CN111646979B - 取代的哒嗪酮化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种取代的哒嗪酮化合物的药物组合物及其用途，所述的取代的哒嗪酮化合物如式(I)所示化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体。本发明化合物为THR‑β激动剂，可以用于治疗和/或预防由甲状腺激素类似物调节的疾病。

Description

取代的哒嗪酮化合物
本申请是申请日为2019年01月17号、申请号为201910043782.X、发明名称为“取代的哒嗪酮化合物”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种取代的哒嗪酮化合物及包含该化合物的组合物及其用途。更具体而言，本发明涉及某些氘取代的2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈，这些氘取代的化合物可作为THR-β激动剂，且可用于治疗和/或预防甲状腺激素类似物调节的疾病用途，且这些氘取代的化合物具有更优良的药代动力学性质。
背景技术
甲状腺激素(Thyroid hormone，TH)由甲状腺产生并且以下面的两种不同形式分泌到循环***(下丘脑/垂体/甲状腺***)中：3,5,3’,5’-四碘-L-甲状腺原氨酸(T4)和3,5,3’-三碘-L-甲状腺原氨酸(T3)。尽管T4是由甲状腺分泌的主要形式，但是T3是生理上更活跃的形式。T4通过组织特异性脱碘酶被转化成T3，组织特异性脱碘酶存在于所有组织中，但是主要在肝和肾中。
甲状腺激素的生物活性由甲状腺激素受体(TRs)介导。TRs分别由位于人类染色体17和3上的不同基因表达α和β编码而来，通过对初级转录物进行选择性剪切后产生不同的蛋白亚型，每个基因产生二个亚型，即TRα1，TRα2，TRβ1，TRβ2。TRβ1和TRβ2由启动子差异表达得到，这两个亚型仅在氨基末端存在差异。TRα1和TRα2由前体mRNA的差异剪接而来，主要在羧基末端存在差异。其中，TRα1、TRβ1和TRβ2可结合甲状腺激素。已经显示，甲状腺激素受体亚型在特殊生理响应的贡献方面可以不同。TRβ1在肝中在调节促甲状腺激素和调节甲状腺激素的作用中起重要作用。TRβ2在调节甲状腺刺激激素方面起主要作用。
甲状腺激素具有降低血清低密度脂蛋白(LDL)的作用。甲状腺机能亢进与低的总血清胆固醇有关，这归因于甲状腺激素增加肝LDL受体表达并且刺激胆固醇向胆汁酸的代谢。甲状腺功能减退与高胆固醇血症有关，并且已知甲状腺激素替代疗法降低了总胆固醇。甲状腺激素还可以降低动脉粥样硬化和其它心血管疾病的危险。动脉粥样硬化血管病的发病率与LDL胆固醇水平直接相关。甲状腺激素通过增加代谢率、氧消耗和放热，从而降低体重，改善与肥胖有关的共发病而对肥胖患者具有有益效果，并且还可以对于患有2型糖尿病的肥胖患者的血糖控制具有有益效果。
避免甲状腺机能亢进和甲状腺功能减退的不良效果同时保持甲状腺激素的有益效果的甲状腺类似物的开发将打开治疗以下疾病患者的新途径：代谢疾病如肥胖、高血脂症、高胆固醇血症、糖尿病和其它病症如肝脂肪变性和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，动脉粥样硬化，心血管疾病，甲状腺功能减退，甲状腺癌，甲状腺疾病，以及相关病症和疾病。
MGL-3196(化学名称为2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈)由Madrigal制药公司开发的第一原创(first-in-class)口服给药的小分子肝脏甲状腺激素受体β亚型(THR-β)的高选择性激动剂。在一个功能测定中，MGL-3196对THR-β的选择性比THR-α高约28倍。临床前毒理学和临床1期和临床II期数据表明，作为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和血脂异常的潜在治疗方法，MGL-3196具有非常吸引人的差异化的特征。通过激活其受体β亚型(THR-β)，甲状腺激素在控制脂质代谢中起着核心作用。与非选择性激动剂相比，对THR-β高选择性增强了MGL-3196的安全性。MGL-3196对中枢甲状腺轴没有抑制作用，对心率或骨骼(THR-β激动剂的目标组织)也无影响；同时也没有观察到肝酶升高。这些安全性特征使MGL-3196成为该治疗领域最有发展希望的潜在药物之一。
已知较差的吸收、分布、代谢和/或***(ADME)性质是导致许多候选药物临床试验失败的主要原因。当前上市的许多药物也由于较差的ADME性质限制了它们的应用范围。药物的快速代谢会导致许多本来可以高效治疗疾病的药物由于过快的从体内代谢清除掉而难以成药。频繁或高剂量服药虽然有可能解决药物快速清除的问题，但该方法会带来诸如病人依从性差、高剂量服药引起的副作用及治疗成本上升等问题。另外，快速代谢的药物也可能会使患者暴露于不良的毒性或反应性代谢物中。
虽然MGL-3196作为THR-β激动剂能有效治疗多种疾病，但是发现具有甲状腺激素的有益效果同时又避免不良效果的且具有很好的口服生物利用度且有成药性的新型化合物还是具有挑战性的工作。因此，本领域仍需开发具有更好的特异性/药效/药代动力学特性的THR-β性激动剂，本发明提供了这样的化合物。
发明概述
针对以上技术问题，本发明公开了一种新的氘取代的吡嗪酮化合物及其组合物和用途，其具有更低的副作用、更好地药效学/药代动力学性能，可用于作为THR-β激动剂并治疗和/或预防由甲状腺激素类似物调节的相关疾病。
如本文所用，术语“本发明化合物”指式(I)所示的化合物。该术语还包括及式(I)化合物的药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体。
对此，本发明采用以下技术方案：
本发明的第一方面，提供了式(I)化合物：
Figure BDA0002544385850000031
其中，
R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢或氘；
X1和X2各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D；
条件是如果X1和X2均是CH3，那么R1、R2、R3和R4中至少一个是氘。
在另一方面，本发明提供了含有本发明化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在具体实施方案中，本发明化合物以有效量提供在所述药物组合物中。在具体实施方案中，本发明化合物以治疗有效量提供。在具体实施方案中，本发明化合物以预防有效量提供。
在另一方面，本发明提供了一种如上所述的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：将药学上可接受的赋形剂与本发明化合物进行混合，从而形成药物组合物。
在另一方面，本发明还涉及提供一种在受试者中治疗和/或预防由甲状腺激素类似物调节的疾病的方法。该方法包括向该受试者给药治疗有效量的本发明化合物。在具体实施方案中，口服、皮下、静脉内或肌肉内给药所述化合物。在具体实施方案中，长期给药所述化合物。在具体的实施方案中，甲状腺激素类似物调节的疾病选自肥胖、高血脂症、高胆固醇血症、糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能减退、甲状腺癌。
由随后的具体实施方式、实施例和权利要求，本发明的其它目的和优点将对于本领域技术人员显而易见。
发明详述
定义
本文中，如无特别说明，“氘代”指化合物或基团中的一个或多个氢被氘所取代；氘代可以是一取代、二取代、多取代或全取代。术语“一个或多个氘代的”与“一次或多次氘代”可互换使用。
本文中，如无特别说明，“非氘代的化合物”是指含氘原子比例不高于天然氘同位素含量(0.015％)的化合物。
术语“药学上可接受的盐”是指，在可靠的医学判断范围内，适合与人和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激性、***反应等等，并且与合理的益处/危险比例相称的那些盐。药学上可接受的盐在本领域是众所周知的。例如，Berge等人在J.PharmaceuticalSciences(1977)66:1-19中详细描述的药学上可接受的盐。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适无机和有机酸和碱的盐。
本发明还包括同位素标记的化合物，等同于原始化合物在此公开。可以列为本发明的化合物同位素的例子包括氢，碳，氮，氧，磷，硫，氟和氯同位素，分别如2H，3H，13C，14C，15N，17O，18O，31P，32P，35S，18F以及36Cl。本发明中的化合物，或对映体，非对映体，异构体，或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中含有上述化合物的同位素或其他其他同位素原子都在本发明的范围之内。本发明中某些同位素标记化合物，例如3H和14C的放射性同位素也在其中，在药物和底物的组织分布实验中是有用的。氚，即3H和碳14，即14C，它们的制备和检测比较容易，是同位素中的首选。同位素标记的化合物可以用一般的方法，通过用易得的同位素标记试剂替换为非同位素的试剂，用示例中的方案可以制备。
本发明化合物可包括一个或多个不对称中心，且因此可以存在多种“立体异构体”形式，例如，对映异构体和/或非对映异构体形式。例如，本发明化合物可为单独的对映异构体、非对映异构体或几何异构体(例如顺式和反式异构体)，或者可为立体异构体的混合物的形式，包括外消旋混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。异构体可通过本领域技术人员已知的方法从混合物中分离，所述方法包括：手性高压液相色谱法(HPLC)以及手性盐的形成和结晶；或者优选的异构体可通过不对称合成来制备。
本发明化合物可以是无定形或结晶形式。此外，本发明化合物可以以一种或多种结晶形式存在。因此，本发明在其范围内包括本发明化合物的所有无定形或结晶形式。术语“晶型”是指化学药物分子的不同排列方式，一般表现为药物原料在固体状态下的存在形式。一种药物可以多种晶型物质状态存在，同一种药物的不同晶型，在体内的溶解和吸收可能不同，从而会对制剂的溶出和释放产生影响。
术语“溶剂合物”指本发明化合物与溶剂分子配位形成特定比例的配合物。“水合物”指本发明化合物与水进行配位形成的配合物。
术语“前药”是指在体内通过例如在血液中水解转变成其具有医学效应的活性形式的化合物。药学上可接受的前药描述于T.Higuchi和V.Stella，Prodrugs as NovelDelivery Systems，A.C.S.Symposium Series的Vol.14，Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association andPergamon Press，1987，以及D.Fleisher、S.Ramon和H.Barbra“Improved oral drugdelivery：solubility limitations overcome by the use of prodrugs”，AdvancedDrug Delivery Reviews(1996)19(2)115-130，每篇引入本文作为参考。
前药为任何共价键合的本发明化合物，当将这种前药给予患者时，其在体内释放母体化合物。通常通过修饰官能团来制备前药，修饰是以使得该修饰可以通过常规操作或在体内裂解产生母体化合物的方式进行的。前药包括，例如，其中羟基、氨基或巯基与任意基团键合的本发明化合物，当将其给予患者时，可以裂解形成羟基、氨基或巯基。因此，前药的代表性实例包括(但不限于)式(I)化合物的羟基、巯基和氨基官能团的乙酸酯/酰胺、甲酸酯/酰胺和苯甲酸酯/酰胺衍生物。另外，在羧酸(-COOH)的情况下，可以使用酯，例如甲酯、乙酯等。酯本身可以是有活性的和/或可以在人体体内条件下水解。合适的药学上可接受的体内可水解的酯基包括容易在人体中分解而释放母体酸或其盐的那些基团。
在具体的实施方案中，式(I)化合物的前药为式(A)化合物：
Figure BDA0002544385850000051
其中，
R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢或氘；
X1和X2各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D；
R5选自-OH、-O-连接的氨基酸、-OP(O)(OH)2、OC(O)CH[CH(CH3)2]NH2、OC(O)CH[CH(CH3)(CH2CH3)]NH2、OC(O)CH(CH3)NH2、甲基、乙基、环戊烷基、吗啉基、-CH2-吗啉基、-CH2-N-甲基哌嗪基、苯基、吡嗪基、嘧啶基或吡啶基；
条件是如果X1和X2均是CH3，那么R1、R2、R3和R4中至少一个是氘。
如本文所用，术语“O-连接的氨基酸”表示天然的或合成的任何氨基酸，其经由所述按激素的羧基的氧、优选经由所述氨基酸的羧基末端的羧基连接至分子。氨基酸的优选实例为(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸，(2S,3S)-2-氨基-3-甲基-戊酸和(S)-2-氨基-丙酸。
如本文所用，术语“受试者”包括但不限于：人(即，任何年龄组的男性或女性，例如，儿科受试者(例如，婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如，年轻的成人、中年的成人或年长的成人))和/或非人的动物，例如，哺乳动物，例如，灵长类(例如，食蟹猴、恒河猴)、牛、猪、马、绵羊、山羊、啮齿动物、猫和/或狗。在一些实施方案中，受试者是人。在另一些实施方案中，受试者是非人动物。
“疾病”、“障碍”和“病症”在本文中可以互换地使用。
除非另作说明，否则，本文使用的术语“治疗”包括受试者患有具体疾病、障碍或病症时所发生的作用，它降低疾病、障碍或病症的严重程度，或延迟或减缓疾病、障碍或病症的发展(“治疗性治疗”)，还包括受试者开始患有具体疾病、障碍或疾病之前发生的作用(“预防性治疗”)。
通常，化合物的“有效量”是指足以引起目标生物反应的数量。正如本领域普通技术人员所理解的那样，本发明化合物的有效量可以根据下列因素而改变：例如，生物学目标、化合物的药物动力学、所治疗的疾病、给药模式以及受试者的年龄健康情况和症状。有效量包括治疗和预防性治疗有效量。
除非另作说明，否则，本文使用的化合物的“治疗有效量”是在治疗疾病、障碍或病症的过程中足以提供治疗有益处的数量，或使与疾病、障碍或病症有关的一或多种症状延迟或最小化。化合物的治疗有效量是指单独使用或与其他疗法联用的治疗剂的数量，它在治疗疾病、障碍或病症的过程中提供治疗益处。术语“治疗有效量”可以包括改善总体治疗、降低或避免疾病或病症的症状或病因、或增强其他治疗剂的治疗效能的数量。
除非另作说明，否则，本文使用的化合物的“预防有效量”是足以预防疾病、障碍或病症的数量，或足以预防与疾病、障碍或病症有关的一或多种症状的数量，或防止疾病、障碍或病症复发的数量。化合物的预防有效量是指单独使用或与其它药剂联用的治疗剂的数量，它在预防疾病、障碍或病症的过程中提供预防益处。术语“预防有效量”可以包括改善总体预防的数量，或增强其它预防药剂的预防效能的数量。
“组合”以及相关术语是指同时或依次给药本发明的治疗剂。例如，本发明化合物可以与另一治疗剂以分开的单位剂型同时或依次给药，或与另一治疗剂一起呈单一单位剂型同时给药。
具体实施方式
化合物
本发明提供式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体：
Figure BDA0002544385850000071
其中，
R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢或氘；
X1和X2各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D；
条件是如果X1和X2均是CH3，那么R1、R2、R3和R4中至少一个是氘。
作为本发明的优选实施方案，式(I)中化合物至少含有一个氘原子，更佳地一个氘原子，更佳地二个氘原子，更佳地三个氘原子，更佳地四个氘原子，更佳地五个氘原子，更佳地六个氘原子，更佳地七个氘原子，更佳地八个氘原子，更佳地九个氘原子，更佳地十个氘原子。
作为本发明的优选实施方案，氘在氘代位置的氘同位素含量至少是大于天然氘同位素含量0.015％，较佳地大于30％，更佳地大于50％，更佳地大于75％，更佳地大于95％，更佳地大于99％。
具体地说，在本发明中R1、R2、R3、R4、X1和X2，各氘代位置中氘同位素含量至少是5％，较佳地大于10％，更佳地大于15％，更佳地大于20％，更佳地大于25％，更佳地大于30％，更佳地大于35％，更佳地大于40％，更佳地大于45％，更佳地大于50％，更佳地大于55％，更佳地大于60％，更佳地大于65％，更佳地大于70％，更佳地大于75％，更佳地大于80％，更佳地大于85％，更佳地大于90％，更佳地大于95％，更佳地大于99％。
在另一具体实施方案中，式(I)中化合物的R1、R2、R3、R4、X1和X2，至少其中一个含氘，更佳地两个含氘，更佳地三个含氘，更佳地四个含氘，更佳地五个含氘，更佳地六个含氘，更佳地七个含氘，更佳地八个含氘，更佳地九个含氘，更佳地十个含氘。具体而言，式(I)中化合物至少含有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个氘原子。
作为本发明的优选实施方案，X1和X2各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D；在另一优选实施方案中，X1是CH3；在另一优选实施方案中，X1是CD3；在另一优选实施方案中，X1是CH2D；在另一优选实施方案中，X1是CHD2；在另一优选实施方案中，X2是CH3；在另一优选实施方案中，X2是CD3；在另一优选实施方案中，X2是CH2D；在另一优选实施方案中，X2是CHD2；在另一优选实施方案中，X1是CH3，X2是CD3；在另一优选实施方案中，X1是CD3，X2是CH3；在另一优选实施方案中，X1是CH3，X2是CH3；在另一优选实施方案中，X1是CD3，X2是CD3。
作为本发明的优选实施方案，R1选自氢或氘；在另一优选实施方案中，R1为氢；在另一优选实施方案中，R1为氘。
作为本发明的优选实施方案，R2、R3和R4各自独立地选自氢或氘；在另一优选实施方案中，R2为氢；在另一优选实施方案中，R2为氘；在另一优选实施方案中，R3为氢；在另一优选实施方案中，R3为氘；在另一优选实施方案中，R4为氢；在另一优选实施方案中，R4为氘。
作为本发明的优选实施方案，本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，R2是氢，R1、R3和R4各自独立地选自氢或氘，X1和X2各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D，条件是如果X1和X2均是CH3，那么R1、R3和R4中至少一个是氘。
在另一具体的优选实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，R2是氢，R1、R3和R4各自独立地选自氢或氘，X1和X2各自独立地选自CH3或CD3，条件是如果X1和X2均是CH3，那么R1、R3和R4中至少一个是氘。
作为本发明的优选实施方案，本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，R1是氢，R2、R3和R4各自独立地选自氢或氘，X1和X2各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D，条件是如果X1和X2均是CH3，那么R1、R3和R4中至少一个是氘。
在另一具体的优选实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，R1是氢，R2、R3和R4各自独立地选自氢或氘，X1和X2各自独立地选自CH3或CD3，条件是如果X1和X2均是CH3，那么R1、R3和R4中至少一个是氘。
作为本发明的优选实施方案，本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，R1和R2是氢，R3和R4各自独立地选自氢或氘，X1和X2各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D，条件是如果X1和X2均是CH3，那么R1、R3和R4中至少一个是氘。
在另一具体的优选实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，R1和R2是氢，R3和R4各自独立地选自氢或氘，X1和X2各自独立地选自CH3或CD3，条件是如果X1和X2均是CH3，那么R1、R3和R4中至少一个是氘。
作为本发明的优选实施方案，本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，R3和R4是氢，R1和R2各自独立地选自氢或氘，X1和X2各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D，条件是如果X1和X2均是CH3，那么R1、R3和R4中至少一个是氘。
在另一具体的优选实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，R3和R4是氢，R1和R2各自独立地选自氢或氘，X1和X2各自独立地选自CH3或CD3，条件是如果X1和X2均是CH3，那么R1、R3和R4中至少一个是氘。
作为本发明的优选实施方案，本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，R2、R3和R4是氢，R1各自独立地选自氢或氘，X1和X2各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D，条件是如果X1和X2均是CH3，那么R1、R3和R4中至少一个是氘。
在另一具体的优选实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，R2、R3和R4是氢，R1各自独立地选自氢或氘，X1和X2各自独立地选自CH3或CD3，条件是如果X1和X2均是CH3，那么R1、R3和R4中至少一个是氘。
作为本发明的优选实施方案，本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，R1、R3和R4是氢，R2各自独立地选自氢或氘，X1和X2各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D，条件是如果X1和X2均是CH3，那么R1、R3和R4中至少一个是氘。
在另一具体的优选实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，R1、R3和R4是氢，R2各自独立地选自氢或氘，X1和X2各自独立地选自CH3或CD3，条件是如果X1和X2均是CH3，那么R1、R3和R4中至少一个是氘。
作为本发明的优选实施方案，本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，R1、R2、R3和R4是氢，X1和X2各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D，条件是X1和X2不均是CH3。
在另一具体的优选实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，R1、R2、R3和R4是氢，X1和X2各自独立地选自CH3或CD3，条件是X1和X2不均是CH3。
作为本发明的优选实施方案，本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，X1为CD3，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢或氘，X2选自CH3、CD3、CHD2或CH2D。
在另一具体的优选实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，X1为CD3，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢或氘，X2选自CH3或CD3。
作为本发明的优选实施方案，本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，X1为CD3，R2是氢，R1、R3和R4各自独立地选自氢或氘，X2选自CH3、CD3、CHD2或CH2D。
在另一具体的优选实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，X1为CD3，R2是氢，R1、R3和R4各自独立地选自氢或氘，X2选自CH3或CD3。
作为本发明的优选实施方案，本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，X1为CD3，R1是氢，R2、R3和R4各自独立地选自氢或氘，X2选自CH3、CD3、CHD2或CH2D。
在另一具体的优选实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，X1为CD3，R1是氢，R2、R3和R4各自独立地选自氢或氘，X2选自CH3或CD3。
作为本发明的优选实施方案，本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，X1为CD3，R1和R2是氢，R3和R4各自独立地选自氢或氘，X2选自CH3、CD3、CHD2或CH2D。
在另一具体的优选实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，X1为CD3，R1和R2是氢，R3和R4各自独立地选自氢或氘，X2选自CH3或CD3。
作为本发明的优选实施方案，本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，X1为CD3，R3和R4是氢，R1和R2各自独立地选自氢或氘，X2选自CH3、CD3、CHD2或CH2D。
在另一具体的优选实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，X1为CD3，R3和R4是氢，R1和R2各自独立地选自氢或氘，X2选自CH3或CD3。
作为本发明的优选实施方案，本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，X1为CD3，R1、R3和R4是氢，R2各自独立地选自氢或氘，X2选自CH3、CD3、CHD2或CH2D。
在另一具体的优选实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，X1为CD3，R1、R3和R4是氢，R2各自独立地选自氢或氘，X2选自CH3或CD3。
作为本发明的优选实施方案，本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，X1为CD3，R2、R3和R4是氢，R1各自独立地选自氢或氘，X2选自CH3、CD3、CHD2或CH2D。
在另一具体的优选实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，X1为CD3，R2、R3和R4是氢，R1各自独立地选自氢或氘，X2选自CH3或CD3。
作为本发明的优选实施方案，本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，X1为CD3，R1、R2、R3和R4是氢，X2选自CH3、CD3、CHD2或CH2D。
在另一具体的优选实施方案中，本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，X1为CD3，R1、R2、R3和R4是氢，R1各自独立地选自氢或氘，X2选自CH3或CD3。
作为本发明的优选实施方案，本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，X1和X2为CD3，R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢或氘。
作为本发明的优选实施方案，本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，X1和X2为CD3，R2是氢，R1、R3和R4各自独立地选自氢或氘。
作为本发明的优选实施方案，本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，X1和X2为CD3，R1是氢，R2、R3和R4各自独立地选自氢或氘。
作为本发明的优选实施方案，本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，X1和X2为CD3，R1和R2是氢，R3和R4各自独立地选自氢或氘。
作为本发明的优选实施方案，本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，X1和X2为CD3，R3和R4是氢，R1和R2各自独立地选自氢或氘。
作为本发明的优选实施方案，本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，X1和X2为CD3，R1、R3和R4是氢，R2各自独立地选自氢或氘。
作为本发明的优选实施方案，本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，X1和X2为CD3，R2、R3和R4是氢，R1各自独立地选自氢或氘。
作为本发明的优选实施方案，本发明提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，X1和X2为CD3，R1、R2、R3和R4是氢。
作为本发明的优选实施方案，本发明涉及上述化合物，其为式(Ia)：
Figure BDA0002544385850000131
其中，
R1选自氢或氘；
X1和X2各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D；
条件是如果X1和X2均是CH3，那么R1是氘。
为本发明的优选实施方案，本发明涉及上述化合物，其为式(Ia)：
Figure BDA0002544385850000132
其中，
R1选自氢或氘；
X1和X2各自独立地选自CH3或CD3；
条件是如果X1和X2均是CH3，那么R1是氘。
作为本发明的优选实施方案中，所述化合物选自下组化合物：
Figure BDA0002544385850000133
Figure BDA0002544385850000141
Figure BDA0002544385850000151
作为本发明的优选实施方案中，所述化合物不包括非氘代化合物。
应理解，本发明式(I)的化合物可以在官能团处衍生，以得到能够在体内转化回母体化合物的衍生物。
药物组合物和施用方法
在另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含本发明化合物(还称为“活性组分”)和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，所述药物组合物包含有效量的活性组分。在一些实施方案中，所述药物组合物包含治疗有效量的活性组分。在一些实施方案中，所述药物组合物包含预防有效量的活性组分。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有0.5-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有1-500mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可接受的赋形剂”是指不会破坏一起调配的化合物的药理学活性的无毒载体、佐剂或媒剂。可以用于本发明组合物中的药学上可接受的载体、佐剂或媒剂包括(但不限于)离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人类血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白)、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅胶、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇以及羊毛脂。
本发明的药物组合物可通过将本发明的化合物与适宜的药学上可接受的赋形剂组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予本发明的化合物或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、透黏膜、经肠给药，或者局部、经皮、吸入、肠胃外、舌下、***内、鼻内、眼内、抚摸内、肌内、皮下、静脉内给药。
本发明的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等等。
对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的赋形剂混合来配置该药物组合物。这些赋形剂能使本发明的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体赋形剂混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅剂，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。如微晶纤维素、葡萄糖溶液、***胶浆、明胶溶液、蔗糖和淀粉糊；滑石、淀粉、硬脂酸钙或硬脂酸；乳糖、蔗糖、淀粉、甘露糖醇、山梨糖醇或磷酸二钙；二氧化硅；交联羟甲基纤维素钠、预交化淀粉、淀粉羟乙酸钠、藻酸、玉米淀粉、马铃薯淀粉、甲基纤维素、琼脂、羟甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮等。可以根据通常药物实践中公知的方法任选地对糖衣剂的核心进行包衣，尤其使用肠溶包衣。
药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。能够使用适当的赋形剂，例如填充剂、缓冲剂或表面活性剂。
本发明化合物可以通过任何使用途径和方法给药，例如通过口服或肠胃外(例如，静脉内)给药。本发明化合物的治疗有效量为从约0.0001到20mg/kg体重/天，例如从0.001到10mg/kg体重/天。
本发明化合物的剂量频率由患者个体的需求决定，例如，每天1次或2次，或每天更多次。给药可以是间歇性的，例如，其中在若干天的期间内，患者接受本发明化合物的每日剂量，接着在若干天或更多天的期间，患者不接受式本发明化合物的每日剂量。
本发明化合物的治疗适应症
本发明的新型化合物是甲状腺激素类似物。因此，本发明的化合物可用于治疗和/或预防由甲状腺激素类似物调节的疾病，特别是代谢疾病，如肥胖、高脂血症、高胆固醇血症和糖尿病，并且可用于其它疾病如NASH(非酒精性的脂肪肝)、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能减退、甲状腺癌和相关病症和疾病。肥胖患者是体重指数为25以上的人。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及一种治疗和/或预防性治疗由甲状腺激素类似物调节的疾病的方法，特别是代谢疾病，如肥胖、高脂血症、高胆固醇血症和糖尿病，以及NASH(非酒精性的脂肪肝)、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能减退、甲状腺癌和相关病症和疾病，该方法包括将如上定义的化合物向人或动物给药。优选给药的化合物的量为约0.01mg/kg至约50mg/kg每天，更优选约0.3mg/kg至约10mg/kg每天，还更优选约0.70mg/kg至约3.5mg/kg每天。
本发明还包括如上定义的化合物的应用，其用于治疗和/或预防性治疗由甲状腺激素类似物调节的疾病，特别是代谢疾病，如肥胖、高脂血症、高胆固醇血症和糖尿病，以及NASH(非酒精性的脂肪肝)、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能减退、甲状腺癌和相关病症和疾病。
本发明还涉及如上所述的化合物的应用，其用于制备药物，所述药物用于治疗和/或预防性治疗由甲状腺激素类似物调节的疾病，特别是代谢疾病，如肥胖、高脂血症、高胆固醇血症和糖尿病，以及NASH(非酒精性的脂肪肝)、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能减退、甲状腺癌和相关病症和疾病。这种药物包含如上所述的化合物。NASH也是更优选的。
代谢疾病的预防和/或治疗是优选的适应症。更优选糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病(2型)。肥胖也是更优选的。高脂血症也是更优选的，特别是高胆固醇血症。
本发明的化合物与现有技术中已知的非氘代化合物相比，具有一系列优点。本发明的优点包括：第一，采用本发明技术方案的化合物和组合物为甲状腺激素类似物调节疾病的治疗和/或预防提供了更有利的治疗工具。第二，改进了化合物在生物体中的代谢，使化合物具有更好的药代动力学参数特性。在这种情况下，可以改变剂量并形成长效制剂，改善适用性。第三，提高了化合物在动物体内的药物浓度，提高了药物疗效。第四，抑制了某些代谢产物，提高化合物的安全性。
实施例
下面结合具体实施例，作进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则份数和百分比为重量份和重量百分比。
通常，在制备流程中，各反应通常在惰性溶剂中，在室温至回流温度(如0℃～100℃，优选0℃～80℃)下进行。反应时间通常为0.1-60小时，优选地为0.5-24小时。
实施例1 2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-5-(丙烷-2-基-1,1,1-d3)-1,6-二氢哒嗪-3- 基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈(化合物M-1)的制备。
Figure BDA0002544385850000181
采用以下路线进行合成：
Figure BDA0002544385850000182
步骤1化合物2的合成
依次将化合物1(5.5g，31.6mmol)、乙醇钠(2.6g，37.9mmol)加入至乙醇(30ml)中，该溶液在70℃搅拌0.5h后，冷却至室温，再将氘代碘甲烷(5.0g，34.7mmol)慢慢滴加到上述溶液中，反应液在室温搅拌反应20h，移除大部分溶剂，残留液用二氯甲烷(40ml×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，除去溶剂得到棕红色油状物5.1g，收率85％。
步骤2化合物3的合成
将氢氧化钾(4.4g，78.4mmol)加入至化合物2(5.0g，26.1mmol)的水(20ml)溶液中，反应液在100℃回流反应3h后，冷却至室温，用浓盐酸调pH值至2左右，旋干大部分水，残留液用丙酮(50ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，除去溶剂得到灰白色固体2.6g，收率74％。
步骤3化合物4的合成
室温下，缓慢地将浓盐酸(40ml)加入至化合物3(2.6g，19.3mmol)中，再升至100℃回流反应12h。反应液用二氯甲烷(50ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，除去溶剂得到棕色油状物0.7g，收率41％。
步骤4化合物6的合成
依次将硝酸银(0.075g，0.436mmol)、化合物4(0.571g，6.10mmol)、三氟乙酸(0.1ml)加入至化合物5(0.65g，4.36mmol)水(20ml)溶液中，反应液升温至70℃，然后慢慢滴加过硫酸铵((NH4)2S2O8，2.0g，8.72mmol，10ml)的水溶液，加完后反应0.5h，用二氯甲烷(30ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，除去溶剂得到油状物0.65g，收率77％。LC-MS(APCI):m/z＝194.23(M+1)+。
步骤5化合物8的合成
依次将化合物6(0.9g，4.63mmol)、化合物7(0.82g，4.63mmol)，碘化亚铜(0.53g，2.78mmol)和碳酸钾(2.60g，18.52mmol)加入至DMSO(20ml)中，该反应液在90℃反应20h，冷却至室温，加水(50ml)淬灭反应，乙酸乙酯(60ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1)，得到灰白色固体1.2g，收率75％。LC-MS(APCI):m/z＝335.59(M+1)+。
步骤6化合物9的合成
将乙酸钠(0.49g，6.00mmol)加入至化合物8(1.0g，3.00mmol)的乙酸(20ml)中，该反应液在100℃反应10h，冷却至室温，旋干大部分溶剂，乙酸乙酯(30ml×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干得中间体，再往其中加入氢氧化钠(20ml，1mol/L)，甲醇(20ml),该反应液回流反应12h，冷却至室温，除去大部分溶剂，用稀盐酸调pH至5，乙酸乙酯(30ml×2)萃取，合并有机相，浓缩液进行柱分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:1)，得到灰白色固体0.8g，收率85％。LC-MS(APCI):m/z＝317.06(M+1)+。
步骤7化合物11的合成
依次将化合物9(0.5g，1.58mmol)、浓盐酸(7ml)加入至水(15ml)中，该溶液降至0℃后，将亚硝酸钠(0.143g，2.05mmol，2ml)的水溶液慢慢滴加到上溶液中，反应0.5h，另一个反应器中，将化合物10(0.246g，1.58mmol)、吡啶(5ml)、水(15ml)加入其中，该溶液降至0℃，然后将上一反应器中反应液快速倒入其中，再搅拌反应0.5h，反应完全后，乙酸乙酯(30ml×2)萃取，合并有机相，干燥，旋干得到橘红色固体0.56g，收率74％。LC-MS(APCI):m/z＝484.36(M+1)+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.21(s,1H),10.99(s,2H),7.99(s,2H),7.36(s,1H),4.19(q,J＝7.1Hz,2H),3.01(d,J＝6.7Hz,1H),1.17(s,6H).
步骤8化合物M-1的合成
将乙酸钠(0.42g，5.15mmol)加入至化合物11(0.5g，1.03mmol)的乙酸(15ml)中，该反应液在120℃反应2h，冷却至室温，旋干大部分溶剂，加入少量水，乙酸乙酯(20ml×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干得粗品，再加入活性炭(0.5g)，乙腈(20ml)回流反应2小时，冷却，过滤，旋干得产物0.21g，收率46％。LC-MS(APCI):m/z＝438.21(M+1)+。1HNMR(500MHz,DMSO)δ13.21(s,1H),12.19(s,1H),7.89(s,2H),7.46(s,1H),3.19(m,1H),1.17(d,3H).
实施例2 2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-5-(丙烷-2-基-1,1,1，3,3,3-d6)-1,6-二氢 哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈(化合物M-2)的制 备。
Figure BDA0002544385850000201
采用以下路线进行合成：
Figure BDA0002544385850000211
步骤1化合物13的合成
依次将化合物12(4.0g，25.0mmol)、乙醇钠(4.0g，57.5mmol)加入至乙醇(30ml)中，该溶液在70℃搅拌0.5h后，冷却至室温，再将氘代碘甲烷(8.0g，55.0mmol)慢慢滴加到上述溶液中，反应液在室温搅拌下反应20h，移除大部分溶剂，残留液用二氯甲烷(50ml×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，除去溶剂得到棕红色油状物3.8g，收率78％。
步骤2化合物14的合成
将氢氧化钾(2.1g，38.7mmol)加入至化合物13(3.0g，15.5mmol)的水(20ml)溶液中，反应液在100℃回流反应3h后，冷却至室温，用浓盐酸调pH值至2左右，旋干大部分水，残留液用丙酮(60ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，除去溶剂得到灰白色固体1.6g，收率76％。
步骤3化合物15的合成
室温下，缓慢地将浓盐酸(30ml)加入至化合物14(1.6g，11.6mmol)中，再升至100℃回流反应12h。反应液用二氯甲烷(50ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，除去溶剂得到棕色油状物0.6g，收率60％。
步骤4化合物16的合成
依次将硝酸银(0.08g，0.473mmol)、化合物15(0.58g，6.15mmol)、三氟乙酸(0.1ml)加入至化合物5(0.7g，4.73mmol)的水(20ml)溶液中，反应液升温至70℃，然后慢慢滴加过硫酸铵(2.1g，9.46mmol，10ml)的水溶液，加完后反应0.5h，用二氯甲烷(30ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，除去溶剂得到油状物0.75g，收率80％。LC-MS(APCI):m/z＝197.09(M+1)+。
步骤5化合物17的合成
依次将化合物16(0.7g，3.55mmol)、化合物7(0.62g，3.55mmol)，碘化亚铜(0.41g，2.13mmol)和碳酸钾(1.90g，14.12mmol)加入至DMSO(20ml)中，该反应液在90℃反应20h，冷却至室温，加水(50ml)淬灭反应，乙酸乙酯(60ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1)，得到灰白色固体0.8g，收率67％。LC-MS(APCI):m/z＝338.65(M+1)+。
步骤6化合物18的合成
将乙酸钠(0.41g，4.80mmol)加入至化合物17(0.8g，2.40mmol)的乙酸(20ml)中，该反应液在100℃反应10h，冷却至室温，旋干大部分溶剂，乙酸乙酯(30ml×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干得中间体，再往其中加入氢氧化钠(20ml，1mol/L)，甲醇(20ml),该反应液回流反应12h，冷却至室温，除去大部分溶剂，用稀盐酸调pH至5，乙酸乙酯(30ml×2)萃取，合并有机相，浓缩液进行柱分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:1)，得到灰白色固体0.56g，收率74％。LC-MS(APCI):m/z＝320.20(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.12(s,1H),7.25(s,1H),6.65(s,2H),5.61(s,2H),2.97(s,1H).
步骤7化合物19的合成
依次将化合物18(0.5g，1.58mmol)、浓盐酸(7ml)加入至水(15ml)中，该溶液降至0℃后，将亚硝酸钠(0.143g，2.05mmol，2ml)的水溶液慢慢滴加到上述溶液中，反应0.5h，另一个反应器中，将化合物10(0.246g，1.58mmol)、吡啶(5ml)、水(15ml)加入其中，该溶液降至0℃，然后将上一反应器中反应液快速倒入其中，再搅拌反应0.5h，反应完全后，乙酸乙酯(30ml×2)萃取，合并有机相，干燥，旋干得到橘红色固体0.48g，收率63％。LC-MS(APCI):m/z＝487.33(M+1)+。
步骤8化合物M-2的合成
将乙酸钠(0.34g，4.44mmol)加入至化合物19(0.4g，0.82mmol)的乙酸(15ml)中，该反应液在120℃反应2h，冷却至室温，旋干大部分溶剂，加入少量水，乙酸乙酯(20ml×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干得粗品，再加入活性碳(0.4g)，乙腈(20ml)回流反应2小时，冷却，过滤，旋干得产物0.15g，收率42％。LC-MS(APCI):m/z＝441.26(M+1)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.12(s,1H),12.32(s,1H),7.55(s,2H),7.15(s,1H),3.05(s,1H).
实施例3 2-(3,5-二氯-4-((6-氧代-5-(丙烷-2-基-1,1,1，3,3,3-d6)-1,6-二氢 哒嗪-3-基)氧基)苯基-2，2,6-d2)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈(化合物 M-2)的制备。
Figure BDA0002544385850000231
采用以下路线进行合成：
Figure BDA0002544385850000232
步骤1化合物20的合成
依次将化合物7(2.0g，11.2mmol)、氘代盐酸(0.52g，13.5mmol)加入至重水(15ml)溶液中，该反应液在微波180℃搅拌反应0.5h，反应液冷却至室温，用碳酸钠溶液调pH值7左右，用乙酸乙酯(30ml×2)萃取，有机相再用饱和氯化钠洗2次，收集有机相，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，得到红棕色液体1.5g，收率75％。
步骤2化合物21的合成
依次将化合物16(1.0g，5.07mmol)、化合物20(0.91g，5.07mmol)，碘化亚铜(0.57g，3.04mmol)和碳酸钾(2.79g，20.28mmol)加入至DMSO(20ml)中，该反应液在90℃反应20h，冷却至室温，加水(50ml)淬灭反应，乙酸乙酯(60ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1)，得到灰白色固体0.95g，收率56％。LC-MS(APCI):m/z＝341.05(M+1)+。
步骤3化合物22的合成
将乙酸钠(0.25g，2.94mmol)加入至化合物21(0.5g，1.47mmol)的乙酸(20ml)中，该反应液在100℃反应10h，冷却至室温，旋干大部分溶剂，乙酸乙酯(30ml×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干得中间体，再往其中加入氢氧化钠(20ml，1mol/L)，甲醇(20ml),该反应液回流反应12h，冷却至室温，除去大部分溶剂，用稀盐酸调pH至5，乙酸乙酯(30ml×2)萃取，合并有机相，浓缩液进行柱分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:1))，得到灰白色固体0.38g，收率80％。LC-MS(APCI):m/z＝322.14(M+1)+。
步骤4化合物23的合成
依次将化合物22(0.5g，1.57mmol)、浓盐酸(7ml)加入至水(15ml)中，该溶液降至0℃后，将亚硝酸钠(0.143g，2.05mmol，2ml)的水溶液慢慢滴加到上溶液中，反应0.5h，另一个反应器中，将化合物10(0.246g，1.57mmol)、吡啶(5ml)、水(15ml)加入其中，该溶液降至0℃，然后将上一反应器中反应液快速倒入其中，再搅拌反应0.5h，反应完全后，乙酸乙酯(30ml×2)萃取，合并有机相，干燥，旋干得到橘红色固体0.4g，收率53％。LC-MS(APCI):m/z＝489.11(M+1)+。
步骤5化合物M-3的合成
将乙酸钠(0.34g，4.44mmol)加入至化合物23(0.4g，0.82mmol)的乙酸(15ml)中，该反应液在120℃反应2h，冷却至室温，旋干大部分溶剂，加入少量水，乙酸乙酯(20ml×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干得粗品，再加入活性碳(0.4g),乙腈(20ml)回流反应2小时，冷却，过滤，旋干得产物0.1g，收率28％。LC-MS(APCI):m/z＝443.09(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.12(s,1H),12.32(s,1H),7.15(s,1H),3.05(s,1H).
实施例4 2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基- 2,6-d2)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈(化合物M-4)的制备。
Figure BDA0002544385850000251
采用以下路线进行合成：
Figure BDA0002544385850000252
步骤1化合物24的合成
依次将硝酸银(0.16g，0.94mmol)、异丁酸(1.16g，12.3mmol)、三氟乙酸(0.2ml)加入至化合物5(1.4g，9.4mmol)水(30ml)溶液中，反应液升温至70℃，然后慢慢滴加过硫酸铵(4.2g，18.8mmol，20ml)的水溶液，加完后反应0.5h，用二氯甲烷(30ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，除去溶剂得到油状物1.6g，收率88％。LC-MS(APCI):m/z＝191.22(M+1)+。
步骤2化合物25的合成
依次将化合物24(1.05g，5.33mmol)、化合物20(0.93g，5.33mmol)，碘化亚铜(0.61g，3.2mmol)和碳酸钾(2.85g，21.12mmol)加入至DMSO(20ml)中，该反应液在90℃反应20h，冷却至室温，加水(50ml)淬灭反应，乙酸乙酯(60ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1)，得到灰白色固体1.3g，收率74％。LC-MS(APCI):m/z＝334.31(M+1)+。
步骤3化合物26的合成
将乙酸钠(0.49g，6.0mmol)加入至化合物25(1.0g，3.0mmol)的乙酸(20ml)中，该反应液在100℃反应10h，冷却至室温，旋干大部分溶剂，乙酸乙酯(30ml×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干得中间体，再往其中加入氢氧化钠(20ml，1mol/L)，甲醇(20ml),该反应液回流反应12h，冷却至室温，除去大部分溶剂，用稀盐酸调pH至5，乙酸乙酯(30ml×2)萃取，合并有机相，浓缩液进行柱分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:1)，得到灰白色固体0.60g，收率63％。LC-MS(APCI):m/z＝316.19(M+1)+。
步骤4化合物27的合成
依次将化合物26(0.5g，1.58mmol)、浓盐酸(7ml)加入至水(15ml)中，该溶液降至0℃后，将亚硝酸钠(0.143g，2.05mmol，2ml)的水溶液慢慢滴加到上溶液中，反应0.5h，另一个反应器中，将化合物10(0.246g，1.58mmol)、吡啶(5ml)、水(15ml)加入其中，该溶液降至0℃，然后将上一反应器中反应液快速倒入其中，再搅拌反应0.5h，反应完全后，乙酸乙酯(30ml×2)萃取，合并有机相，干燥，旋干得到橘红色固体0.55g，收率72％。LC-MS(APCI):m/z＝483.52(M+1)+。
步骤5化合物M-4的合成
将乙酸钠(0.47g，5.70mmol)加入至化合物27(0.55g，1.13mmol)的乙酸(15ml)中，该反应液在120℃反应2h，冷却至室温，旋干大部分溶剂，加入少量水，乙酸乙酯(20ml×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干得粗品，再加入活性碳(0.4g),乙腈(20ml)回流反应2小时，冷却，过滤，旋干得产物0.2g，收率40％。LC-MS(APCI):m/z＝437.16(M+1)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.15(s,1H),12.52(s,1H),7.05(s,1H),3.05(s,1H).1.18(d,6H).
生物活性测试。
(1)TRβ结合实验
试剂和耗材：
生物素-SRC2-2共激活肽(Sangon Biotech)，TRβLBD，GST(Invitrogen,目录号PV4764)，铕anti-GST(Cisbio,目录号61GSTKLB)，链霉亲和-D2(Cisbio,目录号610SADAB)，DTT(Invitrogen,目录号P2325)，DMSO(Sigma,目录号D8418)，T3(MCE,目录号HY-A0070)，96孔板(Nunc,目录号249944)，384孔板(Greiner,目录号784076)。
具体实验方法：
反应缓冲溶液的配制：50mM Tris-HCl缓冲溶液(pH7.4)含有100mM NaCl，1mMEDTA，50mM KF，1mM DTT，1mM MgCl2，10％甘油，0.01％NP-40和0.1％BSA。
化合物测试：a)在DMSO中制备10μMRef(T3)或1mM化合物；b)使用DMSO从10μM进行T3或1mM化合物的3倍连续稀释，在96孔板中进行10次剂量；c)将每种100X化合物连续稀释稀释至4X；d)将5ul化合物连续稀释液加入384孔板中；e)将5ulTRβLBD加入测定板中；f)通过向测定板的每个孔中加入10ul溶液(400nM生物素-SCC2-2和抗GST Eu和50nM抗生物素-d2)开始反应；g)在室温下孵育3小时，避光；h)在Envision 2104读板器上读取波长为665nm和615nm的板。
数据分析：
a)计算每个孔的比率(Ratio665nm/615nm-Ratiobackground)；
b)按下述公示计算％活性：
Figure BDA0002544385850000271
Figure BDA0002544385850000272
：整个平板上阳性对照的平均比率，
Figure BDA0002544385850000273
：整个板块的阴性对照的平均比率；
c)通过使用Graphpad 5.0将％活性值和化合物浓度对数拟合到非线性回归(剂量响应-可变斜率)来计算EC50,其中A表示EC50≤200nM，B表示EC50为200-500nM，C表示EC50为500-1000nM，D表示EC50>1000nM
在上述TRβ结合实验中测试了本发明化合物的EC50值。如下表1所示，本发明化合物是甲状激素受体激动剂。
表1：
实施例化合物 EC<sub>50</sub>(nM)
MGL-3196 B
化合物M-1 B
化合物M-2 B
化合物M-3 B
化合物M-4 B
(2)代谢稳定性评价
微粒体实验：人肝微粒体：0.5mg/mL，Xenotech；大鼠肝微粒体：0.5mg/mL，Xenotech；辅酶(NADPH/NADH)：1mM，Sigma Life Science；氯化镁：5mM，100mM磷酸盐缓冲剂(pH为7.4)。
储备液的配制：精密称取一定量的实施例化合物的粉末，并用DMSO分别溶解至5mM。
磷酸盐缓冲液(100mM，pH7.4)的配制：取预先配好的150mL的0.5M磷酸二氢钾和700mL的0.5M磷酸氢二钾溶液混合，再用0.5M磷酸氢二钾溶液调节混合液pH值至7.4，使用前用超纯水稀释5倍，加入氯化镁，得到磷酸盐缓冲液(100mM)，其中含100mM磷酸钾，3.3mM氯化镁，pH为7.4。
配制NADPH再生***溶液(含有6.5mM NADP，16.5mM G-6-P，3U/mL G-6-P D，3.3mM氯化镁)，使用前置于湿冰上。
配制终止液：含有50ng/mL盐酸***和200ng/mL甲苯磺丁脲(内标)的乙腈溶液。取25057.5μL磷酸盐缓冲液(pH7.4)至50mL离心管中，分别加入812.5μL人肝微粒体，混匀，得到蛋白浓度为0.625mg/mL的肝微粒体稀释液。取25057.5μL磷酸盐缓冲液(pH7.4)至50mL离心管中，分别加入812.5μL SD大鼠肝微粒体，混匀，得到蛋白浓度为0.625mg/mL的肝微粒体稀释液。
样品的孵育：用含70％乙腈的水溶液将相应化合物的储备液分别稀释至0.25mM，作为工作液，备用。分别取398μL的人肝微粒体或者大鼠肝微粒体稀释液加入96孔孵育板中(N＝2)，分别加入2μL 0.25mM的的工作液中，混匀。
代谢稳定性的测定：在96孔深孔板的每孔中加入300μL预冷的终止液，并置于冰上，作为终止板。将96孔孵育板和NADPH再生***置于37℃水浴箱中，100转/分钟震荡，预孵5min。从孵育板每孔取出80μL孵育液加入终止板，混匀，补充20μL NADPH再生***溶液，作为0min样品。再向孵育板每孔加入80μL的NADPH再生***溶液，启动反应，开始计时。相应化合物的反应浓度为1μM，蛋白浓度为0.5mg/mL。分别于反应10、30、90min时，各取100μL反应液，加入终止板中，涡旋3min终止反应。将终止板于5000×g，4℃条件下离心10min。取100μL上清液至预先加入100μL蒸馏水的96孔板中，混匀，采用LC-MS/MS进行样品分析。
数据分析：通过LC-MS/MS***检测相应化合物及内标的峰面积，计算化合物与内标峰面积比值。通过化合物剩余量的百分率的自然对数与时间作图测得斜率，并根据以下公式计算t1/2和CLint，其中V/M即等于1/蛋白浓度。
Figure BDA0002544385850000281
t1/2(min)；CLint(μL/min/mg)。
对本发明化合物及其没有氘代的化合物同时测验比较，评价其在人和大鼠肝微粒体的代谢稳定性，代表性实施例化合物的t1/2和CLint的值如下表2所示。采用未经氘代的化合物MGL-3196作为对照品。在人和大鼠肝微粒体实验中，通过与未经氘代的化合物MGL-3196对照，本发明化合物可以明显改善代谢稳定性。
表2：
Figure BDA0002544385850000282
Figure BDA0002544385850000291
(3)大鼠药代动力学实验
6只雄性Sprague-Dawley大鼠，7-8周龄，体重约210g，分成2组，每组3只，经静脉或口服单个剂量的化合物(口服10mg/kg)，比较其药代动力学差异。
大鼠采用标准饲料饲养，给予水。试验前16小时开始禁食。药物用PEG400和二甲亚砜溶解。眼眶采血，采血的时间点为给药后0.083小时，0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、12小时和24小时。
大鼠吸入***后短暂麻醉，眼眶采集300μL血样于试管。试管内有30μL 1％肝素盐溶液。使用前，试管于60℃烘干过夜。在最后一个时间点血样采集完成之后，大鼠***麻醉后处死。
血样采集后，立即温和地颠倒试管至少5次，保证混合充分后放置于冰上。血样在4℃ 5000rpm离心5分钟，将血浆与红细胞分离。用移液器吸出100μL血浆到干净的塑料离心管中，标明化合物的名称和时间点。血浆在进行分析前保存在-80℃。用LC-MS/MS测定血浆中本发明化合物的浓度。药代动力学参数基于每只动物在不同时间点的血药浓度进计算。
实验表明，本发明化合物在动物体内具有更好的药代动力学性质，因此具有更好的药效学和治疗效果。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。

Claims (3)

1.中间体化合物，其选自：
Figure FDA0003143527390000011
2.中间体化合物，其选自：
Figure FDA0003143527390000012
3.中间体化合物，其选自：
Figure FDA0003143527390000021
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