KR20010034461A

KR20010034461A - 시기능 장해의 예방 또는 치료제

Info

Publication number: KR20010034461A
Application number: KR1020007008270A
Authority: KR
Inventors: 오가와다까히로; 와따나베노리꼬; 와끼미쯔노리
Original assignee: 요시다 쇼지; 센주 세이야꾸 가부시키가이샤; 오노다 마사요시; 야마노우치세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 1998-01-28
Filing date: 1999-01-25
Publication date: 2001-04-25
Also published as: US6268359B1; EP1050308A4; EP1050308A1; WO1999038533A1; CA2319649A1

Abstract

안구 순환 장해 (예를 들어, 안구내 고혈압 및 녹내장) 에 근거를 둔 시각 장해 및 모양체 긴장 (예를 들어, 근시) 에 근거를 둔 시각 장해용으로, 활성 성분으로서 바소프레신 길항제를 함유하는 예방제 또는 치료제.

Description

시기능 장해의 예방 또는 치료제{PREVENTIVES OR REMEDIES FOR VISION DISORDERS}

안구내 혈행에서, 눈 동맥은 안와로 들어가서 중앙 망막 동맥, 누액 동맥, 후방 모양체 동맥 및 전방 모양체 동맥으로 분지된다. 다음에, 혈행은 망막 중앙 정맥, 와동 정맥 및 눈 정맥을 통해 눈 밖으로 흐른다. 전방 모양체 동맥은 맥락막, 안구판, 홍채, 모양체등의 혈관계에 연결된다. 그러므로, 혈관계가 손상될 때, 녹내장 (상세하게는, 개방각 녹내장 및 정상 압 녹내장), 색소성 망막 변성, 황반 변성, 허혈성 안구 신경 장애, 홍채 모양체염을 수반하는 맥락막 질병, 및 맥락막 염과같은 질병이 유발되고 시기능이 손상된다는 것은 공지이다.

지금까지 공지된 안구내 혈행 장해를 야기시키는 요인으로서, 맥관 내피 세포에서 생산되는 생리학적 활성 물질중에서, 내피, 트롬복세인 A2, 안지오텐신 II 및 내인성 아민 (도파민, 에피네프린, 세로토닌등) 과 같은 혈관 평활근 세포와 접촉하는 것들이 있다. 하지만, 안구 혈액 흐름은 인종별, 개인별 및 안구 조직의 차이로 인해 크게 다르다. 또한, 안구 순환 측정은 여전히 개발중이다. 그러므로, 안구 혈행 장해를 야기시키는 요인은 아직도 충분히 설명되지 못하고 있다.

최근에, 안구 혈행 장해를 동반하는 질병의 화학 요법을 위해, 비타민 E 약물인 토코페롤 니코티네이트, 펜톡시필린과 같은 미세한 순환 개선 약물 및 다양한 스테로이드가 경구투여된다. 하지만, 불충분한 안구 순환 개선 활성과 같은 문제점과 예를 들어, 저혈압증 및 위장 장해와 같은 부작용이 있다. 안구 고혈압 및 폐쇄각 녹내장과 같은 질병이 수양액 순환 장해로 인해 야기되는 것 또한 공지이다. 녹내장에서, 안구 고혈압은 시신경의 축삭 (axon) 의 장해를 야기시켜, 이 결과 안구판의 장해 및 비정상적인 시야와 같은 시기능 장해가 된다. 녹내장의 치료를 위해, 모양체근을 이완시켜 수양액의 분출을 촉진시킴으로써 수양액의 포도막 공막염성 분출을 촉진시키는 프로스타 글란딘 유도체의 점안 뿐 아니라, 그의 전형적인 예가 모양체근을 수축시켜 수양액이 분출되도록 자극시키는 파일로카르핀인 콜린제의 점안 ; 수양액의 생성을 억제하는 에피네프린 및 디피베프린과 같은 교감 신경 흥분제의 점안 ; 및 티모롤, 핀돌릴 및 카르테오롤과 같은 교감 신경 흥분성 β-차단제의 점안이 있다. 하지만, 이러한 약제들은 각각의 활성도에 따라 다양한 부작용과 같은 문제점이 있다.

또한, 최근에, 많은 사람들이 생활 환경의 요인으로서 짧은 범위의 시야에서 계속 일하기를 요구받고 있다. 이는 모양체근 긴장을 야기시켜 그 결과 굴절성 오차 예를 들어, 긴장성 조절 근시 및 근시와 같은 시기능 장해가 유발된다. 아트로핀 및 트로피카마이드와 같은 조절성 마비제를 점안하여 근시의 진행을 억제하기 위해 노력했지만, 이러한 치료는 효과의 비신뢰성 및 동공산대와 같은 부작용 때문에 의료 분야에서 그다지 관심을 끌지 못한다.

본 발명의 목적

본 발명의 목적은 안구 순환 장해, 모양체근 긴장등에 의해 야기된 시기능 장해를 예방 또는 치료하여 상기 문제점을 개선시키기 위한 약제학적 조성물을 제공하는 것이다. 본원에 사용된 용어 "안구 순환" 이란 "안구내 혈행" 및 "수양액 순환" 을 의미한다.

발명의 요약

본 발명자들은 우수한 안구 순환 개선 및 모양체근 이완 활성 모두를 가지고 매우 안전한 시기능 장해 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 개발하기 위해 심도있게 연구하였다. 그 결과, 바소프레신 길항제가 원하는 안구 순환 개선 활성 및 모양체근 이완 활성을 나타낸다는 것을 알았다.

즉, 바소프레신은 혈액 평활근을 수축시키는 생체내에서 물질로서 공지이고, 그의 길항제는 혈액 순환 장해로 야기된 질병의 예방 또는 치료에 유용하다고 제안되었다. 하지만, 바소프레신 길항제가 안구 순환을 개선시키고, 안구내 압 감소 활성을 나타내고 근시를 개선시킨다는 보고는 선행 기술에서는 지금까지 보고되지 않았다. 또한, 녹내장을 다루는 안과학에서 바소프레신 길항제를 활용한다는 보고는 발견되지 않았다.

예를 들어, JP 2-19397 호 A 및 JP 2-32098 호 A 는 강하제등으로서, 바소프레신 길항제에 유용한 펩티드 유도체의 용도를 개시하고, 및 고혈압, 순환 역기능등의 예방 및 치료용 제제로서, 바소프레신 길항제에 유용한 인돌 유도체의 용도를 개시한다. 하지만, 이들은 안과학 분야에서 그의 적용에 대한 어떤 것도 개시하고 있지 않다. JP 4-321669 A는 벤조-헤테로시클릭 화합물이 바소프레신 길항제로서 유용하고 혈관 억제 인자, 혈압 강하제, 이뇨제, 혈소판 유착 저하제등으로서 사용될 수 있다는 것을 개시하고 있다. JP 5-4984 A는 혈압강하제로서, 바소프레신 길항제로서 유용한 카보스티릴 유도체의 용도를 개시하고 있다. 하지만, 안과학 분야에서 그의 용도는 개시되어 있지 않다. JP 5-112600 A는 시클릭 헥사펩티드 옥시토신 길항제를 개시하고, JP 5-294961 A 및 JP 5-230027 A는 스피로-인다닐-캄포르술포닐 옥시토신 길항제를 개시한다. 하지만, 이들은 단지 조숙한 전달제등의 억제제로서의 그의 용도를 개시할 뿐이다. JP 6-135992 A는 바소프레신 길항제로서 또한 유용한 미생물로부터 엔도세린 수용체 길항제를 개시하며, 이들은 심장 혈관 장해등의 치료에 그의 용도로서 개시할 뿐이다. JP 6-211800 A는 고혈압, 조숙한 전달제등의 예방 및 치료용의 용도 및 벤조-헤테로시클릭 화합물을 개시한다. 하지만, 안구과학 분야에서의 용도는 개시하고 있지 않다.

JP 7-233073 A는 활성 성분으로서 아미노산을 포함하는 바소프레신 길항 조성물을 개시하지만, 단지 신장 기능 장해, 간경변등의 예방 및 치료에서 그의 용도만 개시할 뿐이다. JP 7-242625 A는 피페리디닐 캄포르술포닐 옥시토신 길항제를 개시하지만, 단지 고혈압, 조숙한 전달제등의 예방 및 치료에 그의 용도만 개시할 뿐이다. JP 7-247269 A는 바소프레신 길항제로서 유용한 인돌 유도체를 개시하지만, 단지 심장 혈관, 간, 위등에서 질병의 치료에 그의 용도만 개시할 뿐이다.

WO95/03305 호는 질소-함유 방향족 5-원 고리-축합된 벤즈아제핀 유도체를 개시하고, JP 8-198879 A는 벤즈아제핀 유도체를 생산하는 방법을 개시하고, JP 8-231403 A는 벤즈아제핀 유도체의 하나를 이용한 안정한 수용액을 개시한다. 하지만, 이들은 어느 것도 안구과학 분야에서 바소프레신 길항제의 용도를 제안하지 않는다.

또한, 바소프레신 유도체인 데스모프레신을 정맥내 투여할 때, 수양액의 생성이 빨라짐으로써 안구압이 증가한다는 보고가 있다 (Investigative Opthalmology Visual Science, 제 29 권, 406-410, 1988). 그러므로, 안구 압을 조절하는 요인중의 하나가 바소프레신일 가능성이 있다. 하지만, 바소프레신 길항제로 인한 안구 순환의 개선, 안구내 압 감소 활성 및 근시의 개선에 대한 제안은 없다.

상기 분위기하에서, 본 발명자들은 바소프레신 길항제가 시기능 장해의 예방 및 치료 활성이 우수하고 매우 안전하다는 것을 알았다.

본 발명은 본 발명의 발명자들의 새로운 발견위에 근거를 두고 완성되었고 활성 성분으로서 바소프레신 길항제를 포함하는 시기능 장해의 예방 및 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명은 모양체근 긴장 뿐 아니라, 안구내 혈행 및 수양액 순환등과 같은 안구 순환의 장해로 야기된 시기능 장해의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.

도 1 은 이후의 시험예 2 의 시험 결과를 설명한다.

도 2 는 이후의 시험예 3 의 시험 결과를 설명한다.

도 3 는 이후의 시험예 5 의 시험 결과를 설명한다.

본 발명에서 사용된 바소프레신 길항제는 특정적으로 제한되지 않지만, 상기 JP 2-218653 A, JP 4-154765 A, WO96/41795 뿐 아니라, JP 2-19397 A, JP 2-32098 A, JP 03-127732 A, JP 4-321669 A, JP 5-4984 A, JP 5-112600 A, JP 5-294961 A, JP 5-230027 A, JP 6-135992 A, JP 6-211800 A, WO95/03305, JP 7-242625 A 등에 기재도니 바소프레신 길항제, 특히 상기 WO95/03305 에 개시된 하기 화학식 (I) 의 바소프레신 길항제 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 사용하는 것이 바람직하다 :

(식중, 고리 B 는 하나이상의 질소 원자 및 임의로 산소 또는 황원자를 갖는 질소-함유 방향족 5-원 고리이고, 이는 치환체(들) 를 가질 수 있고 ; R¹및 R²는 동일하거나 상이하고 각각은 수소원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알킬기에 의해 치환될 수 있는 아미노기, 또는 저급 알콕시기이고 ; A 는 식 -NHCO-(CR³R⁴)_n- (식중, n 은 0 또는 1 내지 3 의 정수이고 ; R³및 R⁴는 동일하거나 상이하고 각각은 수소원자 또는 저급 알킬기이거나 또는 R³와 R⁴는 함께 탄소수 2 내지 7 인 저급 알킬렌기를 형성할 수 있다) 로 표시된 기 또는 단일 결합이고 ; 고리 C 는 치환체(들)를 가질 수 있는 벤젠 고리이다).

본 발명에 사용하기에 적합한 바소프레신 길항제인 화학식 (I) 의 화합물은 WO95/03305 에 개시된 공지된 화합물이고 거기에 또는 JP 8-198879 A 에 개시된 제조 방법에 따라 제조할 수 있다.

화학식 (I) 에서, 달리 언급되지 않는다면, 용어 "저급 알킬기" 는 탄소수 1 내지 6 인 직쇄 또는 측쇄 알킬기이고, "저급 알케닐기" 및 "저급 알키닐기" 는 탄소수 2 내지 6 인 직쇄 또는 측쇄 기이고, "시클로알킬기" 는 탄소수 3 내지 8 인 기를 의미한다.

화학식 (I) 에서, 비대칭 탄소 원자로 인한 광학 이성체, 또는 이중 결합 또는 시클로헥산 고리로 인한 기하 이성체가 될 수 있다. 그의 단리된 생성물 및 그의 혼합물을 포함하는 이러한 이성체는 화학식 (I) 로 표시된다. 또한, 그의 수화물, 용매 화합물, 다형핵백혈구 및 그의 혼합물을 포함한다.

화학식 (I) 의 화합물에서, 고리 B 의 예는 하기 식을 포함한다 :

(식중, X¹및 X³중의 하나는 식 =N- 으로 표시되는 기이고, 다른 하나는 식 -NR⁵-, -O-, -S- 또는 =N- 로 표시되는 기이고 ;

X²는 식 =NR⁶-, -O-, -S- 또는 =N- 로 표시되는 기이고 ;

R⁵는 수소원자 또는 저급 알킬기이고 ; 및

R⁶는

a) 수소원자,

b) 저급 알킬기, 저급 알케닐기 또는 저급 알키닐기, 각각은 미치환되거나 또는 치환되고,

c) 탄소수 3 내지 8 인 시클로알킬기,

d) 치환체를 가질 수 있는 아미노기, 1-피롤리디닐기, 피페리디노기, 모르폴리노기, 또는 고리 질소 원자에서 저급 알킬기에 의해 치환될 수 있는 1-피페라지닐기, 1-이미다졸리디닐 또는 1-호모피페라지닐기,

e) 구아니디노기 또는 아미디노기, 또는

f) 히드록실기, 저급 알콕실기, 메르캅토기, 또는 저급 알킬티오기). 바람직하게는, 고리 B 는 하기식으로 표시된다 :

(식중, R⁵및 R⁶는 상기 정의된 바와 동일하며, 특히 이미다졸 고리이다).

고리 C 의 예는 임의로 하기로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5 의 치환체를 가질 수 있는 벤젠고리이다 :

a) 저급 알킬기, 저급 알케닐기 또는 저급 알키닐기, 각각은 할로겐 원자 또는 히드록실기로써 치환될 수 있거나 미치환되고,

b) 저급 알콕시기, 히드록실기, 메르캅토기 또는 저급 알킬티오기, 각각은 미치환되거나 또는 치환되고,

c) 할로겐원자 또는 시아노기,

d) 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알카노일기, 저급 알카노일옥시기, 카르바모일기 또는 저급 알킬아미노카르보닐기,

e) 아미노기, 모노- 또는 디- 저급 알킬아미노기, 저급 알카노일아미노기, 1-피롤리디닐기, 피페리디노기, 모르폴리노기, 또는 고리 질소원자에서 저급 알킬기로써 치환될 수 있는 1-피페라지닐, 1-이미다졸리디닐 또는 1-호모피페라지닐기,

f) 시클로알킬기,

g) 치환될 수 있는 페닐기, 및

h) 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피롤릴, 피리딜, 피라지닐 또는 피리미디닐기, 각각은 치환될 수 있다. 바람직하게는, 고리 C 는 저급 알킬 치환된 페닐 고리로써 치환되거나 미치환된 벤젠 고리이다.

상기 저급 알킬기, 저급 알케닐기 및 저급 알키닐기의 치환체의 예는 아미노기 ; 모노- 또는 디-저급 알킬아미노기 ; 아미노기 또는 모노- 또는 디-저급 알킬아미노기로써 치환된 저급 알카노일아미노기 ; 방향족 아실기, 카르바모일기, 카르바미드기, 프탈로일기등과 같은 보호기를 갖는 아미노기 ; 1-피롤리디닐기 ; 피페리디노기 ; 모르폴리노기 ; 고리 질소원자에서 저급 알킬기로써 각각 치환될 수 있는 1-피페라지닐, 1-이미다졸리디닐, 1-호모피페라지닐 또는 1-피라지닐기 ; 구아니디노기 ; 아미디노기 ; 히드록실기 ; 저급 알콕시기 ; 시아노기 ; 카르바모일기 ; 카르복실기 ; 저급 알콕시카르보닐기 ; 저급 알카노일옥시기 ; 및 각각 저급 알킬기로써 치환될 수 있는 페닐, 이미다졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴 또는 옥사졸릴기, 할로겐원자, 저급 알콕시기, 아미노기, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노기, 히드록실기 또는 카르복실기를 포함한다.

저급 알콕시기의 치환체의 예는 할로겐 원자, 시아노기, 히드록실기, 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알카노일기, 저급 알카노일옥시기, 카르바모일기, 저급 알킬아미노카르보닐기 및 프탈이미도기를 포함한다.

아미노기의 치환체의 예는 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기 및 저급 알카노일기를 포함한다.

페닐기의 치환체의 예는 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 할로겐원자, 저급 알콕실기, 아미노기, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노기, 히드록실기 및 카르복실기를 포함한다.

고리 C 의 상기 치환체중 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피롤릴, 피리딜, 피라지닐 및 피리미디닐기의 치환체의 예는 저급 알키닐기, 시클로알킬기 및 페닐기를 포함한다.

할로겐원자의 예는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.

화학식 (I) 의 화합물의 통상적인 예는 하기를 포함한다 :

4'-[(2-메틸-1,4,5,6-테트라히드로이미다조[4,5-d][1]벤즈아제핀-6-일)카르보닐]-2-페닐벤즈아닐리드,

4'-[(2-에틸-1,4,5,6-테트라히드로이미다조[4,5-d][1]벤즈아제핀-6-일)카르보닐]-2-페닐벤즈아닐리드,

4'-[(2-시클로프로필-1,4,5,6-테트라히드로이미다조[4,5-d][1]벤즈아제핀-6-일)카르보닐]-2-페닐벤즈아닐리드,

4'-[(2-프로필-1,4,5,6-테트라히드로이미다조[4,5-d][1]벤즈아제핀-6-일)카르보닐]-2-페닐벤즈아닐리드,

화학식 (I) 의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염의 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화 수소산, 황산, 질산, 인산등과 같은 무기산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산등과 같은 유기산, 또는 아스파르트산, 글루탐산등과 같은 산성 아미노를 가진 산 부가염 ; 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄등과 같은 무기 염, 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민등과 같은 유기염 또는 라이신, 오르니틴등과 같은 염기성 아미노산을 가진 염 ; 및 사차화 암모늄염을 포함한다.

본 발명에 사용될 수 있는 다른 공지된 바소프레신 길항제의 예는 하기를 포함한다 :

4-메틸아미노-1-[4-(3,5-디클로로벤조일아미노)-벤조일]-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린,

1-[4-(N-부틸아닐리노아세틸아미노)벤조일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤즈아제핀,

(1-아다만틸)아세틸-D-(O-에틸)티로실-페닐알라닐-발릴-아스파라길-오르니틸-프롤릴-아르기닌아미드,

[1-(β-메르캅토-β,β-시클로펜타메틸렌프로피온산-2-(O-에틸)-D-티로신-4-발린-6-D-시스테인-7-D-아르기닌-9-데스글리신]-바소프레신,

5-에톡시-1,3-디히드로-1-[2-메톡시-4-(△3-피롤린-1-일)벤젠술포닐]-3-스피로시클로헥산인돌-2-온,

5-에톡시-1,3-디히드로-1-[2-메톡시-4-(피롤리딘-1-일)벤젠술포닐]-3-스피로시클로헥산인돌-2-온,

1-[1-[4-[3-(아세틸아미노)프로폭시]벤조일]-피페리딘-4-일]-1,2,3,4-테트라히드로-2-퀴놀린,

5-(디메틸아미노)-1-[4-(2-메틸벤즈아미드)-벤조일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤즈아제핀,

1-[[5-클로로-3-(2-클로로페닐)-1-[(3,4-디메톡시페닐)술포닐]2,3-디히드로-3-히드록시-1H-인돌-2-일]카르보닐-2-피롤리딘카르복시아미드,

4'-메틸-N-[4-[5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-4-옥소-2-2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,5-벤조디아제핀-1-일카르보닐]페닐]비페닐-2-카르복시아미드,

2',4'-디메틸-N-[4-[8-[2-(1-피롤리디닐)에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-4H-티에노[2,3-b][1,4]디아제핀-4-일카르보닐]페닐]비페닐-2-카르복시아미드, 및

N-[2,3-디히드로-2-(1-피롤리디닐)-1H-인덴-1-일]-N-메틸-3-니트로벤젠아세토아미드,

및 약제학적으로 허용가능한 그의 염.

본 발명의 약제학적 조성물은 원하는 성분을 혼합 및 용해와 같은 공지된 제조 기술에 따라 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 임의로 혼합하여 공지된 복용량으로 제조할 수 있다. 안구 국소 투여가 본 발명에서 안구 순환 장해의 예방 및 치료에 유용하지만, 경구 투여 및 주사와 같은 조직적 투여가 또한 유효하다.

안구 국소 투여를 위해, 본 발명의 약제학적 조성물을 수성 현탁 점안액, 점액성 점안액, 겔, 수용액, 유화액등과 같은 수성 점안액의 형태로 제조할 수 있다. 또한, 분말, 과립 또는 정제 형태로 제조될 수 있고 사용시 정제수에 현탁 또는 용해된다. 또한, 오일성 점안액 및 안연고와 같은 비수성 점안액 또는 지속 또는 긴장-이완 점안액의 형태로 제조될 수 있다. 점안액은 통상적으로 pH 3 내지 8, 바람직하게는, pH 4 내지 7 로 조절하고 그의 삼투압은 약 230 내지 450 mOsm, 바람직하게는, 약 260 내지 320 mOsm 으로 조절한다.

임의로, 부가물을 본 발명의 약제학적 조성물에 첨가할 수 있다.

상기 부가물의 예는 파라벤 (예를 들어, 메틸 파라옥시벤조에이트 및 프로필 파라옥시벤조에이트), 역성 비누 (예를 들어, 염화 벤즈알코늄, 염화 벤즈에토늄, 클로르헥시딘 글루코네이트 및 염화 세틸피리듐), 알콜 유도체 (예를 들어, 클로로부탄올, 페네틸 알콜 및 벤질 알콜), 유기산 및 그의 염 (예를 들어, 디히드로아세트산 나트륨, 소르브산 및 그의 염), 페놀 (예를 들어, 파라클로로메톡시페놀 및 파라클로로메타크레졸), 오르가노머큐리얼 (예를 들어, 티메로살, 페닐머큐르 아세테이트 및 니트로메르솔) 등과 같은 보존제 ; 염화 나트륨, 소르비톨, 만니톨, 글리세린등과 같은 등장화제 ; 염산, 아세트산, 수산화 나트륨, 인산등과 같은 pH 조절제 ; 인산염 (예를 들어, 수소인산 이나트륨, 이수소인산 나트륨, 수소인산 이칼륨 및 이수소인산 칼륨), 붕산 및 그의 염 (예를 들어, 보랙스), 시트르산염, 아세트산염 (예를 들어, 아세트산 나트륨 및 아세트산 암모늄), 아미노산의 염 (예를 들어, 글루탐산) 등과 같은 완충제 ; 킬레이트제 (예를 들어, 에데트산 나트륨, 시트르산 및 그의 염), 항산화제 (예를 들어, 유황산 및 그의 염) 등과 같은 안정화제 ; 다가 알콜 (예를 들어, 글리세린 및 마크로졸), 당 (예를 들어, 소르비톨, 만니톨 및 수크로스), 셀룰로스 (예를 들어, 메틸셀룰로스 및 카르복시메틸셀룰로스 나트륨), 합성된 고분자 화합물 (예를 들어, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 피롤리돈 및 카르복시비닐중합체) 등과 같은 증점제 ; 및 현탁제 (예를 들어, 상기 증점제외에 계면활성제) 를 포함한다. 계면활성제의 예는 폴리소르베이트 및 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유와 같은 비이온성 계면활성제, 사차화 암모늄 염과 같은 양이온성 계면활성제, 알킬술페이트와 같은 음이온성 계면활성제 및 레시틴과 같은 양쪽이온성 계면활성제를 포함한다. 또한, 바셀린, 라놀린, 플라스티베이스등을 안연고의 기재로서 사용할 수있다.

바소프레신 길항제에 더하여, 본 발명의 약제학적 조성물은 하나이상의 다른 약리학적 활성제를 함유하거나 또는 사용할 수 있다. 상기 약리학적 활성제의 예는 파라교감신경 흥분성 약제 (예를 들어, 필로카르핀 및 카르바콜), 콜린스테라제 억제제 (예를 들어, 피소스티그민 살리실레이트, 디스티그민 브롬화물 및 에코티오페이트 요오드화물), 교감신경 흥분성 약제 (예를 들어, 에피네프린, 디피발릴 에피네프린, 클로니딘, 파라아미노 클로니딘 및 브리모니딘), 교감신경 흥분성 β-차단제 (예를 들어, 베탁솔롤, 레보부놀롤, 티몰롤 및 카르테올롤), 안구 순환 장해에 의해 야기된 질병에 대한 프로스타글란딘 유도체 (예를 들어, 이소프로필 운프로스톤 및 라타노프로스트) 및 모양체근 긴장에 의해 야기된 질병에 대한 트로피카미드를 포함한다.

본 발명의 약제학적 조성물은 안구 순환 장해에 의해 야기된 질병 (예를 들어, 녹내장 (특히, 개방각 녹내장 및 정상 안구내 긴장 녹내장), 안구 고혈압, 망막 색소성 변성, 황반 변성, 허혈성 안구 신경장애, 홍채모양체염, 망막 동맥 폐색, 망막 정맥 폐색, 당뇨병 망막 장애, 맥락망막염 장해 및 안정피로 ; 및 예를 들어, 근시와 같은 모양체근 긴장에 의해 야기된 질병을 예방 또는 치료하는 데 유용하다. 특히 녹내장 및 근시를 예방 및 치료하는 데 유용하다.

식이요법의 복용량은 특정적으로 제한되지는 않지만, 성인 남자의 경우에, 통상적으로 원하는 효과는 예를 들어, 1 일 2 내지 6 회, 화학식 (I) 의 화합물을 0.001 내지 10 w/v %, 바람직하게는, 0.05 내지 5 w/v % 를 함유하는 약간의 바람직하게는, 점안액을 1 내지 3 의 점액으로 점안하여 수득할 수 있다.

하기 실시예 및 시험예는 본 발명에서 상세히 더 설명되지만, 본 발명의 범주를 축소시켜 제한하지는 않는다. 하기 실시예 및 시험예에서 사용된 화합물 1 은 4'-[(2-메틸-1,4,5,6-테트라히드로이미다조[4,5-d] [1]벤즈아제핀-6-일)카르보닐]-2-페닐벤즈아닐리드 모노히드로클로라이드이다.

실시예 1

본 발명의 화합물을 함유하는 수성 현탁 점안액을 하기 제형에 따라 제조하였다.

성분 양

화합물 1 1.0 g

이수소인산 나트륨 0.1 g

폴리소르베이트 80 0.1 g

염화 나트륨 0.1 g

수산화 나트륨 적정량

증류수 적정량

총 100 ㎖ (pH 7.0)

실시예 2

성분 양

화합물 1 3.0 g

아세트산 나트륨 0.1 g

염화 나트륨 0.9 g

카르복시메틸셀룰로스 나트륨 0.5 g

파라옥시벤조에이트 메틸 0.026 g

파라옥시벤조에이트 프로필 0.014 g

수산화 나트륨 적정량

증류수 적정량

총 100 ㎖ (pH 6.0)

실시예 3

본 발명의 화합물을 함유하는 수용액을 하기 제형에 따라 제조하였다.

성분 양

화합물 1 0.1 g

인산 0.1 g

만니톨 5.0 g

염화 벤즈알코늄 0.01 g

수산화 나트륨 적정량

증류수 적정량

총 100 ㎖ (pH 4.5)

실시예 4

성분 양

4'-[(2-에틸-1,4,5,6-

테트라히드로이미다조[4,5-d][1]

벤즈아제핀-6-일)카르보닐]-

2-페닐벤즈아닐리드

모노히드로클로라이드 0.05 g

락트산 0.1 g

글리세린 2.6 g

폴리에틸렌 글리콜 4000 0.2 g

수산화 나트륨 적정량

증류수 적정량

총 100 ㎖ (pH 4.0)

실시예 5

본 발명의 화합물을 함유하는 겔 조제물을 하기 제형에 따라 제조하였다.

성분 양

화합물 1 0.5 g

카르복시비닐 중합체 0.5 g

수산화 나트륨 적정량

증류수 적정량

총 100 ㎖ (pH 6.5)

실시예 6

본 발명의 화합물을 함유하는 안연고를 하기 제형에 따라 제조하였다.

성분 양

4'-[(2-시클로프로필-1,4,5,6-

테트라히드로이미다조[4,5-d][1]

벤즈아제핀-6-일)카르보닐]-

2-페닐벤즈아닐리드

모노히드로클로라이드 1.0 g

액체 파라핀 1.0 g

백색 바셀린 ad. 1.0 g

실시예 7

이하 기재된 화합물, 락토스, 옥수수 전분, 2/3 의 결정질 셀룰로스 및 1/2 의 마그네슘 스테아레이트를 혼합한 다음 과립화하였다. 수득된 과립에 잔류하는 결정질 셀룰로스 및 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 결과 혼합물을 압축하여 정제로 제조하였다.

정제는 통상적인 방법에 따라 당으로 도포하였다.

성분 양

4'-[(2-프로필-1,4,5,6-

테트라히드로이미다조[4,5-d][1]

벤즈아제핀-6-일)카르보닐]-

2-페닐벤즈아닐리드

모노히드로클로라이드 10 ㎎

락토스 35 ㎎

옥수수 전분 150 ㎎

결정질 셀룰로스 30 ㎎

마그네슘 스테아레이트 5 ㎎

당의정 1 개 230 ㎎

실시예 8

이하 기재된 화합물, 락토스, 옥수수 전분 및 1/2 의 마그네슘 스테아레이트를 혼합한 다음 과립화하였다. 수득된 과립에 잔류하는 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 혼합물을 젤라틴 캡슐에 채우고 봉하여 캡슐 제제로 제조하였다.

화합물 1 10 ㎎

락토스 90 ㎎

결정질 셀룰로스 70 ㎎

마그네슘 스테아레이트 10 ㎎

캡슐 1 180 ㎎

시험예 1

안구 국소 독성 시험

시험 방법

시험 약제를 1 일 8 회, 50 μl 의 양으로 착색된 토끼의 눈에 점안하였다. 마지막 점안후 즉시, 어떤 분비물의 존재 및 동공의 움직임 뿐 아니라 각막, 결막 및 홍채의 컨디션을 육안으로 관찰하였다. 마지막 점안 후, 30 분 경과후, 각막 상피 장해의 존재를 형광체의 점안 및 슬릿 램프를 이용하여 관찰하였다. 시험 약제로서, 상기 실시예 1 의 현탁액을 사용하였다.

시험 결과

시험 약제의 점안 후, 분비물 및 동공 움직임 뿐 아니라 각막, 결막 및 홍채의 컨디션은 정상이었고, 육안으로서 관찰하여 아무런 장해도 보이지 않았다. 또한 슬릿 램프를 이용한 관찰에 의해서도 각막 상피 장해 또한 보이지 않았다.

상기 결과로부터, 본 발명의 활성 성분인 화합물 1 은 눈의 앞쪽 부분에 대한 어떠한 독성도 없고 안전한 약제였다는 것이 판명되었다.

시험예 2

안구판에서 혈류 속도 감소시 활성

시험 방법

시험 약제를 20 μl 의 양으로 3 마리의 착색된 토끼의 각각 한쪽 눈에 점안하고 다른 한쪽 눈은 대조군의 눈으로서 두었다. 점안 60 분 후, 10 μl 의 0.002 w/v % 데스모프레신을 미량주사기로써 양쪽 눈 모두의 투명한 부분에 주입한다. 시험 약제를 측정하기직전, 데스모프레신을 주사한 후 30, 60 및 90 분후 뿐 아니라, 점안 후 30 및 60 분에 혈류를 측정하였다. 안구 판의 표면적인 혈관이외의 부위에서, 트로피카미드-페닐에프린 점액의 점안하여 동공 산대를 유도한 후 레이저 반점-주위 순환 분석기에 의해 측정하였다. 상기 실시예 1 의 현탁액을 시험 약제로서 사용하고, 대조군에 대해, 실시예 1 의 베이스 (화합물 1 이 없는 용액) 을 점안하였다.

시험 결과

결과는 도 1 에 나타난다.

도 1 에 나타난 바와 같이, 대조군의 눈에는 베이스의 점안으로 인해 안구판중의 혈류의 변화는 보이지 않았다. 데스모프레신을 주사했을 때, 혈류속도의 감소가 나타났다. 시험 약제-점안된 군의 눈에, 점안 후 30 내지 60 분에서 안구 판에서 혈규가 증가하였다. 반면에, 데스모프레신의 주입 후 혈류에서는 대조군의 눈보다 혈류의 감소가 훨씬 더 작았다.

상기 결과는 본 발명의 활성 성분인 화합물 1 은 눈에 국소적으로 안구 순환을 개선시킨다.

시험예 3

전방 챔버(chamber) 투여에 의한 안구내 저혈압 활성

시험 방법

안정한 안구내 압력을 가진 3 마리의 착색된 토끼를 국소 마취 시켰다. 30 G 의 바늘을 한쪽 눈의 각막 주변으로부터 약 2 mm 에서 각막 기질을 통해 전방 챔버에 삽입하였다. 다음에 동량의 시험 약제를 동일한 부위를 통해 주사하였다. 다른 눈은 처리하지 않았다 (대조군). 안구내 압력은 호흡량 기록기 (Alcon 사 제조) 를 이용하여 시험 약제의 주입 전 30 분, 시험 약제의 주입 직전 및 30 분 및 시험 약제의 주입 후 30 분 및 1, 2, 4, 6 및 24 시간에서 측정하였다. 하기 제형의 용액을 시험 약제로서 사용하였다.

제형

성분 양

화합물 1 0.01 g

이수소인산 나트륨 (2 히드레이트) 0.1 g

염화 나트륨 0.9 g

염산 적정량

주사용 증류수 적정량

총 100 ㎖ (pH 4.0)

시험 결과

결과는 도 2 에서 나타난다.

도 2 에 나타난 바와 같이, 처리되지 않은 대조 눈의 안구내 압력은 어떠한 측정으로도 28 내지 30 mmHg 에서 안정하였다. 반면에, 시험 약제-주입된 눈은 시험 약제 주입 후 30 분 내지 6 시간에서 대조 눈과 비교하여, 시험 약제-주입된 눈은 안구내 압력이 상당히 감소함을 나타냈다.

상기 결과는 본 발명의 활성 성분인 화합물 1 을 눈에 국소 투여함으로써 안구내 압을 감소시킴을 나타낸다.

시험 예 4

점액의 점안에 의한 안구내 저혈압 활성

5 마리의 착색된 토끼 (약 2 kg 체중) 를 사용하였다. 20 μl 의 시험 약제를 각 토끼에 점안하고 시간이 경과함에 따라 호흡량 기록기 (Alcon 사 제조) 를 이용하여 점안후 안구내 압의 변화를 측정하였다. 실시예 1 의 현탁액을 시험 약제로서 사용하였다.

시험 결과

시험 약제의 점안 후 최고 안구내 감소의 도달 시간 및 최고 안구내 감소 범위가 표 1 에 나타난다.

동물	도달 시간	최고치
개별 번호	점안 후 최고 안구내 감소(시간)	안구내 감소 범위(mmHg)
1	2.0	5.0
2	2.0	3.0
3	2.0	4.0
4	1.0	2.0
5	1.0	3.0

상기 결과는 본 발명의 활성 성분인 화합물 1 은 또한 점액의 투여에 의해 우수한 안구 저혈압 활성을 나타냄을 알 수 있다.

시험예 5

모양체 근 이완 활성

시험 방법

백색 토끼 (약 2 kg 체중) 를 사용하였다. 과량의 펜토바르비탈 나트륨을 토끼에게 피하주사하여 안락사시킨다. 그 직후 즉시, 눈동자를 제거하여 Krebs-용액 (NaCl : 112 mM, KCl : 5.9 mM, CaCl₂·2H₂O : 2.0 mM, MgCl₂·6H₂O : 1.2 mM, NaH₂PO₄·2H₂O : 1.2 mM, NaHCO₃: 25 mM, 글루코스 : 11.5 mM) 에 저장하였다. 모양체근의 견본을 Kreb-용액으로 채워진 마군스 관에 현탁시키고 20 내지 30 ㎎ 의 휴면 긴장하에 평형을 맞춘다. 수축성 약제로서, 카르바콜을 사용하였다. 카르바콜을 사용하기 5 분전에, 시험 약제를 마군스 관에 첨가하여 화합물 1 의 농도를 1 ×10^-7M 또는 1 ×10^-8M 로 하였다. 수축성 응답의 변화가 변환기 및 증폭기를 통해 펜-기록기상에 동일 용적으로 기록되고, 카르바콜에 의해 유도된 복용-수축 응답상의 효과가 조사되었다. 화합물 1 을 10^-2M 의 농도로 DMSO 에 용해시키고 증류수로써 희석한 후, 시험 약제로서 사용하였다.

시험 결과

결과는 도 3 에 나타난다. 도 3 에서, 수직축은 3 ×10^-4M 카르바콜을 100 % 로서 적용할 때 모양체근의 최대 수축 응답으로 간조하여 모양체근의 수축 응답 속도를 나타낸다. 가로축은 카르바콜의 농도를 나타낸다.

도 3 에 나타난 바와 같이, 모양체근은 1 ×10^-6M 또는 3 ×10^-4M 카르바콜로 적용시에 복용량에 의존적으로 수축하고, 시험 약제는 1 ×10^-7M 또는 1 ×10^-8M 시험 약제 적용시에 비경쟁적으로 카르바콜 수축에 대해 길항작용하였다.

상기 결과는 본 발명의 활성 성분인 화합물 1 이 모양체근을 이완시킨다는 것을 알았다. 또한, 화합물 1 의 안구 저혈압 활성의 기능 메카니즘으로서, 수양액의 포도막공막염성 분출의 증가는 모양체근의 이완과 관련이 있을 수 있다는 것으로 고려된다.

Claims

활성 성분으로서 바소프레신 길항제를 포함하는 시기능 장해 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
제 1 항에 있어서, 활성 성분이 하기 화학식 (I) 로 표현된 벤즈아제핀 유도체 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물 :

[화학식 I]

(식중, 고리 B 는 하나이상의 질소 원자 및 임의로 산소 또는 황원자를 갖는 질소-함유 방향족 5-원 고리이고, 이는 치환체(들) 를 가질 수 있고 ; R¹및 R²는 동일하거나 상이하고 각각은 수소원자, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알킬기에 의해 치환될 수 있는 아미노기, 또는 저급 알콕시기를 나타내고 ; A 는 식 -NHCO-(CR³R⁴)_n- (식중, n 은 0 또는 1 내지 3 의 정수이고 ; R³및 R⁴는 동일하거나 상이하고 각각은 수소원자 또는 저급 알킬기이거나 또는 R³와 R⁴는 함께 탄소수 2 내지 7 인 저급 알킬렌기를 형성할 수 있다) 로 표시된 기 또는 단일 결합이고 ; 고리 C 는 치환체(들)를 가질 수 있는 벤젠 고리이다).
제 2 항에 있어서, 고리 B 의 예는 하기 식 :

(식중, X¹및 X³중의 하나는 식 =N- 으로 표시되는 기이고, 다른 하나는 식 -NR⁵-, -O-, -S- 또는 =N- 로 표시되는 기이고 ;

X²는 식 =NR⁶-, -O-, -S- 또는 =N- 로 표시되는 기이고 ;

R⁵는 수소원자 또는 저급 알킬기이고 ; 및

R⁶는

a) 수소원자,

b) 저급 알킬기, 저급 알케닐기 또는 저급 알키닐기, 각각은 미치환되거나 또는 치환되고,

c) 탄소수 3 내지 8 인 시클로알킬기,

d) 치환체를 가질 수 있는 아미노기, 1-피롤리디닐기, 피페리디노기, 모르폴리노기, 또는 고리 질소 원자에서 저급 알킬기에 의해 치환될 수 있는 1-피페라지닐기, 1-이미다졸리디닐 또는 1-호모피페라지닐기,

e) 구아니디노기 또는 아미디노기, 또는

f) 히드록실기, 저급 알콕실기, 메르캅토기, 또는 저급 알킬티오기이다) ; 이고,

고리 C 는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5 의 치환체를 가질 수 있는 벤젠고리 :

a) 저급 알킬기, 저급 알케닐기 또는 저급 알키닐기, 각각은 할로겐 원자 또는 히드록실기로써 치환될 수 있거나 미치환되고,

b) 저급 알콕시기, 히드록실기, 메르캅토기 또는 저급 알킬티오기, 각각은 미치환되거나 또는 치환되고,

c) 할로겐원자 또는 시아노기,

d) 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알카노일기, 저급 알카노일옥시기, 카르바모일기 또는 저급 알킬아미노카르보닐기,

e) 아미노기, 모노- 또는 디- 저급 알킬아미노기, 저급 알카노일아미노기, 1-피롤리디닐기, 피페리디노기, 모르폴리노기, 또는 고리 질소원자에서 저급 알킬기로써 치환될 수 있는 1-피페라지닐, 1-이미다졸리디닐 또는 1-호모피페라지닐기,

f) 시클로알킬기,

g) 치환될 수 있는 페닐기, 및

h) 각각 치환될 수 있는 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피롤릴, 피리딜, 피라지닐 또는 피리미디닐기,

인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제 2 항에 있어서, 고리 B 가 하기 식에 의해 표현되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물 :

(식중, R⁵및 R⁶는 제 3 항에 정의된 바와 동일하며, 특히 이미다졸 고리이다).
제 3 항에 있어서, 고리 C 가 저급 알킬-치환된 페닐기로써 치환되거나 또는 미치환된 벤젠 고리인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제 3 항에 있어서, 화학식 (I) 중 A 가 -NHCO- 인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제 2 항에 있어서, 활성 성분이 4'-[(2-메틸-1,4,5,6-테트라히드로이미다조[4,5,-d][1] 벤즈아세핀-6-일)-카르보닐-2-페닐벤즈아닐리드 또는 그의 염산염인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
제 1 항에 있어서, 안구 국소 투여용 형태인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제 1 항 내지 8 항중 어느 한 항에 있어서, 안구 고혈압 예방 및 치료용 약제학 조성물인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제 1 항 내지 8 항중 어느 한 항에 있어서, 녹내장 예방 및 치료용 약제학 조성물인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제 1 항 내지 8 항중 어느 한 항에 있어서, 근시용 예방 또는 치료용 약제학적 조성물인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.