RU2010125131A - Новые активаторы рецепторов витамина d и способы их получения - Google Patents
Новые активаторы рецепторов витамина d и способы их получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2010125131A RU2010125131A RU2010125131/04A RU2010125131A RU2010125131A RU 2010125131 A RU2010125131 A RU 2010125131A RU 2010125131/04 A RU2010125131/04 A RU 2010125131/04A RU 2010125131 A RU2010125131 A RU 2010125131A RU 2010125131 A RU2010125131 A RU 2010125131A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hydrogen
- hydroxyl group
- group
- methylene
- compound according
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims 10
- 102000009310 vitamin D receptors Human genes 0.000 title claims 2
- 108050000156 vitamin D receptors Proteins 0.000 title claims 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 title 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 71
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract 71
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 55
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract 53
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract 29
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims abstract 28
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 19
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract 16
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract 11
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract 11
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 9
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims abstract 8
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract 5
- 125000005197 alkyl carbonyloxy alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract 5
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 6
- FUBPRYXDIHQLGH-FPYNETTCSA-N (1r,3ar,4s,7ar)-1-[(2r)-1-hydroxypropan-2-yl]-7a-methyl-1,2,3,3a,4,5,6,7-octahydroinden-4-ol Chemical compound O[C@H]1CCC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](CO)C)CC[C@H]21 FUBPRYXDIHQLGH-FPYNETTCSA-N 0.000 claims 4
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- -1 acetyloxy- Chemical class 0.000 claims 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims 3
- AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N oxophosphane Chemical compound P=O AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 3
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 claims 2
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 claims 2
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 claims 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims 2
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 claims 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QMKUYPGVVVLYSR-UHFFFAOYSA-N propyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CCCOC(=O)C(C)(C)C QMKUYPGVVVLYSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- IEFOWXXDIVKICC-UHFFFAOYSA-N propyl n-tert-butylcarbamate Chemical compound CCCOC(=O)NC(C)(C)C IEFOWXXDIVKICC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims 2
- FUBPRYXDIHQLGH-NAWOPXAZSA-N (1r,3ar,4s,7ar)-1-[(2s)-1-hydroxypropan-2-yl]-7a-methyl-1,2,3,3a,4,5,6,7-octahydroinden-4-ol Chemical compound O[C@H]1CCC[C@]2(C)[C@@H]([C@@H](CO)C)CC[C@H]21 FUBPRYXDIHQLGH-NAWOPXAZSA-N 0.000 claims 1
- LPTQVIITJRWPRO-HNCHTBHHSA-N (2s)-2-[(1r,3ar,7ar)-7a-methyl-4-oxo-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-1-yl]propanal Chemical compound O=C1CCC[C@]2(C)[C@@H]([C@@H](C=O)C)CC[C@H]21 LPTQVIITJRWPRO-HNCHTBHHSA-N 0.000 claims 1
- LOKDJJAKFVIYAK-FZNHDDJXSA-N (3r,5r)-3,5-bis[[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy]-4-methylidenecyclohexan-1-one Chemical compound O([C@@H]1CC(=O)C[C@H](C1=C)O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LOKDJJAKFVIYAK-FZNHDDJXSA-N 0.000 claims 1
- UGLQBFFQORHPQI-FUHWJXTLSA-N (3r,5r)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-5-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-4-methylidenecyclohexan-1-one Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC[C@@H]1CC(=O)C[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C1=C UGLQBFFQORHPQI-FUHWJXTLSA-N 0.000 claims 1
- RRCKWMCOMFTALR-KAYWLYCHSA-N (3r,5r)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-5-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-4-methylidenecyclohexan-1-one Chemical compound C=C1[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)CC(=O)C[C@H]1O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RRCKWMCOMFTALR-KAYWLYCHSA-N 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 claims 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims 1
- 201000002980 Hyperparathyroidism Diseases 0.000 claims 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 claims 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 claims 1
- 206010031240 Osteodystrophy Diseases 0.000 claims 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims 1
- 208000005770 Secondary Hyperparathyroidism Diseases 0.000 claims 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N Vitamin D2 Natural products C1CCC2(C)C(C(C)C=CC(C)C(C)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 claims 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 claims 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 229960002061 ergocalciferol Drugs 0.000 claims 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 claims 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 claims 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims 1
- 208000005368 osteomalacia Diseases 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- DZAQGDJIAAXOAG-UHFFFAOYSA-N propyl 2,2-dimethylbutanoate Chemical compound CCCOC(=O)C(C)(C)CC DZAQGDJIAAXOAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CSRFYVKSQFVNST-UHFFFAOYSA-N propyl 2-hydroxy-2-methylpropanoate Chemical compound CCCOC(=O)C(C)(C)O CSRFYVKSQFVNST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 claims 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000001892 vitamin D2 Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011653 vitamin D2 Substances 0.000 claims 1
- MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N vitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N 0.000 claims 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 claims 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
- A61K31/592—9,10-Secoergostane derivatives, e.g. ergocalciferol, i.e. vitamin D2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
- A61K31/593—9,10-Secocholestane derivatives, e.g. cholecalciferol, i.e. vitamin D3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
- A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
- A61P5/20—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of PTH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C27/00—Processes involving the simultaneous production of more than one class of oxygen-containing compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
- C07C2602/24—All rings being cycloaliphatic the ring system containing nine carbon atoms, e.g. perhydroindane
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
1. Соединение формулы (I): ! ! или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, где ! атом углерода, к которому присоединен Х, имеет S или R конфигурацию; ! X представляет собой -CH2OR1, -CH2OC(O)R2, -CR3R4-(CH2)m-CR5R6-CR7(CH3)2 или OR8; ! Y1 и Y2 каждый представляет собой водород или они вместе образуют метиленовую группу; ! Y3 и Y4 каждый представляет собой водород или они вместе образуют метиленовую группу; ! Z1 представляет собой фтор, гидроксильную группу или гидроксиметил; ! Z2 представляет собой фтор или гидроксильную группу; ! R1 представляет собой водород, алкил или арил; ! R2 представляет собой алкил, алкиламино, алкилкарбонилоксиалкил или гидроксиалкил; ! R3 и R4 независимо представляют собой водород или алкоксигруппу, при условии, что одновременно они оба не являются алкоксигруппой; ! R5 и R6 независимо представляют собой водород или алкил; ! R7 представляет собой водород, алкоксигруппу или гидроксильную группу; ! R8 представляет собой -CH2CH2C(CH3)2OH; и ! m равно 1, 2 или 3. ! 2. Соединение по п.1, где ! X представляет собой -CR3R4-(CH2)m-CR5R6-CR7(CH3)2; ! Y1 и Y2 каждый представляет собой водород или они вместе образуют метиленовую группу; ! Y3 и Y4 каждый представляет собой водород или они вместе образуют метиленовую группу; ! Z1 представляет собой фтор, гидроксильную группу или гидроксиметил; ! Z2 представляет собой фтор или гидроксильную группу; ! R3 и R4 независимо представляют собой водород или алкоксигруппу, при условии, что одновременно они оба не являются алкоксигруппой; ! R5 и R6 независимо представляют собой водород или алкил; ! R7 представляет собой водород, алкоксигруппу или гидроксильную группу; ! m равно 1 или 2. ! 3. Соединение по п.2, где ! X представляет собой -CR3R4
Claims (32)
1. Соединение формулы (I):
или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, где
атом углерода, к которому присоединен Х, имеет S или R конфигурацию;
X представляет собой -CH2OR1, -CH2OC(O)R2, -CR3R4-(CH2)m-CR5R6-CR7(CH3)2 или OR8;
Y1 и Y2 каждый представляет собой водород или они вместе образуют метиленовую группу;
Y3 и Y4 каждый представляет собой водород или они вместе образуют метиленовую группу;
Z1 представляет собой фтор, гидроксильную группу или гидроксиметил;
Z2 представляет собой фтор или гидроксильную группу;
R1 представляет собой водород, алкил или арил;
R2 представляет собой алкил, алкиламино, алкилкарбонилоксиалкил или гидроксиалкил;
R3 и R4 независимо представляют собой водород или алкоксигруппу, при условии, что одновременно они оба не являются алкоксигруппой;
R5 и R6 независимо представляют собой водород или алкил;
R7 представляет собой водород, алкоксигруппу или гидроксильную группу;
R8 представляет собой -CH2CH2C(CH3)2OH; и
m равно 1, 2 или 3.
2. Соединение по п.1, где
X представляет собой -CR3R4-(CH2)m-CR5R6-CR7(CH3)2;
Y1 и Y2 каждый представляет собой водород или они вместе образуют метиленовую группу;
Y3 и Y4 каждый представляет собой водород или они вместе образуют метиленовую группу;
Z1 представляет собой фтор, гидроксильную группу или гидроксиметил;
Z2 представляет собой фтор или гидроксильную группу;
R3 и R4 независимо представляют собой водород или алкоксигруппу, при условии, что одновременно они оба не являются алкоксигруппой;
R5 и R6 независимо представляют собой водород или алкил;
R7 представляет собой водород, алкоксигруппу или гидроксильную группу;
m равно 1 или 2.
3. Соединение по п.2, где
X представляет собой -CR3R4-(CH2)m-CR5R6-CR7(CH3)2;
Y1 и Y2 вместе образуют метиленовую группу;
Y3 и Y4 каждый представляет собой водород;
Z1 представляет собой гидроксильную группу;
Z2 представляет собой гидроксильную группу;
один из R3 и R4 представляют собой водород, другой представляет собой алкоксигруппу;
один из R5 и R6 представляет собой водород, другой представляет собой алкил;
R7 представляет собой алкоксигруппу;
m равно 1.
4. Соединение по п.2, где
X представляет собой -CR3R4-(CH2)m-CR5R6-CR7(CH3)2;
Y1 и Y2 каждый представляет собой водород;
Y3 и Y4 каждый представляет собой водород;
Z1 представляет собой гидроксильную группу;
Z2 представляет собой гидроксильную группу;
один из R3 и R4 представляет собой водород, другой представляет собой алкоксигруппу;
один из R5 и R6 представляет собой водород, другой представляет собой алкил;
R7 представляет собой алкоксигруппу; и
m равно 1.
5. Соединение по п.2, где
X представляет собой -CR3R4-(CH2)m-CR5R6-CR7(CH3)2;
Y1 и Y2 каждый представляет собой водород;
Y3 и Y4 вместе образуют метиленовую группу;
Z1 представляет собой фтор;
Z2 представляет собой гидроксильную группу;
R3 и R4 представляют собой водород;
R5 и R6 представляют собой водород;
R7 представляет собой гидроксильную группу;
m равно 1.
6. Соединение по п.2, где
X представляет собой -CR3R4-(CH2)m-CR5R6-CR7(CH3)2;
Y1 и Y2 каждый представляет собой водород;
Y3 и Y4 вместе образуют метиленовую группу;
Z1 представляет собой гидроксильную группу;
Z2 представляет собой фтор;
R3 и R4 представляют собой водород;
R5 и R6 представляют собой водород;
R7 представляет собой гидроксильную группу; и
m равно 1.
7. Соединение по п.2, где
X представляет собой -CR3R4-(CH2)m-CR5R6-CR7(CH3)2;
Y1 и Y2 каждый представляет собой водород;
Y3 и Y4 вместе образуют метиленовую группу;
Z1 представляет собой гидроксиметил;
Z2 представляет собой гидроксильную группу;
R3 и R4 представляют собой водород;
R5 и R6 представляют собой водород;
R7 представляет собой гидроксильную группу; и
m равно 1.
8. Соединение по п.2, где
X представляет собой -CR3R4-(CH2)m-CR5R6-CR7(CH3)2;
Y1 и Y2 каждый представляет собой водород;
Y3 и Y4 каждый представляет собой водород;
Z1 представляет собой гидроксильную группу;
Z2 представляет собой гидроксильную группу;
R3 и R4 представляют собой водород;
один из R5 и R6 представляет собой водород, другой представляет собой алкил;
R7 представляет собой водород; и
m равно 1.
9. Соединение по п.2, где
X представляет собой -CR3R4-(CH2)m-CR5R6-CR7(CH3)2;
Y1 и Y2 каждый представляет собой водород;
Y3 и Y4 каждый представляет собой водород;
Z1 представляет собой гидроксильную группу;
Z2 представляет собой гидроксильную группу;
R3 и R4 представляют собой водород;
один из R5 и R6 представляет собой водород, другой представляет собой алкил;
R7 представляет собой гидроксильную группу; и
m равно 1.
10. Соединение по п.2, где
X представляет собой -CR3R4-(CH2)m-CR5R6-CR7(CH3)2;
Y1 и Y2 каждый представляет собой водород;
Y3 и Y4 вместе образуют метиленовую группу;
Z1 представляет собой гидроксильную группу;
Z2 представляет собой гидроксильную группу;
R3 и R4 представляют собой водород;
один из R5 и R6 представляет собой водород, другой представляет собой алкил;
R7 представляет собой водород; и
m равно 1.
11. Соединение по п.1, где
X представляет собой -CH2OC(O)R2;
Y1 и Y2 каждый представляет собой водород;
Y3 и Y4 вместе образуют метиленовую группу;
Z1 представляет собой гидроксильную группу;
Z2 представляет собой гидроксильную группу; и
R2 представляет собой алкил, алкиламино, алкилкарбонилоксиалкил или гидроксиалкил.
12. Соединение по п.11, где
X представляет собой -CH2OC(O)R2;
Y1 и Y2 каждый представляет собой водород;
Y3 и Y4 вместе образуют метиленовую группу;
Z1 представляет собой гидроксильную группу;
Z2 представляет собой гидроксильную группу; и
R2 представляет собой алкил.
13. Соединение по п.11, где
X представляет собой -CH2OC(O)R2;
Y1 и Y2 каждый представляет собой водород;
Y3 и Y4 вместе образуют метиленовую группу;
Z1 представляет собой гидроксильную группу;
Z2 представляет собой гидроксильную группу; и
R2 представляет собой алкиламино.
14. Соединение по п.11, где
X представляет собой -CH2OC(O)R2;
Y1 и Y2 каждый представляет собой водород;
Y3 и Y4 вместе образуют метиленовую группу;
Z1 представляет собой гидроксильную группу;
Z2 представляет собой гидроксильную группу; и
R2 представляет собой алкилкарбонилоксиалкил.
15. Соединение по п.11, где
X представляет собой -CH2OC(O)R2;
Y1 и Y2 каждый представляет собой водород;
Y3 и Y4 вместе образуют метиленовую группу;
Z1 представляет собой гидроксильную группу;
Z2 представляет собой гидроксильную группу; и
R2 представляет собой гидроксиалкил.
16. Соединение по п.1, где
X представляет собой -CH2OR1;
Y1 и Y2 каждый представляет собой водород;
Y3 и Y4 вместе образуют метиленовую группу;
Z1 представляет собой гидроксильную группу;
Z2 представляет собой гидроксильную группу;
R1 представляет собой водород, алкил или арил.
17. Соединение по п.16, где
X представляет собой -CH2OR1;
Y1 и Y2 каждый представляет собой водород;
Y3 и Y4 вместе образуют метиленовую группу;
Z1 представляет собой гидроксильную группу;
Z2 представляет собой гидроксильную группу;
R1 представляет собой водород.
18. Соединение по п.16, где
X представляет собой -CH2OR1;
Y1 и Y2 каждый представляет собой водород;
Y3 и Y4 вместе образуют метиленовую группу;
Z1 представляет собой гидроксильную группу;
Z2 представляет собой гидроксильную группу;
R1 представляет собой арил.
19. Соединение по п.1, где
X представляет собой -OR8;
Y1 и Y2 каждый представляет собой водород;
Y3 и Y4 вместе образуют метиленовую группу;
Z1 представляет собой гидроксильную группу;
Z2 представляет собой гидроксильную группу; и
R8 представляет собой -CH2CH2C(CH3)2OH.
20. Соединение по п.1, где
X представляет собой -OR8;
Y1 и Y2 каждый представляет собой водород;
Y3 и Y4 вместе образуют метиленовую группу;
Z1 представляет собой гидроксиметил;
Z2 представляет собой гидроксильную группу; и
R8 представляет собой -CH2CH2C(CH3)2OH.
21. Соединение, которое представляет собой
(2S)-2-[(1R,3R,7E,17β)-1,3-дигидрокси-2-метилен-9,10-секоэстра-5,7-диен-17-ил]пропилпивалат;
(1R,3R,7E,17β)-17-[(1S)-2-гидрокси-1-метилэтил]-2-метилен-9,10-секоэстра-5,7-диен-1,3-диол;
(2R)-2-[(1R,3R,7E,17β)-1,3-дигидрокси-2-метилен-9,10-секоэстра-5,7-диен-17-ил]пропилпивалат;
(2S)-2-[(1R,3R,7E,17β)-1,3-дигидрокси-2-метилен-9,10-секоэстра-5,7-диен-17-ил]пропил-2,2-диметилбутаноат;
(2S)-2-[(1R,3R,7E,17β)-1,3-дигидрокси-2-метилен-9,10-секоэстра-5,7-диен-17-ил]пропил-трет-бутилкарбамат;
(2S)-2-[(1R,3R,7E,17β)-1,3-дигидрокси-2-метилен-9,10-секоэстра-5,7-диен-17-ил]пропил-2-(ацетилокси-)-2-метилпропаноат;
(1R,3R,7E)-2-метилен-17-[(1R,4S)-1,4,5-триметилгексил]-9,10-секоэстра-5,7-диен-1,3-диол;
(1R,3R,7E,17β)-17-[(1S)-1-(3-гидрокси-3-метилбутокси)этил]-2-метилен-9,10-секоэстра-5,7-диен-1,3-диол;
(1R,3R,7E)-17-[(1R,4S)-1,4,5-триметилгексил]-9,10-секоэстра-5,7-диен-1,3-диол;
(1S,3R,5Z,7E,24R)-22,25-диметокси-9,10-секоэргоста-5,7,10-триен-1,3-диол;
(1R,3R,7E,17β)-17-[(1S,4R)-2,5-диметокси-1,4,5-триметилгексил]-9,10-секоэстра-5,7-диен-1,3-диол;
(1R,3R,7E,17β)-2-метилен-17-[(1S)-1-метил-2-феноксиэтил]-9,10-секоэстра-5,7-диен-1,3-диол;
(1R,3S,5Z,7E,17β)-3-фтор-17-[(1R)-5-гидрокси-1,5-диметилгексил]-2-метилен-9,10-секоэстра-5,7-диен-1-ол;
(2S)-2-[(1R,3R,7E,17β)-1,3-дигидрокси-2-метилен-9,10-секоэстра-5,7-диен-17-ил]пропил-2-гидрокси-2-метилпропаноат;
(1R,3R,7E,17β)-17-[(1R,4R)-5-гидрокси-1,4,5-триметилгексил]-9,10-секоэстра-5,7-диен-1,3-диол;
(1R,3R,5E,7E,17β)-17-[(1R)-5-гидрокси-1,5-диметилгексил]-3-(гидроксиметил)-2-метилен-9,10-секоэстра-5,7-диен-1-ол;
(1R,3R,5E,7E,17β)-3-(гидроксиметил)-17-[(1S)-1-(3-гидрокси-3-метилбутокси)этил]-2-метилен-9,10-секоэстра-5,7-диен-1-ол; или
(1R,3S,5E,7E,17β)-3-фтор-17-[(1R)-5-гидрокси-1,5-диметилгексил]-2-метилен-9,10-секоэстра-5,7-диен-1-ол;
или его фармацевтически приемлемая соль.
22. Фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 или его соли в фармацевтически приемлемом носителе.
23. Способ получения (1R,3aR,4S,7aR)-1-[(1R)-2-гидрокси-1-метилэтил]-7а-метилоктагидро-1Н-инден-4-ола, включающий:
(a) взаимодействие витамина D2 с озоном в метаноле и пиридине при температуре примерно -70°С с получением (2S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-метил-4-оксооктагидро-1H-инден-1-ил]пропаналя;
(b) взаимодействие (2S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-метил-4-оксооктагидро-1H-инден-1-ил]пропаналя с примерно от 0,05 до 0,30 эквивалентами основания, выбранного из пирролидина или пиперидина, в растворителе, выбранном из трет-бутилметилового эфира, хлороформа, дихлорметана, изопропилацетата, этилацетата, толуола или метанола, при температуре окружающей среды или при температуре, близкой к температуре окружающей среды, в инертной атмосфере в течение примерно от 10 до 24 часов; добавление примерно 0,1 дополнительных эквивалентов основания с последующим непрерывным перемешиванием в течение дополнительных от 24 до 120 часов с получением смеси (2R)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-метил-4-оксооктагидро-1H-инден-1-ил]пропаналя и (2S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-метил-4-оксооктагидро-1H-инден-1-ил]пропаналя в соотношении примерно от 1:1 до 2:1;
(c) взаимодействие смеси (2R)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-метил-4-оксооктагидро-1H-инден-1-ил]пропаналя и (2S)-2-[(1R,3aR,7aR)-7a-метил-4-оксооктагидро-1H-инден-1-ил]пропаналя с борогидридом натрия в смеси трет-бутилметилового эфира или ацетонитрила и протонсодержащего растворителя, выбранного из метанола, этанола и н-пропанола, при температуре примерно от 0 до 15°С и последующее медленное нагревание до комнатной температуры в течение примерно от 0,5 до 3 часов с получением смеси (1R,3aR,4S,7aR)-1-[(1R)-2-гидрокси-1-метилэтил]-7a-метилоктагидро-1H-инден-4-ола и (1R,3aR,4S,7aR)-1-[(1S)-2-гидрокси-1-метилэтил]-7a-метилоктагидро-1H-инден-4-ола в соотношении в интервале примерно от 1:1 до 2:1; содержание (R)-изомера повышают хроматографической очисткой; и
(d) взаимодействие смеси (1R,3aR,4S,7aR)-1-[(1R)-2-гидрокси-1-метилэтил]-7a-метилоктагидро-1H-инден-4-ола и (1R,3aR,4S,7aR)-1-[(1S)-2-гидрокси-1-метилэтил]-7a-метилоктагидро-1H-инден-4-ола с от 1 до 3 мольными эквивалентами винилацетата и от 15 до 300 процентами (масс.) фермента, выбранного из липазы AK или липазы PS, в растворителе, выбранном из трет-бутилметилового эфира, ацетонитрила, толуола или изопропилацетата, при температуре в интервале примерно от 5 до 50°С в течение примерно от 4 до 7 часов и при температуре от 0 до 15°С в течение примерно от 2 до 15 часов с получением (1R,3aR,4S,7aR)-1-[(1R)-2-гидрокси-1-метилэтил]-7a-метилоктагидро-1H-инден-4-ола и нежелательного изомера в форме ацетата, которые разделяют хроматографически.
24. Способ сочетания фосфиноксида кольца А формулы (II) с кетоном кольца C/D формулы (III), включающий:
(а) смешивание фосфиноксида кольца А формулы (II) с примерно 1,4 эквивалентами кетона кольца C/D формулы (III) в толуоле и затем выпаривание летучих соединений; причем указанный процесс повторяют второй раз; где
где Y1 и Y2 каждый представляет собой водород или они вместе образуют метиленовую группу;
Y3 и Y4 каждый представляет собой водород или они вместе образуют метиленовую группу;
Z5 представляет собой фтор, -O-(защитную группу гидроксила) или -CH2O-(защитную группу гидроксила);
Z6 представляет собой фтор или -O-(защитную группу гидроксила);
X1 представляет собой -CH2OR1, -CH2OC(O)R2, -CR3R4-(CH2)m-CR5R6-CR7a(CH3)2 или OR8a;
R1 представляет собой водород, алкил или арил;
R2 представляет собой алкил, алкиламино, алкилкарбонилоксиалкил или гидроксиалкил;
R3 и R4 независимо представляют собой водород или алкоксигруппу, при условии, что оба они одновременно не являются алкоксигруппой;
R5 и R6 независимо представляют собой водород или алкил;
R7a представляет собой водород, алкоксигруппу, гидроксильную группу или защищенную гидроксильную группу;
R8a представляет собой -CH2CH2C(CH3)2OH или - CH2CH2C(CH3)2OSi(CH3)3; и
m равно 1, 2 или 3.
(b) растворение смеси фосфиноксида кольца А формулы (II) и кетона кольца C/D формулы (III) в тетрагидрофуране при температуре примерно от -80 до -65°С;
(с) медленное добавление основания, такого как бис(триметилсилил)амид лития, с непрерывным перешиванием в течение от 15 до 30 минут и последующее нагревание до температуры примерно от -10 до 10°С и перемешивание в течение дополнительных от 15 до 30 минут при данной температуре с получением соединений формулы (IV)
25. Соединения формулы (V)
где
Y1a и Y2a каждый представляет собой водород;
Y3 и Y4 каждый представляет собой водород или они вместе образуют метиленовую группу;
Z3 представляет собой -O-(трет-бутилдиметилсилил) или -CH2O-(трет-бутилдиметилсилил); и
Z4 представляет собой фтор, -O-(трет-бутилдиметилсилил) или -О-(трет-бутилдифенилсилил), при условии, что Z3 и Z4 оба одновременно не могут представлять собой -О-(трет-бутилдиметилсилил).
26. Соединение по п.25, которое выбрано из:
(3R,5R)-3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-5-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}-4-метиленциклогексанона;
(3R,5R)-3-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-5-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-4-метиленциклогексанона; и
(3R,5R)-3,5-бис{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}-4-метиленциклогексанона.
27. Способ лечения или предупреждения состояний, расстройств или недостаточностей, опосредуемых рецептором витамина D, где состояние, расстройство или недостаточность выбрано(а) из группы, включающей заболевания костей, сердечно-сосудистое заболевание, гиперпаратиреоз, иммунологические недостаточности, пролиферативное заболевание, заболевание почек и тромбоз, включающий введение терапевтически приемлемого количества соединения формулы (I).
28. Способ по п.27, где состояние или расстройство представляет собой заболевание почек или вторичный гиперпаратиреоз, связанный с хроническим заболеванием почек.
29. Способ по п.27, где состояние или расстройство представляет собой заболевания костей, связанные с остеопорозом, остеомаляцией и остеодистрофией.
30. Способ по п.27, где состояние или расстройство представляет собой сердечно-сосудистые заболевания, связанные с образованием тромбов, ренин-ангиотензиновой системой, миокардиальной гипертрофией и гипертензией.
31. Способ по п.27, где состояние или расстройство представляет собой иммунные расстройства, связанные с аутоиммунными нарушениями, иммуносупрессией, отторжением трансплантата, артритом, рассеянным склерозом, псориазом, воспалительной болезнью кишечника, диабетом 1 типа и системной красной волчанкой.
32. Способ по п.27, где состояние или расстройство представляет собой пролиферативное заболевание, связанное с раком толстой кишки, раком предстательной железы, раком молочной железы, лейкозом и саркомой Капоши.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US98916707P | 2007-11-20 | 2007-11-20 | |
| US60/989,167 | 2007-11-20 | ||
| US12/205,998 US8377913B2 (en) | 2007-11-20 | 2008-09-08 | Vitamin D receptor activators and methods of making |
| US12/205,998 | 2008-09-08 | ||
| PCT/US2008/084142 WO2009067578A2 (en) | 2007-11-20 | 2008-11-20 | New vitamin d receptor activators and methods of making |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2010125131A true RU2010125131A (ru) | 2011-12-27 |
| RU2535448C2 RU2535448C2 (ru) | 2014-12-10 |
Family
ID=40642621
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010125131/04A RU2535448C2 (ru) | 2007-11-20 | 2008-11-20 | Новые активаторы рецепторов витамина d и способы их получения |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8377913B2 (ru) |
| EP (1) | EP2222635A2 (ru) |
| JP (1) | JP5544298B2 (ru) |
| KR (1) | KR101643199B1 (ru) |
| CN (2) | CN101918358B (ru) |
| AU (1) | AU2008326359A1 (ru) |
| BR (1) | BRPI0820043A8 (ru) |
| CA (1) | CA2705987A1 (ru) |
| IL (1) | IL205764A (ru) |
| MX (1) | MX2010005530A (ru) |
| RU (1) | RU2535448C2 (ru) |
| TW (1) | TWI483728B (ru) |
| WO (1) | WO2009067578A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA201003324B (ru) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ595727A (en) * | 2009-04-17 | 2013-11-29 | Vidasym Inc | Vitamin d receptor agonists and uses thereof |
| AU2011232633B2 (en) * | 2010-03-23 | 2014-05-29 | Wisconsin Alumni Research Foundation | (20S)-2-methylene-19-nor-22-dimethyl-1alpha,25- dihydroxyvitamin D3 and (20R)-2-methylene-19-nor-22- dimethyl-1alpha,25-hydroxyvitamin D3 |
| US20110237557A1 (en) * | 2010-03-23 | 2011-09-29 | Deluca Hector F | Diastereomers of 2-methylene-19-nor-22-methyl-1alpha,25-dihydroxyvitamin d3 |
| WO2012174095A1 (en) * | 2011-06-14 | 2012-12-20 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 3-desoxy-2-methylene-19-nor-vitamin d analogs and their uses |
| AU2012326485B2 (en) * | 2011-10-21 | 2016-12-08 | Wisconson Alumni Research Foundation | 2-methylene-vitamin D analogs and their uses |
| WO2017023617A1 (en) * | 2015-08-05 | 2017-02-09 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Synthesis and biological activity of 2-methylene analogs of calcitriol and related compounds |
| CN105732307B (zh) * | 2016-01-28 | 2019-04-19 | 科贝源(北京)生物医药科技有限公司 | 马沙骨化醇中间体的合成方法 |
| JP7414529B2 (ja) | 2017-06-07 | 2024-01-16 | シファメド・ホールディングス・エルエルシー | 血管内流体移動デバイス、システム、および使用方法 |
| US11511103B2 (en) | 2017-11-13 | 2022-11-29 | Shifamed Holdings, Llc | Intravascular fluid movement devices, systems, and methods of use |
| US10722631B2 (en) | 2018-02-01 | 2020-07-28 | Shifamed Holdings, Llc | Intravascular blood pumps and methods of use and manufacture |
| US11964145B2 (en) | 2019-07-12 | 2024-04-23 | Shifamed Holdings, Llc | Intravascular blood pumps and methods of manufacture and use |
| WO2021016372A1 (en) | 2019-07-22 | 2021-01-28 | Shifamed Holdings, Llc | Intravascular blood pumps with struts and methods of use and manufacture |
| EP4034192A4 (en) | 2019-09-25 | 2023-11-29 | Shifamed Holdings, LLC | INTRAVASCULAR BLOOD PUMP SYSTEMS AND METHODS OF USE AND CONTROL THEREOF |
| CN114728874B (zh) * | 2019-11-27 | 2024-04-26 | 研成精密化学株式会社 | 用于制备马沙骨化醇的方法及用于其的中间体 |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4188345A (en) * | 1978-07-26 | 1980-02-12 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Fluorovitamin D compounds and processes for their preparation |
| JPS63208568A (ja) | 1987-02-26 | 1988-08-30 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 新規なビタミンｄ誘導体 |
| JPH02162A (ja) * | 1987-06-23 | 1990-01-05 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規なビタミンｄ↓３誘導体 |
| HU206316B (en) | 1988-04-29 | 1992-10-28 | Wisconsin Alumni Res Found | Process for producing 1-alpha-hydroxy-d-vitamine homologues with unsaturated side-chain and pharmaceutical compositions containing them |
| JPH0667898B2 (ja) | 1989-02-15 | 1994-08-31 | 大同ほくさん株式会社 | ２２，２３―セコビタミンｄ若しくはその活性型またはそれらの誘導体の製造方法 |
| GB8904154D0 (en) * | 1989-02-23 | 1989-04-05 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
| NZ232734A (en) * | 1989-03-09 | 1991-11-26 | Wisconsin Alumni Res Found | 19-nor vitamin d derivatives and pharmaceutical compositions |
| GB8914963D0 (en) * | 1989-06-29 | 1989-08-23 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
| GB9007236D0 (en) | 1990-03-30 | 1990-05-30 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
| AU650751B2 (en) * | 1991-05-28 | 1994-06-30 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Novel synthesis of 19-nor vitamin D compounds |
| GB9226860D0 (en) * | 1992-12-23 | 1993-02-17 | Leo Pharm Prod Ltd | Novel treatment |
| PE28297A1 (es) * | 1995-01-26 | 1997-08-20 | Hoffmann La Roche | Empleo dermatologico de derivados de vitamina d |
| US5614512A (en) * | 1995-10-05 | 1997-03-25 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 20-Oxo-pregnacalciferol analogs with binding affinity to the progesterone receptor |
| GB9611603D0 (en) * | 1996-06-04 | 1996-08-07 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
| KR100494205B1 (ko) * | 1996-06-04 | 2005-11-08 | 레오 파마 에이/에스 | 신규한비타민d동족체 |
| US20020128240A1 (en) * | 1996-12-30 | 2002-09-12 | Bone Care International, Inc. | Treatment of hyperproliferative diseases using active vitamin D analogues |
| US6392071B1 (en) * | 1997-03-17 | 2002-05-21 | Wisconsin Alumni: Research Foundation | 26,27-homologated-20-EPI-2-alkylidene-19-nor-vitamin D compounds |
| AU728037B2 (en) | 1997-05-22 | 2001-01-04 | Cephalon, Inc. | Vitamin D analogues and their neuronal effects |
| JP2001089442A (ja) * | 1999-09-20 | 2001-04-03 | Nisshin Flour Milling Co Ltd | 活性型ビタミンｄ誘導体 |
| CN1396910A (zh) | 2000-01-31 | 2003-02-12 | 里奥制药有限公司 | 维生素d衍生物在骨质疏松和相关骨障碍治疗中的用途以及新颖的维生素d3衍生物 |
| US6894037B2 (en) * | 2003-07-03 | 2005-05-17 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 2-methylene-19-nor-20(S)-25-methyl-1α-hydroxycalciferol and its uses |
| WO2006123726A1 (ja) * | 2005-05-18 | 2006-11-23 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | 医薬組成物 |
-
2008
- 2008-09-08 US US12/205,998 patent/US8377913B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-11-20 BR BRPI0820043A patent/BRPI0820043A8/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-11-20 TW TW097144952A patent/TWI483728B/zh not_active IP Right Cessation
- 2008-11-20 KR KR1020107013438A patent/KR101643199B1/ko active IP Right Grant
- 2008-11-20 CA CA2705987A patent/CA2705987A1/en not_active Abandoned
- 2008-11-20 EP EP08851351A patent/EP2222635A2/en not_active Withdrawn
- 2008-11-20 AU AU2008326359A patent/AU2008326359A1/en not_active Abandoned
- 2008-11-20 JP JP2010535053A patent/JP5544298B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-11-20 CN CN200880125199.3A patent/CN101918358B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2008-11-20 MX MX2010005530A patent/MX2010005530A/es active IP Right Grant
- 2008-11-20 WO PCT/US2008/084142 patent/WO2009067578A2/en active Application Filing
- 2008-11-20 RU RU2010125131/04A patent/RU2535448C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-11-20 CN CN201310597846.3A patent/CN104211626A/zh active Pending
-
2010
- 2010-05-11 ZA ZA2010/03324A patent/ZA201003324B/en unknown
- 2010-05-13 IL IL205764A patent/IL205764A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101918358A (zh) | 2010-12-15 |
| JP5544298B2 (ja) | 2014-07-09 |
| KR101643199B1 (ko) | 2016-07-27 |
| US8377913B2 (en) | 2013-02-19 |
| CN101918358B (zh) | 2015-10-14 |
| EP2222635A2 (en) | 2010-09-01 |
| TWI483728B (zh) | 2015-05-11 |
| CN104211626A (zh) | 2014-12-17 |
| BRPI0820043A2 (pt) | 2015-05-12 |
| TW200934502A (en) | 2009-08-16 |
| WO2009067578A2 (en) | 2009-05-28 |
| US20090131379A1 (en) | 2009-05-21 |
| IL205764A0 (en) | 2010-11-30 |
| ZA201003324B (en) | 2011-10-26 |
| RU2535448C2 (ru) | 2014-12-10 |
| WO2009067578A3 (en) | 2009-11-26 |
| IL205764A (en) | 2014-12-31 |
| AU2008326359A1 (en) | 2009-05-28 |
| KR20100099181A (ko) | 2010-09-10 |
| JP2011504180A (ja) | 2011-02-03 |
| CA2705987A1 (en) | 2009-05-28 |
| BRPI0820043A8 (pt) | 2016-03-08 |
| MX2010005530A (es) | 2010-06-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2010125131A (ru) | Новые активаторы рецепторов витамина d и способы их получения | |
| JP6898401B2 (ja) | トレプロスチニルの製造方法 | |
| Journet et al. | Radical cyclization of (bromomethyl) dimethylsilyl propargyl ethers. Regio-, chemo-and stereoselectivity. | |
| Martin et al. | Aspects of the intramolecular Diels-Alder reactions of some 1, 3, 9-trienic amides, amines, and esters. An approach to the pentacyclic skeleton of the yohimboid alkaloids | |
| JP2021503464A (ja) | レチノイドｘ受容体特異的なレチノイドの調製のための化合物および合成方法 | |
| CA2099444C (en) | Process for preparing tert-butyl (3r,5s)-6-hydroxy-3,5-o- isopropylidene-3,5-dihydroxyhexanoate | |
| JPH11501313A (ja) | スピロ縮合アゼチジノンの触媒エナンチオ選択的合成 | |
| KR20170028990A (ko) | 프로스타글란딘 및 프로스타글란딘 유사체를 생산하기 위한 2-치환된-4-옥시-사이클로펜트-2-엔-1-온에 대한 비닐붕소 화합물의 금속-촉매화된 비대칭 1,4-콘주게이트 첨가 | |
| CN103384659B (zh) | 硫代酰胺化合物及生产该化合物、[(4r,6r)-6-氨乙基-1,3-二噁烷-4-基]乙酸酯衍生物和阿托伐他汀的方法 | |
| Troegel et al. | (2-Halogeno-5-pyridyl) dimethyl (oxiran-2-ylmethyl) silanes: New potential building blocks for the synthesis of silicon-containing drugs | |
| Stojanovic et al. | N, Se‐Acetals: Preparation and use in diastereoselective radical reactions | |
| JP2013166736A (ja) | 新規なジヒドロピラン化合物及びその製法 | |
| JP4366013B2 (ja) | ２位に置換基を有するビタミンｄ誘導体のａ環部分の合成中間体化合物 | |
| EP0177933B1 (en) | Intermediates for making 16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives | |
| Hoshimoto et al. | Sterically constrained'roofed'2-thiazolidinones as excellent chiral auxiliaries | |
| CN107674085B (zh) | 一种1,5-环氧-2,3,4,5-四氢-1h-1-苯并氮杂䓬衍生物的合成方法 | |
| Dang et al. | Optical resolution and absolute stereochemistry of trans-2, 5-dimethyl-1-phenyl-1-silacyclopentane | |
| JP3029840B2 (ja) | 光学活性なクロマン―２―エタノール誘導体の製造方法およびその中間体 | |
| Mo et al. | Phosphine/palladium-catalyzed one-pot synthesis of functionalized 6 H-benzo [c] chromenes | |
| WO2023110394A1 (en) | Process for c-h insertion by gem-hydrogenation of an internal alkyne | |
| WO2012166987A2 (en) | Liphagal enantiomers and their derivatives and precursors, and enantioselective methods of making the same | |
| US5973161A (en) | Enantioselective synthesis of cyclopentenes | |
| CN109020862B (zh) | 3,4-二氢-1-吡咯啉-n-氧化物衍生物合成方法 | |
| US5233056A (en) | Optically active chroman derivatives and intermediates thereof, and process for manufacturing same | |
| Ueno et al. | Stereoselective synthesis of [1] benzopyrano [4, 3-b] pyrrol-4 (3H)-ones through cycloadditions of azomethine ylides with. ALPHA.,. BETA.-unsaturated esters. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20161121 |