JP5544298B2 - 新規ビタミンd受容体賦活剤および製造方法 - Google Patents
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Description
本発明はビタミンD受容体賦活剤、このような化合物を含む組成物、このような化合物の調製方法、およびこのような方法の最中に得られる中間体を指向する。
Xが結合する炭素はRまたはS配置を有することができ、
Xは−CH2OR1、−CH2OC(O)R2、−CR3R4−(CH2)m−CR5R6−CR7(CH3)2またはOR8であり;
Y1およびY2は各々水素であるか、または一緒になってメチレン基であり;
Y3およびY4は各々水素であるか、または一緒になってメチレン基であり;
Z1はフッ素、ヒドロキシまたはヒドロキシメチルであり;
Z2はフッ素またはヒドロキシであり;
R1は水素、アルキルまたはアリールであり;
R2はアルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニルオキシアルキルまたはヒドロキシアルキルであり;
R3およびR4は独立して水素またはアルコキシであり、ただし両者がアルコキシであることはなく;
R5およびR6は独立して水素またはアルキルであり;
R7は水素、アルコキシまたはヒドロキシであり;
R8は−CH2CH2C(CH3)2OHであり;並びに
mは1、2または3である、
化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグに関する。
用語の定義
本明細書および添付の特許請求の範囲を通して用いられる場合、以下の用語は以下の意味を有する:
本明細書で用いられる「アルケニル」という用語は、2から10個の炭素を含有し、および2個の水素の除去によって形成される少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を含有する、直鎖または分岐鎖炭化水素を意味する。アルケニルの代表例には、これらに限定されるものではないが、エテニル、2−プロペニル、2−メチル−2−プロペニル、3−ブテニル、4−ペンテニル、5−ヘキセニル、2−ヘプテニル、2−メチル−1−ヘプテニルおよび3−デセニルが含まれる。
本発明の化合物は本発明の要旨において説明される式(I)を有することができる。
(2S)−2−[(1R,3R,7E,17β)−1,3−ジヒドロキシ−2−メチレン−9,10−セコエストラ−5,7−ジエン−17−イル]プロピルピバレート;
(1R,3R,7E,17β)−17−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−2−メチレン−9,10−セコエストラ−5,7−ジエン−1,3−ジオール;
(2R)−2−[(1R,3R,7E,17β)−1,3−ジヒドロキシ−2−メチレン−9,10−セコエストラ−5,7−ジエン−17−イル]プロピルピバレート;
(2S)−2−[(1R,3R,7E,17β)−1,3−ジヒドロキシ−2−メチレン−9,10−セコエストラ−5,7−ジエン−17−イル]プロピル2,2−ジメチルブタノエート;
(2S)−2−[(1R,3R,7E,17β)−1,3−ジヒドロキシ−2−メチレン−9,10−セコエストラ−5,7−ジエン−17−イル]プロピルtert−ブチルカルバメート;
(2S)−2−[(1R,3R,7E,17β)−1,3−ジヒドロキシ−2−メチレン−9,10−セコエストラ−5,7−ジエン−17−イル]プロピル2−(アセチルオキシ)−2−メチルプロパノエート;
(1R,3R,7E)−2−メチレン−17−[(1R,4S)−1,4,5−トリメチルヘキシル]−9,10−セコエストラ−5,7−ジエン−1,3−ジオール;
(1R,3R,7E,17β)−17−[(1S)−1−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)エチル]−2−メチレン−9,10−セコエストラ−5,7−ジエン−1,3−ジオール;
(1R,3R,7E)−17−[(1R,4S)−1,4,5−トリメチルヘキシル]−9,10−セコエストラ−5,7−ジエン−1,3−ジオール;
(1S,3R,5Z,7E,24R)−22,25−ジメトキシ−9,10−セコエルゴスタ−5,7,10−トリエン−1,3−ジオール;
(1R,3R,7E,17β)−17−[(1S,4R)−2,5−ジメトキシ−1,4,5−トリメチルヘキシル]−9,10−セコエストラ−5,7−ジエン−1,3−ジオール;
(1R,3R,7E,17β)−2−メチレン−17−[(1S)−1−メチル−2−フェノキシエチル]−9,10−セコエストラ−5,7−ジエン−1,3−ジオール;
(1R,3S,5Z,7E,17β)−3−フルオロ−17−[(1R)−5−ヒドロキシ−1,5−ジメチルヘキシル]−2−メチレン−9,10−セコエストラ−5,7−ジエン−1−オール;
(2S)−2−[(1R,3R,7E,17β)−1,3−ジヒドロキシ−2−メチレン−9,10−セコエストラ−5,7−ジエン−17−イル]プロピル2−ヒドロキシ−2−メチルプロパノエート;
(1R,3R,7E,17β)−17−[(1R,4R)−5−ヒドロキシ−1,4,5−トリメチルヘキシル]−9,10−セコエストラ−5,7−ジエン−1,3−ジオール;
(1R,3R,5E,7E,17β)−17−[(1R)−5−ヒドロキシ−1,5−ジメチルヘキシル]−3−(ヒドロキシメチル)−2−メチレン−9,10−セコエストラ−5,7−ジエン−1−オール;
(1R,3R,5E,7E,17β)−3−(ヒドロキシメチル)−17−[(1S)−1−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)エチル]−2−メチレン−9,10−セコエストラ−5,7−ジエン−1−オール;および
(1R,3S,5E,7E,17β)−3−フルオロ−17−[(1R)−5−ヒドロキシ−1,5−ジメチルヘキシル]−2−メチレン−9,10−セコエストラ−5,7−ジエン−1−オール。
(a)ビタミンD2をメタノールおよびピリジン中、約−70℃でオゾンと反応させて(2S)−2−[(1R,3aR,7aR)−7a−メチル−4−オキソオクタヒドロ−1H−インデン−1−イル]プロパナールを得;
(b)(2S)−2−[(1R,3aR,7aR)−7a−メチル−4−オキソオクタヒドロ−1H−インデン−1−イル]プロパナールを、tert−ブチルメチルエーテル、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、トルエンまたはメタノールから選択される溶媒中、周囲温度またはほぼ周囲温度、不活性雰囲気下で約10から24時間、ピロリジンまたはピペリジンから選択される塩基約0.05から0.30当量と反応させ;さらに約24から120時間混合を継続しながら、さらなる塩基約0.1当量を添加して(2R)−2−[(1R,3aR,7aR)−7a−メチル−4−オキソオクタヒドロ−1H−インデン−1−イル]プロパナールおよび(2S)−2−[(1R,3aR,7aR)−7a−メチル−4−オキソオクタヒドロ−1H−インデン−1−イル]プロパナールの約1:1から2:1の比の混合物を得;
(c)(2R)−2−[(1R,3aR,7aR)−7a−メチル−4−オキソオクタヒドロ−1H−インデン−1−イル]プロパナールおよび(2S)−2−[(1R,3aR,7aR)−7a−メチル−4−オキソオクタヒドロ−1H−インデン−1−イル]プロパナールの混合物を、tert−ブチルメチルエーテルまたはアセトニトリル並びにメタノール、エタノールおよびn−プロパノールから選択されるプロトン性溶媒の混合液中、約0から15℃で水素化ホウ素ナトリウムと反応させた後、約0.5から3時間にわたって室温まで徐々に暖めて、(1R,3aR,4S,7aR)−1−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−7a−メチルオクタヒドロ−1H−インデン−4−オールおよび(1R,3aR,4S,7aR)−1−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−7a−メチルオクタヒドロ−1H−インデン−4−オールの約1:1から2:1の比の混合物を得;(R)−異性体の比をクロマトグラフィー精製によって高め;並びに
(d)(1R,3aR,4S,7aR)−1−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−7a−メチルオクタヒドロ−1H−インデン−4−オールおよび(1R,3aR,4S,7aR)−1−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−7a−メチルオクタヒドロ−1H−インデン−4−オールの混合物を、tert−ブチルメチルエーテル、アセトニトリル、トルエンまたは酢酸イソプロピルから選択される溶媒中、約5から50℃で約4から7時間および0から15℃で約2から15時間、酢酸ビニル1から3モル当量およびLipase AKまたはLipase PSから選択される酵素15から300重量パーセントと反応させて(1R,3aR,4S,7aR)−1−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−7a−メチルオクタヒドロ−1H−インデン−4−オールおよび望ましくない異性体をアセテートとして得、これらをクロマトグラフィー分離する、
ことを含む方法に関する。
(a)トルエン中で式(II)のA環ホスフィンオキシドを式(III)のC/D環ケトン約1.4当量と混合した後、揮発性物質を蒸発させ;このプロセスを再度反復し;式中、Y1およびY2は各々水素であるか、または一緒になってメチレン基であり;Y3およびY4は各々水素であるか、または一緒になってメチレン基であり;Z5はフッ素、−O−(ヒドロキシ保護基)または−CH2O−(ヒドロキシ保護基)であり;Z4はフッ素または−O−(ヒドロキシ保護基)であり;X1は−CH2OR1、−CH2OC(O)R2、−CR3R4−(CH2)m−CR5R6−CR7a(CH3)2またはOR8aであり;R1は水素、アルキルまたはアリールであり;R2はアルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニルオキシアルキルまたはヒドロキシアルキルであり;R3およびR4は独立して水素またはアルコキシであり、ただし両者がアルコキシであることはなく;R5およびR6は独立して水素またはアルキルであり;R7aは水素、アルコキシ、ヒドロキシまたは保護されたヒドロキシであり;R8aは−CH2CH2C(CH3)2OHまたは−CH2CH2C(CH3)2OSi(CH3)3であり;並びにmは1、2または3であり、
(c)15から30分間撹拌を継続しながら、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドなどの塩基を徐々に添加した後、約−10から10℃まで暖め、この温度でさらに約15から30分間撹拌して式(IV)の化合物を得る、
(3R,5R)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−5−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−4−メチレンシクロヘキサノン;
(3R,5R)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−5−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−4−メチレンシクロヘキサノン;または
(3R,5R)−3,5−ビス{[terf−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−4−メチレンシクロヘキサノン。
本発明の化合物および組成物はビタミンD受容体の効果の調節に有用である。特に、本発明の化合物および組成物はビタミンD受容体によって調節される障害の治療または予防に用いることができる。典型的には、このような障害は、哺乳動物におけるビタミンD受容体を選択的に調節することによって、好ましくは、本発明の化合物または組成物を単独で、または他の活性薬剤との組み合わせで、例えば、治療計画の一部として、投与することによって改善することができる。
本発明の化合物は、これらの化合物を調製することができる手段を示す以下の合成スキームおよび方法との関連でより良好に理解することができる。
(2S)−2−[(1R,3R,7E,17β)−1,3−ジヒドロキシ−2−メチレン−9,10−セコエストラ−5,7−ジエン−17−イル]プロピルピバレート
(実施例1A)
[2−((3R,5R)−3,5−ビス{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−4−メチレンシクロヘキシリデン)エチル](ジフェニル)ホスフィンオキシド
WO98/41500においてDeLucaおよびSicinskiによって記載される手順の僅かな修正により、表題の化合物を調製した。
(1R,3aR,4S,7aR)−1−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−7a−メチルオクタヒドロ−1H−インデン−4−オール
Sardina et al.in J.Org.Chem.1986,51(8),1264−1269によって記載される手順により、ビタミンD2から表題の化合物を調製した。
(2S)−2−[(1R,3aR,4S,7aR)−4−ヒドロキシ−7a−メチルオクタヒドロ−1H−インデン−1−イル]プロピルピバレート
実施例1Bの化合物(1.57g、6.7mmol)をジクロロメタン10mLおよびピリジン5mLに溶解した;この溶液を0℃に冷却し、塩化ピバロイル0.94mLを5分にわたって滴下により添加した。得られた混合物を0℃で4時間撹拌した後、周囲温度まで一晩暖めた。水で反応を停止させ、周囲温度未満に維持された浴を用いて真空中で混合物を濃縮した。この粗製物質をエーテルおよび0.5N HCl水溶液に分配した;有機相を0.5N HCl水溶液、次いで食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水させた。真空中で溶媒を除去した;残留物を、ヘキサン中の10%から20%までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Analogix IntelliFlash 280(商標)でのクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物(1.25g、63%)を得た。
(2S)−2−[(1R,3aR,7aR)−7a−メチル−4−オキソオクタヒドロ−1H−インデン−1−イル]プロピルピバレート
実施例1Cの化合物(1.1g、3.7mmol)をジクロロメタン5mLに溶解し、0℃に冷却した;ピリジニウムジクロメート4.1g、次いでピリジニウムp−トルエンスルホネート30mgを添加した。得られた混合物を0℃で8時間撹拌した;さらにピリジニウムジクロメート1.8gおよびピリジニウムp−トルエンスルホネート20mgを添加し、この混合物を周囲温度まで一晩暖めた。混合物をエーテルで希釈し、エーテル洗浄しながら珪藻土のパッドを通して濾過した。濾液を1N HCl水溶液で洗浄した後、シリカゲルプラグを通して濾過した。この粗製生成物を、ヘキサン中の10%から15%までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Analogix IntelliFlash 280(商標)でのクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物(1.0g、94%)を得た。
(2S)−2−[(1R,3R,7E,17β)−1,3−ジヒドロキシ−2−メチレン−9,10−セコエストラ−5,7−ジエン−17−イル]プロピルピバレート
注:以下の系列は暗化フード内で行った。実施例1Aの化合物(64mg、0.077mmol)を実施例1Dの化合物(32mg、0.11mmol)と合わせ、得られた混合物をトルエン1mLと共に2回共沸することによって乾燥させた。テトラヒドロフラン(2mL)を添加し、この溶液を−78℃に冷却した。リチウムビス(トリメチルシリル)アミドの溶液(テトラヒドロフラン中0.6M;0.40mL)を2回に分けて滴下により添加することで黄−オレンジ色が生じ、これは20分かけて消失した。この溶液を0℃に温め、この温度で20分間撹拌した。1N NH4Cl水溶液1mLを添加することによって反応を停止させ、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水させた。溶媒を真空中で除去し、残留物を、ヘキサン中の0%から6%までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Analogix IntelliFlash 280(商標)でのクロマトグラフィーによって精製した。生成物(61mg)をテトラヒドロフラン中の1Nフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム2mLに溶解した;酢酸0.25mLを添加し、この混合物を70℃に一晩暖めた。反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水させた。溶媒を真空中で除去し、残留物を、ヘキサン中の25%から40%までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Analogix IntelliFlash 280(商標)でのクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物(21mg)を得た。1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δppm 6.33(d,J=11.0Hz,1H)5.90(d,J=11.3Hz,1H)5.06(d,J=5.8Hz,2H)4.35−4.50(m,2H)4.04(dd,J=10.7,3.4Hz,1H)3.79(dd,J=10.7,7.0Hz,1H)2.82(s,1H)2.76(dd,J=13.1,4.3Hz,1H)2.55(dd,J=13.1,4.0Hz,1H)2.40−2.50(m,1H)2.01(dd,J=12.4,3.8Hz,2H)1.90(s,1H)1.65−1.78(m,4H)1.32−1.40(m,4H)1.24−1.33(m,1H)1.23−1.34(m,3H)1.13−1.23(m,9H)0.96−1.06(m,3H)0.58(s,3H);MS(+DCI)m/z 448(M+NH4)+。
(1R,3R,7E,17β)−17−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−2−メチレン−9,10−セコエストラ−5,7−ジエン−1,3−ジオール
(実施例2A)
(2S)−2−((1R,3R,7E,17β)−1,3−ビス{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−2−メチレン−9,10−セコエストラ−5,7−ジエン−17−イル)プロピルピバレート
注:以下の系列は暗化フード内で行った。実施例1Aの化合物(64mg、0.077mmol)を実施例1Dの化合物(32mg、0.11mmol)と合わせ、得られた混合物をトルエン1mLと共に2回共沸することによって乾燥させた。テトラヒドロフラン(2mL)を添加し、この溶液を−78℃に冷却した。リチウムビス(トリメチルシリル)アミドの溶液(テトラヒドロフラン中0.6M;0.40mL)を2回に分けて滴下により添加することで黄−オレンジ色が生じ、これは20分かけて消失した。この溶液を0℃に温め、この温度で20分間撹拌した。1N NH4Cl水溶液1mLを添加することによって反応を停止させ、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水させた。溶媒を真空中で除去し、残留物を、ヘキサン中の0%から6%までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Analogix IntelliFlash 280(商標)でのクロマトグラフィーによって精製した。
(1R,3R,7E,17β)−17−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−2−メチレン−9,10−セコエストラ−5,7−ジエン−1,3−ジオール
注:以下の系列は暗化フード内で行った。実施例2Aの化合物(70mg、0.77mmol)をエーテル1.5mLに溶解し、−78℃に冷却した。テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムの溶液(1.0M、0.62mL)を添加した;この混合物を10分間撹拌した後、50分間0℃に暖めた。酢酸エチル、次いでRochelle塩の溶液を慎重に添加することによって反応を停止させた。15分間撹拌した後、混合物を酢酸エチルで抽出した;有機抽出物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水させた。溶媒を真空中で除去した。この物質のサンプル(19mg)をテトラヒドロフラン中の1Nフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム1.5mLおよび酢酸0.2mLと合わせ、70℃で一晩加熱した。この反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水させた。溶媒を真空中で除去し、残留物を、ヘキサン中の50%から66%の酢酸エチルの勾配で溶出する、Analogix IntelliFlash 280(商標)でのクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有画分を合わせ、真空中で濃縮して、表題の化合物(4mg)を得た。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δppm 6.31(d,J=11.2Hz,1H)、5.88(d,J=11.2Hz,1H)、5.03−5.06(m,2H)、4.37−4.45(m,2H)、3.60(dd,J=10.4,3.2Hz,1H)、3.33(dd,J=10.4,6.8Hz,1H)、2.78−2.87(m,1H)、2.74(dd,J=13.2,4.3Hz,1H)、2.53(dd,J=13.2,4.1Hz,1H)、2.24−2.32(m,2H)、1.96−2.06(m,2H)、1.78−1.94(m,2H)、1.60−1.74(m,3H)、1.44−1.60(m,4H)、1.28−1.40(m,4H)、1.03(d,J=6.5Hz,3H)、0.56(s,3H);MS(+DCI)m/z 364(M+NH4)+。
(2R)−2−[(1R,3R,7E,17β)−1,3−ジヒドロキシ−2−メチレン−9,10−セコエストラ−5,7−ジエン−17−イル]プロピルピバレート
(実施例3A)
(2S)−2−[(1R,3aR,7aR)−7a−メチル−4−オキソオクタヒドロ−1H−インデン−1−イル]プロパナール
ビタミンD2(30.04g、75.7mmol)をメタノール(35mL/g)1050mLおよびピリジン(メタノール1%)10.5mLに溶解した。窒素でパージした、得られた溶液を、−70℃に冷却した。冷却でビタミンD2の幾らかが溶液から沈殿した。冷却され、十分に撹拌されたこのスラリー(これは徐々に溶液になる。)を通して、過剰のオゾンの青色がメタノール溶液中で持続するまで、オゾンを泡立てた。過剰のオゾンを窒素流で溶液からパージした。トリメチルホスファイト(77mL、652.8mmol)を、温度を−75.1から−69.5℃まで上昇させながら、13分にわたって添加した。冷却浴を取り外し、反応物を室温まで暖めた(1.5時間)。この反応混合物のGC重量/重量分析は71.9%ケト−アルデヒド、実施例3Aを示した。ロータリーエバポレーターでの蒸留によって溶媒を除去し、濃厚油98.03gを得た。この油を、飽和食塩水500mLおよびtert−ブチルメチルエーテル500mLを用いて分液ロートに移した。層を分離した後、水層をさらなるtert−ブチルメチルエーテル2×500mLで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水させ、濃縮して油50.20gを得た。GC分析は表題のケト−アルデヒド75.13%および1.27から4.97%の範囲の5種類の不純物(トリメチルホスフェートは無視する。)を示した。この油をメタノール500mLに溶解し、ロータリーエバポレーターで揮散させた。このプロセスを新たにメタノール500mL、n−ブタノール300mLおよびメタノール500mLで反復し、油57.04gを得た。この物質をtert−ブチルメチルエーテル500mLに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液3×100mLで洗浄した。この洗浄水溶液を合わせ、tert−ブチルメチルエーテル200mLで逆抽出した。界面のエマルジョンを酢酸エチルで抽出した。これらの有機溶液を硫酸ナトリウムで脱水させて濃縮し、tert−ブチルメチルエーテルからは粗製表題ケト−アルデヒド24.40gを、酢酸エチルからは粗製表題ケト−アルデヒド1.53gを得た。1H NMRはこれらが比較的純粋なものであることを示し、従って、これらを合わせ、さらに精製することなしに次工程において説明されるエピマー化に用いた。GCは粗製ケト−アルデヒド中に残存するトリメチルホスフェート約4PA%を示した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.69(s,3H,18−H3)、1.17(d,J=6.86Hz,3H,21−H3)、2.47(dd,J=7.41,11.66Hz,1H,14−H)、9.60(d,J=2.88Hz,1H,22−H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 13.18(CH3)、13.80(CH3)、19.82(CH2)、24.18(CH2)、26.70(CH2)、38.82(CH2)、41.11(CH2)、49.26、50.13(C−13)、51.60、61.10、203.35(C−22)、210.35(C−8);GC:(カラム:RTX−5、1.5μm、30m×0.53mm ID;導入口110℃、検出器250℃;オーブンプログラム:100から250℃まで@6℃/分、次いで275℃まで@10℃/分、および保持5分@275℃;カラム10psiヘッド圧@40℃;36mL/分の分流 パージ10mL/分)ケト−アルデヒド実施例3Aの保持時間:〜16.5分。
(2R)−2−[(1R,3aR,7aR)−7a−メチル−4−オキソオクタヒドロ−1H−インデン−1−イル]プロパナール(3B)および(2S)−2−[(1R,3aR,7aR)−7a−メチル−4−オキソオクタヒドロ−1H−インデン−1−イル]プロパナール(3A)
粗製ケト−アルデヒド(実施例3A、25.93g、理論上75.73mmol)をtert−ブチルメチルエーテル155mLに溶解し、窒素雰囲気下に置いた。ピロリジン(0.65mL、7.9mmol)を添加し、この溶液を室温で撹拌してGCによって観察した。15.5時間後、エピマー比は0.3:1(3B:3A)であった。新たにピロリジン0.65mLを添加した。さらに24時間後、エピマー比は1.3:1であった。24時間後、エピマー比は1.79:1であった。この溶液をさらに72時間撹拌した。この時点で、エピマー比は1.86:1であった。この反応物を還元に直接移した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.64(s,3H,18−H3)、1.08(d,J=6.86Hz,3H,21−H3)、2.49(dd,J=6.79,11.73Hz,1H,14−H)、9.56(d,J=4.80Hz,1H,22−H);GC:(カラム:RTX−5、1.5μm、30m×0.53mm ID;導入口110℃、検出器250℃;オーブンプログラム:100から250℃まで@6℃/分、次いで275℃まで@10℃/分、および保持5分@275℃;カラム10psiヘッド圧@40℃;36mL/分の分流 パージ10mL/分)エピマー性ケト−アルデヒド(3B)の保持時間:〜15.9分。
(1R,3aR,4S,7aR)−1−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−7a−メチルオクタヒドロ−1H−インデン−4−オール(3C’)および
(1R,3aR,4S,7aR)−1−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−7a−メチルオクタヒドロ−1H−インデン−4−オール(3C”)
上述のエピマー化反応からのケト−アルデヒドエピマー(理論上75.73mmol)のtert−ブチルメチルエーテル溶液(155mL tert−ブチルメチルエーテル)を氷浴内で冷却した後、メタノール225mLで希釈した。この溶液を窒素雰囲気下、0℃で維持した。水素化ホウ素ナトリウム(10.3g、272.6mmol)を反応溶液に一度に添加した。添加後、冷却浴を取り外し、反応物を室温に暖めた。ひとたびこれが室温に到達したら(1時間)、反応物を0℃に戻し冷却した。10分間にわたって1N HCl 160mLを添加し、反応物を室温に暖めた。真空下、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。残留物を飽和食塩水100mLおよび酢酸エチル200mLに分配した。1N HClを用いてpHを2に調整した。層を分離し、水層を新たな酢酸エチル2×100mLで抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥させた。この溶液をロータリーエバポレーターで濃縮した後、塩化メチレンを追加した。真空ポンプを用いて残留物を汲み出し、油16.6gを得た。サンプルの1H NMRはエピマー比が1.84:1(3C’:3C”)であることを示した。このジオール混合物を、酢酸:ヘキサン勾配で溶出する、2本の330g Biotage 65M(商標)カラムでクロマトグラフィー処理した。
(1R,3aR,4S,7aR)−1−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−7a−メチルオクタヒドロ−1H−インデン−4−オール
tert−ブチルメチルエーテル中の上記工程からのジオール混合物(実施例3C’:3C”、1.86:1 12.2g、有効性:93%の合わせられた両エピマー),酢酸ビニル(14.8g、3当量)およびLipase AK(ロット#56−678−AS、3.0g、25wt%、Amano Enzyme USA,Elgin,IL)(40mL、32.8mL/gジオール)を9℃で6.5時間、次いで6℃で15.5時間混合した。
天然アセテートおよび非天然アセテート39.24%
(2R)−2−[(1R,3aR,4S,7aR)−4−ヒドロキシ−7a−メチルオクタヒドロ−1H−インデン−1−イル]プロピルピバレート
実施例3Dの化合物(0.58g、2.7mmol)をジクロロメタン4mLおよびピリジン2mLに溶解した;この溶液を0℃に冷却し、塩化ピバロイル0.39mLを5分にわたって滴下により添加した。得られた混合物を0℃で2.5時間撹拌した後、水で反応停止させ、周囲温度未満に維持された浴を用いて真空中で混合物を濃縮した。この粗製物質をエーテルおよび0.5N HCl水溶液に分配した;有機相を0.5N HCl水溶液、次いで食塩水で洗浄した後、Na2SO4で脱水させた。溶媒を真空中で除去した;残留物(0.96g)を、さらなる精製なしに、次に送った。
(2R)−2−[(1R,3aR,7aR)−7a−メチル−4−オキソオクタヒドロ−1H−インデン−1−イル]プロピルピバレート
実施例3Eの粗製化合物(0.96g)をジクロロメタン19mLに溶解し、0℃に冷却した;ピリジニウムジクロメート3.1g、次いでピリジニウムp−トルエンスルホネート22mgを添加した。得られた混合物を0℃で1.5時間撹拌した;さらにピリジニウムジクロメート1.3gおよびピリジニウムp−トルエンスルホネート20mgを添加し、この混合物を周囲温度まで一晩暖めた。混合物をエーテルで希釈し、エーテル洗浄と共に珪藻土のパッドを通して濾過した。この濾液を1N HCl水溶液で洗浄した後、シリカゲルプラグを通して濾過した。この粗製生成物を、ヘキサン中の8%から15%までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Analogix IntelliFlash 280(商標)でのクロマトグラフィーによって精製した。表題の化合物を含有する画分を合わせ、真空中で濃縮した(0.77g、96%、2段階)。
(2R)−2−[(1R,3R,7E,17β)−1,3−ジヒドロキシ−2−メチレン−9,10−セコエストラ−5,7−ジエン−17−イル]プロピルピバレート
注:以下の系列は暗化フード内で行った。実施例1Aの化合物(30mg、0.036mmol)を実施例3Fの化合物(23mg、0.08mmol)と合わせ、得られた混合物をトルエン1mLと共に2回共沸することによって乾燥させた。テトラヒドロフラン(2mL)を添加し、この溶液を−78℃に冷却した。リチウムビス(トリメチルシリル)アミドの溶液(テトラヒドロフラン中1M;0.33mL)を3回に分けて滴下により添加することで黄−オレンジ色が生じ、これは30分かけて消失した。この溶液を0℃に温め、この温度で30分間撹拌した。1N NH4Cl水溶液1mLを添加することによって反応を停止させ、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水させた。溶媒を真空中で除去し、残留物を、ヘキサン中の0%から4%までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Analogix IntelliFlash 280(商標)でのクロマトグラフィーによって精製した。この生成物(22mg)をテトラヒドロフラン中の1Nフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム1.5mLに溶解した;酢酸0.2mLを添加し、この混合物を70℃まで一晩暖めた。反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水させた。溶媒を真空中で除去し、残留物を、ヘキサン中の10%から38%までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Analogix IntelliFlash 280(商標)でのクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有画分を合わせ、真空中で濃縮して、表題の化合物(5.7mg)を得た。1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δppm 6.33(d,J=11.2Hz,1H)、5.89(d,J=11.2Hz,1H)、5.04−5.07(m,2H)、4.38−4.48(m,2H)、4.15(dd,J=10.7,3.5Hz,1H)、3.82(dd,J=10.8,6.7Hz,1H)、2.80−2.85(m,1H)、2.77(dd,J=13.1,4.5Hz,1H)、2.52−2.57(m,1H)、2.24−2.32(m,2H)、2.02−2.08(m,1H)、1.88−1.97(m,1H)、1.83−1.87(m,1H)、1.74−1.81(m,1H)、1.64−1.73(m,4H)、1.58−1.64(m,1H)、1.47−1.56(m,3H)、1.28−1.41(m,3H)、1.19(s,9H)、0.96(d,J=6.6Hz,3H)、0.59(s,3H);MS(+ESI)m/z 448(M+NH4)+。
(2S)−2−[(1R,3R,7E,17β)−1,3−ジヒドロキシ−2−メチレン−9,10−セコエストラ−5,7−ジエン−17−イル]プロピル2,2−ジメチルブタノエート
(実施例4A)
(2S)−2−((1R,3R,7E,17β)−1,3−ビス{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−2−メチレン−9,10−セコエストラ−5,7−ジエン−17−イル)プロパン−1−オール
注:以下の系列は暗化フード内で行った。実施例2Aの化合物(70mg、0.77mmol)をエーテル1.5mLに溶解し、−78℃に冷却した。テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムの溶液(1.0M、0.62mL)を添加した;この混合物を10分間撹拌した後、0℃まで50分間暖めた。酢酸エチル、次いでRochelle塩の溶液を慎重に添加することによって反応を停止させた。15分間撹拌した後、混合物を酢酸エチルで抽出した;有機抽出物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水させた。溶媒を真空中で除去することで表題の化合物(74mg)を得た。
(2S)−2−[(1R,3R,7E,17β)−1,3−ジヒドロキシ−2−メチレン−9,10−セコエストラ−5,7−ジエン−17−イル]プロピル2,2−ジメチルブタノエート
注:以下の系列は暗化フード内で行った。実施例4Aの化合物(29mg、0.03mmol)を1,2−ジクロロエタン2.5mLに溶解した;トリエチルアミン(120μL)を添加し、この溶液を0℃に冷却した。塩化2,2−ジメチルブチリル(90mg)、次いで4−ジメチルアミノピリジン触媒量を添加し、この混合物を周囲温度まで徐々に暖めた。2時間後、溶媒を真空中で除去し、残留物を酢酸エチルおよび1N HCl水溶液に分配した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水させた。溶媒を真空中で除去し、残留物を、ヘキサン中の0%から6%までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Analogix IntelliFlash 280(商標)でのクロマトグラフィーによって精製した。この生成物(34mg)をテトラヒドロフラン中の1Nフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム1.5mLに溶解した;酢酸0.2mLを添加し、混合物を70℃まで一晩暖めた。この反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水させた。溶媒を真空中で除去し、残留物を、ヘキサン中の30%から45%までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Analogix IntelliFlash 280(商標)でのクロマトグラフィーによって精製した。表題の化合物を含有する画分を合わせ、真空中で濃縮した(4.7mg)。1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δppm 6.33(d,J=11.2Hz,1H)、5.90(d,J=11.2Hz,1H)、5.05−5.07(m,2H)、4.38−4.48(m,2H)、4.04(dd,J=10.6,3.2Hz,1H)、3.79(dd,J=10.7,6.9Hz,1H)、2.80−2.86(m,1H)、2.76(dd,J=13.2,4.5Hz,1H)、2.55(dd,J=13.3,4.0Hz,1H)、2.25−2.33(m,2H)、1.98−2.08(m,2H)、1.83−1.96(m,1H)、1.63−1.77(m,5H)、1.51−1.63(m,2H)、1.56(q,J=7.5Hz,2H)、1.31−1.48(m,4H)、1.14(s,6H)、1.04(d,J=6.6Hz,3H)、0.84(t,J=7.5Hz,3H)、0.58(s,3H);MS(+DCI)m/z 462(M+NH4)+。
(2S)−2−[(1R,3R,7E,17β)−1,3−ジヒドロキシ−2−メチレン−9,10−セコエストラ−5,7−ジエン−17−イル]プロピルtert−ブチルカルバメート
注:以下の系列は暗化フード内で行った。実施例4Aの化合物(20mg、0.02mmol)を1:1 トルエン:ジメチルホルムアミド1mLに溶解した;この混合物を100から105℃で加熱しながら、tert−ブチルイソシアネート(0.2mL)を3回に分けて3日にわたって添加した。溶媒を真空中で除去し、残留物を、ヘキサン中の0%から20%までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Analogix IntelliFlash 280(商標)でのクロマトグラフィーによって精製した。この物質をテトラヒドロフラン中の1Nフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム1.5mLに溶解して酢酸0.2mLを添加し、この混合物を70℃で一晩暖めた。反応混合物を3:2 酢酸エチル/ヘキサンおよび水に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水させた。溶媒を真空中で除去し、残留物を、ヘキサン中の25%から45%までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Analogix IntelliFlash 280(商標)でのクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有画分を合わせ、真空中で濃縮して、表題の化合物(1.7mg)を得た。1H NMR(500MHz、CD2Cl2)δppm 6.33(d,J=11.3Hz,1H)5.89(d,J=11.3Hz,1H)5.06(d,J=6.4Hz,2H)4.66(s,1H)4.34−4.49(m,2H)3.95−4.06(m,1H)3.63−3.77(m,1H)2.70−2.91(m,2H)2.55(dd,J=13.4,4.0Hz,2H)2.20−2.38(m,5H)1.94−2.05(m,2H)1.83−1.96(m,2H)1.52−1.62(m,2H)1.33−1.47(m,4H)1.26−1.33(m,9H)0.98−1.06(m,3H)0.57(s,3H)。
(2S)−2−[(1R,3R,7E,17β)−1,3−ジヒドロキシ−2−メチレン−9,10−セコエストラ−5,7−ジエン−17−イル]プロピル2−(アセチルオキシ)−2−メチルプロパノエート
(実施例6A)
[2−((3R,5R)−3,5−ビス{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4−メチレンシクロヘキシリデン)エチル](ジフェニル)ホスフィンオキシド
WO98/41500においてDeLucaおよびSicinskiによって記載される手順を用いて、表題の化合物を調製した。
(2S)−2−((1R,3R,7E,17β)−1,3−ビス{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−メチレン−9,10−セコエストラ−5,7−ジエン−17−イル)プロピルピバレート
注:以下の系列は暗化フード内で行った。実施例6Aの化合物(64mg、0.077mmol)を実施例1Dの化合物(32mg、0.11mmol)と合わせ、得られた混合物をトルエン1mLと共に2回共沸することによって乾燥させた。テトラヒドロフラン(2mL)を添加し、この溶液を−78℃に冷却した。リチウムビス(トリメチルシリル)アミドの溶液(テトラヒドロフラン中0.6M;0.40mL)を2回に分けて滴下により添加することで黄−オレンジ色が生じ、これは20分かけて消失した。この溶液を0℃に温め、この温度で20分間撹拌した。1N NH4Cl水溶液1mLを添加することによって反応を停止させ、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水させた。溶媒を真空中で除去し、残留物を、ヘキサン中の0%から6%までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Analogix IntelliFlash 280(商標)でのクロマトグラフィーによって精製した。
(2S)−2−((1R,3R,7E,17β)−1,3−ビス{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−メチレン−9,10−セコエストラ−5,7−ジエン−17−イル)プロパン−1−オール
注:以下の系列は暗化フード内で行った。実施例6Bの化合物(70mg、0.77mmol)をエーテル1.5mLに溶解し、−78℃に冷却した。テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムの溶液(1.0M、0.62mL)を添加した;この混合物を10分間撹拌した後、0℃まで50分間暖めた。酢酸エチル、次いでRochelle塩の溶液を慎重に添加することによって反応を停止させた。15分間撹拌した後、混合物を酢酸エチルで抽出した;有機抽出物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水させた。溶媒を真空中で除去することで表題の化合物(74mg)を得た。
(2S)−2−[(1R,3R,7E,17β)−1,3−ジヒドロキシ−2−メチレン−9,10−セコエストラ−5,7−ジエン−17−イル]プロピル2−(アセチルオキシ)−2−メチルプロパノエート
注:以下の系列は暗化フード内で行った。実施例6Cの化合物(31mg、0.054mmol)を1,2−ジクロロエタン2mLに溶解した;トリエチルアミン(75μL、過剰)、次いで塩化アセトキシイソブチリル62μLおよび4−ジメチルアミノピリジン触媒量を添加した。2時間後、溶媒を真空中で除去し、残留物をエーテルおよび1N HCl水溶液に分配した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水させた。溶媒を真空中で除去し、残留物を、ヘキサン中の0%から8%までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Analogix IntelliFlash 280(商標)でのクロマトグラフィーによって精製した。この生成物(40mg)をテトラヒドロフラン中の1Nフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム2mLに溶解し、周囲温度で2.5時間撹拌した。この反応混合物を3:1 酢酸エチル/ヘキサンおよび水に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水させた。溶媒を真空中で除去し、残留物を、ヘキサン中の30%から50%までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Analogix IntelliFlash 280(商標)でのクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物(3.6mg)を得た。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δppm 6.33(d,J=11.0Hz,1H)5.89(d,J=11.4Hz,1H)5.06(d,J=4.6Hz,2H)4.34−4.49(m,2H)4.00−4.13(m,1H)3.85(dd,J=10.7,6.8Hz,1H)2.70−2.90(m,2H)2.55(dd,J=13.2,4.0Hz,1H)2.22−2.38(m,2H)1.96−2.08(m,5H)1.84−1.93(m,2H)1.65−1.76(m,4H)1.55−1.62(m,2H)1.55−1.60(m,1H)1.49−1.57(m,6H)1.30−1.46(m,3H)0.97−1.06(m,3H)0.58(s,3H);MS(+DCI)m/z 492(M+NH4)+。
(1R,3R,7E)−2−メチレン−17−[(1R,4S)−1,4,5−トリメチルヘキシル]−9,10−セコエストラ−5,7−ジエン−1,3−ジオール
(実施例7A)
(1R,3aR,4S,7aR)−7a−メチル−1−[(1R,2E,4R)−1,4,5−トリメチルへキス−2−エニル]オクタヒドロ−1H−インデン−4−オール
J.Org.Chem.1983,48,1414においてTohおよびOkamuraによって開発された手順を適用するが、ビタミンD2を出発物質として用いることにより、表題の化合物を調製した。このようにすることで、ビタミンD2 20.6g(52mmol)が望ましい生成物4.75g(4工程系列に対して全体収率33%)に変換された。
(1R,3aR,4S,7aR)−7a−メチル−1−[(1R,4S)−1,4,5−トリメチルヘキシル]オクタヒドロ−1H−インデン−4−オール
実施例7Aの化合物(400mg、1.4mmol)を酢酸20mLに溶解し、10%白金付着炭素触媒を用いて水素化した。窒素でパージし、濾過して触媒を除去した後、溶媒を真空中で除去し、残留物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させた。溶媒を真空中で除去し、残留物を、ヘキサン中の5%から30%までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Analogix IntelliFlash 280(商標)でのクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物390mgを得た。
(1R,3aR,7aR)−7a−メチル−1−[(1R,4S)−1,4,5−トリメチルヘキシル]オクタヒドロ−4H−インデン−4−オン
実施例7Bの化合物(66mg、0.25mmol)をジクロロメタン5mLに溶解し、0℃に冷却した;ピリジニウムジクロメート370mgおよびピリジニウムp−トルエンスルホネート2mgを添加し、得られた混合物を周囲温度で4時間振盪した。この反応物を、まず珪藻土のパッドを通して、次にシリカゲルのパッドを通して、酢酸エチル洗浄と共に濾過した。合わせた濾液を濃縮し、ヘキサン中の10%酢酸エチルで溶出する、Analogix IntelliFlash 280(商標)でのクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物56mgを得た。
(1R,3R,7E)−2−メチレン−17−[(1R,4S)−1,4,5−トリメチルヘキシル]−9,10−セコエストラ−5,7−ジエン−1,3−ジオール
注:以下の系列は暗化フード内で行った。実施例6Aの化合物(20mg、0.034mmol)を実施例7Cの化合物(19mg、0.068mmol)と合わせ、得られた混合物をトルエン1mLと共に2回共沸することによって乾燥させた。テトラヒドロフラン(1mL)を添加し、この溶液を−78℃に冷却した。リチウムビス(トリメチルシリル)アミドの溶液(テトラヒドロフラン中1M;0.30mL)を2回に分けて滴下により添加することで黄−オレンジ色が生じ、これは20分かけて消失した。この溶液を0℃に温め、この温度で20分間撹拌した。1N塩化アンモニウム水溶液1mLを添加することによって反応を停止させ、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させた。溶媒を真空中で除去し、残留物を、ヘキサン中の2%酢酸エチルで溶出する、Analogix IntelliFlash 280(商標)でのクロマトグラフィーによって精製した。この生成物(10mg)をテトラヒドロフラン中の1Nフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム0.3mLに溶解し、周囲温度で一晩撹拌した。この反応混合物を3:1 酢酸エチル/ヘキサンおよび水に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残留物を、ヘキサン中の30%酢酸エチルで溶出する、Analogix IntelliFlash 280(商標)でのクロマトグラフィーによって精製することで、表題の化合物6mgを得た。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δppm 6.33(d,J=11.4Hz,1H)5.88(d,J=11.0Hz,1H)5.06(d,J=4.3Hz,2H)4.34−4.51(m,2H)2.83(d,J=4.3Hz,2H)2.78(d,J=4.6Hz,2H)2.55(dd,J=13.2,4.0Hz,1H)2.21−2.43(m,4H)1.97−2.08(m,2H)1.82−1.99(m,2H)1.52−1.63(m,3H)1.31−1.47(m,4H)1.18−1.34(m,3H)0.83−0.93(m,6H)0.73−0.83(m,6H)0.55(s,3H);MS(DCI+)m/z 432(M+NH4)+。
(1R,3R,7E,17β)−17−[(1S)−1−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)エチル]−2−メチレン−9,10−セコエストラ−5,7−ジエン−1,3−ジオール
(実施例8A)
(1Z,3aR,4S,7aS)−1−エチリデン−7a−メチルオクタヒドロ−1H−インデン−4−オール
表題の化合物を、J.Org.Chem.2001,66(2),626−628においてDaniewskiおよびLiuよって記載される手順に従って調製した。
tert−ブチル{[(1Z,3aR,4S,7aS)−1−エチリデン−7a−メチルオクタヒドロ−1H−インデン−4−イル]オキシ}ジメチルシラン
実施例8Aの化合物(0.74g、4.1mmol)をジメチルホルムアミド4mLに溶解した;イミダゾール0.4g、次いで塩化tert−ブチルジメチルシリル0.7gを添加した。得られた混合物を周囲温度で4時間撹拌した;塩化tert−ブチルジメチルシリルおよびイミダゾールの等量を添加し、この混合物を60℃で一晩加熱した。水を添加した;混合物を周囲温度で30分間撹拌した後、エーテルで抽出した。有機相を1N H3PO4水溶液、水および食塩水で連続的に洗浄し、Na2SO4で脱水させた。溶媒を真空中で除去し、残留物を、ヘキサン中の0%から10%までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Analogix IntelliFlash 280(商標)でのクロマトグラフィーによって精製した。幾らかの未反応出発物質が混入する表題化合物が単離された(0.31g、42%)。
(1S)−1−((1S,3aR,4S,7aR)−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−7a−メチルオクタヒドロ−1H−インデン−1−イル)エタノール
実施例8Bの化合物(1.9g、6.4mmol)を9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(9−BBN)の溶液(テトラヒドロフラン中0.5M;28mL)に取った;この混合物を45℃で5時間暖めた後、0℃に冷却し、2N NaOH 8mLおよび30%過酸化水素溶液4mLの組み合わせを添加することによって停止させた。得られた溶液を周囲温度に温め、一晩撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで抽出した;有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水させた。溶媒を真空中で除去し、残留物を、ヘキサン中の10%から90%までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Analogix IntelliFlash 280(商標)でのクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物(定量的)を得た。
3−(ブロモメチル)−2,2−ジメチルオキシラン
表題の化合物を、Org.Proc.Res.& Dev.2005,9,278−287においてShimizuおよび共同研究者によって記載される手順に従って調製した。
4−{[(1S)−1−((1S,3aR,4S,7aR)−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−7a−メチルオクタヒドロ−1H−インデン−1−イル)エチル]オキシ}−2−メチルブタン−2−オール
実施例8Cの化合物(1.1g、3.5mmol)をテトラヒドロフラン5mLに溶解した;水素化ナトリウム(60%油分散液0.28g)を添加し、この混合物を周囲温度で10分間撹拌したところ、その間に気体放出が停止した。実施例8Dの化合物(1.2g)を添加し、混合物を還流温度で60分間加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、テトラヒドロフラン中の1N水素化アルミニウムリチウム溶液6.5mLを滴下により添加した。(警告:短い誘導期間の後、この反応は激しい発熱と共に進行する。)混合物を2時間撹拌して発熱を鎮めた後、酢酸エチル10mLを添加することによって反応を停止させた(さらなる発熱反応が続く)。標準Fieser後処理でゲル状塊が得られ、これを固体Na2SO4と共に2時間撹拌した後、酢酸エチルで洗浄しながら珪藻土のパッドを通して濾過した。合わせた洗浄液を真空中で濃縮し、残留物を、ヘキサン中の10%から80%までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Analogix IntelliFlash 280(商標)でのクロマトグラフィーによって精製した。より極性の画分は回収された出発アルコールである;より極性の少ない混合画分を、ヘキサン中の0%から40%までの酢酸エチルの勾配で溶出してAnalogix IntelliFlash 280(商標)で再クロマトグラフィー処理し、表題の化合物(0.80g、57%)を得る。
(1S,3aR,4S,7aS)−1−[(1S)−1−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)エチル]−7a−メチルオクタヒドロ−1H−インデン−4−オール
実施例8Eの化合物(230mg、0.58mmol)をテトラヒドロフラン中の1Nフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム8mLに溶解し、80℃で一晩暖める。この反応混合物をエーテルおよび水に分配する;有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水させた。溶媒を真空中で除去し、残留物を、ヘキサン中の0%から50%までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Analogix IntelliFlash 280(商標)でのクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物(140mg、85%)を単離した。
(1S,3aR,7aR)−1−[(1S)−1−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)エチル]−7a−メチルオクタヒドロ−4H−インデン−4−オン
実施例8Fの化合物(70mg、0.25mmol)をジクロロメタン1.5mLに溶解した;ピリジニウムジクロメート350mgおよびピリジニウムp−トルエンスルホネート15mgを添加し、得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去した;残留物を酢酸エチルに取り、酢酸エチルで洗浄しながら珪藻土を通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物を、ヘキサン中の10%から40%までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Analogix IntelliFlash 280(商標)でのクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物(65mg、73%)を単離した。
(1R,3R,7E,17β)−17−[(1S)−1−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)エチル]−2−メチレン−9,10−セコエストラ−5,7−ジエン−1,3−ジオール
注:以下の系列は暗化フード内で行った。実施例6Aの化合物(50mg、0.088mmol)を実施例8Gの化合物(32mg、0.09mmol)と合わせ、得られた混合物をトルエン1mLと共に2回共沸することによって乾燥させた。テトラヒドロフラン(1.5mL)を添加し、この溶液を−78℃に冷却した。リチウムビス(トリメチルシリル)アミドの溶液(テトラヒドロフラン中1M;0.20mL)を2回に分けて滴下により添加することで黄−オレンジ色が生じ、これは20分かけて消失した。この溶液を0℃に温め、この温度で15分間暖めた。1N NH4Cl水溶液1mLを添加することによって反応を停止させ、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水させた。溶媒を真空中で除去した;残留物をテトラヒドロフラン中の1Nフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム1.5mLに溶解し、周囲温度で一晩撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水させた。溶媒を真空中で除去し、残留物を、ヘキサン中の10%から100%までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Analogix IntelliFlash 280(商標)でのクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物(18mg)を得た。1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δppm 6.32(d,J=11.3Hz,1H)5.90(d,J=11.3Hz,1H)5.06(d,J=7.0Hz,2H)4.33−4.50(m,2H)3.75−3.90(m,1H)3.41−3.55(m,2H)3.26(dd,J=7.9,6.1Hz,1H)2.69−2.89(m,2H)2.55(dd,J=13.1,4.0Hz,1H)2.21−2.39(m,2H)1.96−2.04(m,3H)1.89(dd,J=15.4,2.9Hz,2H)1.50−1.65(m,6H)1.31(d,J=4.3Hz,1H)1.14−1.27(m,12H)0.54(s,3H);MS(+ESI)m/z 441(M+Na)+。
(1R,3R,7E)−17−[(1R,4S)−1,4,5−トリメチルヘキシル]−9,10−セコエストラ−5,7−ジエン−1,3−ジオール
(実施例9A)
[2−((3R,5R)−3,5−ビス{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキシリデン)エチル](ジフェニル)ホスフィンオキシド
表題の化合物を、EP 516410 B1においてDeLucaらによって記載される手順に従って調製した。
(1R,3R,7E)−17−[(1R,4S)−1,4,5−トリメチルヘキシル]−9,10−セコエストラ−5,7−ジエン−1,3−ジオール
注:以下の系列は暗化フード内で行った。実施例9Aの化合物(20mg、0.034mmol)を実施例7Cの化合物(20mg、0.07mmol)と合わせ、得られた混合物をトルエン1mLと共に2回共沸することによって乾燥させた。テトラヒドロフラン(1mL)を添加し、この溶液を−78℃に冷却した。リチウムビス(トリメチルシリル)アミドの溶液(テトラヒドロフラン中1M;0.20mL)を2回に分けて滴下により添加することで黄−オレンジ色が生じ、これは20分かけて消失した。この溶液を0℃に温め、この温度で20分間撹拌した。1N NH4Cl水溶液1mLを添加することによって反応を停止させ、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水させた。溶媒を真空中で除去し、残留物をテトラヒドロフラン中の0.5Nフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム1mLに溶解して周囲温度で一晩撹拌した。この反応混合物を3:1 酢酸エチル/ヘキサンおよび水に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水させた。溶媒を真空中で除去し、残留物を、ヘキサン中の50%から60%までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Analogix IntelliFlash 280(商標)でのクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物(6mg)を得た。1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δppm 6.28(d,J=11.3Hz,1H)5.86(d,J=11.3Hz,1H)3.90−4.15(m,2H)2.61−2.85(m,2H)2.45(dd,J=13.3,3.5Hz,1H)2.11−2.26(m,2H)1.98−2.05(m,4H)1.81−1.94(m,4H)1.72−1.79(m,1H)1.61−1.72(m,4H)1.29−1.36(m,3H)1.22−1.38(m,7H)0.76−0.89(m,9H)0.54(s,3H);MS(+ESI)m/z 420(M+NH4)+。
(1S,3R,5Z,7E,24R)−22,25−ジメトキシ−9,10−セコエルゴスタ−5,7,10−トリエン−1,3−ジオール
(実施例10A)
[(2Z)−2−((3S,5R)−3,5−ビス{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−メチレンシクロヘキシリデン)エチル](ジフェニル)ホスフィンオキシド
表題の化合物を、J.Org.Chem.2002,67(5),1580−1587においてRadinovおよび共同研究者によって記載される手順に従って調製した。
(3S)−2,3−ジメチル−4−(フェニルスルホニル)ブタン−2−オール
表題の化合物を、J.Org.Chem.1988,53,3450−3457においてKutnerらによって記載される手順に従って調製した。
トリメチル{[(2S)−1,1,2−トリメチル−3−(フェニルスルホニル)プロピル]オキシ}シラン
実施例10Bの化合物(0.95g、3.9mmol)をジメチルホルムアミド3mLに溶解した;1−(トリメチルシリル)イミダゾール1mLを添加し、得られた溶液を周囲温度で一晩撹拌した後、80℃で8時間加熱した。この粗製混合物を酢酸エチルおよび水に分配した;有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水させた。溶媒を真空中で除去し、残留物を、ヘキサン中の0%から20%までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Analogix IntelliFlash 280(商標)でのクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物(1.18g、96%)を得た。
(2S)−2−((1R,3aR,4S,7aR)−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−7a−メチルオクタヒドロ−1H−インデン−1−イル)プロピルピバレート
実施例1Bの化合物(5.05g、24mmol)をジクロロメタン35mLおよびピリジン15mLに溶解した;この溶液を0℃に冷却し、塩化ピバロイル3.3mLを5分にわたって滴下により添加した。得られた混合物を0℃で4時間撹拌した後、反応混合物を30分にわたって周囲温度まで暖めた。水で反応を停止させ、周囲温度未満に維持された浴を用いて混合物を真空中で濃縮した。この粗製混合物をエーテルおよび0.5N HCl水溶液に分配した;有機相を0.5N HCl水溶液、次いで食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水させた。溶媒を真空中で除去した;残留物をジメチルホルムアミド15mLに溶解した。イミダゾール(2.0g)および塩化tert−ブチルジメチルシリル(4.0g)を添加し、得られた混合物を周囲温度で4日間撹拌した後、60℃まで4日間暖めた。溶媒を真空中で除去した;残留物を酢酸エチルおよび1.5N HCl水溶液に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水させた。溶媒を真空中で除去し、残留物を、ヘキサン中の0%から60%までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Analogix IntelliFlash 280(商標)でのクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物(6.45g、66%)を得た。
(2S)−2−((1R,3aR,4S,7aR)−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−7a−メチルオクタヒドロ−1H−インデン−1−イル)プロパン−1−オール
実施例10Dの化合物(6.45g、16mmol)をエーテル30mLに溶解し、−30℃に冷却した;エーテル中の水素化アルミニウムリチウムの1N溶液35mを、一定温度および気体放出の適度の速度が維持されるような速度で添加した。この混合物を−30度で10分間撹拌した後、0℃まで1時間暖めた。酢酸エチルを慎重に添加(警告! 激しい気体放出)することによって反応を停止させ、10分間撹拌した後、Rochelle塩の溶液で停止させた。得られた混合物を酢酸エチルおよび水に分配した;有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水させた。溶媒を真空中で除去し、残留物を、ヘキサン中の5%から30%までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Analogix IntelliFlash 280(商標)でのクロマトグラフィーによって精製した。
(2S,5R)−2−((1R,3aR,4S,7aR)−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−7a−メチルオクタヒドロ−1H−インデン−1−イル)−5,6−ジメチル−6−[(トリメチルシリル)オキシ]ヘプタン−3−オール
実施例10Eの化合物(200mg、0.61mmol)をジクロロメタン2mLに溶解した;4Aモレキュラーシーブ100mg、次いでテトラプロピルアンモニウムペルルテネート15mgおよび4−メチルモルホリンN−オキシド75mgを添加した。この混合物を周囲温度で2時間撹拌した後、珪藻土を通して濾過して固体を除去した。この粗製生成物を、ヘキサン中の5%から30%までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Analogix IntelliFlash(商標)40を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。実施例10Cの化合物(200mg、0.63mmol)をこのアルデヒドと、J.Org.Chem.1988,53,3450−3457においてKutnerらによって記載されるカップリング手順に従って結合させた。脱離なしの脱硫の結果である、指定された生成物が、ヘキサン中の0%から50%までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Analogix IntelliFlash 280(商標)を用いるクロマトグラフィー精製の後に単離された。
tert−ブチル({(1R,3aR,4S,7aR)−1−[(1S,4R)−2,5−ジメトキシ−1,4,5−トリメチルヘキシル]−7a−メチルオクタヒドロ−1H−インデン−4−イル}オキシ)ジメチルシラン
実施例10Fの化合物(50mg、0.1mmol)を乾燥テトラヒドロフラン0.5mLに溶解した;NaH(60%油分散液;過剰)20mg、次いで(気体放出が停止した後)ヨードメタン0.1mL(過剰)を添加した。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌し、水で停止させて酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水させた。溶媒を真空中で除去し、残留物を、ヘキサン中の0%から20%までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Analogix IntelliFlash 280(商標)でのクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物(43mg、94%)を得た。
(1R,3aR,4S,7aR)−1−[(1S,4R)−2,5−ジメトキシ−1,4,5−トリメチルヘキシル]−7a−メチルオクタヒドロ−1H−インデン−4−オール
実施例10Gの化合物(42mg、0.093mmol)をテトラヒドロフラン中の1Nフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム1.5mLに溶解し、80℃で一晩暖めた。この反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した;有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水させた。溶媒を真空中で除去し、残留物を、ヘキサン中の0%から25%までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Analogix IntelliFlash 280(商標)でのクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物(27mg、86%)を得た。
(1R,3aR,7aR)−1−[(1S,4R)−2,5−ジメトキシ−1,4,5−トリメチルヘキシル]−7a−メチルオクタヒドロ−4H−インデン−4−オン
実施例10Hの化合物(27mg、0.079mmol)をジクロロメタン1mLに溶解した;ピリジニウムジクロメート150mgおよびピリジニウムp−トルエンスルホネート10mgを添加し、得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。珪藻土(〜500mg)を添加し、溶媒を真空中で除去した。残留物を酢酸エチルに取り、シリカプラグにロードした。ヘキサン中の50%から100%までの酢酸エチルの勾配での溶出および合わせた溶出液の濃縮で生成物が得られ、これをさらに精製することなしに次に送った。
(1S,3R,5Z,7E,24R)−22,25−ジメトキシ−9,10−セコエルゴスタ−5,7,10−トリエン−1,3−ジオール
注:以下の系列は暗化フード内で行った。トルエン1mL中で実施例10Aの化合物(20mg、0.035mmol)を実施例10Iの化合物(12mg、0.036mmol)と合わせた;溶媒を真空中で除去し、試薬を完全に乾燥させた。残留物を乾燥テトラヒドロフラン1.5mLに取り、−78℃に冷却した。リチウムビス(トリメチルシリル)アミドの溶液(テトラヒドロフラン中1.0M;0.1mL)を滴下により添加することで黄−オレンジ色が生じ、これは20分かけて消失した。リチウムビス(トリメチルシリル)アミド試薬0.05mLをさらに添加した;得られた混合物を−78℃で1時間撹拌した後、0℃に暖め、この温度で30分間撹拌した。1N NH4Cl水溶液1mLを添加することによって反応を停止させ、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水させた。溶媒を真空中で除去し、残留物をテトラヒドロフラン中の1Nフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム1mLに溶解した。周囲温度で一晩撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水させた。溶媒を真空中で除去し、残留物を、ヘキサン中の10%から100%までの酢酸エチルの勾配、次いで100%酢酸エチルで保持される溶媒で溶出する、Analogix IntelliFlash 280(商標)でのクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物(1.2mg)を得た。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δppm 6.37(d,J=11.0Hz,1H)6.03(d,J=11.4Hz,1H)4.38(dd,J=4.3Hz,1H)4.09−4.24(m,2H)3.25−3.34(m,3H)3.17−3.21(m,1H)3.07−3.16(m,3H)2.86(s,1H)2.55(d,J=3.1Hz,1H)2.27(dd,J=13.3,6.3Hz,1H)1.59−1.79(m,7H)1.42−1.54(m,4H)1.18−1.34(m,5H)1.01−1.13(m,7H)0.81−1.00(m,9H)0.51−0.63(m,3H)。
(1R,3R,7E,17β)−17−[(1S,4R)−2,5−ジメトキシ−1,4,5−トリメチルヘキシル]−9,10−セコエストラ−5,7−ジエン−1,3−ジオール
注:以下の系列は暗化フード内で行った。トルエン1mL中で実施例9Aの化合物(20mg、0.035mmol)を実施例10Iの化合物(12mg、0.036mmol)と合わせた;溶媒を真空中で除去し、試薬を完全に乾燥させた。残留物を乾燥テトラヒドロフラン1.5mLに取り、−78℃に冷却した。リチウムビス(トリメチルシリル)アミドの溶液(テトラヒドロフラン中1.0M;0.1mL)を滴下により添加することで黄−オレンジ色が生じ、これは20分かけて消失した。リチウムビス(トリメチルシリル)アミド試薬0.05mLをさらに添加した;得られた混合物を−78℃で1時間撹拌した後、0℃に暖め、この温度で30分間撹拌した。1N NH4Cl水溶液1mLを添加することによって反応を停止させ、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水させた。溶媒を真空中で除去し、残留物をテトラヒドロフラン中の1Nフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム1mLに溶解した。周囲温度で一晩撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水させた。溶媒を真空中で除去し、残留物を、ヘキサン中の10%から100%までの酢酸エチルの勾配、次いで100%酢酸エチルで保持される溶媒で溶出する、Analogix IntelliFlash 280(商標)でのクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物(4.4mg)を得た。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δppm 6.29(d,J=11.4Hz,1H)5.87(d,J=11.4Hz,1H)4.02(d,J=26.7Hz,1H)3.29(s,3H)3.17−3.27(m,1H)3.12(s,3H)2.75−2.90(m,1H)2.63−2.73(m,1H)2.44(d,J=3.7Hz,2H)2.18(d,J=5.5Hz,2H)1.82−2.03(m,4H)1.61−1.70(m,2H)1.60−1.81(m,7H)1.34−1.59(m,6H)1.19−1.40(m,3H)1.07(s,6H)0.82−0.96(m,3H)0.56(s,3H)。
(1R,3R,7E,17β)−2−メチレン−17−[(1S)−1−メチル−2−フェノキシエチル]−9,10−セコエストラ−5,7−ジエン−1,3−ジオール
注:以下の系列は暗化フード内で行った。実施例6Cの化合物(16mg、0.028mmol)をトルエン2mL中のフェノール8mgおよびトリフェニルホスフィン20mg、次いでジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート18mgと合わせた。この混合物をアルゴンでパージし、85℃で4時間加熱した。真空中での溶媒除去の後、残留物を、ヘキサン中の0%から5%までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Analogix IntelliFlash 280(商標)でのクロマトグラフィーによって精製した。この生成物(6mg)をテトラヒドロフラン中の1Nフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム1.5mLに溶解した。周囲温度で3時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水させた。溶媒を真空中で除去し、残留物を、ヘキサン中の25%から45%までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Analogix IntelliFlash 280(商標)でのクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物(4mg)を得た。1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δppm 7.20−7.37(m,2H)6.76−7.01(m,3H)6.34(d,J=11.0Hz,1H)5.90(d,J=11.3Hz,1H)5.06(d,J=5.5Hz,2H)4.32−4.54(m,2H)3.94(dd,J=3.1Hz,1H)3.69(dd,J=7.3Hz,1H)2.69−2.94(m,2H)2.55(dd,J=13.4,4.0Hz,2H)2.19−2.39(m,3H)1.98−2.14(m,4H)1.81−1.99(m,3H)1.64−1.77(m,2H)1.49−1.66(m,2H)1.27−1.35(m,1H)0.85−1.02(m,3H)0.61(s,3H);MS(+DCI)m/z 440(M+NH4)+。
(1R,3S,5Z,7E,17β)−3−フルオロ−17−[(1R)−5−ヒドロキシ−1,5−ジメチルヘキシル]−2−メチレン−9,10−セコエストラ−5,7−ジエン−1−オール
(実施例13A)
tert−ブチル{[(1R,2R,4R,6R)−4−イソプロペニル−1−メチル−7−オキサビシクロ[4.1.0]ヘプト−2−イル]オキシ}ジフェニルシラン
(R)−カルボンオキシド(106g、640mmol、Tetrahedron 1963,19,1091−1099においてKleinおよびOhloffによって鏡像異性体について記載されるように調製)をメタノール120mLに溶解し、この溶液を、予め0℃に冷却された、メタノール1.5L中のCeCl3(6水和物;119g、320mmol)の溶液に添加した。フラスコをメタノール60mLですすぎ、混合物を−20℃に冷却した。NaBH4の溶液(トリグライム中2M、175mL)を1時間にわたって添加した。−20℃で30分間撹拌した後、水720mLを添加し、混合物を周囲温度まで暖めた。有機溶媒を真空中で除去した;酢酸エチル800mL、次いで溶液のpHを〜5.5にするのに十分な2N HCl水溶液(〜100mL)を添加した。水相をデカントし、有機相を食塩水で洗浄してNa2SO4で脱水させた。この溶液を真空中で濃縮し、粗製アルコールのトリグライム溶液を生成した。ジメチルホルムアミド(300mL)、次いでイミダゾール(70g、1000mmol)および塩化tert−ブチルジフェニルシリル(236g、1000mmol)を添加した。この混合物を、24時間後にジメチルホルムアミド50mLをさらに添加して溶解度を改善しながら、周囲温度で84時間撹拌した。混合物を氷浴において冷却して水30mLを添加し、撹拌を30分間継続した。この反応物をヘプタンおよび水に分配した;有機相を水および食塩水で連続的に洗浄し、MgSO4で脱水させた。真空中で濃縮した後、粗製生成物を1:5から1:4までのジクロロメタンのヘキサンの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物(206g、79%)を得た。
(1R,3R,5R,6R)−5−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−6−メチル−7−オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン−3−オール
300mLジクロロメタンおよび60mLメタノール中の実施例13Aの化合物(34g、92wt%、77mmol)およびNaHCO3(3.3g、39mmol)の混合物を<−70℃に冷却し、持続性の青色が観察されるまで、オゾン(7−8psi、90ボルト、4slpm)で処理した。窒素でパージして色を除去した後、反応物を〜0℃に暖め、次いで紙を通して濾過して濃縮した。2×100mLベンゼンを追加した後、ジクロロメタン300mLおよびピリジン60mLを添加し、反応物を<5℃に冷却した。塩化p−ニトロベンゾイル(22.2g、120mmol)を添加し、1時間撹拌した後、浴を取り外し、反応物を周囲温度で一晩撹拌した。得られた懸濁液を真空中で濃縮して濃厚スラリーとした後、酢酸エチルで希釈し、濾過によって固体を除去した。濾液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液250mL、次いで2N HCl、1N HClおよび2N HCl各々100mL並びに1N HCl、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水各々200mLで洗浄した。有機層をMgSO4で脱水させて濾過し、濃縮して粗製エステルを得た。この生成物のサンプル(20.6g、32mmol)をメタノール115mLに溶解した;15mL水、次いでK2CO3 11.0gを添加した。2時間後、酢酸6.5mLで反応を停止させ、次いで真空中で濃縮した。残留物を水100mLで処理した後、酢酸エチル150mLおよび100mLで連続的に抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、次いで10% NaCl水溶液、次いで20% NaCl水溶液各々100mLで洗浄した。酢酸エチル層をMgSO4で脱水させ、濾過して濃縮した。クロマトグラフィー(Isco CombiFlash(登録商標)システム、Analogix RS 300 300gカラム、1:9 酢酸エチル:ジクロロメタンで5分間、次いで35分にわたって12:88まで、次いで10分間保持)で表題の化合物(10.3g、91wt%、76%)が得られた。
tert−ブチル({(1R,2R,4R,6R)−1−メチル−4−[(トリエチルシリル)オキシ]−7−オキサビシクロ[4.1.0]ヘプト−2−イル}オキシ)ジフェニルシラン
実施例13Bの化合物(16.0g、42mmol)をジメチルホルムアミド20mLに溶解した;イミダゾール(100mmol、2.5当量)7.1g、次いでクロロトリエチルシラン10.5mLを添加した。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を濃縮して食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水させた。真空中で濃縮した後、残留物をヘキサン中の50%から100%までのジクロロメタンの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物(14.0g、90%)を得た。
(1R,3R,5R)−3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−2−メチレン−5−[(トリエチルシリル)オキシ]シクロヘキサノール
2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(47mL)をトルエン250mLに溶解した;n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、113mL)を添加し、得られた混合物を40分間撹拌した。塩化ジエチルアルミニウム(ヘキサン中1.0M、289mL)を添加し、撹拌を1時間継続した。この溶液を0℃に冷却した;実施例13Cの化合物(34.9g、70mmol)をトルエン100mLに溶解し、5分にわたって添加した。この混合物を3時間撹拌し、周囲温度まで徐々に暖めた。飽和NH4Cl水溶液を添加することによって反応を停止させた;5分間撹拌した後、2N HCl水溶液を添加してpHを〜1.5にした。この混合物を酢酸エチルで抽出した;有機相を水および食塩水で連続的に洗浄し、Na2SO4で脱水させた。溶媒を真空中で除去して表題の化合物を生成し、これをさらに精製することなしに次に送った。
(3R,5R)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−5−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−4−メチレンシクロヘキサノン
実施例13Dの化合物(8.5g、17mmol)をジクロロメタン50mLに溶解した;2,6−ルチジン4.4mLを添加し、得られた溶液を0℃に冷却した。tert−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(5.9mL)を添加し、この混合物を1時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液を添加することによって反応を停止させ、溶媒を真空中で除去し、残留物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を1N HCl水溶液、次いで食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水させた。溶媒を真空中で除去した;残留物を、ヘキサン中の2%から5%までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Analogix IntelliFlash 280(商標)でのクロマトグラフィーによって精製した。この生成物(9.3g)をエタノール75mLに溶解した;ピリジニウムp−トルエンスルホネート(390mg)を添加し、この混合物を周囲温度で1時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した;残留物を、ヘキサン中の9%から17%までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Analogix IntelliFlash 280(商標)でのクロマトグラフィーによって精製した。この生成物のサンプル(6.8gのうちの5.8)をジクロロメタン30mLに溶解した;NaHCO3 3.0gを添加し、この混合物を0℃に冷却した。Dess−Martin試薬(5.9g)を添加し、撹拌を2時間継続した。溶媒を真空中で除去し、残留物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を1N HCl水溶液、次いで食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水させた。有機相をシリカゲルプラグに通して真空中で濃縮することで、表題の化合物(5.5g、71%)を得た。
エチル(2E)−((3R,5R)−3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−5−ヒドロキシ−4−メチレンシクロヘキシリデン)アセテート
テトラヒドロフラン10mL中のジイソプロピルアミン(1.2mL、9.4mmol)の溶液を−78℃に冷却した;n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、3.6mL)、次いで5分後に酢酸エチルトリメチルシリル(1.7mL)を添加した。得られた溶液を−78℃で30分間撹拌した後、テトラヒドロフラン10mL中の実施例13Eの化合物(2.0g、4mmol)の溶液を5分にわたって添加した。撹拌を4時間継続した。飽和NH4Cl水溶液を添加することによって反応を停止させた;この混合物を周囲温度に暖め、酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を1N HCl水溶液および食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水させた。溶媒を真空中で除去した;残留物を、ヘキサン中の5%から10%までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Analogix IntelliFlash 280(商標)でのクロマトグラフィーによって精製した。この生成物(1.9g)をエタノール17mLに溶解した;濃HCl 1.3mLを添加し、得られた溶液を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に取り、酢酸エチルで抽出した。有機相を真空中で濃縮し、アセトニトリル中の2%から3%までのジクロロメタンの勾配で溶出する、Analogix IntelliFlash 280(商標)でのクロマトグラフィーによって精製した。表題の化合物が溶出の遅い物質として単離された(0.62g)。
エチル(2Z)−((3R,5S)−3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−5−フルオロ−4−メチレンシクロヘキシリデン)アセテート
実施例13Fの化合物(96mg、0.22mmol)をジクロロメタン2mLに溶解し、得られた溶液を−78℃に冷却した。三フッ化(ジエチルアミノ)イオウ(DAST、0.12mL)を添加した;この混合物を30分間撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加することによって停止させた。混合物を周囲温度に暖めた;有機相をNa2SO4で脱水させた。溶媒を真空中で除去した;残留物を、ヘキサン中の10%酢酸エチルで溶出する、Analogix IntelliFlash 280(商標)でのクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物(42mg、44%)を得た。
(2Z)−2−((3R,5S)−3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−5−フルオロ−4−メチレンシクロヘキシリデン)エタノール
実施例13Gの化合物(40mg、0.09mmol)を1:1 ジクロロメタン/トルエン1mLに溶解し、−78℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム(ヘキサン中1M、0.36mL)を添加し、この混合物を20分間撹拌した。水を添加することによって反応を停止させた;混合物を周囲温度に暖めた後、濃HClを添加することによってpH〜2に酸性化した。この混合物を酢酸エチルで抽出した;有機物質を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水させた。溶媒を真空中で除去した;残留物を、ヘキサン中の17%酢酸エチルで溶出する、Analogix IntelliFlash 280(商標)でのクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物(25mg、68%)を得た。
[(2Z)−2−((3R,5S)−3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−5−フルオロ−4−メチレンシクロヘキシリデン)エチル](ジフェニル)ホスフィンオキシド
実施例13Hの化合物(180mg、0.44mmol)をヘキサン2mLに溶解した;トリホスゲン85mg(0.28mmol)を添加し、この混合物を0℃に冷却した。トリエチルアミン(0.22mL、1.5mmol)を2分にわたって滴下により添加した;この反応混合物を30分間撹拌した後、1時間にわたって周囲温度まで暖めた。ヘキサン(3mL)をさらに添加し、反応混合物を冷3% HCl水溶液、水および食塩水で連続的に洗浄した。有機相をNa2SO4で脱水させた;溶媒を真空中で除去し、粗製塩化アリルを得た。
(1R,3aR,7aR)−1−{(1R)−1,5−ジメチル−5−[(トリメチルシリル)オキシ]ヘキシル}−7a−メチルオクタヒドロ−4H−インデン−4−オン
表題の化合物を、Tetrahedron Lett.1991,32(43),6057においてKiegiel、WovkulichおよびUskokovicによって記載される手順に従って調製した。
(1R,3S,5Z,7E,17β)−3−フルオロ−17−[(1R)−5−ヒドロキシ−1,5−ジメチルヘキシル]−2−メチレン−9,10−セコエストラ−5,7−ジエン−1−オール
注:以下の系列は暗化フード内で行った。トルエン1mL中で、実施例13Iの化合物(20mg、0.034mmol)を実施例13Jの化合物(12mg、0.056mmol)と合わせた;溶媒を真空中で除去し、試薬を完全に乾燥させた。この残留物を乾燥テトラヒドロフラン1mLに取り、−78℃に冷却した。リチウムビス(トリメチルシリル)アミドの溶液(テトラヒドロフラン中1.0M;0.1mL)を滴下により添加することで黄−オレンジ色が生じ、これは20分かけて消失した。得られた混合物を−78℃で1時間撹拌した後、0℃に暖め、この温度で30分間撹拌した。1N NH4Cl水溶液1mLを添加することによって反応を停止させ、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水させた。溶媒を真空中で除去し、残留物をテトラヒドロフラン中の1Nフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム1mLに溶解した。周囲温度で一晩撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水させた。溶媒を真空中で除去し、この残留物を、ヘキサン中の20%から50%までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Analogix IntelliFlash 280(商標)でのクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物(6mg)を得た。1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δppm 6.25−6.41(m,1H)5.98−6.13(m,1H)5.16−5.26(m,2H)4.91(d,1H)4.02−4.22(m,1H)2.87−3.05(m,1H)2.60(dd,J=12.8,4.6Hz,1H)2.42−2.53(m,3H)2.40(d,J=15.3Hz,1H)2.13−2.32(m,4H)2.00(s,1H)1.80−1.95(m,2H)1.66−1.79(m,2H)1.55−1.66(m,4H)1.27−1.45(m,6H)1.10−1.25(m,9H)0.91−1.01(m,3H);MS(+DCI)m/z 436(M+NH4)+。
(2S)−2−[(1R,3R,7E,17β)−1,3−ジヒドロキシ−2−メチレン−9,10−セコエストラ−5,7−ジエン−17−イル]プロピル2−ヒドロキシ−2−メチルプロパノエート
実施例6Cの化合物(20mg、0.034mmol)をトルエン1.5mL中で2−ヒドロキシイソ酪酸11mg(3当量)およびトリフェニルホスフィン25mg(2.8当量)と合わせた;ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート22mg(2.8当量)を添加し、得られた溶液をアルゴンで洗い流して70℃で1.5時間加熱した。この混合物を濃縮し、ヘキサン中の5%から12%までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Analogix IntelliFlash 280(商標)でのクロマトグラフィーによって精製した。この粗製中間体(合計25mgのうちの21mg)をテトラヒドロフラン中の1Nフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム2mLに溶解した。周囲温度で3時間撹拌した後、この反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水させた。溶媒を真空中で除去し、残留物を、ヘキサン中の45%から68%までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Analogix IntelliFlash 280(商標)でのクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物(5.1mg)を得た。1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δppm 6.33(d,J=11.3Hz,1H)5.90(d,J=11.3Hz,1H)5.06(d,J=5.8Hz,1H)4.36−4.52(m,2H)4.16(dd,J=10.7,3.4Hz,1H)3.92(dd,J=10.7,7.0Hz,1H)2.83(dd,J=12.1,3.8Hz,1H)2.76(dd,J=13.1,4.6Hz,1H)2.55(dd,J=13.1,4.0Hz,1H)2.21−2.35(m,2H)2.02−2.11(m,2H)1.95−2.04(m,2H)1.85−1.94(m,1H)1.64−1.81(m,4H)1.49−1.65(m,4H)1.37−1.45(m,9H)1.04(d,J=6.7Hz,3H)0.58(s,3H);MS(+DCI)m/z 364(M+NH4)+。
(1R,3R,7E,17β)−17−[(1R,4R)−5−ヒドロキシ−1,4,5−トリメチルヘキシル]−9,10−セコエストラ−5,7−ジエン−1,3−ジオール
(実施例15A)
tert−ブチル(ジメチル)[((1R,3aR,4S,7aR)−7a−メチル−1−{(1R,2E,4R)−1,4,5−トリメチル−5−[(トリメチルシリル)オキシ]へキス−2−エニル}オクタヒドロ−1H−インデン−4−イル)オキシ]シランおよび(3R,4E,6R)−6−((1R,3aR,4S,7aR)−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−7a−メチルオクタヒドロ−1H−インデン−1−イル)−2,3−ジメチルヘプト−4−エン−2−オール
実施例10Eの化合物(200mg、0.61mmol)をジクロロメタン2mLに溶解した;4Aモレキュラーシーブ100mg、次いでテトラプロピルアンモニウムペルルテネート15mgおよび4−メチルモルホリンN−オキシド75mgを添加した。この混合物を周囲温度で2時間撹拌した後、珪藻土を通して濾過して固体を除去した。この粗製生成物を、ヘキサン中の5%から30%までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Analogix IntelliFlash(商標)40を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。実施例10Cの化合物(200mg、0.63mmol)をこのアルデヒドと、J.Org.Chem.1988,53,3450−3457においてKutnerらによって記載されるカップリング手順に従って結合させた。指定された生成物が、ヘキサン中の0%から50%までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Analogix IntelliFlash 280(商標)を用いるクロマトグラフィー精製の後に、トリメチルシリルエーテル(画分A)およびヒドロキシル(画分B)の混合物として単離された。これらの生成物を合わせて次工程に送った。
(1R,3aR,4S,7aR)−1−[(1R,2E,4R)−5−ヒドロキシ−1,4,5−トリメチルへキス−2−エニル]−7a−メチルオクタヒドロ−1H−インデン−4−オール
実施例15Aの混合画分をテトラヒドロフラン中の1Nフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム2mLに溶解した;得られた溶液を周囲温度で2時間撹拌し、60℃で一晩暖めた後、80℃で3時間加熱した。水で反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水させた。溶媒を真空中で除去し、残留物を、ヘキサン中の10%から40%までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Analogix IntelliFlash 280(商標)でのクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物(72mg)を得た。
(1R,3aR,4S,7aR)−1−[(1R,4R)−5−ヒドロキシ−1,4,5−トリメチルヘキシル]−7a−メチルオクタヒドロ−1H−インデン−4−オール
実施例15Bの化合物(89mg)を酢酸に溶解し、10%白金付着炭素で水素化した。窒素でパージした後、珪藻土のパッドを通して混合物を濾過して触媒を除去し、真空中で濃縮して物質を得、この物質をさらに精製することなしに次工程に送った。
(1R,3aR,7aR)−7a−メチル−1−{(1R,4R)−1,4,5−トリメチル−5−[(トリメチルシリル)オキシ]ヘキシル}オクタヒドロ−4H−インデン−4−オン
実施例15Cの化合物(73mg、0.25mmol)をジクロロメタン1mLに溶解した;ピリジニウムジクロメート150mgおよびピリジニウムp−トルエンスルホネート10mgを添加し、得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去した;この残留物を酢酸エチルに取り、珪藻土のパッドを通して濾過した。溶媒を真空中で除去し、残留物をジメチルホルムアミド1mLに溶解した。1−(トリメチルシリル)イミダゾール(100mg)を添加し、この溶液を50℃まで3時間暖めた。溶媒を真空中で除去し、残留物を、ヘキサン中の10%から40%までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Analogix IntelliFlash 280(商標)でのクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物(72mg、79%)を得た。
(1R,3R,7E,17β)−17−[(1R,4R)−5−ヒドロキシ−1,4,5−トリメチルヘキシル]−9,10−セコエストラ−5,7−ジエン−1,3−ジオール
注:以下の系列は暗化フード内で行った。トルエン1mL中で実施例9Aの化合物(57mg、0.1mmol)を実施例15Dの化合物(36mg、0.1mmol)と合わせた;溶媒を真空中で除去して試薬を完全に乾燥させた。残留物を乾燥テトラヒドロフラン1.5mLに取り、−78℃に冷却した。リチウムビス(トリメチルシリル)アミドの溶液(テトラヒドロフラン中1.0M;0.1mL)を滴下により添加することで黄−オレンジ色が生じ、これは20分かけて消失した。リチウムビス(トリメチルシリル)アミド試薬0.05mLをさらに添加した;得られた混合物を−78℃で1時間撹拌した後、0度に暖め、この温度で30分間撹拌した。1N NH4Cl水溶液1mLを添加することによって反応を停止させ、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水させた。溶媒を真空中で除去し、残留物をテトラヒドロフラン中の1Nフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム1mLに溶解した。50℃で5時間暖めた後、反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水させた。溶媒を真空中で除去し、残留物を、ヘキサン中の0%から100%までの酢酸エチルの勾配、次いで100%酢酸エチルで保持された溶媒で溶出する、Analogix IntelliFlash 280(商標)でのクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物(13mg)を得た。1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δppm 6.28(d,J=11.3Hz,1H)5.86(d,J=11.3Hz,1H)3.90−4.15(m,2H)2.75−2.87(m,1H)2.75−2.86(m,1H)2.67(dd,J=13.1,4.0Hz,1H)2.45(dd,J=13.1,3.4Hz,1H)2.10−2.26(m,2H)1.97−2.06(m,2H)1.81−1.94(m,2H)1.43−1.81(m,9H)1.23−1.39(m,3H)1.06−1.20(m,8H)0.81−1.00(m,9H)0.55(s,3H);MS(+DCI)m/z 436(M+NH4)+。
(1R,3R,5E,7E,17β)−17−[(1R)−5−ヒドロキシ−1,5−ジメチルヘキシル]−3−(ヒドロキシメチル)−2−メチレン−9,10−セコエストラ−5,7−ジエン−1−オール
(実施例16A)
(1R,2R,4R,6S)−4−イソプロペニル−1−メチル−7−オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−オール
(S)−カルボンオキシド(75.7g、455mmol;Tetrahedron 1963,19,1091−1099においてKleinおよびOhloffによって記載される手順によって調製)をテトラヒドロフラン750mLに溶解し、−78℃に冷却した。L−Selectride(登録商標)(テトラヒドロフラン中1M、708mL、708mmol)を71分にわたって添加した。さらに4時間撹拌した後、メタノール250mLを添加することによって反応を停止させ、次いで周囲温度まで一晩暖めた。この混合物を7時間還流(約63℃)した後、周囲温度に冷却し、一晩(冷却を含めて16.5時間)撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、メタノール250mLを追加した。この粗製生成物を水300mLで2回洗浄した。合わせた洗浄水溶液をtert−ブチルメチルエーテル各々250mLで3回抽出した。tert−ブチルメチルエーテル抽出物および新たなtert−ブチルメチルエーテル500mLを粗製生成物に添加した。このtert−ブチルメチルエーテル溶液を水100mLで3回、食塩水275mLで1回洗浄した後、MgSO4で脱水させた。濾過後、溶液を真空中で濃縮し、テトラヒドロフラン450mLに溶解して3℃に冷却した。10%NaOH溶液300mL、次いで30%H2O2溶液300mLを添加した。得られた溶液を周囲温度で一晩撹拌した。生じる2つの層を分離した後、テトラヒドロフラン500mLを有機層に添加した。次に、このテトラヒドロフラン溶液を18%NaHSO3水溶液250mLで2回洗浄した。テトラヒドロフランを真空中で除去し、tert−ブチルメチルエーテル1000mLをこの濃縮物に添加した。tert−ブチルメチルエーテル溶液を水100mLで3回、次いで食塩水300mLで洗浄し、MgSO4で脱水させた。MgSO4を濾別し、濾液を高真空下で濃縮乾燥した。生成物をヘキサン:tert−ブチルメチルエーテル(4:1から13:7)を用いてSilica Gel 60カラム2.0kgで精製し、表題の化合物(11.1g、14.5%)を得た。
tert−ブチル{[(1S,2R,4S,6S)−4−イソプロペニル−1−メチル−7−オキサビシクロ[4.1.0]ヘプト−2−イル]オキシ}ジメチルシラン
ジメチルホルムアミド66mL中の実施例16Aの化合物(11.0g、65mmol)をイミダゾール5.37g(1.2当量)、次いで塩化tert−ブチルジメチルシリル11.2g(1.14当量)で処理した。この反応物を周囲温度で20時間撹拌した。反応溶液を水200mLと混合し、生じる層を分離した。水層をtert−ブチルメチルエーテル各々120mLで3回抽出した。有機層を合わせ、10%NaCl水溶液各々125mLで2回洗浄した。tert−ブチルメチルエーテル溶液をMgSO4で脱水させた後、濾過して真空中で濃縮した。この生成物を、19:1(8L)から9:1(4L)までのヘキサン:tert−ブチルメチルエーテルの勾配を用いてSilica Gel 60 2.00kgで精製し、16.2表題の化合物(16.2g、91%)を得た。
(1S,3S,5R,6S)−5−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−6−メチル−7−オキサビシクロ[4.1.0]ヘプト−3−イルアセテート
実施例16Bの化合物(14.0g、50mmol)をジクロロメタン405mLおよびメタノール85mLに溶解した;NaHCO3 2.15g(25.6mmol、0.52当量)を添加した。この混合物を−70℃未満に冷却し、O3を反応混合物を通して、これが青のままでいるまで(約35分)、泡立てた。N2を−70℃未満で反応混合物を通して、これが無色になるまで、泡立てることにより、過剰のO3を除去した。この反応混合物を周囲温度に暖めた;固体NaHCO3を濾別し、ジクロロメタン60mLですすいだ。合わせた濾液およびすすぎ液を濃縮して粘性油とし、これにベンゼン425mLを追加して残留メタノールを除去した。得られた油をジクロロメタン400mLおよびピリジン80mLに溶解した。この溶液を−10℃に冷却し、ジクロロメタン80mLに溶解した塩化4−ニトロベンゾイル(11.6gm、61.4mmol、1.24当量)を10分にわたって溶液に添加した。この添加の最中、温度は−6℃未満に維持した。この反応溶液を−10℃未満に冷却し、この温度で一晩撹拌した。反応溶液を44℃まで暖め、3時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応物を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチル600mLに溶解した。この酢酸エチル溶液を水100mLで4回洗浄した後、濃縮して濃厚スラリーとし、これをヘキサン100mLと共に摩砕した。固体を濾別し、ヘキサン各々65mLで3回洗浄した。合わせたヘキサン濾液および洗浄液を濃縮し、濾過した。ヘキサン400mLを濾液に添加した;得られた溶液を水100mLで3回、次いで10%NaCl 100mLで洗浄してMgSO4で脱水させ、濾過して濃縮した。得られた粗製物質を、ヘキサン:tert−ブチルメチルエーテル=9:1(24.0L)を用いてSilica Gel 60 2.00kgで精製し、表題の化合物(8.35g、56%)を得た。
(1S,3S,5R,6S)−5−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−6−メチル−7−オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン−3−オール
実施例16Cの化合物(9.20g、30.6mmol)をメタノール105mLに溶解した。K2CO3(10.1g、72.1mmol、2.35当量)を添加し、この反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。酢酸6.60mL(115mmol、3.77当量)を反応混合物に添加した;10分間撹拌した後、固体を濾別し、メタノール40mLですすいだ。合わせた濾液およびすすぎ液を濃縮して残留物とし、これを水106mLと混合した。層を分離し、水層を酢酸エチル50mLで3回抽出した。合わせた有機層を食塩水45mLで2回洗浄し、MgSO4で脱水させて濾過し、濃縮して表題の化合物(7.72g、98%)を得た。
tert−ブチル(ジメチル)({(1S,2R,4S,6S)−1−メチル−4−[(トリエチルシリル)オキシ]−7−オキサビシクロ[4.1.0]ヘプト−2−イル}オキシ)シラン
実施例16Dの化合物(4.71g、18.2mmol)およびイミダゾール(1.76g、25.6mmol、1.4当量)をジメチルホルムアミド36mLに溶解した。次に、クロロトリエチルシラン(3.34g、21.9mmol)を添加し、この反応物を周囲温度で2時間撹拌した。水125mLを反応混合物に添加した。液体2層が得られ、上層約6gを分離した。次いで、下水層をtert−ブチルメチルエーテル各々100mLで3回抽出した。合わせた有機層を10%NaCl水溶液125mLで洗浄し、MgSO4で脱水させて濾過し、真空中で濃縮して表題の化合物(6.71g、99%)を得た。
(1S,3R,5S)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−メチレン−5−[(トリエチルシリル)オキシ]シクロヘキサノール
テトラメチルピペリジン(9.66g、67.7mmol)をベンゼン76mLに溶解し、0℃未満に冷却した。n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、27.5mL、68.8mmol)を2.5℃未満でこのベンゼン溶液に添加した。得られた溶液を0℃未満で撹拌した。Et2AlCl(トルエン中1.8M、39mL、70.2mmol)を3℃未満で反応物に添加した後、ベンゼン5.0mLですすいだ。得られた溶液を0℃未満で30分間撹拌した。ベンゼン25mLに溶解した実施例16Eの化合物(6.36g、17.1mmol)を反応溶液に10℃未満で10分にわたって添加した。ベンゼン5.0mLをすすぎ液として用いた。反応物を0℃未満で2.7時間撹拌した。反応混合液を17.2wt% NH4Cl溶液(5℃未満に冷却)441gに加えて急冷した。10wt% HCl溶液104gをこの混合物に徐々に添加し、pHを2.0に調整した。層を分離し、水層を酢酸エチル100mLで4回抽出した。合わせた有機層を水100mLで3回、次いで7.8wt% NaHCO3 100mLおよび食塩水100mLで洗浄し、MgSO4で脱水させた。濾過および真空中での濃縮で表題の化合物(6.13g、96%)を得た。
tert−ブチル({(1R,5S)−2−(ヨードメチル)−5−[(トリエチルシリル)オキシ]シクロへキス−2−エン−1−イル}オキシ)ジメチルシラン
実施例16Fの化合物(2.76g、7.4mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(1.35g、11.1mmol)をジクロロメタン74mLに溶解し、0℃に冷却した。塩化メタンスルホニル(0.72mL、9.25mmol)を添加し、この反応物を周囲温度で4.5時間撹拌した。新たなジクロロメタンで希釈した後、反応混合物を10%NaClで2回洗浄し、次いでMgSO4で脱水させて濾過し、真空中で濃縮した。残留物をアセトン74mLに溶解し、NaHCO3(0.5g)、Na2SO3(0.5g)およびNaI(4.5g、30mmol)を添加した。反応物を55℃まで90分間加熱した後、周囲温度で一晩撹拌した。この混合物をtert−ブチルメチルエーテル500mLで希釈し、8:1:1 10%NaCl:1N NaHCO3:1M Na2SO3 250mL、次いで食塩水で洗浄した。得られた溶液をMgSO4で脱水させ、濾過して真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(SiO2 300mL、1:1 ジクロロメタン:ヘキサンで溶出)による精製で、表題の化合物(2.52g、70%)が得られた。
(1S,3R,5R)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−5−(ヒドロキシメチル)−4−メチレンシクロヘキサノール
実施例16Gの化合物(2.5g、5.2mmol)を水20mLおよびテトラヒドロフラン30mLに溶解した。インジウム粉末(0.90g)、次いでホルムアルデヒド(37%水溶液、1.6mL、21mmol)を添加した。インジウム(各々0.3g)をさらに2回添加し、反応を完了に向けて追い込んだ。反応物を水180mLで希釈し、酢酸エチル各々250mLで2回抽出した。合わせた有機層を5%NaHCO3および食塩水で連続的に洗浄した後、MgSO4で脱水させて濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(SiO2 200mL、1:1から3:1までの酢酸エチル:ヘキサンで溶出)による精製で表題の化合物(0.97g、68%)を得た。
(1S,3R,5R)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−5−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−4−メチレンシクロヘキサノール
実施例16Hの化合物(574mg、2.1mmol)をジクロロメタン35mLに溶解し、tert−ブチルジメチルシリルイミダゾール(0.54mL、2.8mmol)を添加した。一晩撹拌した後、反応物をジクロロメタンで希釈し、10%NaClで2回洗浄した後、MgSO4で脱水させて濾過し、真空中で濃縮した。出発ジオール340mgを用いる2回目の実施の後、合わせた非精製生成物混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(SiO2 200mL、1:4 酢酸エチル:ヘキサンから酢酸エチルまでの勾配で溶出)によって精製し、レギオ異性体ビス−TBSエーテル少量が混入した表題化合物(940mg)を得た。
(3R,5R)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−5−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−4−メチレンシクロヘキサノン
実施例16Iの化合物(0.93g、2.4mmol)をジクロロメタン30mLに溶解し、Dess−Martinペルヨージナン1.02g(2.4mmol)で処理した。2.5時間後、反応物を新たなジクロロメタンで希釈し、4:1 1M NaHCO3:1M Na2SO3 100mL、次いで9:1 20%NaCl:1M NaHCO3 100mLで洗浄した。有機層をMgSO4で脱水させ、濾過して真空中で濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー(SiO2 200mL、1:4 酢酸エチル:ヘキサンで溶出)によって精製して、表題の化合物(794mg、85%)を得た。
エチル(2E)−[(3R,5R)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−5−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−4−メチレンシクロヘキシリデン]アセテート
n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、1.6mL、4mmol)を、−78℃で、テトラヒドロフラン5mL中のジイソプロピルアミン(0.56mL、4mmol)の溶液に添加した。30分後、トリメチルシリル酢酸エチル(0.73mL、4mmol)を添加した。30分撹拌した後、テトラヒドロフラン8mL中の実施例16Jの化合物(787mg、2mmol)の溶液を添加し、次いでテトラヒドロフラン2mLですすいだ。2時間後、飽和NH4Cl水溶液10mLを添加することによって反応を停止させた。周囲温度に暖めた後、混合物を20%NaCl 100mLに注ぎ入れ、次にtert−ブチルメチルエーテル100mLで2回抽出した。合わせたtert−ブチルメチルエーテル抽出物をMgSO4で脱水させ、濾過して真空中で濃縮した。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(SiO2 300mL、1:1 ジクロロメタン:ヘキサンからジクロロメタンまでの勾配で溶出)によって精製し、表題化合物が優勢の異性体の〜4:1混合物538mg(収率58%)を得た(538mg、58%)。
(2E)−2−[(3R,5R)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−5−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−4−メチレンシクロヘキシリデン]エタノール
実施例16Kの化合物(589mg、1.3mmol)をトルエン20mLおよびジクロロメタン10mLに溶解し、乾燥氷/アセトン浴において冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム(ヘキサン中1M、5.8mL、5.8mmol)を滴下により添加した。1時間後、20%酒石酸カリウムナトリウム水溶液20mLを添加することによって反応を停止させた。この混合物に水25mL、次いで2N HCl 6mLを添加した。得られた混合物をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた抽出物を10%NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で脱水させた濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(SiO2 70mL、ジクロロメタンで溶出)による精製で、オレフィン異性体〜20%が混入する、表題の化合物(294mg、55%)を得た。
{(2E)−2−[(3R,5R)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−5−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−4−メチレンシクロヘキシリデン]エチル}(ジフェニル)ホスフィンオキシド
n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、0.62mL、1.55mmol)を0℃でテトラヒドロフラン3mL中のジフェニルホスフィン(0.30mL、1.73mmol)の溶液に添加し、リチウムジフェニルホスフィドの溶液を創出した。
(1R,3R,5E,7E,17β)−17−[(1R)−5−ヒドロキシ−1,5−ジメチルヘキシル]−3−(ヒドロキシメチル)−2−メチレン−9,10−セコエストラ−5,7−ジエン−1−オール
注:以下の系列は暗化フード内で行った。トルエン1mL中で実施例16Mの化合物(40mg、0.07mmol)を実施例13Jの化合物(32mg、0.09mmol)と合わせた;溶媒を真空中で除去して試薬を完全に乾燥させた。この残留物を乾燥テトラヒドロフラン1.5mLに取り、−78℃に冷却した。リチウムビス(トリメチルシリル)アミドの溶液(テトラヒドロフラン中1.0M;0.1mL)を滴下により添加することで黄−オレンジ色が生じ、これは20分かけて消失した。リチウムビス(トリメチルシリル)アミド試薬0.05mLをさらに添加した;得られた混合物を−78℃で1時間撹拌した後、0℃に暖め、この温度で30分間撹拌した。1N NH4Cl水溶液1mLを添加することによって反応を停止させ、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水させた。溶媒を真空中で除去し、残留物をテトラヒドロフラン中の1Nフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム1mLに溶解した。50℃で4.5時間暖めた後、反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水させた。溶媒を真空中で除去し、残留物を、ヘキサン中の10%から100%までの酢酸エチルの勾配、次いで100%酢酸エチルで保持される溶媒で溶出する、Analogix IntelliFlash 280(商標)でのクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物(10.2mg)を得た。1H NMR(500MHz、CD2Cl2)δppm 6.20(d,J=11.3Hz,1H)6.04(d,J=11.0Hz,1H)5.10(s,1H)4.88(s,1H)4.21(dd,J=7.6,4.6Hz,1H)3.49−3.72(m,2H)2.59−2.73(m,1H)2.57(dd,J=12.8,4.6Hz,1H)2.43−2.52(m,2H)2.31(dd,J=13.6,6.6Hz,1H)2.23(dd,J=12.8,7.9Hz,1H)2.06−2.18(m,2H)1.81−1.93(m,1H)1.66−1.77(m,2H)1.55−1.66(m,6H)1.44−1.54(m,2H)1.31−1.44(m,5H)1.22−1.31(m,3H)1.13−1.22(m,9H)0.92−0.97(m,3H);MS(+DCI)m/z 449(M+NH4)+。
(1R,3R,5E,7E,17β)−3−(ヒドロキシメチル)−17−[(1S)−1−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)エチル]−2−メチレン−9,10−セコエストラ−5,7−ジエン−1−オール
注:以下の系列は暗化フード内で行った。トルエン1mL中で実施例16Mの化合物(40mg、0.07mmol)を実施例8Gの化合物(35mg、0.1mmol)と合わせた;溶媒を真空中で除去して試薬を完全に乾燥させた。この残留物を乾燥テトラヒドロフラン1.5mLに取り、−78℃に冷却した。リチウムビス(トリメチルシリル)アミドの溶液(テトラヒドロフラン中1.0M;0.1mL)を滴下により添加することで黄−オレンジ色が生じ、これは20分かけて消失した。リチウムビス(トリメチルシリル)アミド試薬0.05mLをさらに添加した;得られた混合物を−78℃で1時間撹拌した後、0℃に暖め、この温度で30分間撹拌した。1N NH4Cl水溶液1mLを添加することによって反応を停止させ、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水させた。溶媒を真空中で除去し、残留物をテトラヒドロフラン中の1Nフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム1mLに溶解した。50℃で5時間暖めた後、反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水させた。溶媒を真空中で除去し、残留物を、ヘキサン中の10%から100%までの酢酸エチルの勾配、次いで100%酢酸エチルで保持される溶媒で溶出する、Analogix IntelliFlash 280(商標)でのクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物(5mg)を得た。1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δppm 6.26(d,J=11.3Hz,1H)5.86(d,J=11.3Hz,1H)5.11(s,1H)4.91(s,1H)4.20(dd,J=7.9,4.9Hz,1H)3.74−3.90(m,1H)3.49−3.68(m,2H)3.42−3.51(m,2H)3.40−3.52(m,2H)3.26(dd,J=7.9,6.1Hz,1H)3.26(dd,J=7.9,6.1Hz,1H)2.82(dd,J=12.2,4.0Hz,1H)2.63−2.70(m,1H)2.58(dd,J=12.8,4.6Hz,1H)2.32−2.46(m,2H)2.22(dd,J=12.4,8.4Hz,2H)1.98−2.08(m,2H)1.63−1.76(m,6H)1.53−1.64(m,6H)1.10−1.24(m,9H);MS(+DCI)m/z 450(M+NH4)+。
(1R,3S,5E,7E,17β)−3−フルオロ−17−[(1R)−5−ヒドロキシ−1,5−ジメチルヘキシル]−2−メチレン−9,10−セコエストラ−5,7−ジエン−1−オール
(実施例18A)
メチル(2Z)−((3R,5R)−3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−5−ヒドロキシ−4−メチレンシクロヘキシリデン)アセテート
テトラヒドロフラン10mL中のジイソプロピルアミン(1.2mL、9.4mmol)の溶液を−78℃に冷却した;n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、3.6mL)、次いで5分後にトリメチルシリル酢酸メチル(1.7mL)を添加した。得られた溶液を−78℃で30分間撹拌した後、テトラヒドロフラン10mL中の実施例13Eの化合物(2.0g、4mmol)の溶液を5分にわたって添加した。撹拌を4時間継続した。飽和NH4Cl水溶液を添加することによって反応を停止させた;この混合物を周囲温度に暖め、酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を1N HCl水溶液および食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水させた。溶媒を真空中で除去した;残留物を、ヘキサン中の5%から10%までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Analogix IntelliFlash 280(商標)でのクロマトグラフィーによって精製した。この生成物(1.9g)をエタノール17mLに溶解した;濃HCl 1.3mLを添加し、得られた溶液を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に取り、酢酸エチルで抽出した。有機相を真空中で濃縮し、アセトニトリル中の2%から3%までのジクロロメタンの勾配で溶出する、Analogix IntelliFlash 280(商標)でのクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物(0.76g)を得た。
メチル(2E)−((3R,5S)−3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−5−フルオロ−4−メチレンシクロヘキシリデン)アセテート
実施例18Aの化合物(600mg、0.23mmol)をジクロロメタン2.4mLに溶解し、得られた溶液を−78℃に冷却した。三フッ化(ジエチルアミノ)イオウ(DAST、0.6mL)を添加した;この混合物を30分間撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加することによって停止させた。この混合物を周囲温度に暖めた;有機相をNa2SO4で脱水させた。溶媒を真空中で除去した;残留物を、ヘキサン中の5%から7%までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Analogix IntelliFlash 280(商標)でのクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物に加えて幾らかの混合画分を得た。
(2E)−2−((3R,5S)−3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−5−フルオロ−4−メチレンシクロヘキシリデン)エタノール
実施例18Bの化合物(130mg、0.3mmol)を1:1 ジクロロメタン/トルエン1mLに溶解し、−78℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム(ヘキサン中1M、0.7mL、2.5当量)を添加し、この混合物を30分間撹拌した。メタノール、次いで飽和NH4Cl水溶液を添加することによって反応を停止させた;混合物を周囲温度に暖め、酢酸エチルで抽出した。有機物質を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水させた。溶媒を真空中で除去した;残留物を、ヘキサン中の15%酢酸エチルで溶出する、Analogix IntelliFlash 280(商標)でのクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物(111mg、95%)を得た。
[(2E)−2−((3R,5S)−3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−5−フルオロ−4−メチレンシクロヘキシリデン)エチル](ジフェニル)ホスフィンオキシド
実施例18Cの化合物(110mg、0.27mmol)をヘキサン2mLに溶解した;トリホスゲン54mg(0.18mmol)を添加し、この混合物を0℃に冷却した。トリエチルアミン(0.14mL、0.95mmol)を滴下により2分にわたって添加した;この反応混合物を30分間撹拌した後、1時間にわたって周囲温度に暖めた。ヘキサン(3mL)をさらに添加し、反応混合物を冷3%HCl水溶液、水および食塩水で連続的に洗浄した。有機相をNa2SO4で脱水させた;溶媒を真空中で除去した。
(1R,3S,5E,7E,17β)−3−フルオロ−17−[(1R)−5−ヒドロキシ−1,5−ジメチルヘキシル]−2−メチレン−9,10−セコエストラ−5,7−ジエン−1−オール
注;以下の系列は暗化フード内で行った。トルエン1mL中で実施例18Dの化合物(15mg、0.026mmol)を実施例13Jの化合物(13mg、0.06mmol)と合わせた;溶媒を真空中で除去して試薬を完全に乾燥させた。この残留物を乾燥テトラヒドロフラン1mLに取り、−78度に冷却した。リチウムビス(トリメチルシリル)アミドの溶液(テトラヒドロフラン中1.0M;0.1mL)を滴下により添加することで黄−オレンジ色が生じ、これは20分かけて消失した。得られた混合物を−78℃で1時間撹拌した後、0℃に暖め、この温度で30分間撹拌した。1N NH4Cl水溶液1mLを添加することによって反応を停止させ、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水させた。溶媒を真空中で除去し、残留物をテトラヒドロフラン中の1Nフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム1mLに溶解した。周囲温度で一晩撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水させた。溶媒を真空中で除去し、残留物を、ヘキサン中の20%から27%までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Analogix IntelliFlash 280(商標)でのクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物(4mg)を得た。1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δppm 6.32(d,J=11.3Hz,1H)6.08(d,J=11.3Hz,1H)5.14−5.25(m,2H)4.75−5.01(m,1H)2.88(dd,J=13.1,4.6Hz,1H)2.61−2.75(m,1H)2.36−2.55(m,3H)2.13−2.27(m,3H)2.00(s,2H)1.81−1.91(m,2H)1.67−1.79(m,2H)1.56−1.67(m,4H)1.45−1.56(m,6H)1.35−1.45(m,2H)1.11−1.26(m,9H)0.84−0.92(m,3H)。
(3R,5R)−3,5−ビス{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−4−メチレンシクロヘキサノン
(実施例19A)
(1R,4R,6R)−4−イソプロペニル−1−メチル−7−オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−オン
E.KleinおよびG.Ohloffの方法(Tetrahedron,1963,11,1091−1099)の修正に従って(R)−カルボンをエポキシ化した。従って、H2O2(31%、95mL、836mmol、1.3当量)をメタノール650mL中の(L)−カルボン(100mL、640mmol)の溶液に<5℃で添加した。<0℃に冷却した後、6N NaOH(10.5mL、63mmol、0.1当量)を添加した。反応温度は<5℃に維持した。5時間後、反応物を650mL水で希釈し、温度を<25℃に維持しながら、0.5N KH2PO4(250mL)および1モルNa2SO3 325mLで停止させた。この反応物を2×750mL tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせたtert−ブチルメチルエーテル抽出物を20%NaCl水溶液、次いで10%、次いで25%各々500mLで洗浄して透明有機層を得、これをMgSO4で脱水させた後、濾過して濃縮し、次いでメタノール100mLを追加した。得られた溶液は分析で表題化合物101.3g(96%)を示し(GC)、これは微量異性体5%を含有していた。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.40(s,3H)1.70(s,3H)1.89(ddd,J=14.75,11.11,1.17Hz,1H)2.02(dd,J=17.56,11.66Hz,1H)2.31−2.41(m,1H)2.58(ddd,J=17.56,4.67,1.37Hz,1H)2.65−2.76(m,1H)3.44(dd,J=3.09,1.03Hz,1H)4.70(d,J=0.69Hz,1H)4.75−4.80(m,1H)。
(1S,2R,4S,6R)−4−イソプロペニル−1−メチル−7−オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン−2−オール
メタノール1.5L中のCeCl3・7H2O(128g、343mmol、0.5当量)の溶液を<0℃に冷却した。実施例19A(メタノール中の47wt%溶液、242g、685mmol)を添加し、メタノール60mLですすいだ。<−20℃に冷却した後、<−20℃を維持しながら、NaBH4(トリグライム中2M、190mL、380mmol、0.55当量)を23分にわたって添加した。さらに25分撹拌した後、水720mLで反応を停止させた。メタノールを蒸留によって除去し、酢酸イソプロピル800mLを添加した。2N HCl(100mL)を添加してpHを〜5.5とした後、層を分離し、水層を酢酸イソプロピル400mLで抽出した。合わせた酢酸イソプロピル層を5%NaCl 500mL、次いで19:1 10%NaCl:10%NaHCO3 525mL、次いで20% NaCl 500mLで洗浄した。次に、この有機溶液をMgSO4で脱水させて濾過し、濃縮して油193gを得たが、これは表題生成物54.7wt%(分析105.6g、収率92%)と分析された。
tert−ブチル{[(1R,2R,4R,6R)−4−イソプロペニル−1−メチル−7−オキサビシクロ[4.1.0]ヘプト−2−イル]オキシ}ジフェニルシラン
ジメチルホルムアミド100mL中の実施例19B(54.7wt%、18.4g、60mmol)およびイミダゾール(6.94g、102mmol、1.7当量)の溶液にTBDPS−Cl(23.4mL、90mmol、1.5当量)を添加した。この反応物を90時間撹拌した後、氷/水浴において冷却した。水(3mL)を添加して浴を取り除き、反応物を15分間撹拌した。反応物をヘプタン10mLおよび水55mLと共に分液ロートに移し、振盪して分離した。新たな水(25mL)を水層に添加し、これをヘプタン2×50mLでさらに抽出した。合わせたヘプタン抽出物を10%NaCl 2×100mLで洗浄した後、MgSO4で脱水させて濾過し、真空中で濃縮した。
(1R,3R,5R,6R)−5−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−6−メチル−7−オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン−3−オール
CH2Cl2 300mLおよびメタノール60mL中の実施例19C(34g、92wt%、77mmol)およびNaHCO3(3.3g、39mmol、0.5当量)の混合物を<−70℃に冷却し、持続的な青色が観察されるまで、オゾン(7〜8psi、90ボルト、4slpm)で処理した。色が除かれるまで窒素でパージした後、反応物を〜0℃に暖めた後、紙を通して濾過し、濃縮した。
tert−ブチル[((1R,2R,4R,6R)−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−メチル−7−オキサビシクロ[4.1.0]ヘプト−2−イル)オキシ]ジフェニルシラン
ジメチルホルムアミド(80mL)中の実施例1D(8.6g、20.46mmol)およびイミダゾール(2.37g、34.86mmol)の溶液に室温でTBS−Cl(4.6g、30.51mmol)を一度に添加した。この反応物を1時間撹拌したところ、この時点でHPLCが示す残留出発物質は<1%であった。反応物を水(150mL)に注ぎ入れ、水層をtert−ブチルメチルエーテル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(50mL)で洗浄してNa2SO4で脱水させ、真空中で濃縮して油とした。この粗製物質を5%酢酸エチル/ヘプタンを用いてクロマトグラフィー処理し、表題の化合物11.48g(収率99%、サンプルは残留酢酸エチルを含有する。)を油として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ−0.20(s,3H)、−0.16(s,3H)、0.73(s,9H)、1.09(s,9H)、1.19−1.30(m,1H)、1.43(s,3H)、1.51−1.65(m,2H)、2.04(s,酢酸エチル)、2.17−2.32(M,1H)、3.05(s,1H)、3.36−3.46(m,1H)、3.90−3.97(dd,J=10.63,5.97Hz,1H)、4.09−4.14(q,酢酸エチル)、7.32−7.45(m,6H)、7.63−7.70(m,4H)ppm。
(1R,3R,5R)−5−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−2−メチレンシクロヘキサノール
ベンゼン(40mL)中の2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(4.55g、32.2mmol)の溶液に−5℃でn−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、12.9mL、32.2mmol)を滴下により20分にわたって添加した(−10<T<−5℃)。反応物を0から−10℃で25分間撹拌し、塩化ジエチルアルミニウム(17.9mL、32.2mmol)を滴下により20分にわたって添加した(−10<T<0℃)。反応物を0〜10℃で1時間25分間維持し、ベンゼン(10mL)中の実施例19E(4.0g、8.05mmol)を滴下により10分にわたって添加した(−10<T<0℃)。反応物を75分間撹拌し、飽和NH4Cl(165mL)/20%Rochelle塩(42mL)/氷(165g)の混合物に注ぎ入れた。この混合物に酢酸エチル(300mL)および10%クエン酸(75mL)を添加し、この二相混合物を気体放出がやむまで(5分)撹拌した。層を分離し、水層を酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。合わせた有機物質を1Mリン酸バッファ(250mL)、次いで食塩水(250mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水させ、真空中で濃縮して油とした。この粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー(5%〜10%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製した後、真空中、室温で1週間乾燥させ、表題の化合物(3.62g、90.5%)を油として得た:1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm −0.14(s,3H)−0.12(s,3H)0.77(s,9H)1.10(s,9H)1.17−1.19(m,1H)1.34(q,J=11.43Hz,1H)1.38−1.46(m,1H)1.85−1.92(m,1H)1.99−2.06(m,1H)3.82−3.93(m,1H)4.41−4.47(m,J=1.37Hz,1H)4.49−4.56(m,1H)5.00(t,J=1.92Hz,1H)5.34(t,J=2.06Hz,1H)7.30−7.44(m,6H)7.61−7.72(m,4H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δppm −4.5、−4.3、18.4、19.7、26.1、27.3、42.8、46.4、65.4、68.2、72.9、108.8、127.26、127.30、129.3、129.4、133.5、134.0、135.3、135.5、150.8;C29H44O3Si2について算出されたHRMS(ESI)[MNa+]519.2721、実測値519.2729;C29H44O3Si2について算出された分析値:C 70.11、H 8.93.実測値:C 69.93、H 9.27。
[((3R,5R)−3,5−ビス{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−4−メチレンシクロヘキシル)オキシ](tert−ブチル)ジメチルシラン
ジメチルホルムアミド(6mL)中の実施例19F(0.65g、1.31mmol)に室温でイミダゾール(0.31g、4.58mmol)およびTBDPS−Cl(1.08g、3.92mmol)を添加し、反応混合物を3日間撹拌した。この反応物を水(50mL)に注ぎ入れ、tert−ブチルメチルエーテル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物層を水(2×)および食塩水(2×)で洗浄し、MgSO4で脱水させ、濃縮して油とした。この粗製物質を5%エーテル/ヘキサンを用いてクロマトグラフィー処理し、表題の化合物0.92g(95%)を無色油として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ −0.16(s,6H)、0.74(s,9H)、0.92(s,9H)、1.12(s,9H)、1.17(ddd,J=13.07,10.94,2.47Hz,1H)、1.30(q,J=11.43Hz,1H)、1.68−1.77(m,1H)、1.81−1.90(m,1H)、3.90−4.02(m,1H)、4.38(t,J=2.74Hz,1H)、4.63−4.72(m,2H)、5.23−5.30(m,1H)、7.28−7.44(m,12H)、7.54−7.59(m,4H)、7.65−7.73(m,4H)。
(3R,5R)−3,5−ビス{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−4−メチレンシクロヘキサノール
エタノール(8mL)中の実施例19G(1.05g、1.43mmol)の懸濁液にエタノール(2mL)中の濃HCl(104μL、1.28mmol)を添加し、この反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応物を1M NaHCO3(35mL)に注ぎ入れ、tert−ブチルメチルエーテル(3×35mL)で抽出した。合わせた有機物質を食塩水(35mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水させ、真空中で濃縮して油とした。この粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製した後、真空中、室温で1週間乾燥させ、表題の化合物(0.74g、83%)を白色固体として得た:1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.01(s,9H)1.02(s,9H)1.60−1.85(m,4H)2.46(s,1H)3.96−4.06(m,1H)4.63(dd,J=6.79,4.05Hz,1H)4.74(t,J=5.35Hz,1H)4.85(s,1H)4.91(s,1H)7.27−7.45(m,12H)7.56−7.67(m,8H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 19.5、19.6、27.2、27.3、44.6、67.0、70.4、107.9、127.21、127.24、127.3、129.33、129.35、129.5、132.6、133.2、133.4、133.9、135.44、135.48、135.54、135.6、149.9;C39H48O3Si2について算出されたHRMS(ESI)[MNa+] 643.3034,実測値643.3022;C39H48O3Si2について算出された分析値:C 75.43、H 7.79。実測値:C 75.50、H 7.97。
(3R,5R)−3,5−ビス{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−4−メチレンシクロヘキサノン
CH2Cl2(7mL)中の実施例19H(0.50g、0.805mmol)の溶液にDess−Martinペルヨージナン(0.376g、0.886mmol)を添加し、この懸濁液を室温で3.5時間撹拌した。反応物をCH2Cl2(10mL)で希釈し、3:1 1M NaHCO3:1M Na2SO3(10mL)、次いで3:1 1/2飽和食塩水:1M NaHCO3(10mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水させ、真空中で濃縮して白色固体とした。この粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製した後、真空中、室温で1週間乾燥させ、表題の化合物(0.49g、98%)を白色固体として得た:1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.99(s,18H)2.29−2.49(m,4H)4.74−4.80(m,2H)5.17(t,J=1.07Hz,2H)7.29−7.36(m,8H)7.36−7.45(m,4H)7.54−7.63(m,8H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 19.5、27.2、51.2、70.9、109.2、127.3、127.4、129.5、129.6、132.7、133.1、135.40、135.43、148.6、205.8;C39H46O3Si2について算出されたHRMS(ESI)[M+Na+] 641.2878,実測値641.2869;算出された[M+NH4 +] 636.3324,実測値636.3313;C39H46O3Si2について算出された分析値:C 75.68、H 7.49.実測値:C 75.48、H 7.59。
本発明は、式(I)の化合物の治療上有効な量を医薬的に許容される担体との組み合わせで含む医薬組成物をも提供する。これらの組成物は1種類以上の非毒性の医薬的に許容される担体と共に配合された本発明の化合物を含む。これらの医薬組成物は、固体もしくは液体形態で経口投与用に、非経口注射用に、または直腸投与用に配合することができる。
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の用量レベルは、特定の患者、組成物および投与様式にとって望ましい治療応答を達成するのに有効である活性化合物(1種類以上)の量が得られるように変化させることができる。選択される用量レベルは特定の化合物の活性、投与経路、治療する状態の重篤性並びに治療する患者の状態および以前の病歴に依存する。しかしながら、望ましい治療効果を達成するのに必要なものよりも低い濃度で化合物の投与を開始し、望ましい効果が達成されるまで用量を徐々に増加させることは当分野の技術の範囲内である。
これらの化合物の生物学的活性をパリカルシトールを参照として用いて評価し、望ましい生物学的特徴を有する潜在的化合物を同定した。図3はこれらの評価を実施した方法の流れ図を示す。まず、ビタミンD核内受容体へのイン・ビトロ結合、レポーター遺伝子アッセイおよびHL−60分化を用いて化合物活性を評価した。本発明による化合物をパリカルシトールと比較した効力に従ってランク付けした。これらのアッセイの1つ以上の結果として、パリカルシトールよりも約100倍の少なさまで至る効力を有することが見出された化合物をさらなる評価のために選択した。
選択された本発明による化合物のVDRへのイン・ビトロ結合を以下の手順を用いて評価した。精製組み替え完全長ヒトビタミンD核内受容体(PanVera/lnvitrogen(Carlsbad、CA)から商業的に入手可能、Part Number P2190)をVDR結合バッファ(50mMトリス(pH7.5)、5mM DTT、300mM KCl、0.01%TWEEN 20)で希釈した。アッセイの直前、[3H]−カルシトリオール(1α,25−ジヒドロキシ[23,24(n)−3H]コレカルシフェローツ、Amersham Biosciences、Piscataway、NJ;製品コードTRK588−5UCI)をシリコーン処理エッペンドルフ管において結合バッファで希釈した。次に、当業者が決定できるように、各々の試験化合物をアッセイに適する濃度まで結合バッファで連続的に希釈した。希釈した試験化合物または陽性対照(パリカルシトール、ZEMPLARとしてイリノイ州のAbbott Laboratoriesから商業的に入手可能)、次いで[3H]−カルシトリオール(最終1nM)を96ウェルマイクロタイタープレート(Wallac Isoplate Part 1450−516、Perkin−Elmer Co.、Boston、MAから商業的に入手可能)の各ウェルに加えた。
化合物活性を、ビタミンD応答配列(VDRE)レポーター遺伝子アッセイを観察することによっても評価した。VDRが安定に発現するヒト胚性腎臓細胞(HEK細胞)を、96ウェルプレートにおいて、〜4×105細胞/mL(100μL/ウェル)で、10%ウシ胎仔血清を含有するDMEM倍中で培養した。細胞にVDRE−ルシフェラーゼ−レポーター構築体(シカゴ大学のY.Liから)ウェルあたり0.2μgをトランスフェクトした後、指示された濃度の試験薬剤で24時間処理した。次に、製造者の指示(Promega、Madison、WI)に従ってルシフェラーゼ活性を測定した。各サンプルのシグナル強度を検出し、検出されたシグナルの増加を表2に示す。
ヒト前骨髄球性白血病(HL60)細胞をAmerican Type Culture Collectionから入手した(ATCC Cat.# CCL−240、Manassas、Virginia)。細胞を10%ウシ胎仔血清(Invitrogen、Carlsbad、CAから商業的に入手可能)を含有するRPMI1640培地(Invitrogen、Carlsbad、CAから商業的に入手可能)において37℃、5%CO2で維持した。細胞は毎週継代し、>90%集密にならないようにした。アッセイのため、細胞を200μL培地中にウェルあたり5×105細胞で平板培養した。試験化合物を培地で10−6〜10−10Mの間の濃度に希釈した後、適切なウェルに加えた。次に、細胞を、5%CO2雰囲気において37℃で4日間温置した。温置の後、各ウェルから培地を吸引し、NBT溶液(ニトロブルーテトラゾリウム:蒸留H2O中の200ng/mL PMA(ホルボール12−ミリステート13−アセテート)および2mg/ml NBT(ニトロブルーテトラゾリウム))75μLを各ウェルに添加した後、37℃で2時間さらに温置した。温置の後、150μL溶解バッファ(225mLジメチルホルムアミド、67.5g SDS)。PMA原料溶液(エタノール中2mg/ml)を各ウェルに添加し、プレートを室温で4時間放置した。HL−60細胞の分解をアッセイした。細胞成長に対する各化合物の効果を時間の関数として調べた;各ウェルにおける吸光度を570nmで測定した。表3は選択された化合物のEC50を示す。
As4.1細胞(ATCC、Manassas、VA)を10%ウシ胎仔血清を含むDulbecco改変Eagle培地DMEM(Invitrogen、Carlsbad、CAから商業的に入手可能)において、37℃、加湿5%CO2−95%空気雰囲気で培養した。LIPOFECTAMINE(商標)2000(Invitrogen、Carlsbad、CA)によって細胞に(Yan Chun Li、シカゴ大学によって提供された)pcDNA−hVDRプラスミドをトランスフェクトした。製造者のプロトコルに従いLIPOFECTAMINE(商標)2000によってsiRNAにpcDNA−hVDRプラスミドをトランスフェクトした。トランスフェクションの24時間後、細胞を試験薬剤で処理した。
ヒト冠状動脈平滑筋細胞(CASMC)(Cambrex、Walkersville、MDから商業的に入手可能)の一次培養物を、5.5mMグルコース、5%FBS、50μg/mlゲンタマイシン、50ng/mlアンフォテリシン−B、5μg/mlインシュリン、2ng/mlヒト組み替え線維芽細胞成長因子(hFGF)および0.5ng/mlヒト組み替え表皮成長因子(hEGF)を含有する平滑筋成長培地SmGM−2(Lonza Bioscienceから商業的に入手可能)において、37℃、加湿5%CO2−95%空気雰囲気で成長させた。細胞を>80%集密まで成長させ、5継代以内で用いた。
オスのC57BL6マウスをJackson Laboratoriesから入手した。これらのマウスを、標準食(D10001、Research Diets Inc.)で維持しながら、4日間馴化させた。ビヒクル(20%エタノール/30%プロピレングリコール/50%水、0.05mL、s.c.)または3対数用量範囲にわたって投与される試験薬剤で処置を開始した。動物には、3日間、1日1回投与した。最後の投与の24時間後、ケタミン/キシラジン(100/18mg/kg)で動物を麻酔し、PTHおよび他の終末点を測定するため心臓穿刺によって出血させた。
5/6腎摘出ラット:オスSprague−Dawley、5/6NXラット(〜200g)をCharles Riverから入手した。腎摘出は標準2工程術式切除手順を用いて行った。腎摘出後約2週間から開始して、ラットを高リン酸塩血症誘導食(0.9%リンおよび0.6%カルシウム)で研究の持続期間維持し、二次副甲状腺機能亢進症(SHPT)を誘導した。この特別食で4週間後、ラットにビヒクル(5%エタノール/95%プロピレングリコール;0.4mL/kg;i.p.)または試験薬剤を毎週3回、41日間投与した。第0、13および41日に血液を収集した(投薬後24時間)。
血清クレアチニン=0.8〜2.0mg/dL(シャム対照=0.43±0.01mg/dL;n=20)
除外:血清カルシウム<8.5mg/dL(シャム対照=10.05±0.05mg/dL;n=20)
除外:血清リン>12mg/dL(シャム対照=7.09±0.12mg/dL;n=20)
除外:iPTH<400pg/mL(シャム対照=430±33pg/mL;n=20)
PTHおよび血清無機質濃度の測定:血清PTHはラット無処置PTH ELISAキット(ALPCO/lmmutopics,Inc.、Windham、NH)を用いて測定した。血清カルシウム、リン、クレアチニンおよびBUN濃度はAbbott Aeroset(登録商標)(Abbott、Abbott Park、IL)を用いて測定した。血液イオン化カルシウムは.i−STAT(登録商標)ポータブル臨床用アナライザ(Abbott Laboratories、East Windsor、NJ)を用いて決定した。
実施例1は<100μg/kgでは大動脈石灰化に対する効果がなかった。
本発明の化合物および組成物はビタミンD受容体の効果の調節に有用である。特に、本発明の化合物および組成物はビタミンD受容体によって調節される障害の治療および予防に用いることができる。典型的には、このような障害は、哺乳動物においてビタミンD受容体を選択的に調節することにより、好ましくは、本発明の化合物または組成物を単独で、または別の活性薬剤との組み合わせで、例えば、治療計画の一部として、投与することによって改善することができる。
Claims (5)
- Xが−CH2OC(O)R2であり;
Y1およびY2が各々水素であり;
Y3およびY4が一緒になってメチレン基であり;
Z1がヒドロキシであり;
Z2がヒドロキシであり;並びに
R2がアルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニルオキシアルキルまたはヒドロキシアルキルである、
請求項1に記載の化合物。 - Xが−CH2OC(O)R2であり;
Y1およびY2が各々水素であり;
Y3およびY4が一緒になってメチレン基であり;
Z1がヒドロキシであり;
Z2がヒドロキシであり;並びに
R2がアルキルである、
請求項2に記載の化合物。 - 以下から選択される請求項1における式(I)で表される化合物:
(2S)−2−[(1R,3R,7E,17β)−1,3−ジヒドロキシ−2−メチレン−9,10−セコエストラ−5,7−ジエン−17−イル]プロピルピバレート;
(2R)−2−[(1R,3R,7E,17β)−1,3−ジヒドロキシ−2−メチレン−9,10−セコエストラ−5,7−ジエン−17−イル]プロピルピバレート;
(2S)−2−[(1R,3R,7E,17β)−1,3−ジヒドロキシ−2−メチレン−9,10−セコエストラ−5,7−ジエン−17−イル]プロピル2,2−ジメチルブタノエート;
(2S)−2−[(1R,3R,7E,17β)−1,3−ジヒドロキシ−2−メチレン−9,10−セコエストラ−5,7−ジエン−17−イル]プロピルtert−ブチルカルバメート;
(2S)−2−[(1R,3R,7E,17β)−1,3−ジヒドロキシ−2−メチレン−9,10−セコエストラ−5,7−ジエン−17−イル]プロピル2−(アセチルオキシ)−2−メチルプロパノエート;又は
(2S)−2−[(1R,3R,7E,17β)−1,3−ジヒドロキシ−2−メチレン−9,10−セコエストラ−5,7−ジエン−17−イル]プロピル2−ヒドロキシ−2−メチルプロパノエート。 - 請求項1に記載の化合物またはこれらの塩の治療上有効な量を医薬的に許容される担体中に含む医薬組成物。
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