TW201512189A - 新型被取代之嘧啶縮合化合物 - Google Patents

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Tobias Craan
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Abstract

本發明係關於具有通式(I)之新型被取代之嘧啶縮合化合物， □ 其化學基團、取代基及指標係如發明說明所定義，及係關於其作為藥劑之用途，尤其是用於治療可通過抑制磷酸二酯酶4獲得治療之症狀或疾病。

Description

新型被取代之嘧啶縮合化合物
本發明係關於新型被取代之嘧啶縮合化合物及其作為藥物(藥劑)之用途。
具藥物活性之被取代嘧啶化合物已為人所知(參照美國專利案US 2008/070896 A，(其亦公開於歐洲專利案EP180371 A，或世界專利案WO2005/014558))。
亦已知某些嘧啶化合物適用於抑制特定磷酸二酯酶(縮寫為PDEs)。磷酸二酯酶，或更精確而言3',5'-環核苷酸磷酸二酯酶，為催化二級信差cAMP(環磷酸腺苷，cyclic adenosine monophosphate)與cGMP(環磷酸鳥苷，cyclic guanosine monophosphate)之水解反應，使其轉化為5'-AMP(5'-環磷酸腺苷，5'-adenosine monophosphate)與5'-GMP(5'-環磷酸鳥苷，5'-guanosine monophosphate)之酵素。因此抑制磷酸二酯酶代表一種調控細胞進程之機制，且可用於緩解或治癒病情。
例如，世界專利案WO 95/01338 A1描述如何將合適之磷酸二酯酶抑制劑應用於治療炎症性呼吸道疾病、皮膚病，及其他增生性、炎症性與過敏性皮膚疾病。此外，世界專利案95/01338 A1提出該等磷酸二酯酶抑制劑可應用於治療因腫瘤壞死因子(TNF)與白三烯(leukotrienes)過度釋放引發之疾病，例如關節炎病譜之疾病(風溼性關節炎、風濕性脊椎炎、骨 關節炎及其他關節炎症狀)。又，國際公開案提議使用合適之磷酸二酯酶抑制劑作為藥劑，治療免疫系同疾病(例如後天免疫不全症)、休克症狀、以及胃腸系統之一般炎性反應(例如克隆氏症及潰瘍性結腸炎)、上呼吸道(咽外側間隙、鼻腔)及鄰近區域(鼻竇、眼睛)中基於過敏性及/或慢性免疫不良反應等疾病，例如過敏性鼻炎/鼻竇炎、慢性鼻炎/鼻竇炎、過敏性結膜炎及鼻息肉，以及可通過磷酸二酯酶抑制劑治療之心臟疾病，例如心臟衰竭，或可由磷酸二酯酶抑制劑之組織鬆弛效果治療之疾病，例如與腎結石相關之腎臟及輸尿管絞痛。
磷酸二酯酶係一組涵蓋11個基因家族(磷酸二酯酶1-11)之酵素，該等之間之差異為對cAMP與cGMP之親和性。
以合適之物質抑制個別基因家族為許多廣泛研究之主題。絲登拿菲(sildenafil)係一種已知之磷酸二酯酶5抑制劑，可以產品名稱威而鋼(Viagra(TM))商購取得，並且主要用於治療***功能障礙。
二級信差cAMP於許多發炎過程中扮演著重要角色，及磷酸二酯酶4強烈地表現於調控發炎過程之細胞等發現(見Schudt,C.et al.(1995)；磷酸二酯酶同功酶為抗哮喘藥物之標靶(PDE isoenzymes as targets for anti-asthma drugs)；European Respiratory Journal 8,1179-1183)，開啟了具有抗發炎效用之磷酸二酯酶4抑制劑之發展。一該等具抗發炎效用之磷酸二酯酶4抑制劑為例如羅氟司特(roflumilast)，其為經核准之治療慢性阻塞性肺疾(COPD，chronic obstructive pulmonary disease)之藥劑(商品名稱Daxas®)。然而羅氟司特雖然具有所需之抗發炎作用，其被發現具有如噁心、腹瀉、及頭痛等副作用，使其於人體之使用劑量受到限制。
其他磷酸二酯酶4抑制劑亦被發現會對人體造成不良副作用，因此此等藥劑之治療範圍(治療窗口)相對狹隘。所以具有副作用及較佳治療窗口之磷酸二酯酶4抑制劑為所期望。
磷酸二酯酶4(PDE4)對cAMP具有選擇性且涵蓋4種不同亞型(PDE4A、PDE4B、PDE4C、及PDE4D)。如下述，人們致力於在對磷酸二酯酶4B具選擇性之所有抑制劑中，尋找副作用較不嚴重或無副作用之選擇性磷酸二酯酶4亞型抑制劑，以期大幅提升該等化合物之治療範圍。
抑制磷酸二酯酶4D會出現不良副作用，例如腹瀉、嘔吐及噁心(就此方面，參見Mori,F.et al.(2010).cAMP磷酸二酯酶4B及4D於人類腦極後區及其他與反射性嘔吐細胞核中之表達(The human area postrema and other nuclei related to the emetic reflex express cAMP phosphodiesterases 4B and 4D)；Journal of Chemical Neuroanatomy 40,36-42；Press,N.J.；Banner K.H(2009).磷酸二酯酶4抑制劑-當代領域之評論(A review of the current field).Progress in Medicinal Chemistry 47,37-74；Robichaud,A.et al.(2002).刪除小鼠之磷酸二酯酶4D縮短由α2-腎上腺素受體介導之麻醉時間，與嘔吐相關之行為(Deletion of phosphodiesterase 4D in mice shortens α2-adrenoceptor-mediated anesthesia,a behavioral correlate of emesis).The Journal of Clinical Investigation 110,1045-52；或Lee et al.,(2007).以分子銜接子之競爭交互作用動態調控CFTR(Dynamic regulation of CFTR by competitive interactions of molecular adaptors).Journal of Biological Chemistry 282,10414-10422)；或Giembycz,M.A.(2002).4D或非4D-磷酸二酯酶4抑制劑致吐基礎之發現(4D or not 4D-the emetogenic basis of PDE4 inhibitors uncovered)？Trends in Pharmacological Sciences 23,548)。
發表於Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 19(2009)p.3174-3176，篇名為「發現選擇性磷酸二酯酶4B抑制劑(Discovery of selective PDE4B inhibitors)」之文章中，Kenji等人揭示35個對磷酸二酯酶4B具有選擇性之嘧啶化合物。部分所列舉之化合物被宣稱對磷酸二酯酶4B之抑制活性比對磷酸二酯酶4D之抑制活性高出10倍甚或更多。
Kenji等人所檢視之化合物基本上涵蓋於美國專利案US 2006/0293343A1所描述之通式中。美國專利案US 2006/0293343A1揭示了具有抗發炎作用之藥學上可有效抑制磷酸二酯酶4之嘧啶化合物，其具有以下通式： 其中Ar1 係選擇性地被取代之呋喃基、噻吩基、***基、噻唑基、噁唑基或苯並噻唑基；E 為單鍵或甲烯基；Ar21 係一選擇性地被取代之苯基或萘基；Ra及Rb 於各種情況下相互獨立地為氫原子或烷基、烯基、炔基、烷氧基、硫烷基、烷亞磺醯基、烷磺醯基，該等分別可選擇性地被取代；及Rc 係氫原子或選擇性地被取代之烷基。
於Kenji等人所著之論文中，作者對各種結構-活性關係之檢 驗進行描述，其中包括取代基於嘧啶環之位置5及6之影響(位置5之取代基與上述通式之Rb相對應，其係取自美國專利案US 2006/0293343A1，位置6之取代基與Ra相對應)。從該論文中可推斷出當丙烯基、乙基、氰基或甲醯基自由基連結在嘧啶環之位置5時，可獲得極有效之選擇性磷酸二酯酶4B化合物。然而，若該相同位置存有大量自由基，則會降低受試化合物之抑制活性。關於嘧啶環位置6取代基之可能修飾，作者確定若在該位置上已以基取代甲基，會提升該化合物之活性並降低其選擇性。因此，作者推論嘧啶環上位置5及/或6之變化會影響該嘧啶化合物之活性及選擇度。作者提及位阻效應，但未提供任何如何在不失去抑制活性之狀況下影響選擇度之更深入資訊。
以該先前技術為基礎，現今之目標為尋找對磷酸二酯酶4B具選擇性之化合物較佳(即尋找對磷酸二酯酶4B具有特定量之活性抑制成分，但對磷酸二酯酶4D亞型不具抑制活性或僅有微弱抑制活性之活性化合物)。如上述，該等對磷酸二酯酶4B具有選擇性之優點，為不會(不應)出現各種副作用或僅有極小程度之副作用，因此可(應可)獲得治療範圍(=治療窗口)極大之藥學活性成份。藥學活性成份或藥劑之治療範圍所描述者，為治療劑量與產生毒性或不良作用之劑量間之差距。治療範圍越大，某些毒性或不良副作用越罕見或越不易出現，該藥學活性成份或藥劑因而更安全，耐受度亦更大。治療範圍(therapeutic range)通常亦稱為治療窗口(therapeutic window)或治療指數(therapeutic index)。上述名稱於本案中作為同義詞使用。
本案發明者現已找到具有所需抑制性及磷酸二酯酶4B選擇 性等特性，且優於與先前技術相應之嘧啶化合物。該等因而特別適用於治療可通過抑制磷酸二酯酶4獲得助益之疾病或症狀，特別是通過抑制磷酸二酯酶4B。
因此本發明係關於具有以下通式(I)之嘧啶化合物 其中G 為一選擇性地被以至少一取代基Z取代之苯基或一選擇性地被以至少一取代基Z取代之5-或6-元芳香族雜環，其中，所述苯基或所述芳香族雜環可與一4-、5-、6-或7-元環縮合，該等為碳環或雜環，其中，所述縮合環可係飽和、部分飽和或芳香族，且可被至少一取代基Z取代；G以選自噻吩基、呋喃基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、嘧啶基、苯基、苯並噻吩基、苯並呋喃基、苯並二氧雜環戊烯基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基較佳(以選自噻吩基、呋喃基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、苯基、苯並噻吩基、苯並呋喃基、苯並二氧雜環戊烯基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基較佳)，其中，上述各基團分別可被以至少一取代基Z取代；G以選自以下選擇性地取代基G1至G47較佳，
其中星號(*)標示之位置表示嘧啶環位置2之結合位置；G 以選自G1、G2、G3、G4、G5、G6、G7、G8、G9、G10、G11、G12、G13、G14、G15、G16、G17、G26、G27、G28、G29、G30、G31、G34、G35、G36、G37、G38、G39、G40、G41、G42、G43、G44、G45、G46、及G47特為優選；G以選自G1、G2、G3、G4、G5、G6、G7、G8、G26、G27、G28、G29、G30、G31、G34、G35、G36、G37、G38、G39、G40、G41、G42、G43、G44、G45、G46、G47；或選自G1、G5、G8、G26、G27、G28、G31、G34、及G35最特為優選；Z 相互獨立地為(C1-C6)烷基、(C1-C6)羥烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)鹵代烷氧基、-S(C1-C6)烷基、鹵素、羥基、或氰基，或為SO2(C1-C6)烷基、CONH2、NHSO2(C1-C6)烷基、NHCO(C1-C6)烷基，其中，上述烷基係支鏈或直鏈且可係被取代；Z以相互獨立地為CH3、OCH3、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OCHF2、OCH2F、SCH3、Br、Cl、F、OH、或CN、 或SO2CH3、CONH2、NHSO2CH3、或NHCOCH3 較佳；k 係0、1、2、3、或4；若G為噻吩基、呋喃基、噻唑基、嘧啶基、嘧啶基、苯並噻吩基、苯並呋喃基、苯並二氧雜環戊烯基、苯並吡咯基、苯並吡啶基，則k以0或1較佳；若G為苯基，則k以1或2較佳；T 係CR1R2或S(O)x或S(O)=NH；T以CH2、S、SO、SO2、或S(O)=NH較佳；x係0、1、或2；以1或2較佳；以2最佳；R1及R2 相互獨立地為氫原子、(C1-C6)烷基，以(C1-C4)烷基較佳，(C1-C6)烷氧基，以(C1-C4)烷氧基較佳，(C1-C6)鹵烷基，以(C1-C4)鹵烷基較佳，鹵素、羧基、或氰基，其中，上述烷基鏈為支鏈或直鏈且可係被取代；較佳者為R1及R2代表氫原子；n 係1或2；以1較佳；K 係(C1-C6)烷基，以(C1-C4)烷基較佳、(C1-C6)烷氧基，以(C1-C4)烷氧基較佳、(C1-C6)鹵烷基，以(C1-C4)鹵烷基較佳、鹵素、羧基、或氰基，其中，上述烷基鏈為支鏈或直鏈且可係被取代；m 係0、1、2、3、或4、以m係0較佳；X 相互獨立地為(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)環烷氧基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)鹵代烷氧基、鹵素、羥基、氰基、羧基、C(O)-NH2、(O)-NH(C1-C6)烷基、C(O)-N((C1-C6)烷基)2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、N-咯啶基、N-哌啶基、N-嗎咻基、NH-CHO、NH-C(O)-(C1-C6)烷基、S(O)2-NH2,、S(C1-C6)烷基、S(O)-(C1-C6)烷基、S(O)2-(C1-C6)烷基、O-(C1-C4)烷基-CN(以OCH2CN較佳)、O-(C1-C4)烷基 -NH-CHO、O-(C1-C4)烷基-NH-C(O)-(C1-C6)烷基(以O(CH2)2NCH3)3較佳)、或O-(C1-C4)烷基-N((C1-C6)烷基)2，、或為O-(C1-C4)烷基-O-(C1-C4)烷基(以O(CH2)2OCH3較佳)，其中，上述烷基鏈為支鏈或直鏈且可係被取代，或為化學基團L-CO2R3或O-(C1-C4)烷基-CO-R4(以O-CH2-COR4較佳)或LCONR4；R3 係氫原子、支鏈或直鏈(C1-C6)烷基，以(C1-C4)烷基較佳；R3以氫原子或甲基較佳；R4 係NH2、NHR5、NR5R6、(C1-C6)烷氧基；R5及R6 相互獨立地為(C1-C6)烷基、(C1-C6)羥烷基、(C3-C6)環烷基(以環丙基較佳)、(C1-C6)烷基(C3-C6)環烷基(以CH2-環丙基較佳)、(C3-C6)雜環烷基(例如氧雜環丁烷基、四氫呋喃)，或R5及R6與將其連結之氮原子共同形成一飽和3-至6-元雜環，選擇性地被支鏈或直鏈(C1-C6)烷基或羥基取代，其雜環可選擇性地含有至少一額外選自氧、硫、及氮等雜原子；較佳者為R5及R6與將其連結之氮原子共同形成氮雜環丁烷基、哌嗪基、嗎咻基、咯啶基，該等可選擇性地被取代；較佳者為，R 4 係NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHC2H5、NHCH(CH3)2、NHCH2CH2OH、OCH3，或下列其中一基團 L 係一化學鍵、(C1-C6)伸烷基、(C2-C6)伸烯基、-O-(C1-C4)伸烷基、-NH-(C1-C4)伸烷基、或-NR3-(C1-C4)伸烷基，其中，上述伸烷基或伸烯基可分別被以一個或多個鹵原子(特別是氟)取代，或其中，上述伸烷基或伸烯基可被以一個或多個(C1-C6)烷基(以甲基或乙基較佳)取代，或其中，上述伸烷基或伸烯基中，亞甲基單元可被一氧原子取代；L以係一化學鍵或甲烯基較佳，其中，該甲烯基可被一個或兩個鹵原子(特別是氟)取代；p 係1、2、3或4；U~V 為一化學基團，其中，~代表一單鍵或雙鍵，U代表一被取代或未被取代之碳原子、一被取代或未被取代之羰基，及V代表一被取代或未被取代之碳原子、一被取代或未被取代之氮原子或一氧原子，較佳者及特別是，該化學基團U~V係選自CR7R8-CR7R8、CR7=CR7、N=CR7、CR7=N、N=N、C(=O)-CR7R8、及C(=O)-O；以選自CH2-CH2、CH=CH、N=CH、CH=N、N=N、C(=O)-CH2、及C(=O)-O；R7及R8 相互獨立地為氫原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)鹵烷基(以CHF、CH2F或CF3較佳)、(C1-C4)羥烷基、鹵素(以氟、氯、溴較佳)、羥基或氰基，以及藥理學上可接受之鹽、非對映異構物、對映異構物、消旋物、水合物或其溶劑化物。
根據本發明之較佳化合物含有以下通式(I-A)，其中，p'係0、1、2或3，及所有取代基、化學基團及指標係如根據通式(I)之化合物所定義
原則上，LCO2R3該基團可於連結於芳香族碳環上任何位置。然而，以α、β及γ等標記位置較佳。若LCO2R3連結於β位置，則可描繪出以下通式(I-A-1)。
於根據本發明含有通式(I-A)或(I-A-1)之化合物中，其中，較佳之化合物中L係一化學鍵或甲烯基，G代表選擇性地被取代之G1、G2、G5及G6或被取代之G34或G35(以G代表G5或G35較佳)，及其中，T代表CH2或S(O)x，x為0、1或2，以1或2較佳，及化學基團U~V代表CR7R8-CR7R8(以CH2-CH2較佳)。
於根據本發明含有通式(I-A)或(I-A-1)之化合物中，其中，較佳之化合物中L係一化學鍵或一甲烯基，G代表選擇性地被取代之G1、G2、G5及G6或被取代之G34或G35(以G代表G5或G35較佳)，及其中，T代表CH2或S(O)x，x為0、1或2，以1或2較佳，及化學基團U~V代表CR7=CR7(以CH=CH較佳)。
於根據本發明含有通式(I-A)或(I-A-1)之化合物中，其中，較 佳之化合物中L係一化學鍵或一甲烯基，G代表選擇性地被取代之G1、G2、G5及G6或被取代之G34或G35(以G代表G5或G35較佳)，及其中，T代表CH2或S(O)x，x為0、1或2，以1或2較佳，及化學基團U~V代表N=CR7(以N=CH較佳)或CR7=N(以N=CH較佳)。
於根據本發明含有通式(I-A)或(I-A-1)之化合物中，其中，較佳之化合物中L係一化學鍵或一甲烯基，G代表選擇性地被取代之G1、G2、G5及G6或被取代之G34或G35(以G代表G5或G35較佳)，及其中，T代表CH2或S(O)x，x為0、1或2，以1或2較佳，及化學基團U~V代表N=N。
於根據本發明含有通式(I-A)或(I-A-1)之化合物中，其中，較佳之化合物中L係一化學鍵或一甲烯基，G代表選擇性地被取代之G1、G2、G5及G6或被取代之G34或G35(以G代表G5或G35較佳)，及其中，T代表CH2或S(O)x，x為0、1或2，以1或2較佳，及化學基團U~V代表C(=O)-CR7R8(以C(=O)-CH2較佳)。
於根據本發明含有通式(I-A)或(I-A-1)之化合物中，其中，較佳之化合物中L係一化學鍵或一甲烯基，G代表選擇性地被取代之G1、G2、G5及G6或被取代之G34或G35(以G代表G5或G35較佳)，及其中，T代表CH2或S(O)x，x為0、1或2，以1或2較佳，及化學基團U~V代表C(=O)-O。
根據本發明之更佳化合物含有以下通式(I-B)，其中，p'係0、1、2或3，及所有取代基、化學基團及指標係如根據通式(I)之化合物所定義。
原則上，O-(C1-C4)烷基-COR4該基團可連結於芳香族碳環上任何位置。然而，以α、β及γ等標記位置較佳。以α-或γ-位置為優先考量。
於[實施例1]中，較佳者為含有根據本發明通式(I-B)之化合物，其中，G代表選擇性地被取代之G1、G2、G5及G6，被取代之G34或G35(以G代表G5或G35較佳)，或代表下列基團噻吩基、呋喃基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、苯基、苯並噻吩基、苯並呋喃基、苯並二氧雜環戊烯基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基其中之一，該等基團可被以至少一取代基K取代，及其中，所有其他化學基團及指標，包括化學基團-O-(C1-C4)烷基-CO-R4中之R4，具有結合通式(I)所描述之定義。
於[實施例1]之化合物中，較偏好含有以下通式(I-B-1)之化合物：
於[通式(I-B-1)]之化合物中，其中，較佳之化合物中O-(C1-C4)烷基-COR4該基團可連結於芳香族碳環上任何位置。然而，以α、β及γ等 標記位置較佳。以α-或γ-位置為優先考量。
於[實施例2]中，較偏好含有根據本發明通式(I)之化合物，其中，G代表選擇性地被取代之G1、G2、G5及G6，被取代之G34或G35(以G代表G5或G35較佳)，或代表下列其中一基團噻吩基、呋喃基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、苯基、苯並噻吩基、苯並呋喃基、苯並二氧雜環戊烯基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基，該等基團可被以至少一取代基K取代，其中，m係0，n係1，p係1，X為O-(C1-C4)烷基-COR4或LCO2R3，或X為下列基團；O-(C1-C4)烷基-CN(以OCH2CN較佳)、O-(C1-C4)烷基-NH-C(O)-(C1-C6)烷基(以O(CH2)2NCH3)3較佳)、O-(C1-C4)烷基-O-(C1-C4)烷基(以O(CH2)2OCH3較佳)，其中，上述烷基鏈係支鏈或直鏈且可被取代，或為化學基團LCONR4，及其中，基團X係連接在α、β、或γ位置(較佳者為若X代表O-(C1-C4)烷基-COR4基團，該基團係連結於α或γ位置，即若X代表LCO2R3，該基團係連結於β位置)，及其中，化學基團U~V代表CR7R8-CR7R8(以CH2-CH2較佳)，及其中，所有其他化學基團及指標係如根據通式(I)之化合物所定義。
於[實施例2]之化合物中，其中，較佳者為X為-CO2H、-CH2CO2H、或-OCH2CON(CH3)2之化合物，及其中，T代表CH2或S(O)x，x為1或2，以2較佳。
於[實施例3]中，較佳者為含有通式(I)之根據本發明化合物，其中，G代表選擇性地被取代之G1、G2、G5及G6，被取代之G34或G35(以G代表G5或G35較佳)，或代表下列其中一基團噻吩基、呋喃基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、苯基、苯並噻吩基、苯並呋喃基、苯並二氧雜環戊烯基、 吲哚基、喹啉基、異喹啉基，該等基團可被以至少一取代基K取代，其中，m係0，n係1，p係1，X為O-(C1-C4)烷基-COR4或LCO2R3基團，或X為O-(C1-C4)烷基-CN基團(以OCH2CN較佳)、O-(C1-C4)烷基-NH-C(O)-(C1-C6)烷基(以O(CH2)2NCH3)3較佳)、O-(C1-C4)烷基-O-(C1-C4)烷基(以O(CH2)2OCH3較佳)，其中，上述烷基鏈係支鏈或直鏈且可被取代，或一化學基團LCONR4，及其中，基團X係於α、β、或γ位置連結(較佳者為若X代表基團O-(C1-C4)烷基-COR4，則該基團係於α或γ位置連結，及若X代表LCO2R3，則該基團係於β位置連結)，及其中，化學基團U~V代表CR7=CR7(以CH=CH較佳)，及其中，所有其他化學基團及指標具有結合通式(I)所描述之定義。
於[實施例3]之化合物，其中，較佳之化合物中X係-CO2H、-CH2CO2H、或-OCH2CON(CH3)2及其中T代表CH2或S(O)x，x為1或2，以2較佳。
於[實施例4]，較佳者為含有根據本發明通式(I)之化合物，其中，G代表選擇性地被取代之G1、G2、G5及G6，被取代之G34或G35(以G代表G5或G35較佳)，或代表下列其中一基團噻吩基、呋喃基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、苯基、苯並噻吩基、苯並呋喃基、苯並二氧雜環戊烯基、吲1哚基、喹啉基、異喹啉基，該等基團可被以至少一取代基K取代，其中，m係0，n係1，p係1，X為O-(C1-C4)烷基-COR4或LCO2R3基團，或X為O-(C1-C4)烷基-CN(以OCH2CN較佳)、O-(C1-C4)烷基-NH-C(O)-(C1-C6)烷基(以O(CH2)2NCH3)3較佳)、O-(C1-C4)烷基-O-(C1-C4)烷基(以O(CH2)2OCH3較佳)，其中，上述烷基鏈為支鏈或直鏈且可被取代，或為一化學基團LCONR4，及其中，基團X係連接於α、β、或γ位置(較佳者為若X代表O-(C1-C4)烷基 -COR4基團，則該基團係於α或γ位置連結，及若X代表LCO2R3，則該基團係於β位置連結)，及其中，化學基團U~V代表N=CR7(以N=CH較佳)或CR7=N(以N=CH較佳)，及其中，所有其他化學基團及指標具有結合通式(I)所描述之定義。
於[實施例4]之化合物中，其中，X係-CO2H、-CH2CO2H、或-OCH2CON(CH3)2之化合物較佳，及其中T代表CH2或S(O)x，x為1或2，以2較佳。
於[實施例5]，較佳者為含有根據本發明通式(I)之化合物，其中，G代表選擇性地被取代之G1、G2、G5及G6，被取代之G34或G35(以G代表G5或G35較佳)，或代表下列其中一基團噻吩基、呋喃基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、苯基、苯並噻吩基、苯並呋喃基、苯並二氧雜環戊烯基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基，該等基團可被以至少一取代基K取代，其中，m係0，n係1，p係1，X為O-(C1-C4)烷基-COR4或LCO2R3基團，或X為基團O-(C1-C4)烷基-CN(以OCH2CN較佳)、O-(C1-C4)烷基-NH-C(O)-(C1-C6)烷基(以O(CH2)2NCH3)3較佳、O-(C1-C4)烷基-O-(C1-C4)烷基(以O(CH2)2OCH3較佳)，其中，上述烷基鏈係支鏈或直鏈且可係被取代，或一化學基團LCONR4，及其中，基團X係於α、β、或γ位置連結(較佳者為若X代表O-(C1-C4)烷基-COR4基團，則該基團係於α或γ位置連結，及若X代表LCO2R3，則該基團係於β位置連結)，及其中，化學基團U~V代表N=N，及其中，所有其他化學基團及指標具有結合通式(I)所描述之定義。
於[實施例5]之化合物，其中較佳之化合物中，X為-CO2H、-CH2CO2H、或-OCH2CON(CH3)2，及其中，T代表CH2或S(O)x，x為1或2， 以2較佳。
於[實施例6]中，較偏好含有根據本發明通式(I)之化合物，其中，G代表選擇性地被取代之G1、G2、G5及G6，被取代之G34或G35(以G代表G5或G35較佳)，或代表下列其中一基團噻吩基、呋喃基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、苯基、苯並噻吩基、苯並呋喃基、苯並二氧雜環戊烯基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基，該等基團可被以至少一取代基K取代，其中，m係0，n係1，p係1，X為O-(C1-C4)烷基-COR4或LCO2R3基團，或X為基團O-(C1-C4)烷基-CN(以OCH2CN較佳)、O-(C1-C4)烷基-NH-C(O)-(C1-C6)烷基(以O(CH2)2NCH3)3較佳)、O-(C1-C4)烷基-O-(C1-C4)烷基(以O(CH2)2OCH3較佳)，其中，上述烷基鏈為支鏈或直鏈且可係被取代，或為一化學基團LCONR4，及其中，基團X係於α、β、或γ位置連結(較佳者為若X代表O-(C1-C4)烷基-COR4基團，則該基團連結至α或γ位置，及若X代表LCO2R3，則該基團係連結至β位置)，及其中，化學基團U~V代表C(=O)-CR7R8(以C(=O)-CH2較佳)，及其中，所有其他化學基團及指標具有結合通式(I)所描述之定義。
於[實施例6]之化合物中，其中較佳之化合物中，X係-CO2H、-CH2CO2H、或-OCH2CON(CH3)2，及其中，T代表CH2或S(O)x，x為1或2，以2較佳。
於[實施例7]，較偏好含有根據本發明通式(I)之化合物，其中，G代表選擇性地被取代之G1、G2、G5及G6，被取代之G34或G35(以G代表G5或G35較佳)，或代表下列其中一基團噻吩基、呋喃基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、苯基、苯並噻吩基、苯並呋喃基、苯並二氧雜環戊烯基、 吲哚基、喹啉基、異喹啉基，該等基團可被至少一取代基K取代，其中，m係0，n係1，p係1，X為O-(C1-C4)烷基-COR4或LCO2R3基團，或基團X為O-(C1-C4)烷基-CN(以OCH2CN較佳)、O-(C1-C4)烷基-NH-C(O)-(C1-C6)烷基(以O(CH2)2NCH3)3較佳)、O-(C1-C4)烷基-O-(C1-C4)烷基(以O(CH2)2OCH3較佳)，其中，上述烷基鏈為支鏈或直鏈且可被取代，或為一化學基團LCONR4，及其中，基團X係連結至α、β、或γ位置(較佳者為若X代表O-(C1-C4)烷基-COR4基團，則該基團係連結至α或γ位置，及若X代表LCO2R3，則該基團係連結至β位置)，及其中，該化學基團U~V代表C(=O)-O，及其中，所有其他化學基團及指標具有結合通式(I)所描述之定義。
於[實施例7]之化合物中，其中較佳之化合物，X為-CO2H、-CH2CO2H、或-OCH2CON(CH3)2，及其中，T代表CH2或S(O)x，x為1或2，以2較佳。
除非另有指明，(C1-C6)烷基((C1-C6)alkyl)該用詞應理解為指由1至6個羥基組成之分支或未分支烷基。(C1-C6)烷自由基之實例為甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基(三級丁基)、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基。以(C1-C4)烷自由基較佳，以(C1-C3)烷自由基特佳，尤其是甲基、乙基及丙基。除非另有說明，丙基、丁基、戊基及己基之定義涵蓋各個獨立自由基之所有可能之同分異構形式。
除非另有指明，鹵烷自由基(haloalkyl radical)應理解為指至少一氫原子被置換為鹵原子之烷自由基，該鹵原子以氟、氯、溴較佳，以 氟特佳。該鹵烷自由基可為分支或未分支，及選擇性地被單或多取代。較佳之鹵烷自由基為CHF2、CH2F、CF3、CH2-CH2F、CH2-CHF2、CH2CF3。以(C1-C6)鹵烷自由基較佳，以(C1-C4)鹵烷自由基特佳，及(C1-C3)鹵烷自由基最為特佳，尤其是CHF2、CH2F、CF3、CH2-CH2F、CH2-CHF2及CH2CF3。
除非另有指明，鹵代烷氧自由基(haloalkoxy radical)應理解為指至少一氫原子被置換為鹵原子之烷氧自由基，該鹵原子以氟、氯、溴較佳，以氟特佳。該鹵代烷氧自由基可為分支或未分支，及選擇性地被單-或多取代。較佳之鹵代烷氧自由基為OCHF2、OCH2F、OCF3、OCH2-CFH2、OCH2-CF2H、OCH2CF3。以(C1-C6)鹵代烷氧自由基較佳，以(C1-C4)鹵代烷氧自由基特佳，及(C1-C3)鹵代烷氧自由基最為特佳，尤其是OCHF2、OCH2F、OCF3、OCH2-CFH2、OCH2-CF2H、OCH2CF3。
除非另有指明，(C2-C6)烯基((C2-C6)alkenyl)該用詞應理解為指由2至6個羥原子組成且含有至少一雙鍵之分支或未分支烷基。(C2-C6)烯基之實例為乙烯基(ethenyl，亦稱為vinyl)、丙-1-烯基、丙-2-烯基(亦稱為丙烯基，allyl)、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、戊-1-烯基、及己-1-烯基。(C2-C6)烯基此名稱包含所有可能之同分異構物，即結構異構物(structural isomers或constitutional isomers)及立體異構物((Z)及(E)同分異構物)。
除非另有指明，碳環(carbocycle)該用詞應理解為指由羥基組成之3-至7-元環較佳，該環結構可為飽和、部分不飽和、或芳香族。
除非另有指明，雜環(heterocycle)該用詞應理解為指由羥基組成之5-至7-元環較佳，該環結構可為飽和、部分不飽和、或芳香族，及含有一個或更多個雜原子，該雜原子係選自由氮、氧、及硫組成之群組，以 氮及/或氧較佳。飽和雜環之實例為1,4-二氧陸圜、四氫呋喃及1,4-氧硫雜環己烷。芳香族或部分不飽和雜環之實例為呋喃、噻吩、吡啶、嘧啶、噻唑、異噻唑、噁唑、異噁唑、噠嗪、吡嗪、吲哚、吲唑、喹啉、異喹啉、酞嗪及喹唑啉。不飽和芳香族雜環亦稱為雜芳香族。
除非另有指明，碳環及雜環化合物可與一4-、5-、6-或7-元環縮合，形成碳環或雜環，其中，所述縮合環可係飽和、部分不飽和或芳香族。此等縮合環系統之實例為苯並噻吩基、苯並呋喃基、苯並二氧雜環戊烯基、吲哚基、喹啉基及異喹啉基。
由於其優異之藥理學活性，含有根據本發明通式(I)總體結構及衍生自通式(I)之通式(I-A)、(I-A-1)、(I-B)或(I-B-1)子結構等化合物，適用於治療各種可通過抑制磷酸二酯酶4獲得助益之疾病或症狀。
該等症狀及疾病包括- 發生於關節之發炎性疾病，尤其是風溼性關節炎、銀屑病關節炎(psoriatic arthritis)、僵直性背椎炎(別赫捷列夫氏病，Bechterew's disease)、痛風、骨關節炎；- 發生於皮膚之發炎性疾病，尤其是牛皮癬、異位性皮膚炎、扁平苔癬；- 發生於眼睛之發炎性疾病，尤其是葡萄膜炎；- 腸胃道疾病與症狀，尤其是發生於消化器官之發炎性疾病，特別是克隆氏症、潰瘍性結腸炎、膽囊及膽管與假息肉及幼年性息肉之急性與慢性發炎；- 發生於內臟之發炎性疾病，尤其是全身性紅斑性狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)，包括狼瘡性腎炎、慢性***炎、間質性膀胱炎；- 增生性疾病，尤其是良性***增生；- 與黏液增生、發炎及/或呼吸道阻塞相關之呼吸道或肺部疾病，尤其是COPD(慢性阻塞性肺疾)、慢性支氣管炎、哮喘、肺部纖維化、過敏性及非過敏性鼻炎、阻塞型睡眠呼吸中止症、囊腫性纖維化、慢性鼻竇炎、肺氣腫、咳嗽、肺泡炎、ARDS(急性呼吸窘迫症候群)、肺水腫、支氣管擴張症、肺炎；- 纖維化病譜之疾病，尤其是肝纖維化、全身性硬化症、硬皮病；- 癌症，尤其是造血癌症，包括B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤，尤其是CLL及CML(慢性淋巴及慢性髓細胞性白血病)、ALL及AML(急性淋巴及急性髓細胞性白血病)、及神經膠質瘤；- 代謝疾病，尤其是第二型糖尿病、代謝症候群、肥胖病(obesity)/肥胖症(adiposity)、脂肪肝(非酒精誘發型)，及心血管疾病，尤其是動脈硬化、肺動脈高血壓(PAH)；- 心理異常，尤其是精神***、抑鬱症，尤其是雙極型或躁期躁鬱症、失智症、記憶喪失、廣泛性焦慮症(GAD)；及- 周圍與中樞神經系統疾病，尤其是巴金森氏症、多發性硬化症、阿滋海默氏症、中風、肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)。
含有根據本發明通式(I)總體結構之化合物及衍生自通式(I)之通式(I-A)、(I-A-1)、(I-B)、或(I-B-1)子結構等，其中一優點為其等為選擇性磷酸二酯酶4B抑制劑。選擇性之優點為例如磷酸二酯酶4D不會被抑制或 僅被部分抑制，因此使用該等選擇性磷酸二酯酶4B抑制劑不會產生副作用或可顯著地降低副作用。不良副作用為例如嘔吐及噁心，尤其是感到不適、嘔吐、及噁心。因此對根據本發明化合物之治療範圍極為有利。
因此本發明亦提供一種醫藥組合物(藥劑)，其含有至少一具有根據本發明通式(I)總體結構之化合物，或衍生自通式(I)之通式(I-A)、(I-A-1)、(I-B)、或(I-B-1)子結構，以其存在之形式、或以其酸或鹼之形式、或以藥理學上安全之形式，尤其是生理上可耐受之鹽之形式、或以其溶劑化物之形式，尤其是水合物之形式，選擇性地以其消旋物之形式、其純立體異構物，尤其是對映異構物或非對映異構物、或以立體異構物混合物之形式，尤其是任何比例之對映異構物或非對映異構物。
因此本發明亦提供一種含有根據本發明通式(I)結構之化合物，或衍生自通式(I)之通式(I-A)、(I-A-1)、(I-B)、或(I-B-1)子結構之化合物，以其存在之形式、或以其酸或鹼之形式、或以藥理學上安全之形式，尤其是生理上可耐受之鹽之形式、或以其溶劑化物之形式，尤其是水合物之形式，選擇性地以其消旋物之形式、其純立體異構物，尤其是對映異構物或非對映異構物、或以立體異構物混合物之形式，尤其是任何比例之對映異構物或非對映異構物，以作為藥劑使用，尤其適用於治療可通過抑制磷酸二酯酶4，尤其是磷酸二酯酶4B，加以治療之疾病或症狀。
本發明亦提供一種含有根據本發明通式(I)結構之化合物，或衍生自通式(I)之通式(I-A)、(I-A-1)、(I-B)、或(I-B-1)子結構之化合物，以其存在之形式、或以其酸或鹼之形式、或以藥理學上安全之形式，尤其是生理上可耐受之鹽之形式、或以其溶劑化物之形式，尤其是水合物之形式， 選擇性地以其消旋物之形式、其純立體異構物，尤其是對映異構物或非對映異構物、或以立體異構物混合物之形式，尤其是任何比例之對映異構物或非對映異構物，以作為藥劑使用，該藥劑係用於治療發生於關節之發炎性疾病，尤其是風溼性關節炎、銀屑病關節炎、僵直性背椎炎(別赫捷列夫氏病)、痛風、骨關節炎；及/或發生於皮膚之發炎性疾病，尤其是牛皮癬、異位性皮膚炎、扁平苔癬；及/或發生於眼睛之發炎性疾病，尤其是葡萄膜炎；腸胃道疾病與症狀，尤其是發生於消化器官之發炎性疾病，尤其是克隆氏症、潰瘍性結腸炎、及膽囊及膽管與假息肉及幼年性息肉之急性與慢性發炎；發生於內臟之發炎性疾病，尤其是全身性紅斑性狼瘡(SLE)，包括狼瘡性腎炎、慢性***炎、間質性膀胱炎；及/或增生性疾病，尤其是良性***增生；與黏液增生、發炎及/或呼吸道阻塞相關之呼吸道或肺部疾病，尤其是COPD(慢性阻塞性肺疾)、慢性支氣管炎、哮喘、肺部纖維化、過敏性及非過敏性鼻炎、阻塞型睡眠呼吸中止症、囊腫性纖維化、慢性鼻竇炎、肺氣腫、咳嗽、肺泡炎、ARDS(急性呼吸窘迫症候群)、肺水腫、支氣管擴張症、肺炎；纖維化病譜之疾病，尤其是肝纖維化、全身性硬化症、硬皮病；癌症，尤其是造血癌症，包括B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤，尤其是CLL及CML(慢性淋巴及慢性髓細胞性白血病)、ALL及AML(急性淋巴及急性髓細胞性白血病)、及神經膠質瘤；代謝疾病，尤其是第二型糖尿病、代謝症候群、肥胖病/肥胖症、脂肪肝(非酒精誘發型)，及心血管疾病，尤其是動脈硬化、PAH(肺動脈高血壓)；心理異常，尤其是精神***、抑鬱症，尤其是雙極型或躁期躁鬱症、失智症、記憶喪失、廣泛性焦慮症(GAD)；及/或周圍與中樞神經系統疾病，尤其是巴金森氏症、多發性硬化症、阿滋海 默氏症、中風、ALS(肌萎縮性脊髓側索硬化症)。
本發明亦提供一種含有根據本發明通式(I)結構之化合物，或衍生自通式(I)之通式(I-A)、(I-A-1)、(I-B)、或(I-B-1)子結構之化合物，以其存在之形式、或以其酸或鹼之形式、或以藥理學上安全之形式，尤其是生理上可耐受之鹽之形式、或以其溶劑化物之形式，尤其是水合物之形式，選擇性地以其消旋物之形式、其純立體異構物，尤其是對映異構物或非對映異構物、或以立體異構物混合物之形式，尤其是任何比例之對映異構物或非對映異構物，以作為藥劑使用，該藥劑係用於治療發生於關節(尤其是風溼性關節炎、銀屑病關節炎、僵直性背椎炎(別赫捷列夫氏病)、痛風、骨關節炎)、皮膚(尤其是牛皮癬、異位性皮膚炎、扁平苔癬)或眼睛(尤其是葡萄膜炎)之發炎性疾病；與黏液增生、發炎及/或呼吸道阻塞相關之呼吸道或肺部疾病，尤其是COPD(慢性阻塞性肺疾)、慢性支氣管炎、哮喘、肺部纖維化、過敏性及非過敏性鼻炎、阻塞型睡眠呼吸中止症、囊腫性纖維化、慢性鼻竇炎、肺氣腫、咳嗽、肺泡炎、ARDS(急性呼吸窘迫症候群)、肺水腫、支氣管擴張症、肺炎；代謝疾病，尤其是第二型糖尿病、代謝症候群、肥胖病/肥胖症、脂肪肝(非酒精誘發型)，及/或心血管疾病，尤其是動脈硬化、PAH(肺動脈高血壓)。
本發明亦提供一種含有根據本發明通式(I)結構之化合物，或衍生自通式(I)之通式(I-A)、(I-A-1)、(I-B)、或(I-B-1)子結構之化合物，以其存在之形式、或以其酸或鹼之形式、或以藥理學上安全之形式，尤其是生理上可耐受之鹽之形式、或以其溶劑化物之形式，尤其是水合物之形式，選擇性地以其消旋物之形式、其純立體異構物，尤其是對映異構物或非對 映異構物、或以立體異構物混合物之形式，尤其是任何比例之對映異構物或非對映異構物，以作為藥劑使用，該藥劑係用於治療風溼性關節炎、銀屑病關節炎、僵直性背椎炎(別赫捷列夫氏病)、牛皮癬、COPD(慢性阻塞性肺疾)、哮喘第二型糖尿病及/或代謝症候群。
本發明亦提供一種含有根據本發明通式(I)結構之化合物，或衍生自通式(I)之通式(I-A)、(I-A-1)、(I-B)、或(I-B-1)子結構之化合物之用途，以其存在之形式、或以其酸或鹼之形式、或以藥理學上安全之形式，尤其是生理上可耐受之鹽之形式、或以其溶劑化物之形式，尤其是水合物之形式，選擇性地以其消旋物之形式、其純立體異構物，尤其是對映異構物或非對映異構物、或以立體異構物混合物之形式，尤其是任何比例之對映異構物或非對映異構物，以用於製備藥劑，該藥劑係用於治療發生於關節之發炎性疾病，尤其是風溼性關節炎、銀屑病關節炎、僵直性背椎炎(別赫捷列夫氏病)、痛風、骨關節炎；發生於皮膚之發炎性疾病，尤其是牛皮癬、異位性皮膚炎、扁平苔癬；發生於眼睛之發炎性疾病，尤其是葡萄膜炎；腸胃道疾病與症狀，尤其是發生於消化器官之發炎性疾病，尤其是克隆氏症、潰瘍性結腸炎、及膽囊及膽管與假息肉及幼年性息肉之急性與慢性發炎；發生於內臟之發炎性疾病，尤其是SLE(全身性紅斑性狼瘡)，包括狼瘡性腎炎、慢性***炎、間質性膀胱炎；增生性疾病，尤其是良性***增生；與黏液增生、發炎及/或呼吸道阻塞相關之呼吸道或肺部疾病，尤其是COPD(慢性阻塞性肺疾)、慢性支氣管炎、哮喘、肺部纖維化、過敏性及非過敏性鼻炎、阻塞型睡眠呼吸中止症、囊腫性纖維化、慢性鼻竇炎、肺氣腫、咳嗽、肺泡炎、ARDS(急性呼吸窘迫症候群)、肺水腫、支氣管擴張 症、肺炎；纖維化病譜之疾病，尤其是肝纖維化、全身性硬化症、硬皮病；癌症，尤其是造血癌症，包括B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤，尤其是CLL及CML(慢性淋巴及慢性髓細胞性白血病)、ALL及AML(急性淋巴及急性髓細胞性白血病)、及神經膠質瘤；代謝疾病，尤其是第二型糖尿病、代謝症候群、肥胖病/肥胖症、脂肪肝(非酒精誘發型)，及心血管疾病，尤其是動脈硬化、PAH(肺動脈高血壓)；心理異常，尤其是精神***、抑鬱症，尤其是雙極型或躁期躁鬱症、失智症、記憶喪失、廣泛性焦慮症(GAD)；及/或周圍與中樞神經系統疾病，尤其是巴金森氏症、多發性硬化症、阿滋海默氏症、中風、ALS(肌萎縮性脊髓側索硬化症)。
根據本發明之優選者為含有根據本發明通式(I)結構之化合物，或衍生自通式(I)之通式(I-A)、(I-A-1)、(I-B)、或(I-B-1)子結構之化合物，以其存在之形式、或以其酸或鹼之形式、或以藥理學上安全之形式，尤其是生理上可耐受之鹽之形式、或以其溶劑化物之形式，尤其是水合物之形式，選擇性地以其消旋物之形式、其純立體異構物，尤其是對映異構物或非對映異構物、或以立體異構物混合物之形式，尤其是任何比例之對映異構物或非對映異構物，以作為藥劑使用之用途，該藥劑係用於治療發生於關節(尤其是風溼性關節炎、銀屑病關節炎、僵直性背椎炎(別赫捷列夫氏病)、痛風、骨關節炎)、皮膚(尤其是牛皮癬、異位性皮膚炎、扁平苔癬)或眼睛(尤其是葡萄膜炎)之發炎性疾病。
根據本發明之優選者為含有根據本發明通式(I)結構之化合物，或衍生自通式(I)之通式(I-A)、(I-A-1)、(I-B)、或(I-B-1)子結構之化合物，以其存在之形式、或以其酸或鹼之形式、或以藥理學上安全之形式，尤其 是生理上可耐受之鹽之形式、或以其溶劑化物之形式，尤其是水合物之形式，選擇性地以其消旋物之形式、其純立體異構物，尤其是對映異構物或非對映異構物、或以立體異構物混合物之形式，尤其是任何比例之對映異構物或非對映異構物，以作為藥劑使用之用途，該藥劑係用於治療腸胃道疾病與症狀，尤其是發生於消化器官之發炎性疾病，尤其是克隆氏症、潰瘍性結腸炎、及膽囊及膽管與假息肉及幼年性息肉之急性與慢性發炎。
根據本發明之優選者為含有根據本發明通式(I)結構之化合物，或衍生自通式(I)之通式(I-A)、(I-A-1)、(I-B)、或(I-B-1)子結構之化合物，以其存在之形式、或以其酸或鹼之形式、或以藥理學上安全之形式，尤其是生理上可耐受之鹽之形式、或以其溶劑化物之形式，尤其是水合物之形式，選擇性地以其消旋物之形式、其純立體異構物，尤其是對映異構物或非對映異構物、或以立體異構物混合物之形式，尤其是任何比例之對映異構物或非對映異構物，以作為藥劑使用之用途，該藥劑係用於治療發生於內臟之發炎性疾病，尤其是SLE(全身性紅斑性狼瘡)，包括狼瘡性腎炎、慢性***炎、間質性膀胱炎。
根據本發明之優選者為含有根據本發明通式(I)結構之化合物，或衍生自通式(I)之通式(I-A)、(I-A-1)、(I-B)、或(I-B-1)子結構之化合物，以其存在之形式、或以其酸或鹼之形式、或以藥理學上安全之形式，尤其是生理上可耐受之鹽之形式、或以其溶劑化物之形式，尤其是水合物之形式，選擇性地以其消旋物之形式、其純立體異構物，尤其是對映異構物或非對映異構物、或以立體異構物混合物之形式，尤其是任何比例之對映異構物或非對映異構物，以作為藥劑使用之用途，該藥劑係用於治療增生性 疾病，尤其是良性***增生。
根據本發明之優選者為含有根據本發明通式(I)結構之化合物，或衍生自通式(I)之通式(I-A)、(I-A-1)、(I-B)、或(I-B-1)子結構之化合物，以其存在之形式、或以其酸或鹼之形式、或以藥理學上安全之形式，尤其是生理上可耐受之鹽之形式、或以其溶劑化物之形式，尤其是水合物之形式，選擇性地以其消旋物之形式、其純立體異構物，尤其是對映異構物或非對映異構物、或以立體異構物混合物之形式，尤其是任何比例之對映異構物或非對映異構物，以作為藥劑使用之用途，該藥劑係用於治療增與黏液增生、發炎及/或呼吸道阻塞相關之呼吸道或肺部疾病，尤其是COPD(慢性阻塞性肺疾)、慢性支氣管炎、哮喘、肺部纖維化、過敏性及非過敏性鼻炎、阻塞型睡眠呼吸中止症、囊腫性纖維化、慢性鼻竇炎、肺氣腫、咳嗽、肺泡炎、ARDS(急性呼吸窘迫症候群)、肺水腫、支氣管擴張症、肺炎。
根據本發明之優選者為含有根據本發明通式(I)結構之化合物，或衍生自通式(I)之通式(I-A)、(I-A-1)、(I-B)、或(I-B-1)子結構之化合物，以其存在之形式、或以其酸或鹼之形式、或以藥理學上安全之形式，尤其是生理上可耐受之鹽之形式、或以其溶劑化物之形式，尤其是水合物之形式，選擇性地以其消旋物之形式、其純立體異構物，尤其是對映異構物或非對映異構物、或以立體異構物混合物之形式，尤其是任何比例之對映異構物或非對映異構物，以作為藥劑使用之用途，該藥劑係用於治療纖維化病譜之疾病，尤其是肝纖維化、全身性硬化症、硬皮病。
根據本發明之優選者為含有根據本發明通式(I)結構之化合物，或衍生自通式(I)之通式(I-A)、(I-A-1)、(I-B)、或(I-B-1)子結構之化合物， 以其存在之形式、或以其酸或鹼之形式、或以藥理學上安全之形式，尤其是生理上可耐受之鹽之形式、或以其溶劑化物之形式，尤其是水合物之形式，選擇性地以其消旋物之形式、其純立體異構物，尤其是對映異構物或非對映異構物、或以立體異構物混合物之形式，尤其是任何比例之對映異構物或非對映異構物，以作為藥劑使用之用途，該藥劑係用於治療癌症，尤其是造血癌症，包括B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤，尤其是CLL及CML(慢性淋巴及慢性髓細胞性白血病)、ALL及AML(急性淋巴及急性髓細胞性白血病)、及神經膠質瘤。
根據本發明之優選者為含有根據本發明通式(I)結構之化合物，或衍生自通式(I)之通式(I-A)、(I-A-1)、(I-B)、或(I-B-1)子結構之化合物，以其存在之形式、或以其酸或鹼之形式、或以藥理學上安全之形式，尤其是生理上可耐受之鹽之形式、或以其溶劑化物之形式，尤其是水合物之形式，選擇性地以其消旋物之形式、其純立體異構物，尤其是對映異構物或非對映異構物、或以立體異構物混合物之形式，尤其是任何比例之對映異構物或非對映異構物，以作為藥劑使用之用途，該藥劑係用於治療代謝疾病，尤其是第二型糖尿病、代謝症候群、肥胖病/肥胖症、脂肪肝(非酒精誘發型)，及心血管疾病，尤其是動脈硬化、PAH(肺動脈高血壓)。
根據本發明之優選者為含有根據本發明通式(I)結構之化合物，或衍生自通式(I)之通式(I-A)、(I-A-1)、(I-B)、或(I-B-1)子結構之化合物，以其存在之形式、或以其酸或鹼之形式、或以藥理學上安全之形式，尤其是生理上可耐受之鹽之形式、或以其溶劑化物之形式，尤其是水合物之形式，選擇性地以其消旋物之形式、其純立體異構物，尤其是對映異構物或 非對映異構物、或以立體異構物混合物之形式，尤其是任何比例之對映異構物或非對映異構物，以作為藥劑使用之用途，該藥劑係用於治療心理異常，尤其是精神***、抑鬱症，尤其是雙極型或躁期躁鬱症、失智症、記憶喪失、廣泛性焦慮症(GAD)。
根據本發明之優選者為含有根據本發明通式(I)結構之化合物，或衍生自通式(I)之通式(I-A)、(I-A-1)、(I-B)、或(I-B-1)子結構之化合物，以其存在之形式、或以其酸或鹼之形式、或以藥理學上安全之形式，尤其是生理上可耐受之鹽之形式、或以其溶劑化物之形式，尤其是水合物之形式，選擇性地以其消旋物之形式、其純立體異構物，尤其是對映異構物或非對映異構物、或以立體異構物混合物之形式，尤其是任何比例之對映異構物或非對映異構物，以作為藥劑使用之用途，該藥劑係用於治療周圍與中樞神經系統疾病，尤其是巴金森氏症、多發性硬化症、阿滋海默氏症、中風、ALS(肌萎縮性脊髓側索硬化症)。
根據本發明之特別優選者為含有根據本發明通式(I)結構之化合物，或衍生自通式(I)之通式(I-A)、(I-A-1)、(I-B)、或(I-B-1)子結構之化合物，以其存在之形式、或以其酸或鹼之形式、或以藥理學上安全之形式，尤其是生理上可耐受之鹽之形式、或以其溶劑化物之形式，尤其是水合物之形式，選擇性地以其消旋物之形式、其純立體異構物，尤其是對映異構物或非對映異構物、或以立體異構物混合物之形式，尤其是任何比例之對映異構物或非對映異構物，以作為藥劑使用之用途，該藥劑係用於治療一種或多種下列疾病或症狀：風溼性關節炎、銀屑病關節炎、僵直性背椎炎(別赫捷列夫氏病)、牛皮癬、COPD(慢性阻塞性肺疾)及哮喘。
本發明亦提供一種治療發生於人類關節之發炎性疾病，尤其是風溼性關節炎、銀屑病關節炎、僵直性背椎炎(別赫捷列夫氏病)、痛風、骨關節炎；發生於皮膚之發炎性疾病，尤其是牛皮癬、異位性皮膚炎、扁平苔癬；發生於眼睛之發炎性疾病，尤其是葡萄膜炎；腸胃道疾病與症狀，尤其是發生於消化器官之發炎性疾病，尤其是克隆氏症、潰瘍性結腸炎、及膽囊及膽管與假息肉及幼年性息肉之急性與慢性發炎；發生於內臟之發炎性疾病，尤其是SLE(全身性紅斑性狼瘡)，包括狼瘡性腎炎、慢性***炎、間質性膀胱炎；增生性疾病，尤其是良性***增生；與黏液增生、發炎及/或呼吸道阻塞相關之呼吸道或肺部疾病，尤其是COPD(慢性阻塞性肺疾)、慢性支氣管炎、哮喘、肺部纖維化、過敏性及非過敏性鼻炎、阻塞型睡眠呼吸中止症、囊腫性纖維化、慢性鼻竇炎、肺氣腫、咳嗽、肺泡炎、ARDS(急性呼吸窘迫症候群)、肺水腫、支氣管擴張症、肺炎；纖維化病譜之疾病，尤其是肝纖維化、全身性硬化症、硬皮病；癌症，尤其是造血癌症，包括B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤，尤其是CLL及CML(慢性淋巴及慢性髓細胞性白血病)、ALL及AML(急性淋巴及急性髓細胞性白血病)、及神經膠質瘤；代謝疾病，尤其是第二型糖尿病、代謝症候群、肥胖病/肥胖症、脂肪肝(非酒精誘發型)，及心血管疾病，尤其是動脈硬化、PAH(肺動脈高血壓)；心理異常，尤其是精神***、抑鬱症，尤其是雙極型或躁期躁鬱症、失智症、記憶喪失、廣泛性焦慮症(GAD)；及/或周圍與中樞神經系統疾病，尤其是巴金森氏症、多發性硬化症、阿滋海默氏症、中風、ALS(肌萎縮性脊髓側索硬化症)等疾病之方法，其特徵為施以治療有效劑量之至少一含有通式(I)結構之根據本發明化合物，或衍生自通式(I)之通式(I-A)、(I-A-1)、 (I-B)、或(I-B-1)子結構之化合物，以其存在之形式、或以其酸或鹼之形式、或以藥理學上安全之形式，尤其是生理上可耐受之鹽之形式、或以其溶劑化物之形式，尤其是水合物之形式，選擇性地以其消旋物之形式、其純立體異構物，尤其是對映異構物或非對映異構物、或以立體異構物混合物之形式，尤其是任何比例之對映異構物或非對映異構物。
較佳者為一種治療發生於人類關節(尤其是風溼性關節炎、銀屑病關節炎、僵直性背椎炎(別赫捷列夫氏病)、痛風、骨關節炎)、皮膚(尤其是牛皮癬、異位性皮膚炎、扁平苔癬)、或眼睛(尤其是葡萄膜炎)發炎性疾病之方法，其特徵為施以治療有效劑量之至少一含有根據本發明通式(I)結構之化合物，或衍生自通式(I)之通式(I-A)、(I-A-1)、(I-B)、或(I-B-1)子結構之化合物，以其存在之形式、或以其酸或鹼之形式、或以藥理學上安全之形式，尤其是生理上可耐受之鹽之形式、或以其溶劑化物之形式，尤其是水合物之形式，選擇性地以其消旋物之形式、其純立體異構物，尤其是對映異構物或非對映異構物、或以立體異構物混合物之形式，尤其是任何比例之對映異構物或非對映異構物。
較佳者為一種治療發生於人類腸胃道疾病與症狀，尤其是發生於消化器官之發炎性疾病，尤其是克隆氏症、潰瘍性結腸炎、及膽囊及膽管與假息肉及幼年性息肉之急性與慢性發炎之方法，其特徵為施以治療有效劑量之至少一含有根據本發明通式(I)結構之化合物，或衍生自通式(I)之通式(I-A)、(I-A-1)、(I-B)、或(I-B-1)子結構之化合物，以其存在之形式、或以其酸或鹼之形式、或以藥理學上安全之形式，尤其是生理上可耐受之鹽之形式、或以其溶劑化物之形式，尤其是水合物之形式，選擇性地以其 消旋物之形式、其純立體異構物，尤其是對映異構物或非對映異構物、或以立體異構物混合物之形式，尤其是任何比例之對映異構物或非對映異構物。
較佳者為一種治療發生於人類發生於內臟之發炎性疾病，尤其是SLE(全身性紅斑性狼瘡)，包括狼瘡性腎炎、慢性***炎、間質性膀胱炎之方法，其特徵為施以治療有效劑量之至少一含有根據本發明通式(I)結構之化合物，或衍生自通式(I)之通式(I-A)、(I-A-1)、(I-B)、或(I-B-1)子結構之化合物，以其存在之形式、或以其酸或鹼之形式、或以藥理學上安全之形式，尤其是生理上可耐受之鹽之形式、或以其溶劑化物之形式，尤其是水合物之形式，選擇性地以其消旋物之形式、其純立體異構物，尤其是對映異構物或非對映異構物、或以立體異構物混合物之形式，尤其是任何比例之對映異構物或非對映異構物。
較佳者為一種治療發生於人類增生性疾病，尤其是良性***增生之方法，其特徵為施以治療有效劑量之至少一含有根據本發明通式(I)結構之化合物，或衍生自通式(I)之通式(I-A)、(I-A-1)、(I-B)、或(I-B-1)子結構之化合物，以其存在之形式、或以其酸或鹼之形式、或以藥理學上安全之形式，尤其是生理上可耐受之鹽之形式、或以其溶劑化物之形式，尤其是水合物之形式，選擇性地以其消旋物之形式、其純立體異構物，尤其是對映異構物或非對映異構物、或以立體異構物混合物之形式，尤其是任何比例之對映異構物或非對映異構物。
較佳者為一種治療發生於人類與黏液增生、發炎及/或呼吸道阻塞相關之呼吸道或肺部疾病，尤其是COPD(慢性阻塞性肺疾)、慢性支 氣管炎、哮喘、肺部纖維化、過敏性及非過敏性鼻炎、阻塞型睡眠呼吸中止症、囊腫性纖維化、慢性鼻竇炎、肺氣腫、咳嗽、肺泡炎、ARDS(急性呼吸窘迫症候群)、肺水腫、支氣管擴張症及/或肺炎之方法，其特徵為施以治療有效劑量之至少一含有根據本發明通式(I)結構之化合物，或衍生自通式(I)之通式(I-A)、(I-A-1)、(I-B)、或(I-B-1)子結構之化合物，以其存在之形式、或以其酸或鹼之形式、或以藥理學上安全之形式，尤其是生理上可耐受之鹽之形式、或以其溶劑化物之形式，尤其是水合物之形式，選擇性地以其消旋物之形式、其純立體異構物，尤其是對映異構物或非對映異構物、或以立體異構物混合物之形式，尤其是任何比例之對映異構物或非對映異構物。
較佳者為一種治療發生於人類中纖維化病譜之疾病，尤其是肝纖維化、全身性硬化症及/或硬皮病之方法，其特徵為施以治療有效劑量之至少一含有根據本發明通式(I)結構之化合物，或衍生自通式(I)之通式(I-A)、(I-A-1)、(I-B)、或(I-B-1)子結構之化合物，以其存在之形式、或以其酸或鹼之形式、或以藥理學上安全之形式，尤其是生理上可耐受之鹽之形式、或以其溶劑化物之形式，尤其是水合物之形式，選擇性地以其消旋物之形式、其純立體異構物，尤其是對映異構物或非對映異構物、或以立體異構物混合物之形式，尤其是任何比例之對映異構物或非對映異構物。
較佳者為一種治療人類癌症之方法，尤其是尤其是造血癌症，包括B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤，尤其是CLL及CML(慢性淋巴及慢性髓細胞性白血病)、ALL及AML(急性淋巴及急性髓細胞性白血病)、及神經膠質瘤，其特徵為施以治療有效劑量之至少一含有根據本發明通式(I)結構 之化合物，或衍生自通式(I)之通式(I-A)、(I-A-1)、(I-B)、或(I-B-1)子結構之化合物，以其存在之形式、或以其酸或鹼之形式、或以藥理學上安全之形式，尤其是生理上可耐受之鹽之形式、或以其溶劑化物之形式，尤其是水合物之形式，選擇性地以其消旋物之形式、其純立體異構物，尤其是對映異構物或非對映異構物、或以立體異構物混合物之形式，尤其是任何比例之對映異構物或非對映異構物。
較佳者為一種治療人類代謝疾病之方法，尤其是第二型糖尿病、代謝症候群、肥胖病/肥胖症、脂肪肝(非酒精誘發型)，及心血管疾病，尤其是動脈硬化、PAH(肺動脈高血壓)，其特徵為施以治療有效劑量之至少一含有根據本發明通式(I)結構之化合物，或衍生自通式(I)之通式(I-A)、(I-A-1)、(I-B)、或(I-B-1)子結構之化合物，以其存在之形式、或以其酸或鹼之形式、或以藥理學上安全之形式，尤其是生理上可耐受之鹽之形式、或以其溶劑化物之形式，尤其是水合物之形式，選擇性地以其消旋物之形式、其純立體異構物，尤其是對映異構物或非對映異構物、或以立體異構物混合物之形式，尤其是任何比例之對映異構物或非對映異構物。
較佳者為一種治療人類心理異常之方法，尤其是精神***、抑鬱症，尤其是雙極型或躁期躁鬱症、失智症、記憶喪失、廣泛性焦慮症(GAD)，其特徵為施以治療有效劑量之至少一含有根據本發明通式(I)結構之化合物，或衍生自通式(I)之通式(I-A)、(I-A-1)、(I-B)、或(I-B-1)子結構之化合物，以其存在之形式、或以其酸或鹼之形式、或以藥理學上安全之形式，尤其是生理上可耐受之鹽之形式、或以其溶劑化物之形式，尤其是水合物之形式，選擇性地以其消旋物之形式、其純立體異構物，尤其是對映異構 物或非對映異構物、或以立體異構物混合物之形式，尤其是任何比例之對映異構物或非對映異構物。
較佳者為一種治療人類周圍與中樞神經系統疾病之方法，尤其是巴金森氏症、多發性硬化症、阿滋海默氏症、中風、ALS(肌萎縮性脊髓側索硬化症)，其特徵為施以治療有效劑量之至少一含有根據本發明通式(I)結構之化合物，或衍生自通式(I)之通式(I-A)、(I-A-1)、(I-B)、或(I-B-1)子結構之化合物，以其存在之形式、或以其酸或鹼之形式、或以藥理學上安全之形式，尤其是生理上可耐受之鹽之形式、或以其溶劑化物之形式，尤其是水合物之形式，選擇性地以其消旋物之形式、其純立體異構物，尤其是對映異構物或非對映異構物、或以立體異構物混合物之形式，尤其是任何比例之對映異構物或非對映異構物。
較佳者為一種治療下列一種或多種人類疾病或症狀之方法：風溼性關節炎、銀屑病關節炎、僵直性背椎炎(別赫捷列夫氏病)、牛皮癬、COPD(慢性阻塞性肺疾)、哮喘、及第二型糖尿病及代謝症候群，其特徵為施以治療有效劑量之至少一含有根據本發明通式(I)結構之化合物，或衍生自通式(I)之通式(I-A)、(I-A-1)、(I-B)、或(I-B-1)子結構之化合物，以其存在之形式、或以其酸或鹼之形式、或以藥理學上安全之形式，尤其是生理上可耐受之鹽之形式、或以其溶劑化物之形式，尤其是水合物之形式，選擇性地以其消旋物之形式、其純立體異構物，尤其是對映異構物或非對映異構物、或以立體異構物混合物之形式，尤其是任何比例之對映異構物或非對映異構物。
施用於個人或患者之活性成分劑量各不相同，且係取決於患 者之體重、年齡、與病史，及施用類型、適應症及病症嚴重程度。通常為0.01至500毫克/公斤體重之至少一含有根據本發明通式(I)結構之化合物，或衍生自通式(I)之通式(I-A)、(I-A-1)、(I-B)、或(I-B-1)子結構之化合物，尤其是0.05至50毫克/公斤，以0.1至25毫克/公斤較佳。
根據本發明之化合物可採用此處所描述之方法或以類似方法製備而成。
可根據有機化學領域之通常知識、或如此處所描述之方式(參照下列反應流程)、或相似方式，合成根據本發明之化合物。本文所描述之合成途徑之反應條件已為熟悉該項技術之人所知，且於本文之合成實例中以例證說明部份情況。
i)式(IV)4-羥基嘧啶化合物之合成
ii)以一氯化劑將式(IV)之4-羥基嘧啶化合物氯化，以形成化合物(VII)
iii)以式(VIII)之化合物催化式(VII)4-氯嘧啶化合物之過度 金屬反應，以形成式(IX)之化合物
在化學基團U~V代表CR7R8-CR7R8(例如CH2-CH2)或N=CR7(例如N=CH)之情況下，使用鈀催化劑進行所謂之布赫瓦爾德反應(Buchwald reaction)。在化學基團U~V代表CR7=CR7(例如CH=CH)之情況下，該反應係在銅催化劑存在之條件下進行。
iv)若U~V代表C(=O)-CR7R8(例如C(=O)-CH2)，可採用下列2-步驟程序，由式(VII)之4-氯嘧啶化合物開始，形成式(IX)化合物
式(X)胺化合物與式(VII)4-氯嘧啶化合物之布赫瓦爾德反應，及後續之分子內醯胺化反應(試劑：三氟醋酸酐及二異丙基乙基胺類之鹼)。
v)若U~V代表CR7=N(例如CH=N)，可採用下列3-步驟程序，由式(VIII)之4-氯嘧啶開始，形成式(IX)之化合物
(反應流程5)
式(XII)胺化合物與式(VII)4-氯嘧啶化合物之布赫瓦爾德反應。之後，將式(XIII)化合物之硝基還原，並將產物(XIV)與甲酸衍生物反應(例如原甲酸三乙酯)，以製備式(IX)化合物，其中，U~V代表CR7=N(CH=N)。
vi)若U~V代表C(=O)-O，可採用下一2-步驟程序，由式(VII)之4-氯嘧啶開始，形成式(IX)化合物
對式(XV)之胺化合物與式(VII)之4-氯嘧啶化合物進行布赫瓦爾德反應，隨後將1,1'-羰基二咪唑(CDI)同等光氣類與式(IX)之化合物反應，其中，U~V代表C(=O)-O。
vii)藉由以酸性或鹼性脂類裂解式(XVII)之化合物，以合成式(XVIII)之目標化合物
(反應流程7)
viii)式(XIX)之硫醚化合物氧化為相對應之亞碸(XX)
ix)式(XIX)之硫醚化合物氧化為相對應之碸(XXI)
x)式(XXII)之化合物與式(VIII)之化合物反應，以形成式(XXIII)之化合物，其中，U~V代表CR7R8-CR7R8(例如CH2-CH2)
除非另有指明，自由基Rx於上述方法所使用化合物之通式中之定義如下：Rx 為(C1-C6)烷基，以甲基較佳。
根據本發明之化合物詳列於下表，但本發明不限於此。
下列表格中使用了以下縮寫：Me=甲基(methyl)，Et=乙基(ethyl)，位置=LCO2R3基團(表1)或OCH2COR4基團(表2)之鍵結位置，
根據本發明之藥劑、藥物及醫藥組合物之形式及施用形式可為液體、半固體或固體劑量型式，及可為例如，注射溶液、滴劑、汁液、糖漿、噴霧劑、懸浮液、顆粒劑、片劑、丸粒、經皮治療系統、膠囊劑、硬膏劑、塞劑、軟膏劑、霜劑、洗劑、凝膠劑乳化液、或氣化噴霧劑(aerosols)，且除了至少一根據本發明通式(I)結構之化合物，或衍生自通式(I)之通式(I-A)、(I-A-1)、(I-B)、或(I-B-1)等子結構以外，根據藥物形式及取決於給藥途徑，該等含有藥物輔助物質，例如載體材料、充填劑、溶劑、稀釋劑、表面活性物質、染料、防腐劑、分解劑、助滑添加劑、潤滑劑、調味劑及/或結合劑。該等輔助物質可為，例如水、乙醇、2-丙醇、甘油、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、葡萄糖、果糖、乳糖、蔗糖、右旋糖、糖蜜、澱粉、改質澱粉、明膠、山梨醇、肌醇、甘露醇、微晶纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、乙酸纖維素、蟲膠、鯨蠟醇、聚乙烯氫吡咯酮、石蠟、蠟、天然及合成橡膠、***膠、海藻膠、葡聚糖(dextran)、飽和及不飽和脂肪酸、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸鈉、食用油、芝麻油、椰子油、花生油、大豆油、卵磷脂、乳酸鈉、聚氧乙烯及聚氧丙烯脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、山梨酸、安息香酸、檸檬酸、抗壞血酸、單寧酸、氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、氧化鎂、氧化鋅、二氧化矽、氧化鈦、二氧化鈦、硫酸鎂、硫酸鋅、硫酸鈣、鉀鹼(potash)、磷酸鈣、磷酸氫鈣、溴化鉀、碘化鉀、滑石、高嶺土、果膠、聚乙烯聚吡咯烷酮(crospovidone)、洋菜及皂土。
輔助物質與其用量之選擇，取決於該藥劑/藥物是否經口 服、皮下、非口服、靜脈內、***、肺臟、腹膜內、經皮、肌肉內、鼻腔、頰、或直腸等方式施藥，例如治療皮膚、黏膜及眼睛之感染。包括片劑、錠劑、膠囊、顆粒劑、滴劑、汁液及糖漿在內之製備形式適用於口服投藥；溶液、懸浮液、易於復水之粉末等吸入劑及噴霧劑適用於非口服、局部及吸入性投藥。儲存製劑、溶解形式，或硬膏劑形式之根據本發明總體結構(I)之化合物，選擇性地添加促進皮膚穿透性之藥劑，適用於經皮投藥之製劑。適用於經直腸、黏膜、非經口服、口服、或經皮投藥之製劑形式，可於延遲釋放之方式傳送根據本發明總體結構(I)之化合物。
根據本發明之藥劑及醫藥組合物，係使用醫藥配方之先前技術中熟知之試劑、設備、方法、及程序所製備而成，例如「雷明頓藥物科學(Remington's Pharmaceutical Sciences)」Ed.A.R.Gennaro，第17版，麥克出版公司(Mack Publishing Company)，Easton PD(1985)之描述，尤其是第8部分，第76至93章。
因此，例如，如片劑之固體配方中，可將該藥劑之活性成分，即具有式(I)總體結構、或衍生自通式(I)之式(I-A)、(I-A-1)、(I-B)、或(I-B-1)等子結構之化合物、或其藥理學上可接受鹽類之其中之一與藥物載體，例如常規片劑成分，如玉米澱粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸鎂、磷酸氫鈣或藥理學上可接受之橡膠，及藥學稀釋劑，例如水，一起打碎，使其形成一固體組合物，其含有均勻分佈之根據本發明化合物或其藥理學上可接受之鹽類。均勻分佈應理解為指活性成分係平均地分佈於整體組合物中，使該組合物可被容易地分為具有完全等效之單一單位劑量形式，例如片劑、丸劑、或膠囊。隨後將該固體組合物分為單一單位之劑量形式。 亦可將根據本發明藥劑或根據本發明組合物之片劑或丸劑塗層或以另一種方式配藥，以提供一延遲釋放之藥劑形式。適用之被膜劑包括聚合酸及聚合酸與例如蟲膠、鯨蠟醇及/或乙酸纖維素等物質之混合物。
施用於患者之活性成分劑量，會因患者之體重、年齡及病史，以及用藥方式、所應用之適應症、及疾病之嚴重程度而有所不同。常規上施用之劑量為0.01至500毫克/公斤體重之至少一含有式(I)總體結構之根據本發明或衍生自式(I)之式(I-A)、(I-A-1)、(I-B)子結構之化合物，以0.1至25毫克/公斤較佳。
於實驗之描述中使用了下列縮寫：eq.=當量(equivalent)；calc.=計算值(calculated)；BINAP=2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl)；BOP=(苯並三氮唑-1-基氧基)三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸鹽((benzotriazol-1-yloxy)tris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate)；CDI=羰基二咪唑(carbonyldiimidazole)；dba=二亞苄基丙酮(dibenzylidene-acetone)；DMAP=N,N-二甲基-4-吡啶胺(N,N-dimethylformamide)；DME=1,2-乙二醇二甲醚(1,2-dimethoxyethane)；DMF=N,N-二甲基甲醯胺(N,N-dimethylformamide)；DMSO=二甲基亞碸(dimethylsulfoxide)；EDCl=1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid hydrochloride)；f.=發現(found)；d=天(day)；HATU=(1-[雙(二甲胺基)甲烯基]-1H-1,2,3-三氮唑[4,5-b]吡啶3-六氟磷酸酯)((1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium3-oxid hexafluorophosphate))；HOBt=羥基苯並***(hydroxybenzotriazole)；h=小時(hour)；min=分鐘(minute)；MMPP=單 過氧化酞酸鎂六水(magnesium monoperoxyphthalate hexahydrate)；NMP=N-甲基-2-吡咯烷酮(N-methyl-2-pyrrolidone)；Rt=滯留時間(retention time)；TBTU=N,N,N',N'-四甲基-O-(苯並***-1-基)脲四氟硼酸鹽(N,N,N',N'-tetramethyl-O-(benzotriazol-1-yl)uronium tetrafluoroborate)；tBuXPhos=2-二-叔丁膦基-2,4,6-三異丙基-1,1-聯苯(2-di-tert-butylphosphino-2,4,6-triisopropyl-1,1-biphenyl)；tert=三級(tertiary)；THF=四氫呋喃(tetrahydrofuran)；TOFMS=飛行時間質譜儀(time-of-flight mass spectrometer)；ES-MS=電灑質譜法(electrospray mass spectrometry，ES-MS)；APCI=大氣壓力化學游離法(atmospheric pressure chemical ionization)。
採用下列高效能液相層析(HPLC)/MS分析方法：
方法1：
管柱：Ascentis Express C18，2.7微米，3公分x 2.1毫米；管柱溫度：30℃；注入體積：1微升；時間停滯系統(Dead time system)：0.2min；偵測：MM-ES+APCI+DAD(254nm)；移動相A：水/0.1%甲酸；移動相B：甲醇/0.1%甲酸；梯度：
方法2：
硬體：安捷倫(Agilent)1290 Infinity UHPLC-TOF聯用系統；UV：190-400奈米；管柱：安捷倫Zorbax SB-C18，Rapid Resolution HD，1.8微米；管柱溫度：80℃；偵測：安捷倫6224飛行時間質譜儀；離子源：雙重電灑游離法(dual ESI)；移動相A：水/0.1%甲酸；移動相B：乙腈/0.1%甲酸；梯度：
方法3：
管柱：XBridge C18(150mm x 4.6mm，5.0μm)；管柱溫度：35℃；流動速率：1.0毫升/分鐘；注入體積：3微升；偵測：215及254奈米；移動相A：乙腈；移動相B：溶於水之醋酸銨10mM；梯度：
編號1合成實例：2-(1-(2-(3-氟-4-甲氧苯基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)吲哚啉-5-基)乙酸(2-(1-(2-(3-Fluoro-4-methoxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]-pyrimidin-4-yl)indolin-5-yl)acetic acid)(化合物編號1-01)
1a)2-(3-氟-4-甲氧苯基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-胺(2-(3-Fluoro-4-methoxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-amine)
將叔丁醇鉀(160毫克，1.43毫莫耳)加至溶於均三甲苯(mesitylene)(5毫升)之3-氟-4-甲氧基苯腈(1.0公克，6.62毫莫耳)及乙二腈(0.85毫升，7.48毫莫耳)溶液中，將該混合物於130℃攪拌1小時。隨後將該反應混合物冷卻，並以水(10毫升)稀釋。將沉澱出之固體濾出，以水(3x 5毫升)及二***(3 x 5毫升)洗滌並乾燥。米色固體。產量：1.29公克(理論值之75%)。
13C-核磁共振(101MHz，DMSO-d6，δ ppm)：21.4、26.8、33.6、56.0、113.16、113.17、113.3、114.3、114.5、123.80、123.84、131.69、131.76、148.3、148.4、150.0、152.4、160.0、160.57、160.60、171.2。
1b)2-(3-氟-4-甲氧苯基)-6,7-二氫-3H-環戊[d]嘧啶-4(5H)-酮(2-(3-Fluoro-4-methoxyphenyl)-6,7-dihydro-3H-cyclopenta[d]pyrimidin-4(5H)-one)
將亞硝酸鈉(2.4公克，34.79毫莫耳)加至室溫之溶於水及乙酸(分別為15毫升)之前述1a)產物溶液中(3.0公克，11.57毫莫耳)，將該混合物於90℃攪拌30分鐘。將該混合物冷卻，並添加水(100毫升)。將沉澱出之固體濾出，以水(3x 5毫升)及二***(3 x 5毫升)洗滌並乾燥。米色固體。產量：2.17公克(理論值之72%)。
13C-核磁共振(101MHz，DMSO-d6，δ ppm)：20.7、27.0、34.3、56.2、113.56、113.57、114.8、115.0、121.8、124.54、124.56、125.0、149.66、149.76、149.82、152.2、155.3、160.9、169.2。
1c)4-氯-2-(3-氟-4-甲氧苯基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶(4-Chloro-2-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidine)
將根據1b)指示所獲得之溶於***(5毫升，14.0毫莫耳)之嘧啶懸浮液(1.0公克，3.84毫莫耳)於100℃攪拌2小時。隨後將經冷卻之反應溶液倒入冰(50公克)中，以二氯甲烷(4 x 20毫升)萃取。將合併有機萃取物以矽凝膠過濾並濃縮。米色固體。產量：815毫克(理論值之76%)。
13C-核磁共振(101MHz，CDCl3，δ ppm)：21.4、28.9、34.8、56.2、112.74、112.76、115.9、116.1、124.68、124.71、129.92、129.99、131.0、150.0、150.1、151.1、153.5、156.9、163.02、163.05、176.6。
1d)2-(1-(2-(3-氟-4-甲氧苯基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)吲哚啉-5-基)乙酸甲酯(2-(1-(2-(3-Fluoro-4-methoxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)indolin-5-yl)acetic acid methyl ester)
於氬氣中，將碳酸銫(391毫克，1.27毫莫耳)、BINAP(48毫克，0.08毫莫耳)、及乙酸鈀(II)(18毫克，0.08毫莫耳)加至溶於無水1,4-二氧陸圜(5毫升)之源自1c)之氯化合物(388毫克，1.39毫莫耳)及2-(吲哚啉-5-基)乙酸甲酯(242毫克，1.27毫莫耳)。將該反應混合物於95℃攪拌1小時，隨後以管柱色層分析法[矽凝膠60；環己烷/乙酸乙酯3：1]純化。淡黃色固體。產量：146毫克(理論值 之26%)。
LC-MS(方法1)：Rt=3.7分鐘，m/z：[M+H]+=434.2。
13C-核磁共振(101MHz，CDCl3，δ ppm)：22.2、28.5、31.1、34.2、40.7、50.6、52.0、56.2、110.0、112.8、115.5、115.8、116.0、116.3、124.5、125.6、127.8、128.1、132.1、143.3、149.5、151.0、153.5、157.4、172.3。
1e)2-(1-(2-(3-氟-4-甲氧苯基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)吲哚啉-5-基)乙酸(2-(1-(2-(3-Fluoro-4-methoxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)indolin-5-yl)acetic acid)
將1N之氫氧化鈉溶液(1.08毫升，1.08毫莫耳)加至溶於甲醇(5毫升)及1,4-二氧陸圜(5毫升)之源自1d)之甲基酯(146毫克，0.34毫莫耳)，將該混合物於95℃(油溫)攪拌20分鐘。添加1N之氫氯酸(1.35毫升)，並將該混合物於旋轉蒸發器濃縮。將沉澱所得之固體濾出，以水(3 x 2毫升)洗滌，並於真空乾燥。無色固體。產量：123毫克(理論值之86%)。熔點範圍：195-200℃。
LC-MS(方法1)：Rt=3.5分鐘，m/z：[M+H]+=420.3。
13C-核磁共振(101MHz，DMSO-d6，δ ppm)：21.5、27.9、30.2、33.9、40.2、49.9、56.0、113.5、114.4、114.6、115.3、115.4、124.0、125.7、127.5、128.4、131.2、131.3、132.0、142.7、148.7、148.8、150.0、152.5、156.9、159.7、159.8、172.9、174.4。
編號2合成實例：2-(1-(2-(4-甲氧苯基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]-嘧啶-4-基)吲哚啉-5-基)乙酸(2-(1-(2-(4-Methoxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin--4-yl)indolin-5-yl)acetic acid)(化合物編號1-03)
2a)2-(4-甲氧苯基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-胺 (2-(4-Methoxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-amine)
以類似1a)之指示，以4-甲氧基苯腈(5.00公克，37.60毫莫耳)及乙二腈(4.82毫升，4.59公克，42.40毫莫耳)合成。所得之目標化合物為米色固體。產量：5.68公克(理論值之63%)。
LC-MS(方法1)：Rt=2.5分鐘，m/z：[M+H]+=242.3。
13C-核磁共振(101MHz，CDCl3，δ ppm)：21.0、26.8、33.7、55.1、112.8、113.3、128.9、131.1、159.9、160.5、161.7、171.1。
2b)2-(4-甲氧苯基)-6,7-二氫-3H-環戊[d]嘧啶-4(5H)-酮(2-(4-Methoxyphenyl)-6,7-dihydro-3H-cyclopenta[d]pyrimidin-4(5H)-one)
目標化合物係以類似1b)之指示，以2-(4-甲氧苯基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-胺(5.65公克，23.41毫莫耳)製備而成。黃色固體。產量：3.21公克(理論值之57%)。
LC-MS(方法1)：Rt=3.15分鐘，m/z：[M+H]+=243.2。
13C-核磁共振(101MHz，DMSO-d6，δ ppm)：20.7、27.0、34.4、55.4、113.9、121.3、124.6、129.3、156.2、160.9、161.7、169.2。
2c)4-氯-2-(4-甲氧苯基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶(4-Chloro-2-(4-methoxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidine)
將源自2b)之嘧啶酮(3.21公克，13.25毫莫耳)及***(17毫升，28.36公克，188.0毫莫耳)於100℃(油浴溫度)攪拌2小時。將冰水(300毫升)分次加至該反應混合物，於冷卻同時，將該混合物攪拌20分鐘。以二氯甲烷萃取，將合併有機相以硫酸鎂乾燥，過濾，並於真空環境蒸發。褐色固體。產量：3.07公克(理論值之89%)。
LC-MS(方法1)：Rt=4.05分鐘，m/z：[M+H]+=261.2。
13C-核磁共振(101MHz，CDCl3，δ ppm)：21.4、28.8、34.6、55.4、113.9、 128.4、130.2、130.8、157.5、162.3、163.4、175.8。
2d)2-(1-(2-(4-甲氧苯基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)吲哚啉-5-基)乙酸甲酯(2-(1-(2-(4-Methoxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)indolin-5-yl)acetic acid methyl ester)
目標化合物係以類似1d)之指示，以4-氯-2-(4-甲氧苯基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶(203毫克，0.78毫莫耳)及2-(吲哚啉-5-基)乙酸甲酯(150毫克，0.78毫莫耳)製備而成。米色固體。產量：275毫克(理論值之85%)。
LC-MS(方法1)：Rt=3.5分鐘，m/z：[M+H]+=416.3。
13C-核磁共振(101MHz，CDCl3，δ ppm)：22.1、28.5、31.0、34.4、40.7、50.5、52.0、55.3、113.7、114.9、116.2、125.4、127.3、128.0、129.7、130.9、131.9、143.6、157.4、161.3、162.0、172.4、174.6。
2e)2-(1-(2-(4-甲氧苯基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)吲哚啉-5-基)乙酸(2-(1-(2-(4-Methoxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)indolin-5-yl)acetic acid)
以相似於1e)之指示，以皂化作用使用從2d)獲得之甲基酯(253毫克，0.61毫莫耳)所製備而成。無色固體。產量：223毫克(理論值之91%)；熔點範圍：220-222℃。
LC-MS(方法1)：Rt=3.3分鐘，m/z：[M+H]+=402.3。
13C-核磁共振(101MHz，DMSO-d6，δ ppm)：21.5、27.9、30.2、33.9、40.1、49.8、55.2、113.8、114.7、115.4、125.6、127.6、128.2、129.0、130.6、131.9、142.9、156.9、160.8、160.9、172.9、174.3。
編號3合成實例：2-(1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊 [d]嘧啶-4-基)吲哚啉-5-基)乙酸(2-(1-(2-(5-Chlorothiophen-2-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]-pyrimidin-4-yl)indolin-5-yl)acetic acid)(化合物編號1-13)
3a)2-(1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)吲哚啉-5-基)乙酸甲酯(2-(1-(2-(5-Chlorothiophen-2-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)indolin-5-yl)acetic acid methyl ester)
以類似1d)之指示，由2-(吲哚啉-5-基)乙酸甲酯(95.6毫克，0.5毫莫耳)及4-氯-2-(5-氯噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶(135.6毫克，0.5毫莫耳)製備而成。黃色固體。產量：89毫克(理論值之41%)。
13C-核磁共振(101MHz，CDCl3，δ ppm)：22.1、28.5、29.8、31.2、34.1、40.7、50.4、52.0、109.5、115.3、116.8、125.1、125.5、125.6、127.4、128.1、128.1、130.3、143.1、157.1、172.3。
3b)2-(1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)吲哚啉-5-基)乙酸(2-(1-(2-(5-Chlorothiophen-2-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)indolin-5-yl)acetic acid)
將1N之氫氧化鈉溶液(0.23毫升)加至源自3a)之溶於甲醇(2毫升)之酯，將該混合物於70℃攪拌4小時。於該反應混合物中添加1N之氫氯酸(0.23毫升)。將沉澱出之固體濾出，以水及甲醇洗滌並乾燥。淡褐色固體。產量：63毫克(理論值之78%)；熔點範圍：185-191℃。
13C-核磁共振(101MHz，DMSO-d6，δ ppm)：21.4、27.8、30.4、33.7、40.2、49.7、115.6、115.9、125.6、127.0、127.7、128.2、128.8、130.9、132.0、142.5、142.7、156.6、156.7、172.9、174.2。
編號4合成實例：2-(1-(2-(5-氟噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)吲哚啉-5-基)乙酸(2-(1-(2-(5-Fluorothiophen-2-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimi-din-4-yl)indolin-5-yl)acetic acid)(化合物編號1-15)
4a)2-(5-氟噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-醇(2-(5-Fluorothiophen-2-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-ol)
將叔丁醇鉀(1.34公克，12毫莫耳)加至溶於均三甲苯(50毫升)之5-氟噻吩-2-碳化睛(1.52公克，12毫莫耳)及2-胺基-1-環戊烯甲酸乙酯(1.55公克，10毫莫耳)溶液，並將該混合物於150℃攪拌4小時。隨後添加1N之氫氯酸(12毫升)，並將沉澱出之固體濾出，以乙酸乙酯洗滌並乾燥。米色固體。產量：1.3公克(理論值之55%)。
LC-MS(方法1)：Rt=3.42分鐘，m/z：[M+H]+=237.2。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：1.97(m，2H)、2.64(m，2H)、2.76(m，2H)、6.86(dd，J=2.0、4.3、1H)、7.88(s，1H)、12.67(s，1H)。
4b)4-氯-2-(5-氟噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶(4-Chloro-2-(5-fluorothiophen-2-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidine)
將由4a)獲得之嘧啶酮(1.3公克，5.5毫莫耳)及***(5毫升)懸浮液於95℃(油溫)攪拌2小時。隨後將該混合物倒入冰水中(50毫升)(放熱反應)，將所得之乳化液以氯化鈉飽和並以二氯甲烷萃取。將合併有機相以硫酸鎂乾燥，以矽凝膠過濾，並於真空環境濃縮。黃色固體。產量：928毫克(理論值之66%)。
LC-MS(方法1)：Rt=4.09分鐘，m/z：[M]+=255.1。
1H-核磁共振(400MHz，CDCl3，δ ppm)：2.16(m，2H)、2.96(m，2H)、3.04(m，2H)、6.50(dd，J=1.7、4.2，1H)、7.64(dd(t-like)、J=4.1，1H)。
13C-核磁共振(101MHz，CDCl3，δ ppm)：21.3、28.8、34.6、109.1(d，JC,F=11)、126.2(d，JC,F=3.9)、130.3(d，JC,F=3.6)、130.8(d，JC,F=1.1)、156.6、160.1(d，JC,F=1.4)、168.5(d，JC,F=294)、176.5。
4c)2-(1-(2-(5-氟噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)吲哚啉-5-基)乙酸甲酯(2-(1-(2-(5-Fluorothiophen-2-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)indolin-5-yl)acetic acid methyl ester)
2-(吲哚啉-5-基)乙酸甲酯(191毫克，1毫莫耳)與4-氯-2-(5-氟噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶(255毫克，1毫莫耳)之反應與1d)指示相似。於該反應混合物中添加水，並以乙酸乙酯萃取該混合物。將合併有機相以硫酸鎂乾燥並濃縮。以管柱色層分析法[矽凝膠60；環己烷/乙酸乙酯2：1]純化殘留物。無色固體。產量：316毫克(理論值之77%)。
LC-MS(方法1)：Rt=4.07分鐘，m/z：[M+H]+=410.1。
1H-核磁共振(400MHz，CDCl3，δ ppm)：2.08(m，2H)、2.94(m，2H)、3.12-3.20(4H)、3.60(s，2H)、3.70(s，3H)、4.31(m，2H)、6.50(dd，J=1.7、4.1、1H)、7.14-7.17(2H)、7.58(s(寬譜)，1H)、8.14(d，J=8.2，1H)。
13C-核磁共振(101MHz，CDCl3，δ ppm)：22.1、28.5、31.1、34.3、40.7、50.4、52.0、108.6(d，JC,F=10.6)、115.0、116.6、124.4、125.4、127.7、127.7、128.0、131.9、132.4、143.3、157.1、166.0(d，JC,F=295)、172.3、174.1。
4d)2-(1-(2-(5-氟噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)吲哚啉-5-基)乙酸(2-(1-(2-(5-Fluorothiophen-2-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)indolin-5-yl)acetic acid)
將1N之氫氧化鈉溶液(1毫升)加至源自4c)之溶於甲醇(3毫升)之酯(306毫 克，0.75毫莫耳)中，將該混合物於60℃攪拌2小時。添加2N之氫氯酸(0.5毫升)，將沉澱出之固體濾出，以水洗滌並乾燥。無色固體。產量：246毫克(理論值之83%)。
LC-MS(方法1)：Rt=3.84分鐘，m/z：[M+H]+=396.2。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：2.00(m，2H)、2.83(m，2H)、3.12-3.20(4H)、3.51(s，2H)、4.35(m，2H)、6.80(dd，J=2.0、4.2，1H)、7.09-7.13(2H)、7.53(d(t-like)，J=4.1，1H)、8.11(d，J=8.2，1H)。
13C-核磁共振(101MHz，DMSO-d6，δ ppm)：21.4、27.8、30.3、33.6、40.1、49.7、109.6(d，JC,F=11.1)、115.3、115.9、124.3(d，JC,F=4.3)、125.6、127.6、128.6、132.0、132.4(d，JC,F=2.4)、142.5、156.6、156.9、166.0(d，JC,F=290)、172.8、174.1。
編號5合成實例：2-(1-(2-(3-氯-4-甲氧苯基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)吲哚啉-5-基)乙酸(2-(1-(2-(3-Chloro-4-methoxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]-pyrimidin-4-yl)indolin-5-yl)acetic acid)(化合物編號1-02)
5a)2-(3-氯-4-甲氧苯基)-6,7-二氫-3H-環戊[d]嘧啶-4(5H)-酮(2-(3-Chloro-4-methoxyphenyl)-6,7-dihydro-3H-cyclopenta[d]pyrimidin-4(5H)-one)
將2-氧代環戊烷羧酸甲酯(2.37公克，16.69毫莫耳)、3-氯-4-甲氧苄脒鹽酸鹽(3-chloro-4-methoxybenzimidamide hydrochloride)(1.82公克，8.22毫莫耳)、及碳酸銫(3.21公克，9.86毫莫耳)懸浮於DMF中，並將該懸浮液於150℃(油浴溫度)攪拌2小時。隨後將DMF蒸餾出，並以色層分析法[矽凝膠60；二***，隨後以THF/甲醇10：1]純化殘留物。米色固體。產量：438毫克(理論值之19%)。
LC-MS(方法1)：Rt=3.45分鐘，m/z：[M+H]+=277.2。
13C-核磁共振(101MHz，DMSO-d6，δ ppm)：20.7、27.0、34.2、56.4、112.6、121.3、127.9、129.0、156.8、160.8。該等訊號於某些情況中為寬譜。僅有清晰之訊號會被記錄。
5b)4-氯-2-(3-氯-4-甲氧苯基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶(4-Chloro-2-(3-chloro-4-methoxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidine)
將源自5a)之嘧啶(419毫克，1.51毫莫耳)懸浮於***(4毫升)中，將該懸浮液於室溫攪拌16小時。隨後將該反應混合物倒入冰水(30毫升)中，並以二氯甲烷(3 x 10毫升)萃取。將合併有機相以硫酸鎂乾燥、過濾，並於真空環境蒸發。米色固體。產量：365毫克(理論值之82%)。
LC-MS(方法1)：Rt=4.2分鐘，m/z：[M+H]+=295.1。
13C核磁共振(101MHz，CDCl3，δ ppm)：21.4、28.9、34.8、56.2、111.5、122.8、128.1、130.1、130.2、131.1、157.0、157.1、162.8、176.6。
5c)2-(1-(2-(3-氯-4-甲氧苯基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)吲哚啉-5-基)乙酸甲酯(2-(1-(2-(3-Chloro-4-methoxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)indolin-5-yl)acetic acid methyl ester)
以與源自5b)之氯化合物350毫克，1.20毫莫耳)及2-(吲哚啉-5-基)乙酸甲酯(230毫克，1.20毫莫耳)之指示1d)相似之方法製備而成。米色固體。產量：205毫克(理論值之38%)。
LC-MS(方法1)：Rt=3.9分鐘，m/z：[M+H]+=450.2。
13C-核磁共振(101MHz，DMSO-d6，δ ppm)：21.5、27.8、30.2、33.9、39.7、49.9、51.6、56.2、112.6、115.4、115.5、121.0、125.6、127.5、127.5、128.8、 131.5、132.1、142.9、155.9、156.9、159.6、171.8、174.5。
5d)2-(1-(2-(3-氯-4-甲氧苯基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)吲哚啉-5-基)乙酸(2-(1-(2-(3-Chloro-4-methoxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)indolin-5-yl)acetic acid)
以類似1e)指示之方法令源自5c)之甲基酯(190毫克，0.42毫莫耳)進行反應。米色固體。產量：163毫克(理論值之89%)；熔點：127℃。
LC-MS(方法1)：Rt=3.7分鐘，m/z：[M+H]+=436.2。
13C-核磁共振(101MHz，DMSO-d6，δ ppm)：21.4、27.9、30.3、33.7、40.2、49.9、56.3、112.6、115.4、115.6、121.0、125.7、127.4、127.6、128.6、128.8、131.1、132.1、142.6、156.0、156.9、159.3、172.9、173.9。
編號6合成實例：2-(1-(2-(3-氯-4-甲氧苯基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)乙酸(2-(1-(2-(3-Chloro-4-methoxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]-pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-yl)acetic acid)(化合物編號1-59)
6a)5-碘基-1H-吲唑(5-Iodo-1H-indazole)
於0℃，將溶於水(40毫升)之亞硝酸鈉(2.7公克，39.1毫莫耳)逐滴加至溶於6N氫氯酸(73.7毫升)之1-H-吲唑-5-胺(5.2公克，39.1毫莫耳)。進而於0℃將所得之混合物逐滴加至溶於水(60毫升)之碘化鉀溶液(26.9公克，162毫莫耳)，並將該混合物於室溫攪拌3小時。隨後以乙酸乙酯(4 x 30毫升)萃取該反應混合物，並以10%重量/體積比之硫代硫酸鈉溶液(4 x 30毫升)及食鹽水(2 x 30毫升)洗滌合併有機相，以硫酸鎂乾燥，並濃縮。褐色固體。產量：8.64公克(理論值之90%)。
13C核磁共振(101MHz，CDCl3，δ ppm)：84.4、111.7、125.6、129.9、133.4、 135.4、139.0。
6b)5-碘基-1-(4-甲氧基芐基)-1H-吲唑(5-Iodo-1-(4-methoxybenzyl)-1H-indazole)
將4-甲氧基芐氯(4.03毫升，4.65公克，29.68毫莫耳)加至一溶於DMF(25毫升)之5-碘基-1H-吲唑(5.54公克，24.73毫莫耳)、碘化鈉(741毫克，4.95毫莫耳)、及碳酸銫(9.67公克，29.68毫莫耳)溶液中，隨後將該混合物於室溫攪拌16小時。於該懸浮液中添加乙酸乙酯(30毫升)及水(30毫升)。將有機相分離並以水(2 x 15毫升)及食鹽水(2 x 15毫升)洗滌，以硫酸鎂乾燥，過濾並通過真空蒸發加以濃縮。以管柱色層分析法[矽凝膠60；環己烷/乙酸乙酯9：1]純化殘留物。分離出所需之胺2.82公克(理論值之31%)呈無色固體狀及區域異構體(regioisomer)2.16公克(理論值之24%)。
LC-MS(方法1)：Rt=3.95分鐘，m/z：[M+H]+=365.1。區域異構體：LC-MS(方法1)：Rt=3.85分鐘，m/z：[M+H]+=365.1。
13C核磁共振(101MHz，CDCl3，δ ppm)：52.8、55.2、83.9、111.2、114.2、126.9、128.4、128.6、130.0、132.1、134.6、138.4、159.3。區域異構體：13C核磁共振(101MHz，CDCl3，δ ppm)：55.3、57.1、85.8、114.4、119.3、121.6、124.3、127.2、129.1、129.7、134.5、147.2、159.8。
6c)2-(1-(4-甲氧苄基)-1H-吲唑-5-基)乙酸乙酯(2-(1-(4-Methoxybenzyl)-1H-indazol-5-yl)acetic acid ethyl ester)
將氯乙酸乙酯(7.77公克，6.79毫升，63.40毫莫耳)及三氟乙酸(341毫克，230微升，2.99毫莫耳)加至一懸浮於DMF(23毫升)之由6b)獲得之碘化合物(2.31公克，6.34毫莫耳)、錳(3.48公克，63.40毫莫耳)、溴化鎳(II)(275毫克，1.26毫莫耳)、及2,2-聯吡啶(197毫克，1.26毫莫耳)懸浮液中，以熱風機將該混合物稍微加熱，至反應開始(高度放熱反應)。隨後將該混合物於60℃(油浴溫 度)攪拌1小時，之後添加乙酸乙酯(30毫升)及1N之氫氯酸(20毫升)。將錳殘留物濾出，將水相分離並以乙酸乙酯(2 x 15毫升)萃取。將合併有機相以硫酸鎂乾燥、過濾並通過真空蒸發加以濃縮。以管柱色層分析法[矽凝膠60；環己烷/乙酸乙酯4：1]純化殘留物。黃色固體。產量：1.36公克(理論值之66%)。
LC-MS(方法1)：Rt=3.7分鐘，m/z：[M+H]+=325.3。
13C-核磁共振(101MHz，CDCl3，δ ppm)：14.1、41.1、52.6、55.2、60.8、109.4、114.1、121.3、124.6、126.5、128.0、128.6、128.8、132.9、138.7、159.2、171.8。
6d)2-(1H-吲唑-5-基)乙酸乙酯(2-(1H-Indazol-5-yl)acetic acid ethyl ester)
將由溶於三氟甲磺酸(10.0公克，66.63毫莫耳)之6c)產物(1.40公克，4.32毫莫耳)於室溫攪拌過夜。隨後以二氯甲烷(100毫升)稀釋該混合物，並以水及飽和碳酸鈉溶液(分別為50毫升)洗滌。將有機相以硫酸鈉乾燥，並於真空環境濃縮至乾燥。最後以管柱色層分析法[矽凝膠60；環己烷/二***2：1→1：2]純化殘留物。米色固體。產量：542毫克(理論值之61%)。
113C-核磁共振(101MHz，CDCl3，δ ppm)：14.2、41.2、60.9、110.0、121.1、123.3、127.0、128.7、134.2、139.3、172.0。
6e)2-(1-(2-(3-氯-4-甲氧苯基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)乙酸乙酯(Ethyl 2-(1-(2-(3-chloro-4-methoxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-yl)acetate)
於氬氣氣氛下，將溶於無水DMF(3毫升)之4-氯-2-(3-氯-4-甲氧苯基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶(286毫克，0.97毫莫耳)、6d)之產物(197毫克，0.9毫莫耳)、 碳酸銫(632毫克，1.94毫莫耳)、BINAP(36毫克，0.06毫莫耳)、及乙酸鈀(II)(11毫克，0.05毫莫耳)於120℃(油浴溫度)攪拌1小時。隨後於該混合物中添加乙酸乙酯(10毫升)及水(15毫升)，並將有機相分離，以水(2×5毫升)洗滌，以硫酸鎂乾燥並蒸發。以管柱色層分析法[矽凝膠60；環己烷/乙酸乙酯4：1]純化殘留物。無色固體。產量：110毫克(理論值之24%)。
LC-MS(方法1)：Rt=4.5分鐘，m/z：[M+H]+=463.3。
13C-核磁共振(101MHz，CDCl3，δ ppm)：14.2、22.1、31.8、34.8、41.2、56.3、56.3、61.0、111.7、115.8、120.4、121.1、122.7、126.2、127.9、129.3、129.7、130.2、131.6、137.8、138.8、155.6、156.8、161.6、171.6、178.0。
6f)2-(1-(2-(3-氯-4-甲氧苯基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)乙酸(2-(1-(2-(3-Chloro-4-methoxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-yl)acetic acid)
其係以類似1e)之程序，由源自6e)之產物(102毫克，0.22毫莫耳)所製備而成。無色固體。產量：96毫克(定量分析)。
LC-MS(方法1)：Rt=4.3分裝，m/z：[M+H]+=435.2。
13C-核磁共振(101MHz，DMSO-d6，δ ppm)：21.3、31.4、34.0、56.3、56.3、66.3、112.7、114.7、119.7、121.3、121.5、125.7、127.8、128.8、130.1、130.4、130.4、137.7、138.5、154.8、156.3、160.3、172.8、177.7。
編號7合成實例：1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]-嘧啶-4-基)-2-氧代吲哚啉-5-羧酸(1-(2-(5-Chlorothiophen-2-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyri-midin-4-yl)-2-oxoindoline-5-carboxylic acid)(化合物編號1-69)
7a)3-(羧甲基)-4-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧 啶-4-胺基)苯甲酸(3-(Carboxymethyl)-4-(2-(5-chlorothiophen-2-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-ylamino)benzoic acid)
將2-氧代吲哚啉-5-甲酸甲酯(1.14公克，5.96毫莫耳)加入5N之氫氧化鈉溶液中(5.96毫升，29.81毫莫耳)於100℃攪拌4小時，即形成一黃色懸浮液。於冷卻後添加乾冰，將該混合物攪拌30分鐘，並於真空環境濃縮。將所產生之由二鈉鹽及碳酸氫鈉組成之淡黃色固體(2.92公克)進一步直接反應。為此，於溶於無水DMSO(4毫升)之二鈉鹽(1.61公克)中添加4-氯-2-(5-氯噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶(694毫克，2.56莫耳)、BINAP(112毫克，0.18毫莫耳)、乙酸鈀(II)(40毫克，0.18毫莫耳)、及碳酸銫(1.67公克，5.12毫莫耳)，將該混合物於130℃(油浴溫度)攪拌5小時。隨後於該反應混合物中添加1N之氫氧化鈉溶液(45毫升)及二***(20毫升)。將水相分離，以二***(3 x 5毫升)及乙酸乙酯(2 x 5毫升)洗滌，以1N之氯化氫酸化(pH 4)，之後將固體沉澱出。以THF(4 x 10毫升)萃取該混合物，將合併有機相以硫酸鎂乾燥，過濾，並通過真空蒸發加以濃縮。以管柱色層分析法[矽凝膠60；乙酸乙酯/甲醇1：0、5：1、0：1，於各比例中使用0.5%乙酸]純化殘留物。黃色固體。產量：447毫克(理論值之41%)。熔點高於260℃。
LC-MS(方法1)：Rt=3.8分鐘，m/z：[M+H]+=430.2。
13C-核磁共振(101MHz，DMSO-d6，δ ppm)：21.1、21.3、27.1、33.6、43.5、116.8、118.7、121.1、126.7、127.6、128.1、128.4、130.7、131.8、143.1、156.0、157.3、157.7、158.0、172.0。核磁共振信號被大幅拓寬。僅有清晰之信號被辨識出並記錄。
7b)1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)-2-氧代吲哚啉-5-羧酸 (1-(2-(5-Chlorothiophen-2-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-2-oxoindoline-5-carboxylic acid)
將Hünig's鹼(0.95毫升，5.59毫莫耳)及三氟醋酸酐(0.80毫升，5.67毫莫耳)加至一溶於二氧陸圜(20毫升)之源自7a)之酸(400毫克，0.93毫莫耳)。於室溫攪拌30分鐘後，於所形成之清澈溶液中添加水(80毫升)。將所產生之沉澱物濾出，以水(3 x 5毫升)洗滌後乾燥。以管柱色層分析法[矽凝膠60；乙酸乙酯/乙酸200：1]純化粗製產物。米色固體。產量：114毫克(理論值之30%)。
13C-核磁共振(101MHz，DMSO-d6，δ ppm)：21.9、29.0、34.0、35.3、111.1、125.6、125.7、125.7、128.0、128.3、128.6、129.5、132.3、141.0、145.8、150.9、158.0、167.0、173.1、179.6。
編號8合成實例：1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]-嘧啶-4-基)-1H-吲唑-5-羧酸(1-(2-(5-Chlorothiophen-2-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimi-din-4-yl)-1H-indazole-5-carboxylic acid)(化合物編號1-73)
於氬氣中，將碳酸銫(652毫克，2毫莫耳)、BINAP(44毫克，0.07毫莫耳)、及乙酸鈀(II)(16毫克，0.07毫莫耳)加至溶於無水DMF(2毫升)之4-氯-2-(5-氯噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶(271毫克，1毫莫耳)及1H-吲唑-5-羧酸(162毫克，1毫莫耳)中，將該混合物於140℃攪拌1小時。於該反應混合物中添加水、飽和氯化鈉溶液、及乙酸乙酯，於其中沉澱出一固體，將其濾出並以水(2 x 5毫升)洗滌。將該固體於加熱同時以DMSO、水及甲醇甲醇(1：1：1，600毫升)溶解，隨後通過於真空環境濃縮將其沉澱出。淺灰色固體。產量：40毫克(理論值之10%)。
LC-MS(方法1)：Rt=4.5分鐘，m/z：[M+H]+=397.2。
編號9合成實例：1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]- 嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸(1-(2-(5-Chlorothiophen-2-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]-pyrimidin-4-yl)-1H-indole-5-carboxylic acid)(化合物編號1-70)
9a)1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(Methyl 1-(2-(5-chlorothiophen-2-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-1H-indole-5-carboxylic acid)
將1H-吲哚-5-羧酸甲酯(310毫克，1.77毫莫耳)、碘化銅(I)(55毫克，0.29毫莫耳)及碳酸銫(720毫克，2.21毫莫耳)加至溶於DMF(2毫升)之4-氯-2-(5-氯噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶(400毫克，1.48毫莫耳)，將該混合物於150℃攪拌40分鐘。隨後將溶媒於真空環境蒸餾出，並以管柱色層分析法[矽凝膠60；二氯甲烷]純化殘留物。米色固體。產量：482毫克(理論值之80%)。
13C-核磁共振(101MHz，DMSO-d6，δ ppm)：22.8、30.8、34.6、52.0、107.6、115.0、120.2、123.5、124.2、124.9、126.7、127.6、128.1、129.6、134.3、138.3、141.4、154.5、159.0、167.6、178.5。
9b)1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸(1-(2-(5-Chlorothiophen-2-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-1H-indole-5-carboxylic acid)
將0.5N之氫氧化鋰溶液(5.0毫升，2.5毫莫耳)加至源自9a)之溶於甲醇(5ml)及THF(25ml)之酯(480毫克，1.17毫莫耳)，將該混合物於70℃攪拌2小時。於後處理中，以1N之氫氯酸(2.5毫升，2.5毫莫耳)中和該混合物，並將其濃縮至約5毫升。將沉澱出之固體濾出，以水洗滌，並於二氧陸圜中再結晶。白色固體。產量：298毫克(理論值之64%)。熔點高於265℃。
13C-核磁共振(101MHz，DMSO-d6，δ ppm)：22.1、29.7、34.0、107.2、114.4、121.5、123.0、124.4、124.7、127.9、128.3、128.6、129.3、132.2、137.4、141.2、153.8、157.6、167.7、178.6。
編號10合成實例：1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)吲哚啉-5-羧酸(1-(2-(5-Chlorothiophen-2-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)indoline-5-carboxylic acid)(化合物編號1-72)
10a)1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)吲哚啉-5-羧酸甲酯(Methyl 1-(2-(5-chlorothiophen-2-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)indoline-5-carboxylate)
該目標化合物矽以類似1d)之指示，由4-氯-2-(5-氯噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶(400毫克，1.48毫莫耳)及吲哚-5-羧酸甲酯(314毫克，1.77毫莫耳)製備而成。黃色固體。產量：207毫克(理論值之34%)。
LC-MS(方法1)：Rt=4.4分鐘，m/z：[M+H]+=412.2。
10b)1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)吲哚啉-5-羧酸(1-(2-(5-Chlorothiophen-2-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)indoline-5-carboxylic acid)
將0.5M之氫氧化鋰溶液(2毫升，1.00毫莫耳)加至源自10a)之溶於THF(8ml)之酯(207毫克，0.50毫莫耳)，將該混合物於50℃攪拌1天。以Celite®過濾該溶液，添加0.5N之氫氯酸(2毫升)，並將該混合物於真空環境濃縮至4毫升。將沉澱出之固體濾出，以水及甲醇洗滌，並於真空環境乾燥。黃色固體。產量：177毫克(理論值之89%)。熔點高於260℃。
LC-MS(方法1)：Rt=4.1分鐘，m/z：[M+H]+=391.2。
13C-核磁共振(101MHz，THF-d8，δ ppm)：22.7、28.4、31.6、34.8、51.5、116.0、117.0、125.0、126.6、127.7、128.1、130.3、132.5、132.9、144.1、149.0、157.8、158.5、167.2、176.3。
編號11合成實例：2-(1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)-2-氧代吲哚啉-5-基)乙酸(2-(1-(2-(5-Chlorothiophen-2-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]-pyrimidin-4-yl)-2-oxoindolin-5-yl)acetic acid)(化合物編號1-64)
11a)2-氧代-2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙酸甲酯(2-Oxo-2-(2-oxoindolin-5-yl)acetic acid methyl ester)
以水浴進行冷卻同時，將2-吲哚酮(2.95公克，22.15毫莫耳)於氫氣下加至一溶於1,2-二氯乙烷(38毫升)之氯化鋁(14.77公克，110.75毫莫耳)及2-氯-2-氧代乙酸甲酯(3.06毫升，4.07公克，33.22毫莫耳)黃色溶液中。將該反應混合物於室溫攪拌30分鐘，冷卻後倒在冰水(500毫升)上(氣體析出)。將沉澱出之固體濾出，以水(3 x 10毫升)洗滌，並於真空環境乾燥。米色固體。產量：3.86公克(理論值之79%)。
LC-MS(方法1)：Rt=2.5分鐘，m/z：[M+H]+=220.2。
13C核磁共振(101MHz，DMSO，δ ppm)：35.3、52.8、109.4、125.0、125.5、126.9、131.6、150.7、164.8、176.7、185.4。
11b)2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙酸甲酯(2-(2-Oxoindolin-5-yl)acetic acid methyl ester)
於氫氣下將鈀碳(10%，4.05公克)加至2-氧代-2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙酸甲酯(8.97公克，40.55毫莫耳)及三氟乙酸(10毫升，14.80公克)懸浮液。隨後將該懸浮液於50℃、6巴之氫氣壓力下氫化4小時。將鈀濾出，並將母液於真 空環境蒸發乾燥。無色固體。產量：5.76公克(理論值之69%)。
LC-MS(方法1)：Rt=2.55分鐘，m/z：[M+H]+=206.2。
13C-核磁共振(101MHz，DMSO-d6，δ ppm)：35.7、39.7、51.6、108.8、125.3、125.9、127.0、128.3、142.5、171.9、176.3。
11c)2,2'-(4-胺基-1,3-伸苯基)雙醋酸二鈉鹽(2,2'-(4-Amino-1,3-phenylene)diacetic acid di-sodium salt)
將源自11b)之指示之甲基酯(2,50公克，12.18毫莫耳)加至5N之氫氧化鈉水溶液(12.18毫升，60.91毫莫耳)，於100℃攪拌4小時。將該橘色溶液冷卻，添加乾冰，並將該混合物攪拌30分鐘。藉由令殘留物通過真空蒸發加以濃縮。即可獲得6.15公克由目標化合物之二鈉鹽及碳酸氫鈉組成之黃色固體。
LC-MS(方法1)：Rt=0.35分鐘，m/z：[M+H]+=210.2。
13C-核磁共振(101MHz，DMSO-d6，δ ppm)：44.0、44.9、114.3、123.7、126.5、127.2、131.0、144.6、175.2、175.8。
11d)2,2'-(4-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-胺基)-1,3-伸苯基)雙醋酸(2,2'-(4-(2-(5-Chlorothiophen-2-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-ylamino)-1,3-phenylene)diacetic acid)
於氬氣下，將溶於無水DMSO(4.5毫升)之4-氯-2-(5-氯噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶(437毫克，1.61毫莫耳)、源自11c)之胺(1.22公克)、BINAP(70毫克，0.11毫莫耳)、乙酸鈀(II)(25毫克，0.11毫莫耳)及碳酸銫(1.05公克，3.22毫莫耳)於130℃(油浴溫度)攪拌1.5小時。隨後於該反以混合物中添加1N之氫氧化鈉溶液(30毫升)及二***(15毫升)。將水相分離，以二***(3 x 5毫升)及乙酸乙酯(2 x 5毫升)洗滌，並以1N之氯化氫酸化(pH 4)，之後即沉澱出一固體。以THF(4 x 10毫升)萃取水相並將合併THF萃取物以硫酸鎂乾 燥、過濾、並濃縮。以管柱色層分析法[矽凝膠60；THF/環己烷1：2，之後為1：1，於各比例中使用0.5%之乙酸]純化殘留物。黃色固體。產量：178毫克(理論值之25%)。
LC-MS(方法1)：Rt=3.6分鐘，m/z：[M+H]+=444.2。
11e)2-(1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)-2-氧代吲哚啉-5-基)乙酸(2-(1-(2-(5-Chlorothiophen-2-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-2-oxoindolin-5-yl)acetic acid)
將吡啶(324微升，317毫克，4.01毫莫耳)及甲基磺醯氯(142微升，211毫克，1,84毫莫耳)加至溶於1,2-二氯乙烷(3毫升)之11d)產物(178毫克，0.40毫莫耳)，將該混合物於0℃攪拌1小時。將沉澱出之固體濾出，並於濾液中添加1N之氫氯酸(10毫升)及二***(10毫升)。將該濾液之水相分離，並以二***(3 x 5毫升)萃取。隨後合併有機相，以1N之氫氯酸(3 x 5毫升)洗滌，以硫酸鎂乾燥並濃縮。以管柱色層分析法[矽凝膠60；二氯甲烷，隨後使用二***，於各情況中使用0.5%之乙酸]純化該殘留物。淡黃色固體。產量：48毫克(理論值之28%)，熔點範圍：223-226℃。
LC-MS(方法1)：Rt=4.0分鐘，m/z：[M+H]+=426.2。
13C-核磁共振(101MHz，DMSO，δ ppm)：21.8、29.0、34.0、36.4、40.2、111.1、125.2、125.6、127.7、128.2、128.3、128.6、130.2、132.1、140.7、141.1、151.2、157.8、172.7、172.9、179.2。
編號12合成實例：2-(1-(2-(5-氟噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)-2-氧代吲哚啉-5-基)乙酸(2-(1-(2-(5-Fluorothiophen-2-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]-pyrimidin-4-yl)-2-oxoindolin-5-yl)acetic acid)(化合物編號1-65)
12a)2,2'-(4-(2-(5-氟噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-胺基)-1,3-伸苯基)雙醋酸(2,2'-(4-(2-(5-Fluorothiophen-2-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-ylamino)-1,3-phenylene)diacetic acid)
源自11c)之2,2'-(4-胺基-1,3-伸苯基)雙醋酸二鈉鹽(1.52公克)與4-氯-2-(5-氟噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶(510毫克，2毫莫耳)之反應，與11d)之指示相似。反應之後處理矽通過於該反應混合物中添加水(50毫升)，以2N之氫氯酸將該混合物之酸鹼值調整為4，並以THF(4 x 20毫升)萃取。將合併有機相以硫酸鎂乾燥並濃縮。以管柱色層分析法[矽凝膠60；二氯甲烷/甲醇15：1，使用1%之乙酸]純化殘留物。米色固體。產量：400毫克(理論值之47%)。
LC-MS(方法1)：Rt=3.33分鐘，m/z：[M+H]+=428.2。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：2.05(m，2H)、2.70(m，2H)、2.82(m，2H)、3.56(s，2H)、3.63(s，3H)、6.71(dd，J=1.9、4.2，1H)、7.20-7.22(2H)、7.35(t,J=4.1，1H)、7.56(d，J=8.7，1H)、8.62(s，1H)、12.17(s(寬譜)，2H)。
13C-核磁共振(101MHz，DMSO-d6，δ ppm)：21.1、27.0、33.5、35.6、37.8、109.4(d，JC,F=10.6)、115.1、123.9(d，JC,F=4.4)、125.2、127.9、129.5、131.3、131.5、132.7(d，JC,F=2.4)、135.9、156.7、157.6、165.9(d，JC,F=290.0)、172.6、172.9、173.0。
12b)2-(1-(2-(5-氟噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)-2-氧代吲哚啉-5-基)乙酸(2-(1-(2-(5-Fluorothiophen-2-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-2-oxoindolin-5-yl)acetic acid)
源自12a)之苯二乙酸(phenyldiacetic acid)(350毫克，0.82毫莫耳)之反應與11e)之指示相似。於該反應混合物豬添加1N之氫氯酸(20毫升)。隨後將水相分離，並以乙酸乙酯(3 x 20毫升)萃取。將有機相合併，以硫酸鎂乾燥並濃縮。以管柱色層分析法[矽凝膠60；二氯甲烷/甲醇100：1，使用0.5%之乙酸]純化殘留物。無色固體。熔點範圍240-242℃；產量：244毫克(理論值之73%)。
LC-MS(方法1)：Rt=3.91分鐘，m/z：[M+H]+=410.20。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：2.07(m，2H)、2.86(m，2H)、3.05(m，2H)、3.57(s，2H)、3.85(s，2H)、6.84(dd，J=1.9、4.2，1H)、7.15(dd，J=1.7、8.2，1H)、7.22(d，J=8.2，1H)、7.28(d，J=1.7，1H)、7.61(dd(t-like)、J=4.1，1H)、12.29(s，1H)。
13C-核磁共振(101MHz，DMSO-d6，δ ppm)：21.8、28.9、33.9、35.3、40.1、110.1(d，JC,F=10.9)、111.0、125.2、125.6、125.7、127.3、128.2、130.1、131.0(d，JC,F=3.0)、140.7、151.1、158.2、166.8(d，JC,F=291.4)、172.7、172.9、179.1。
編號13合成實例：2-(1-(2-(3-氯-4-甲氧苯基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)-2-氧代吲哚啉-5-基)乙酸(2-(1-(2-(3-Chloro-4-methoxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]-pyrimidin-4-yl)-2-oxoindolin-5-yl)acetic acid)(化合物編號1-66)
13a)2,2'-(4-(2-(3-氯-4-甲氧苯基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-胺基)-1,3-伸苯基)雙醋酸(2,2'-(4-(2-(3-Chloro-4-methoxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-ylamino)-1,3-phenylene)diacetic acid)
以類似11d)之指示，由4-氯-2-(3-氯-4-甲氧苯基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶(500毫克，1.70毫莫耳)及11c)之二鈉鹽(1.29公克)製備而成。粗製產物之最 終純化係以管柱色層分析法[矽凝膠60；乙酸乙酯/甲醇95：5，使用0.5%之乙酸]進行。黃色固體。產量：258毫克(理論值之32%)。
LC-MS(方法1)：Rt=3.25分鐘，m/z：[M+H]+=468.2。
13C-核磁共振(101MHz，DMSO，δ ppm)：21.2、27.1、33.7、37.8、40.4、56.2、112.4、115.0、120.8、125.4、127.4、127.9、128.7、129.6、131.3、131.5、131.6、136.2、155.8、157.1、160.1、172.2、172.6、173.0。
13b)2-(1-(2-(3-氯-4-甲氧苯基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)-2-氧代吲哚啉-5-基)乙酸(2-(1-(2-(3-Chloro-4-methoxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-2-oxoindolin-5-yl)acetic acid)
將13a)之產物(243毫克，0.52毫莫耳)反應與11e)之指示相似。差別為其粗製產物非以管柱色層分析法純化，而是懸浮於甲醇(3毫升)中。固體隨後被濾出，以甲醇(2 x 2毫升)及二***(1 x 2毫升)洗滌，並於真空環境乾燥。白色固體。產量：122毫克(理論值之52%)。熔點範圍206-207℃。
LC-MS(方法1)：Rt=3.95分鐘，m/z：[M+H]+=450.2。
13C-核磁共振(101MHz，DMSO，δ ppm)：21.8、28.9、34.1、35.4、40.2、56.3、110.9、112.9、121.4、125.3、125.7、127.4、127.9、128.3、128.9、130.1、130.2、140.9、151.4、156.5、160.8、172.8、173.0、179.1。
編號14合成實例：2-(3-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)-2-氧代-2,3-二氫苯並[d]噁唑-6-基)乙酸(2-(3-(2-(5-Chlorothiophen-2-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]-pyrimidin-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-6-yl)acetic acid)(化合物編號1-67)
14a)2-(4-胺基-3-羥苯基)乙酸甲酯 (2-(4-Amino-3-hydroxyphenyl)acetic acid methyl ester acetate)
於一溶於乙醇(50毫升)之2-(3-羥基-4-硝基苯基)乙酸甲酯(2.11公克，10毫莫耳)溶液中，添加鋅(3.28公克，50毫莫耳)，隨後逐滴添加乙酸(5.72毫升，100毫莫耳)，之後將該混合物於室溫攪拌15分鐘。添加甲基叔丁基醚(100毫升)，以矽凝膠過濾該混合物，隨後以乙酸乙酯(200毫升)洗脫該矽凝膠。於一旋轉蒸發器將溶媒蒸發。灰色固體。產量：2.1公克(理論值之88%)。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：1.91(s，3H，CH3COOH)、3.39(s，2H)、3.57(s，3H)、6.42(dd，J=1.9、7.9，1H)、6.51(d，J=7.9，1H)、6.55(d，J=1.9，1H)、8.97(s(寬譜)，1H)。
13C-核磁共振(101MHz，DMSO-d6，δ ppm)：20.9(CH3COOH)、39.7、51.3、114.2、115.2、120.1、122.0、135.0、143.9、171.9(CH3COOH)、172.1。
LC-MS(方法1)：Rt=0.31分鐘，m/z：[M+H]+=182.20。
14b)2-(4-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-胺基)-3-羥苯基)乙酸甲酯(2-(4-(2-(5-Chlorothiophen-2-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-ylamino)-3-hydroxyphenyl)acetic acid methyl ester)
於氬氣下，將溶於二氧陸圜(40毫升)之源自14a)之胺基化合物(965毫克，4毫莫耳)、4-氯-2-(5-氯噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶(542毫克，2毫莫耳)、碳酸銫(3.25公克，10毫莫耳)、BINAP(75毫克，120微莫耳)及乙酸鈀(II)(23毫克，100微莫耳)於100℃攪拌3小時。於該反應混合物中添加水(25毫升)，將水相分離，並以乙酸乙酯(3 x 25毫升)萃取。隨後將合併有機相以硫酸鎂乾燥並濃縮。以管柱色層分析法[矽凝膠60；環己烷/乙酸乙酯2：1，隨後以甲醇及THF]純化殘留物。無色固體。產量：730毫克(理論值之88%)。
LC-MS(方法1)：Rt=3.88分鐘，m/z：[M+H]+=416.20。
1H-核磁共振(400MHz，CDCl3，δ ppm)：2.07(m，2H)、2.78(m，2H)、2.84(m，2H)、3.60(s，2H)、3.62(s，3H)、6.77(d，J=8.1，1H)、6.85(d，J=1.4，1H)、7.14(d，J=3.9，1H)、7.57(d，J=3.9，1H)、7.86(dd，J=8.1，1H)、7.86(s，1H)、9.87(s，1H)。
14c)2-(4-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-胺基)-3-羥苯基)乙酸(2-(4-(2-(5-Chlorothiophen-2-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-ylamino)-3-hydroxyphenyl)acetic acid)
將2N之氫氧化鈉溶液(1毫升)加至溶於甲醇(4毫升)之14b)產物(140毫克，0.34毫莫耳)，將該混合物於室溫攪拌16小時。添加2N之氫氯酸(1毫升)及甲基叔丁基醚(10毫升)，再將該混合物攪拌20分鐘。隨後將沉澱物濾出，以甲基叔丁基醚洗滌並乾燥。無色固體。產量：125毫克(理論值之92%)。
LC-MS(方法1)：Rt=3.72分鐘，m/z：[M+H]+=403.20。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：2.05(m，2H)、2.78-2.85(4H)、3.47(s，2H)、6.75(dd，J=1.6、8.2，1H)、6.90(d，J=1.6，1H)、7.14(d，J=4.0，1H)、7.56(d，J=4.0，1H)、7.86(d，J=8.2，1H)、7.96(s，1H)、10.03(s，1H)。
13C-核磁共振(101MHz，DMSO-d6，δ ppm)：21.0、26.8、33.5、40.4、115.7、116.5、119.7、122.5、125.4、126.7、128.0、130.6、130.8、142.9、148.3、156.3、157.3、171.6、172.6。
14d)2-(3-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)-2-氧代-2,3-二氫苯並[d]噁唑-6-基)乙酸(2-(3-(2-(5-Chlorothiophen-2-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-6-yl)acetic acid)
將源自14c)之溶於THF(5毫升)之羧酸(330毫克，0.82毫莫耳)冷卻至0℃，緩慢地添加溶於THF(5毫升)之CDI溶液(266毫克，1.64毫莫耳)。將該反應混合物以70℃加熱1小時，隨後冷卻至室溫，添加水(5毫升)及三氟乙酸(0.2毫升)，將該混合物攪拌3小時。添加食鹽水(20毫升)，將水相分離並以THF(3 x 20毫升)萃取。將合併有機相以硫酸鎂乾燥並濃縮。以管柱色層分析法[矽凝膠60；二氯甲烷/甲醇15：1→10：1]純化殘留物。無色固體。產量：84毫克(理論值之24%)。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：2.09(m，2H)、3.03(m，2H)、3.06(m，2H)、3.51(s，2H)、7.17(dd，J=1.3、8.2，1H)、7.22(d，J=4.0，1H)、7.39(d，J=1.3，1H)、7.47(d，J=8.2，1H)、7.75(d，J=4.0，1H)。
13C-核磁共振(101MHz，DMSO-d6，δ ppm)：21.9、29.0、34.0、42.5、111.1、111.7、125.1、126.0、126.9、128.5、128.5、128.6、128.6、132.4、140.7、142.5、150.0、150.2、157.7、180.1。
LC-MS(方法1)：Rt=3.70分鐘，m/z：[M+H]+=429.20。
編號15合成實例：2-(1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-5-基)乙酸(2-(1-(2-(5-Chlorothiophen-2-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)acetic acid)(化合物編號1-62)
15a)2-(4-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-胺基)-3-硝基苯基)乙酸乙酯(2-(4-(2-(5-Chlorothiophen-2-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-ylamino)-3-nitrophenyl)acetic acid ethyl ester)
將溶於二氧陸圜(7.5毫升)之4-氯-2-(5-氯噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶(407毫克，1.5毫莫耳)、2-(4-胺基-3-硝基苯基)乙酸乙酯(336毫克，1.5毫 莫耳)、碳酸銫(978毫克，3毫莫耳)、BINAP(93毫克，150微莫耳)及乙酸鈀(II)(34毫克，150微莫耳)於100℃攪拌2小時。於該反應混合物中添加水(50毫升)，將水相分離並以二氯甲烷(3 x 20毫升)萃取。將合併有機相以硫酸鎂乾燥並濃縮。以管柱色層分析法[矽凝膠60；環己烷/乙酸乙酯3：1]純化殘留物。無色固體。產量：520毫克(理論值之76%)。
LC-MS(方法1)：Rt=4.44分鐘，m/z：[M+H]+=460.20。
1H-核磁共振(400MHz，CDCl3，δ ppm)：1.29(t，J=7.1，3H)、2.23(m，2H)、2.93(m，2H)、3.03(m，2H)、3.67(s，2H)、4.20(q，J=7.1，2H)、6.94(d，J=4.0，1H)、6.68(dd，J=2.2、9.0，1H)、7.70(d，J=4.0，1H)、7.20(d，J=2.2，1H)、9.19(d，J=9.0，1H)、10.19(s，1H)。
15b)2-(3-胺基-4-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-胺基)苯基)乙酸乙酯(2-(3-Amino-4-(2-(5-chlorothiophen-2-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-ylamino)phenyl)acetic acid ethyl ester)
將鋅(459毫克，7毫莫耳)及三氯化鐵(252毫克，1.55毫莫耳)加至源自15a)之溶於DMF(10毫升)及水(2毫升)之酯(357毫克，0.78毫莫耳)，將該混合物於150℃攪拌30分鐘。依序添加飽和碳酸鈉溶液(10毫升)及水(50毫升)，並以乙酸乙酯(4 x 20毫升)萃取水相。將合併有機相以硫酸鎂乾燥並濃縮。以管柱色層分析法[矽凝膠60；環己烷/乙酸乙酯2：1]純化殘留物。將依此分離出之產物混合物以高效能液相層析進一步純。無色固體。產量：176毫克(理論值之53%)。
LC-MS(方法1)：Rt=3.68分鐘，m/z：[M+H]+=430.20。
1H-核磁共振(400MHz，CDCl3，δ ppm)：1.26(t，J=7.1，3H)、2.06(m，2H)、2.56(m，2H)、2.91(m，2H)、3.55(s，2H)、4.17(q，J=7.1，2H)、6.15(s， 1H)、6.73(dd，J=1.8、8.0，1H)、6.77(d，J=1.8，1H)、6.88(d，J=4.0，1H)、7.27(d，J=8.0，1H)、7.63(d，J=4.0，1H)、8.01(s，1H)。
15c)2-(1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-5-基)乙酸乙酯(2-(1-(2-(5-Chlorothiophen-2-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)acetic acid ethyl ester)
將乙酸乙酯(10毫升)加至源自15b)之產物(159毫克，0.37毫莫耳)及正甲酸三乙酯(5毫升)懸浮液中。隨後以旋轉蒸發器移除溶媒，並將殘留物於油浴中以200℃加熱30分鐘。令該反應混合物冷卻，並以二氯甲烷溶解，以移除多餘之原酸酯，隨後將該溶液濃縮。無色固體。產量：157毫克(理論值之96%)。
1H-核磁共振(400MHz，CDCl3，δ ppm)：1.27(t，J=7.2，3H)、2.87(m，2H)、3.15(m，2H)、3.22(m，2H)、3.79(s，2H)、7.00(d，J=3.9，1H)、7.43(dd，J=1.6、8.6，1H)、7.80(d，J=1.6，1H)、7.85(d，J=3.9，1H)、8.37(d，J=8.6，1H)、8.49(s，1H)。
15d)2-(1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-5-基)乙酸(2-(1-(2-(5-Chlorothiophen-2-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)acetic acid)
將2M之氫氧化鈉溶液(0.5毫升)加至溶於THF(6毫升)之源自15c)之產物(159毫克，0.37毫莫耳)，將該混合物於室溫攪拌64小時。隨後添加2N之氫氯酸容易(0.5毫升)，並將大部分之THF蒸餾出。以甲醇(5毫升)稀釋該懸浮液，並將固體濾出。無色固體。熔點範圍：268-270℃。產量：86毫克(理論值之58%)。
LC-MS(方法1)：Rt=4.01分鐘，m/z：[M+H]+=412.10。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：2.15(m，2H)、3.05(m，2H)、3.23(m，2H)、3.73(s，2H)、7.24(d，J=4.0，1H)、7.35(d，J=8.4，1H)、7.69(s，1H)、7.83(d，J=4.0，1H)、8.24(d，J=8.4，1H)、8.74(s，1H)、12.33(s，1H)。
13C-核磁共振(100MHz，DMSO-d6，δ ppm)：21.9、29.5、34.0、40.4、114.3、120.5、121.5、125.9、128.4、128.6、130.7、130.8、132.3、140.9、142.4、143.5、152.0、157.8、172.8、178.9。
編號16合成實例：2-(1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)乙酸(2-(1-(2-(5-Chlorothiophen-2-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]-pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-yl)acetic acid(compound No.1-61))(化合物編號1-61)
16a)2-(1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)乙酸乙酯(2-(1-(2-(5-Chlorothiophen-2-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-yl)acetic acid ethyl ester)
於氬氣下，將叔丁醇鉀(217.7毫克，1.94毫莫耳)及甲苯(4毫升)加至4-氯-2-(5-氯噻吩-2-yl)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶(350毫克，1.29毫莫耳)、2-(1H-吲唑-5-基)乙酸乙酯(264毫克，1.29毫莫耳)、tBuXPhos(109.8毫克，0.26毫莫耳)及三(二亞苄基丙酮)二鈀(Pd2(dba)3)(59.2毫克，0.06毫莫耳)，並將該混合物於80℃攪拌90分鐘。將該反應混合物以Celite®過濾，並於真空環境將濾液之揮發性成分移除。以管柱色層分析法[矽凝膠；環己烷/乙酸乙酯5：1]純化殘留物。無色固體。產量94毫克(理論值之17%)。
13C-核磁共振(101MHz，CDCl3，δ ppm)：14.2、22.0、32.0、34.7、41.2、61.0、 116.1、120.4、121.0、126.2、127.5、129.4、129.9、133.5、138.1、138.8、142.0、155.3、158.3、171.6、177.9。
16b)2-(1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)乙酸(2-(1-(2-(5-Chlorothiophen-2-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-yl)acetic acid)
以相似於1e)之指示，以由16a)獲得之酯(91毫克，0.21毫莫耳)製備而成。無色固體。產量：62毫克(理論值之72%)。
13C-核磁共振(101MHz，DMSO-d6，δ ppm)：21.3、31.6、33.9、40.3、115.0、119.8、121.5、125.7、128.0、128.4、130.4、130.5、131.8、137.7、138.9、141.4、154.5、157.2、172.7、177.7。
編號17合成實例：2-(1-(2-(3-氟-4-甲氧苯基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)乙酸(2-(1-(2-(3-Fluoro-4-methoxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]-pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-yl)acetic acid)(化合物編號1-60)
17a)2-(1-(2-(3-氟-4-甲氧苯基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)乙酸乙酯(2-(1-(2-(3-Fluoro-4-methoxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-yl)acetic acid ethyl ester)
該目標化合物係以類似16a)之指示，以4-氯-2-(3-氟-4-甲氧苯基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶(423毫克，1.52毫莫耳)及2-(1H-吲唑-5-基)乙酸乙酯(310毫克，1.52毫莫耳)製備而成。無色固體。產量：130毫克(理論值之19%)。
13C核磁共振(101MHz，CDCl3，δ ppm)：14.2、22.1、31.8、34.8、41.2、56.3、61.0、112.9、112.9、115.7、115.8、116.0、120.4、121.1、124.4、124.4、126.1、 129.3、129.7、131.3、131.4、137.8、138.8、149.6、149.7、151.2、153.6、155.6、161.7、161.7、172.6、178.0。
17b)2-(1-(2-(3-氟-4-甲氧苯基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)-1H-吲唑-5-基)乙酸(2-(1-(2-(3-Fluoro-4-methoxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-5-yl)acetic acid)
從17a)獲得之酯(125毫克，0.28毫莫耳)之皂化作用，與1e)之指示相似。無色固體。產量：101毫克(理論值之86%)。熔點範圍：236-238℃。
13C-核磁共振(101MHz，DMSO-d6，δ ppm)：21.3、31.4、34.0、40.3、56.1、113.7、113.7、114.5、114.7、114.7、119.7、121.5、124.3、124.4、125.7、130.1、130.2、130.3、137.7、138.5、149.1、149.2、150.1、152.5、154.8、160.5、160.6、172.8、177.7。
編號18合成實例：2-(1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)吲哚啉-5-基)乙酸(2-(1-(2-(5-Chlorothiophen-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)in-dolin-5-yl)acetic acid)(化合物編號1-50)
18a)2-(1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-5,6,7,8--四氫喹唑啉-4-基)吲哚啉-5-基)乙酸甲酯(2-(1-(2-(5-Chlorothiophen-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)indolin-5-yl)acetic acid methyl ester)
以類似ld)之指示，由4-氯-2-(5-氯噻吩-2-基)-5,6,7,8--四氫喹唑啉(301毫克，1.06毫莫耳)及2-(吲哚啉-5-基)乙酸甲酯(203毫克，1.06毫莫耳)製備而成。黃色固體。產量：339毫克(理論值之73%)。
13C-核磁共振(101MHz，CDCl3，δ ppm)：22.3、22.7、26.1、28.9、32.4、40.7、 52.0、52.4、114.2、116.9、125.6、126.7、126.8、127.2、127.5、132.4、132.9、142.6、144.4、156.5、160.7、166.8、172.4。
18b)2-(1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-5,6,7,8--四氫喹唑啉-4-基)吲哚啉-5-基)乙酸(2-(1-(2-(5-Chlorothiophen-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)indolin-5-yl)acetic acid)
從18a)獲得之酯(339毫克，0.77毫莫耳)之皂化作用，與1e)之指示相似。淡黃色固體。產量：286毫克(理論值之87%)。熔點範圍：120-122℃。
13C-核磁共振(101MHz，DMSO-d6，δ ppm)：21.6、22.2、25.5、28.5、31.9、40.2、52.0、114.7、116.4、125.6、126.9、127.2、128.1、130.9、132.1、142.4、143.4、155.0、160.4、166.2、168.4、173.0。
編號19合成實例：2-(1-(2-(3-氯-4-甲氧苯基)-5,6,7,8--四氫喹唑啉-4-基)吲哚啉-5-基)乙酸(2-(1-(2-(3-Chloro-4-methoxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)indolin-5-yl)acetic acid)(化合物編號1-39)
19a)2-(1-(2-(3-氯-4-甲氧苯基)-5,6,7,8--四氫喹唑啉-4-基)吲哚啉-5-基)乙酸甲酯(2-(1-(2-(3-Chloro-4-methoxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)indolin-5-yl)acetic acid methyl ester)
該目標化合物係以類似1d)之指示，由4-氯-2-(3-氯-4-甲氧苯基)-5,6,7,8--四氫喹唑啉(483毫克，1.56毫莫耳)及2-(吲哚啉-5-基)乙酸甲酯(299毫克，1.56毫莫耳)製備而成。米色固體。產量：164毫克(理論值之34%)。
LC-MS(方法1)：Rt=3.5分鐘，m/z：[M+H]+=416.3。
13C-核磁共振(101MHz，CDCl3，δ ppm)：22.4、22.7、26.0、28.9、32.6、40.7、 52.0、52.5、56.2、111.5、113.7、117.1、122.4、125.7、126.4、127.4、127.6、129.9、131.9、132.4、144.8、156.4、159.2、161.0、166.8、172.5。
19b)2-(1-(2-(3-氯-4-甲氧苯基)-5,6,7,8--四氫喹唑啉-4-基)吲哚啉-5-基)乙酸(2-(1-(2-(3-Chloro-4-methoxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)indolin-5-yl)acetic acid)
將1N之氫氧化鈉溶液(0.66毫升，0.66毫莫耳)加至源自19a)之溶於甲醇(1.5毫升)及1,4-二氧陸圜(1.5毫升)之甲基酯(152毫克，0.33毫莫耳)，將該混合物於室溫攪拌1小時。隨後於該反應混合物中添加水(10毫升)及1N之氫氯酸(0.66毫升)。將沉澱出之固體濾出，以水(3 x 2毫升)及環己烷(2 x 2毫升)洗滌，並於真空環境乾燥。淡黃色固體。產量：99毫克(理論值之67%)。熔點範圍121-125℃。
13C核磁共振(101MHz，DMSO-d6，δ ppm)：21.7、22.2、25.3、28.5、32.1、40.2、52.0、56.2、112.6、114.1、116.5、121.0、125.7、127.1、127.4、127.7、128.6、131.1、132.2、143.8、156.0、157.6、160.7、166.2、173.0。
編號20合成實例：2-(1-(2-(3-氯-4-甲氧苯基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)吲哚啉-4-氧基)乙酸(2-(1-(2-(3-Chloro-4-methoxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]-pyrimidin-4-yl)indolin-4-yloxy)acetic acid)(化合物編號1-76)
20a)2-(1-(2-氯-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)吲哚啉-4-氧基)乙酸乙酯(Ethyl 2-(1-(2-chloro-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)indolin-4-yloxy)acetate)
將溶於NMP(50毫升)之2,4-二氯-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶(5.00公克，26,45 毫莫耳)、2-(吲哚啉-4-氧基)乙酸乙酯(6.15公克，27.78毫莫耳)及Hünig鹼(9.0毫升)於80℃攪拌過夜。令該反應混合物冷卻至周圍溫度，添加乙酸乙酯(200毫升)，並將層相分離。將有機層以水(3 x 50毫升)洗滌，以硫酸鎂乾燥並蒸發。將殘留物以甲醇及己烷磨碎。將沉澱出之固體濾出，以己烷洗滌，並於真空環境乾燥。米色固體。產量：7.1公克(理論值之72%)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.83分鐘，m/z：[M+H]+=374.1。
20b)2-(1-(2-(3-氯-4-甲氧苯基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)吲哚啉-4-氧基)乙酸乙酯(Ethyl 2-(1-(2-(3-chloro-4-methoxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)indolin-4-yloxy)acetate)
於氮氣氣氛下，將溶於1,2-二甲氧基甲烷(16毫升)之20a)之產物(349毫克，0.94毫莫耳)、3-氯-4-甲氧基苯硼酸(261毫克，1.40毫莫耳)、2N之碳酸鈉溶液(2.3毫升)及四(三苯基膦)鈀(tetrakis(triphenylphosphine)-palladium(0)，33毫克，29微莫耳)分別裝入四個玻璃管。將該等玻璃管密封，隨後於120℃以微波輻射2小時。添加水(120毫升)，將該混合物以Celite®過濾片過濾，並以二氯甲烷(3 x 90毫升)萃取。將合併有機層以硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。將殘留物以色層分析法[矽凝膠60；二氯甲烷/二***25：1]純化。產量：500毫克(理論值之28%)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.87分鐘，m/z：[M+H]+=480.1。
20c)2-(1-(2-(3-氯-4-甲氧苯基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)吲哚啉-4-氧基)乙酸(2-(1-(2-(3-Chloro-4-methoxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)indolin-4-yloxy)acetic acid)
將氫氧化鋰(48毫克，2.08毫莫耳)加至一懸浮於THF(8毫升)及水(1毫升)之 20b)產物懸浮液(500毫克，1.04毫莫耳)，將該混合物於室溫攪拌24小時。添加水(30毫升)，並以1N之氯化氫溶液將酸鹼值調整至1-2。以二氯甲烷/THF(4：1)萃取該混合物，將合併有機層以水及食鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥並蒸發。將殘留物與二***及乙醇一起磨碎、過濾、以***洗滌、並於真空環境乾燥。無色固體。產量：500毫克(理論值之76%)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.69分鐘，m/z：[M+H]+=452.1。
編號21合成實例：2-(1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-5-基)乙酸(2-(1-(2-(5-Chlorothiophen-2-yl)-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-5-yl)acetic acid)(化合物編號1-20)
21a)2-(5-氯噻吩-2-基)-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-醇(2-(5-Chlorothiophen-2-yl)-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-ol)
將Hünig鹼(0,515毫升，392毫克，3,03毫莫耳)及5-氯噻吩-2-甲脒(5-chlorothiophene-2-carboximidamide，500毫克，2,53毫莫耳)加至溶於正丙醇(2毫升)之4-氧代四氫噻吩-3-羧甲酸(810毫克，5,06毫莫耳)，將該混合物於90℃以微波輻射16小時。令該反應混合物冷卻，以乙酸乙酯(10毫升)稀釋，並於冰浴冷卻下攪拌30分鐘。將沉澱物濾出並以乙酸乙酯(3毫升)及二***(3毫升)洗滌。米色固體。產量：理論值之50%。
13C-核磁共振(101MHz，DMSO-d6，δ ppm)：3,9(2H，d，J=2,8)、4,1(2H，d，J=3.2)、7.2(1H，d，J=4.4)、8.0(1H，d，J=3.6)。
21b)4-氯-2-(5-氯噻吩-2-基)-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶(4-Chloro-2-(5-chlorothiophen-2-yl)-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidine)
將由源自21a)之硫醚(321毫克，1,18毫莫耳)及***(2,2毫升，3.69公克，23.7毫莫耳)組成之混合物以95℃加熱2小時。將該反應混合物以冰浴冷卻， 隨後緩慢地進行水淬(15毫升)。添加二氯甲烷(20毫升)，並將該混合物攪拌10分鐘。分離層相，以二氯甲烷(2×20毫升)萃取水相。將有機層合併，以硫酸鈉乾燥並蒸發。橘色固體。
產量：312毫克(理論值之92%)。熔點範圍：150-152℃。
13C-核磁共振(101MHz，CDCl3，δ ppm)：33.5、38.8、127.6、127.7、129.4、135.5、139.5、157.7、160.1、172.0。
21c)2-(1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-5-基)乙酸甲酯(Methyl 2-(1-(2-(5-chlorothiophen-2-yl)-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-5-yl)acetate)
將溶於無水二氧陸圜(3毫升)之2-(吲哚啉-5-基)乙酸甲酯(192毫克，1,0毫莫耳)、4-氯-2-(5-氯噻吩-2-基)-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶(289毫克，1,0毫莫耳)、乙酸鈀(13毫克，0,059毫莫耳)、碳酸銫(391毫克，1,2毫莫耳)及BINAP(45.5毫克，0.073毫莫耳)以110℃加熱1.5小時。將該混合物以二氯甲烷(1毫升)稀釋並以色層分析法[矽凝膠60；乙酸乙酯/環己烷1：3]純化。黃色固體。產量：260毫克(理論值之59%)。熔點範圍：167-160℃。
13C-核磁共振(101MHz，CDCl3，δ ppm)：28.6、34.8、38.1、40.6、50.7、52.0、112.4、116.6、125.6、127.3、127.6、128.0、128.3、132.0、133.6、141.8、142.9、157.6、158.4、171.2、172.2。
21d)2-(1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-5-基)乙酸(2-(1-(2-(5-chlorothiophen-2-yl)-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-5-yl)acetic acid)
將1N之氫氧化鈉溶液(1.69毫升，1,69毫莫耳)加至溶於THF(10毫升)之21c) 產物(150毫克，0.338毫莫耳)，將該混合物於室溫攪拌16小時。隨後添加水(2毫升)及1N之氫氯酸(1.7毫升)，並繼續攪拌1.5小時。將沉澱物濾出，並以水(2×2毫升)及二氯甲烷(2×2毫升)洗滌。黃色固體。產量：89毫克(理論值之61%)。熔點：143-145℃。
13C-核磁共振(101MHz，DMSO-d6，δ ppm)：27.9、33.8、37.2、38.8、40.1、49.9、112.6、116.3、125.9、127.6、127.7、128.3、129.2、131.5、132.2、141.7、142.2、156.9、157.0、170.4、172.8。
編號22合成實例：2-(1-(2-(5-氯-噻吩-2-基)-6-氧代-5,7-二氫-噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)乙酸(2-(1-(2-(5-Chlor-thiophen-2-yl)-6-oxo-5,7-dihydro-thieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)acetic acid)(化合物編號1-21)
於周圍溫度，將過醋酸(39%於乙酸中，0.93毫莫耳，157.7微升)加至溶解於環丁碸(6毫升)之2-(1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-5-基)乙酸(200毫克，0.47毫莫耳)，將該混合物攪拌1.5小時。將水(40毫升)倒入該混合物中，並將固體沉澱物濾出，以水(4 x 5毫升)洗滌，並於真空環境乾燥。橘色固體。產量：160毫克(理論值之77%)。熔點範圍：180-185℃。
13C-核磁共振(101MHz，DMSO-d6，δ ppm)：28.0、40.1、50.4、56.8、59.3、108.8、116.3、125.8、127.7、128.0、128.5、129.5、131.9、132.5、141.6、142.0、157.8、158.2、167.9、172.8。
編號23合成實例：2-(1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6,6-二氧代-5,7-二氫-噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)乙酸(2-(1-(2-(5-Chlor-thiophen-2-yl)-6,6-dioxo-5,7-dihydro-thieno[3,4-d]pyrimid in-4-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)acetic acid)(化合物編號1-22)
於室溫，將間氯過氧苯甲酸(77%，323.2毫克，1.44毫莫耳)加至溶於環丁碸(6毫升)之21d)產物(200毫克，0.47毫莫耳)，將該混合物於周圍溫度攪拌18小時。將水(10毫升)倒入該反應混合物中，並將所產生之沉澱物濾出，以水(4 x 5毫升)洗滌並乾燥。粗製產物於甲醇(5毫升)中磨碎後提供呈黃色固體狀之目標化合物。產量：113毫克(理論值之53%)。
13C-核磁共振(101MHz，DMSO-d6，δ ppm)：28.0、40.1、50.2、55.2、56.2、108.0、116.6、125.8、127.7、128.4、128.5、129.9、132.3、132.6、141.3、141.7、156.0、157.3、161.4、172.8。
標號24合成實例：2-(1-(2-(5-氟-噻吩-2-基)-6,6-二氧代-5,7-二氫-噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)乙酸(2-(1-(2-(5-Fluoro-thiophen-2-yl)-6,6-dioxo-5,7-dihydro-thieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)acetic acid)(化合物編號1-25)
24a)2-(1-(2-(5-氟噻吩-2-基)-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-5-基)乙酸甲酯(Methyl 2-(1-(2-(5-fluorothiophen-2-yl)-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-5-yl)acetate)
以類似21c)之程序，由4-氯-2-(5-氟噻吩-2-基)-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶(712毫克，2,61毫莫耳)及2-(吲哚啉-5-基)乙酸甲酯(500毫克，2.61毫莫耳)合成。淡黃色固體。產量：550毫克(理論值之49%)。
LC-MS(方法1)：Rt=4.2分鐘，m/z：[M+H]+=428.2。
13C-核磁共振(101MHz，CDCl3，δ ppm)：28.6、34.8、38.2、40.6、50.8、52.0、108.8、108.9、112.2、116.7、125.4、125.6、128.0、128.3、131.5、132.0、143.0、157.6、158.8、166.7、169.6、171.2、172.2。
24b)2-(1-(2-(5-氟噻吩-2-基)-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-5-基)乙酸(2-(1-(2-(5-fluorothiophen-2-yl)-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-5-yl)acetic acid)
將1N之氫氧化鈉溶液(6.26毫升，6.26毫莫耳)加至源自24a)之溶於THF(3毫升)之甲基酯(535毫克，1,25毫莫耳)，將該混合物於70℃(油浴溫度)攪拌30分鐘。添加水(5毫升)及1N之氫氯酸(6.26毫升)，將固體沉澱物濾出，以水(3×2毫升)洗滌，並於真空環境乾燥。淡黃色固體。產量：467毫克(理論值之90%)。
LC-MS(方法1)：Rt=4.05分鐘，m/z：[M+H]+=414.1。
13C-核磁共振(101MHz，DMSO-d6，δ ppm)：28.0、33.8、37.2、40.2、49.9、109.8、109.9、112.4、116.4、125.2、125.2、125.7、127.6、129.2、131.6、131.6、132.2、142.3、157.0、157.3、165.0、167.9、170.4、172.8。
24c)2-(1-(2-(5-氟-噻吩-2-基)-6,6-二氧代-5,7-二氫-噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)乙酸(2-(1-(2-(5-Fluoro-thiophen-2-yl)-6,6-dioxo-5,7-dihydro-thieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)acetic acid)
以類似編號23合成實例所述之方法，將源自24b)之產物(449.2毫克，1.08毫莫耳)與間氯過氧苯甲酸(77%，323.2毫克，1.44毫莫耳)反應，其差別為粗製產物經色層分析法[矽凝膠60；THF/乙酸1000：1]純化。黃色固體。產量：57毫克(理論值之12%)。
13C-核磁共振(101MHz，DMSO-d6，δ ppm)：28.0、40.3、50.2、55.2、56.2、107.8、110.1、110.2、116.6、125.8、126.0、126.1、127.7、130.0、131.2、131.2、132.6、141.7、156.0、157.6、161.3、165.4、168.3、172.9。
編號25合成實例：2-(1-(2-(3-氟-4-甲氧-苯基)-6,6-二氧代-5,7-二氫-噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)乙酸(2-(1-(2-(3-Fluoro-4-methoxy-phenyl)-6,6-dioxo-5,7-dihydro-thieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)acetic acid)(化合物編號1-10)
25a)2-(1-(2-(3-氟-4-甲氧苯基)-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-5-基)乙酸甲酯(Methyl 2-(1-(2-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-5-yl)acetate)
米色固體。LC-MS(方法1)：Rt=4.15分鐘，m/z：[M+H]+=452.2。
13C-核磁共振(101MHz，CDCl3，δ ppm)：28.7、34.7、38.4、40.6、51.0、52.0、56.2、112.6、112.7、112.7、115.8、116.0、116.0、124.5、125.7、127.9、131.0、132.1、143.2、149.6、149.7、151.0、153.4、157.9、161.7、161.7、171.5、172.3。
25b)2-(1-(2-(3-氟-4-甲氧苯基)-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-5-基)乙酸(2-(1-(2-(3-Fluoro-4-methoxyphenyl)-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-5-yl)acetic acid)
黃色固體。LC-MS(方法1)：Rt=4.00分鐘，m/z：[M+H]+=438.2。
13C-核磁共振(101MHz，DMSO-d6，δ ppm)：28.1、33.7、37.4、40.1、50.1、56.1、112.6、113.6、114.6、114.8、115.8、124.3、125.8、127.5、129.0、130.3、130.4、132.2、142.5、149.0、149.2、150.1、152.5、157.4、160.1、160.2、170.9、172.9。
25c)2-(1-(2-(3-氟-4-甲氧-苯基)-6,6-二氧代-5,7-二氫-噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)乙酸 (2-(1-(2-(3-Fluoro-4-methoxy-phenyl)-6,6-dioxo-5,7-dihydro-thieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)acetic acid)
黃色固體。熔點範圍：192-195℃。
LC-MS(方法1)：Rt=3.65分鐘，m/z：[M+H]+=470.2。
13C-核磁共振(101MHz，DMSO-d6，δ ppm)：28.1、40.1、50.4、54.8、55.2、56.1、56.5、108.0、113.7、114.6、114.8、116.1、124.5、124.5、125.9、127.6、129.6、129.9、130.0、132.6、141.9、149.4、149.5、150.1、152.5.、156.4、160.4、160.5、161.6、172.8。
編號26合成實例：2-(1-(2-(3-氯-4-甲氧-苯基)-6,6-二氧代-5,7-二氫-噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)乙酸(2-(1-(2-(3-Chloro-4-methoxy-phenyl)-6,6-dioxo-5,7-dihydro-thieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)acetic acid)(化合物編號1-11)
26a)2-(1-(2-(3-氯-4-甲氧苯基)-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-5-基)乙酸甲酯(Methyl 2-(1-(2-(3-chloro-4-methoxyphenyl)-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-5-yl)acetate)
無色固體。LC-MS(方法1)：Rt=4.25分鐘，m/z：[M+H]+=468.2。
13C-核磁共振(101MHz，DMSO-d6，δ ppm)：28.0、33.7、37.4、39.6、50.1、51.6、56.3、112.5、112.6、115.9、121.1、125.7、127.4、127.8、128.2、128.9、130.6、132.4、142.7、156.3、157.4、159.9、170.8、171.8。
26b)2-(1-(2-(3-氯-4-甲氧苯基)-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-5-基)乙酸(2-(1-(2-(3-Chloro-4-methoxyphenyl)-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-5-yl)acetic acid)
黃色固體。LC-MS(方法1)：Rt=4.15分鐘，m/z：[M+H]+=454.2。
13C-核磁共振(101MHz，DMSO-d6，δ ppm)：28.1、33.8、37.4、40.1、50.1、56.3、112.5、112.6、115.9、121.1、125.7、127.4、127.7、128.9、129.0、130.6、132.2、142.5、156.2、157.4、159.9、170.8、172.9。
26c)2-(1-(2-(3-氯-4-甲氧-苯基)-6,6-二氧代-5,7-二氫-噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)乙酸(2-(1-(2-(3-Chloro-4-methoxy-phenyl)-6,6-dioxo-5,7-dihydro-thieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)acetic acid)
黃色固體。熔點範圍：245-247℃。LC-MS(方法1)：Rt=3.75分鐘，m/z：[M+H]+=486.1。
13C-核磁共振(101MHz，DMSO-d6，δ ppm)：28.1、40.1、50.4、55.2、56.3、56.5、108.0、112.8、116.2、121.2、125.9、127.5、127.9、129.0、129.6、130.3、132.6、141.9、156.4、156.6、160.3、161.6、172.8。
編號27合成實例：2-(1-(2-(4-甲氧苯基)-6,6-二氧代-5,7-二氫-噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)乙酸(2-(1-(2-(4-Methoxyphenyl)-6,6-dioxo-5,7-dihydro-thieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)acetic acid)(化合物編號1-12)
27a)2-(1-(2-(4-甲氧苯基)-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-5-基)乙酸甲酯(Methyl 2-(1-(2-(4-methoxyphenyl)-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-5-yl)acetate)
無色固體。LC-MS(方法1)：Rt=4.05分鐘，m/z：[M+H]+=434.2。
13C-核磁共振(101MHz，DMSO-d6，δ ppm)：28.1、33.8、37.5、39.6、50.1、51.6、55.2、112.1、113.9、115.9、125.7、127.7、128.0、129.3、129.8、132.3、 142.8、157.4、161.2、170.8、171.8。
27b)2-(1-(2-(4-甲氧苯基)-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-5-基)乙酸(2-(1-(2-(4-Methoxyphenyl)-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-5-yl)acetic acid)
黃色固體。LC-MS(方法1)：Rt=3.9分鐘，m/z：[M+H]+=420.2。
13C-核磁共振(101MHz，DMSO-d6，δ ppm)：28.1、33.8、37.5、40.2、50.1、55.2、112.0、113.9、115.8、125.7、127.5、128.8、129.3、129.8、132.1、142.6、157.4、161.2、170.8、172.9。
27c)2-(1-(2-(4-甲氧苯基)-6,6-二氧代-5,7-二氫-噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)乙酸(2-(1-(2-(4-Methoxyphenyl)-6,6-dioxo-5,7-dihydro-thieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)acetic acid)
黃色固體。熔點範圍：239-243℃。LC-MS(方法1)：Rt=3.65分鐘，m/z：[M+H]+=452.2。
13C-核磁共振(101MHz，DMSO-d6，δ ppm)：28.1、40.2、50.3、55.2、55.3、56.5、107.5、114.0、116.1、125.9、127.7、129.4、129.4、129.4、132.5、142.0、156.4、161.5、161.5、161.6、172.8。
編號28合成實例：2-((1-(2-(5-氟-噻吩-2-基)-6,6-二氧代-5,7-二氫-噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吲哚-4-基)氧基)-N,N-二甲基乙醯胺(2-((1-(2-(5-Fluoro-thiophen-2-yl)-6,6-dioxo-5,7-dihydro-thieno[3,4-d]-pyrimidin-4-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-4-yl)oxy)-N,N-dimethyl-acetamide)(化合物編號2-17)
28a)2-(1-(2-(5-氟噻吩-2-基)-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶 -4-基)吲哚啉-4-氧基)-N,N-二甲基乙醯胺(2-(1-(2-(5-Fluorothiophen-2-yl)-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-4-yloxy)-N,N-dimethylacetamide)
該產物係以類似21c)之程序，由2-(吲哚啉-4-氧基)-N,N-二甲基乙醯胺(200毫克，0.908毫莫耳)及4-氯-2-(5-氟噻吩-2-基)-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶(248毫克，0.908毫莫耳)獲得。米色固體。產量：241毫克(理論值之58%)。熔點範圍：189-196℃。
13C-核磁共振(101MHz，CDCl3，δ ppm)：25.8、34.3、35.4、36.0、37.7、50.6、66.4、107.1、110.3、110.4、110.5、113.1、119.6、125.6、125.7、128.3、132.0、145.4、155.0、157.6、157.8、165.5、167.6、168.4、171.0。
28b)2-((1-(2-(5-氟-噻吩-2-基)-6,6-二氧代-5,7-二氫-噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吲哚-4-基)氧基)-N,N-二甲基乙醯胺(2-((1-(2-(5-Fluoro-thiophen-2-yl)-6,6-dioxo-5,7-dihydro-thieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-4-yl)oxy)-N,N-dimethyl-acetamide)
以冰浴冷卻同時，在15分鐘內將溶於二氯甲烷(15毫升)之間氯過氧苯甲酸(77%，362毫克，1.62毫莫耳)加至一溶於二氯甲烷(20毫升)之28a)產物溶液(233毫克，0.51毫莫耳)，將該混合物於周圍溫度攪拌17小時。添加更多溶於二氯甲烷(10毫升)之間濾過氧苯甲酸(77%，114毫克，0,51毫莫耳)，繼續攪拌4小時。以飽和碳酸氫鈉溶液(50毫升)對該混合物進行淬火反應，並攪拌30分鐘。將有機相分離，以飽和碳酸氫鈉溶液(30毫升)洗滌，以硫酸鈉乾燥並蒸發。以管柱色層分析法[矽凝膠60；乙酸乙酯]純化殘留物。黃色固體。產量：95毫克(理論值之38%)。熔點範圍：241-244℃。
13C-核磁共振(101MHz，DMSO-d6，δ ppm)：25.3、34.9、35.5、50.4、55.2、56.2、65.9、107.1、107.9、110.0、110.2、119.5、126.0、127.9、131.1、131.2、 144.3、154.5、156.1、157.6、161.4、165.4、167.0、168.3。
化合物編號2-08：2-((1-(2-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-6,6-二氧代-5,7-二氫-噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吲哚-4-基)氧基)-N,N-二甲基乙醯胺(2-((1-(2-(3-Chloro-4-methoxy-phenyl)-6,6-dioxo-5,7-dihydro-thieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-4-yl)oxy)-N,N-dimethyl-acetamide)(編號29合成實例)
以類似編號28合成實例之方式製備而成，呈黃色固體狀。產量：105毫克(理論值之46%)。熔點範圍：260-262℃。
113C-核磁共振(101MHz，DMSO-d6，δ ppm)：25.4、34.9、35.5、50.6、55.1、56.3、56.4、65.9、106.9、108.2、109.7、112.7、119.5、121.2、127.7、127.8、129.0、130.2、144.5、154.7、156.5、156.6、160.2、161.7、167.0。
編號30合成實例：2-((1-(2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-6,6-二氧代-5,7-二氫-噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吲哚-4-基)氧基)-N,N-二甲基乙醯胺(2-((1-(2-(3-Fluoro-4-methoxy-phenyl)-6,6-dioxo-5,7-dihydro-thieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-4-yl)oxy)-N,N-dimethyl-acetamide)(化合物編號2-10)
30a)2-(1-(2-(3-氟-4-甲氧苯基)-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-4-氧基)-N,N-二甲基乙醯胺(2-(1-(2-(3-Fluoro-4-methoxyphenyl)-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-4-yloxy)-N,N-dimethylacetamide)
米色固體。產量：307毫克(理論值之70%)。熔點範圍：98-105℃。
13C-核磁共振(101MHz，CDCl3，δ ppm)：25.8、34.6、35.6、36.5、38.3、51.3、 56.2、67.4、105.8、109.9、110.0、112.7、112.9、115.8、116.0、119.2、124.4、124.5、128.3、131.0、145.7、149.5、149.6、151.0、153.4、154.5、158.0、1671.7、167.7、171.6。
30b)2-((1-(2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-6,6-二氧代-5,7-二氫-噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吲哚-4-基)氧基)-N,N-二甲基乙醯胺(2-((1-(2-(3-Fluoro-4-methoxy-phenyl)-6,6-dioxo-5,7-dihydro-thieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-4-yl)oxy)-N,N-dimethyl-acetamide)
黃色固體。產量：108毫克(理論值之36%)。熔點範圍：231-233℃。
13C-核磁共振(101MHz，DMSO-d6，δ ppm)：25.4、34.9、35.5、50.6、55.1、56.1、56.4、65.9、106.9、108.2、109.7、113.7、114.6、114.8、119.5、124.5、127.8、129.9、144.5、149.4、149.5、150.0、152.4、154.6、156.5、160.4、161.6、167.0。
編號31合成實例：2-((1-(2-(4-甲氧苯基)-6,6-二氧代-5,7-二氫-噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吲哚-4-基)氧基)-N,N-二甲基乙醯胺(2-((1-(2-(4-Methoxyphenyl)-6,6-dioxo-5,7-dihydro-thieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-4-yl)oxy)-N,N-dimethyl-acetamide)(化合物編號2-02)
31a)2-(1-(2-(4-甲氧苯基)-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-4-氧基)-N,N-二甲基乙醯胺(2-(1-(2-(4-Methoxyphenyl)-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-4-yloxy)-N,N-dimethylacetamide)
橘色固體。產量：286毫克(理論值之58%)。熔點範圍：195-200℃。
13C-核磁共振(101MHz，DMSO-d6，δ ppm)：25.3、33.7、34.9、35.5、37.4、50.3、65.9、106.2、109.5、112.2、113.8、118.9、127.7、129.2、129.7、145.3、 154.6、157.5、161.2、167.1、170.9。
31b)2-((1-(2-(4-甲氧苯基)-6,6-二氧代-5,7-二氫-噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吲哚-4-基)氧基)-N,N-二甲基乙醯胺(2-((1-(2-(4-Methoxyphenyl)-6,6-dioxo-5,7-dihydro-thieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-4-yl)oxy)-N,N-dimethyl-acetamide)
黃色固體。產量：153毫克(理論值之40%)。熔點範圍：225-232℃。
13C-核磁共振(101MHz，DMSO-d6，δ ppm)：25.3、34.9、35.5、50.5、55.1、55.2、56.5、65.9、106.8、107.7、109.7、113.9、119.3、127.8、129.3、129.4、144.7、154.6、156.5、161.4、161.5、161.6、167.0。
編號32合成實例：2-((1-(2-(3-氯苯基)-6,6-二氧代-5,7-二氫-噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吲哚-4-基)氧基)-N,N-二甲基乙醯胺(2-((1-(2-(3-Chlorophenyl)-6,6-dioxo-5,7-dihydro-thieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-4-yl)oxy)-N,N-dimethyl-acetamide)(化合物編號2-06)
32a)2-(1-(2-(3-氯苯基)-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-4-氧基)-N,N-二甲基乙醯胺(2-(1-(2-(3-Chlorophenyl)-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-4-yloxy)-N,N-dimethylacetamide)
黃色固體。產量：369毫克(理論值之70%)。熔點範圍：183-194℃。
13C-核磁共振(101MHz，DMSO-d6，δ ppm)：25.4、33.7、34.9、35.5、37.4、50.4、65.9、106.5、109.5、113.8、119.2、126.1、127.2、127.7、130.1、130.5、133.4、139.3、145.1、154.6、157.6、159.8、167.1、171.1。
32b)2-((1-(2-(3-氯苯基)-6,6-二氧代-5,7-二氫-噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吲哚-4-基)氧基)-N,N-二甲基乙醯胺 (2-((1-(2-(3-Chlorophenyl)-6,6-dioxo-5,7-dihydro-thieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-4-yl)oxy)-N,N-dimethyl-acetamide)
黃色固體。產量：153毫克(理論值之40%)。熔點範圍：222-226℃。
13C-核磁共振(101MHz，DMSO-d6，δ ppm)：25.4、34.9、35.5、50.6、55.1、56.4、65.9、107.0、109.1、109.8、119.6、126.1、127.3、127.8、130.5、130.6、133.4、139.0、144.4、154.7、156.6、160.1、161.7、167.0。
編號33合成實例：2-((1-(2-(3,4-二氟-苯基)-6,6-二氧代-5,7-二氫-噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吲哚-4-基)氧基)-N,N-二甲基乙醯胺(2-((1-(2-(3,4-Difluoro-phenyl)-6,6-dioxo-5,7-dihydro-thieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-4-yl)oxy)-N,N-dimethyl-acetamide)(化合物編號2-12)
33a)2-(1-(2-(3,4-二氟苯基)-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-4-氧基)-N,N-二甲基乙醯胺(2-(1-(2-(3,4-Difluorophenyl)-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-4-yloxy)-N,N-dimethylacetamide)
米色固體。產量：381毫克(理論值之72%)。熔點範圍：198-200℃。
13C-核磁共振(101MHz，DMSO-d6，δ ppm)：25.4、33.6、34.9、35.5、37.3、50.4、65.9、106.5、109.5、113.6、116.1、116.3、117.6、117.8、119.2、124.6、127.8、134.9、145.0、148.2、149.6、149.8、150.7、152.1、152.2、154.6、157.6、159.2、167.1、171.0
33b)2-((1-(2-(3,4-二氟-苯基)-6,6-二氧代-5,7-二氫-噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吲哚-4-基)氧基)-N,N-二甲基乙醯胺(2-((1-(2-(3,4-Difluoro-phenyl)-6,6-dioxo-5,7-dihydro-thieno[3,4-d]pyrimidin-4 -yl)-2,3-dihydro-1H-indol-4-yl)oxy)-N,N-dimethyl-acetamide)
黃色固體。產量：206毫克(理論值之53%)。熔點範圍：212-217℃。
13C-核磁共振(101MHz，DMSO-d6，δ ppm)：25.4、34.9、35.5、50.7、55.1、56.4、65.9、107.0、109.0、109.7、116.2、116.4、117.8、117.9、119.6、124.7、127.9、134.5、134.6、144.4、148.2、148.3、149.9、150.0、150.6、150.7、152.4、152.5、154.7、156.6、159.5、161.7、167.1。
編號34合成實例：2-((1-(2-(3-氟苯基)-6,6-二氧代-5,7-二氫-噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吲哚-4-基)氧基)-N,N-二甲基乙醯胺(2-((1-(2-(3-Fluorophenyl)-6,6-dioxo-5,7-dihydro-thieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-4-yl)oxy)-N,N-dimethyl-acetamide)(化合物編號2-04)
34a)2-(1-(2-(3-氟苯基)-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-4-氧基)-N,N-二甲基乙醯胺(2-(1-(2-(3-Fluorophenyl)-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-4-yloxy)-N,N-dimethylacetamide)
黃色固體。產量：321毫克(理論值之63%)。熔點範圍：168-175℃。
13C-核磁共振(101MHz，DMSO-d6，δ ppm)：25.4、33.7、34.9、35.5、37.4、50.3、65.9、106.5、109.5、113.7、113.8、114.0、117.1、117.3、119.1、123.6、127.7、130.5、130.6、139.8、139.9、145.1、154.6、157.6、160.0、163.5、167.1、171.0。
34b)2-((1-(2-(3-氟苯基)-6,6-二氧代-5,7-二氫-噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)-2,3-二氫-1H-吲哚-4-基)氧基)-N,N-二甲基乙醯胺(2-((1-(2-(3-Fluorophenyl)-6,6-dioxo-5,7-dihydro-thieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-4-yl)oxy)-N,N-dimethyl-acetamide)
黃色固體。產量：149毫克(理論值之52%)。熔點範圍：237-245℃。
13C-核磁共振(101MHz，DMSO-d6，δ ppm)：25.4、34.9、35.5、50.6、55.1、56.4、65.9、107.0、109.1、109.7、113.9、114.1、117.5、117.8、119.5、123.6、127.8、130.7、139.5、144.4、154.6、156.6、160.3、161.1、161.7、163.5、167.0。
編號35合成實例：2-((1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6-氧化-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)-1-(咯啶-1-基)乙酮(2-((1-(2-(5-Chlorothiophen-2-yl)-6-oxido-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)-1-(pyrrolidin-1-yl)ethanone)(化合物編號2-116)
於0℃，將TBTU(0.125公克，0.39毫莫耳)及N-甲基嗎啉(0.07毫升，0.64毫莫耳)加至一溶於DMF(2毫升)之2-((1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6-氧化-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)乙酸(0.15公克，0.325毫莫耳)溶液中。攪拌15分鐘後添加咯啶(0.08毫升，0.97毫莫耳)，並將所得之混合物於室溫攪拌16小時。隨後將該混合物倒在冷水上，並以二氯甲烷(3 x 30毫升)萃取。將合併有機層以食鹽水(1 x 50毫升)洗滌，以硫酸鈉乾燥並蒸發乾燥。以管柱色層分析法[甲醇/二氯甲烷=1：30]純化殘留物。黃色固體。產量：0.04公克(理論值之24%)。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：7.75(d，1H，J=3.92Hz)、7.65(s，1H)、7.23(d，1H，J=4.04Hz)、7.16(d，1H，J=8.04Hz)、6.58(d，1H，J=8.12Hz)、4.72-4.68(m，3H)、4.5-4.46(m，2H)、4.36(d，1H，J=16.7Hz)、4.29-4.28(m，1H)、3.98(d，1H，J=14.48Hz)、3.44(t，2H，J=6.56Hz)、3.28(2H，被水之波峰遮蔽)、3.17-3.06(m，2H)、1.86-1.83(m，2H)、1.76-1.71(m，2H)。
下列化合物係以類似方式製備而成：
化合物編號2-117：2-((1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6-氧化-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮(2-((1-(2-(5-Chlorothiophen-2-yl)-6-oxido-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)-1-(4-methylpiperazin-1-yl)ethanone)(編號36合成實例)
黃色固體。產量：53毫克(理論值之22%)。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：7.74(d，1H，J=3.96Hz)、7.64(s，1H)、7.24(d，1H，J=3.96Hz)、7.16(d，1H，J=8.0Hz)、6.58(d，1H，J=6.48Hz)、4.81(s，2H)、4.70(d，1H，J=16.12Hz)、4.35-4.5(m，4H)、3.98(d，1H，J=16.88Hz)、3.42(bs，4H)、3.2-3.08(m，2H)、2.26(bs，2H)、2.21(bs，2H)、2.13(s，3H)。
化合物編號2-118：2-((1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6-氧化-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)-1-嗎啉乙酮(2-((1-(2-(5-Chlorothiophen-2-yl)-6-oxido-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)-1-morpholinoethanone)(編號37合成實例)
黃色固體。產量：55毫克(理論值之24%)。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：7.74(d，1H，J=3.96Hz)、7.66(d，1H，J=1.92Hz)、7.24(d，1H，J=3.96Hz)、7.17(d，1H，J=8.16Hz)、6.6(dd，1H，J=2.2及8.28Hz)、4.83(s，2H)、4.71(d，1H，J=16.4Hz)、4.5-4.28(m，4H)、3.98(d，1H，J=16.96Hz)、3.53(bs，4H)、3.44(bs，4H)、3.12-3.06(m，2H)。
化合物編號2-119：38：2-((1-(2-(3-氟-4-甲氧苯基)-6-氧化-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)-1-(咯啶-1-基)乙酮(2-((1-(2-(3-Fluoro-4-methoxyphenyl)-6-oxido-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)-1-(pyrrolidin-1-yl)ethanone)(編號38合成實例)
白色固體。產量：0.12公克(理論值之34%)。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：8.18(d，1H，J=8.68Hz)、8.06(d，1H，J=12.8Hz)、7.61(d，1H，J=1.76Hz)、7.32(t，1H，J=8.76Hz)、7.16(d，1H，J=8.36Hz)、6.57(dd，1H，J=2.08及8.16Hz)、4.72-4.68(m，3H)、4.52-4.44(m，2H)、4.36-4.2(m，2H)、4.01(d，1H，J=16.88Hz)、3.92(s，3H)、3.38(t，2H，J=6.6Hz)、3.27(t，2H，J=6.88Hz)、3.15-3.07(m，2H)、1.82-1.77(m，2H)、1.74-1.69(m，2H)。
化合物編號2-120：2-((1-(2-(5-氟噻吩-2-基)-6-氧化-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)-1-(咯啶-1-基)乙酮(2-((1-(2-(5-Fluorothiophen-2-yl)-6-oxido-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)-1-(pyrrolidin-1-yl)ethanone)(編號39合成實例)
黃色固體。產量：75毫克(理論值之33%)。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：7.65-7.61(m，2H)、7.16(d，1H，J=8.24Hz)、6.86(d，1H，J=3.96Hz)、6.58(dd，1H，J=1.92及8.08Hz)、4.72-4.68(m，3H)、4.49-4.37(m，2H)、4.34-4.25(m，2H)、3.97(d，1H，J=16.88Hz)、3.44(t，2H，J=6.72Hz)、3.17-3.06(m，2H)、1.86-1.83(m，2H)、1.76-1.72(m，2H)。
化合物編號2-121：2-((1-(2-(4-甲氧苯基)-6-氧化-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)-1-(咯啶-1-基)乙酮(2-((1-(2-(4-Methoxyphenyl)-6-oxido-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)-1-(pyrrolidin-1-yl)ethanone)(編號40合成實例)
白色固體。產量：0.15公克(理論值之56%)。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：8.32(d，2H，J=8.76Hz)、7.64(d，1H，J=1.88Hz)、7.16(d，1H，J=8.12Hz)、7.07(d，2H，J=8.76Hz)、 6.56(dd，1H，J=2.12及8.12Hz)、4.72-4.68(m，3H)、4.51-4.43(m，2H)、4.35-4.27(m，2H)、4.0(d，1H，J=16.76Hz)、3.83(s，3H)、3.38-3.34(m，2H)、3.27(t，2H，J=6.88Hz)、3.15-3.07(m，2H)、1.8-1.75(m，2H)、1.73-1.68(m，2H)。
化合物編號2-122：1-(氮雜環-1-基)-2-((1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6-氧化-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)乙酮(1-(Azetidin-1-yl)-2-((1-(2-(5-chlorothiophen-2-yl)-6-oxido-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)ethanone)(編號41合成實例)
將EDCI(0.198公克，1.03毫莫耳)、HOBT(0.14公克，1.03)及二異丙基乙基胺(0.46毫升，2.6毫莫耳)加至一溶於DMF(5毫升)及氮雜環(0.054公克，0.95毫莫耳)之2-((1-(2-(5-氯噻吩-2-yl)-6-氧化-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)乙酸(0.4公克，0.865毫莫耳)溶液中。將所得之混合物於室溫攪拌16小時，隨後以二氯甲烷(30毫升)稀釋，並以飽和碳酸氫鈉溶液(10毫升)及水(2 x 10毫升)洗滌。將有機層分離，以硫酸鈉乾燥並濃縮。以快速層析法[含0-3%甲醇之二氯甲烷]純化殘留物。白色固體。產量：165毫克(理論值之38%)。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：7.73(d，1H，J=4.0Hz)、7.66(d，1H，J=2.16Hz)、7.24-7.23(m，1H)、7.18(d，1H，J=8.2Hz)、6.56(dd，1H，J=2.28及8.12Hz)、4.71(d，1H，J=16.4Hz)、4.59(s，2H)、4.53-4.4(m，2H)、4.37(d，1H，J=16.4Hz)、4.19-4.25(m，3H)、3.98(d，1H，J=13.28Hz)、3.89(t，2H，J=7.72Hz)、3.14-3.07(m，2H)、2.22(m，2H，J=7.6Hz)。
編號42合成實例：2-((1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6,6-二氧化-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)-N-乙醯乙胺 (2-((1-(2-(5-Chlorothiophen-2-yl)-6,6-dioxido-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)-N-ethylacetamide)(化合物編號2-55)
42a)2-((1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)乙酸乙酯(Ethyl 2-((1-(2-(5-chlorothiophen-2-yl)-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)acetate)
以類似21c)程序之方式，由4-氯-2-(5-氯噻吩-2-基)-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶(8.0公克，27.77毫莫耳)及2-(吲哚啉-6-基氧基)乙酸乙酯(6.13公克，27.77毫莫耳)製備而成。淡黃色固體。產量：9.5公克(理論值之72%)。
42b)2-((1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)乙酸
將42a)之乙基酯(9.2公克，19.45毫莫耳)與1N之氫氧化鈉溶液(58.3毫升)，於1,4-二氧陸圜及乙醇(1：1，300毫升)混合物中，以95℃反應1小時。深褐色固體(9.0公克)未經進一步純化及用於下一步驟。
42c)2-((1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6,6-二氧化-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)乙酸(2-((1-(2-(5-chlorothiophen-2-yl)-6,6-dioxido-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)acetic acid)
於0℃，將溶於無水THF之間氯過氧苯甲酸(1.73公克，7.75毫莫耳)分次加至一溶於無水THF(600毫升)之42b)(1.5公克，3.37毫莫耳)溶液中。將該混合物於室溫攪拌16小時，隨後倒入飽和亞硫酸鈉溶液(300毫升)中。攪拌30分鐘後，將有機層分離，以硫酸鈉乾燥並濃縮。以快速管柱色層分析法[含有0.5%乙酸之二氯甲烷/甲醇=50：1]純化殘留物。淡黃色固體。產量：3.2公克(理論值之66%)。
42d)2-((1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6,6-二氧化-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)-N-乙醯乙胺
以類似編號35合成實例之程序，由42c)(0.20公克，0.42毫莫耳)及乙胺(0.09公克，0.84毫莫耳)製備而成。黃色固體。產量：0.04公克(理論值之19%)。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：8.02(bt，1H，J=8.0Hz)、7.74-7.72(m，2H)、7.23-7.18m，2H)、6.65(dd，1H，J=2.2及8.2Hz)、4.87(s，2H)、4.59(s，2H)、4.47(s，2H)、4.34(t，2H，J=8.16Hz)、3.17-3.06(m，4H)、1.02(t，3H，J=7.2Hz)。
下列化合物係以類似方法製備而成：
化合物編號2-123：2-((1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6,6-二氧化-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮(2-((1-(2-(5-Chlorothiophen-2-yl)-6,6-dioxido-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)-1-(4-methylpiperazin-1-yl)ethanone)(編號43合成實例)
淡黃色固體。產量：85毫克(理論值之37%)。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：7.72(d，1H，J=3.96Hz)、7.62(d，1H，J=2.0Hz)、7.24(d，1H，J=3.96Hz)、7.17(d，1H，J=8.24Hz)、6.6(dd，1H，J=2.16及8.28Hz)、4.86(s，2H)、4.81(s，2H)、4.59(s，2H)、4.33(t，2H，J=7.88Hz)、3.41-3.4(m，4H)、3.07(t，2H，J=8.4Hz)、2.25-2.20(m，4H)、2.13(s，3H)。
化合物編號2-54：2-((1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6,6-二氧化-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)-N-異丙基乙醯胺(2-((1-(2-(5-Chlorothiophen-2-yl)-6,6-dioxido-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)-N-isopropylacetamide)(編號44合成實例)
黃色固體。產量：0.11公克(理論值之50%)。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：7.79-7.73(m，3H)、7.23-7.18(m，2H)、6.65(dd，1H，J=2.08及8.2Hz)、4.87(s，2H)、4.59(s，2H)、4.45(s，2H)、4.35(t，2H，J=8.12Hz)、3.96-3.91(m，1H)、3.08(t，2H，J=8.16Hz)、1.08(d，6H，J=6.56Hz)。
化合物編號2-56：2-((1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6,6-二氧化-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)-N-環丙基-N-甲基乙醯胺(2-((1-(2-(5-Chlorothiophen-2-yl)-6,6-dioxido-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyri-midin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)-N-cyclopropyl-N-methylacetamide)(編號45合成實例)
白色固體。產量：85毫克(理論值之38%)。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：7.71(d，1H，J=3.96Hz)、7.6(s，1H)、7.23(d，1H，J=3.88Hz)、7.16(d，1H，J=8.24Hz)、6.58(dd，1H，J=1.96及8.16Hz)、4.93(s，2H)、4.86(s，2H)、4.59(s，2H)、4.33(t，2H，8.08Hz)、3.07(t，2H，J=8.28Hz)、2.78-2.7(m，4H)、0.74-0.68(m，4H)。
化合物編號2-57：2-((1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6,6-二氧化-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)-N-(環丙基甲基)-N-甲基乙醯胺(2-((1-(2-(5-Chlorothiophen-2-yl)-6,6-dioxido-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyri-midin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)-N-(cyclopropylmethyl)-N-methylacetamide)(編號46合成實例)
淡黃色固體。產量：65毫克(理論值之28%)。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6於100℃，δ ppm)：7.75(d，1H，J=4.0Hz)、7.66(d，1H，J=4.0Hz)、7.18-7.16(m，2H)、6.64(dd，1H，J=4.0及8.0Hz)、4.77(s，4H)、4.5(s，2H)、4.34(t，2H，J=8.0Hz)、3.22(d，2H，J=8.0Hz)、 3.11(t，2H，J=8.0Hz)、3.0(s，3H)、0.96(bs，1H)、0.44(d，2H，J=4.0Hz)、0.2(d，2H，J=4.0Hz)。
化合物編號2-124：1-(氮雜環-1-基)-2-((1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6,6-二氧化-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)乙酮(1-(Azetidin-1-yl)-2-((1-(2-(5-chlorothiophen-2-yl)-6,6-dioxido-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)ethanone)(編號47合成實例)
淡黃色固體。產量：95毫克(理論值之44%)。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：7.71(d，1H，J=3.92Hz)、7.65(s，1H)、7.23(d，1H，J=3.92Hz)、7.17(d，1H，J=8.2Hz)、6.58(d，1H，J=8.0Hz)、4.87(s，2H)、4.59(s，4H)、4.34(t，2H，J=8.08Hz)、4.27(t，2H，J=7.6Hz)、3.89(t，2H，J=7.56Hz)、3.08(t，2H，J=8.08Hz)、2.22(m，2H)。
化合物編號2-58：2-((1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6,6-二氧化-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)-N-甲基乙醯胺(2-((1-(2-(5-Chlorothiophen-2-yl)-6,6-dioxido-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)-N-methylacetamide)(編號48合成實例)
黃色固體。產量：85毫克(理論值之41%)。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：7.97(d，1H，4.0Hz)、7.73-7.71(m，2H)、7.23(d，1H，J=3.96Hz)、7.19(d，1H，J=8.16Hz)、6.65(dd，1H，J=1.96及8.16Hz)、4.87(s，2H)、4.59(s，2H)、4.49(s，2H)、4.34(t，2H，J=8.16Hz)、3.08(t，2H，J=8.16Hz)、2.64(d，3H，J=4.64Hz)。
化合物編號2-59：2-((1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6,6-二氧化-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)乙醯胺(2-((1-(2-(5-Chlorothiophen-2-yl)-6,6-dioxido-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimi- din-4-yl)indolin-6-yl)oxy)acetamide)(編號49合成實例)
淡黃色固體。產量：55毫克(理論值之27%)。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：7.73(d，1H，J=3.96Hz)、7.69(s，1H)、7.47(bs，1H)、7.37(bs，1H)、7.24(d，1H，J=3.96Hz)、7.19(d，1H，J=8.08Hz)、6.63(dd，1H，J=2.08及8.28Hz)、4.87(s，2H)、4.59(s，2H)、4.45(s，2H)、4.34(t，2H，J=8.08Hz)、3.08(t，2H，J=8.0Hz)。
化合物編號2-60：2-((1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6,6-二氧化-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)-N-(環氧丙烷-3-基)乙醯胺(2-((1-(2-(5-Chlorothiophen-2-yl)-6,6-dioxido-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)-N-(oxetan-3-yl)acetamide)(編號50合成實例)
黃色固體。產量：90毫克(理論值之40%)。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：8.8(d，1H，J=6.52Hz)、7.73(d，2H，J=3.76Hz)、7.23-7.18(m，2H)、6.66(1H，J=8.08Hz)、4.90-4.85(m，3H)、4.68(t，2H，J=6.52Hz)、4.59(s，2H)、4.52-4.48(m，4H)、4.35(t，2H，J=8.08Hz)、3.08(t，2H，J=8.08Hz)。
化合物編號2-61：2-((1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6,6-二氧化-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)-N-環丙基乙醯胺(2-((1-(2-(5-Chlorothiophen-2-yl)-6,6-dioxido-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)-N-cyclopropylacetamide)(編號51合成實例)
淡黃色固體。產量：0.07公克(理論值之37%)。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：8.06(d，1H，J=4.0Hz)、7.72(d，1H，J=3.92Hz)、7.7(s，1H)、7.23(d，1H，J=3.96Hz)、7.18(d，1H，J=8.28Hz)、6.61(dd，1H，J=2.08及8.16Hz)、4.87(s，2H)、4.59(s，2H)、4.46(s，2H)、4.34(t，2H，J=8.16Hz)、3.08(t，2H，J=8.36Hz)、2.69-2.66 (m，1H)、0.62-0.59(m，2H)、0.48-0.46(m，2H)。
化合物編號2-125：2-((1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6,6-二氧化-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)-1-嗎啉乙酮(2-((1-(2-(5-Chlorothiophen-2-yl)-6,6-dioxido-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)-1-morpholinoethanone)(編號52合成實例)
白色固體。產量：0.06公克(理論值之35%)。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：7.72(d，1H，J=3.8Hz)、7.65(s，1H)、7.24(d，1H，J=3.88Hz)、7.17(d，1H，J=8.12Hz)、6.62(d，1H，J=8.32Hz)、4.86(s，2H)、4.83(s，2H)、4.59(s，2H)、4.34(t，2H，J=8.12Hz)、3.53(bs，4H)、3.44(bs，4H)、3.07(t，2H，J=7.88Hz)。
化合物編號2-126：2-((1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6,6-二氧化-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)-1-(咯啶-1-基)乙酮(2-((1-(2-(5-Chlorothiophen-2-yl)-6,6-dioxido-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)-1-(pyrrolidin-1-yl)ethanone)(編號53合成實例)
白色固體。產量：0.12公克(理論值之52%)。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：7.73(s，1H)、7.64(s，1H)、7.24(s，1H)、7.17(d，1H，J=7.36Hz)、6.6(d，1H，J=6.8Hz)、4.86(s，2H)、4.72(s，2H)、4.59(s，2H)、4.33(t，2H，J=7.3Hz)、3.44(t，2H，J=7.16Hz)、3.31(2H，被水之波峰遮蔽)、3.07(t，2H，J=7.38)、1.86-1.83(m，2H)、1.74-1.7(m，2H)。
化合物編號1-77：實例54：2-((1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6,6-二氧化-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)乙酸甲酯(2-((1-(2-(5-chlorothiophen-2-yl)-6,6-dioxido-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)acetate)(編號54合成實例)
於濃硫酸(0.2毫升)存在之條件下，將溶於甲醇(8.0毫升)之42c)羧酸(0.20公克，0.42毫莫耳)回流24小時，以生產目標化合物。淡綠色固體。產量：80毫克(理論值之39%)。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：7.71(d，1H，J=3.92Hz)、7.68(d，1H，J=1.6Hz)、7.24(d，1H，J=3.88Hz)、7.18(d，1H，J=8.08Hz)、6.61(dd，1H，J=1.64及8.32Hz)、4.87(s，2H)、4.83(s，2H)、4.59(s，2H)、4.34(t，2H，J=8.04Hz)、3.66(s，3H)、3.08(t，2H，J=7.88Hz)。
化合物編號2-52：2-((1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6,6-二氧化-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)-N-(2-羥乙基)乙醯胺(2-((1-(2-(5-Chlorothiophen-2-yl)-6,6-dioxido-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyri-midin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)-N-(2-hydroxyethyl)acetamide)(編號55合成實例)
將HATU(0.19公克，0.50毫莫耳)、二異丙基乙基胺(0.3毫升，1.67毫莫耳)及2-乙醇胺(0.04公克，0.67毫莫耳)加至溶於DMF(2毫升)之42c)羧酸(0.20公克，0.42毫莫耳)。將所得之混合物於室溫攪拌16小時，隨後倒入冰水(10毫升)，再度攪拌15分鐘。將沉澱物濾出，將濾液蒸發，以快速管柱色層分析法[二氯甲烷/甲醇=1：50]純化殘留物。淡黃色固體。產量：0.09公克(理論值之40%)。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：7.95(bs，1H)、7.73(d，2H，J=2.6Hz)、7.24-7.18(m，2H)、6.65(d，1H，J=6.28Hz)、4.87(s，2H)、4.70(t，1H，J=5.36Hz)、4.59(s，2H)、4.5(s，2H)、4.35(t，2H，J=7.96Hz)、3.45-3.4(m，2H,3.23-3.19(m，2H)、3.1-3.06(m，2H)。
下列實例係由4-氯-2-(5-氯噻吩-2-基)-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶，以兩個化學步驟製備而成，其包括使用分別與21c)及42c)相似之適當之吲哚啉之布赫瓦爾德反應及間氯過氧苯甲酸之氧化反應。
化合物編號3-1：2-((1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6,6-二氧化-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)乙腈(2-((1-(2-(5-Chlorothiophen-2-yl)-6,6-dioxido-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)acetonitrile)(編號56合成實例)
黃色固體。產量：0.10公克。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：7.75(d，1H，J=1.8Hz)、7.72(d，1H，J=4.0Hz)、7.28-7.23(m，2H)、6.77(dd，1H，J=2.0及8.2Hz)、5.18(s，2H)、4.87(s，2H)、4.6(s，2H)、4.36(t，2H，J=8.24Hz)、3.1(t，2H，J=8.12Hz)。
化合物編號3-2：2-(5-氯噻吩-2-基)-4-(6-(2-甲氧基乙氧基)吲哚啉-1-基)-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶6,6-二氧化物(2-(5-Chlorothiophen-2-yl)-4-(6-(2-methoxyethoxy)indolin-1-yl)-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidine6,6-dioxide)(編號57合成實例)
白色固體。產量：0.12公克。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：7.71-7.7(m，2H)、7.23(d，1H，J=3.96Hz)、7.17(d，1H，J=8.2Hz)、6.61(dd，1H，J=2.04及8.24Hz)、4.87(s，2H)、4.59(s，2H)、4.34(t，2H，J=8.12Hz)、4.13(t，2H，J=4.52Hz)、3.67(t，2H，J=4.52Hz)、3.35(s，3H)、3.07(t，2H，J=8.12Hz)。
化合物編號3-3：2-(5-氯噻吩-2-基)-4-(6-(2-(二甲基胺基)乙氧基)吲哚啉-1-基)-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶6,6-二氧化物(2-(5-Chlorothiophen-2-yl)-4-(6-(2-(dimethylamino)ethoxy)indolin-1-yl)-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidine6,6-dioxide)(編號58合成實例)
淡黃色固體。產量：0.08公克。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：7.72-7.71(m，2H)、7.22(d，1H， J=3.92Hz)、7.17(d，1H，J=8.24Hz)、6.62(dd，1H，J=2.0及8.2Hz)、4.87(s，2H)、4.59(s，2H)、4.34(t，2H，J=8.2Hz)、4.1(t，2H，J=5.56Hz)、3.07(t，2H，J=8.12Hz)、2.67(bs，2H)、2.26(s，6H)。
化合物編號2-45：2-((1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6,6-二氧化-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧代)-N,N-二甲基乙醯胺(2-((1-(2-(5-Chlorothiophen-2-yl)-6,6-dioxido-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)-N,N-dimethylacetamide)(編號59合成實例)
採用兩個化學步驟，由42b)合成，其包括將醯胺與TBTU偶合做為偶合試劑，隨後以間氯過氧苯甲酸進行氧化反應。淡黃色固體。產量：35毫克。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：7.72(d，1H，J=3.84Hz)、7.64(s，1H)、7.24(d，1H，J=3.84Hz)、7.16(d，1H，J=8.08Hz)、6.59(d，1H，J=7.92Hz)、4.86(s，2H)、4.8(s，2H)、4.59(s，2H)、4.33(t，2H，J=8.16Hz)、3.07(t，2H，J=8.24Hz)、2.99(s，3H)、2.82(s，3H)。
化合物編號2-33：2-((1-(2-(3-氯-4-甲氧苯基)-6,6-二氧化-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)-N,N-二甲基乙醯胺(2-((1-(2-(3-Chloro-4-methoxyphenyl)-6,6-dioxido-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)-N,N-dimethylacetamide)(編號60合成實例)
以類似編號59合成實例之方法獲得。白色固體。產量：35毫克。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：8.32(d，1H，J=1.48Hz)、8.28(d，1H，J=8.68Hz)、7.64(s，1H)、7.30(d，1H，J=8.76Hz)、7.17(d，1H，J=8.2Hz)、6.60(d，1H，J=8.08Hz)、4.85(s，2H)、4.78(s，2H)、4.61(s，2H)、4.34(t，2H，J=7.92Hz)、3.94(s，3H)、3.08(t，2H，J=8.16Hz)、2.92(s，3H)、2.79(s，3H)。
編號61合成實例：2-((1-(2-(5-氟噻吩-2-基)-6,6-二氧化-5,7- 二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)-N,N-二甲基乙醯胺(2-((1-(2-(5-Fluorothiophen-2-yl)-6,6-dioxido-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)-N,N-dimethylacetamide)(化合物編號2-49)
61a)2-((1-(2-(5-氟噻吩-2-基)-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)乙酸乙酯(Ethyl 2-((1-(2-(5-fluorothiophen-2-yl)-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)acetate)
依循21c)程序之指示，以4-氯-2-(5-氟噻吩-2-基)-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶(0.35公克，1.28毫莫耳)及2-(吲哚啉-6-基氧基)乙酸乙酯(0.28公克，1.28毫莫耳)合成。白色固體。產量：0.40公克(理論值之66%)。
61b)2-((1-(2-(5-氟噻吩-2-基)-6,6-二氧化-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)乙酸乙酯(Ethyl 2-((1-(2-(5-fluorothiophen-2-yl)-6,6-dioxido-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)acetate)
以類似28b)之程序，將61a)(0.50公克，1.05毫莫耳)及間氯過甲苯酸(0.61公克，1.69毫莫耳)氧化。淡黃色固體。產量：0.30公克(理論值之58%)。
61c)2-((1-(2-(5-氟噻吩-2-基)-6,6-二氧化-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)-N,N-二甲基乙醯胺(2-((1-(2-(5-Fluorothiophen-2-yl)-6,6-dioxido-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)-N,N-dimethylacetamide)
於0℃，將三甲鋁(2M於甲苯中，0.245毫升，0.49毫莫耳)加至一溶於二氯甲烷(3毫升)之二甲胺(2M於THF中，0.245毫升，0.49毫莫耳)溶液中，將所得之混合物攪拌30分鐘。添加溶於二氯甲烷(10毫升)之化合物61b)(0.06公克，0.122毫莫耳)，並將該混合物於70℃加熱2分鐘，隨後於室溫再度攪拌16小 時。以飽和氯化銨溶液(10毫升)對該反應混合物進行淬火反應，並以二氯甲烷(3 x 20毫升)萃取。將合併有機層以水(30毫升)及食鹽水(30毫升)洗滌，以硫酸鈉乾燥並蒸發。以快速管柱色層分析法[甲醇/二氯甲烷=1：200]，隨後以高效液相製備色譜純化。白色固體。產量：0.04公克(理論值之16%)。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：7.63-7.59(m，2H)、7.16(d，1H，J=8.0Hz)、6.87(d，1H，J=3.68Hz)、6.6(d，1H，J=8.12Hz)、4.85(s，2H)、4.81(s，2H)、4.57(s，2H)、4.32(t，2H，J=8.0Hz)、3.06(t，2H，J=7.92Hz)、2.98(s，3H)、2.81(s，3H)。
化合物編號2-37：2-((1-(2-(3-氟-4-甲氧苯基)-6,6-二氧化-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)-N,N-二甲基乙醯胺(2-((1-(2-(3-Fluoro-4-methoxyphenyl)-6,6-dioxido-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)-N,N-dimethylacetamide)(編號62合成實例)
目標化合物係以類似編號61合成實例之方法合成。黃色固體。產量：35毫克。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：8.15(d，1H，J=8.52Hz)、8.03(d，1H，J=12.48Hz)、7.62(s，1H)、7.32(t，1H，J=8.76Hz)、7.17(d，1H，J=8.24Hz)、6.60(d，1H，J=8.0Hz)、4.85(s，2H)、4.77(s，2H)、4.61(s，2H)、4.34(t，2H，J=8.2Hz)、3.92(s，3H)、3.08(t，2H，J=8.04Hz)、2.93(s，3H)、2.80(s，3H)。
編號63合成實例：2-((1-(6,6-二氧化-2-(吡啶-4-基)-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]pyrimidin-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)-1-(咯啶-1-基)乙酮(2-((1-(6,6-Dioxido-2-(pyridin-4-yl)-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)-1-(pyrrolidin-1-yl)ethanone)(化合物編號2-130)
63a)2-(吡啶-4-基)-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-醇(2-(Pyridin-4-yl)-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-ol)
將溶於正丁醇(60毫升)之異煙醯胺(isonicotinamidine)(3.0公克，19.03毫莫耳)、4-氧代-四氫-噻吩-3-羧酸甲基酯(4.公克，28.55毫莫耳)及二異丙基乙胺(16.36毫升，95.15毫莫耳)混合物於120℃攪拌16小時。於周圍溫度冷卻後，將沉澱物濾出，以乙酸乙酯(2 x 50毫升)洗滌，以生產呈白色固體狀之產物。產量：2.0公克(理論值之45%)。
63b)4-氯-2-(吡啶-4-基)-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶(4-Chloro-2-(pyridin-4-yl)-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidine)
將2-(吡啶-4-基)-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-醇(2.1公克，9.09毫莫耳)及三氯氧磷(17.7毫升，189.07毫莫耳)混合物於100℃加熱3小時。令該反應混合物冷卻至室溫，並於真空環境中移除多餘之三氯氧磷。將殘留物倒入冰水(75毫升)及飽和碳酸氫鈉溶液(100毫升)之混合物中，以二氯甲烷(3 x 100毫升)萃取。將合併有機層以食鹽水(50毫升)洗滌，以硫酸鈉乾燥並濃縮。以管柱色層分析法[乙酸乙酯/己烷=1：4]純化殘留物。白色固體。產量：1.6公克(理論值之80%)。
63c)2-((1-(2-(吡啶-4-基)-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)乙酸乙酯(Ethyl 2-((1-(2-(pyridin-4-yl)-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)acetate)
該目標化合物係以類似21c)之程序，以63b)之嘧啶氯化物(1.5公克，6.0毫莫耳)及2-(吲哚啉-6-基氧基)乙酸乙酯(1.24公克，6.0毫莫耳)合成。淡黃色固體。產量：1.5公克(理論值之57%)。
63d)2-((1-(2-(吡啶-4-基)-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)乙酸(2-((1-(2-(Pyridin-4-yl)-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)ox y)acetic acid)
將63c)之甲基酯(2.5公克，5.95毫莫耳)以乙醇(46毫升)及二氧陸圜(46毫升)溶解，添加1N之氫氧化鈉溶液(17.8毫升，17.8毫莫耳)，並將該混合物於100℃回流3小時。淡黃色固體。產量：0.7公克(理論值之29%)。
63e)2-((1-(2-(吡啶-4-基)-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)-1-(咯啶-1-基)乙酮(2-((1-(2-(Pyridin-4-yl)-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)-1-(pyrrolidin-1-yl)ethanone)
將HATU(0.95公克，2.5毫莫耳)、二異丙基乙基胺(1.09毫升，6.27毫莫耳)及咯啶(0.21毫升，2.51毫莫耳)加至一溶於DMF(8毫升)之63d)溶液(0.85公克，2.09毫莫耳)。將所得之混合物於室溫攪拌2小時，隨後以水(30毫升)稀釋，並以二氯甲烷(3 x 40毫升)萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥，並蒸發乾燥。以快速管柱色層分析法[甲醇/二氯甲烷=1：50]純化殘留物。白色固體。產量：0.6公克(理論值之62%)。
63f)2-((1-(2-(3-氟-4-甲氧苯基)-6,6-二氧化-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)-N,N-二甲基乙醯胺(2-((1-(2-(3-Fluoro-4-methoxyphenyl)-6,6-dioxido-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)-N,N-dimethylacetamide)
將63e)之硫醚(0.3公克，0.65毫莫耳)即溶於THF(700毫升)之MMPP(1.29公克，2.61毫莫耳)於室溫攪拌4小時。於真空環境移除溶媒，於殘留物中添加水(50毫升)，並以二氯甲烷(3 x 30毫升)萃取所得之混合物。將合併有機層以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥並濃縮。以快速管柱色層分析法[含1-2.5%甲醇之二氯甲烷]純化殘留物，最後依序以甲醇、二***及戊烷洗滌。淡黃色固體。產量：85毫克(理論值之27%)。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：8.76(d，2H，J=5.36Hz)、8.17(d，2H，J=5.44Hz)、7.67(s，1H)、7.19(d，1H，J=8.2Hz)、6.63(d，1H，J=7.76Hz)、4.91(s，2H)、4.7(s，2H)、4.67(s，2H)、4.37(t，2H，J=7.88Hz)、3.35(t，2H，J=6.56Hz)、3.26(t，2H，J=6.64Hz)、3.09(t，2H，J=7.88Hz)、1.81-1.68(m，4H)。
下列化合物係以類似方法獲得：
化合物編號2-131：1-(氮雜環-1-基)-2-((1-(6,6-二氧化-2-(吡啶-4-基)-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)乙酮(1-(Azetidin-1-yl)-2-((1-(6,6-dioxido-2-(pyridin-4-yl)-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)ethanone)(編號64合成實例)
淡黃色固體。產量：0.09公克。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：8.75(d，2H，J=5.84Hz)、8.18(d，2H，J=5.88Hz)、7.7(d，1H，J=2.16Hz)、7.2(d，1H，J=8.24Hz)、6.6(dd，1H，J=8.28及2.32Hz)、4.93(s，2H)、4.68(s，2H)、4.59(s，2H)、4.38(t，2H，J=8.2Hz)、4.21(t，2H，J=7.64Hz)、3.86(t，2H，J=7.64Hz)、3.1(t，2H，J=8.12Hz)、2.21-2.17(m，2H)。
化合物編號2-132：2-((1-(6,6-二氧化-2-(吡啶-4-基)-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)-N,N-二甲基乙醯胺(2-((1-(6,6-Dioxido-2-(pyridin-4-yl)-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)-N,N-dimethylacetamide)(編號65合成實例)
白色固體。產量：0.09公克。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：8.76(d，2H，J=5.28Hz)、8.17(d，2H，J=5.72Hz)、7.67(d，1H，J=2.0Hz)、7.18(d，1H，J=8.16Hz)、6.62(dd，1H，J=8.16及2.16Hz)、4.91(s，2H)、4.78(s，2H)、4.67(s，2H)、 4.37(t，2H，J=8.12Hz)、3.09(t，2H，J=8.04Hz)、2.91(s，3H)、2.79(s，3H)。
化合物編號2-133：2-((1-(6-氧化-2-(吡啶-4-基)-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)-1-(咯啶-1-基)乙酮(2-((1-(6-Oxido-2-(pyridin-4-yl)-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)-1-(pyrrolidin-1-yl)ethanone)(編號66合成實例)
將溶於THF(300毫升)之63e)硫醚(0.15公克，0.33毫莫耳)及間氯過氧苯甲酸(77%，58毫克，0.26毫莫耳)於室溫攪拌1小時。將該反應混合物以食鹽水(100毫升)稀釋，將水相分離，並以THF(3 x 30毫升)萃取。將合併有機層以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥，並蒸發乾燥。以快速管柱色層分析法[甲醇/二氯甲烷=1：20]純化殘留物。白色固體。產量：80毫克(理論值之51%)。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：8.76(d，2H，J=5.52Hz)、8.21(d，2H，J=5.64Hz)、7.66(d，1H，J=1.76Hz)、7.18(d，1H，J=8.2Hz)、6.59(dd，1H，J=8.16及2.04Hz)、4.77-4.70(m，3H)、4.57-4.50(m，2H)、4.42-4.31(m，2H)、4.07(d，1H，J=16.92Hz)、3.4-3.35(m，2H)、3.26(t，2H，J=6.8Hz)、3.11-3.04(m，2H)、1.81-1.77(m，2H)、1.7-1.66(m，2H)。
下列化合物係以類似方式獲得：
化合物編號2-134：1-(氮雜環-1-基)-2-((1-(6-氧化-2-(吡啶-4-基)-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)乙酮(1-(Azetidin-1-yl)-2-((1-(6-oxido-2-(pyridin-4-yl)-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)ethanone)(編號67合成實例)
白色固體。產量：68毫克(理論值之60%)。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：8.75(d，2H，J=5.84Hz)、8.21(d，2H，J=5.88Hz)、7.7(d，1H，J=2.12Hz)、7.2(d，1H，J=8.16Hz)、 6.59(dd，1H，J=8.16及2.28Hz)、4.77(d，1H，J=16.44Hz)、4.59(s，2H)、4.56-4.49(m，2H)、4.41(d，1H，J=16.48Hz)、4.37-4.31(m，1H)、4.22(t，2H，J=7.72Hz)、4.07(d，1H，J=16.9Hz)、3.87(t，2H，J=7.76Hz)、3.19-3.09(m，2H)、2.2(p，2H，J=7.52Hz)。
化合物編號2-135：N,N-二甲基-2-((1-(6-氧化-2-(吡啶-4-基)-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)乙醯胺(2-((1-(6,6-Dioxido-2-(pyridin-4-yl)-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)-N,N-dimethylacetamide)(編號68合成實例)
淡黃色固體。產量：80毫克。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：8.76(d，2H，J=5.12Hz)、8.22(d，2H，J=5.0Hz)、7.66(s，1H)、7.18(d，1H，J=8.4Hz)、6.6(d，1H，J=8.0Hz)、4.73-4.8(m，3H)、4.58-4.47(m，2H)、4.39(d，1H，J=16.52Hz)、4.34-4.29(m，1H)、4.07(d，1H，J=16.92Hz)、3.2-3.05(m，2H)、2.92(s，3H)、2.79(s，3H)。
化合物編號2-136：2-((1-(6,6-二氧化-2-(吡啶-3-基)-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)-N,N-二甲基乙醯胺(2-((1-(6,6-Dioxido-2-(pyridin-3-yl)-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)-N,N-dimethylacetamide)(編號69合成實例)
以兩個化學步驟，即Buchwald-Hartwig偶聯反應及以MMPP作為試劑之氧化反應，由4-氯-2-(吡啶-3-基)-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶2-(吲哚啉-6-氧基)-N,N-二甲基乙醯胺合成。白色固體。產量：0.08公克。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：9.45(s，1H)、8.72(d，1H，J=6.2Hz)、8.59(d，1H，J=8.0Hz)、7.68(s，1H)、7.56(dd，1H，J=8.0及4.84Hz)、7.18(d，1H，J=8.24Hz)、6.6(dd，1H，J=8.2及2.0Hz)、4.9(s， 2H)、4.78(s，2H)、4.65(s，2H)、4.37(t，2H，J=8.08Hz)、3.09(t，2H，J=7.96Hz)、2.93(s，3H)、2.79(s，3H)。
化合物編號2-137：N,N-二甲基-2-((1-(6-氧化-2-(吡啶-3-基)-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)乙醯胺(N,N-Dimethyl-2-((1-(6-oxido-2-(pyridin-3-yl)-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)acetamide)(編號70合成實例)
於氬氣氣氛下，將四(三苯基膦鈀(20毫克，0.017毫莫耳)、2M之碳酸鈉溶液(0.73毫升)、吡啶-3-硼酸(0.15公克，0.92毫莫耳)及乙醇(6.5毫升)加至一溶於DME(6.5毫升)之2-((1-(2-氯-6-氧化-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)-N,N-二甲基乙醯胺(0.3公克，0.74毫莫耳)溶液中。將所得之混合物於95℃攪拌4小時，隨後冷卻至周圍溫度。將固體物質濾出，將濾液蒸發，並以管柱色層分析法[中性氧化鋁；含0.3%甲醇之二氯甲烷]純化殘留物。黃色固體。產量：0.08公克(理論值之24%)。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：9.49(s，1H)、8.71(d，1H，J=3.44Hz)、8.64(d，1H，J=7.68Hz)、7.67(d，1H，J=1.64Hz)、7.56(dd，1H，J=7.7及4.8Hz)、7.18(d，1H，J=8.12Hz)、6.6-6.58(m，1H)、4.78-4.73(m，3H)、4.56-4.49(m，2H)、4.41-4.32(m，2H)、4.05(d，1H，J=16.96Hz)、3.14-3.08(m，2H)、2.93(s，3H)、2.79(s，3H)。
化合物編號1-78：2-(1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6,6-二氧化-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-5-基)乙酸甲酯(2-(1-(2-(5-chlorothiophen-2-yl)-6,6-dioxido-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-5-yl)acetate)(編號71合成實例)
依循28b)之指示，由21c)化合物(0.3g,0.68毫莫耳)，以間氯過甲苯酸(0.397公克，1.78毫莫耳)進行氧化反應所獲得。黃色固體。產量：0.2公克(理論值 之62%)。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：8.01(d，1H，J=8.16Hz)、7.7(d，1H，J=4.0Hz)、7.23(d，1H，J=3.96Hz)、7.19-7.16(m，2H)、4.88(s，2H)、4.58(s，2H)、4.33(t，2H，J=8.2Hz)、3.69(s，2H)、3.62(s，3H)、3.14(t，2H，J=8.16Hz)。
化合物編號3-4：2-(1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6,6-二氧化-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-5-基)-N-乙醯乙胺(2-(1-(2-(5-Chlorothiophen-2-yl)-6,6-dioxido-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-5-yl)-N-ethylacetamide)(編號72合成實例)
以類似35)所述之程序，由編號23合成實例製備而成。淡黃色固體。產量：45毫克(理論值之22%)。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：7.98(d，2H，7.52)、7.7(d，1H，J=4.0Hz)、7.23(d，1H，J=4.0Hz)、7.17-7.14(m，2H)、4.87(s，2H)、4.57(s，2H)、4.35(t，2H，J=8.24Hz)、3.36(s，2H)、3.16-3.05(m，4H)、1.02(t，3H，J=8.0Hz)。
化合物編號3-8：2-(1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6,6-二氧化-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-5-基)-N,N-二甲基乙醯胺(2-(1-(2-(5-Chlorothiophen-2-yl)-6,6-dioxido-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-5-yl)-N,N-dimethylacetamide)(編號73合成實例)
黃色固體。產量：0.05公克。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：7.99(d，1H，J=8.4Hz)、7.71(d，1H，J=4.0Hz)、7.23(d，1H，J=4.0Hz)、7.14-7.12(m，2H)、4.88(s，2H)、4.57(s，2H)、4.34(t，2H，J=8.0Hz)、3.66(s，2H)、3.14(t，2H，J=8.0Hz)、3.02(s，3H)、2.84(s，3H)。
化合物編號3-5：2-(1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6,6-二氧化-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-5-基)-N-甲基乙醯胺(2-(1-(2-(5-Chlorothiophen-2-yl)-6,6-dioxido-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-5-yl)-N-methylacetamide)(編號74合成實例)
淡黃色固體。產量：35毫克。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：7.98(d，1H，J=8.4Hz)、7.92(bs，1H)、7.70(d，1H，J=4.0Hz)、7.23(d，1H，J=4.0Hz)、7.17-7.14(m，2H)、4.88(s，2H)、4.57(s，2H)、4.33(t，2H，J=8.16Hz)、3.36(s，2H)、3.14(t，2H，J=12Hz)、2.57(d，3H，4.11Hz)。
化合物編號3-6：2-(1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6,6-二氧化-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-5-基)乙醯胺(2-(1-(2-(5-Chlorothiophen-2-yl)-6,6-dioxido-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-5-yl)acetamide)(編號75合成實例)
以類似41)之程序，由編號23合成實例(0.10公克，0.216毫莫耳)製備而成。黃色固體。產量：0.05公克(理論值之50%)。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：7.98(d，1H，J=8.2Hz)、7.71(d，1H，J=3.96Hz)、7.43(s，1H)、7.23(d，1H，J=3.96)、7.18-7.15(m，2H)、6.86(s，1H)、4.88(s，2H)、4.57(s，2H)、4.32(t，2H，J=8.12Hz)、3.35(s，2H)、3.14(t，2H，J=7.92Hz)。
編號76合成實例：1-(氮雜環-1-基)-2-((1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)乙酮(1-(Azetidin-1-yl)-2-((1-(2-(5-chlorothiophen-2-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)ethanone)(化合物編號2-127)
76a)2-((1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4- 基)吲哚啉-6-基)氧基)乙酸乙酯(2-((1-(2-(5-chlorothiophen-2-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)acetate)
以類似21c)所述之方法，由4-氯-2-(5-氯噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶(3.66公克，13.57毫莫耳)及2-(吲哚啉-6-基氧基)乙酸乙酯(3.0公克，13.57毫莫耳)合成。暗黃色固體。產量：4.5公克(理論值之73%)。
76b)2-((1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)乙酸(2-((1-(2-(5-Chlorothiophen-2-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)acetic acid)
將76a)之乙基酯(1.4公克，3.08毫莫耳)於1,4-二氧陸圜(22毫升)、乙醇(22毫升)及1N之氫氧化鈉溶液(9.2毫升)之混合物中，以95℃攪拌1小時。褐色固體。產量：0.92公克(理論值之70%)。
76c)1-(氮雜環-1-基)-2-((1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)乙酮(1-(Azetidin-1-yl)-2-((1-(2-(5-chlorothiophen-2-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)ethanone)
將76b)之產物(0.15公克，0.35毫莫耳)及氮雜環(0.051公克，0.88毫莫耳)，以類似編號35合成實例之程序反應。白色固體。產量：0.08公克(理論值之49%)。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：7.78(d，1H，J=2.21Hz)、7.67(d，1H，J=4.0Hz)、7.19(d，1H，J=4.0Hz)、7.14(d，1H，J=8.16Hz)、6.5(dd，1H，J=8.16Hz及2.2Hz)、4.58(s，2H)、4.38(t，2H，J=8.34Hz)、4.28(t，2H，J=7.64Hz)、3.89(t，2H，J=7.64Hz)、3.19(t，2H，J=7.16Hz)、3.08(t，2H，J=8.36Hz)、2.85(t，2H，J=7.8Hz)、2.22(m，2H)、 2.03(m，2H)。
下列化合物下以類似方式獲得：
化合物編號2-42：2-((1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)-N,N-二甲基乙醯胺(2-((1-(2-(5-Chlorothiophen-2-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)-N,N-dimethylacetamide)(synthesis example No.77)
白色固體。產量：55毫克。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：7.77(d，1H，J=2.24Hz)、7.67(d，1H，J=3.92Hz)、7.2(d，1H，J=3.92Hz)、7.12(d，1H，J=8Hz)、6.52(dd，1H，J=8Hz及2.28Hz)、4.79(s，2H)、4.37(t，2H，J=8.44Hz)、3.19(t，2H，J=8.0Hz)、3.07(t，2H，J=8.0Hz)、2.96(s，3H)、2.87-2.82(m，5H)、2.01(p，2H，J=7.44Hz)。
化合物編號2-128：2-((1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)-1-嗎啉乙酮(2-((1-(2-(5-Chlorothiophen-2-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)-1-morpholinoethanone)(編號78合成實例)
黃色固體。產量：75毫克(理論值之40%)。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：7.77(d，1H，J=2.21Hz)、7.68(d，1H，J=3.92Hz)、7.20(d，1H，J=3.88Hz)、7.13(d，1H，J=8.24Hz)、6.51(dd，1H，J=8.2Hz及2.2Hz)、4.81(s，2H)、4.37(t，2H，J=8.32Hz)、3.54-3.3(m，8H)、3.19(t，2H，J=7.32Hz)、3.07(t，2H，J=8.16Hz)、2.85(t，3H，J=7.8Hz)、2.01(m，2H)。
化合物編號2-129：2-((1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮 (2-((1-(2-(5-Chlorothiophen-2-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)-1-(4-methylpiperazin-1-yl)ethanone)(編號79合成實例)
黃色固體。產量：0.06公克(理論值之39%)。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：7.75(d，1H，J=2.04Hz)、7.68(d，1H，J=3.92Hz)、7.20(d，1H，J=3.92Hz)、7.11(d，1H，J=8.2Hz)、6.52(d，1H，J=8.2Hz及2.2Hz)、4.79(s，2H)、4.37(t，2H，J=8.36Hz)、3.42(bs，4H)、3.19(t，2H，J=7.36Hz)、3.07(t，2H，J=8.2Hz)、2.85(t，2H，J=7.8Hz)、2.26-2.20(m，4H)、2.13(s，3H)、2.01(m，2H)。
化合物編號2-64：2-((1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)-N-環丙基-N-甲基乙醯胺(2-((1-(2-(5-Chlorothiophen-2-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)-N-cyclopropyl-N-methylacetamide)(編號80合成實例)
白色固體。產量：0.06公克(理論值之18%)。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：7.74(s，1H)、7.67(d，1H，J=3.76Hz)、7.18(d，1H，J=3.52Hz)、7.12(d，1H，J=8.08Hz)、6.50(d，1H，J=7.88Hz)、4.91(s，2H)、4.36(t，2H，J=8.12Hz)、3.19(t，2H，J=7.0Hz)、3.08(t，2H，J=8.08Hz)、2.86(t，2H，J=7.74Hz)、2.79(bs，4H)、2.01(p，2H，J=7.16Hz)、0.75-0.65(m，4H)。
化合物編號2-65：2-((1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)-N-(環氧丙烷-3-基)乙醯胺(2-((1-(2-(5-Chlorothiophen-2-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)-N-(oxetan-3-yl)acetamide)(編號81合成實例)
黃色固體。產量：75毫克(理論值之33%)。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：8.78(d，1H，J=4.52Hz)、7.87 (s，1H)、7.69(d，1H，J=3.6Hz)、7.19-7.14(m，2H)、6.58(d，1H，J=8.2Hz)、4.86(m，1H)、4.68(t，2H，J=7.12Hz)、4.52-4.49(m，4H)、4.39(t，2H，J=8.08Hz)、3.20(t，2H，J=7.32Hz)、3.09(t，2H，J=8.36Hz)、2.86(t，2H，J=7.76Hz)、2.01(m，2H)。
化合物編號2-66：2-((1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)-N-異丙基乙醯胺(2-((1-(2-(5-Chlorothiophen-2-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)-N-isopropylacetamide)(編號82合成實例)
白色固體。產量：0.07公克(理論值之21%)。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：7.86(d，1H，J=1.84Hz)、7.77(d，1H，J=8.04Hz)、7.68(d，1H，J=3.92Hz)、7.17(d，1H，J=3.88Hz)、7.14(d，1H，J=8.2Hz)、6.56(dd，1H，J=8.12Hz及2.12Hz)、4.44(s，2H)、4.39(t，2H，J=8.44Hz)、4.0-3.9(m，1H)、3.20(t，2H，J=7.16Hz)、3.08(t，2H，J=8.44Hz)、2.86(t，2H，J=7.76Hz)、2.01(m，2H)、1.07(d，6H，J=6.6Hz)。
化合物編號2-67：2-((1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)-N-(還丙基甲基)-N-甲基乙醯胺(2-((1-(2-(5-Chlorothiophen-2-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)-N-(cyclopropylmethyl)-N-methylacetamide)(編號83合成實例)
白色固體。產量：0.05公克(理論值之29%)。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，100℃，δ ppm)：7.78(s，1H)、7.69(d，1H，J=4.0Hz)、7.15-7.11(m，2H)、6.56(d，1H，J=4.0Hz)、4.76(s，2H)、4.37(t，2H，J=8.0Hz)、3.24-3.09(m，7H)、3.01(s，2H)、2.88(t，2H， J=8.0Hz)、2.06(m，2H).1.0-0.85(m，1H)、0.46-0.39(m，2H)、0.3-0.2(m，2H)。
化合物編號2-68：2-((1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)-N-乙醯乙胺(2-((1-(2-(5-Chlorothiophen-2-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)-N-ethylacetamide)(編號84合成實例)
以類似編號41合成實例所述之方法合成。淡綠色固體。產量：0.06公克(理論值之43%)。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：8.01(t，1H，J=4.0Hz)、7.84(d，1H，J=2.16Hz)、7.68(d，1H，J=3.92Hz)、7.17(d，1H，J=3.96Hz)、7.14(d，1H，J=8.12Hz)、6.57(dd，1H，J=8.16及2.32Hz)、4.46(s，2H)、4.38(t，2H，J=8.32Hz)、3.21-3.06(m，6H)、2.85(t，2H，J=7.8Hz)、2.01(m，2H)、1.03(t，3H，J=7.2Hz)。
化合物編號2-69：2-((1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)-N-(2-烴乙基)乙醯胺(2-((1-(2-(5-Chlorothiophen-2-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)-N-(2-hydroxyethyl)acetamide)(編號85合成實例)
該目標化合物係以類似編號55合成實例之程序製備而成。白色固體。產量：45毫克(理論值之27%)。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：7.92(t，1H，J=4.1Hz)、7.86(d，1H，J=1.89Hz)、7.68(d，1H，J=3.88Hz)、7.18(d，1H，J=3.92Hz)、7.14(d，1H，J=8.08Hz)、6.58(dd，1H，J=8.0Hz及1.88Hz)、4.70(t，1H，J=5.48Hz)、4.49(s，2H)、4.38(t，2H，J=8.44Hz)、3.45-3.40(m，2H)、3.23-3.18(m，4H)、3.08(t，2H，J=8.1Hz)、2.86(t，2H，J=7.76Hz)、 1.99(m，2H)。
化合物編號2-70：2-((1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)-N-甲基乙醯胺(2-((1-(2-(5-Chlorothiophen-2-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)-N-methylacetamide)(編號86合成實例)
於0℃，將草醯氯(0.06毫升，0.7毫莫耳)及催化量之DMF(0.03毫升)逐滴加至一溶於二氯甲烷(5.0毫升)之76b)乙酸溶液(0.15公克，0.35毫莫耳)。將所得之混合物於室溫攪拌3小時。隨後將溶媒蒸發，以二氯甲烷(5.0毫升)將殘留物再溶解，並於0℃添加二甲胺(2M溶於THF，0.52毫升，1.05毫莫耳)。於室溫攪拌16小時後，將該混合物濃縮，先以快速管柱色層分析法[二氯甲烷/甲醇=50：1]，再以製備性薄層色譜法純化殘留物。黃色固體。產量：0.05公克(理論值之32%)。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：7.95(bs，1H)、7.83(d，1H，J=1.8Hz)、7.68(d，1H，J=3.88Hz)、7.18(d，1H，J=3.96Hz)、7.14(d，1H，J=8.2Hz)、6.57(dd，1H，J=7.96Hz及2.04Hz)、4.48(s，2H)、4.38(t，2H，J=8.28Hz)、3.20(t，2H，J=7.28Hz)、3.08(t，2H，J=8.16Hz)、2.86(t，2H，J=7.8Hz)、2.65(d，3H，J=4.6Hz)、2.01(m，2H)。
化合物編號2-71：2-((1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)乙醯胺(2-((1-(2-(5-Chlorothiophen-2-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)acetamide)(編號87合成實例)
於類似編號41合成實例之程序中，以醯胺與76b)乙酸偶合做為反應物及EDCl與1H-1,2,3-苯並***-1-醇鈉銨(ammonium 1H-1,2,3-benzotriazol-1-olate，HOBT．NH3)作為偶合試劑。白色固體。產量： 0.09公克。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：7.81(d，1H，J=1.84Hz)、7.68(d，1H，J=3.92Hz)、7.44(s，1H)、7.38(s，1H)、7.19(d，1H，J=3.92Hz)、7.14(d，1H，J=8.24Hz)、6.55(dd，J=8.12及2.0Hz)、4.44(s，2H)、4.38(t，2H，J=8.24Hz)、3.19(t，2H，J=7.4Hz)、3.08(t，2H，J=8.28Hz)、2.85(t，2H，J=7.68Hz)、2.01(m，2H)。
化合物編號1-79：2-((1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)乙酸甲酯(Methyl 2-((1-(2-(5-chlorothiophen-2-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyri-midin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)acetate)(編號88合成實例)
以類似編號54合成實例之程序，由76b)之乙酸(0.15公克，0.35毫莫耳)合成。白色固體。產量：0.06公克(理論值之24%)。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：7.82(d，1H，J=2.08Hz)、7.66(d，1H，J=3.92Hz)、7.19(d，1H，J=3.92Hz)、7.13(d，1H，J=8.16Hz)、6.52(dd，1H，J=8.12及2.2Hz)、4.82(s，2H)、4.38(t，2H，J=8.44Hz)、3.66(s，3H)、3.20(t，2H，J=7.32Hz)、3.08(t，2H，J=8.4Hz)、2.85(t，2H，J=7.84Hz)、2.01(m，2H)。
編號89合成實例：2-((1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6-氧化-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)氧基)-N,N-二甲基乙醯胺(2-((1-(2-(5-Chlorothiophen-2-yl)-6-oxido-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-6-yl)oxy)-N,N-dimethylacetamide)(化合物編號2-72)
89a)2-((1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)氧基)-N,N-二甲基乙醯胺(2-((1-(2-(5-Chlorothiophen-2-yl)-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-1H-i ndazol-6-yl)oxy)-N,N-dimethylacetamide)
以類似21c)程序所述之方法，由4-氯-2-(5-氯噻吩-2-基)-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶(0.25公克，0.86毫莫耳)及2-((1H-吲唑-6-基)氧基)-N,N-二甲基乙醯胺(0.2公克，0.86毫莫耳；由1H-吲唑-6-醇及2-氯-N,N-二甲基乙醯胺合成)製備而成。黃色固體。產量：0.15公克(理論值之37%)。
89b)2-((1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6-氧化-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)氧基)-N,N-二甲基乙醯胺(2-((1-(2-(5-Chlorothiophen-2-yl)-6-oxido-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-1H-indazol-6-yl)oxy)-N,N-dimethylacetamide)
在以冰浴冷卻下，將溶於THF(5毫升)之間氯過氧苯甲酸(77%，50毫克，0.225毫莫耳)加至一溶於THF之89a)溶液(140毫克，0.3毫莫耳)。將所得之混合物於室溫攪拌20分鐘，隨後以食鹽水(10毫升)稀釋。以THF(3 x 10毫升)萃取水相，將合併有機層以硫酸鈉乾燥並蒸發。以管柱色層分析法[二氯甲烷/甲醇=50：1]純化殘留物。黃色固體。產量：67毫克(理論值之44%)。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：8.53(s，1H)、8.2(s，1H)、7.95(s，1H)、7.84(d，1H，J=8.4Hz)、7.32(d，1H，J=3.3Hz)、7.1(d，1H，J=8.8Hz)、5.07(s，2H)、4.83(d，1H，J=17.6Hz)、4.63(d，2H，J=14Hz)、4.17(d，1H，J=17.2Hz)、3.06(s，3H)、2.86(s，3H)。
化合物編號2-73：2-((1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6-氧化-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-基)氧基)-N,N-二甲基乙醯胺(2-((1-(2-(5-Chlorothiophen-2-yl)-6-oxido-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-1H-indol-6-yl)oxy)-N,N-dimethylacetamide)(編號90合成實例)
該目標化合物係以類似編號89合成實例所述之方法，由4-氯-2-(5-氯噻吩-2-基)-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶及2-((1H-吲哚-6-基)氧基)-N,N-二甲基乙醯胺 合成。黃色固體。產量：145毫克(理論值之44%)。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：7.92(d，1H，J=3.9Hz)、7.82(d，1H，J=1.7Hz)、7.69(d，1H，J=3.5Hz)、7.58(d，1H，J=8.6Hz)、7.31(d，1H，J=3.9Hz)、6.94(dd，1H，J=2.1及8.6Hz)、6.81(d，1H，d，J=3.4Hz)、4.89-4.86(m，3H)、4.71(d，1H，J=16Hz)、4.22-4.16(m，2H)、2.96(s，3H)、2.81(s，3H)。
化合物編號2-74：2-((1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6-氧化-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)氧基)-N,N-二甲基乙醯胺(2-((1-(2-(5-Chlorothiophen-2-yl)-6-oxido-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyri-midin-4-yl)-1H-benzo[d]imidazol-6-yl)oxy)-N,N-dimethylacetamide)(編號91合成實例)
化合物編號2-75：2-((1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6-氧化-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-5-基)氧基)-N,N-二甲基乙醯胺(2-((1-(2-(5-Chlorothiophen-2-yl)-6-oxido-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyramid-din-4-yl)-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)oxy)-N,N-dimethylacetamide)(編號92合成實例)
化合物2-74及2-75係由4-氯-2-(5-氯噻吩-2-基)-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶(1.4公克，5.0毫莫耳)及2-((1H-苯並[d]咪唑-6-基)氧基)-N,N-二甲基乙醯胺(1.27公克，5.0毫莫耳)，以兩個編號76)合成實例所述之化學步驟合成。所獲得之兩個區域異構體係於最後步驟之後，以超臨界流體層析法(SFC，supercritical fluid chromatography)分離，結構係以其初步鑑定之活性指定結構。
化合物2-74：(波峰1)：白色固體。產量：127毫克(理論值之18%)。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：8.68(s，1H)、7.95(d，1H，J= 4Hz)、7.73-7.7(m，2H)、7.32(d，1H，J=4Hz)、7.05(dd，1H，J=2.1及8.9Hz)、4.91-4.83(m，3H)、4.78(d，1H，J=17.1Hz)、4.37(d，1H，J=16.8Hz)、4.27(d，1H，J=17.1Hz)、2.98(s，3H)、2.83(s，3H)。
化合物編號2-75：(波峰2)：白色固體。產量：95毫克(理論值之14%)。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：8.77(s，1H)、8.15(d，1H，J=8.9Hz)、7.93(d，1H，J=3.7Hz)、7.35-7.33(m，2H)、7.15(d，1H，J=8.8Hz)、4.95-4.9(m，3H)、4.77(d，1H，J=17.16Hz)、4.42(d，1H，J=16.7Hz)、4.26(d，1H，J=17.2Hz)、3.04(s，3H)、2.87(s，3H)。
化合物2-76：2-((3-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6-氧化-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)-2-氧代-2,3-二氫本病[d]噁唑-5-基)氧基)-N,N-二甲基乙醯胺(2-((3-(2-(5-Chlorothiophen-2-yl)-6-oxido-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-5-yl)oxy)-N,N-dimethylacetamide)(編號93合成實例)
以類似14及95合成實例之方法合成。白色固體。產量：40毫克。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：7.89(s，1H)、7.41(d，1H，J=8.6Hz)、7.32(s，2H)、6.87(d，1H，J=7.6Hz)、4.86(s，2H)、4.77(d，1H，J=16.5Hz)、4.5(q，2H，J=17.3Hz)、4.22(d，1H，J=17.7Hz)、2.93(s，3H)、2.81(s，3H)。
化合物編號1-71：2-(1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)乙酸(2-(1-(2-(5-Chlorothiophen-2-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]-pyrimidin-4-yl)-1H-indol-5-yl)acetic acid)(編號94合成實例)
由4-氯-2-(5-氯噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶及2-(1H-吲哚-5-基)乙酸 甲酯，以兩個步驟合成。白色固體。產量：165毫克。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：12.4(bs，1H)、8.32(d，1H，J=8.52Hz)、7.85(d，1H，J=3.48Hz)、7.81(d，1H，J=3.92Hz)、7.55(s，1H)、7.25-7.23(m，2H)、6.8(d，1H，J=3.4Hz)、3.65(s，2H)、3.19(t，2H，J=7.2Hz)、3.03(t，2H，J=7.64Hz)、2.14(m，2H)。
化合物編號1-68：3-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]-嘧啶-4-基)-2-氧代-2,3-二氫苯並[d]噁唑-6-羧酸(3-(2-(5-Chlorothiophen-2-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazole-6-carboxylic acid)(編號95合成實例)
由4-氯-2-(5-氯噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶及4-胺基-3-甲氧基苯酸甲酯，以類似編號14合成實例之合成方法，採用包括Buchwald-Hartwig偶聯反應、以三溴化硼(BBr3)於二氯甲烷中進行去甲基作用、及以CDI進行之環化作用等三個步驟合成。白色固體。產量：45毫克。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：7.94-7.90(m，2H)、7.8(d，1H，J=3.96Hz)、7.64(d，1H，J=8.28Hz)、7.25(d，1H，J=3.92Hz)、3.11-3.05(m，4H)、2.1(m，2H)。
化合物編號1-74：1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]-嘧啶-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-羧酸(1-(2-(5-Chlorothiophen-2-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid)(編號96合成實例)
化合物編號1-63：1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]-嘧啶-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-5-羧酸(1-(2-(5-Chlorothiophen-2-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)-1H-benzo[d]imidazole-5-carboxylic acid)(編號97合成實例)
由4-氯-2-(5-氯噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶及1H-苯並[d]咪唑-5-甲酸甲酯(methyl 1H-benzo[d]imidazole-5-carboxylate)，以Buchwald-Hartwig偶聯反應及以氫氧化鋰於THF/水中進行之酯類皂化反應等兩個步驟製備而成。該等兩個區域異構體係於最後步驟之後，以高效能液相層析分離。結構係以其初步鑑定之活性指定結構。
實例96(波峰1)：白色固體。產量：28毫克。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：13.0(bs，1H)、9.08(s，1H)、8.96(s，1H)、8.01-7.99(m，1H)、7.89-7.86(m，2H)、7.29(d，1H，J=3.36Hz)、3.3-3.28(m，2H，被水之波峰遮蔽)、3.1(t，2H，J=7.84Hz)、2.18(m，2H)。
實例97(波峰2)：白色固體。產量：0.05公克。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：13.0(bs，1H)、8.92(s，1H)、8.38-8.35(m，2H)、8.07(d，1H，J=8.12Hz)、7.88(d，1H，J=3.84Hz)、7.28(d，1H，J=3.8Hz)、3.27-3.26(m，2H，被水之波峰遮蔽)、3.1(t，2H，J=7.24Hz)、2.1(m，2H)。
下列化合物係藉由實施類似編號21-23合成實例所述之合成途徑所獲得：
化合物編號1-5：2-(1-(2-(3-氯-4-甲氧苯基)-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-5-基)乙酸(2-(1-(2-(3-Chloro-4-methoxyphenyl)-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-5-yl)acetic acid)(編號98合成實例)
產量：0.09公克。淡黃色固體。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：12.32(bs，1H)、8.29(d，1H，J=1.28Hz)、8.23(d，1H，J=8.68Hz)、7.97(d，1H，J=8.24Hz)、7.28(d， 1H，J=8.72Hz)、7.17(s，1H)、7.08(d，1H，J=8.16Hz)、4.49(s，2H)、4.37(t，2H，J=8.24Hz)、4.2(s，2H)、3.92(s，3H)、3.53(s，2H)、3.15(2H，J=8.16Hz)。
化合物編號1-8：2-(1-(2-(3-氯-4-甲氧苯基)-6-氧化-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-5-基)乙酸(2-(1-(2-(3-Chloro-4-methoxyphenyl)-6-oxido-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-5-yl)acetic acid)(編號99合成實例)
黃色固體。產量：60毫克(理論值之19%)。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：12.3(bs，1H)、8.34(d，1H，J=1.64Hz)、8.28(d，1H，J=1.72Hz)、7.98(d，1H，J=8.24Hz)、7.32(d，1H，J=8.72Hz)、7.2(s，1H)、7.12(d，1H，J=8.32Hz)、4.74(d，1H，J=16.32Hz)、4.52-4.43(m，2H)、4.38-4.27(m，2H)、4.02(d，1H，J=16.84Hz)、3.94(s，3H)、3.55(s，2H)、3.24-3.11(m，2H)。
化合物編號1-23：2-(1-(2-(5-氟噻吩-2-基)-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-5-基)乙酸(2-(1-(2-(5-Fluorothiophen-2-yl)-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-5-yl)acetic acid)(編號100合成實例)
黃色固體。產量：1.7公克。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：8.01(d，1H，J=8.32Hz)、7.56(t，1H，J=3.52Hz)、7.16-7.11(m，2H)、6.83(d，1H，J=3.08Hz)、4.51(s，2H)、4.39(t，2H，J=8.16Hz)、4.16(s，2H)、3.53(s，2H)、3.15(t，2H，J=7.88Hz)。
化合物編號1-24：2-(1-(2-(5-氟噻吩-2-基)-6-氧化-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-5-基)乙酸 (2-(1-(2-(5-Fluorothiophen-2-yl)-6-oxido-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-5-yl)acetic acid)(編號101合成實例)
黃色固體。產量：52毫克。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：12.29(s，1H)、8.01(d，1H，J=8.24Hz)、7.61(t，1H，J=3.8Hz)、7.18-7.14(m，2H)、6.85(d，1H，J=2.84Hz)、4.72(d，1H，J=16.28Hz)、4.48-4.27(m，4H)、3.96(d，1H，J=16.88Hz)、3.54(s，2H)、3.25-3.1(m，2H)。
化合物編號1-80：2-(1-(2-(苯並[b]噻吩-2-基)-6-氧化-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-5-基)乙酸(2-(1-(2-(Benzo[b]thiophen-2-yl)-6-oxido-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-5-yl)acetic acid)(編號102合成實例)
淡黃色固體。產量：77毫克(理論值之15%)。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：8.26(s，1H)、8.2(d，1H，J=8.48Hz)、8.0(d，1H，J=6.25Hz)、8.05-7.98(m，2H)、7.44-7.42(m，2H)、7.22-7.2(m，2H)、4.76(d，1H，J=16.44Hz)、4.54-4.44(m，3H)、4.34-4.3(m，1H)、4.02(d，1H，J=16.76Hz)、3.56(s，2H)、3.15-3.16(m，2H)。
化合物編號1-81：2-(1-(2-(苯並呋喃-5-基)-6-氧化-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-5-基)乙酸(2-(1-(2-(Benzofuran-5-yl)-6-oxido-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-5-yl)acetic acid)(編號103合成實例)
白色固體。產量：51毫克(理論值之19%)。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：12.26(s，1H)、8.68(s，1H)、8.36(d，1H，J=8.68Hz)、8.07-8.05(m，2H)、7.73(d，1H，J=8.64Hz)、7.2-7.16(m，2H)、7.11(d，1H，J=1.28Hz)、4.75(d，1H，J=16.28Hz)、 4.54-4.46(m，2H)、4.39-4.29(m，2H)、4.03(d，1H，J=16.68Hz)、3.56(s，2H)、3.26-3.13(m，2H)。
化合物編號1-18：2-(1-(2-(4-氯噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)吲哚啉-5-基)乙酸(2-(1-(2-(4-Chlorothiophen-2-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)indolin-5-yl)acetic acid)(編號104合成實例)
將編號5合成實例之合成途徑應用於製備此目標化合物。黃色固體。產量：0.09公克。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：12.23(bs，1H)、8.14(d，1H，J=8.24Hz)、7.7-7.67(m，2H)、7.14-7.1(m，2H)、4.38(t，2H，J=8.36Hz)、3.52(s，2H)、3.21(t，2H，J=7.12Hz)、3.15(t，2H，J=8.24Hz)、2.85(t，2H，J=7.64Hz)、2.05-2.0(m，2H)。
化合物編號1-19：2-(1-(2-(5-氯噻吩-3-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)吲哚啉-5-基)乙酸(2-(1-(2-(5-Chlorothiophen-3-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)indolin-5-yl)acetic acid)(編號105合成實例)
以類似編號5之合成實例合成。白色固體。產量：0.12公克。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：12.24(bs，1H)、8.12-8.08(m，2H)、7.62(s，1H)、7.14-7.1(m，2H)、4.36(t，2H，J=7.52Hz)、3.51(s，2H)、3.21-3.12(m，4H)、2.85(t，2H，J=7.6Hz)、2.03-1.99(m，2H)。
化合物編號1-16：2-(1-(2-(5-氰基噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)吲哚啉-5-基)乙酸(2-(1-(2-(5-Cyanothiophen-2-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)indolin-5-yl)acetic acid)(編號106合成實例)
由2,4-二氯-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶及2-(吲哚啉-5-基)乙酸甲酯，以類似實例編號20之方式於三個步驟製備而成。黃色固體。產量：0.12公克。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：12.26(bs，1H)、8.11(d，1H，J=8.64Hz)、7.99(d，1H，J=3.76Hz)、7.86(d，1H，J=3.8Hz)、7.16-7.14(m，2H)、4.0(t，2H，J=8.4Hz)、3.52(s，2H)、3.25(t，2H，J=7.36Hz)、3.16(t，2H，J=8.28Hz)、2.88(t，2H，J=7.56Hz)、2.05-2.01(m，2H)。
化合物編號1-75：2-(1-(2-(5-胺甲醯基噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)吲哚啉-5-基)乙酸(2-(1-(2-(5-Carbamoylthiophen-2-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)indolin-5-yl)acetic acid)(編號107合成實例)
將溶於水(5毫升)之氫氧化鈉(0.086公克，2.16毫莫耳)加至經冷卻之溶於THF(5毫升)之編號5合成實例之溶液(0.18公克，0.43毫莫耳)，將該混合物於室溫攪拌4小時。將溶媒蒸發，以水(15毫升)稀釋殘留物，並以乙酸乙酯(2 x 15毫升)洗滌。隨後以硫酸氫鈉將水相酸化，並添加食鹽水(30毫升)及THF(20毫升)。將有機層分離，以硫酸鈉乾燥並濃縮。最後以甲醇/二氯甲烷=1：100(3 x 20毫升)洗滌殘留物。黃色固體。產量：95毫克(理論值之52%)。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：12.28(bs，1H)、8.18(d，1H，J=8.12Hz)、8.1(bs，1H)、7.8-7.74(m，2H)、7.5(bs，1H)、7.14-7.11(m，2H)、4.37(t，2H，J=8.32Hz)、3.53(s，2H)、3.23-3.13(m，4H)、2.86(t，2H，J=7.76Hz)、2.03-1.99(m，2H)。
編號108合成實例：2-(1-(2-(噻唑-5-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]-嘧啶-4-基)吲哚啉-5-基)乙酸(2-(1-(2-(Thiazol-5-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)indolin-5-yl)acetic acid)(化合物編號1-17)
108a)2-(1-(2-(噻唑-5-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)吲哚啉-5-基)乙酸甲酯(Methyl 2-(1-(2-(thiazol-5-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)indolin-5-yl)acetate)
將雙三苯基磷二氯化鈀(Bis(triphenylphosphine)palladium(II)dichloride)(18.38毫克，0.026毫莫耳)加至一溶於DMF(2毫升)之2-(1-(2-氯-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)吲哚啉-5-基)乙酸甲酯(0.18公克，0.52毫莫耳)及5-三正丁基锡-噻唑(5-tributylstannanyl-thiazole)(0.235公克，0.629毫莫耳)溶液中，將所得之混合物於120℃攪拌16小時。以飽和氟化鉀溶液(10毫升)稀釋該混合物，攪拌10分鐘，隨後以乙酸乙酯(3 x 20毫升)萃取。將合併有機層以硫酸鈉乾燥並蒸發。以快速管柱色層分析法[含10%氟化鉀之矽；乙酸乙酯/己烷=3：10]純化殘留物。白色固體。產量：0.08公克(理論值之39%)。
108b)2-(1-(2-(噻唑-5-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)吲哚啉-5-基)乙酸(2-(1-(2-(Thiazol-5-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)indolin-5-yl)acetic acid)
於75℃，經由溶於甲醇之氫氧化納中攪拌，對107a)酯水解。淡黃色固體。產量：0.05公克。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：12.24(bs，1H)、9.16(s，1H)、8.51(s，1H)、8.15(d，1H，J=8.24Hz)、7.15-7.11(m，2H)、4.38(t，2H，J=8.36Hz)、3.52(s，2H)、3.24(t，2H，J=7.2Hz)、3.15(t，2H，J=8.4Hz)、2.87(t，2H，J=7.88Hz)、2.05-1.9(m，2H)。
編號109合成實例：2-((1-(2-(4-氰基-3-氟苯基)-6-氧化-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)-N,N-二甲基乙醯胺 (2-((1-(2-(4-Cyano-3-fluorophenyl)-6-oxido-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)-N,N-dimethylacetamide)(化合物編號2-77)
109a)2-((1-(2-氯-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)乙酸乙酯(Ethyl 2-((1-(2-chloro-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)acetate)
於氬氣氣氛及室溫條件下，將碳酸銫(5.19公克，15.95毫莫耳)、BINAP(0.54公克，0.87毫莫耳)及乙酸鈀(II)(0.16公克，0.72毫莫耳)加至一溶於無水二氧陸圜(80毫升)之2,4-二氯-5,7-二氫-噻吩並[3,4-d]嘧啶(3公克，14.5毫莫耳)及2-(吲哚啉-6-基氧基)乙酸乙酯(2.5公克，11.6毫莫耳)溶液中。將該反應混合物於95℃加熱16小時，隨後冷卻至周圍溫度，並將其過濾。將濾液濃縮，以快速管柱色層分析法[含0-10%乙酸乙酯之二氯甲烷]純化殘留物，最後於丙酮/THF=1：2中將其磨碎。白色固體。產量：2.3公克(理論值之40%)。
109b)2-((1-(2-氯-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)乙酸(2-((1-(2-Chloro-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)acetic acid)
將1N之氫氧化鈉溶液(50.6毫升，50.63毫莫耳)加至溶於1,4-二氧陸圜/乙醇(1：1；120毫升)之109a)乙基酯(6.6公克，16.87毫莫耳)中，將該混合物於室溫攪拌2小時。將溶媒蒸餾出，以水稀釋殘留物，並於0℃以飽和硫酸氫鈉溶液將其酸化。攪拌15分鐘後，藉由過濾移除沉澱物，反覆以甲苯共蒸餾，並將其乾燥。淡黃色固體。產量：5.8公克(理論值之94%)。
109c)2-((1-(2-氯-6-氧化-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)乙酸 (2-((1-(2-Chloro-6-oxido-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)acetic acid)
於0℃，將溶於THF(20毫升)之間氯過氧苯甲酸(77%，2.94公克，13.1毫莫耳)加至一溶於無水THF(1000毫升)之109b)溶液中(5.6公克，15.4毫莫耳)。將該反應混合物於室溫攪拌3小時，隨後到在食鹽水上，並再次攪拌15分鐘。將有機層分離，以硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘留物於丙酮/己烷中磨碎，最後與甲苯共蒸餾。白色固體。產量：4.5公克(理論值之77%)。
109d)2-((1-(2-氯-6-氧化-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)-N,N-二甲基乙醯胺(2-((1-(2-Chloro-6-oxido-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)-N,N-dimethylacetamide)
將HATU(6.0公克，15.82毫莫耳)、二異丙基乙基胺(9.4毫升，52.76毫莫耳)及二甲胺(2M於THF中，13.2毫升，26.38毫莫耳)加至一溶於THF/DMF=100：1(252.5毫升)之109c)乙酸溶液(5.0公克，13.2毫莫耳)中。將所得之混合物於室溫攪拌2小時，隨後以二氯甲烷(100毫升)稀釋，以飽和氯化銨溶液、飽和碳酸氫鈉溶液及食鹽水洗滌。將有機層以硫酸鈉乾燥，於真空環境移除溶媒，並以快速管柱色層分析法[甲醇/二氯甲烷=1：30]純化殘留物。白色固體。產量：3.2公克(理論值之60%)。
109e)2-((1-(2-(4-氰基-3-氟苯基)-6-氧化-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)-N,N-二甲基乙醯胺(2-((1-(2-(4-Cyano-3-fluorophenyl)-6-oxido-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)-N,N-dimethylacetamide)
對109d)之嘧啶氯化物(100毫克，0.25毫莫耳)及4-氰基-3-氟苯硼酸(50毫克，0.32毫莫耳)進行與編號70合成實例相似之鈴木反應。淡褐色固體。產量：81 毫克(理論值之65%)。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：8.35(d，1H，J=8.2Hz)、8.27(d，1H，J=10.6Hz)、8.1(t，1H，J=7.4Hz)、7.59(s，1H)、7.18(d，1H，J=8.1Hz)、6.6(dd，1H，J=1.8及7.84Hz)、4.77-4.73(m，3H)、4.58-4.49(m，2H)、4.4-4.31(m，2H)、4.06(d，1H，J=16.92Hz)、3.16-3.07(m，2H)、2.94(s，3H)、2.79(s，3H)。
下列化合物係以類似方式獲得：
化合物編號1-38：2-((1-(2-(2-氟苯基-4-基)-6-氧化-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)-N,N-二甲基乙醯胺(2-((1-(2-(2-Fluoropyridin-4-yl)-6-oxido-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)-N,N-dimethylacetamide)(編號110合成實例)
黃色固體。產量：40毫克。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：8.43(d，1H，J=5.1Hz)、8.18(d，1H，J=4.9Hz)、7.87(s，1H)、7.63(d，1H，J=2.1Hz)、7.19(d，1H，J=8.3Hz)、6.6(dd，1H，J=2.2及8.1Hz)、4.78-4.74(m，3H)、4.59-4.48(m，2H)、4.42-4.3(m，2H)、4.06(d，1H，J=17Hz)、3.2-3.08(m，2H)、2.94(s，3H)、2.79(s，3H)。
化合物編號2-139：2-((1-(2-(6-甲氧吡啶-3-基)-6-氧化-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)-N,N-二甲基乙醯胺(2-((1-(2-(6-Methoxypyridin-3-yl)-6-oxido-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)-N,N-dimethylacetamide)(編號111合成實例)
黃色固體。產量：45毫克。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：9.11(d，1H，J=2Hz)、8.56(dd，1H，J=2.3及8.7Hz)、7.63(d，1H，J=2Hz)、7.17(d，1H，J=8.1Hz)、 6.96(d，1H，J=8.7Hz)、6.57(dd，1H，J=2.2及8.1Hz)、4.78(s，2H)、4.72(d，1H，J=16.3Hz)、4.53-4.43(m，2H)、4.37-4.26(m，2H)、4.02(d，1H，J=16Hz)、3.94(s，3H)、3.18-3.07(m，2H)、2.96(s，3H)、2.81(s，3H)。
化合物編號2-78：2-((1-(2-(4-氯-3-氟苯基)-6-氧化-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)-N,N-二甲基乙醯胺(2-((1-(2-(4-Chloro-3-fluorophenyl)-6-oxido-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)-N,N-dimethylacetamide)(編號112合成實例)
淡橘色固體。產量：58毫克。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：8.23-8.2(m，2H)、7.76(t，1H，J=8.2Hz)、7.6(s，1H)、7.18(d，1H，J=8.2Hz)、6.6-6.58(m，1H)、4.77-4.71(m，3H)、4.56-4.44(m，2H)、4.38-4.18(m，2H)、4.04(d，1H，J=16.8Hz)、3.18-3.05(m，2H)、2.93(s，3H)、2.79(s，3H)。
化合物編號2-140：N,N-二甲基-2-((1-(2-(2-甲基噻唑-5-基)-6-氧化-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)乙醯胺(N,N-Dimethyl-2-((1-(2-(2-methylthiazol-5-yl)-6-oxido-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)acetamide)(編號113合成實例)
淡黃色固體。產量：66毫克。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：8.31(s，1H)、7.68(s，1H)、7.16(d，1H，J=8.1Hz)、6.59-6.57(m，1H)、4.82(s，2H)、4.71(d，1H，J=16.3Hz)、4.52-4.46(m，2H)、4.37(d，1H，J=16.4Hz)、4.32-4.26(m，1H)、3.99(d，1H，J=16.8Hz)、3.15-3.11(m，2H)、2.98(s，3H)、2.82(s，3H)、2.71(s，3H)。
化合物編號2-79：2-((1-(2-(3-氟-4-羥苯基)-6-氧化-5,7-二氫 噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)-N,N-二甲基乙醯胺(2-((1-(2-(3-Fluoro-4-hydroxyphenyl)-6-oxido-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)-N,N-dimethylacetamide)(編號114合成實例)
黃色固體。產量：70毫克。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：10.44(s，1H)、8.05-8.02(m，2H)、7.62(d，1H，J=2.1Hz)、7.16(d，1H，J=8.2Hz)、7.07(t，1H，J=9.1Hz)、6.57(dd，1H，J=2.2及8.2Hz)、4.71-4.67(m，3H)、4.51-4.45(m，2H)、4.35-4.28(m，2H)、3.99(d，1H，J=16.9Hz)、3.12-3.06(m，2H)、2.94(s，3H)、2.8(s，3H)。
化合物編號2-80：5-(4-(6-(2-(二甲基胺基)-2-氧代乙氧基)吲哚啉-1-基)-6-氧化-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-2-基)噻吩-2-羧醯胺(5-(4-(6-(2-(Dimethylamino)-2-oxoethoxy)indolin-1-yl)-6-oxido-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-2-yl)thiophene-2-carboxamide)(編號115合成實例)
淡黃色固體。產量：45毫克。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：8.09(bs，1H)、7.86(d，1H，J=3.28Hz)、7.77(d，1H，J=3.44Hz)、7.70(s，1H)、7.54(bs，1H)、7.16(d，1H，J=7.92Hz)、6.59(d，1H，J=7.84Hz)、4.81(s，2H)、4.74-4.7(m，1H)、4.52-4.47(m，2H)、4.4-4.29(m，2H)、3.99(d,1H,16Hz)、3.15-3.07(m，2H)、2.96(s，3H)、2.81(s，3H)。
化合物編號2-81：5-(4-(6-(2-(二甲基胺基)-2-氧代乙氧基)吲哚啉-1-基)-6,6-二氧化-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-2-基)噻吩-2-羧醯胺(5-(4-(6-(2-(Dimethylamino)-2-oxoethoxy)indolin-1-yl)-6,6-dioxido-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-2-yl)thiophene-2-carboxamide)(編號116合成實例)
白色固體。產量：0.04公克。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：8.1(bs，1H)、7.84(d，1H，J=3.8Hz)、7.77(d，H，J=3.8Hz)、7.69(d，H，J=1.68Hz)、7.55(bs，1H)、7.17(d，1H，J=8.08Hz)、6.62(dd，1H，J=8.24及1.88Hz)、4.87(s，2H)、4.81(s，2H)、4.6(s，2H)、4.34(t，2H，J=8.12Hz)、3.08(t，2H，J=8.04Hz)、2.98(s，3H)、2.81(s，3H)。
化合物編號2-82：2-((1-(2-(5-氰基噻吩-2-基)-6-氧化-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)-N,N-二甲基乙醯胺(2-((1-(2-(5-Cyanothiophen-2-yl)-6-oxido-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)-N,N-dimethylacetamide)(編號117合成實例)
黃色固體。產量：95毫克。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：8.04(d，1H，J=3.92Hz)、7.94(d，1H，J=3.92Hz)、7.66(d，1H，J=1.92Hz)、7.16(d，1H，J=8.44Hz)、6.6(dd，1H，J=8.12及2.12Hz)、4.81(s，2H,4.74(d，1H，J=16.48Hz)、4.54-4.5(m，2H)、4.48-4.28(m，2H)、4.02(d，1H，J=16Hz)、3.16-3.04(2H，m)、2.98(s，3H)、2.82(s，3H)。
化合物編號2-83：2-((1-(2-(5-氰基噻吩-2-基)-6,6-二氧化-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)-N,N-二甲基乙醯胺(編號118合成實例)
黃色固體。產量：0.17公克。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：8.03(d，1H，J=3.88Hz)、7.91(d，1H，J=3.88Hz)、7.65(s，1H)、7.17(d，1H，J=8.16Hz)、6.64-6.62(m，1H)、4.9(s，2H)、4.81(s，2H)、4.63(s，2H)、4.36(t，2H，J=8Hz)、3.08(t，2H，J=8Hz)、2.97(s，3H)、2.82(s，3H)。
化合物編號2-84：2-((1-(2-(5-氰基噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-環 戊[d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)-N,N-二甲基乙醯胺(2-((1-(2-(5-Cyanothiophen-2-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)-N,N-dimethylacetamide)(編號119合成實例)
淡黃色固體。產量：43毫克。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：8.0(d，1H，J=3.88Hz)、7.87(d，1H，J=3.92Hz)、7.76(d，1H，J=2.04Hz)、7.13(d，1H，J=8.1Hz)、6.55(dd，1H，J=8.12及2.16Hz)、4.8(s，2H)、4.39(t，2H，J=8.2Hz)、3.24(t，2H，J=7.24Hz)、3.08(t，2H，J=8.2Hz)、2.99(s，3H)、2.89(t，2H，J=7.8Hz)、2.82(s，3H)、2.03(m，2H)。
化合物編號2-55：5-(4-(6-(2-(二甲基胺基)-2-氧代乙氧基)吲哚啉-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-2-基)噻吩並-2-羧醯胺(5-(4-(6-(2-(Dimethylamino)-2-oxoethoxy)indolin-1-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-2-yl)thiophene-2-carboxamide)(編號120合成實例)
淡黃色固體。產量：45毫克。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：8.05(bs，1H)、7.83-7.74(m，3H)、7.49(bs，1H)、7.12(d，1H，J=8.12Hz)、6.53(d，1H，J=8.04Hz)、4.8(s，2H)、4.38(t，2H，J=8.4Hz)、3.2(t，2H，J=7.28Hz)、3.08(t，2H，J=8.16Hz)、2.97(s，3H)、2.87(t，2H，J=7.68Hz)、2.81(s，3H)、2.02(m，2H)。
化合物編號2-46：2-((1-(2-(5-氟噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)-N,N-二甲基乙醯胺(2-((1-(2-(5-Fluorothiophen-2-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)-N,N-dimethylacetamide)(編號121合成實例)
白色固體。產量：0.08公克。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，d ppm)：7.76(d，1H，J=2.0Hz)、7.54(t，1H，J=4.08Hz)、7.11(d，1H，J=8.16Hz)、6.82(d，1H，J=2.84Hz)、6.51(dd，1H，J=8.08Hz及2.0Hz)、4.79(s，2H)、4.36(t，2H，J=8.28Hz)、3.18(t，2H，J=7.16Hz)、3.07(t，2H，J=8.51Hz)、2.97(s，3H)、2.85-2.81(m，5H)、2.0(m，2H)。
化合物編號.-34：2-((1-(2-(3-氟-4-甲氧苯基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)-N,N-二甲基乙醯胺(2-((1-(2-(3-Fluoro-4-methoxyphenyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)-N,N-dimethylacetamide)(編號122合成實例)
白色固體。產量：0.12公克。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：8.15(d，1H，J=8.12Hz)、8.05(d，1H，J=12.88Hz)、7.75(s，1H)、7.28(t，1H，J=8.72Hz)、7.12(d，1H，J=8.08Hz)、6.53-6.50(m，1H)、4.75(s，2H)、4.37(t，2H，J=8.36Hz)、3.91(s，3H)、3.18(t，2H，J=7.12Hz)、3.08(t，2H，J=7.96Hz)、2.94(s，3H)、2.89(t，2H，J=7.92Hz)、2.66(s，3H)、2.03(m，2H)。
化合物編號2-86：2-((1-(2-(4-溴基-3-氟苯基)-6-氧化-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)-N,N-二甲基乙醯胺(2-((1-(2-(4-Bromo-3-fluorophenyl)-6-oxido-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimi-din-4-yl)indolin-6-yl)oxy)-N,N-dimethylacetamide)(編號123合成實例)
該目標化合物係藉由採用與製備實例21/22相同之合成策略所獲得。黃色固體。產量：93毫克。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：8.18-8.14(m，2H)、7.9-7.87(m，1H)、7.6(s，1H)、7.18(d，1H，J=7.64Hz)、6.6-6.58(m，1H)、4.77-4.7(m，3H)、4.56-4.48(m，2H)、4.38-4.34(m，2H)、4.04(d，1H，J=17.2Hz)、 3.15-3.1(m，2H)、2.93(s，3H)、2.66(s，3H)。
化合物編號2-34：2-((1-(2-(5-氟噻吩-2-基)-6-氧化-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)-N,N-二甲基乙醯胺(2-((1-(2-(5-Fluorothiophen-2-yl)-6-oxido-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)-N,N-dimethylacetamide)(編號124合成實例)
依據與製備實例21/22所採用之合成策略製備而成。淡黃色固體。產量：0.08公克。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：7.65-7.62(m，2H)、7.14(d，1H，J=8.16Hz)、6.87(t，1H，J=1.52Hz)、6.56(dd，1H，J=8.2及2.1Hz)、4.81(s，2H)、4.68-4.37(m，5H)、3.99(d，1H，J=16.56Hz)、3.31-3.05(m，2H)、2.97(s，3H)、2.81(s，3H)。
化合物編號2-36：2-((1-(2-(3-氟-4-甲氧苯基)-6-氧化-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)-N,N-二甲基乙醯胺(2-((1-(2-(3-Fluoro-4-methoxyphenyl)-6-oxido-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)-N,N-dimethylacetamide)(編號125合成實例)
採用與製備編號21/22合成實例相同之合成策略。白色固體。產量：75毫克。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：8.19(d，1H，J=8.88Hz)、8.07(dd，1H，J=12.8及1.8Hz)、7.61(d，1H，J=2.12Hz)、7.32(t，1H，J=8.72Hz)、7.17(d，1H，J=8.24Hz)、6.57(dd，1H，J=8.2及2.25Hz)、4.77(s，2H)、4.7(d，1H，J=16.36Hz)、4.53-4.44(m，2H)、4.35-4.26(m，2H)、4.01(d，1H，J=16.92Hz)、3.93(s，3H)、3.17-3.07(m，2H)、2.94(s，3H)、2.8(s，3H)。
表4之實例係依序以下一般程序所合成：
於氬氣氣氛下，將四(三苯基膦)鈀(3微莫耳，0.03當量)加至一溶於DME(3.0 毫升)之2-((1-(2-氯-6-氧化-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)-N,N-二甲基乙醯胺(100微莫耳，1.0當量)、硼酸(150微莫耳，1.5當量)及2N之氫氧化鈉溶液(610微莫耳，6.1當量)混合物中。於一密封試管中，將該混合物於微波照射以120℃加熱1小時。隨後將該反應混合物冷卻至室溫，以水(2.5毫升)稀釋，以二氯甲烷(2毫升x 3)萃取。將合併有機層於較低壓力下濃縮，最後以高效液相製備色譜純化純化。
合成實例167：2-((1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)-N-環丙基乙醯胺(2-((1-(2-(5-Chlorothiophen-2-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]-pyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)-N-cyclopropylacetamide)(化合物編號2-114)
將環丙胺(0.14毫升，2.04毫莫耳)添加於一經攪拌，溶於DMF/甲醇(1：1；10毫升)之2-((1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)乙酸甲酯(300毫克，0.68毫莫耳)溶液中，將該混合物於室溫攪拌16小時。將固體沉澱物濾出，以乙酸乙酯洗滌，並於真空環境乾燥。白色固體。產量：200毫克(理論值之45%)。熔點範圍：190-194℃。
LC-MS(方法3)：Rt=7.94分鐘，m/z：[M+H]+=466.8。
化合物編號2-142：2-((1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)-1-(咯啶-1-基)乙酮(2-((1-(2-(5-Chlorothiophen-2-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)-1-(pyrrolidin-1-yl)ethanone)(編號168合成實例)
化合物編號2-142係以類似編號167合成實例之方式製備而成。白色固體。產量：70毫克。熔點範圍：209-212℃。
LC-MS(方法3)：Rt=8.47分鐘，m/z：[M+H]+=481.2。
編號169合成實例：2-((1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)-N,N-二甲基乙胺 (2-((1-(2-(5-Chlorothiophen-2-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]-pyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)-N,N-dimethylethanamine)(化合物編號3-7)
169a)1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-醇(1-(2-(5-Chlorothiophen-2-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)indolin-6-ol)
將一溶於正丁醇(100毫升)之4-氯-2-(5-氯噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶(10公克，37.03毫莫耳，1當量)、吲哚啉-6-醇(5公克，37.03毫莫耳，1當量)及硫酸(6毫升，111.0毫莫耳，3當量)溶液於120℃攪拌5小時。於真空環境將溶媒蒸發，添加乙酸乙酯(50毫升)，並將沉澱物濾出。產量：10公克(理論值之75%)。
質譜分析：m/z：[M+H]+=470.5。
169b)2-((1-(2-(5-氯噻吩-2-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)-N,N-二甲基乙胺(2-((1-(2-(5-Chlorothiophen-2-yl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)-N,N-dimethylethanamine)
將溶於DMF(10毫升)之含有169a)之酒精(300毫克，0.81毫莫耳，1當量)、碳酸銫(789毫克，2.43毫莫耳，3.0等量)及2-氯-N,N-二甲基乙胺鹽酸鹽(291毫克，2.0毫莫耳，2.5當量)之混合物於120℃攪拌3小時。將該反應混合物以水稀釋，並將固體沉澱物濾出，以水(2 x 10毫升)洗滌、乾燥，最後以製備性薄層色譜法[甲醇/二氯甲烷=1：20]純化。白色固體。產量：100毫克(理論值之28%)。熔點範圍：155-158℃。
LC-MS(方法3)：Rt=10.11分鐘，m/z：[M+H]+=441.1。
編號170合成實例：2-((1-(2-(3-氟-4-甲氧苯基)-6-亞胺基-6- 氧化-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)-N,N-二甲基乙醯胺(2-((1-(2-(3-Fluoro-4-methoxyphenyl)-6-imino-6-oxido-5,7-dihydrothieno-[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)-N,N-dimethylacetamide)(化合物編號2-115)
170a)2,2,2-三氟-N-(2-(3-氟-4-甲氧苯基)-4-羥基-6-氧化-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-6-亞基)乙醯胺(2,2,2-Trifluoro-N-(2-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)-4-hydroxy-6-oxido-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-6-ylidene)acetamide)
於40℃，將碘苯二乙酸(1.09公克，3.40毫莫耳)加至一經攪拌，溶於無水1,4-二氧陸圜(7毫升)之2-(3-氟-4-甲氧苯基)-4-羥基-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶6-氧化物(500毫克，1.70毫莫耳)、2,2,2-三氟乙醯胺(423毫克，3.74毫莫耳)、雙核乙酸銠(II)(75.0毫克，0.17毫莫耳)及氧化鎂(309毫克，7.48毫莫耳)懸浮液中。將該反應混合物於40℃攪拌30分鐘，隨後冷卻至室溫。添加二氧化矽(70-200微米，~1公克)，小心地於較低壓力中移除溶媒。將被吸收物質填充於矽膠管柱並進行純化[含0%-100%乙酸乙酯之庚烷]。淡藍色固體。產量：457毫克(理論值之66%)。
質譜分析：m/z：[M+H]+=406
170b)2-(3-氟-4-甲氧苯基)-6-氧化-6-((2,2,2-三氟乙醯基)亞胺基)-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基三氟甲磺酸酯(2-(3-Fluoro-4-methoxyphenyl)-6-oxido-6-((2,2,2-trifluoroacetyl)imino)-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl trifluoromethanesulfonate)
將一溶於二氯甲烷(0.5毫升)之三氟甲烷磺酸酐(0.17毫升，1.00毫莫耳)溶液逐滴加至一經冷卻(0℃)之溶於二氯甲烷(2.5毫升)之170a)(325毫克，0.80毫莫耳)及三乙胺(0.17毫升，1.20毫莫耳)溶液中。將該反應混合物於室溫攪拌 1小時，隨後直接於矽凝膠快速管柱上[含25%-100%乙酸乙酯之庚烷]進行層析淺色固體。產量：252毫克(理論值之58%)。
質譜分析：m/z：[M+H]+=538。
170c)N-(4-(6-(2-(二甲胺基)-2-氧乙氧基)吲哚啉-1-基)-2-(3-氟-4-甲氧苯基)-6-氧化-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-6-亞基)-2,2,2-三氟乙醯胺(N-(4-(6-(2-(Dimethylamino)-2-oxoethoxy)indolin-1-yl)-2-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)-6-oxido-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-6-ylidene)-2,2,2-trifluoroacetamide)
將溶於無水乙腈(10毫升)之170b)(250毫克，0.47毫莫耳)及2-(吲哚啉-6-基氧基)-N,N-二甲基乙醯胺(204毫克，純度=76%,0.71毫莫耳)溶液於室溫攪拌18小時。添加矽凝膠(1公克)，並小心地於較低壓力中移除溶媒。將被吸收物質填充於矽凝膠快速管柱並進行純化[含0%-100%乙酸乙酯之庚烷]。淺色固體。產量：159毫克(理論值之56%)。
質譜分析：m/z：[M+H]+=608。
170d)2-((1-(2-(3-氟-4-甲氧苯基)-6-亞胺基-6-氧化-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)-N,N-二甲基乙醯胺(2-((1-(2-(3-Fluoro-4-methoxyphenyl)-6-imino-6-oxido-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)-N,N-dimethylacetamide)
於室溫，將碳酸鉀(70.5毫克，0.51毫莫耳)加至一經攪拌，懸浮於乙腈(2.5毫升)及甲醇(2.5毫升)混合物之170c)(155毫克，0.26毫莫耳)懸浮液中。將該混合物攪拌1小時，隨後緩慢地倒入水中(20毫升)。攪拌5分鐘後，將固體濾出，以水(1毫升)洗滌，並以40℃於真空烘箱中乾燥。淺色固體。產量：107毫克(理論值之82%)。
質譜分析：m/z：[M+H]+=512。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：8.15(d，J=8.6Hz，1H)、8.04(dd，J=12.8，1.7Hz，1H)、7.58(d，J=2.0Hz，1H)、7.32(t，J=8.7Hz，1H)、7.17(d，J=8.2Hz，1H)、6.59(dd，J=8.2，2.2Hz，1H)、4.78(s，2H)、4.69(q，J=15.2Hz，2H)、4.54-4.46(m，2H)、4.39(d，J=15.9Hz，1H)、4.33(t，J=8.3Hz，2H)、3.92(s，3H)、3.08(t，J=8.1Hz，2H)、2.94(s，3H)、2.80(s，3H)。
編號171合成實例：2-((1-(2-(3,4-二氟苯基)-6-氧化-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)-N,N-二甲基乙醯胺(2-((1-(2-(3,4-Difluorophenyl)-6-oxido-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)-N,N-dimethylacetamide)(化合物編號2-40)
171a)2-((1-(2-(3,4-二氟苯基)-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)-N,N-二甲基乙醯胺(2-((1-(2-(3,4-Difluorophenyl)-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)-N,N-dimethylacetamide)
於氬氣氣氛及室溫下，將碳酸銫(0.50公克，1.54毫莫耳)、BINAP(53毫克，0.08毫莫耳)及乙酸鈀(16毫克，0.07毫莫耳)加至一溶於無水二氧陸圜(50毫升)之4-氯-2-(3,4-二氟苯基)-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶6,6-二氧化物(0.40公克，1.40毫莫耳)及2-(吲哚啉-6-基氧基)-N,N-二甲基乙醯胺(0.30公克，1.40毫莫耳)溶液中。將該反應混合物於100℃攪拌16小時，隨後將其冷卻並以Celite®過濾片過濾。將濾液濃縮並以快速管柱色層分析法[含0.5%甲醇之二氯甲烷]純化。褐色固體。產量：0.48公克(理論值之72%)。
171b)2-((1-(2-(3,4-二氟苯基)-6-氧化-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)-N,N-二甲基乙醯胺 (2-((1-(2-(3,4-Difluorophenyl)-6-oxido-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)-N,N-dimethylacetamide)
於0℃，將溶於THF(2毫升)之間氯過氧苯甲酸(77%，53毫克，0.24毫莫耳)加至一溶於THF(30毫升)之171a)硫醚溶液(150毫克，0.32毫莫耳)，將該混合物於室溫攪拌1小時。以食鹽水稀釋該反應混合物，將水相分離並以乙酸乙酯(2 x10毫升)萃取。將合併有機層以硫酸鈉乾燥，於真空環境移除溶媒，並以快速管柱色層分析法[含2%甲醇之二氯甲烷]純化殘留物。淡黃色固體。產量：72毫克(理論值之46%)。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：8.27-8.23(m，2H)、7.64-7.57(m，2H)、7.18(d，1H，J=8.1Hz)、6.59(dd，1H，J=2.3及8.2Hz)、4.77(s，2H)、4.72(d，1H，J=16.4Hz)、4.55-4.45(m，2H)、4.37-4.25(m，2H)、4.03(d，1H，J=16.8Hz)、3.17-3.07(m，2H)、2.94(s，3H)、2.79(s，3H)。
化合物編號2-18及2-141係以類似方式製備而成：
化合物編號2-52：2-((1-(2-(4-甲氧苯基)-6-氧化-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)-N,N-二甲基乙醯胺(2-((1-(2-(4-Methoxyphenyl)-6-oxido-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)-N,N-dimethylacetamide)(編號172合成實例)
淡黃色固體。產量：110毫克。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：8.33(d，2H，J=8.7Hz)、7.64(bs，1H)、7.16(d，1H，J=8.2Hz)、7.06(d，2H，J=8.7Hz)、6.56(dd，1H，J=2.1及8.1Hz)、4.77(s，2H)、4.69(d，1H，J=16.3Hz)、4.51-4.43(m，2H)、4.35-4.26(m，2H)、4.0(d，1H，J=16.9Hz)、3.16-3.07(m，2H)、2.93(s，3H)、2.80(s，3H)。
化合物編號2-141：2-((1-(2-(5-甲氧吡啶-2-基)-6-氧化-5,7-二 氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)-N,N-二甲基乙醯胺(2-((1-(2-(5-Methoxypyridin-2-yl)-6-oxido-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)-N,N-dimethylacetamide)(編號173合成實例)
白色固體。產量：50毫克。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：8.46-8.37(m，3H)、7.54(dd，1H，J=2.9及8.8Hz)、7.14(d，1H，J=8.2Hz)、6.57(dd，1H，J=2.3及8.1Hz)、4.86(s，2H)、4.78(d，1H，J=16.3Hz)、4.55-4.48(m，3H)、4.37-4.33(m，1H)、4.03(d，1H，J=16.9Hz)、3.91(s，3H)、3.16-3.12(m，2H)、2.95(s，3H)、2.82(s，3H)。
編號174合成實例：2-((1-(2-(3,4-二氟苯基)-6,6-二氧化-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)-N,N-二甲基乙醯胺(2-((1-(2-(3,4-Difluorophenyl)-6,6-dioxido-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)-N,N-dimethylacetamide)(化合物編號2-41)
於0℃，將溶於THF(2毫升)之間氯過氧苯甲酸(77%，0.15公克，0.70毫莫耳)加至容於THF(30毫升)之171a)硫醚溶液中(0.15公克，0.32毫莫耳)，將該混合物於室溫攪拌1小時。以食鹽水對該反應混合物進行淬火反應，將水相分離，以乙酸乙酯(2 x10毫升)萃取。將合併有機層以硫酸鈉乾燥，將溶媒蒸發，並以快速管柱色層分析法[含1%甲醇之二氯甲烷]純化。淡黃色固體。產量：0.11公克(理論值之68%)。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：8.23-8.18(m，2H)、7.61-7.59(m，2H)、7.18(d，1H，J=8.1Hz)、6.61(dd，1H，J=2.0及8.2Hz)、4.87(s，2H)、4.77(s，2H)、4.63(s，2H)、4.35(t，2H，J=8Hz)、3.08(t，2H，J=8.0Hz)、2.93(s，3H)、2.79(s，3H)。
化合物編號2-21係以類似方式製備而成：
化合物編號2-21：2-((1-(2-(4-甲氧苯基)-6,6-二氧化-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)-N,N-二甲基乙醯胺(2-((1-(2-(4-Methoxyphenyl)-6,6-dioxido-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)-N,N-dimethylacetamide)(編號175合成實例)
淡黃色固體。產量：55毫克。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：8.29(d，2H，J=8.6Hz)、7.65(bs，1H)、7.16(d，1H，J=8.3Hz)、7.06(d，2H，J=8.7Hz)、6.59(d，1H，J=6.1Hz)、4.82(s，2H)、4.78(s，2H)、4.59(s，2H)、4.33(t，2H，J=8.3Hz)、3.83(s，3H)、3.08(t，2H，J=8Hz)、2.92(s，3H)、2.8(s，3H)。
化合物編號2-143：2-((1-(2-(5-甲氧吡啶-2-基)-6,6-二氧化-5,7-二氫噻吩並[3,4-d]嘧啶-4-基)吲哚啉-6-基)氧基)-N,N-二甲基乙醯胺(2-((1-(2-(5-Methoxypyridin-2-yl)-6,6-dioxido-5,7-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4-yl)indolin-6-yl)oxy)-N,N-dimethylacetamide)(編號176合成實例)
該目標化合物係以類似編號174合成實例之方法合成，差別在於最後步驟中使用MMPP作為氧化劑(亦可參照63f之程序)。淡黃色固體。產量：25毫克。
1H-核磁共振(400MHz，DMSO-d6，δ ppm)：8.45-8.33(m，3H)、7.55(d，1H，J=2.8Hz)、7.14(d，1H，J=8.1Hz)、6.59(d，1H，J=8.1Hz)、4.94(s，2H)、4.86(s，2H)、4.62(s，2H)、4.39(t，2H，J=8.4Hz)、3.91(s，3H)、3.1(t，2H，J=8.3Hz)、2.95(s，3H)、2.82(s，3H)。
以cAMP HTRF ® 測試判定人類磷酸二酯酶4B1(hPDE4B1)活性
化合物對人類磷酸二酯酶4B1酶活性之抑制效果係通過量化5'-單磷酸腺苷加以測量，其係由3',5'-環磷酸腺苷形成。檢測中使用表現Sf9細胞之人類重組酵素及HTRF(均向時間分辨螢光，homogeneous time-resolved fluorescence)檢測法。
將測試化合物或水(對照組)與人類磷酸二酯酶4B1重組酵素(4.8 U)於一由44.4mM之三羥甲基胺基甲烷鹽酸鹽(tris-HCl)、5.28mM之氯化鎂、2.64mM之二硫蘇糖醇及0.044%之Tween 20(pH 7.8)組成之緩衝液混合。添加cAMP酶底物後(最終濃度為40nM)，將該混合物於室溫培養30分鐘。隨後添加螢光受體(以cAMP標記之Dye2)、螢光供體(以銪穴狀化合物(europium cryptate)標記之抗cAMP抗體)及非特異性磷酸二酯酶抑制劑IBMX(3-異丁基-1-甲基黃嘌呤；最終濃度1mM)。60分鐘後，使用微量盤式分析儀(Rubystar,BMG)以ex=337nm、em=620nm及em=665nm測量與殘留cAMP含量相關之螢光轉移。酶之活性係由在665nm及在620nm測得之信號之商所計算出。計算結果係以對照組(無磷酸二酯酶4抑制劑)酶活性之抑制百分比表示。該酶於基礎對照計算時被省略。IC50值(IC50=造成對照組之特定活性被抑制達最大值之一半時之濃度)係衍生自對八種濃度之劑量反應量測值(n=2；N=1-2)。
文獻：N.Saldou et al.，人類磷酸二酯酶4重組同型異構物之比較：受質與抑制物間之互制作用(Comparison of recombinant human磷酸二酯酶4 isoforms：interaction with substrate and inhibitors)，Cell.Signal.Vol.10,No.6,427-440,1998。
數個根據本發明之化合物係以上述檢驗進行測試。測試結果如下所示：表5：磷酸二酯酶4B於測試受質濃度1μM時之抑制作用百分比：
根據本發明之下列化合物具有以下範圍之IC50值：IC50介於0.1至1μM之範圍之間：化合物編號1-17、1-39、1-50、1-60、1-61、1-66、1-69、1-70、1-71、1-72、1-73、1-77、1-79、2-34、2-54、2-56、2-58、2-59、2-60、2-64、2-74、2-76、2-86、2-88、2-94、2-97、2-103、2-104、2-105、2-111、2-112、2-128、2-142、2-143、2-144、3-1、3-3、3-4及3-5。IC50低於0.1μM：化合物編號1-1、1-2、1-3、1-5、1-8、1-10、1-11、1-12、1-13、1-15、1-16、1-18、1-19、2-18、1-20、1-21、1-22、1-23、1-24、1-25、1-75、1-80、1-81、2-18、2-20、2-21、2-24、2-31、2-33、2-36、2-37、2-40、2-41、2-42、2-45、2-46、2-48、2-49、2-57、2-61、2-62、2-72、2-73、2-77、2-78、2-79、2-80、2-81、2-82、2-83、2-84、2-85、2-87、2-89、2-90、2-91、2-92、2-93、2-95、2-96、-98、2-99、2-100、2-101、2-102、2-106、2-107、2-109、2-110、2-113、2-115、2-116至2-121、2-123、2-124、2-125、2-126、2-130、2-131、2-132、2-133、2-134、2-135、2-136、2-137、2-138、2-139、2-140、2-141、2-143、2-145、2-146、2-147、2-148、2-149、2-150、2-151、2-152、2-153、2-154、2-155及3-6。

Claims (15)

  1. 一種具通式(I)之嘧啶化合物 其G 為一選擇性地以至少一取代基Z取代之苯基或一選擇性地以至少一取代基Z取代之5-或6-元芳香族雜環，其中，所述苯基或所述芳香族雜環可與一4-、5-、6-或7-元縮和，其中，所述縮合環可係飽和、部分飽和或芳香族，且可被至少一取代基Z取代；Z 相互獨立地為(C1-C6)烷基、(C1-C6)羥烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)鹵代烷氧基、-S(C1-C6)烷基、鹵素、羥基或氰基，或係SO2(C1-C6)烷基、CONH2、NHSO2(C1-C6)烷基、NHCO(C1-C6)烷基，其中，上述烷基為支鏈或直鏈且可係被取代；T 為CR1R2或S(O)x或S(O)=NH；x 為0、1或2；R1及R2 相互獨立地為氫原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷基、鹵素、羥基或氰基，其中，上述烷基鏈為支鏈或直鏈且可係被取代；n 為1或2； K 為(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷基、鹵素、羥基或氰基，其中，上述烷基鏈為支鏈或直鏈且可係被取代；及m 為0、1、2、3或4；X 相互獨立地為(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)環烷氧基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)鹵代烷氧基、鹵素、羥基、氰基、羧基、C(O)-NH2、C(O)-NH(C1-C6)烷基、C(O)-N((C1-C6)烷基)2、NH2、NH(C1-C6)烷基、N((C1-C6)烷基)2、N-咯啶基、N-哌啶基、N-嗎咻基、NH-CHO、NH-C(O)-(C1-C6)烷基、S(O)2-NH2、S(C1-C6)烷基、S(O)-(C1-C6)烷基、S(O)2-(C1-C6)烷基、O-(C1-C4)烷基-CN、O-(C1-C4)烷基-NH-CHO、O-(C1-C4)烷基-NH-C(O)-(C1-C6)烷基或O-(C1-C4)烷基-N((C1-C6)烷基)2，或係O-(C1-C4)烷基-O-(C1-C4)烷基，其中，烷基鏈為支鏈或直鏈且可係被取代，或係一化學基團L-CO2R3或O-(C1-C4)烷基-CO-R4(以O-CH2-COR4較佳)或LCONR4；R3 係氫原子、支鏈或直鏈(C1-C6)烷基；R4 係NH2、NHR5、NR5R6、(C1-C6)烷氧基；R5及R6相互獨立地為(C1-C6)烷基、(C1-C6)羥烷基、(C3-C6)環烷基、(C1-C6)烷基(C3-C6)環烷基、(C3-C6)雜環烷基，或R5及R6與將其連結之氮原子共同形成一飽和3-至6-元雜環，選擇性地被支鏈或直鏈(C1-C6)烷基或羥基取代，其雜環可選擇性地含有至少一額外選自氧、硫、及氮等雜原子；L 係一化學鍵、(C1-C6)伸烷基、(C2-C6)伸烯基、-O-(C1-C4)伸烷基、-NH-(C1-C4)伸烷基或-NR3-(C1-C4)伸烷基，其中，上述伸烷基或伸烯基可 分別被以一個或更多個鹵原子(尤其是氟)取代，或其中，上述伸烷基或伸烯基可被以一個或更多個(C1-C6)烷基基團(以甲基或乙基較佳)取代，或其中，上述伸烷基或伸烯基或CH2單元可被以一氧原子取代；p 為1、2、3或4；U~V係一化學基團，其中，~代表一單鍵或雙鍵，U代表一被取代或未被取代之碳原子、一被取代或未被取代之羰基，及V代表一被取代或未被取代之碳原子、一被取代或未被取代之氮原子或一氧原子，以及藥理學上可接受之鹽、非對映異構物、對映異構物、消旋物、水合物或其溶劑化物。
  2. 根據申請專利範圍第1項所述之嘧啶化合物，其特徵為U~V係選自CR7R8-CR7R8、CR7=CR7、N-CR7、CR7=N、N=N、C(=O)-CR7R8及C(=O)-O；及R7及R8 相互獨立地為氫原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、CHF、CH2F或CF3、(C1-C4)羥烷基、F、Cl、Br、羥基或氰基。
  3. 根據申請專利範圍第1項或第2項所述之嘧啶化合物，其特徵為T 係CH2、S、SO、SO2或SONH。
  4. 根據申請專利範圍第1項至第3項任一項所述之嘧啶化合物，其特徵為U~V係選自CH2-CH2、CH=CH、N=CH、CH=N、N=N、C(=O)-CH2及C(=O)-O。
  5. 根據申請專利範圍第1項至第4項任一項所述之嘧啶化合物，其特徵為X 係O-(C1-C4)烷基-CN、O-(C1-C4)烷基-NH-C(O)-(C1-C6)烷基、O-(C1-C4)烷基-O-(C1-C4)烷基、L-CO2R3、O-(C1-C4)烷基-CO-R4或 LCONR4；R3 係氫原子、支鏈或直鏈(C1-C4)烷基；R4 係NH2、NHR5、NR5R6、(C1-C6)烷氧基；R5及R6相互獨立地係(C1-C6)烷基、(C1-C6)羥烷基、(C3-C6)環烷基(以環丙基較佳)、(C1-C6)烷基(C3-C6)環烷基(以CH2-環丙基較佳)、(C3-C6)雜環烷基，或R5及R6與將其連結之氮原子共同形成一飽和3-至6-元雜環，選擇性地被支鏈或直鏈(C1-C6)烷基或羥基取代，其雜環可選擇性地含有至少一額外選自氧、硫、及氮等雜原子；L係一化學鍵或甲烯基，其中，該甲烯基可被以一個或兩個鹵原子取代。
  6. 根據申請專利範圍第1項至第5項其中一項所述之嘧啶化合物，其特徵為X 係O-(C1-C4)烷基-CN、O-(C1-C4)烷基-NH-C(O)-(C1-C6)烷基、O-(C1-C4)烷基-O-(C1-C4)烷基、L-CO2R3、O-(C1-C4)烷基-CO-R4或LCONR4；R3 係氫原子、支鏈或直鏈(C1-C4)烷基；R4係NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHC2H5、NHCH(CH3)2、NHCH2CH2OH、OCH3係下列其中一基團： L係一化學鍵或甲烯基，其中該甲烯基可被以一個或兩個鹵原子取代。
  7. 根據專利申請範圍第1項至第6項其中一項所述之嘧啶化合物，其特徵為G係選自噻吩基、呋喃基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、苯基、苯並噻吩基、苯並呋喃基、苯並二氧雜環戊烯基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基。
  8. 根據專利申請範圍第1項至第6項任一項所述之嘧啶化合物，其特徵為G係選自下列G1至G47基團 以星號(*)標記之位置代表嘧啶環於位置2之結合位置；Z 相互獨立地係CH3、OCH3、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OCHF2、OCH2F、SCH3、Br、Cl、F、OH或CN、或SO2CH3、CONH2、NHSO2CH3、NHCOCH3；及k 係0、1、2、3或4。
  9. 根據專利申請範圍第1項至第8項任一項所述之嘧啶化合物，其特徵為n係1。
  10. 根據專利申請範圍第1項至第8項任一項所述之嘧啶化合物，其特徵為n係2。
  11. 根據專利申請範圍第7項至第10項任一項所述之嘧啶化合物，其特徵為若G係噻吩基、呋喃基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、苯並噻吩基、苯並呋喃基、苯並二氧雜環戊烯基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基，則k係0或1，及若G係苯基，則k係1或2。
  12. 根據專利申請範圍第1項至第7項任一項所述之嘧啶化合物，其特徵為p係1或2。
  13. 一種含有至少一如申請專利範圍第1項至第12項所定義之化合物之藥劑。
  14. 根據申請專利範圍第1項至第12項其中一項所定義之化合物，其係以其存在之形式、或以其酸或鹼之形式、或以生理上可耐受之鹽之形式、或以其溶劑化物之形式，選擇性地以其消旋物之形式、其純立體異構物，尤其是對映異構物或非對映異構物、或以立體異構物混合物之形式，尤其是任何比例之對映異構物或非對映異構物，以用於治療可通過抑制磷酸二酯酶4獲得治療之症狀或疾病。
  15. 根據申請專利範圍第14項所述化合物作為藥劑之應用，其中，可通過抑制磷酸二酯酶4獲得治療之症狀或疾病係選自下列群組：關節、皮膚及眼睛之發炎性疾病、腸胃道疾病與症狀、內臟之發炎性疾病、增生性疾病、與黏液增生、發炎及/或呼吸道阻塞相關之呼吸道或肺部疾病、發炎及/或呼吸道阻塞、纖維化病譜之疾病癌症、代謝疾病、心理異常及周圍與中樞神經系統疾病。
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