RU2014149145A - Композиции и способы получения и применения эндодермальных клеток и гепатоцитов - Google Patents

Композиции и способы получения и применения эндодермальных клеток и гепатоцитов Download PDF

Info

Publication number
RU2014149145A
RU2014149145A RU2014149145A RU2014149145A RU2014149145A RU 2014149145 A RU2014149145 A RU 2014149145A RU 2014149145 A RU2014149145 A RU 2014149145A RU 2014149145 A RU2014149145 A RU 2014149145A RU 2014149145 A RU2014149145 A RU 2014149145A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
cells
ylmethyl
morpholin
indazol
population
Prior art date
Application number
RU2014149145A
Other languages
English (en)
Inventor
Эстелль ДОУДМЕНТ
Хирдеш УППАЛ
Original Assignee
Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of RU2014149145A publication Critical patent/RU2014149145A/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K35/37—Digestive system
    • A61K35/39—Pancreas; Islets of Langerhans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K35/37—Digestive system
    • A61K35/407—Liver; Hepatocytes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
    • C12N5/0602—Vertebrate cells
    • C12N5/0603—Embryonic cells ; Embryoid bodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
    • C12N5/0602—Vertebrate cells
    • C12N5/0603—Embryonic cells ; Embryoid bodies
    • C12N5/0606—Pluripotent embryonic cells, e.g. embryonic stem cells [ES]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
    • C12N5/0602—Vertebrate cells
    • C12N5/0613—Cells from endocrine organs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
    • C12N5/0602—Vertebrate cells
    • C12N5/067—Hepatocytes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
    • C12N5/0602—Vertebrate cells
    • C12N5/067—Hepatocytes
    • C12N5/0672—Stem cells; Progenitor cells; Precursor cells; Oval cells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
    • C12N5/0602—Vertebrate cells
    • C12N5/0676—Pancreatic cells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
    • C12N5/0602—Vertebrate cells
    • C12N5/0676—Pancreatic cells
    • C12N5/0678—Stem cells; Progenitor cells; Precursor cells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
    • C12N2501/10—Growth factors
    • C12N2501/16—Activin; Inhibin; Mullerian inhibiting substance
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
    • C12N2501/40—Regulators of development
    • C12N2501/415—Wnt; Frizzeled
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
    • C12N2501/70—Enzymes
    • C12N2501/72—Transferases (EC 2.)
    • C12N2501/727—Kinases (EC 2.7.)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
    • C12N2501/999—Small molecules not provided for elsewhere
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2506/00—Differentiation of animal cells from one lineage to another; Differentiation of pluripotent cells
    • C12N2506/02—Differentiation of animal cells from one lineage to another; Differentiation of pluripotent cells from embryonic cells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2506/00—Differentiation of animal cells from one lineage to another; Differentiation of pluripotent cells
    • C12N2506/45—Differentiation of animal cells from one lineage to another; Differentiation of pluripotent cells from artificially induced pluripotent stem cells

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Developmental Biology & Embryology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

1. Изолированная популяция клеток эндодермы, в которой по меньшей мере 83% клеток экспрессирует SOX17, по меньшей мере 77% клеток экспрессирует FoxA2, или по меньшей мере 76% клеток экспрессирует хемокиновый рецептор CXCR4.2. Изолированная популяция клеток эндодермы по п. 1, в которой по меньшей мере 83% клеток экспрессирует SOX17 и по меньшей мере 77% клеток экспрессирует FoxA2.3. Изолированная популяция клеток эндодермы по п. 1 или 2, в которой по меньшей мере 77% клеток экспрессирует FoxA2, и по меньшей мере 76% клеток экспрессирует CXCR4.4. Изолированная популяция клеток эндодермы по п. 1, в которой по меньшей мере 83% клеток экспрессирует SOX17, и по меньшей мере 76% клеток экспрессирует CXCR4.5. Изолированная популяция клеток эндодермы по п. 1, в которой по меньшей мере 83% клеток экспрессирует SOX17, по меньшей мере 77% клеток экспрессирует FoxA2, и по меньшей мере 76% клеток экспрессирует CXCR4.6. Изолированная популяция клеток эндодермы по п. 1, в которой указанные клетки эндодермы обладают способностью превращаться в гепатоциты, панкреатические клетки, предшественники панкреатических клеток, клетки печени, клетки легких, клетки-предшественники дыхательных путей или клетки легочного эпителия.7. Банк стабильных клеток эндодермы, включающий одну или более популяций клеток эндодермы, в которой по меньшей мере 83% клеток экспрессирует SOX17, по меньшей мере 77% клеток экспрессирует FoxA2, и/или по меньшей мере 76% клеток экспрессирует CXCR4, причем указанная популяция сохраняет данный фенотип на протяжении по меньшей мере 10 пассажей.8. Банк клеток по п. 7, в котором указанные клетки эндодермы обладают способностью превращаться в гепатоциты, панкреатические клетки, предшественники панкреатических клеток, клетки печени, клетки легких, клетки-предшественники дыхате

Claims (71)

1. Изолированная популяция клеток эндодермы, в которой по меньшей мере 83% клеток экспрессирует SOX17, по меньшей мере 77% клеток экспрессирует FoxA2, или по меньшей мере 76% клеток экспрессирует хемокиновый рецептор CXCR4.
2. Изолированная популяция клеток эндодермы по п. 1, в которой по меньшей мере 83% клеток экспрессирует SOX17 и по меньшей мере 77% клеток экспрессирует FoxA2.
3. Изолированная популяция клеток эндодермы по п. 1 или 2, в которой по меньшей мере 77% клеток экспрессирует FoxA2, и по меньшей мере 76% клеток экспрессирует CXCR4.
4. Изолированная популяция клеток эндодермы по п. 1, в которой по меньшей мере 83% клеток экспрессирует SOX17, и по меньшей мере 76% клеток экспрессирует CXCR4.
5. Изолированная популяция клеток эндодермы по п. 1, в которой по меньшей мере 83% клеток экспрессирует SOX17, по меньшей мере 77% клеток экспрессирует FoxA2, и по меньшей мере 76% клеток экспрессирует CXCR4.
6. Изолированная популяция клеток эндодермы по п. 1, в которой указанные клетки эндодермы обладают способностью превращаться в гепатоциты, панкреатические клетки, предшественники панкреатических клеток, клетки печени, клетки легких, клетки-предшественники дыхательных путей или клетки легочного эпителия.
7. Банк стабильных клеток эндодермы, включающий одну или более популяций клеток эндодермы, в которой по меньшей мере 83% клеток экспрессирует SOX17, по меньшей мере 77% клеток экспрессирует FoxA2, и/или по меньшей мере 76% клеток экспрессирует CXCR4, причем указанная популяция сохраняет данный фенотип на протяжении по меньшей мере 10 пассажей.
8. Банк клеток по п. 7, в котором указанные клетки эндодермы обладают способностью превращаться в гепатоциты, панкреатические клетки, предшественники панкреатических клеток, клетки печени, клетки легких, клетки-предшественники дыхательных путей или клетки легочного эпителия.
9. Способ получения популяции клеток эндодермы, включающий: приведение в контакт популяции стволовых клеток с эффективным количеством селективного ингибитора фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) альфа и эффективным количеством Активина А, и культивирование клеток в условиях, достаточных для получения популяции клеток эндодермы.
10. Способ по п. 9, при котором по меньшей мере 83% клеток в популяции клеток эндодермы экспрессирует SOX17, по меньшей мере 77% клеток в популяции клеток эндодермы экспрессирует FoxA2 или по меньшей мере 76% клеток в популяции клеток эндодермы экспрессирует CXCR4.
11. Способ по п. 10, при котором по меньшей мере 83% клеток экспрессирует SOX17 и по меньшей мере 77% клеток экспрессирует FoxA2.
12. Способ по п. 10 или 11, при котором по меньшей мере 77% клеток экспрессирует FoxA2, и по меньшей мере 76% клеток экспрессирует CXCR4.
13. Способ по п. 10, при котором 83% клеток экспрессирует SOX17, и по меньшей мере 76% клеток экспрессирует CXCR4.
14. Способ по п. 10, при котором по меньшей мере 83% клеток экспрессирует SOX17, по меньшей мере 77% клеток экспрессирует FoxA2, и по меньшей мере 76% клеток экспрессирует CXCR4.
15. Способ по п. 9, при котором указанные клетки эндодермы обладают способностью превращаться в гепатоциты, панкреатические клетки, предшественники панкреатических клеток, клетки печени или клетки эпителия легких.
16. Способ по п. 9, при котором указанные клетки эндодермы обладают более высокой жизнеспособностью и/или пролиферацией, по сравнению со стволовыми клетками, которые не приводили в контакт с селективным ингибитором PI3K альфа и Активином А.
17. Способ по п. 9, при котором указанные стволовые клетки представляют собой стволовые клетки взрослых, эмбриональные стволовые клетки или индуцированные плюрипотентные стволовые клетки.
18. Способ по п. 9, при котором указанные стволовые клетки культивируют в подходящем матригеле.
19. Способ по п. 9, при котором указанные стволовые клетки культивируют в суспензии.
20. Способ по п. 9, при котором селективный ингибитор киназы PI3K альфа представляет собой соединение, представляющее собой конденсированный пиримидин формулы (I):
Figure 00000001
где А представляет собой тиофеновое или фурановое кольцо;
n равно 1 или 2;
R1 представляет собой группу формулы:
Figure 00000002
где m равно 0 или 1;
R30 представляет собой Н или С1-С6-алкил;
R4 и R5 образуют совместно с атомом азота, к которому они присоединены, 5- или 6-членную насыщенную N-содержащую гетероциклическую группу, включающую 0 или 1 дополнительных гетероатомов, выбранных из N, S и О, которые могут быть конденсированы с бензольным кольцом, незамещенную или замещенную; или один из R4 и R5 представляет собой алкил, а другой представляет собой 5- или 6-членную насыщенную N-содержащую гетероциклическую группу, раскрытую выше, или алкильную группу, замещенную 5- или 6-членной насыщенной N-содержащей гетероциклической группой, раскрытой выше;
R2 выбран из:
(а)
Figure 00000003
где R6 и R7 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, радикал морфолина, тиоморфолина, пиперидина, пиперазина, оксазепана или тиазепана, незамещенный или замещенный; и
(b)
Figure 00000004
где Y представляет собой С2-С4-алкиленовую цепь, содержащую между составляющими атомами углерода цепи и/или на одном или обоих концах цепи один или два гетероатома, выбранных из О, N и S, незамещенную или замещенную;
и R3 представляет собой индазольную группу, незамещенную или замещенную;
или его фармацевтически приемлемую соль.
21. Способ по п. 20, при котором указанный конденсированный пиримидин имеет формулу (Ia):
Figure 00000005
где Х представляет собой S или О, a R1, R2, R3 и n таковы, как определено в п. 20.
22. Способ по п. 20, при котором указанный конденсированный пиримидин имеет формулу (Ib):
Figure 00000006
где Х представляет собой S или О, a R1, R2, R3 и n таковы, как определено в п. 20.
23. Способ по п. 20, при котором указанное соединение выбрано из следующих:
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-(4-метилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин;
диметиламид 4-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]-пиперазин-1-сульфоновой кислоты;
{4-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]-пиперазин-1-ил}-морфолин-4-ил-метанон;
(2-метоксиэтил)-метиламид 4-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты;
{4-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]-пиперазин-1-ил}-N,N-диметилацетамид;
диметиламид 4-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты;
2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-6-[4-(3-морфолин-4-илпропан-1-сульфонил)-пиперазин-1-илметил]-тиено[3,2-d]пиримидин;
{1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]-пиперидин-4-ил}-(2-метоксиэтил)-метиламин;
(3-{4-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]-пиперазин-1-сульфонил}-пропил)-диметиламин;
2-{4-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]-пиперазин-1-ил}-2-метилпропан-1-ол;
1′-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]-[1,4′]бипиперидинил;
2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-6-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-илметил)-тиено[3,2-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-6-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-илметил)-тиено[3,2-d]пиримидин;
1-(2-гидроксиэтил)-4-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]-пиперазин-2-он;
6-(4-циклопропилметилпиперазин-1-илметил)-2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-6-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-илметил)-тиено[3,2-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-6-[4-(2,2,2-трифторэтил)-пиперазин-1-илметил]-тиено[3,2-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-6-(4-тиазол-2-илпиперазин-1-илметил)-тиено[3,2-d]пиримидин;
2-(6-фтор-1Н-индазол-4-ил)-6-(4-метилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-6-(4-пиридин-2-илметилпиперазин-1-илметил)-тиено[3,2-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-6-(4-тиазол-2-илметилпиперазин-1-илметил)-тиено[3,2-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-[4-(5-метилфуран-2-илметил)-пиперазин-1-илметил]-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин;
амид 1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-[4-(2-метокси-1,1-диметил-этил)-пиперазин-1-илметил]-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-[(3R,5S)-4-(2-метоксиэтил)-3,5-диметилпиперазин-1-илметил]-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин;
(2-метоксиэтил)-метиламид 1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
диметиламид 1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-6-(4-пиридин-3-илметилпиперазин-1-илметил)-тиено[3,2-d]пиримидин;
метиламид 1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты;
2-{4-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]-пиперазин-1-ил}-N-метилизобутирамид;
2-{4-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]-пиперазин-1-ил}-2-метил-1-пирролидин-1-илпропан-1-он;
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-[4-(1-метил-1Н-имидазол-2-илметил)-пиперазин-1-илметил]-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-[4-(5-метилизоксазол-3-илметил)-пиперазин-1-илметил]-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин;
1-{4-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]-пиперазин-1-ил}-2-метилпропан-2-ол;
циклопропилметил-{1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]-пиперидин-4-ил}-(2-метоксиэтил)-амин;
6-[4-(1-этил-1-метоксиметилпропил)-пиперазин-1-илметил]-2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-[4-(1-метоксиметилциклопропил)-пиперазин-1-илметил]-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин;
{1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]-пиперидин-4-ил}-(2-метоксиэтил)-(2,2,2-трифторэтил)-амин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-[4-(2-метоксиэтил)-пиперазин-1-илметил]-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин;
{1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]-пиперидин-4-ил}-метанол;
2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-6-(4-пиридин-4-илметилпиперазин-1-илметил)-тиено[3,2-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-[4-(6-метилпиридин-2-илметил)-пиперазин-1-илметил]-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-[4-(4-метилтиазол-2-илметил)-пиперазин-1-илметил]-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин;
{1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]-пиперидин-4-ил}-пиридин-2-иламин;
N-{1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]-пиперидин-4-ил}-2-метокси-N-метилацетамид;
N-{1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]-пиперидин-4-ил}-N-метилметансульфонамид;
{1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]-пиперидин-4-ил}-(3-метоксипропил)-метиламин;
6-((3S,5R)-3,5-диметил-4-пиридин-2-илметилпиперазин-1-илметил)-2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-(4-метоксиметилпиперидин-1-илметил)-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин;
{1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]-пиперидин-4-ил}-(2-метоксиэтил)-тиазол-2-илметиламин;
1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]-4-пиридин-2-илметилпиперидин-4-ол;
{1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]-пиперидин-4-ил}-изопропил-(2-метоксиэтил)-амин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-6-[4-(пиридин-2-илокси)-пиперидин-1-илметил]-тиено[3,2-d]пиримидин;
N-{1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]-пиперидин-4-ил}-N-(2-метоксиэтил)-метансульфонамид;
2-{1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]-пиперидин-4-ил}-пропан-2-ол;
2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-6-[4-(1-оксипиридин-3-илметил)-пиперазин-1-илметил]-тиено[3,2-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-6-(4-морфолин-4-илметилпиперидин-1-илметил)-тиено[3,2-d]пиримидин;
{1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]-пиперидин-4-илметил}-(2-метоксиэтил)-метиламин;
{1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]-пиперидин-4-илметил}-диметиламин;
{1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]-пиперидин-3-ил}-(2-метоксиэтил)-метиламин;
метиламид 1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]-пиперидин-3-карбоновой кислоты;
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-(3-метоксиметилпиперидин-1-илметил)-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-6-(4-пиридин-2-илметилпиперидин-1-илметил)-тиено[3,2-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-[4-(2-метоксиэтокси)-пиперидин-1-илметил]-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин;
6-((3R,5S)-3,5-диметил-4-тиазол-2-илметилпиперазин-1-илметил)-2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-6-[4-(1-оксипиридин-2-илметил)-пиперазин-1-илметил]-тиено[3,2-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-[4-(2-метоксиэтил)-пиперидин-1-илметил]-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-(4-метансульфонилпиперидин-1-илметил)-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин;
{1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]-пиперидин-4-ил}-(3-метансульфонилпропил)-метиламин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-[4-(3-метоксипропан-1-сульфонил)-пиперидин-1-илметил]-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин;
метиламид (R)-1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]-пиперидин-3-карбоновой кислоты;
метиламид (S)-1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]-пиперидин-3-карбоновой кислоты;
6-(4-имидазол-1-илметилпиперидин-1-илметил)-2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-6-морфолин-4-илметил-тиено[3,2-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-(3-метилпиперидин-1-илметил)-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин;
{1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]-пиперидин-3-ил}-метанол;
2-{1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]-пиперидин-4-ил}-этанол;
1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]-4-тиазол-2-илпиперидин-4-ол;
2-(1-метил-1Н-индазол-4-ил)-6-(4-метилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин;
2-(2-метил-2Н-индазол-4-ил)-6-(4-метилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-6-(4-тиазол-4-илметилпиперазин-1-илметил)-тиено[3,2-d]пиримидин;
1-{4-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]-пиперазин-1-ил}-3-феноксипропан-2-ол;
6-[4-(1Н-имидазол-2-илметил)-пиперазин-1-илметил]-2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин;
6-[4-(3Н-имидазол-4-илметил)-пиперазин-1-илметил]-2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-6-((2S,6R)-2,4,6-триметилпиперазин-1-илметил)-тиено[3,2-d]пиримидин;
{4-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]-1-метансульфонилпиперазин-2-ил}-метанол; и
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-(4-метансульфонил-3-метоксиметилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин;
а также фармацевтически приемлемые соли перечисленных выше соединений.
24. Способ по п. 20, при котором селективный ингибитор фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) альфа выбран из следующих соединений:
Figure 00000007
Figure 00000008
25. Способ по п. 20, при котором селективный ингибитор фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) альфа выбран из следующих соединений:
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
26. Способ по п. 20, при котором селективный ингибитор киназы PI3K альфа представляет собой 4-[2-(1Н-индазол-4-ил)-6-[(4-метилсульфонил-пиперазин-1-ил)метил]тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил]морфолин.
27. Способ по п. 9, при котором селективный ингибитор PI3K альфа представляет собой также ингибитор PI3K дельта.
28. Способ по п. 9, при котором эффективное количество селективного ингибитора PI3K альфа составляет 750 нМ.
29. Способ по п. 9, при котором эффективное количество Активина А составляет 100 нг/мл среды.
30. Способ по п. 9, при котором культивирование клеток в условиях, достаточных для получения популяции клеток эндодермы, включает культивирование клеток в отсутствие Wnt3a.
31. Способ по п. 9, который дополнительно включает приведение в контакт популяции стволовых клеток с эффективным количеством ингибитора mTOR.
32. Способ по п. 9, который дополнительно включает приведение в контакт популяции стволовых клеток с селективным ингибитором PI3K дельта.
33. Популяция клеток эндодермы, полученная любым из указанных способов по пп. 9-32.
34. Способ получения популяции клеток эндодермы, включающий приведение в контакт популяции стволовых клеток с эффективным количеством ингибитора mTOR и эффективным количеством Активина А, и культивирование клеток в условиях, достаточных для получения популяции клеток эндодермы.
35. Способ по п. 34, при котором по меньшей мере 61% клеток в популяции клеток эндодермы экспрессирует SOX17, или по меньшей мере 40% клеток в популяции клеток эндодермы экспрессирует FoxA2.
36. Способ по п. 34 или 35, при котором по меньшей мере 61% клеток в популяции клеток эндодермы экспрессирует SOX17, и по меньшей мере 40% клеток в популяции клеток эндодермы экспрессирует FoxA2.
37. Способ по п. 34, при котором указанные клетки эндодермы обладают способностью превращаться в гепатоциты, панкреатические клетки, предшественники панкреатических клеток, клетки печени или клетки эпителия легких.
38. Способ по п. 34, при котором указанный ингибитор mTOR представляет собой миРНК или низкомолекулярное вещество.
39. Способ по п. 38, при котором указанное низкомолекулярное вещество выбрано из группы, состоящей из следующих веществ:
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
АР23573, Torsel, INK128, AZD80555, AZD2012, СС-223, KU-0063794, OSI-027, сиролимус рапамицин и эверолимус.
40. Способ по п. 38, при котором указанное низкомолекулярное вещество выбрано из группы, состоящей из следующих веществ:
Figure 00000020
Figure 00000021
41. Популяция клеток эндодермы, полученная любым способом по пп. 34-40.
42. Способ идентификации фактора, который стимулирует дифференцировку клеток эндодермы в интересующие типы клеток, включающий: введение в контакт популяции клеток эндодермы, в которой по меньшей мере 83% клеток в популяции экспрессирует SOX17, по меньшей мере 77% клеток в популяции экспрессирует FoxA2, или по меньшей мере 76% клеток в популяции экспрессирует CXCR4 с указанным фактором, проведение мониторинга такой популяция клеток эндодермы на дифференцировку в интересующие типы клеток, с идентификацией фактора, который стимулирует дифференцировку клеток эндодермы в интересующие типы клеток.
43. Способ идентификации фактора, который ингибирует дифференцировку клеток эндодермы, включающий: приведение в контакт популяции клеток эндодермы, в которой по меньшей мере 83% клеток в популяции экспрессирует SOX17, по меньшей мере 77% клеток в популяции экспрессирует FoxA2, или по меньшей мере 76% клеток в популяции экспрессирует CXCR4, с данным фактором, проведение мониторинга клеток на дифференцировку, с идентификацией фактора, который ингибирует дифференцировку клеток эндодермы.
44. Способ скрининга потенциального лекарства на токсичность, включающий: приведение в контакт популяции клеток эндодермы, в которой по меньшей мере 83% клеток в популяции экспрессирует SOX17, по меньшей мере 77% клеток в популяции экспрессирует FoxA2, или по меньшей мере 76% клеток в популяции экспрессирует CXCR4, с данным лекарством, и проведение мониторинга клеток на токсичность, с выявлением того, является ли данное потенциальное лекарство токсичным.
45. Способ проведения клеточной терапии пациенту, который в этом нуждается, включающий введение такому пациенту популяции клеток эндодермы, в которой по меньшей мере 83% клеток в популяции экспрессирует SOX17, по меньшей мере 77% клеток в популяции экспрессирует FoxA2, или по меньшей мере 76% клеток в популяции экспрессирует CXCR4.
46. Способ по п. 45, при котором указанный пациент страдает фиброзом печени, циррозом, печеночной недостаточностью, раком печени и поджелудочной железы, недостаточностью поджелудочной железы, ферментопатией с замещением ткани кишечника, болезнью Крона, синдромом раздраженного кишечника и раком кишечника.
47. Способ получения популяции гепатоцитов, включающий: культивирование популяции клеток эндодермы, в которой по меньшей мере 83% клеток в популяции экспрессирует SOX17, по меньшей мере 77% клеток в популяции экспрессирует FoxA2, или по меньшей мере 76% клеток в популяции экспрессирует CXCR4, в условиях, достаточных для получения популяции гепатоцитов.
48. Способ по п. 47, при котором по меньшей мере 56% гепатоцитов в популяции гепатоцитов экспрессирует альфа-фетопротеин (AFP).
49. Способ по п. 47 или 48, при котором указанные клетки эндодермы получают приведением в контакт популяции стволовых клеток с эффективным количеством селективного ингибитора PI3K альфа и эффективным количеством Активина А, и культивирование клеток в условиях, достаточных для получения популяции гепатоцитов.
50. Способ получения популяции гепатоцитов, включающий: культивирование популяции стволовых клеток с эффективным количеством селективного ингибитора PI3K альфа и эффективным количеством Активина А, и культивирование клеток в условиях, достаточных для получения популяции гепатоцитов.
51. Способ по п. 50, при котором указанные условия, достаточные для получения популяции гепатоцитов, включают культивирование клеток эндодермы в питательной среде, содержащей эффективное количество Активина А и не содержащей другие факторы.
52. Способ по п. 50 или 51, при котором указанные другие ростовые факторы выбраны из группы, состоящей из: FGF2, FGF4, ВМР2 и ВМР4.
53. Популяция гепатоцитов, полученная любым из способов по пп. 37-52.
54. Изолированная популяция гепатоцитов, в которой гепатоциты обладают одним или более из следующих свойств: гепатоциты секретируют альбумин, А1АТ, или альбумин и А1АТ; возможна индукция активности CYP1A1/2; или такие гепатоциты экспрессируют гены афамина (AFM), альфа-фетопротеина (AFP), аланин-глиоксилат аминотрансферазы (AGXT), ген альбумина (ALB), ССААТ/энхансер-связывающего белка (С/ЕВР) альфа (СЕВРА), цитохрома Р450 семейства 2 подсемейства С, полипептида 19 (CYP2C19), цитохрома Р450 семейства 2 подсемейства С, полипептида 9 (CYP2C9), цитохрома Р450 семейства 3 подсемейства А, полипептида 4 (CYP3A4), цитохрома Р450 семейства 3 подсемейства А, полипептида 7 (CYP3A7), цитохрома Р450 семейства 7 подсемейства А, полипептида 1 (CYP7A1), кальций-связывающего белка 1 (САВР1), FOXA1, FOXA2, глутатион-S-трансферазы 1 (GSTA1), гены ядерных факторов гепатоцитов HNF1A, HNF1B, HNF4a, рецептора интерлейкина 6 (IL6R), ингибиторов сериновой пептидазы SERPINA1, SERPINA3, SERPINA7, ген SLCO2B1 семейства транспортеров органических анионов, ТАТ, ген молекулы адгезии сосудистого эндотелия 1 (VCAM1) или их комбинацию.
55. Способ проведения клеточной терапии пациенту, который в этом нуждается, включающий введение такому пациенту эффективного количества популяции гепатоцитов по пп. 53 или 54.
56. Способ скрининга потенциального лекарства на токсичность, включающий приведение в контакт популяции гепатоцитов, полученной любым из указанных способов по пп. 47-52, с потенциальным лекарством, мониторинг гепатоцитов на токсичность, с выявлением того, является ли данное потенциальное лекарство токсичным.
57. Способ получения предшественников панкреатических клеток, включающий:
A) культивирование популяции стволовых клеток с эффективным количеством либо (1) ингибитора mTOR и эффективного количества Активина А; либо (2) селективного ингибитора киназы PI3K альфа и эффективного количества Активина А; либо (3) ингибитора mTOR, селективного ингибитора киназы PI3K альфа и эффективного количества Активина А; и культивирование клеток в условиях, достаточных для получения популяции клеток эндодермы; и
B) культивирование клеток эндодермы в условиях, достаточных для стимуляции дифференцировки клеток эндодермы в предшественники панкреатических клеток.
58. Способ получения предшественников панкреатических клеток, включающий: культивирование исходной популяции клеток эндодермы по любому из пп. 1-5, 33 или 41 в условиях, достаточных для стимуляции дифференцировки клеток эндодермы в предшественники панкреатических клеток.
59. Способ по п. 57 или 58, при котором указанные предшественники панкреатических клеток могут дифференцироваться в эндокринные клетки поджелудочной железы, экзокринные клетки поджелудочной железы и клетки протоков поджелудочной железы.
60. Способ по п. 59, при котором указанные эндокринные клетки поджелудочной железы выбраны из группы, состоящей из альфа-клеток, бета-клеток, дельта-клеток и гамма-клеток.
61. Способ по п. 59, при котором эндокринные клетки поджелудочной железы способны продуцировать одно или более веществ из следующих: глюкагон, инсулин, соматостатин и панкреатический полипептид.
62. Способ получения дифференцированных панкреатических клеток, включающий культивирование предшественников панкреатических клеток, полученных любым из способов по п. 57 или 58, в условиях, достаточных для стимуляции дифференцировки предшественников панкреатических клеток в дифференцированные панкреатические клетки.
63. Способ по п. 62, при котором указанные дифференцированные панкреатические клетки выбраны из группы, состоящей из эндокринных клеток поджелудочной железы, экзокринных клеток поджелудочной железы и клеток протоков поджелудочной железы.
64. Способ по п. 62 или 63, при котором указанные дифференцированные панкреатические клетки способны продуцировать одно или более из следующих веществ: глюкагон, инсулин, соматостатин и панкреатический полипептид.
65. Изолированная популяция предшественников панкреатических клеток, полученных способом по любому из пп. 57-61.
66. Изолированная популяция предшественников панкреатических клеток, в которой указанные предшественники панкреатических клеток экспрессирует один или более из следующих маркеров: Pdx1, С-пептид, ARX, GLIS3, HNF1a, HNF1b, HNF4a, KRT19, MNX1, RFX6, SERPINA3, ONECUT1, NKX2-2 или любую их комбинацию.
67. Изолированная популяция дифференцированных панкреатических клеток, полученная способом по любому из пп. 62-64.
68. Изолированная популяция дифференцированных панкреатических клеток, в которой указанные панкреатические клетки образуют кластеры в суспензии и жизнеспособны в суспензии.
69. Способ проведения клеточной терапии пациенту, который в этом нуждается, включающий введение такому пациенту эффективного количества популяции предшественников панкреатических клеток по пп. 65 или 66.
70. Способ проведения клеточной терапии пациенту, который в этом нуждается, включающий введение такому пациенту эффективного количества популяции дифференцированных панкреатических клеток по п. 67 или 68.
71. Способ скрининга потенциального лекарства на токсичность, включающий приведение в контакт популяции панкреатических клеток, полученных любым из указанных способов по п. 57, 58 или 62, с потенциальным лекарством, мониторинг панкреатических клеток на токсичность, с выявлением того, является ли данное потенциальное лекарство токсичным.
RU2014149145A 2012-05-23 2013-05-21 Композиции и способы получения и применения эндодермальных клеток и гепатоцитов RU2014149145A (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261650762P 2012-05-23 2012-05-23
US61/650,762 2012-05-23
PCT/EP2013/060372 WO2013174794A1 (en) 2012-05-23 2013-05-21 Compositions and methods of obtaining and using endoderm and hepatocyte cells

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2014149145A true RU2014149145A (ru) 2016-07-20

Family

ID=48483066

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014149145A RU2014149145A (ru) 2012-05-23 2013-05-21 Композиции и способы получения и применения эндодермальных клеток и гепатоцитов

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20170002313A1 (ru)
EP (1) EP2852661A1 (ru)
JP (2) JP6301316B2 (ru)
KR (4) KR20160027219A (ru)
CN (2) CN104350144B (ru)
BR (1) BR112014028881A2 (ru)
CA (1) CA2868392A1 (ru)
HK (2) HK1207114A1 (ru)
MX (1) MX2014013725A (ru)
RU (1) RU2014149145A (ru)
WO (1) WO2013174794A1 (ru)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011140441A2 (en) 2010-05-06 2011-11-10 Children's Hospital Medical Center Methods and systems for converting precursor cells into intestinal tissues through directed differentiation
CN104694456B (zh) * 2013-12-06 2018-05-29 中国科学院上海药物研究所 体外培养肝样细胞的方法及采用该方法培养的优化后肝样细胞
US9404086B2 (en) * 2014-03-26 2016-08-02 Ge Healthcare Uk Limited Method for cell differentiation
EP3149156B1 (en) 2014-05-28 2021-02-17 Children's Hospital Medical Center Methods and systems for converting precursor cells into gastric tissues through directed differentiation
US11584916B2 (en) 2014-10-17 2023-02-21 Children's Hospital Medical Center Method of making in vivo human small intestine organoids from pluripotent stem cells
JP5777127B1 (ja) 2014-12-09 2015-09-09 公立大学法人横浜市立大学 原始腸内胚葉細胞及びその作製方法
JPWO2016104541A1 (ja) * 2014-12-24 2017-10-05 国立大学法人京都大学 内胚葉系細胞の製造方法、肝臓細胞の製造方法、膵臓細胞の製造方法、内胚葉系細胞の誘導促進剤、肝臓細胞の誘導促進キット、膵臓細胞の誘導促進キット、およびマイクロ流体デバイス
CN104655879A (zh) * 2015-03-05 2015-05-27 北京大学第三医院 一种应用原子力显微镜检测宫颈脱落细胞刚度的方法
JP6862347B2 (ja) * 2015-10-29 2021-04-21 学校法人順天堂 膵内分泌細胞の製造方法、及び分化転換剤
EP3452578B1 (en) 2016-05-05 2022-08-10 Children's Hospital Medical Center Methods for the in vitro manufacture of gastric fundus tissue and compositions related to same
WO2018085419A1 (en) * 2016-11-01 2018-05-11 Jian Feng Method of producing naive pluripotent stem cells
CN110062764A (zh) 2016-12-05 2019-07-26 儿童医院医学中心 结肠类器官及其制备和使用方法
EP3571291A4 (en) * 2017-01-17 2020-08-19 Agency for Science, Technology and Research PRESERVATION AND EXPANSION OF PANCREAS ANALYZER CELLS
WO2018152120A1 (en) * 2017-02-14 2018-08-23 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Methods of engineering human induced pluripotent stem cells to produce liver tissue
US10767164B2 (en) 2017-03-30 2020-09-08 The Research Foundation For The State University Of New York Microenvironments for self-assembly of islet organoids from stem cells differentiation
CN107043742A (zh) * 2017-06-20 2017-08-15 青岛金典生化器材有限公司 一种培养肝细胞的无血清培养基及其制备方法
CA3075475A1 (en) * 2017-09-12 2019-03-21 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Compositions and methods for treating liver disease and dysfunction
CN107937332A (zh) * 2017-12-04 2018-04-20 江苏省中医药研究院 一种诱导小鼠胰腺导管细胞向胰岛β细胞分化的方法
AU2019276514B2 (en) * 2018-05-30 2023-12-14 Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co., Ltd. Inhibitor containing tricyclic derivative, preparation method therefor, and application thereof
EP3868870A4 (en) * 2018-10-15 2022-10-19 Evia Life Sciences Inc. METHOD OF GENERATING STEM/PROGENIOR CELLS USING SMALL MOLECULAR COMPOUNDS FROM CELLS DERIVED FROM AN ENDODERMAL TISSUE OR ORGAN
EP4043549A2 (en) * 2019-08-01 2022-08-17 Industry-Academic Cooperation Foundation, Yonsei University Medium composition for enhancing wnt protein activity
CN112553145B (zh) * 2020-12-25 2024-04-02 汕头大学医学院 一种高效定型内胚层细胞的诱导分化方法
CA3234762A1 (en) * 2021-11-08 2023-05-11 Chunhui XIE Stem cell differentiation and chemical compounds

Family Cites Families (127)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6274327B1 (en) 1992-04-13 2001-08-14 Ludwig Institute For Cancer Research Polypeptides having kinase activity, their preparation and use
US5846824A (en) 1994-02-07 1998-12-08 Ludwig Institute For Cancer Research Polypeptides having kinase activity, their preparation and use
GB9208135D0 (en) 1992-04-13 1992-05-27 Ludwig Inst Cancer Res Polypeptides having kinase activity,their preparation and use
GB9221220D0 (en) 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
US5536729A (en) 1993-09-30 1996-07-16 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration
US5491090A (en) 1994-02-09 1996-02-13 Westvaco Corporation Embryogenic coniferous liquid suspension cultures
AU729377B2 (en) 1997-10-23 2001-02-01 Asterias Biotherapeutics, Inc. Methods and materials for the growth of primate-derived primordial stem cells in feeder-free culture
US6667176B1 (en) 2000-01-11 2003-12-23 Geron Corporation cDNA libraries reflecting gene expression during growth and differentiation of human pluripotent stem cells
US7015037B1 (en) 1999-08-05 2006-03-21 Regents Of The University Of Minnesota Multiponent adult stem cells and methods for isolation
US7005252B1 (en) 2000-03-09 2006-02-28 Wisconsin Alumni Research Foundation Serum free cultivation of primate embryonic stem cells
US6608053B2 (en) 2000-04-27 2003-08-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Fused heteroaryl derivatives
US7311905B2 (en) 2002-02-13 2007-12-25 Anthrogenesis Corporation Embryonic-like stem cells derived from post-partum mammalian placenta, and uses and methods of treatment using said cells
WO2003050249A2 (en) 2001-12-07 2003-06-19 Geron Corporation Islet cells from human embryonic stem cells
US20060003446A1 (en) * 2002-05-17 2006-01-05 Gordon Keller Mesoderm and definitive endoderm cell populations
WO2005036839A2 (en) 2003-10-03 2005-04-21 Avici Systems, Inc. Rapid alternate paths for network destinations
WO2005045012A1 (en) * 2003-11-05 2005-05-19 Regents Of The University Of Minnesota Endodermal stem cells in liver and methods for isolation thereof
US7259011B2 (en) 2004-05-20 2007-08-21 Paul Lucas Pluripotent adult stem cells
CA2576872C (en) 2004-08-13 2013-11-12 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Compositions and methods for self-renewal and differentiation in human embryonic stem cells
DE102004043256B4 (de) 2004-09-07 2013-09-19 Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn Skalierbarer Prozess zur Kultivierung undifferenzierter Stammzellen in Suspension
GB0423653D0 (en) * 2004-10-25 2004-11-24 Piramed Ltd Pharmaceutical compounds
SE0402735D0 (sv) 2004-11-09 2004-11-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0503962D0 (en) 2005-02-25 2005-04-06 Kudos Pharm Ltd Compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0520657D0 (en) 2005-10-11 2005-11-16 Ludwig Inst Cancer Res Pharmaceutical compounds
US8278104B2 (en) 2005-12-13 2012-10-02 Kyoto University Induced pluripotent stem cells produced with Oct3/4, Klf4 and Sox2
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
PE20070978A1 (es) 2006-02-14 2007-11-15 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks)
PL1991680T3 (pl) 2006-03-09 2014-01-31 Scripps Research Inst Układ do ekspresji ortogonalnych składników translacji w eubakteryjnych komórkach gospodarza
MX2008013582A (es) 2006-04-26 2009-01-19 Hoffmann La Roche Derivados de pirimidina como inhibidores de fosfatidilinositol-3-c inasa.
CA2650295C (en) 2006-04-26 2015-12-29 Genentech, Inc. Phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and pharmaceutical compositions containing them
CN101479274B (zh) 2006-04-26 2013-06-12 霍夫曼-拉罗奇有限公司 药用化合物
CA2650303C (en) 2006-04-26 2015-03-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Thienopyrimidine pharmaceutical compounds and their use
GB0608820D0 (en) 2006-05-04 2006-06-14 Piramed Ltd Pharmaceutical compounds
GB0610242D0 (en) 2006-05-23 2006-07-05 Novartis Ag Organic compounds
AU2007254766A1 (en) * 2006-06-02 2007-12-13 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Pancreatic and liver endoderm cells and tissue by differentiation of definitive endoderm cells obtained from human embryonic stems
CN101541953A (zh) * 2006-06-02 2009-09-23 佐治亚大学研究基金会 通过从人胚胎干细胞获得的定形内胚层细胞的分化得到胰和肝内胚层细胞及组织
ATE540029T1 (de) 2006-07-28 2012-01-15 Novartis Ag 2,4-substituierte chinazoline als lipidkinasehemmer
HUE033894T2 (en) 2006-08-23 2018-01-29 Kudos Pharm Ltd 2-Methylmorpholine pyrido-, pyrazo- and pyrimido-pyrimidine derivatives as MTOR inhibitors
EP2057140B1 (en) 2006-08-24 2012-08-08 AstraZeneca AB Morpholino pyrimidine derivatives useful in the treatment of proliferative disorders
WO2008032033A1 (en) 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab 4-benzimidazolyl-2-morpholino-6-piperazinylpyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
WO2008032089A1 (en) 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab 4-benzimidaz0lyl-2-m0rph0lin0-6-piperidin-4-ylpyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
WO2008032041A1 (en) 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives having inhibitory activity against pi3k enzymes
WO2008032091A1 (en) 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab 4-benzimidaz0lyl-6-m0rph0lin0-2-piperidin-4-ylpyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
CN101563339A (zh) 2006-09-14 2009-10-21 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为 p i 3 k和 m t o r抑制剂用于治疗增殖性疾病的 2 -苯并咪唑基 - 6 -吗啉代 - 4 - (氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或氮杂)嘧啶衍生物
WO2008032036A1 (en) 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab 6-benzimidaz0lyl-2-m0rph0lin0-4- (azetidine, pyrrolidine, piperidine or azepine) pyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
WO2008032060A1 (en) 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab 4-benzimidaz0lyl-6-m0rph0lin0-2-piperazinylpyrimidine derivatives as p13k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
EP2057147A1 (en) 2006-09-14 2009-05-13 Astra Zeneca AB Pyrimidine derivatives
CN101563340A (zh) 2006-09-14 2009-10-21 阿斯利康(瑞典)有限公司 用作pi3k和mtor抑制剂用于治疗增殖性疾病的2-苯并咪唑基-6-吗啉代-4-哌啶-4-基嘧啶衍生物
WO2008032077A1 (en) 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
WO2008032086A1 (en) 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab 2-benzimidazolyl-6-morpholino-4-phenylpyrimidine derivatives as pi3k and mtor inhibitors for the treatment of proliferative disorders
WO2008032027A1 (en) 2006-09-14 2008-03-20 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
JP2010504933A (ja) 2006-09-29 2010-02-18 ノバルティス アーゲー Ｐｉ３ｋ脂質キナーゼ阻害剤としてのピラゾロピリミジン
MX2009004623A (es) 2006-10-30 2009-05-15 Novartis Ag Imidazopiridazinas como inhibidores de la lipido cinasa pi3k.
WO2008073785A2 (en) 2006-12-07 2008-06-19 Genentech, Inc. Phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and methods of use
MX2009005950A (es) 2006-12-07 2009-10-12 Genentech Inc Compuestos inhibidores de fosfoinositido 3-quinasas y metodos de uso.
WO2008098058A1 (en) 2007-02-06 2008-08-14 Novartis Ag Pi 3-kinase inhibitors and methods of their use
US20080234262A1 (en) 2007-03-21 2008-09-25 Wyeth Pyrazolopyrimidine analogs and their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors
US20080233127A1 (en) 2007-03-21 2008-09-25 Wyeth Imidazolopyrimidine analogs and their use as pi3 kinase and mtor inhibitors
AU2008237715A1 (en) 2007-04-12 2008-10-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical compounds
GB0707087D0 (en) 2007-04-12 2007-05-23 Piramed Ltd Pharmaceutical compounds
KR20100016433A (ko) 2007-04-12 2010-02-12 에프. 호프만-라 로슈 아게 포스파티딜이노시톨-3-키나제의 저해제로서의 피리미딘 유도체
AR067326A1 (es) 2007-05-11 2009-10-07 Novartis Ag Imidazopiridinas y pirrolo -pirimidinas sustituidas como inhibidores de cinasa de lipido
ATE510841T1 (de) 2007-06-12 2011-06-15 Hoffmann La Roche Thiazoliopyrimidine und ihre verwendung als hemmer der phosphatidylinositol-3 kinase
WO2008152387A1 (en) 2007-06-12 2008-12-18 F.Hoffmann-La Roche Ag Quinazoline derivatives as pi3 kinase inhibitors
WO2008152394A1 (en) 2007-06-12 2008-12-18 F.Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical compounds
EP2074118A2 (en) 2007-07-09 2009-07-01 AstraZeneca AB Trisubstituted pyrimidine derivatives for the treatment of proliferative diseases
US7893059B2 (en) 2007-09-24 2011-02-22 Genentech, Inc. Thiazolopyrimidine PI3K inhibitor compounds and methods of use
GB2467670B (en) 2007-10-04 2012-08-01 Intellikine Inc Chemical entities and therapeutic uses thereof
KR20100083170A (ko) 2007-10-16 2010-07-21 와이어쓰 엘엘씨 티에노피리미딘 및 피라졸로피리미딘 화합물 및 이의 ｍＴＯＲ 키나제 및 ＰＩ3 키나제 억제제로서의 용도
CN101835779B (zh) 2007-10-26 2014-01-29 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为pi3激酶抑制剂的嘌呤衍生物
GB0721095D0 (en) 2007-10-26 2007-12-05 Piramed Ltd Pharmaceutical compounds
WO2009066084A1 (en) 2007-11-21 2009-05-28 F. Hoffmann-La Roche Ag 2 -morpholinopyrimidines and their use as pi3 kinase inhibitors
WO2009070524A1 (en) 2007-11-27 2009-06-04 Wyeth Pyrrolo[3,2-d]pyrimidine compounds and their use as pi3 kinase and mtor kinase inhibitors
JP2011506560A (ja) 2007-12-20 2011-03-03 ノバルティス アーゲー Ｐｉ３キナーゼ阻害剤として用いられるチアゾール誘導体
WO2009080705A2 (en) 2007-12-20 2009-07-02 Novartis Ag Bis-thiazole derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
MX2010007418A (es) 2008-01-04 2010-11-12 Intellikine Inc Ciertas entidades quimicas, composiciones y metodos.
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
EA201001017A1 (ru) 2008-01-15 2011-02-28 ВАЙЕТ ЭлЭлСи 3h-[1,2,3]триазоло[4,5-d]пиримидиновые соединения, их применение в качестве ингибиторов киназы mtor и киназы pi3 и их синтезы
JP5608099B2 (ja) 2008-01-30 2014-10-15 ジェネンテック， インコーポレイテッド ピラゾロピリミジンｐｉ３ｋ阻害剤化合物および使用方法
US20090192176A1 (en) 2008-01-30 2009-07-30 Wyeth 1H-PYRAZOLO[3,4-D]PYRIMIDINE, PURINE, 7H-PURIN-8(9H)-ONE, 3H-[1,2,3]TRIAZOLO[4,5-D]PYRIMIDINE, AND THIENO[3,2-D]PYRIMIDINE COMPOUNDS, THEIR USE AS mTOR KINASE AND PI3 KINASE INHIBITORS, AND THEIR SYNTHESES
WO2009097515A2 (en) 2008-01-30 2009-08-06 Wyeth [a]-fused indole compounds, their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors, and their syntheses
US20090227575A1 (en) 2008-03-04 2009-09-10 Wyeth 7H-PYRROLO[2,3-H]QUINAZOLINE COMPOUNDS, THEIR USE AS mTOR KINASE AND PI3 KINASE INHIBITORS, AND THEIR SYNTHESIS
US8637542B2 (en) 2008-03-14 2014-01-28 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
US8993580B2 (en) 2008-03-14 2015-03-31 Intellikine Llc Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
US7928248B2 (en) 2008-03-31 2011-04-19 Genentech, Inc. Benzopyran and benzoxepin PI3K inhibitor compounds and methods of use
KR20100135325A (ko) 2008-04-29 2010-12-24 엔에스아베 필리알 아프 뉴로서치 스웨덴 아베 스베리게 도파민 신경전달의 조절제
DK3216793T3 (da) 2008-05-23 2019-05-06 Wyeth Llc Triazinforbindelser som p13-kinase- og mtor-inhibitorer
WO2009155052A1 (en) 2008-05-28 2009-12-23 Wyeth 3-substituted-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine and 3-substituted-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine compounds, their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors, and their syntheses
US20090311217A1 (en) 2008-05-28 2009-12-17 Wyeth 3-substituted-1h-indole compounds, their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors, and their syntheses
CN102105474B (zh) 2008-05-30 2014-01-08 健泰科生物技术公司 嘌呤pi3k抑制剂化合物及使用方法
WO2010002954A1 (en) 2008-07-02 2010-01-07 Wyeth (2-aryl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)morpholine compounds, their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors, and their syntheses
NZ590258A (en) 2008-07-08 2013-10-25 Intellikine Llc Kinase inhibitors and methods of use
US8358269B2 (en) 2008-07-18 2013-01-22 Intel Corporation Human interface device (HID)
WO2010011620A1 (en) 2008-07-21 2010-01-28 Wyeth 4-phenoxy-6-aryl-1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and n-aryl-6-aryl-1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine compounds, their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors, and their syntheses
US20100028307A1 (en) 2008-07-31 2010-02-04 O'neil John J Pluripotent stem cell differentiation
MX2011001196A (es) 2008-07-31 2011-05-30 Genentech Inc Compuestos de pirimidina, composiciones y metodos de uso.
US8486961B2 (en) 2008-08-12 2013-07-16 Wyeth Llc Pyrrolo[4,3,2-de]quinolin-8-amine compounds and methods of their preparation and use
UA104147C2 (ru) 2008-09-10 2014-01-10 Новартис Аг Производная пирролидиндикарбоновой кислоты и ее применение в лечении пролиферативных заболеваний
WO2010030727A1 (en) 2008-09-10 2010-03-18 Wyeth Llc 3-substituted-1h-indole, 3-substituted-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine and 3-substituted-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine compounds, their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors, and their syntheses
US20100068204A1 (en) 2008-09-12 2010-03-18 Wyeth 4-aryloxyquinolin-2(1h)-ones as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors, for use as anti-cancer agents
WO2010036380A1 (en) 2008-09-26 2010-04-01 Intellikine, Inc. Heterocyclic kinase inhibitors
US8476431B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Itellikine LLC Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
US8008075B2 (en) 2008-11-04 2011-08-30 Viacyte, Inc. Stem cell aggregate suspension compositions and methods of differentiation thereof
US20110269779A1 (en) 2008-11-18 2011-11-03 Intellikine, Inc. Methods and compositions for treatment of ophthalmic conditions
ES2392488T3 (es) 2008-11-20 2012-12-11 Genentech, Inc. Compuestos inhibidores de PI3K de tipo pirazolopiridina y sus procedimientos de uso
EP2405916B1 (en) 2009-03-12 2018-02-07 Genentech, Inc. Combinations of phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and chemotherapeutic agents for the treatment of hematopoietic malignancies
EP2233566A1 (en) * 2009-03-17 2010-09-29 Vrije Universiteit Brussel Generation of pancreatic progenitor cells
CA2760791C (en) 2009-05-07 2017-06-20 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US8158625B2 (en) 2009-05-27 2012-04-17 Genentech, Inc. Bicyclic indole-pyrimidine PI3K inhibitor compounds selective for P110 delta, and methods of use
SG175708A1 (en) 2009-05-27 2011-12-29 Genentech Inc Bicyclic pyrimidine pi3k inhibitor compounds selective for p110 delta, and methods of use
WO2010136583A2 (en) * 2009-05-29 2010-12-02 Novo Nordisk A/S INDUCED DERIVATION OF SPECIFIC ENDODERM FROM hPS CELL-DERIVED DEFINITIVE ENDODERM
EP2445346A4 (en) 2009-06-24 2012-12-05 Genentech Inc OXOHETEROCYCLIC FUSIONED PYRIMIDINE COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AND METHOD FOR THEIR USE
JP2012531454A (ja) 2009-07-02 2012-12-10 ノバルティス アーゲー Ｐｉ３ｋ阻害剤として有用な２−カルボキサミドシクロアミノウレア類
US8293753B2 (en) 2009-07-02 2012-10-23 Novartis Ag Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas
US20120190059A1 (en) * 2009-07-23 2012-07-26 Beijing Huayuanbochuang Technology Co., Ltd. Methods for obtaining hepatocytes, hepatic endoderm cells and hepatic progenitor cells by induced differentiation
JPWO2011016485A1 (ja) * 2009-08-04 2013-01-10 国立大学法人 岡山大学 ｉＰＳ細胞から肝実質細胞への分化誘導方法
CA2771532C (en) 2009-08-17 2021-03-23 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2774807C (en) 2009-09-28 2018-04-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzoxepin pi3k inhibitor compounds and methods of use
US8828990B2 (en) 2009-11-12 2014-09-09 Genentech, Inc. N-7 substituted purine and pyrazolopyrimine compounds, compositions and methods of use
MX2012005463A (es) 2009-11-12 2012-09-12 Hoffmann La Roche Compuestos de purina n/9 sustituida, composiciones y metodos de uso.
WO2011064309A1 (en) * 2009-11-25 2011-06-03 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Method for hepatic differentiation of definitive endoderm cells
EP2539337A1 (en) 2010-02-22 2013-01-02 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrido[3,2-d]pyrimidine pi3k delta inhibitor compounds and methods of use
WO2011118211A1 (ja) * 2010-03-23 2011-09-29 株式会社クラレ 多能性哺乳細胞を分化させる培養方法
US8048675B1 (en) 2010-05-12 2011-11-01 Ipierian, Inc. Integration-free human induced pluripotent stem cells from blood
WO2011146882A1 (en) * 2010-05-21 2011-11-24 Intellikine, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
JP5894980B2 (ja) 2010-05-24 2016-03-30 インテリカイン， エルエルシー 複素環式化合物およびその使用
US10000739B2 (en) * 2010-10-28 2018-06-19 National University Corporation Kumamoto University Method and culture medium for improving pluripotent stem cell differentiation inducing efficiency

Also Published As

Publication number Publication date
CN104350144B (zh) 2017-08-04
KR20160027217A (ko) 2016-03-09
EP2852661A1 (en) 2015-04-01
JP6301316B2 (ja) 2018-03-28
HK1207114A1 (en) 2016-01-22
CA2868392A1 (en) 2013-11-28
KR20160027219A (ko) 2016-03-09
MX2014013725A (es) 2015-02-10
JP2015523063A (ja) 2015-08-13
CN105062961A (zh) 2015-11-18
KR20160027218A (ko) 2016-03-09
CN104350144A (zh) 2015-02-11
WO2013174794A1 (en) 2013-11-28
KR101761464B1 (ko) 2017-07-25
HK1215043A1 (zh) 2016-08-12
KR20150008418A (ko) 2015-01-22
BR112014028881A2 (pt) 2017-06-27
US20170002313A1 (en) 2017-01-05
JP2017113005A (ja) 2017-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2014149145A (ru) Композиции и способы получения и применения эндодермальных клеток и гепатоцитов
Fu et al. Expansion and differentiation of human hepatocyte-derived liver progenitor-like cells and their use for the study of hepatotropic pathogens
US11795436B2 (en) Derivation of hepatic stem cells and mature liver cell types and uses thereof
US11725184B2 (en) Culture method for organoids
Wang et al. Rho‐kinase inhibitor Y‐27632 facilitates the proliferation, migration and pluripotency of human periodontal ligament stem cells
Wagers et al. Cellular and molecular signatures of muscle regeneration: current concepts and controversies in adult myogenesis
WO2016141084A1 (en) Producing mesodermal cell types and methods of using the same
WO2020056935A1 (zh) 用于乙肝病毒感染的原代肝细胞来源的肝前体样细胞模型、制备方法及应用
US20230159894A1 (en) Generating populations of human blood and blood vessel progenitors from pluripotent stem cells
JP2020156504A (ja) 膵芽細胞の製造方法および膵芽細胞を含む膵疾患治療剤
CA3120932A1 (en) Hepatocyte expansion methods
Rao et al. 3D human liver organoids: An in vitro platform to investigate HBV infection, replication and liver tumorigenesis
CA3215314A1 (en) Methods for the expansion of human granulocytemacrophage progenitors and applications thereof
Okolotowicz et al. 1, 5-Disubstituted benzimidazoles that direct cardiomyocyte differentiation from mouse embryonic stem cells
CN112105359B (zh) 作为cccDNA抑制剂用于治疗乙型肝炎病毒(HBV)感染的吡咯并[2,3-b]吡嗪化合物
CN114874973A (zh) 获得成熟肝细胞的培养基及培养方法
JP2006254896A (ja) ヒト肝細胞様細胞およびその利用
JP6968347B2 (ja) 肝細胞の製造方法
Xin et al. Human bone marrow mesenchymal stem cell‐derived hepatocytes express tissue inhibitor of metalloproteinases 4 and follistatin
Carrillo García et al. High-throughput screening platform in postnatal heart cells and chemical probe toolbox to assess cardiomyocyte proliferation
Li et al. Dickkopf-1 has an inhibitory effect on mesenchymal stem cells to fibroblast differentiation
JP2014176353A (ja) ヒト造血幹細胞を増幅させるための組成物及び方法
US20220160785A1 (en) Method for manufacturing cell population including liver precursor cells
Sun et al. Hepatocyte differentiation of human fibroblasts from cirrhotic liver in vitro and in vivo
WO2017216342A1 (en) Method for preparing induced hepatic progenitor cells

Legal Events

Date Code Title Description
FA92 Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted)

Effective date: 20180201