RU2003331C1 - Средство дл регулировани сокращени глазного зрачка - Google Patents
Средство дл регулировани сокращени глазного зрачкаInfo
- Publication number
- RU2003331C1 RU2003331C1 SU904894239A SU4894239A RU2003331C1 RU 2003331 C1 RU2003331 C1 RU 2003331C1 SU 904894239 A SU904894239 A SU 904894239A SU 4894239 A SU4894239 A SU 4894239A RU 2003331 C1 RU2003331 C1 RU 2003331C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cck
- eye
- pupil
- iris
- reaction
- Prior art date
Links
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относитс к области медицины и касаетс средства дл регулировани сокращени глазного зрачка Вещество представл ет собой холецистокинин, его С-кольцевой октапелтид и их антагонисты дл предотвращени миоза в глазу, например, во врем хирургических операций и в случае воспалени сосудистой оболочки глазного блока 13 ил
Description
Изобретение касаетс использовани холецистокинина и производных холесци- стокинина в глазу (сужение зрачка) после некоторых типов обследований и операций, а также использовани антагонистов холе- 5 цистокинина или производных указанных антагонистов дл предотвращени миозэ в глазу, например, во врем хирургических операций и в случае воспалени сосудистой оболочки глазного блока, касаетс офталь- 10 мологических составов, включающих активное количество холецистокинина, его производных или антагонистов.
Размер зрачка глаза регулируетс двум мышцами радужной оболочки, протипо- 15 воложными по характеру их действи . Одна из этих мышц, сокраща сь, приводит к ди- латации зрачка (мышца-расширитель); действие этой мышцы контролируетс нервными волокнами симпатической нервной системы. 20 Друга мышца (кругова мышца, расположенна по кра м радужной оболочки глаза, т.е. р дом со зрачком) вызывает уменьшение размеров зрачка. Эта мышца управл етс парасимпатическими нервами, использующими 25 ацетилхолин в качестве медиатора.
В течение длительного времени известно , что сокращение зрачка, т.е. миоз, может быть вызвано механизмом, отличным от механизма , св занным с высвобождением 30 ацетилхолина. В частности, оно может происходить в результате реакции глаза на различного рода раздражени . Миоз такой этиологии не может быть предотвращен антагонистами ацетилхолина, например та- 35 кими как атропин. Клинический миоз, вызванный раздражением, зачастую приводит к значительным осложнени м, например, во внутриглазной хирургии. В случае увеитов (воспаление сосудистой оболочки глаза), 40. особенно в случае иритов, 3Tot тип миоза можед- иногда приводить к росту нежелательных последствий типа возникновени спаек между радужной оболочкой глаза и хрусталиком . Миоз. вызванный механическим 45 раздражением, излучалс на экспериментальных животных; как известно было обнару- жено, что такое раздражение вызывает по вление пептида, очень похожего на вещество Р, высвобождаемое в глазу. Инъекци 50 вещества Р. полученного синтетическим путем , в переднюю камеру привели к значительной контракции круговой мышцы радужной оболочки, что наводит на мысль о том. что данный случай миоза вызван ука- 55 занным пептидом или близким к нему соединением .
Однако следует отметить, что реакци зрачка на вещество Р выръируетс от вида к виду в значительной степени, несмотр на
то, что этот нейропептид был обнаружен иммуногистохимически в глазах многих видов , включа приматов. Было установлено, что эта реакци у приматов полностью отсутствует (Мандей и др.. 1980 г.). Следовательно , у приматов миоз, вызванный раздражением, должен быть св зан с каким-то другим веществом. Таким образом, действие некоторых нейропептидов зависит от присутстви или отсутстви рецепторов в ткани, раздражаемой синсорными нервами, и такое присутствие или отсутствие рецепторов и обсловливает очень сильное различие в реакции различных видов животных. По этой причине совершенно невозможно предсказать, какие услови будут значимы, например радужна оболочка кролика будет чувствительной в отличие от радужной оболочки обезь ны или человека и/наоборот, хот тот же самый пептид может быть идентифицирован в сенсорных нервах радужной оболочки различных видов .
У кроликов раздражение будет приводить к высвобождению вещества Р из сенсорной нервной ткани в радужной оболочке. Сенсорные нервы радужной оболочки содержат р д других потенциальных медиаторов , одним из которых вл етс холецистокинин (ХЦК) или родственное ему вещество. Обнаружили, что ХЦК не вызывает миоэа у кроликов несмотр на то. что в сенсорных нервах он присутствует.
Изуча вещество, вызвающее реакцию миоза у обезь н в ответ на локальное раздражение , неожиданно орбнаружили, что ХЦК обладает весьма значительным действием у обезь н (Масаса fascicularis). Доза, равна примерно 0,21 пмоль (800 пикограмм ), инъектированна в переднюю камеру , может оказать действие, равное по величине 1/2 максимального действи ; почти максимальна величина наблюдалась при дозе, равной 1 пмоль ( «3,9 нанограмм). Фрагменты С-концевого участка пептида также активны.
Сульфированна концева последовательность 8 аминокислот обладает значительной активностью, примерно в 10 раз превышающей активность целой молекулы ХЦК (рисунок 1 показывает, как может действовать инъекци ХЦК-8 в переднюю камеру на размеры зрачка глаз у трех обезь н). Уменьшение размеров зрачка происходит также и в том случае, если этот фрагмент примен ют в форме глазных капель (из данных , приведенных на рисунке 2, видно как нанесение ХЦК-8 на роговицу глаза может
повли ть на размеры зрачка), Последовательность аминокислот холецистокинина, его С-концевой октапептид и С-концевой тетрапептид следующие: ХЦК-33.
Лизин-Алэнин-СеринТлицин-Аргинин- Валин-Серин-Метионин-Изолейцин-Лизин Спэрагин-ЛейцинТлмцин-Серин-Лейцин- Асперагин-Пролин-Серин-Гистзмин- Арги- нин-Йзолейцин-Серин-Аспарагин-Тирозин -(50зН}-Метионин-Глицин- Трипзофан-Ме- тионин-Аспараген-РЬе-МН2.
ХЦК 26-33 октапептид.
Аспарагин-Тирозин-(50зН}-МетионинТли- цин-Триптофан-Метионин-Аспарагин-Рг1е-1МН2.
ХЦК 30-33 тетрапептид.
Триптофан-Метионин-Аспарагин- Phe- NH2.
В других опытах. In vitro, показали, что ХЦК, С-концевой октапептид ХЦК. но не С- концевой тетрапептид ХЦК, могут приводить и контракции круговой мышцы радужной оболочки, выделенной из обезь ны (на рисунке 3 приведены кривые, описывающие зависимость величины реакции от кмул тивной дозы, рис. 3 - действие холецистокинина на радужную оболочку глаза обезь ны, рис. А - действие С-концевого октапептида (26-33), in vivo, на радужную оболочку глаза обезь ны.
Очевидно, что С-концевой октапептид ХЦК вл етс более сильнодействующим препаратом. Кроме того, различные антагонисты ХЦК (ХЦК блокаторы), такие, например , как CR-1409, также имеющий название Лорглюмид -D, а -4-(3,4-дихлорбенэила- мино)-5-(дипептиламино)-5-оксопентанова кислота). Прогюмид - D, а -4-бензамидо- М,Г -дипропил-глутаровой кислоты и N-(4- хлорбензоил)- а -триптофан могут также оказывать эффективное действтие на ход кривых доза-величина реакции как в случае ХЦК, так и в случае С-концевого октапептида ХЦК, сдвига вправо положение кривых или целиком блокиру действие ХЦК на круговую мышцу радужной оболочки глаза, выделенной из обезь ны (на рисунке 5-10 приведены кривые, описывающие зависимость величины реакции от суммарной дозы ХЦК и С-концевого октапептида ХЦК о присутствии актагонистов и без них (полученные данные свидетельствуют о том, что рецепторы ХЦК на гладких мышцах сфинктера радужной оболочки подвергаютс примой конкурентной блокаде. Более того, эксперименты свидетельствуют о том, что Лорглюмид вл етс антагонистом ХЦК в отношении реакции миоза также и In vivo. При инъекции 0,75// г Лорглюмида в переднюю камеру крива зависимости величины реакции от дозы ХЦК сдвигаетс вправо более чем на пор док (на рисунке 11 приведены кривые, описывающие зависимость 5 величины реакции от дозы ХЦК-8 с предварительной обработкой антагонистов Лорг- люмидом и без нее),
Кроме того, обнаружили, что ХЦК непосредственно действует на рецептор, наход 0 щийс на мышце сфинклера. Этот вывод может быть сделан на основании того факта, что блокада нерва тетродотоксином и предварительна обработка индометационом не привадит к уменьшению реакции миоза.
5 Эти эксперименты свидетельствуют о тем, что рецепторы не располагаютс на других нервах, и о том, что циклооксигеназы - продукты метаболизма арахидоновой кислоты не вли югна реакцию миоза, вызываемого
0 ХЦК, Дополнительно также обнаружено, что действие на изолированную круговую мышцу зрачка человека сравнимо с действием на обезь н (на рисунке 6 приведены кривые, описывающие зависимость величины реак5 ции от суммарной дозы С-концевого октапептида ХЦК на круговой мышце радужной оболочки глаза человека In vitro), что свидетельствует отом, что аналогичный механизм существует в глазу человека: Капсаицин (80 метил-М-ваналил-б-ноненамид) вл етс высокоэффективным раздражителем, вызывающим сужение зрачка глаза кролика вследствие высвобождени вещества Р из сенсорных нервов радужной оболочки гла5 за. Эксперименты показали наличие мистической реакции на капсации у обезь н, хот у обезь н эта реакци не столь последовательна и не так рко выражена, как у кроликов . Весьма веро тно, что зга реакци у
0 обезь н вторична по отношению к аысово- бождению вещества из сенсорных нервов радужной оболочки.
Природа этого вещества еще неизвестна , но есть хорошее основание продпола5 гать, что этим веществом вл етс холецистокинин или родственнее ему вещество с концевым участком, подобным С-кон- цевому участку ХЦК. Это предпопожепие подтверждаетс опытами на животных, про0 вивших чувствительность к капсаицину. После предварительной обработки Лорглю- мидом, антагонистом ХЦК, воздействие на зрачок почти полностью было устранено (рисунок 13 демонстрирует действие кэпса5 ицина на размер зрачка без предварительной обработки и с предварительной оОоаботкой Лорглюмидом (7,5/г г).
В насто щее врем кажетс весм-и веро тным , что сужение зрачка (миоз) человека при наличии раздражителей, т ч,- ьак
ирит (воспаление радужки), увеит (воспаление сосудистой оболочки глаза) и в случае хирургического вмешательства в передней камере, вызываетс высвобождением вещества , подобного ХЦК или состо щего из ХЦК. Следовательно, может оказатьс возможным предовращение такого сужени с. помощью антагонистов ХЦК. Антагонисты холецистокинина разделены на р д различных классов, например такие антагонисты ХЦК, как производные циклических нуклео- тидов, или такие, как производные аминокислот и С-концевых и М-концевых фрагментов ХЦК, 3,5-монофосфат Ы2 Э2-ди- бутирилциклического гуаназина был описан как пример производного циклического нуклиотида, действующего как антагонист ХЦК, Было установлено, что проглюмид и (О, а -4)(3,4-дихлорбензоиламино)-5-(М-3- метоксипропилпентиламин-)-5-оксопента нова кислота), также известна под названием Локсиглюмид или CR-1505, так же как и другие производные полиамида глутаро- вой кислоты, действуют как очень сильные ингибиторы на ХЦК рецепторы. Очень эффективными антагонистами ХЦК вл ютс также Лорглюмид(D, а -4Х4,4-дихлорбензо- иламин)-5-оксолентанова кислота), известный также под названием CR-1409, так же как и другие производные 5-(дипентилами- но)-5-оксопента новой кислоты. Далее было установлено, что блокаторами ХЦК вл ютс различные синтетические белковые производные ХЦК и фрагментов ХЦК, например, тр8тбутилоксмкарбонил-Тирозин{ЗОзН)-Метио- нин-Глицмн-Д-Трмлтофам-Изолейцин- Ас- парагмн-2-фенилэтиловый эфир, ХЦК 27-33, и даже белковые производные вещества Р, созданные дл блокировани рецепторов вещества Р, например {Д-ПрО4, Д-Трпудю)- вещестао Р 4-11. Кроме того, известно, что эфиры бета-карболинов, такие как метил или этил бета-карболины-3-карбокеилат, могут оказывать ингибирующве действие на ХЦК. Весьма интересным вл етс факт, до- казывающий ингибирующ е действие на ХЦК различных производных бенздиазепи- на, таких, например, как 3-замвщенные 1,4- бенздиазепин-2-амины и 4-замещенные 4Н-(1,2,4)-триазол(4,3-аХ1-4)- бенздиэзепи- ны. Активными могут быть также такие бен- здиазепины. как хлордиазепоксид, диазепам. медазепам. Недавно по вилось сообщение о том, что вещества, выделенные из Asperhillus alllaceus. которые называют Асперлицинами, вл ютс ингибиторами ХЦК рецептора. Начина с этой группы веществ, были получены дополнительно сильнодействующие производные.
которые оказывают сильное антагонистическое действие на рецептор ХЦК. Одним из этих веществ вл етс 35(-)-М-{2,3-дигидро- 1-метил-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4- бензидиазепин-3-ил )-1 Н-индол-2-карбоксамид, известное также под названием а-364,718. Это вещество вл етс одним из наиболее эффективных ингибиротов холецистокинина, известных до насто щего времени. Другими
ингибиторами ХЦК, также упом нутыми в литературе , вл ютс бензотрипт и CR-1392 и А-64718.
Среди перечисленных веществ следую- ет особенно обратить внимание на ел еду ющие антагонисты: Лорглюмид (CR-1409); а-364,718; Проглюмид-Локсиглюмид (CR- 1505) и М-{4-хлорбензоил)-а-триптофан. Некоторые антагонисты хлорцистокинина по имеющимс данным отличаютс низкой токсичностью и хорошей биопригодностью. Можно ожидать еще большего числа таких соединений с дополнительными полезными свойствами.
Вещества, используемые согласно изобретению , ранее известны как фармацевтически активные. Так, например, было известно, что октапептид ХЦК использовалс дл опорожнени желчного пузыр . Первоначально антагонисты холецистокинина
использовались при гастроэнетерологиче- ских заболевани х, например дл лечени панкреатитов и дл предотвращени контракции желчного пузыр , а также при рассто- ройствах центральной нервной системы,
как средство, способствующие улучшению аппетита.
Возможность предовращени нежелательного нехолинэргического миоза с помощью антагонистов ХЦК в насто щий
момент уже сама по себе представл ет большой интерес, создает новое направление в потенциальной терапии, в первую очередь , в той области, котора св зана с удалением хрусталика и последующей его
заменой на искусственный, а также и в других област х, св занных с внутриглазными хирургическими операци ми, например с хирургической операцией на заднем сегменте. Блокирование здесь может быть достигнуто
путем локального и/или факультативно общего введени антагониста. Бывают также случаи , когда сокращение зрачка желательно: например, если после имплантации хрусталика ширина зрачка слишком велика или после
обследовани глазного дна, проводимого при холинзргической блокаде. Возможность с помощью холециостонинина или его фрагментов получить миоз представл етс весьма привлекательной идеей. Локальное
введение непосредственно во внутриглазную жидкость во врем проведени операции наиболее актуально - в роговицу или под конъюнктиву, возможно и приведет к желаемому эффекту.
Важным фактором в этих услови х, по- видимому, вл етс высвобождение нервами пептида, имеющего такую же концевую последовательность, как и ХЦК или ХЦУК-8, или продукта белкового распада, включающего такую же последовательность. В таком случае обработки антагонистами ХЦК представл ет-собой высоко привлекательную возможность предотвращени миоза.
Изобретение, таким образом, относитс к холецистокинину и его производным и аналогам этого пептида, особенно к его Су- концевому участку, с возможностью их использовани дл того, чтобы вызвать сокращение глазного зрачка после некоторых типов обследовани и внутриглазных операций. Изобретение также относитс к антагонистам холецистокинина. производных и аналогов этого пептида, используемым дл предотвращени такого сокращени глазного зрачка, которое соз- никает в результате внутриглазной операции ,травмы илиувеита, илиирита. Согласно изобретению, только фармацевтически ак- тивные и физиологически приемлемые производные и аналоги ХЦК, равно как и их антагонислы, намереваютс использовать.
Кроме того, изобретение включает составы , содержащие эффективное количество холецистокинина или его производных, или аналогов этого пептида в офтальмологически совместимом наполнителе, способные вызвать сокращение зрачка после некоторых типов обследовани и внутриглазных операций. Термин эффективное количество означает здесь, что состав содержит от 10 пикограмм до 100 микограмм, в зависимости оттого, вводитс ли он непосредственно в переднюю камеру в св зи с операционной процедурой или он вноситс под конъюнктиву. Это изобретение также относитс к составам, которые содержа г эффективное количество антагонистов холо- цистокинина или производных, или аналогов этого пептида в офтальмологически приемлемом наполнителе, способным предотвращать сокращение зрачка во врем внутриглазной хирургической операции или в результате травмы, или в результате увеита или ирита. Термин хирургическа операци включает также лечение глаза лз- зерными лучами различного рода. Термин эффективное количество означает, что состав содержит от 10 нанограмм до 10 миллиграмм одного или более антагонистов, в
зависимости от того, вводитс ли состав непосредственно в переднюю камеру :лаза, например, после операции, или он вноситс непосредственно в роговицу, или он нано- 5 ситс под конъюнктиву. Если антагонист вводитс систематически, то предпочтительный интервал находитс примерно в следующих пределах от 0,01-50 мг/кг массы тела.
0 Офтальмологически совместимый наполнитель , который может быть использован дл приготовлени составов согласно изобретению, состоит из водных растворов, такихгнапример, как физиологический рас5 твор дл составов, которые ввод т в глаз, например, непосредственно в переднюю камеру или подконъюктиву.
Офтальмологически совместимый наполнитель , который может быть использо0 ван дл приготовлени составов дл местного применени , состоит из водных растворов, таких, например, как физиологический раствор, масл ных растворов или мазей . Кроме того, наполнитель может
5 содержать, особенно в тех случа х, когда Состав предназначаетс дл местного применени , офтальмологически совместимые предохран ющие консерванты средства, такие, например, как бензалкониум хлорид,
0 поверхностно-активные вещества, липосомы или полимерны, например, метилцеллюлоза, поливиниловый спирт, поливинилпирроли- дон, гиалуроноеа кислота, которые могут использоватьс дл повышени в зкости. Могут
5 быть также включены в состав наполнител растворимые и нерастворимые лекарственные добавки, когда холеш- стошнин, его производные ипи аналоги, лли антагонисты предназначаютс дл местного введени .
0
Кроме того, изобретен1 также касаетс способа, вызывающего сокращение зрачка после некоторых типов обследовани или внутриглазных хирургических операций, и
5 способа, предотвращающего сокращение глазного зрачка, вызываемого хирургическим вмешательством, включав лазерную обработку, травмами, увеитом или притом. Способ состоит во введении терапевтиче0 счи активного количества состава, содержащего , по крайней мере, о,счо из указанных веществ. В предпостительном варианте состав , как указано, входит в соприкосновение с глазом так, чтобы либо вызвать, либо
5 предотвратить сокращение зрачка Состав содержит холецистоюинин или производные , или аналоги этого вехцествз, дл того, чтобы вызывать сокращение зрачка и содержит антагонисты холецистокинина или производных или аналогов этого всщест ва в
тех случа х, когда используетс дл предотвращени сокращени зрачка.
Изобретение проиллюстрировано серией примеров, которые не ограничивают область его применени ; результаты представлены на фиг. 1-7.
Рисунок 2: вли ние ХЦК-8, вводимого в роговицу глаза, на размер зрачка.
Рисунок 1: вли ние инъекции ХЦК-8 на размер глазных зрачков у трех обезь н.
Рисунок 3: зависимость величины реакции радужной оболочки глаза обезь ны от суммарной дозы холецистокинина In vitro.
Рисунок 4: зависимость от величины реакции радужной оболочки глаза обезь ны от суммарной дозы С-концевого октапептида (26-33) холецистокинина, In vitro.
Рисунок 5: зависимость величины реакции радужной оболочки глаза обезь ны In vitro от суммарной дозы холецистокинина в присутствии и без проглюмида-антагониста ХЦК рецептора.
Рисунок 6: зависимость величины реакции радужной оболочки глаза обезь ны In vitro от суммарной дозы холецистокинина в присутствии и без М(4-хлорбензоил}- а - триптофана-антагониста ХЦК рецептора.
Рисунок 7: зависимость величины реакции радужной оболочки глаза обезь ны In vitro от суммарной дозы холецистокинина в присутствии и без Лорглюмида-антагониста ХЦК рецептора.
Рисунок 8: зависимость величины реакции радужной оболочки глаза обезь ны In vitro от суммарной дозы С-концевого окта- цептида (26-33) холецистокинина в присутствии и без Проглюмида.
Рисунок 9: зависимость величины реакции радужной оболочки глаза обезь ны In vitro от суммарной дозы С-концевого октапептида (26-33) холецистокинина в присутствии и без М(-хлорбензоил)- а -триптофана.
Рисунок 10: зависимость величины реакции радужной оболочки глаза обезь ны In vitro от суммарной дозы С-концевого октапептида (26-33) холецистокинина в присутствии и без Лорглюмида.
Рисунок 11: зависимость величины реакции от дозы ХЦК-8 в глазу с предварительной обработкой Лорглюмидом и без нее. Опыты проведены на обезь не In vivo.
Рисунок 12: зависимость величины реакции круговой мышцы радужной оболочки глаза человека in vivo от суммарной дозы С-концевого октапептида холецистокинина.
Рисунок 13: действие капсаицина на размер зрачка предварительной обработкой и без обработки 7,6 fi г Лорглюмида. Экспериментальна часть:
Пример 1. Обезь ны,использованные в этих опытах, были анестезированы пенто- барбиталом. В переднюю камеру глаз были введены по две специальные иглы в каждый.
Вещество можно было иньектировать через одну из этих игл, кажда из которых соединена полиэтиленовой трубкой со шприцем малого объема (100/4 л). Соответствующий объем внутриглазной жидкости следовало
удалить через вторую иглу, устранив таким образом изменение глазного давлени , вызываемого внутри камерной инъекцией тестируемого вещества. Тестируемое вещество, холецистокинин или ХЦК-8 раствор ли в изотоническом физиологическом растворе. Предварительно животные были обработаны атропином дл того, чтобы вызвать максимальное расширение зрачка. Затем устанавливали зависимость - величина реакции
- доза дл одного глаза. Размер зрачка определ ли , измер горизонтальный диаметр зрачка с помощью градуированной рулетки. Эти измерени проводились через регул рный интервалы при стандартном освещении.
Полученные значени записывались. Типичные примеры этих экспериментов приведены на рисунке 1.
П р и м е р 2. Каждые 10 мин в роговицу левого глаза обезь ны, обработанного атропином , после анестезии пентабарбиталом, закапывали 6-12/г л раствора, содержащего 250 нанограмм//г л ХЦК-8. Эта процедура проводилась в течение 100 мин с момента старта; за это врем закапано 100 fi n, по
10,ал каждые последующие 10 мин. Через 60 мин после старта наблюдали уменьшение размеров зрачка в обработанном глазу. Затем размер зрачка продолжал уменьшатьс в течение всего эксперимента (рисумок 2). 8 необработанном контрольном глазу никаких изменений не наблюдалось. ПримерЗ. Ткань радужной оболочки глаза обезь н (Масаса fascicularis) выдел ли сразу после принесени животного в
жертву. Ткань переносили в физиологический раствор, хран щийс во льду, и заключали в стандартную ванночку. Рост напр жени в ткани, котора поддерживалась в фиксированном положении в каждом
конце вырезанной мышцы, измер ли изометрически , использу дл этой цели датчики Grass, соединенные с полиграфом 7Д Grass и выражали в мм записи на полиграфе . Кусочки такни погружались в ванночку,
состо щую из стандартного раствора Ringer дл мышечных ванночек, через которую непрерывно пропускали кислород и в которой поддерживалась посто нна температура 35° С. Дл устранени вли ни простолюдинов, бета-адренергических рецепторов и мускари- нических рецепторов к раствору добавл ли индометацин, пропинолол и атропин.
Варьируемые количества ХЦК, ХЦК-8, растворенных в изотоническом физиологи- ческом растворе, добавл ли в ванночку и на основании полученных измерений строили кривые в координатах: величина реакции - суммарна доза. Эти кривые представлены на рисунке 3-4. В случае тетрапептида С- концевого участка ХЦК, 30-38, сокращение мышц не наблюдалось даже при общей дозе 86 мг, диспергированных в 10 мл ванночке дл ткани.
П р и м е р 4, После получени зависи- мостей величины реакции от суммарной дозы препараты были тщательно промыты и в ванночки был добавлен один из трех антагонистов: либо Лоргюмид, либо проглюмид или М(4-хлор-бензил}- а -триптофан. При- мерно через 10-20 мин были сн ты соответствующие зависимости величина реакции - суммарна доза ХЦК, суммарна доза ХЦК-8 в присутствии антагониста, ванночки с препаратами вновь очень тщательно промыли; после чего вновь было проверено в отсутствие антагониста действие определенного количества ХЦК или ХЦК-8 дл того, чтобы таким образом исследовать обратимость свойств. На рисунке 5-10 приведены ре- зультаты, полученные в экспериментах с трем названными антагонистами ХЦК м ХЦК-8 In vitro на радужной оболочке глаза обезь ны. Объем ванночки дл ткани равен 10мл.
П р и м е р 5. Определение зависимости величины реакции от дозы ХЦК-8 было проведено на одном обработанном атропином глазу анестизированных пентабарбиталом обезь н в соответствии с описанием, приве- денном в примере 1. После этого в переднюю камеру другого глаза инъектировэли 0,75,ы г лорглюмида в 15 /г л изотонического физиологического раствора. Затем, как и дл первого глаза, установили зависимость величины реакции от дозы ХЦК-8. Как видно из рисунка 11, антагонист сдвигает кривую вправо более чем на пор док.
П р и м е р 6. Ткань радужной оболочки из энуклеированного глаза человека получа- ли сразу же после операции. Круговую мышцу изолировали и помещали в ванночку как описано в примере 3. Так же, как это описано в примере 3, строили зависимости в ко
ординатах величина . - доза ХЦК-8. Результаты преде NIP ML -: рисунке 12.
П р и М е р 7. Обезь н i, г 1 с cv 1а5с1си1аг1з)анестезировзлн о5рг i , ч ропином и ввели канюли ак же, ч - ло сделано в примере 1. Затем n uervr i камеру иньектировалм 10 мл 1%-ного твора Копсаицина, через 15 мин мзморити размер зрачка. Уменьшение размеров зр 11 ка, полученное при это дозе капсгицимз варьировалось от 0 до 1,5 мм. Жиготсыг, у которых была обнаружена чувствительное ь к капсаицину одного глаза, позднее ш-л ох тировали такую же дозу капсаицкнг в д,гд- гой глаз, предварительно обработанный Лорглюмидом - 7,5 j.i г в 15 и л Как следует из данных, представленчых на рисунке )3 антагонист Х11К уменьшил реакцию н °п- саицин.
Таким образом, наши эксперт-em и доказывают , что холецистокини « Ч -и егосшэ- пептид и, возможно, нстотирь е бли; i производные, вызывают сужение зргчк1 приматов (включа человека) Зс сче- л ции рецепторов радужной оболочки гпсзг холецистокинином. Селективна Gnok-vv указанных рецепторов любым its ГПОАОГ : за антагонистов может нейтрализовать это т- кращение. (Возможно также, что биею-ч-рн- ка рецептбров ХЦК до сгиг улр м раздражителем будет приводить к ,- ньше- нию сокращени , вызываемого раодпахп- нием). Следоватетыю, созмо,нп механ зм, ответственный за возбужд-к.о ь- ю т- г-р матов, состоит в высвоб эждешп; XI К близкого ему вещества, вызыоЗ Сч ..с ; за счет стимул ции рецэг-тсоов ч i Ik с-. ках гладкой мышцы сфинчтсрч , оболочки глаза. Этот миоз не jcnci ст ацетилхолинз.
Примеры свидетельстсу1гг ° то , леистокинин или близкие er.y , с: - ствующие на рецептору XI1К, /о ут б - использованы дл ин у П оое 1-1 г с j тх рапевтических цел х, напрьмеп г-сстс i - ни катаракты с последу ОшеГ4 и- чт 11 i . искусственного хрусталик 1 и нес i , гонисты ХЦК или близчих ему ес-цсе , л - вующие на те же самые i- , быть использованы ичг/5 , . ,, миоз, который может возникнуть г свчсм иритами, увеитами, травмами
Claims (1)
1. i i
t i t I I t t t t t t t
fe
ЧЭ J-Osj
(/ sj #/ 6s/0&a 0#л#/ 4&#
X## 0#rdfAff#-JW0pfa#j 0&0) -4 -4yp&/9 r00ewfЈsf
o
9
е
7
f
3
/ 0
xq#-ff#rd w ffp/rt/ Ј//r/&. - xq/f - 0#rd
fa
fffff/000/0G00
(#�&/0G /wS)
&ts&& Mf/f &/fTd f w / &-0WЈS f0.)
;
Xy/f-0#r,A -4 xqtf 0/frA,
ii
fff
Ф&&/0
/00fOffff70000
0Ьз&/ //0А 0г/00 )
0ff0J
fcf r aba#&vjz eq0 ff&
Ј/Г40& АСН&А0
W0+/ 0eq0 // eyf«z5
00000/ 0ff0&
J/frX +ЈЯм юааАцг+
9-J/J7X
icccooz
0t
:r
-)
J
0
-Л
J -1
. I
,
I f
. /HSp /7/w xs#+#&/rc0& VW . /fly/rctre/eft/ /
I
фел. /ar
, S+M
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE8901149A SE8901149D0 (sv) | 1989-04-03 | 1989-04-03 | Medel foer inducering respektive foerhindrande av pupillkonstriktion i oegat |
PCT/SE1990/000219 WO1990011773A1 (en) | 1989-04-03 | 1990-04-03 | Method and means for inducing, resp., preventing constriction of the pupil in the eye |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2003331C1 true RU2003331C1 (ru) | 1993-11-30 |
Family
ID=26660473
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU904894239A RU2003331C1 (ru) | 1989-04-03 | 1990-12-03 | Средство дл регулировани сокращени глазного зрачка |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
NO (1) | NO905069D0 (ru) |
RU (1) | RU2003331C1 (ru) |
-
1990
- 1990-11-22 NO NO905069A patent/NO905069D0/no unknown
- 1990-12-03 RU SU904894239A patent/RU2003331C1/ru active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO905069L (no) | 1990-11-22 |
NO905069D0 (no) | 1990-11-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6489350B1 (en) | Methods for treating neuropathic pain using heteroarylmethanesulfonamides | |
US5459133A (en) | Methods and products for treating presbyopia | |
JP2002535368A (ja) | 偽水晶体眼において調節を回復および/または増大する方法 | |
JP2019518790A (ja) | 緑内障手術の成功率を向上させるためにニンテダニブを使用する組成物および方法 | |
JPH10507743A (ja) | 薬剤投与のための方法と手段 | |
KR20010021865A (ko) | 카파 작용제 항소양성 약학적 조성물 및 이를 이용한소양증의 치료 방법 | |
US20200297723A1 (en) | Pharmacotherapy for preventing or treating glaucoma | |
AU2005287511A1 (en) | Tetrodotoxin and its derivatives for the treatment of central-nervously derived neuropathic pain | |
US4833138A (en) | Phenothiazinealkaneamines for treatment of neurotoxic injury | |
US20060247293A1 (en) | Agent for therapeutic treatment of optic nerve diseases and the like | |
WO1989010757A1 (en) | New ophthalmic preparation for treating glaucoma | |
KR20010034461A (ko) | 시기능 장해의 예방 또는 치료제 | |
KR20010021854A (ko) | 말초 작용성 항소양성 아편제 | |
JPS60149521A (ja) | 高眼圧・緑内障治療・予防用点眼剤 | |
JP6889176B2 (ja) | 眼痛を予防及び治療するためのアミノホスフィン酸誘導体 | |
JPH09511232A (ja) | 眼の疾患の治療法 | |
Bowersox et al. | SNX-111 | |
RU2003331C1 (ru) | Средство дл регулировани сокращени глазного зрачка | |
KR20000064939A (ko) | 디하이드로피리딘화합물을함유하는안조직말초순환개선제 | |
EP0630240B1 (en) | Method for reducing intraocular pressure in the mammalian eye by administration of gamma aminobutyric acid (gaba) agonists | |
HUT71497A (en) | New pharmaceutical use of 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-benzo(g) quinoline derivatives | |
KR980008226A (ko) | 시각기능장애의 예방 및 치료제 | |
HU206185B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions suitable for causing or hindering pupillary contraction | |
WO1993021911A1 (en) | Method and means for preventing constriction of the pupil in the eye | |
Mandahl | Effects of the substance P antagonist [D-Arg1, D-Pro2, D-Trp7, 9, Leu11] SP on miosis caused by echothiophate iodide or pilocarpine hydrochloride |