий соединение A, при первой температуре;
охлаждение смеси до второй температуры, которая ниже, чем первая температура, но более приблизительно 40ºC;
фильтрацию смеси при температуре не ниже приблизительно 40ºC для получения отфильтрованного осадка;
промывку отфильтрованного осадка при температуре не ниже приблизительно 40ºC этанолом для получения промытого отфильтрованного осадка; и
сушку промытого отфильтрованного осадка при температуре не ниже приблизительно 40ºC для получения морфологической формы по п. 22.
51. Форма I соединения A, полученная способом по п. 50.
RU2015114327A 2012-09-17 2013-09-17 Способ синтеза аналогов гормонов щитовидной железы и их полиморфов RU2668960C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261702137P 2012-09-17 2012-09-17
US61/702,137 2012-09-17
US201361790432P 2013-03-15 2013-03-15
US61/790,432 2013-03-15
PCT/US2013/060177 WO2014043706A1 (en) 2012-09-17 2013-09-17 Method of synthesizing thyroid hormone analogs and polymorphs thereof

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018128393A Division RU2018128393A (ru) 2012-09-17 2013-09-17 Способ синтеза аналогов гормонов щитовидной железы и их полиморфов

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2015114327A true RU2015114327A (ru) 2016-11-10
RU2668960C2 RU2668960C2 (ru) 2018-10-05

Family

ID=50278769

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018128393A RU2018128393A (ru) 2012-09-17 2013-09-17 Способ синтеза аналогов гормонов щитовидной железы и их полиморфов
RU2015114327A RU2668960C2 (ru) 2012-09-17 2013-09-17 Способ синтеза аналогов гормонов щитовидной железы и их полиморфов

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018128393A RU2018128393A (ru) 2012-09-17 2013-09-17 Способ синтеза аналогов гормонов щитовидной железы и их полиморфов

Country Status (22)

Country Link
US (8) US9266861B2 (ru)
EP (4) EP3689853B1 (ru)
JP (7) JP6616688B2 (ru)
KR (4) KR20200023528A (ru)
CN (2) CN105008335B (ru)
AR (1) AR092872A1 (ru)
AU (1) AU2013315017C1 (ru)
BR (2) BR112015005891A2 (ru)
CA (3) CA3111317C (ru)
DK (2) DK2895466T3 (ru)
ES (2) ES2795450T3 (ru)
HK (1) HK1212682A1 (ru)
IL (5) IL237628B (ru)
IN (1) IN2015DN03133A (ru)
MX (2) MX364661B (ru)
MY (1) MY170520A (ru)
NZ (2) NZ705827A (ru)
RU (2) RU2018128393A (ru)
SG (3) SG10201705984XA (ru)
TW (4) TWI681957B (ru)
WO (1) WO2014043706A1 (ru)
ZA (1) ZA201501795B (ru)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112015005891A2 (pt) 2012-09-17 2017-08-08 F Hoffmann La Roche Ltd método de sintetizar análogos do hormônio da tireoide e polimorfos destes
KR20190109387A (ko) * 2016-10-18 2019-09-25 마드리갈 파마슈티칼스, 인크. Thr-베타 아고니스트로 간 질환 또는 지질 질환을 치료하는 방법
CN111646979B (zh) * 2018-01-23 2021-08-31 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 取代的哒嗪酮化合物
BR112020022146A2 (pt) 2018-06-12 2021-01-26 Fronthera U.S. Pharmaceuticals Llc compostos da fórmula e composição farmacêutica
US20210292304A1 (en) * 2018-06-22 2021-09-23 Hinova Pharmaceuticals Inc. Deuterated mgl-3196 compound and use thereof
AR115666A1 (es) * 2018-07-02 2021-02-10 Madrigal Pharmaceuticals Inc Formas sólidas de 2-(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo
JP2022504706A (ja) * 2018-10-12 2022-01-13 インベンティスバイオ カンパニー リミテッド 甲状腺ホルモン受容体作動薬
WO2020169069A1 (en) 2019-02-21 2020-08-27 Nanjing Ruijie Pharma Co., Ltd. Novel compounds and their uses as thyroid hormone receptor agonists
BR112021021718A2 (pt) * 2019-05-08 2022-01-18 Aligos Therapeutics Inc Moduladores de thr-ss e métodos de uso dos mesmos
TW202108556A (zh) * 2019-05-10 2021-03-01 大陸商深圳微芯生物科技股份有限公司 一種噠嗪酮衍生物及其應用
WO2020239076A1 (zh) * 2019-05-29 2020-12-03 南京明德新药研发有限公司 作为甲状腺素受体-β激动剂的哒嗪酮类衍生物及其应用
WO2021043185A1 (en) * 2019-09-04 2021-03-11 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. A compound as a thyroid hormone beta receptor agonist and use thereof
WO2021063367A1 (zh) * 2019-09-30 2021-04-08 苏州科睿思制药有限公司 一种Resmetirom晶型及其制备方法和用途
CN112707892A (zh) * 2019-10-24 2021-04-27 苏州泽璟生物制药股份有限公司 哒嗪酮或哒嗪类化合物及其衍生物和药物组合物
JP2023503154A (ja) * 2019-11-26 2023-01-26 昆薬集団股▲フン▼有限公司 １，２，４－トリアジン－３，５－ジオン系化合物およびその製造方法と応用
TW202128668A (zh) * 2019-12-16 2021-08-01 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 并環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
WO2021129465A1 (zh) * 2019-12-26 2021-07-01 苏州科睿思制药有限公司 一种Resmetirom晶型及其制备方法和用途
US20230339911A1 (en) * 2020-08-27 2023-10-26 InventisBio Co., Ltd. Pyridazinone compounds
US20230416234A1 (en) * 2020-09-10 2023-12-28 Crystal Pharmaceutical (Suzhou) Co., Ltd. Crystal form of resmetirom, preparation method therefor, and use thereof
EP4204419A1 (en) 2020-10-19 2023-07-05 Teva Pharmaceuticals International GmbH Solid state forms of resmetirom
CA3206392A1 (en) 2021-02-01 2022-08-04 Rebecca Taub Therapeutic combinations of rosuvastatin and resmetirom for the treatment of liver disorders or lipid disorders
CN114907327A (zh) * 2021-02-10 2022-08-16 杭州领业医药科技有限公司 Resmetirom的晶型及其制备方法和用途
CN115073429A (zh) * 2021-03-15 2022-09-20 昆药集团股份有限公司 一种1，2，4-三嗪-3，5-二酮类化合物的盐型、晶型及其制备方法
CN118251221A (zh) 2021-09-27 2024-06-25 马德里加尔制药公司 用于减少肝脏体积的瑞司美替罗

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5615272A (en) * 1979-07-17 1981-02-14 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd N-benzoyl-n'-phenylurea compound, its preparation, and insecticide containing the same
GB0028429D0 (en) 2000-11-22 2001-01-10 Astrazeneca Ab Therapy
WO2004067563A1 (en) * 2003-01-28 2004-08-12 Academisch Ziekenhuis Leiden Peptide inhibitors of toxins derived from ll-37
JP4485520B2 (ja) 2003-03-24 2010-06-23 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 逆転写酵素阻害剤としてのベンジル−ピリダジノン類
ITRM20030363A1 (it) 2003-07-24 2005-01-25 Fernando Goglia Composizioni comprendenti la 3, 5diiodotironina e uso farmaceutico di esse.
US7807647B2 (en) * 2004-06-01 2010-10-05 Pronai Therapeutics, Inc. Methods and compositions for cancer therapy
US20060135455A1 (en) 2004-06-01 2006-06-22 Reza Sheikhnejad Methods and compositions for the inhibition of gene expression
CN101087766B (zh) 2004-11-02 2011-09-07 西北大学 哒嗪化合物、组合物和方法
DK1919878T3 (da) * 2005-07-21 2010-10-25 Hoffmann La Roche Pyridazinonderivater som thyroidhormonreceptoragonister
SI2061766T1 (sl) * 2007-06-06 2010-12-31 Torrent Pharmaceuticals Ltd Nove spojine
US8076334B2 (en) * 2007-09-20 2011-12-13 Hoffmann-La Roche Inc. Prodrugs of thyroid hormone analogs
BR112015005891A2 (pt) 2012-09-17 2017-08-08 F Hoffmann La Roche Ltd método de sintetizar análogos do hormônio da tireoide e polimorfos destes
US8858502B2 (en) 2012-10-10 2014-10-14 Alcon Research, Ltd. Systems and methods for external pressure sensing
JP6553067B2 (ja) 2014-02-14 2019-07-31 センプラ ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 糖尿病および肝疾患を治療するための組成物および方法
KR20190109387A (ko) 2016-10-18 2019-09-25 마드리갈 파마슈티칼스, 인크. Thr-베타 아고니스트로 간 질환 또는 지질 질환을 치료하는 방법
BR112020022146A2 (pt) 2018-06-12 2021-01-26 Fronthera U.S. Pharmaceuticals Llc compostos da fórmula e composição farmacêutica
AR115666A1 (es) 2018-07-02 2021-02-10 Madrigal Pharmaceuticals Inc Formas sólidas de 2-(3,5-dicloro-4-((5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)oxi)fenil)-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,4-triazin-6-carbonitrilo
JP2022504706A (ja) 2018-10-12 2022-01-13 インベンティスバイオ カンパニー リミテッド 甲状腺ホルモン受容体作動薬
CN111320609A (zh) 2018-12-13 2020-06-23 拓臻股份有限公司 一种THRβ受体激动剂化合物及其制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
IL275393B (en) 2022-01-01
KR20200023528A (ko) 2020-03-04
US20160243126A1 (en) 2016-08-25
JP2019048856A (ja) 2019-03-28
TW201425300A (zh) 2014-07-01
EP2895466A4 (en) 2016-08-10
KR101966490B1 (ko) 2019-08-14
EP4023641B1 (en) 2024-05-01
EP3689853A1 (en) 2020-08-05
US20210161904A1 (en) 2021-06-03
TW201906835A (zh) 2019-02-16
IL275393A (en) 2020-07-30
JP2015535817A (ja) 2015-12-17
ES2907926T3 (es) 2022-04-27
WO2014043706A1 (en) 2014-03-20
ZA201501795B (en) 2021-10-27
ES2795450T3 (es) 2020-11-23
CN105008335B (zh) 2018-12-21
US11564926B2 (en) 2023-01-31
JP2020109090A (ja) 2020-07-16
US9968612B2 (en) 2018-05-15
US20240148742A1 (en) 2024-05-09
CA3090070C (en) 2023-01-24
JP7436542B2 (ja) 2024-02-21
SG11201501907YA (en) 2015-04-29
JP7038745B2 (ja) 2022-03-18
KR20210083381A (ko) 2021-07-06
MX2015003418A (es) 2016-04-04
IN2015DN03133A (ru) 2015-10-02
NZ705827A (en) 2018-07-27
US20240122936A1 (en) 2024-04-18
CA2884481C (en) 2021-04-27
AU2013315017B2 (en) 2017-07-27
IL288133A (en) 2022-01-01
EP2895466A1 (en) 2015-07-22
TWI804870B (zh) 2023-06-11
JP2018080188A (ja) 2018-05-24
US11986481B2 (en) 2024-05-21
IL265030B (en) 2020-07-30
JP6899413B2 (ja) 2021-07-07
JP6616688B2 (ja) 2019-12-04
CN108101851A (zh) 2018-06-01
DK2895466T3 (da) 2020-06-08
EP2895466B1 (en) 2020-03-25
KR20180131647A (ko) 2018-12-10
CA3090070A1 (en) 2014-03-20
JP2020015739A (ja) 2020-01-30
AR092872A1 (es) 2015-05-06
NZ739645A (en) 2019-11-29
CA2884481A1 (en) 2014-03-20
CA3111317C (en) 2023-08-29
EP4023641A3 (en) 2022-09-14
CA3111317A1 (en) 2014-03-20
RU2018128393A (ru) 2019-03-14
BR122021024202B1 (pt) 2022-05-17
AU2013315017C1 (en) 2017-11-23
IL237628A0 (en) 2015-04-30
US10376517B2 (en) 2019-08-13
HK1212682A1 (zh) 2016-06-17
CN105008335A (zh) 2015-10-28
JP6765408B2 (ja) 2020-10-07
AU2013315017A1 (en) 2015-04-02
DK3689853T3 (da) 2022-03-07
RU2668960C2 (ru) 2018-10-05
SG10201705984XA (en) 2017-08-30
US9266861B2 (en) 2016-02-23
US20180228807A1 (en) 2018-08-16
EP4023641A2 (en) 2022-07-06
US20150203473A1 (en) 2015-07-23
MX364661B (es) 2019-05-03
US20190381053A1 (en) 2019-12-19
WO2014043706A8 (en) 2017-10-19
KR102363776B1 (ko) 2022-02-15
EP4406594A2 (en) 2024-07-31
IL259610A (en) 2018-07-31
US10894050B2 (en) 2021-01-19
JP2022078218A (ja) 2022-05-24
JP6532931B2 (ja) 2019-06-19
IL237628B (en) 2019-07-31
MX2018014924A (es) 2020-09-02
EP3689853B1 (en) 2021-11-24
TW201946917A (zh) 2019-12-16
US20230210856A1 (en) 2023-07-06
JP2024056793A (ja) 2024-04-23
BR112015005891A2 (pt) 2017-08-08
IL259610B (en) 2020-06-30
MY170520A (en) 2019-08-08
RU2018128393A3 (ru) 2019-04-16
TWI755628B (zh) 2022-02-21
KR102138750B1 (ko) 2020-07-29
SG10202006058QA (en) 2020-08-28
TWI681957B (zh) 2020-01-11
TW202134217A (zh) 2021-09-16
KR20150056630A (ko) 2015-05-26
TWI652260B (zh) 2019-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2015114327A (ru) Способ синтеза аналогов гормонов щитовидной железы и их полиморфов
JP2015535817A5 (ru)
ES2389565T3 (es) Rosuvastatina y sales de la misma carentes de alquiléter de rosuvatatina y un procedimiento para la preparación de las mismas
BRPI0610381B1 (pt) Processo para preparar um composto, composto, e, composição
RU2009132660A (ru) Полиморфные формы макроциклического ингибитора hcv
JP2014505032A5 (ru)
EP3858829A1 (en) Method for preparing isoxazoline-containing uracil compound by methylation
CZ2016627A3 (cs) Způsob přípravy (7-fenoxy-4-hydroxy-1-methylisochinolin-3-karbonyl)glycinu (roxadustatu) a jeho intermediátů založený na souběžném otevírání oxazolového kruhu, štěpení etheru a tvorbě iminu
EP1873151B1 (en) Improved process for producing moxonidine
JPWO2015119057A1 (ja) インドリン化合物の製造方法
CN109206335A (zh) 制备邻三氟甲基苯胺类化合物的方法及其中间体
CN104829575A (zh) 一种6-氟吡喃衍生物的制备方法
JP2017025014A (ja) ベンゾオキサゾール化合物の製造方法
JP2018118982A (ja) １−置換メチリデン化合物の製造
JP2020037545A (ja) 酸素同位体標識カルボン酸塩化合物、酸素同位体標識用試薬、酸素同位体標識カルボン酸塩化合物の製造方法、及び酸素同位体標識アルコールの製造方法
JP6211213B2 (ja) １，１，１−トリフルオロアセトンからの４−アルコキシ−１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−オンの調製方法
EP1894926A1 (en) Polymorphs of moxonidine and processes for preparation therefor
CN103739568A (zh) 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸a晶型的制备方法
CN108864044A (zh) 一种二芳基喹啉衍生物的制备方法
RU2021128006A (ru) Способ синтеза аналогов гормонов щитовидной железы и их полиморфов
JPH0662577B2 (ja) １−メチル−５−ヒドロキシピラゾ−ルの製造法
ES2839299T3 (es) Procedimientos para la preparación de ivacaftor
US9126934B2 (en) Process for producing 4-carbonyloxyquinoline derivatives
JP4792892B2 (ja) シアノケトンのアルカリ金属塩の製法
TWI362386B (en) A production method for the qunolon-carboxylic acid derivative

Legal Events

Date Code Title Description
HC9A Changing information about inventors