RU2006106710A - Конденсированные пиримидиновые соединения в качестве ингибиторов потенциалозависимых ионных каналов - Google Patents

Конденсированные пиримидиновые соединения в качестве ингибиторов потенциалозависимых ионных каналов Download PDF

Info

Publication number
RU2006106710A
RU2006106710A RU2006106710/04A RU2006106710A RU2006106710A RU 2006106710 A RU2006106710 A RU 2006106710A RU 2006106710/04 A RU2006106710/04 A RU 2006106710/04A RU 2006106710 A RU2006106710 A RU 2006106710A RU 2006106710 A RU2006106710 A RU 2006106710A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
optionally substituted
compound
ring
alkyl
methyl
Prior art date
Application number
RU2006106710/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Цзянь ВАН (US)
Цзянь ВАН
Юлянь ЧЖАН (US)
Юлянь ЧЖАН
Хесус Э. ГОНСАЛЕС III (US)
Хесус Э. ГОНСАЛЕС III
Эстер МАРТИНБОРО (US)
Эстер МАРТИНБОРО
Николе ЦИММЕРМАН (US)
Николе ЦИММЕРМАН
Дин М. УИЛСОН (US)
Дин М. УИЛСОН
Андреас П. ТЕРМИН (US)
Андреас П. ТЕРМИН
Тимоти Д. НЬЮБЕРТ (US)
Тимоти Д. НЬЮБЕРТ
Original Assignee
Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us)
Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us), Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед filed Critical Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us)
Publication of RU2006106710A publication Critical patent/RU2006106710A/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

1. Соединение формулы Iили его фармацевтически приемлемая соль, гдеp представляет 0, 1 или 2;X, X, Xи Xкаждый независимо выбирают из NR, C=O, CHR, S, O, S=O или SO;Rи Rкаждый независимо представляет водород, или необязательно замещенную группу, выбранную из Cалифатической группы, 5-6 членного арильного кольца, содержащего 0-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного кольца, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы; или Rи R, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное 3-8-членное гетероциклическое или гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, где R, Rили любое кольцо, образованное Rи R, взятыми вместе, каждое независимо необязательно замещено у одного или более присутствующих атомов углерода 0-4 заместителями -R, и у одного или более из присутствующих замещаемых атомов азота заместителем -R;кольцо A представляет 5-6-членное моноциклическое или 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, содержащее 0-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, необязательно замещенное у одного или более атомов углерода 0-5 заместителями -R, и у одного или более замещаемых атомов азота заместителем -R;каждый из заместителей R, Rи Rнезависимо представляет Q-R; где Q представляет связь или представляет C-Cалкилиденовую цепь, где вплоть до двух не соседних метиленовых звеньев Q необязательно и независи

Claims (146)

1. Соединение формулы I
Figure 00000001
или его фармацевтически приемлемая соль, где
p представляет 0, 1 или 2;
X1, X2, X3 и X4 каждый независимо выбирают из NR3, C=O, CHR4, S, O, S=O или SO2;
R1 и R2 каждый независимо представляет водород, или необязательно замещенную группу, выбранную из C1-6 алифатической группы, 5-6 членного арильного кольца, содержащего 0-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного кольца, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы; или R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное 3-8-членное гетероциклическое или гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, где R1, R2 или любое кольцо, образованное R1 и R2, взятыми вместе, каждое независимо необязательно замещено у одного или более присутствующих атомов углерода 0-4 заместителями -R5, и у одного или более из присутствующих замещаемых атомов азота заместителем -R6;
кольцо A представляет 5-6-членное моноциклическое или 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, содержащее 0-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, необязательно замещенное у одного или более атомов углерода 0-5 заместителями -R7, и у одного или более замещаемых атомов азота заместителем -R8;
каждый из заместителей R4, R5 и R7 независимо представляет Q-RХ; где Q представляет связь или представляет C1-C6 алкилиденовую цепь, где вплоть до двух не соседних метиленовых звеньев Q необязательно и независимо заменены CO, CO2, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRCO2, NRCONR, SO, SO2, NRSO2, SO2NR, NRSO2NR, O, S или NR;
каждый из заместителей RХ независимо выбран из R', галогена, NO2 или CN;
каждый из заместителей R независимо выбран из водорода или необязательно замещенной C1-C6 алифатической группы;
каждый из заместителей R' независимо выбран из водорода или необязательно замещенной группы, выбранной из C1-C8 алифатической группы, C6-10 арильной группы, гетероарильного кольца, содержащего 5-10 атомов в кольце, или гетероциклического кольца, содержащего 3-10 атомов в кольце, или где R и R' взятые вместе с атомом(атомами), с которым они связаны, или два заместителя R', взятые вместе с атомом(атомами), с которым они связаны, образуют 5-8-членное циклоалкильное, гетероциклическое, арильное или гетероарильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы; и
каждый из заместителей R3, R6 или R8 независимо представляет R', -COR', -CO2(C1-6 алифатическая группа), -CON(R')2, или -SO2R';
при условии, что
a) R1 не представляет водород, если R2 представляет необязательно замещенный индазол-3-ил;
b) R1 не представляет водород, если R2 представляет необязательно замещенный пиразол-3-ил;
c) R1 не представляет водород, если R2 представляет 1,2,4-триазол-3-ил;
d) если p представляет 1, тогда
i) если R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, представляют N-морфолино, и кольцо A представляет незамещенный фенил, тогда X1, X2, X3 и X4 не представляют, соответственно
1) CH2, CH(CH2)Ph, NR3 и CHCH3;
2) CH2, CH2, CH2 и S;
3) CH2, S, CH2 и S;
4) CH2, CH2, S и CH2;
5) CH2, CHMe, S и CH2; или
6) CHMe, CH2, N(CH2)Ph и CH2;
ii) R1 не представляет водород, и R2 не представляет CH2Ph, (CH2)2O(CH2)2OH, или -CH2(1,3-бензодиоксол-5-ил), если кольцо A представляет имидазол-1-ил;
iii) если R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, представляют N-пиперидинил, тогда
1) если X1, X2 и X3 представляют CH2, и X4 представляет S, тогда кольцо A не представляет незамещенный фенил; и
2) если X1, X2 и X4 представляют CH2; и X3 представляет S, тогда кольцо A не представляет незамещенный фенил;
iv) если R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, представляют N-пиперизинил, Х1, X2 и X3 представляют CH2, и X4 представляет S, тогда кольцо A не представляет 3-NO2Ph, 4-пиридинил, или незамещенный фенил;
v) если один из X1, X2, X3 или X4 представляет NR3, а каждый из остальных X1, X2, X3 или X4 представляет CH2, и R1 и R2 каждый представляет Me, H, CH2Ph, или (CH2)2NMe2, тогда кольцо A не представляет пирид-2-ил, замещенный в 6-положении;
vi) если X1, X2 и X3 каждый представляет CH2, X4 представляет S, R1 представляет H и R2 представляет -CH2-C≡CH-, тогда кольцо A не представляет незамещенный фенил;
vii) если X1 представляет NMe; X2, X3 и X4 каждый представляет CH2, R1 представляет H, и R2 представляет незамещенный фенил, тогда кольцо A не представляет незамещенный фенил; и
viii) если X1, X2 и X4 каждый представляет CH2, X3 представляет S, R1 и R2 каждый представляет Me, тогда кольцо A не представляет незамещенный фенил; и
e) если p представляет 0, тогда
i) если X1 представляет CH2, X2 представляет NR3, X3 представляет C=O; или X1 представляет C=O, X2 представляет CHR4, и X3 представляет NR3; или X2 представляет NR3, X2 представляет C=O, и X3 представляет CHR4; или X1 представляет CH2, X2 представляет O, и X3 представляет C=O, тогда если R1 представляет водород и R2 представляет незамещенный фенил или -CH2CH2Cl, или если R1 и R2, взятые вместе образуют необязательно замещенный пиперазинил, морфолино, пиперидинил, или пирролидинил, тогда кольцо A не представляет необязательно замещенный пиперидинил, пиперазинил, морфолин, или пирролидинил;
ii) если X1 представляет CHR4, X2 представляет SO2 и X3 представляет CHR4, и R1 и R2, взятые вместе представляют пиперазинил, тогда кольцо A не представляет незамещенный фенил;
iii) если X1 и X2 представляют CHR4, X3 представляет O, R1 представляет водород, и R2 представляет -C(=O)CH3, тогда кольцо A не представляет замещенный фурил;
iv) если X1 представляет S, X2 представляет CHR4, X3 представляет CHR4; или X1 представляет CHR4, X2 представляет S, и X3 представляет CHR4; или X1 и X2 представляют CHR4 и X3 представляет S, тогда кольцо A не представляет необязательно замещенный N-связанный морфолино, пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил, или не представляет незамещенный фенил или циклопропил;
v) если X1 представляет CHR4, X2 представляет NR3, X3 представляет CHR4, и R1 и R2 оба представляют метил, тогда кольцо A не представляет 6-метил-2-пиридил;
vi) если X1 представляет NR3, X2 представляет C=O, X2 представляет NR3, и R1 и R2 оба представляют метил, тогда кольцо A не представляет незамещенный фенил; и
vii) если X1 и X2 представляют CHR4, X3 представляет NR3, R1 представляет водород, и R2 представляет незамещенный фенил, тогда кольцо A не представляет незамещенный фенил, и далее при условии, что
a) если каждый из X1, X2, X3 и X4 представляет CHR4 и p представляет 0 или 1, тогда по меньшей мере один R4 отличен от водорода;
b) если каждый из X1, X2, X3 и X4 представляет CHR4 и кольцо А представляет замещенную или незамещенную пиперизинильную группу, тогда по меньшей мере один R4 отличен от водорода;
c) если каждый из X1, X2, X3 и X4 представляет CHR4, R1 представляет водород, и R2 представляет 1H-индазол-3-ил, 7-фтор-1H-индазол-3-ил, 5-фтор-1H-индазол-3-ил, 5,7-дифтор-1H-индазол-3-ил или 5-метил-1H-пиразолил, и кольцо A представляет незамещенную фенильную группу или представляет фенильную группу, замещенную в орто-положении Cl или CF3, тогда по меньшей мере один R4 отличен от водорода; и
d) 4-анилино-7,8-дигидро-2,7-дифенил-5(6H)-хиназолинон и 4-анилино-7,8-дигидро-7,7-диметил-2-фенил-5(6H)-хиназолинон исключены.
2. Соединение по п.1, где р представляет 0 или 1.
3. Соединение по п.1, где кольцо A представляет 5-6-членное арильное кольцо, содержащее 0-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, необязательно замещенное у одного или более из атомов углерода 0-5 заместителями -R7, и у одного или более из замещаемых атомов азота заместителем -R8, где R7 и R8 имеют указанные выше значения.
4. Соединение по п.1, где
X1, X2 и X4 представляют CH2, и X3 представляет CH-Me или N-(C1-4 алкил), N-бензил;
p представляет 0, 1 или 2;
R1 представляет метил и R2 представляет фуран-2-илметил, диметиламиноэтил, или метил, или
R1 и R2, взятые вместе, образуют пиперидинил, пиперазинил, 4-метилпиперидинил, 4-C1-4 алкоксипиперидинил, морфолинил, 4-карбокси-C1-4 алкилпиперазинил, или 4-C1-4 алкилсульфонилпиперазинил; и
кольцо A представляет 2-гидроксифенил, 2-гидрокси-6-фторфенил, фенил-2-динатрийфосфат, или пирролил.
5. Соединение по п.4, где
X1, X2 и X4 представляют CH2, и X3 представляет CH-Me или N-Me,
p представляет 1;
R1 представляет метил и R2 представляет фуран-2-илметил или метил; или
R1 и R2 взятые вместе образуют пиперидинил, 4-метилпиперидинил, морфолинил, или 4-C14 алкилсульфонилпиперазинил; и
кольцо A представляет 2-гидроксифенил или 2-гидрокси-6-фторфенил.
6. Соединение по п.5, где
X1, X2 и X4 представляют CH2, и X3 представляет CH-Me;
p представляет 1;
R1 представляет метил и R2 представляет фуран-2-илметил или метил; или
R1 и R2, взятые вместе, образуют пиперидинил, 4-метилпиперидинил, или 4-C1-4 алкилсульфонилпиперазинил; и
кольцо A представляет 2-гидроксифенил или 2-гидрокси-6-фторфенил.
7. Соединение по п.6, где
X1, X2 и X4 представляют CH2, и X3 представляет CH-Me;
p представляет 1;
R1 и R2, взятые вместе, образуют 4-метилпиперидинил или 4-C1-4 алкилсульфонилпиперазинил; и
кольцо A представляет 2-гидрокси или 2-гидрокси-6-фторфенил.
8. Соединение по п.1, где
X1 и X2 представляют CH2, X4 представляет CHOH или CH2, и X3 представляет CH2, CH-Me, или C(O)-Me;
p представляет 1;
R1 представляет метил и R2 представляет метил или метиламиноэтил; или
R1 и R2, взятые вместе, образуют 1-пиперидинил, 1-пиперазинил, или 4-метилпиперазинил; и
кольцо A представляет 2-гидроксифенил, 2-фторфенил, или 1-пирролил.
9. Соединение по п.8, где
X1, X2 и X4 представляют CH2, и X3 представляет CH2 или CH-Me;
p представляет 1;
R1 представляет метил и R2 представляет метил или метиламиноэтил; или
R1 и R2, взятые вместе, образуют 1-пиперазинил или 4-метилпиперазинил; и
кольцо A представляет 2-гидроксифенил или 1-пирролил.
10. Соединение по п.1, где
X1 и X4 представляют CH2, X2 представляет CH2, CHMe, или C(O)OMe, и X3 представляет N-бензил, N-(3-метоксибензил), N-(4-карбоксиметилбензил), CH2, или CH-Me;
p представляет 1;
R1 представляет метил или бензил и R2 представляет метил или диметиламиноэтил; или
R1 и R2, взятые вместе, образуют 1-пиперазинил, 1-пиперидинил, 4-карбоксиэтилпиперазинил, 4-C1-4 алкилсульфонилпиперазинил, 4-метилпиперидинил, 4-метоксипиперидинил, 4-метилпиперазинил, 3-диэтиламинокарбонилпиперидинил или морфолинил; и
кольцо A представляет 2-гидроксифенил, 2-метоксифенил, или 1-пирролил.
11. Соединение по п.10, где
X1, X2 и X4 представляют CH2, и X3 представляет N-бензил, N-(3-метоксибензил), N-(4-карбоксиметилбензил), CH2 или CH-Me;
p представляет 1;
R1 представляет метил или бензил и R2 представляет метил или диметиламиноэтил; или
R1 и R2, взятые вместе, образуют 1-пиперазинил, 1-пиперидинил, 4-карбоксиэтилпиперазинил, 4-C1-4 алкилсульфонилпиперазинил, 4-метилпиперидинил, 4-метоксипиперидинил, 3-диэтиламинокарбонилпиперидинил, или морфолинил; и
кольцо A представляет 2-гидроксифенил, 2-метоксифенил или 1-пирролил.
12. Соединение по п.11, где
X1, X2 и X4 представляют CH2, и X3 представляет N-бензил, N-(3-метоксибензил), N-(4-карбоксиметилбензил), или CH-Me;
p представляет 1;
R1 представляет метил или бензил и R2 представляет метил или диметиламиноэтил; или
R1 и R2, взятые вместе, образуют 4-C1-4 алкилсульфонилпиперазинил, 4-метилпиперидинил, или 3-диэтиламинокарбонилпиперидинил; и
кольцо A представляет 2-гидроксифенил или 2-метоксифенил.
13. Соединение по п.12, где
X1, X2 и X4 представляют CH2, и X3 представляет N-(3-метоксибензил) или CH-Me;
p представляет 1;
R1 и R2 оба представляют метил;
или R1 и R2, взятые вместе, образуют 4-метилсульфонилпиперазинил или 4-этилсульфонилпиперазинил; и
кольцо A представляет 2-гидроксифенил или 2-метоксифенил.
14. Соединение по п.9, где
X1, X2 и X4 представляют CH2, и X3 представляет CH2 или CH-Me; p представляет 1; R1 и R2 каждый представляет метил; или R1 и R2, взятые вместе, образуют 1-пиперазинил, и кольцо A представляет 2-гидроксифенил или 1-пирролил.
15. Соединение формулы I'
Figure 00000002
или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 и R2 каждый независимо представляет водород, или необязательно замещенную группу, выбранную из C1-C6 алифатической группы, 5-6-членного арильного кольца, содержащего 0-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного кольца, содержащего 0-3 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы; или R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное 3-8-членное гетероциклическое или гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, где R1, R2, или любое кольцо, образованное R1 и R2, взятыми вместе, каждый независимо необязательно замещен у одного или более из атомов углерода 0-4 заместителями -R5, и у одного или более из замещаемых атомов азота заместителем -R6;
кольцо A представляет 5-6-членное моноциклическое или 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, содержащее 0-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, необязательно замещенное у одного или более из атомов углерода 0-5 заместителями -R7, и у одного или более из замещаемых атомов азота заместителем -R8;
x представляет 0-6;
p представляет 0, 1 или 2; и
каждый из заместителей R4, R5, и R7 представляет независимо Q-RХ; где Q представляет связь или представляет C1-C6 алкилиденовую цепь, где вплоть до двух не соседних метиленовых звеньев Q необязательно и независимо заменены CO, CO2, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRCO2, NRCONR, SO, SO2, NRSO2, SO2NR, NRSO2NR, O, S или NR;
каждый из заместителей R независимо выбран из водорода или необязательно замещенной C1-6 алифатической группы;
каждый из заместителей R' независимо выбран из водорода или необязательно замещенной группы, выбранной из C1-8 алифатической группы, C6-10 арила, гетероарильного кольца, содержащего 5-10 атомов в кольце, или гетероциклического кольца, содержащего 3-10 атомов в кольце, или где R и R', взятые вместе с атомом(атомами), с которым они связаны, или два заместителя R' взятые вместе с атомом(атомами), с которым они связаны, образуют 5-8-членное циклоалкильное, гетероциклическое, арильное или гетероарильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы; и
каждый из заместителей R6 или R8 независимо представляет R', -COR', -CO2(C1-6 алифатическая группа), -CON(R')2, или -SO2R';
при условии, что
a) если p представляет 0 или 1, тогда по меньшей мере один R4 отличен от водорода;
b) если кольцо A представляет замещенную или незамещенную пиперизинильную группу, тогда по меньшей мере один из R4 отличен от водорода;
c) если R1 представляет водород и R2 представляет 1H-индазол-3-ил, 7-фтор-1Н-индазол-3-ил, 5-фтор-1H-индазол-3-ил, 5,7-дифтор-1Н-индазол-3-ил или 5-метил-1Н-пиразолил, и кольцо A представляет незамещенную фенильную группу, или представляет фенильную группу, замещенную в орто-положении Cl или CF3, тогда по меньшей мере один из R4 отличен от водорода; и
d) 4-анилино-7,8-дигидро-2,7-дифенил-5(6H)-хиназолинон и 4-анилино-7,8-дигидро-7,7-диметил-2-фенил-5(6H)-хиназолинон исключены.
16. Соединение по п.15, где указанное соединение имеет формулу I-A, I-B, или I-C
Figure 00000003
.
17. Соединение по п.16 формулы I-B.
18. Соединение по п.17, где
(i) кольцо A представляет пирролил, пиридил, фторфенил, гидроксифенил, ацилоксифенил, гидроксифторфенил, метоксифенил, динатриевую соль фенилфосфата, метилпиперидил, фениловый эфир этилкарбаминовой кислоты;
(ii) x представляет 0-2, и R4 представляет C1-4 алкил, необязательно замещенный гидрокси, C1-4 алкокси или галогеном, гидрокси, C1-4 алкилкарбонилокси или карбо(C1-4 алкокси);
(iii) R1 представляет водород, C1-4 алкил или бензил, и R2 представляет C1-4 алкил, ди(C1-4 алкил)амино-C1-4 алкил, 2-(2'-тетрагидрофуранил)метил, 2-гидрокси-1-метилэтил, или имидазол-5-илэтил или
(iv) R1 и R2, взятые вместе, образуют кольцо, выбранное из N-пирролидинила, N-пиперидинила, N-пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила, (C1-4 алкил)сульфонилпиперазинила, где указанное кольцо необязательно замещено вплоть до 3 заместителями, выбранными из галогена, оксо, гидрокси, трифторметила, -O-C1-4 алкила, C1-4 алкила, необязательно замещенного гидрокси, амино, аминокарбонилом, ди(C1-4 алкил)аминокарбонилом или карбокси.
19. Соединение по п.17, где
(i) кольцо A представляет 1-пирролил, 2-пиридил, 2-фторфенил, 2-гидроксифенил, 2-ацилоксифенил, 2-гидрокси-6-фторфенил, 2-метоксифенил, динатриевую соль фенил-2-фосфата или 4-метилпиперидил, фениловый эфир 2-этилкарбаминовой кислоты;
(ii) x представляет 0, или x представляет 1, и R4 представляет 6-метил, 7-метил, 8-гидрокси или 2-трет-бутилкарбонилокси, или x представляет 2, и R4 представляет 6-карбоксиметил и 7-карбоксиметил;
(iii) R1 представляет водород, метил, этил или бензил, и R2 представляет метил, этил, диметиламиноэтил, 2-(2'-тетрагидрофуранил)метил, 2-гидрокси-1-метилэтил, метиламиноэтил, имидазол-5-илэтил; или
(iv) R1 и R2, взятые вместе, образуют 4-метоксипиперидинил, N-пирролидинил, 3-трифторметил-1-пирролидинил, 4-бутилсульфонилпиперазинил, 1-пиперидинил, 1-пиперазинил, 4-метилпиперидинил, 4-гидроксипиперидинил, 4-морфолинил, 4-метилсульфонилпиперазинил, 4-этилсульфонилпиперазинил, 4-изопропилсульфонилпиперазинил, N-пиперидинил, 3-диэтиламинокарбонил-1-пиперидинил, 4-оксопиперидинил, 3-аминокарбонилпиперидинил, 4-метилпиперазинил или 4-карбоксиэтилпиперазинил.
20. Соединение по п.17, где
(i) кольцо A представляет 2-пиридил, 2-фторфенил, 2-гидроксифенил, 2-ацилоксифенил, 2-гидрокси-6-фторфенил, 2-метоксифенил или 4-метилпиперидил;
(ii) x представляет 0, или x представляет 1 и R4 представляет 6-метил, 7-метил или 8-гидрокси;
(iii) R1 представляет метил, этил, или бензил, и R2 представляет метил, этил, диметиламиноэтил, или 2-(2'-тетрагидрофуранил)метил, или R1 и R2, взятые вместе, образуют 4-метоксипиперидинил, N-пирролидинил, 4-бутилсульфонилпиперазинил, пиперидинил, 4-метилпиперидинил, 4-гидроксипиперидинил, 4-морфолинил, 4-метилсульфонилпиперазинил, 4-этилсульфонилпиперазинил, N-пиперидинил, 3-диэтиламинокарбонил-1-пиперидинил, или 4-карбоксиэтилпиперазинил.
21. Соединение по п.17, где
(i) кольцо A представляет 2-пиридил, 2-гидроксифенил, 2-ацилоксифенил, 2-гидрокси-6-фторфенил, или 4-метилпиперидил;
(ii) x представляет 0, или x представляет 1 и R4 представляет 7-метил;
(iii) R1 представляет метил и R2 представляет метил или 2-(2'-тетрагидрофуранил)метил, или R1 и R2, взятые вместе, образуют 4-бутилсульфонилпиперазинил, пиперидинил, 4-метилпиперидинил, 4-морфолинил, 4-метилсульфонилпиперазинил, 4-этилсульфонилпиперазинил, 4-пиперидинил, или 4-карбоксиэтилпиперазинил.
22. Соединение по п.17, где
кольцо A представляет 2-гидроксифенил, R1 и R2, взятые вместе, образуют 1-пиперидинильное кольцо, x представляет 1, и R4 представляет 7-метил.
23. Соединение по п.15 или 16, где ни R1 ни R2 не представляют водород, и R1 и R2 каждый независимо выбирают из 5- или 6-членного арильного кольца, содержащего 0-5 гетероатомов, независимо выбранных из N, O или S, 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного кольца, содержащего 0-3 гетероатома, независимо выбранные из N, O или S, или необязательно замещенной C1-4 алифатической группы, где одно или более из метиленовых звеньев C1-4 алифатической группы необязательно и независимо заменены NR, O, (CO)O, O(CO), NR(CO), (CO)NR, SO2(NR) или (NR)SO2.
24. Соединение по п.23, где R1 и R2 каждый независимо представляет необязательно замещенную C1-4 алифатическую группу, где одно или более из метиленовых звеньев C1-4 алифатической группы необязательно и независимо заменены NR, O, (CO)O, O(CO), NR(CO), (CO)NR, SO2(NR) или (NR)SO2.
25. Соединение по п.24, где R1 и R2 каждый независимо представляет необязательно замещенную C1-4 алифатическую группу, где одно или более из метиленовых звеньев C1-4 алифатической группы необязательно и независимо заменены NR, O, (CO)O, O(CO), NR(CO), (CO)NR, SO2(NR) или (NR)SO2.
26. Соединение по п.25, где R1 и R2 группы каждая независимо представляет необязательно замещенный метил, этил, циклопропил, н-пропил, пропенил, циклобутил, (CO)OCH2CH3, (CH2)2OCH3, CH2(CO)OCH2CH3, CH2(CO)OCH3, CH(CH3)CH2CH3, или трет-бутил или н-бутил.
27. Соединение по п.15 или 16, где
(i) один из R1 или R2 представляет водород и другой из R1 или R2 представляет 5-6-членное арильное кольцо, содержащее 0-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы;
(ii) один из R1 или R2 представляет водород, и другой из R1 или R2 представляет необязательно замещенную C1-4 алифатическую группу, где одно или более из метиленовых звеньев C1-4 алифатической группы необязательно и независимо заменено NR, O, (CO)O, O(CO), NR(CO), (CO)NR, SO2(NR) или (NR)SO2.
28. Соединение по п.23, где R1 или R2 выбирают из
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
29. Соединение по п.15 или 16, где R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное 3-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранные из азота или кислорода.
30. Соединение по п.29, где R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют кольцо, выбранное из
Figure 00000007
31. Соединение по п.30, где R1 и R2, взятые вместе, представляют необязательно замещенный пирролидин-1-ил (ff), пиперидин-1-ил (dd), пиперазин-1-ил (cc), или морфолин-4-ил (ee).
32. Соединение по п.31, где z представляет 0-2.
33. Соединение по п.31, где z представляет 0.
34. Соединение по п.30, где R5 независимо выбирают из галогена, CN, NO2, или необязательно замещенной группы, выбранной из C1-6 алкила, арила, арил(C1-6)алкила, -N(R')2, -CH2N(R')2, OR', -CH2OR', SR', -CH2SR', COOR', -NRCOR', -(CH2)2N(R')2, -(CH2)2OR', -(CH2)2SR', -COR', -CON(R')2 или -S(O)2N(R')2.
35. Соединение по п.34, где R5 независимо выбирают из Cl, Br, F, CF3, Me, Et, CN, NO2, -COOH, NH2, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O(CH2)2OCH3, -CONH2, -COOCH3, -OH, -CH2OH, -NHCOCH3, -SO2NH2, SO2N(CH3)2, пиперидинила, пиперизинила, морфолино или необязательно замещенной группы, выбранной из C1-4 алкокси, фенила, фенилокси, бензила или бензилокси.
36. Соединение по п.28, где R6 независимо выбирают из водорода или необязательно замещенной группы, выбранной из C1-6 алкила, арила, арил(C1-6)алкила, -N(R')2, -CH2N(R')2, -CH2OR', -CH2SR', -(CH2)2N(R')2, -(CH2)2OR', -(CH2)2SR', -COR', -CON(R')2 или -S(O)2N(R')2.
37. Соединение по п.36, где R6 независимо выбирают из H, Me, CF3, этила, пропила, бутила, пентила, CO(C1-4 алкил), -CONH2, -COO(C1-4 алкил), -CH2OH, -SO2NH2, SO2N(CH3)2, или необязательно замещенного фенила.
38. Соединение по п.15 или 16, где
x представляет 0, 1, или 2;
и каждый R4 независимо представляет водород, галоген, CN, NO2, или необязательно замещенную группу, выбранную из C1-6 алкила, арила, арил(C1-C6)алкила, -N(R')2, -CH2N(R')2, OR', -CH2OR', SR', -CH2SR', COOR', -NRCOR', -(CH2)2N(R')2, -(CH2)2OR', -(CH2)2SR', -COR', -CON(R')2 или -S(O)2N(R')2.
39. Соединение по п.38, где каждый R4 независимо представляет H, Cl, Br, F, CF3, Me, Et, CN, NO2, -COOH, NH2, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O(CH2)2OCH3, -CONH2, -COOCH3, -OH, -CH2OH, -NHCOCH3, -SO2NH2, SO2N(CH3)2, пиперидинил, пиперизинил, морфолино, или необязательно замещенную группу, выбранную из C1-4 алкокси, фенила, фенилокси, бензила или бензилокси.
40. Соединение по п.15 или 16, где два заместителя R4, взятые вместе, образуют необязательно замещенное 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы.
41. Соединение по п.15 или 16, где два заместителя R4, взятые вместе, образуют циклоалкильную группу, и соединения имеют структуру, представленную формулой I-B-i
Figure 00000008
42. Соединение по п.15 или 16, где кольцо A представляет фенильное, пиридинильное, пиримидинильное, пиридазинильное, пиразинильное, пирролильное, пиперидинильное, индолильное, индазолильное, бензотриазолильное, пиразолильное, бензопиразолильное, имидазолильное, бензимидазолильное, тиазолильное, бензтиазолильное, оксазолильное, бензоксазолильное, изоксазолильное, бензизоксазолильное, изотиазолильное, бензизотиазолильное, триазолильное, бензотриазолильное, тиадиазолильное, тиенильное, бензотиенильное, фураноильное, бензофураноильное или триазинильное кольцо, причем каждое необязательно замещено у одного или более из атомов углерода 0-5 заместителями -R7, и у одного или более из замещаемых атомов азота заместителем -R8.
43. Соединение по п.15 или 16, где кольцо A представляет необязательно замещенный фенил, 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил
Figure 00000009
где каждый y независимо представляет 0-5.
44. Соединение по п.43, где y представляет 0-2.
45. Соединение по п.44, где y представляет 0, и кольцо A является незамещенным.
46. Соединение по п.15 или 16, где R7 группы независимо представляют водород, галоген, CN, NO2, или необязательно замещенную группу, выбранную из C1-6 алкила, арила, арил(C1-6)алкила, -N(R')2, -CH2N(R')2, OR', -CH2OR', SR', -CH2SR', COOR', -NRCOR', -(CH2)2N(R')2, -(CH2)2OR', -(CH2)2SR', -COR', -CON(R')2 или -S(O)2N(R')2.
47. Соединение по п.46, где каждая из R7 групп независимо представляет H, Cl, Br, F, CF3, Me, Et, CN, NO2, -COOH, NH2, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O(CH2)2OCH3, -CONH2, -COOCH3, -OH, -CH2OH, -NHCOCH3, -SO2NH2, SO2N(CH3)2, пиперидинил, пиперизинил, морфолино, или необязательно замещенную группу, выбранную из C1-4 алкокси, фенила, фенилокси, бензила или бензилокси.
48. Соединение по п.15 или 16, где R8 группы независимо представляют водород, или необязательно замещенную группу, выбранную из C1-6 алкила, арила, арил(C1-6)алкила, -N(R')2, -CH2N(R')2, -CH2OR', -CH2SR', -(CH2)2N(R')2, -(CH2)2OR', -(CH2)2SR', -COR', -CON(R')2 или -S(O)2N(R')2.
49. Соединение по п.48, где каждая из групп R8 независимо представляет H, Me, CF3, этил, пропил, бутил, пентил, CO(C1-4 алкил), -CONH2, -COO(C1-4 алкил), -CH2OH, -SO2NH2, SO2N(CH3)2 или необязательно замещенный фенил.
50. Соединение по п.15, формулы II
Figure 00000010
51. Соединение по п.50, формулы II-A, формулы II-B или формулы II-C
Figure 00000011
52. Соединение по п.51, где ни R1 ни R2 не представляют водород, и R1 и R2 каждый независимо выбирают из 5- или 6-членного арильного кольца, содержащего 0-5 гетероатомов, независимо выбранных из N, O или S; 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного кольца, содержащего 0-3 гетероатома, независимо выбранные из N, O или S, или необязательно замещенной C1-4 алифатической группы, где одно или более из метиленовых звеньев C1-4 алифатической группы необязательно и независимо заменены NR, O, (CO)O, O(CO), NR(CO), (CO)NR, SO2(NR) или (NR)SO2.
53. Соединение по п.51, где оба R1 и R2 представляют необязательно замещенную C1-4 алифатическую группу, где одно или более из метиленовых звеньев C1-4 алифатической группы необязательно и независимо заменены NR, O, (CO)O, O(CO), NR(CO), (CO)NR, SO2(NR) или (NR)SO2.
54. Соединение по п.53, где R1 и R2 представляют необязательно замещенную C1-4 алифатическую группу, где одно или более из метиленовых звеньев C1-4 алифатической группы необязательно и независимо заменены NR, O, (CO)O, O(CO), NR(CO), (CO)NR, SO2(NR), или (NR)SO2.
55. Соединение по п.54, где R1 и R2 представляют необязательно замещенный метил, этил, циклопропил, н-пропил, пропенил, циклобутил, (CO)OCH2CH3, (CH2)2OCH3, CH2(CO)OCH2CH3, CH2(CO)OCH3, CH(CH3)CH2CH3, или трет-бутил или н-бутил.
56. Соединение по п.51, где один из R1 или R2 представляет водород, а другой из R1 или R2 представляет 5-6-членное арильное кольцо, содержащее 0-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы.
57. Соединение по п.51, где один из R1 или R2 представляет водород, а другой из R1 или R2 представляет необязательно замещенную C1-4 алифатическую группу, где одно или более из метиленовых звеньев C1-4 алифатической группы необязательно и независимо заменены NR, O, (CO)O, O(CO), NR(CO), (CO)NR, SO2(NR) или (NR)SO2.
58. Соединение по п.51, где R1 или R2 выбирают из
Figure 00000012
Figure 00000013
где каждый z независимо представляет 0-4.
59. Соединение по п.51, где R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное 3-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранные из азота или кислорода.
60. Соединение по п.59, где R1 и R2, взятые вместе, образуют кольцо, выбранное из
Figure 00000014
Figure 00000015
где каждый z независимо представляет 0-4.
61. Соединение по п.60, где R1 и R2, взятые вместе, представляют необязательно замещенный пирролидин-1-ил (ff), пиперидин-1-ил (dd), пиперазин-1-ил (cc), или морфолин-4-ил (ee).
62. Соединение по п.61, где z представляет 0-2.
63. Соединение по п.62, где z представляет 0, и кольцо является незамещенным.
64. Соединение по п.61, где R5 независимо представляет галоген, CN, NO2, или необязательно замещенную группу, выбранную из C1-6 алкила, арила, арил(C1-6)алкила, -N(R')2, -CH2N(R')2, OR', -CH2OR', SR', -CH2SR', COOR', -NRCOR', -(CH2)2N(R')2, -(CH2)2OR', -(CH2)2SR', -COR', -CON(R')2 или -S(O)2N(R')2.
65. Соединение по п.64, где R5 независимо представляет Cl, Br, F, CF3, Me, Et, CN, NO2, -COOH, NH2, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O(CH2)2OCH3, -CONH2, -COOCH3, -OH, -CH2OH, -NHCOCH3, -SO2NH2, SO2N(CH3)2, пиперидинил, пиперизинил, морфолино, или необязательно замещенную группу, выбранную из C1-4 алкокси, фенила, фенилокси, бензила или бензилокси.
66. Соединение по п.51, где R6 независимо представляет водород, или необязательно замещенную группу, выбранную из C1-6 алкила, арила, арил(C1-6)алкила, -N(R')2, -CH2N(R')2, -CH2OR', -CH2SR', -(CH2)2N(R')2, -(CH2)2OR', -(CH2)2SR', -COR', -CON(R')2 или -S(O)2N(R')2.
67. Соединение по п.66, где R6 независимо представляет H, Me, CF3, этил, пропил, бутил, пентил, CO(C1-4 алкил), -CONH2, -COO(C1-4 алкил), -CH2OH, -SO2NH2, SO2N(CH3)2, или необязательно замещенный фенил.
68. Соединение по п.51, где x представляет 0, 1, или 2, и каждый R4 независимо представляет водород, галоген, CN, NO2, или необязательно замещенную группу, выбранную из C1-6 алкила, арила, арил(C1-6)алкила, -N(R')2, -CH2N(R')2, OR', -CH2OR', SR', -CH2SR', COOR', -NRCOR', -(CH2)2N(R')2, -(CH2)2OR', -(CH2)2SR', -COR', -CON(R')2 или -S(O)2N(R')2.
69. Соединение по п.51, где каждый R3 независимо представляет H, Cl, Br, F, CF3, Me, Et, CN, NO2, -COOH, NH2, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O(CH2)2OCH3, -CONH2, -COOCH3, -OH, -CH2OH, -NHCOCH3, -SO2NH2, SO2N(CH3)2, пиперидинил, пиперизинил, морфолино, или необязательно замещенную группу, выбранную из C1-4 алкокси, фенила, фенилокси, бензила, или бензилокси.
70. Соединение по п.51, где два заместителя R4, взятые вместе, образуют необязательно замещенное 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы.
71. Соединение по п.70, где два заместителя R4, взятые вместе, образуют циклоалкильную группу, причем образуется соединение формулы II-B-i
Figure 00000016
72. Соединение по п.51, где y представляет 0-2.
73. Соединение по п.72, где y представляет 0, и кольцо A является незамещенным.
74. Соединение по п.51, где R7 независимо представляет водород, галоген, CN, NO2, или необязательно замещенную группу, выбранную из C1-6 алкила, арила, арил(C1-6)алкила, -N(R')2, -CH2N(R')2, OR', -CH2OR', SR', -CH2SR', COOR', -NRCOR', -(CH2)2N(R')2, -(CH2)2OR', -(CH2)2SR', -COR', -CON(R')2 или -S(O)2N(R')2.
75. Соединение по п.74, где R7 независимо представляет H, Cl, Br, F, CF3, Me, Et, CN, NO2, -COOH, NH2, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O(CH2)2OCH3, -CONH2, -COOCH3, -OH, -CH2OH, -NHCOCH3, -SO2NH2, SO2N(CH3)2, пиперидинил, пиперизинил, морфолино, или необязательно замещенную группу, выбранную из C1-4 алкокси, фенила, фенилокси, бензила или бензилокси.
76. Соединение по любому из пп.51-75, которое имеет формулу III-A, формулу III-B или формулу III-C
Figure 00000017
где каждый R7 независимо представляет галоген, CN, NO2, или необязательно замещенную группу, выбранную из C1-4 алкила, арила, аралкила, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH2OR', -SR', -CH2SR', -COOR', -NRCOR', -CON(R')2 или -S(O)2N(R')2.
77. Соединение по п.76, формулы III-B.
78. Соединение по п.76, формулы III-A.
79. Соединение по п.78, где
x представляет 0, R7 представляет гидрокси, R1 и R2 оба представляют C1-4 алкил, или R1 и R2, взятые вместе, образуют пирролидильное, пиперидинильное или морфолинильное кольцо.
80. Соединение по п.79, где x представляет 0, R7 представляет гидрокси, R1 и R2 оба представляют метил, или R1 и R2, взятые вместе, образуют пирролидильное или пиперидинильное кольцо.
81. Соединение по п.80, где x представляет 0, R7 представляет гидрокси, R1 и R2 оба представляют метил, или R1 и R2, взятые вместе, образуют пирролидильное кольцо.
82. Соединение по п.76, где
a) R1 и R2 каждый независимо выбирают из 5- или 6-членного арильного кольца, содержащего 0-5 гетероатомов, независимо выбранных из N, O или S, 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного кольца, содержащего 0-3 гетероатома, независимо выбранных из N, O, или S, или необязательно замещенной C1-4 алифатической группы, где одно или более из метиленовых звеньев C1-4 алифатический группы необязательно и независимо заменены NR, O, (CO)O, O(CO), NR(CO), (CO)NR, SO2(NR) или (NR)SO2; и
b) x представляет 0, 1, или 2, и R4 представляет водород, галоген, CN, NO2, или необязательно замещенную группу, выбранную из C1-6 алкила, арила, арил(C1-6)алкила, -N(R')2, -CH2N(R')2, OR', -CH2OR', SR', -CH2SR', COOR', -NRCOR', -(CH2)2N(R')2, -(CH2)2OR', -(CH2)2SR', -COR', -CON(R')2 или -S(O)2N(R')2.
83. Соединение по п. 76, где
a) R1 и R2 каждый независимо представляет необязательно замещенный метил, этил, циклопропил, н-пропил, пропенил, циклобутил, (CO)OCH2CH3, (CH2)2OCH3, CH2(CO)OCH2CH3, CH2(CO)OCH3, CH(CH3)CH2CH3, или трет-бутил, или н-бутил; и
b) x представляет 0, 1 или 2, и каждый R4 независимо представляет H, Cl, Br, F, CF3, Me, Et, CN, NO2, -COOH, NH2, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O(CH2)2OCH3, -CONH2, -COOCH3, -OH, -CH2OH, -NHCOCH3, -SO2NH2, SO2N(CH3)2, пиперидинил, пиперизинил, морфолино, или необязательно замещенную группу, выбранную из C1-4 алкокси, фенила, фенилокси, бензила или бензилокси.
84. Соединение по п. 76, где
a) R1 и R2 каждый независимо представляет необязательно замещенный метил, этил, циклопропил, н-пропил, пропенил, циклобутил, (CO)OCH2CH3, (CH2)2OCH3, CH2(CO)OCH2CH3, CH2(CO)OCH3, CH(CH3)CH2CH3 или трет-бутил или н-бутил;
b) x представляет 0, 1 или 2, и каждый R4 независимо представляет H, Cl, Br, F, CF3, Me, Et, CN, NO2, -COOH, NH2, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O(CH2)2OCH3, -CONH2, -COOCH3, -OH, -CH2OH, -NHCOCH3, -SO2NH2, SO2N(CH3)2, пиперидинил, пиперизинил, морфолино или необязательно замещенную группу, выбранную из C1-4 алкокси, фенила, фенилокси, бензила или бензилокси; и
c) R7 представляет Cl, Br, F, CF3, Me, Et, CN, NO2, -COOH, NH2, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O(CH2)2OCH3, -CONH2, -COOCH3, -OH, -CH2OH, -NHCOCH3, -SO2NH2, SO2N(CH3)2, пиперидинил, пиперизинил, морфолино, или необязательно замещенную группу, выбранную из C1-4 алкокси, фенила, фенилокси, бензила или бензилокси.
85. Соединение по п.76, формулы III-C
(i) R7 представляет гидрокси;
(ii) R1 и R2 оба представляют C1-4 алкил, предпочтительно, метил, или R1 и R2, взятые вместе, образуют пирролинильное кольцо или морфолинильное кольцо; и
(iii) x представляет 0.
86. Соединение по п.1, формулы IV
Figure 00000018
или его фармацевтически приемлемая соль, где
p представляет 0, 1 или 2;
X1, X2, X3 и X4 каждый независимо выбирают из NR3, C=O, CHR4, S, O, S=O, или SO2, в соответствии с возможностями валентности и стабильности, при условии, что X1, X2, X3 и X4 каждый одновременно не представляет CHR4;
R1 и R2 каждый независимо представляет водород, или необязательно замещенную группу, выбранную из C1-6 алифатической группы, 5-6-членного арильного кольца, содержащего 0-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного кольца, содержащего 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; или R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное 3-8-членное гетероциклическое или гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома независимо выбранные из азота, кислорода или серы, где R1, R2, или любое кольцо, образованное R1 и R2, взятыми вместе, каждое независимо необязательно замещено у одного или более из атомов углерода 0-4 заместителями -R5, и у одного или более из замещаемых атомов азота заместителем -R6;
кольцо A представляет 5-6-членное моноциклическое или 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, содержащее 0-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, необязательно замещенное у одного или более из атомов углерода 0-5 заместителями -R7, и у одного или более из замещаемых атомов азота заместителем -R8;
каждый из заместителей R4, R5 и R7 независимо представляет Q-RХ; где Q представляет связь или представляет C1-6 алкилиденовую цепь, где вплоть до двух не соседних метиленовых звеньев Q необязательно и независимо заменены CO, CO2, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRCO2, NRCONR, SO, SO2, NRSO2, SO2NR, NRSO2NR, O, S или NR;
каждый из заместителей RХ независимо выбран из R', галогена, NO2, или CN;
каждый из заместителей R независимо выбран из водорода или необязательно замещенной C1-6 алифатической группы;
каждый из заместителей R' независимо выбран из водорода или необязательно замещенной группы, выбранной из C1-8 алифатической группы, C6-10 арила, гетероарильного кольца, содержащего 5-10 атомов в кольце, или гетероциклического кольца, содержащего 3-10 атомов в кольце, или где R и R', взятые вместе с атомом(атомами), с которым они связаны, или два заместителя R', взятые вместе с атомом(атомами), с которыми они связаны, образуют 5-8-членное циклоалкильное, гетероциклическое, арильное или гетероарильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы; и
каждый из заместителей R3, R6 или R8 независимо представляет R', -COR', -CO2(C1-6 алифатическая группа), -CON(R')2 или -SO2R';
при условии, что
a) R1 не представляет водород, если R2 представляет необязательно замещенный индазол-3-ил;
b) R1 не представляет водород, если R2 представляет необязательно замещенный пиразол-3-ил;
c) R1 не представляет водород, если R2 представляет 1,2,4-триазол-3-ил;
d) если p представляет 1, тогда
i) если R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, представляют N-морфолино, и кольцо A представляет незамещенный фенил, тогда X1, X2, X3 и X4 не представляют, соответственно
1) CH2, CH(CH2)Ph, NR3 и CHCH3;
2) CH2, CH2, CH2 и S;
3) CH2, S, CH2 и S;
4) CH2, CH2, S и CH2;
5) CH2, CHMe, S и CH2; или
6) CHMe, CH2, N(CH2)Ph и CH2;
ii) R1 не представляет водород, и R2 не представляет CH2Ph, (CH2)2O(CH2)2OH, или -CH2(1,3-бензодиоксол-5-ил), если кольцо A представляет имидазол-1-ил;
iii) если R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, представляют N-пиперидинил, тогда:
1) если X1, X2 и X3 представляют CH2, и X4 представляет S, тогда кольцо A не представляет незамещенный фенил; и
2) если X1, X2 и X4 представляют CH2; и X3 представляет S, тогда кольцо A не представляет незамещенный фенил;
iv) если R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, представляют N-пиперизинил, X1, X2 и X3 представляют CH2; и X4 представляет S, тогда кольцо A не представляет 3-NO2Ph, 4-пиридинил, или незамещенный фенил;
v) если один из X1, X2, X3 или X4 представляет NR3 и каждый из других X1, X2, X3 или X4 представляет CH2, и R1 и R2 каждый представляет Me, H, CH2Ph, или (CH2)2NMe2, тогда кольцо A не представляет пирид-2-ил, замещенный в 6-положении;
vi) если X1, X2, и X3 каждый представляет CH2, X4 представляет S, R1 представляет H, и R2 представляет -CH2-C≡CH, тогда кольцо A не представляет незамещенный фенил;
vii) если X1 представляет NMe; X2, X3 и X4 каждый представляет CH2, R1 представляет H, и R2 представляет незамещенный фенил, тогда кольцо A не представляет незамещенный фенил; и
viii) если X1, X2 и X4 каждый представляет CH2; X3 представляет S, R1 и R2 каждый представляет Me, тогда кольцо A не представляет незамещенный фенил; и
e) если p представляет 0, тогда
i) если X1 представляет CH2, X2 представляет NR3, X3 представляет C=O; или X1 представляет C=O, X2 представляет CHR4, и X3 представляет NR3; или X2 представляет NR3, X2 представляет C=O, и X3 представляет CHR4; или X1 представляет CH2, X2 представляет O, и X3 представляет C=O, тогда, если R1 представляет водород и R2 представляет незамещенный фенил или -CH2CH2Cl, или если R1 и R2, взятые вместе, образуют необязательно замещенный пиперазинил, морфолино, пиперидинил, или пирролидинил, тогда кольцо A не представляет необязательно замещенный пиперидинил, пиперазинил, морфолино или пирролидинил;
ii) если X1 представляет CHR4, X2 представляет SO2, и X3 представляет CHR4, и R1 и R2, взятые вместе, представляют пиперазинил, тогда кольцо A не представляет незамещенный фенил;
iii) если X1 и X2 представляют CHR4, X3 представляет O, R1 представляет водород, и R2 представляет -C(=O)CH3, тогда кольцо A не представляет замещенный фурил;
iv) если X1 представляет S, X2 представляет CHR4, X3 представляет CHR4; или X1 представляет CHR4, X2 представляет S, и X3 представляет CHR4; или X1 и X2 представляют CHR4 и X3 представляет S, тогда кольцо A не представляет необязательно замещенный N-связанный морфолино, пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил, или не представляет незамещенный фенил или циклопропил;
v) если X1 представляет CHR4, X2 представляет NR3, X3 представляет CHR4, и R1 и R2 оба представляют метил, тогда кольцо A не представляет 6-метил-2-пиридил;
vi) если X1 представляет NR3, X2 представляет C=O, X2 представляет NR3, и R1 и R2 оба представляют метил, тогда кольцо A не представляет незамещенный фенил; и
vii) если X1 и X2 представляют CHR4, X3 представляет NR3, R1 представляет водород, и R2 представляет незамещенный фенил, тогда кольцо A не представляет незамещенный фенил; и
далее при условии, что
если р представляет 1, X1, X2, X3 и X4 каждый одновременно не представляет CHR4, или если р представляет 0, X1, X2 и X3 каждый одновременно не представляет CHR4.
87. Соединение по п.86, где р представляет 0 или 1.
88. Соединение по п.86, где один или два из X1, X2, X3 и X4 представляют NR3, S, O, S=O или SO2, и каждый из остальных представляет CHR4.
89. Соединение по п.86, выбранное из
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
90. Соединение по п.89, формулы IV-I, формулы IV-J, формулы IV-K, формулы IV-L или формулы IV-M, где атом серы в кольце заменен сульфокси или сульфонилом.
91. Соединение по п.86, где ни R1 ни R2 не представляют водород, и R1 и R2 каждый независимо выбирают из 5- или 6-членного арильного кольца, содержащего 0-5 гетероатомов, независимо выбранных из N, O, или S, 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного кольца, содержащего 0-3 гетероатома, независимо выбранные из N, O, или S, или необязательно замещенной C1-4 алифатической группы, где одно или более из метиленовых звеньев C1-4 алифатической группы необязательно и независимо заменено NR, O, (CO)O, O(CO), NR(CO), (CO)NR, SO2(NR) или (NR)SO2.
92. Соединение по п.86, где оба R1 и R2 представляют необязательно замещенную C1-4 алифатическую группу, где одно или более из метиленовых звеньев C1-4 алифатической группы необязательно и независимо заменены NR, O, (CO)O, O(CO), NR(CO), (CO)NR, SO2(NR) или (NR)SO2.
93. Соединение по п.92, где R1 и R2 представляют необязательно замещенную C1-4 алифатическую группу, где одно или более из метиленовых звеньев C1-4 алифатической группы необязательно и независимо заменены NR, O, (CO)O, O(CO), NR(CO), (CO)NR, SO2(NR), или (NR)SO2, предпочтительно R1 и R2 группы представляют необязательно замещенный метил, этил, циклопропил, н-пропил, пропенил, циклобутил, (CO)OCH2CH3, (CH2)2OCH3, CH2(CO)OCH2CH3, CH2(CO)OCH3, CH(CH3)CH2CH3, или трет-бутил, или н-бутил.
94. Соединение по п.86, где один из R1 или R2 представляет водород и другой из R1 или R2 представляет 5-6-членное арильное кольцо, содержащее 0-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы.
95. Соединение по п.94, где один из R1 или R2 независимо представляет водород, и другой из R1 или R2 представляет необязательно замещенную C1-4 алифатическую группу, где одно или более из метиленовых звеньев C1-4 алифатической группы необязательно и независимо заменены NR, O, (CO)O, O(CO), NR(CO), (CO)NR, SO2(NR) или (NR)SO2.
96. Соединение по п. 86 или 94, где R1 или R2 выбирают из
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
где каждый z независимо представляет 0-4.
97. Соединение по п.86, где R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное 3-8-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранные из азота или кислорода.
98. Соединение по п. 97, где R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-8-членную гетероциклическую группу, выбранную из
Figure 00000025
где каждый z независимо представляет 0-4.
99. Соединение по п.98, где R1 и R2, взятые вместе, представляют необязательно замещенный пирролидин-1-ил (ff), пиперидин-1-ил (dd), пиперазин-1-ил (cc), или морфолин-4-ил (ee).
100. Соединение по п.99, где z представляет 0-2.
101. Соединение по п.100, где z представляет 0, и кольцо является незамещенным.
102. Соединение по п.86, где R5 независимо представляет галоген, CN, NO2, или необязательно замещенную группу, выбранную из C1-6 алкила, арила, арил(C1-6)алкила, -N(R')2, -CH2N(R')2, OR', -CH2OR', SR', -CH2SR', COOR', -NRCOR', -(CH2)2N(R')2, -(CH2)2OR', -(CH2)2SR', -COR', -CON(R')2, SO2R' или -SO2N(R')2.
103. Соединение по п.102, где R5 независимо представляет Cl, Br, F, CF3, Me, Et, CN, NO2, -COOH, NH2, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O(CH2)2OCH3, -CO(C1-4 алкил), -CONH2, -COOCH3, -OH, -CH2OH, -NHCOCH3, -SO2(C1-4 алкил), -SO2NH2, -SO2N(CH3)2, пиперидинил, пиперизинил, морфолино, или необязательно замещенную группу, выбранную из C1-4 алкокси, фенила, фенилокси, бензила или бензилокси.
104. Соединение по п.86, где R6 независимо представляет водород, или необязательно замещенную группу, выбранную из C1-6 алкила, арила, арил(C1-6)алкила, -N(R')2, -CH2N(R')2, -CH2OR', -CH2SR', -(CH2)2N(R')2, -(CH2)2OR', -(CH2)2SR', -COR', -CON(R')2, SO2R' или -S(O)2N(R')2.
105. Соединение по п.104, где R6 независимо представляет H, Me, CF3, этил, пропил, бутил, пентил, CO(C1-4 алкил), -CONH2, -COO(C1-4 алкил), -CH2OH, -SO2(C1-4 алкил), -SO2NH2, SO2N(CH3)2, или необязательно замещенный фенил или бензил.
106. Соединение по п.86, где R4 независимо представляет водород, галоген, CN, NO2, или необязательно замещенную группу, выбранную из C1-6 алкила, арила, арил(C1-6)алкила, -N(R')2, -CH2N(R')2, OR', -CH2OR', SR', -CH2SR', COOR', -NRCOR', -(CH2)2N(R')2, -(CH2)2OR', -(CH2)2SR', -COR', -CON(R')2, SO2R' или -SO2N(R')2.
107. Соединение по п.86, где R4 независимо представляет H, Cl, Br, F, CF3, Me, Et, CN, NO2, -COOH, NH2, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O(CH2)2OCH3, -CO(C1-4 алкил), -CONH2, -COOCH3, -OH, -CH2OH, -NHCOCH3, -SO2(C1-4 алкил), -SO2NH2, -SO2N(CH3)2, пиперидинил, пиперизинил, морфолино, или необязательно замещенную группу, выбранную из C1-4 алкокси, фенила, фенилокси, бензила или бензилокси.
108. Соединение по п.86, где R3 независимо представляет водород, или необязательно замещенную группу, выбранную из C1-6 алкила, арила, арил(C1-6)алкила, -N(R')2, -CH2N(R')2, -CH2OR', -CH2SR', -(CH2)2N(R')2, -(CH2)2OR', -(CH2)2SR', -COR', -CON(R')2, SO2R' или -S(O)2N(R')2.
109. Соединение по п.108, где R3 независимо представляет H, Me, CF3, этил, пропил, бутил, пентил, CO(C1-4 алкил), -CONH2, -COO(C1-4 алкил), -CH2OH, -SO2(C1-4 алкил), -SO2NH2, SO2N(CH3)2, или необязательно замещенный фенил или бензил.
110. Соединение по п.86, где кольцо A представляет 5-6-членное арильное кольцо, содержащее 0-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода, или серы, или 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, необязательно замещенное у одного или более из атомов углерода 0-5 заместителями -R7, и у одного или более из замещаемых атомов азота заместителем -R8.
111. Соединение по п. 110, где кольцо A представляет фенильное, пиридинильное, пиримидинильное, пиридазинильное, пиразинильное, пирролильное, пиперидинильное, индолильное, индазолильное, бензотриазолильное, пиразолильное, бензопиразолильное, имидазолильное, бензимидазолильное, тиазолильное, бензтиазолильное, оксазолильное, бензоксазолильное, изоксазолильное, бензизоксазолильное, изотиазолильное, бензизотиазолильное, триазолильное, бензотриазолильное, тиадиазолильное, тиенильное, бензотиенильное, фураноильное, бензофураноильное, или триазинильное кольцо, каждое из которых необязательно замещено у одного или более из атомов углерода 0-5 заместителями -R7, и у одного или более из замещаемых атомов азота заместителем -R8.
112. Соединение по п. 111, где кольцо A представляет необязательно замещенный фенил, 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил
Figure 00000026
где каждый y независимо представляет 0-5.
113. Соединение по п.86, где R7 независимо представляет водород, галоген, CN, NO2, или необязательно замещенную группу, выбранную из C1-6 алкила, арила, арил(C1-6)алкила, -N(R')2, -CH2N(R')2, OR', -CH2OR', SR', -CH2SR', COOR', -NRCOR', -(CH2)2N(R')2, -(CH2)2OR', -(CH2)2SR', -COR', -CON(R')2, SO2R' или -SO2N(R')2.
114. Соединение по п.113, где R7 независимо представляет H, Cl, Br, F, CF3, Me, Et, CN, NO2, -COOH, NH2, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O(CH2)2OCH3, -CO(C1-4 алкил), -CONH2, -COOCH3, -OH, -CH2OH, -NHCOCH3, -SO2(C1-4 алкил), -SO2NH2, -SO2N(CH3)2, пиперидинил, пиперизинил, морфолино, или необязательно замещенную группу, выбранную из C1-4 алкокси, фенила, фенилокси, бензила или бензилокси.
115. Соединение по п.86, где R8 независимо представляет водород, или необязательно замещенную группу, выбранную из C1-6 алкила, арила, арил(C1-6)алкила, -N(R')2, -CH2N(R')2, -CH2OR', -CH2SR', -(CH2)2N(R')2, -(CH2)2OR', -(CH2)2SR', -COR', -CON(R')2, SO2R' или -S(O)2N(R')2.
116. Соединение по п.115, где R8 независимо представляет H, Me, CF3, этил, пропил, бутил, пентил, CO(C1-4 алкил), -CONH2, -COO(C1-4 алкил), -CH2OH, -SO2(C1-4 алкил), -SO2NH2, SO2N(CH3)2, или необязательно замещенный фенил или бензил.
117. Соединение формулы IV-A по п.89, где R1 представляет водород или метил, и R2 представляет метил, 5-метилпиразол-3-ил, 5-фторбензопиразол-3-ил или бензопиразол-3-ил, X1, X3 и X4 каждый представляет CH2, R3 представляет водород, ацил, 1-оксо-2-метоксиэтил, 1-оксопропил, метилсульфонил, этилсульфонил, бензил, и кольцо A представляет фенил, необязательно замещенный галогеном, трифторметилом, гидрокси, C1-4 алкилом, или C1-4 алкокси, предпочтительно, метокси, или кольцо A представляет 2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин-3-ил.
118. Соединение формулы IV-A по п.89, где R1 представляет водород или метил, и R2 представляет метил, 5-метилпиразол-3-ил, 5-фторбензопиразол-3-ил, или бензопиразол-3-ил, X1, X3 и X4 каждый представляет CH2, R3 представляет водород или бензил, и кольцо A представляет фенил, необязательно замещенный галогеном, трифторметилом, гидрокси, C1-4 алкилом или C1-4 алкокси, предпочтительно, метокси, или кольцо A представляет 2,3-дигидробензо-[1,4]диоксин-3-ил.
119. Соединение формулы IV-A по п.89, где R1 представляет водород или метил, и R2 представляет метил, 5-метилпиразол-3-ил, 5-фторбензопиразол-3-ил, или бензопиразол-3-ил, X1, X3 и X4 каждый представляет CH2, R3 представляет водород или бензил, и кольцо A представляет фенил, необязательно замещенный галогеном, гидрокси или C1-4 алкокси, предпочтительно, метокси.
120. Соединение формулы IV-В по п.89, где R1 представляет водород или метил, R2 представляет метил или 5-фторбензимидазол-3-ил, 5-метилимидазол-3-ил, X1, X3 и X4 каждый представляет CH2, R3 представляет водород, C1-4 алкил, бензил, необязательно замещенный карбокси-C1-4 алкилом, C1-4 алкилсульфонилом, ацилом, метилкарбоксиэтилом, C1-4 алкилкарбонилом, метоксиметилкарбонилом, или бензоилом, и кольцо A представляет фенил, замещенный 2-гидрокси, 2-трифторметилом, 4-метилом, 4-карбоновой кислотой, 4-трифторметилокси, или 2-C1-4 алкокси, предпочтительно, метокси.
121. Соединение формулы IV-A по п.89, где R1 представляет водород или метил, R2 представляет метил или 5-фторбензимидазол-3-ил, X1, X3 и X4 каждый представляет CH2, R3 представляет C1-4 алкил, бензил, необязательно замещенный карбокси-C1-4 алкилом, C1-4 алкилсульфонилом, ацилом, метилкарбоксиэтилом, C1-4 алкилкарбонилом или бензоилом, и кольцо A представляет фенил, замещенный 2-гидрокси, 2-трифторметилом, или 2-C1-4 алкокси, предпочтительно, метокси.
122. Соединение формулы IV-В по п.89, где R1 и R2 каждый представляет метил, X1, X3 и X4 каждый представляет CH2, R3 представляет C1-4 алкил, бензил, необязательно замещенный карбокси-C1-4 алкилом, C1-4 алкилсульфонилом, или бензоилом, и кольцо A представляет фенил, замещенный 2-гидрокси или 2-C1-4 алкокси, предпочтительно, метокси.
123. Соединение формулы IV-В по п.89, где R1 и R2, каждый представляет метил, X1, X3 и X4 каждый представляет CH2, R3 представляет C1-4 алкил, или бензил, необязательно замещенный карбокси-C1-4 алкилом, и кольцо A представляет фенил, замещенный 2-гидрокси или 2-C1-4 алкокси, предпочтительно, метокси.
124. Соединение формулы IV-В по п.89, где R1 и R2, каждый представляет метил, X1, X3 и X4 каждый представляет CH2, R3 представляет C1-4 алкил, бензил, необязательно замещенный карбокси-C1-4 алкилом, C1-4 алкокси, и кольцо A представляет 2-гидроксифенил или 2-C1-4 алкоксифенил.
125. Соединение формулы IV-В по п.89, где R1 и R2, каждый представляет метил, X1, X3 и X4 каждый представляет CH2, R3 представляет бензил, необязательно замещенный карбокси-C1-4 алкилом, C1-4 алкокси, и кольцо A представляет 2-гидроксифенил.
126. Соединение формулы IV-М по п.89, где R1 представляет водород или метил, и R2 представляет метил, бензимидазол-3-ил, 5-метилимидазол-3-ил, и кольцо A представляет 2-гидроксифенил, 2-фторфенил, 2-трифторметилфенил или фенил.
127. Соединение формулы IV-М по п.89, где, R1 представляет водород или метил, и R2 представляет метил, бензимидазол-3-ил, 5-метилимидазол-3-ил, и кольцо A представляет 2-трифторметилфенил или фенил.
128. Соединение по п.87, где указанное соединение имеет формулу V
Figure 00000027
129. Соединение по п.128, где указанное соединение имеет одну из следующих структур:
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
130. Соединение по п.128, где указанное соединение имеет формулу VI
Figure 00000031
где R7 представляет галоген, CN, NO2, или необязательно замещенную группу, выбранную из C1-4 алкила, арила, аралкила, -N(R')2, -CH2N(R')2, -OR', -CH2OR', -SR', -CH2SR', -COOR', -NRCOR', -CON(R')2 или -S(O)2N(R')2.
131. Соединение по п.130, где указанное соединение имеет структуру, выбранную из формул VI-A - VI-N
Figure 00000032
Figure 00000033
132. Соединение по п.131, где
a) R1 и R2 каждый независимо выбирают из 5- или 6-членного арильного кольца, содержащего 0-5 гетероатомов, независимо выбранных из N, O, или S; 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного кольца, содержащего 0-3 гетероатома, независимо выбранные из N, O, или S; или необязательно замещенной C1-4 алифатической группы, где одно или более из метиленовых звеньев C1-4 алифатической группы необязательно и независимо заменены NR, O, (CO)O, O(CO), NR(CO), (CO)NR, SO2(NR), или (NR)SO2;
b) каждый из заместителей R3 независимо представляет водород, или необязательно замещенную группу, выбранную из C1-6 алкила, арила, арил(C1-6)алкила, -N(R')2, -CH2N(R')2, -CH2OR', -CH2SR', -(CH2)2N(R')2, -(CH2)2OR', -(CH2)2SR', -COR', -CON(R')2, SO2R' или -S(O)2N(R')2; и
c) каждый из заместителей R4 независимо представляет водород, галоген, CN, NO2, или необязательно замещенную группу, выбранную из C1-6 алкила, арила, арил(C1-6)алкила, -N(R')2, -CH2N(R')2, OR', -CH2OR', SR', -CH2SR', COOR', -NRCOR', -(CH2)2N(R')2, -(CH2)2OR', -(CH2)2SR', -COR', -CON(R')2, SO2R' или -SO2N(R')2.
133. Соединение по п.131, где
a) R1 и R2 каждый независимо представляет необязательно замещенный метил, этил, циклопропил, н-пропил, пропенил, циклобутил, (CO)OCH2CH3, (CH2)2OCH3, CH2(CO)OCH2CH3, CH2(CO)OCH3, CH(CH3)CH2CH3, или трет-бутил, или н-бутил;
b) каждый из заместителей R3 независимо представляет H, Me, CF3, этил, пропил, бутил, пентил, CO(C1-4 алкил), -CONH2, -COO(C1-4 алкил), -CH2OH, -SO2(C1-4 алкил), -SO2NH2, SO2N(CH3)2 или необязательно замещенный фенил или бензил; и
c) каждый из заместителей R4 независимо представляет H, Cl, Br, F, CF3, Me, Et, CN, NO2, -COOH, NH2, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O(CH2)2OCH3, -CO(C1-4 алкил), -CONH2, -COOCH3, -OH, -CH2OH, -NHCOCH3, -SO2(C1-4 алкил), -SO2NH2, -SO2N(CH3)2, пиперидинил, пиперизинил, морфолино, или необязательно замещенную группу, выбранную из C1-4 алкокси, фенила, фенилокси, бензила или бензилокси.
134. Соединение по п.131, где
a) R1 и R2 каждый независимо представляет необязательно замещенный метил, этил, циклопропил, н-пропил, пропенил, циклобутил, (CO)OCH2CH3, (CH2)2OCH3, CH2(CO)OCH2CH3, CH2(CO)OCH3, CH(CH3)CH2CH3 или трет-бутил, или н-бутил;
b) каждый из заместителей R3 независимо представляет H, Me, CF3, этил, пропил, бутил, пентил, CO(C1-4 алкил), -CONH2, -COO(C1-4 алкил), -CH2OH, -SO2(C1-4 алкил), -SO2NH2, SO2N(CH3)2, или необязательно замещенный фенил или бензил;
c) каждый из заместителей R4 независимо представляет H, Cl, Br, F, CF3, Me, Et, CN, NO2, -COOH, NH2, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O(CH2)2OCH3, -CO(C1-4 алкил), -CONH2, -COOCH3, -OH, -CH2OH, -NHCOCH3, -SO2(C1-4 алкил), -SO2NH2, -SO2N(CH3)2, пиперидинил, пиперизинил, морфолино, или необязательно замещенную группу, выбранную из C1-4 алкокси, фенила, фенилокси, бензила, или бензилокси; и
d) R7 представляет Cl, Br, F, CF3, Me, Et, CN, NO2, -COOH, NH2, -N(CH3)2, -N(Et)2, -N(iPr)2, -O(CH2)2OCH3, -CO(C1-4 алкил), -CONH2, -COOCH3, -OH, -CH2OH, -NHCOCH3, -SO2(C1-4 алкил), -SO2NH2, -SO2N(CH3)2, пиперидинил, пиперизинил, морфолино или необязательно замещенную группу, выбранную из C1-4 алкокси, фенила, фенилокси, бензила, или бензилокси.
135. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по п.1 или 15, и фармацевтически приемлемый носитель или адьювант.
136. Способ лечения или облегчения тяжести заболевания, расстройства, или состояния выбранного из острой, хронической, невропатической или воспалительной боли, артрита, мигрени, приступов головной боли, тригеминальной невралгии, герпетической невралгии, обычной невралгии, эпилепсии или эпилептического состояния, нейродегенеративных расстройств, психиатрических расстройств, таких как тревога и депрессия, миотонии, аритмии, двигательных расстройств, нейроэндокринных расстройств, атаксии, рассеянного склероза, синдрома раздраженного кишечника, недержания, висцеральной боли, боли при остеоартрите, постгерпетической невралгии, диабетической невропатии, радикулярной боли, невралгии седалищного нерва, боли спины, боли головы или шеи, сильной или непреодолимой боли, ноцицептивной боли, резкой боли, послеоперационной боли, или боли при раковых заболеваниях, включает стадию введения указанному пациенту эффективного количества соединения формулы I
Figure 00000001
или его фармацевтически приемлемой соли, где
p представляет 0, 1 или 2;
X1, X2, X3 и X4 каждый независимо выбирают из NR3, C=O, CHR4, S, O, S=O, или SO2;
R1 и R2 каждый независимо представляет водород, или необязательно замещенную группу, выбранную из C1-6 алифатической группы, 5-6-членного арильного кольца, содержащего 0-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного кольца, содержащего 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; или R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное 3-8 членное гетероциклическое или гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, где R1, R2, или любое кольцо, образованное R1 и R2, взятыми вместе, каждое независимо необязательно замещено у одного или более из атомов углерода 0-4 заместителями -R5, и у одного или более из замещаемых атомов азота заместителем -R6;
Кольцо A представляет 5-6-членное моноциклическое или 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, содержащее 0-5 гетероатомов независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, необязательно замещенное у одного или более из атомов углерода 0-5 заместителями -R7, и у одного или более из замещаемых атомов азота заместителем -R8;
каждый из заместителей R4, R5 и R7 представляет независимо Q-RХ; где Q представляет связь или представляет C1-6 алкилиденовую цепь, где вплоть до двух не соседних метиленовых звеньев Q необязательно и независимо заменены CO, CO2, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRCO2, NRCONR, SO, SO2, NRSO2, SO2NR, NRSO2NR, O, S или NR;
каждый из заместителей RХ независимо выбран из R', галогена, NO2, или CN;
каждый из заместителей R независимо выбран из водорода или необязательно замещенной C1-6 алифатической группы;
каждый из заместителей R' независимо выбран из водорода или необязательно замещенной группы, выбранной из C1-8 алифатической группы, C6-10 арила, гетероарильного кольца, содержащего 5-10 атомов в кольце, или гетероциклического кольца, содержащего 3-10 атомов в кольце, или R и R' взятые вместе с атомом(атомами), с которым они связаны, или два заместителя R', взятые вместе с атомом(атомами), с которым они связаны, образуют 5-8-членное циклоалкильное, гетероциклическое, арильное или гетероарильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы; и
каждый из заместителей R3, R6 или R8 представляет независимо R', -COR', -CO2(C1-6 алифатическая группа), -CON(R')2 или -SO2R'.
137. Способ по п.136, где указанным соединением является соединение по п.1 или 15.
138. Способ по п.136, где заболевание, состояние или расстройство связано с активацией или гиперактивностью потенциалозависимых натриевых каналов.
139. Способ по п.136, где заболевание, состояние или расстройство связано с активацией или гиперактивностью потенциалозависимых кальциевых каналов.
140. Способ по п.139, где заболевание, состояние или расстройство представляет острую, хроническую, невропатическую или воспалительную боль.
141. Способ по п.136, где заболевание, состояние или расстройство представляет радикулярную боль, боль при невралгии седалищного нерва, боль в спине, головную боль, или боль шеи.
142. Способ по п.136, где заболевание, состояние или расстройство представляет сильную или непереносимую боль, острую боль, послеоперационную боль, боль в спине или боль при раковых заболеваниях.
143. Способ ингибирования активности одного или более из NaV1.1, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaV1.5, NaV1.6, NaV1.7, NaV1.8, NaV1.9 или CaV2.2 у
(a) пациента; или
(b) в биологическом образце;
включающий введение указанному пациенту, или осуществление контактирования указанного биологического образца с соединением формулы I
Figure 00000001
или его фармацевтически приемлемой солью, где
p представляет 0, 1 или 2;
X1, X2, X3 и X4 каждый независимо выбирают из NR3, C=O, CHR4, S, O, S=O или SO2;
R1 и R2, каждый независимо представляет водород, или необязательно замещенную группу, выбранную из C1-6 алифатической группы, 5-6-членного арильного кольца, содержащего 0-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 3-7-членного насыщенного или частично ненасыщенного кольца, содержащего 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; или R1 и R2, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенное 3-8 членное гетероциклическое или гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, где R1, R2, или любое кольцо, образованное R1 и R2 взятыми вместе, каждое независимо необязательно замещено у одного или более из атомов углерода 0-4 заместителями -R5, и у одного или более из замещаемых атомов азота заместителем -R6;
Кольцо A представляет 5-6-членное моноциклическое или 8-10-членное бициклическое арильное кольцо, содержащее 0-5 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 3-7-членное насыщенное или частично ненасыщенное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы, необязательно замещенное у одного или более из атомов углерода 0-5 заместителями -R7, и у одного или более из замещаемых атомов азота заместителем -R8;
каждый из заместителей R4, R5 и R7 представляет независимо Q-RХ; где Q представляет связь или представляет C1-6 алкилиденовую цепь, где вплоть до двух не соседних метиленовых звеньев Q необязательно и независимо заменены CO, CO2, COCO, CONR, OCONR, NRNR, NRNRCO, NRCO, NRCO2, NRCONR, SO, SO2, NRSO2, SO2NR, NRSO2NR, O, S или NR;
каждый из заместителей RХ независимо выбран из R', галогена, NO2, или CN;
каждый из заместителей R независимо выбран из водорода или необязательно замещенной C1-6 алифатической группы;
каждый из заместителей R' независимо выбран из водорода или необязательно замещенной группы, выбранной из C1-8 алифатической группы, C6-10 арила, гетероарильного кольца, содержащего 5-10 атомов в кольце, или гетероциклического кольца, содержащего 3-10 атомов в кольце, или R и R', взятые вместе с атомом(атомами), с которым они связаны, или два заместителя R', взятые вместе с атомом(атомами), с которым они связаны, образуют 5-8-членное циклоалкильное, гетероциклическое, арильное или гетероарильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбранные из азота, кислорода или серы; и
каждый из заместителей R3, R6 или R8 представляет независимо R', -COR', -CO2(C1-6 алифатическая группа), -CON(R')2, или -SO2R'.
144. Способ по п.143, где указанное соединение является соединением по п.1 или 15.
145. Способ по п.136 или 143, где указанное соединение выбирают из таблицы 1.
146. Соединение, выбранное из таблицы 1.
RU2006106710/04A 2003-08-05 2004-08-05 Конденсированные пиримидиновые соединения в качестве ингибиторов потенциалозависимых ионных каналов RU2006106710A (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US49303603P 2003-08-05 2003-08-05
US60/493,036 2003-08-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2006106710A true RU2006106710A (ru) 2007-09-20

Family

ID=34135197

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006106710/04A RU2006106710A (ru) 2003-08-05 2004-08-05 Конденсированные пиримидиновые соединения в качестве ингибиторов потенциалозависимых ионных каналов

Country Status (18)

Country Link
US (2) US7968545B2 (ru)
EP (1) EP1663994B1 (ru)
JP (2) JP4808156B2 (ru)
KR (1) KR20060118398A (ru)
CN (1) CN1894222A (ru)
AR (1) AR045445A1 (ru)
AT (1) ATE548358T1 (ru)
AU (1) AU2004263515A1 (ru)
CA (1) CA2554566A1 (ru)
IL (1) IL173528A0 (ru)
MX (1) MXPA06001494A (ru)
NO (1) NO20061080L (ru)
NZ (1) NZ545717A (ru)
PE (1) PE20050355A1 (ru)
RU (1) RU2006106710A (ru)
TW (1) TW200521119A (ru)
WO (1) WO2005014558A1 (ru)
ZA (1) ZA200601859B (ru)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2271958T3 (es) * 1996-09-04 2007-04-16 Intertrust Technologies Corp Sistemas, procedimientos y tecnicas fiables de soporte de infraestructuras para comercio electronico seguro, transacciones electronicas, control y automatizacion de procedimientos comerciales, informatica distribuida y gestion de derechos.
US7235551B2 (en) * 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
MXPA03003612A (es) * 2000-10-23 2003-06-19 Smithkline Beecham Corp Compuestos novedosos.
BR0309053A (pt) * 2002-04-19 2005-02-22 Smithkline Beecham Corp Compostos
US7968545B2 (en) * 2003-08-05 2011-06-28 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compositions useful as inhibitors of voltage-gated ion channels
JP4862654B2 (ja) * 2004-10-08 2012-01-25 アステラス製薬株式会社 芳香環縮合ピリミジン誘導体
TW200621257A (en) * 2004-10-20 2006-07-01 Astellas Pharma Inc Pyrimidine derivative fused with nonaromatic ring
US20060128710A1 (en) * 2004-12-09 2006-06-15 Chih-Hung Lee Antagonists to the vanilloid receptor subtype 1 (VR1) and uses thereof
ES2359931T3 (es) * 2005-03-11 2011-05-30 Merck Patent Gmbh Tetrahidro- y dihidroquinazolinonas.
US7402596B2 (en) 2005-03-24 2008-07-22 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
AR053450A1 (es) 2005-03-25 2007-05-09 Glaxo Group Ltd Derivados de 3,4-dihidro-pirimido(4,5-d)pirimidin-2-(1h)-ona 1,5,7 trisustituidos como inhibidores de la quinasa p38
CN101495475A (zh) * 2005-03-25 2009-07-29 葛兰素集团有限公司 制备吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮和3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮衍生物的方法
US7423042B2 (en) 2005-03-25 2008-09-09 Glaxo Group Limited Compounds
PE20100737A1 (es) 2005-03-25 2010-11-27 Glaxo Group Ltd Nuevos compuestos
CA2606760C (en) * 2005-05-04 2014-12-23 Renovis, Inc. Tetrahydronaphthyridine and tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidine compounds and compositions thereof useful in the treatment of conditions associated with neurological and inflammatory disorders and disfunctions
EP1904491A2 (en) 2005-05-31 2008-04-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocycles useful as modulators of ion channels
US7718641B2 (en) 2005-11-23 2010-05-18 Aros Pharma Aps Pyrrolo [3,4-H] isoquinoline compounds and methods for modulating gated ion channels
PE20080145A1 (es) 2006-03-21 2008-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahidro-pirimidoazepinas como moduladores de trpv1
WO2007117465A2 (en) 2006-03-31 2007-10-18 Abbott Laboratories Indazole compounds
WO2007115409A1 (en) * 2006-04-10 2007-10-18 Painceptor Pharma Corporation Compositions and methods for modulating gated ion channels
GB0608820D0 (en) 2006-05-04 2006-06-14 Piramed Ltd Pharmaceutical compounds
CN101500575A (zh) * 2006-06-12 2009-08-05 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作离子通道调控剂的噻吩并嘧啶
EP2044086A2 (en) * 2006-06-30 2009-04-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Thiazolopyrimidine modulators of trpv1
JP5231411B2 (ja) 2006-07-06 2013-07-10 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド Ａｋｔプロテインキナーゼ阻害剤としてのジヒドロチエノピリミジン
US8063050B2 (en) 2006-07-06 2011-11-22 Array Biopharma Inc. Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
US8329701B2 (en) 2006-07-06 2012-12-11 Array Biopharma Inc. Dihydrofuro pyrimidines as AKT protein kinase inhibitors
KR101527232B1 (ko) 2006-07-06 2015-06-09 어레이 바이오파마 인크. Ａｋｔ 단백질 키나제 억제제로서의 시클로펜타〔ｄ〕피리미딘
CA2687764A1 (en) * 2007-05-25 2008-12-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Ion channel modulators and methods of use
EP2404907B1 (en) 2007-07-05 2015-01-14 Array Biopharma, Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
ES2551352T3 (es) 2007-07-05 2015-11-18 Array Biopharma, Inc. Pirimido ciclopentanos útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias o hiperproliferativas
US8846683B2 (en) 2007-07-05 2014-09-30 Array Biopharma, Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as Akt protein kinase inhibitors
US9409886B2 (en) 2007-07-05 2016-08-09 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
EP2224929B1 (en) 2007-12-17 2016-05-04 Janssen Pharmaceutica, N.V. Imidazolo-, oxazolo-, and thiazolopyrimidine modulators of trpv1
CN101959887B (zh) 2008-01-08 2013-07-31 阵列生物制药公司 作为激酶抑制剂的吡咯并吡啶
WO2009089359A1 (en) 2008-01-09 2009-07-16 Array Biopharma Inc. Pyrazolopyridines as kinase inhibitors
CN101932564B (zh) 2008-01-09 2012-12-26 阵列生物制药公司 作为akt蛋白激酶抑制剂的羟基化嘧啶基环戊烷类
JP5539225B2 (ja) 2008-01-09 2014-07-02 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド Ａｋｔタンパク質キナーゼ阻害剤としての水酸化されたピリミジルシクロペンタン
GB0813144D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
RU2473549C2 (ru) * 2008-07-31 2013-01-27 Дженентек, Инк. Пиримидиновые соединения, композиции и способы применения
SG176959A1 (en) * 2009-06-24 2012-01-30 Genentech Inc Oxo-heterocycle fused pyrimidine compounds, compositions and methods of use
AU2010276537B2 (en) 2009-07-27 2015-04-16 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators
MX2012005463A (es) * 2009-11-12 2012-09-12 Hoffmann La Roche Compuestos de purina n/9 sustituida, composiciones y metodos de uso.
RU2515541C2 (ru) * 2009-11-12 2014-05-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг N-7 замещенные пурины и пиразолопиримидины, их композиции и способы применения
CA2802288C (en) 2010-07-02 2018-08-21 Gilead Sciences, Inc. Triazolopyridinone compounds as ion channel modulators
CN105859735B (zh) 2010-12-16 2018-03-09 霍夫曼-拉罗奇有限公司 三环pi3k抑制剂化合物和使用方法
CN103492575A (zh) 2011-01-18 2014-01-01 安姆根有限公司 NaV1.7敲除小鼠及其用途
WO2012099581A1 (en) 2011-01-19 2012-07-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dihydrofuropyrimidine compounds
JP2014509859A (ja) 2011-03-16 2014-04-24 アムジエン・インコーポレーテツド １７ｎａｖ１．３およびｎａｖ１．７の強力かつ選択的阻害剤
TR201815685T4 (tr) 2011-04-01 2018-11-21 Genentech Inc Kanser tedavisi için akt ve mek inhibe edici bileşiklerin kombinasyonları.
ES2620644T3 (es) 2011-04-01 2017-06-29 Genentech, Inc. Combinaciones de compuestos inhibidores de AKT y agentes quimioterapéuticos, y métodos de uso
PL2707361T3 (pl) 2011-05-10 2018-01-31 Gilead Sciences Inc Skondensowane związki heterocykliczne stosowane jako modulatory kanału sodowego
UY34171A (es) 2011-07-01 2013-01-31 Gilead Sciences Inc Compuestos heterocíclicos fusionados como moduladores del canal iónico
NO3175985T3 (ru) 2011-07-01 2018-04-28
US8846656B2 (en) * 2011-07-22 2014-09-30 Novartis Ag Tetrahydropyrido-pyridine and tetrahydropyrido-pyrimidine compounds and use thereof as C5a receptor modulators
US9944634B2 (en) * 2012-10-31 2018-04-17 Raqualia Pharma Inc. Pyrazolopyridine derivatives as TTX-S blockers
AR096927A1 (es) 2013-03-12 2016-02-10 Amgen Inc INHIBIDORES POTENTES Y SELECTIVOS DE NaV1.7
US10344060B2 (en) 2013-03-12 2019-07-09 Amgen Inc. Potent and selective inhibitors of Nav1.7
TW201512189A (zh) 2013-04-16 2015-04-01 Gruenenthal Chemie 新型被取代之嘧啶縮合化合物
WO2015006280A1 (en) * 2013-07-10 2015-01-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Fused piperidine amides as modulators of ion channels
ES2819867T3 (es) * 2014-01-20 2021-04-19 Cleave Biosciences Inc Pirimidinas condensadas como inhibidores del complejo p97
AU2015214366B2 (en) * 2014-02-06 2019-04-18 Abbvie, Inc. 6-heteroaryloxy- and 6-aryloxy-quinoline-2-carboxamides and uses thereof
JP6742331B2 (ja) * 2015-03-02 2020-08-19 アムジエン・インコーポレーテツド 二環式ケトンスルホンアミド化合物
US10435645B2 (en) * 2016-12-20 2019-10-08 International Flavors & Fragrances Inc. Organoleptic compounds
JP2021535213A (ja) * 2018-08-24 2021-12-16 ジャガー セラピューティクス ピーティーイーリミテッド ＡｈＲモジュレーターとしてのテトラヒドロピリドピリミジン誘導体
KR20220153595A (ko) * 2020-02-26 2022-11-18 재규어 테라퓨틱스 피티이 리미티드 AhR 신호전달의 조절에 유용한 피리도피리미딘 유도체
AU2021263818A1 (en) 2020-04-28 2022-11-03 Global Blood Therapeutics, Inc. Cycloalkyl pyrimidines as ferroportin inhibitors
US20240101632A1 (en) * 2021-01-27 2024-03-28 Sri International Genetically engineered electrically-stimulated effector cells for in situ synthesis of proteins
CN113880859B (zh) * 2021-11-16 2022-06-21 江西科技师范大学 2-芳基-4-芳甲胺基嘧啶类化合物及其应用

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2450E (fr) * 1903-02-09 1904-04-07 Sulzer Freres Soc Palier pour pompes et autres machines analogues
DE1197466B (de) 1962-03-22 1965-07-29 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von neuen 5, 6, 7, 8-Tetrahydropyrido-[4, 3-d]pyrimidinen
DE1470336A1 (de) 1962-07-04 1969-03-20 Thomae Gmbh Dr K Neue Dihydrothieno-[3,4-d]-pyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1251765B (de) * 1963-07-23 1967-10-12 Dr Karl Thomae Gesellschaft mit beschrankter Haftung Biberach/Riß Verfahren zur Herstellung von neuen 5H - Dihydrothiopyrano [4 3 d] pynmidinen
US3346452A (en) * 1963-08-19 1967-10-10 Ciba Geigy Corp 5, 6-lower alkylene-pyrimidines
FR1455810A (fr) 1963-12-16 1966-05-20 Thomae Gmbh Dr K Procédé pour fabriquer des nouvelles 4-h-m-dithiino [5, 4-d] pyrimidines
DE1470354A1 (de) * 1963-12-16 1969-10-09 Thomae Gmbh Dr K Neue 4H-m-Dithiino[5,4-d]-pyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstellung
GB1152883A (en) * 1967-01-25 1969-05-21 Ucb Sa 4,5-Polymethylene-Pyrimidine Derivatives
FR2190818B1 (ru) * 1972-06-28 1975-03-07 Roussel Uclaf
EP0022481A1 (en) 1979-06-21 1981-01-21 Mitsubishi Yuka Pharmaceutical Co., Ltd. 5,6-Alkylenepyrimidine derivatives, processes for preparing the same and pharmaceutical compositions
JPS562968A (en) * 1979-06-21 1981-01-13 Mitsubishi Yuka Yakuhin Kk Novel pyrimidine derivative
JPS60226882A (ja) * 1984-04-24 1985-11-12 Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd 新規ピリミドピリミジン誘導体
DE3609596A1 (de) * 1986-03-21 1987-10-01 Hoechst Ag 2-azolylmethyl-2-aryl-1,3-dioxolane und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung
DE3888215T2 (de) 1987-01-21 1994-09-08 Merck & Co Inc Piperazinylpyrimidine als beta-adrenergische Rezeptoren blockierende Mittel.
DE3922735A1 (de) * 1989-07-11 1991-01-24 Hoechst Ag Aminopyrimidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung als fungizide
DE4029654A1 (de) * 1990-09-19 1992-04-02 Hoechst Ag 2-phenyl-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung als fungizide
JPH04224580A (ja) * 1990-12-25 1992-08-13 Nippon Soda Co Ltd ピリミジン誘導体、その製造方法及び農園芸用殺菌剤
US5536725A (en) * 1993-08-25 1996-07-16 Fmc Corporation Insecticidal substituted-2,4-diamino-5,6,7,8-tetrahydroquinazolines
JPH07228573A (ja) 1994-02-16 1995-08-29 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ２−フェニルシクロアルカノピリミジン誘導体
IL117659A (en) * 1995-04-13 2000-12-06 Dainippon Pharmaceutical Co Substituted 2-phenyl pyrimidino amino acetamide derivative process for preparing the same and a pharmaceutical composition containing same
AU2980797A (en) * 1996-06-11 1998-01-07 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Fused heterocyclic compounds and medicinal uses thereof
JPH10130150A (ja) * 1996-09-05 1998-05-19 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 酢酸アミド誘導体からなる医薬
ZA9810490B (en) * 1997-12-03 1999-05-20 Dainippon Pharmaceutical Co 2-Aryl-8-oxodihydropurine derivative process for the preparation thereof pharmaceutical composition containing the same and intermediate therefor
JPH11171865A (ja) * 1997-12-04 1999-06-29 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 縮合ヘテロ環化合物
DE19853278A1 (de) * 1998-11-19 2000-05-25 Aventis Pharma Gmbh Substituierte 4-Amino-2-aryl-cyclopenta[d]pyrimidine, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19904710A1 (de) * 1999-02-05 2000-08-10 Aventis Pharma Gmbh Substituierte 4-Amino-2-aryl-tetrahydrochinazoline, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
MXPA03002299A (es) * 2000-09-15 2003-06-06 Vertex Pharma Compuestos de pirazol utiles como inhibidores de proteina cinasa.
EP1506196B1 (en) 2001-11-01 2012-01-18 Icagen, Inc. Pyrazolopyrimidines as sodium channel inhibitors
DE60236322D1 (de) * 2001-12-07 2010-06-17 Vertex Pharma Verbindungen auf pyrimidin-basis als gsk-3-hemmer
ATE468336T1 (de) * 2002-03-15 2010-06-15 Vertex Pharma Azolylaminoazine als proteinkinasehemmer
WO2003078426A1 (en) * 2002-03-15 2003-09-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Azolylaminoazine as inhibitors of protein kinases
EP1485100B1 (en) * 2002-03-15 2010-05-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azinylaminoazoles as inhibitors of protein kinases
JP2006521398A (ja) * 2003-03-28 2006-09-21 サイオス・インコーポレーテツド ＴＧＦβの二−環式ピリミジン阻害剤
US7968545B2 (en) * 2003-08-05 2011-06-28 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compositions useful as inhibitors of voltage-gated ion channels

Also Published As

Publication number Publication date
AR045445A1 (es) 2005-10-26
ZA200601859B (en) 2008-03-26
MXPA06001494A (es) 2007-05-11
US7968545B2 (en) 2011-06-28
CN1894222A (zh) 2007-01-10
ATE548358T1 (de) 2012-03-15
JP2007501258A (ja) 2007-01-25
EP1663994B1 (en) 2012-03-07
US20120040935A1 (en) 2012-02-16
NO20061080L (no) 2006-04-19
WO2005014558A1 (en) 2005-02-17
NZ545717A (en) 2009-12-24
KR20060118398A (ko) 2006-11-23
IL173528A0 (en) 2006-07-05
EP1663994A1 (en) 2006-06-07
TW200521119A (en) 2005-07-01
JP4808156B2 (ja) 2011-11-02
PE20050355A1 (es) 2005-05-16
AU2004263515A1 (en) 2005-02-17
US20050187217A1 (en) 2005-08-25
CA2554566A1 (en) 2005-02-17
JP2011207914A (ja) 2011-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2006106710A (ru) Конденсированные пиримидиновые соединения в качестве ингибиторов потенциалозависимых ионных каналов
RU1836359C (ru) Способ получени диамидов пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты
EP1513516B1 (en) SUBSTITUTED 3-AMINO-THIENO(2,3-b) PYRIDINE-2-CARBOXYLIC ACID AMIDE COMPOUNDS AND PROCESSES FOR PREPARING AND THEIR USES
KR101696936B1 (ko) 퀴놀린카르복사미드 유도체를 유효 성분으로 하는 ｓｔａｔ３ 저해제
EP3237406B1 (en) 5-[(piperazin-1-yl)-3-oxo-propyl]-imidazolidine-2,4-dione derivatives as adamts inhibitors for the treatment of osteoarthritis
AU2011317855B2 (en) Substituted 6-amino-nicotinamides as KCNQ2/3 modulators
CN115057855B (zh) 取代五元并六元杂环类化合物、其制备方法、药物组合及其用途
RU2006102955A (ru) Пиримидины, пригодные в качестве модуляторов потенциалзависимых ионных каналов
AU2009267136B2 (en) Quinazoline derivatives
EP1000033B1 (en) Heterocyclic derivatives which inhibit factor xa
AR045143A1 (es) Compuestos de indazol 3,5- distribuidos, composiciones farmaceuticas y metodos para intervenir en o inhibir la proliferacion celular
AU2007211377A1 (en) Thieno-pyridine derivatives as MEK inhibitors
JP2002540112A (ja) ピリジンおよびピリミジン誘導体、およびサイトカインに媒介される疾患の阻害物質としてのそれらの使用
US4698340A (en) Pyrimidine derivatives, processes for preparation thereof and composition containing the same
JP2022533346A (ja) フッ素含有化合物およびその抗癌医学的使用
JP2021176853A (ja) ５員環および６員環が縮合したアザ環式芳香族系化合物、その製造方法、医薬組成物およびその応用
WO2005030188A2 (en) Phenyl-piperazine derivatives as modulators of muscarinic receptors
CA2396005A1 (en) Gambogic acid, analogs and derivatives as activators of caspases and inducers of apoptosis
WO2000044216A1 (en) Gambogic acid, analogs and derivatives as activators of caspases and inducers of apoptosis
EA005297B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ 2-ПИРИДИНИЛ-6,7,8,9-ТЕТРАГИДРОПИРИМИДО[1,2-a]ПИРИМИДИН-4-ОНА И 7-ПИРИДИНИЛ-2,3-ДИГИДРОИМИДАЗО[1,2-a]ПИРИМИДИН-5(1H)ОНА
CN111333587B (zh) 取代的嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮衍生物及其用途
KR102374033B1 (ko) 특정 단백질 키나제 억제제
WO2006071079A1 (en) Quinazoline derivatives for inhibiting cancer cell growth and method for the preparation thereof
SU1395143A3 (ru) Способ получени производных 1,6-нафтиридина в виде рацематов или энантиомеров,или их кислотно-аддитивных солей
CN102617578B (zh) 一种咪唑衍生物及其医药用途

Legal Events

Date Code Title Description
FA94 Acknowledgement of application withdrawn (non-payment of fees)

Effective date: 20100923