JPH10507743A - 薬剤投与のための方法と手段 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 眼科的に許容可能な担体中の、視神経乳頭の治療のための有効量の薬剤と、視神経乳頭に対する上記薬剤の送達を増大させるための生理学上許容可能なプロスタグランジン又はプロスタグランジン誘導体に、眼の表面を接触させることを含む、視神経乳頭とその周囲領域とに薬剤を送達するための方法と手段。

Description

【発明の詳細な説明】 薬剤投与のための方法と手段 本発明は、プロスタグランジンを使用する、例えば緑内障の治療のための眼内 の視神経乳頭(optic nerve head)に対する薬剤の送達を増大させる方法に係わる 。本発明は、こうした薬剤送達の増大のための、眼科用組成物の調製におけるプ ロスタグランジン類似体の使用と、こうした組成物とにも係わる。 緑内障は、眼内圧の増加と、視神経乳頭の陥凹と、視野の漸進的損失とを特徴 とする眼病である。異常に高い眼圧が眼にとって有害であることが一般的に知ら れており、緑内障にでは眼圧が網膜と視神経乳頭との変性的変化を生じさせる最 も重要な要因であることが明確に示されている。しかし、開放隅角緑内障の正確 な病態生理学的メカニズムは未だ判明していない。治療を行わない場合には、緑 内障が失明をもたらす可能性があり、この疾病は、視力の段階的損失を伴いなが ら、緩慢に進行することが典型的である。 眼内圧（ＩＯＰ）を次式によって定義することが可能であり、 （１） ＩＯＰ ＝ Ｐｅ＋（Ｆｔ−Ｆｕ）ｘＲ 前式中でＰｅが上強膜静脈圧力であり、Ｆｔが房水の形成で あり、Ｆｕがブドウ膜強膜流出経路を通って眼から出ていく房水の割合であり、 Ｒが線維柱流出経路の抵抗である。眼の前房内と後房内との房水は、虹彩の後方 の毛様体突起内で形成される。その後で、房水は、瞳孔を通過して前房の中に入 り、通常は、線維柱網状構造とシュレム管とを通って眼から出て眼球の外側の上 強膜静脈の中に入る。しかし、房水の一部分はブドウ膜強膜流出経路を通って眼 の外に流出する。この経路の流れは、眼圧によって最小限度しか影響されないと 考えられている（Ｂｉｌｌ、１９７５）。 人間の眼圧は一般的に１２−２２ｍｍＨｇである。例えば２２ｍｍＨｇのよう なより高い値では、眼が悪影響を与えられる可能性が増大する。緑内障の１つの 形態である低眼圧(low tension)緑内障では、通常の生理学的範囲内である眼圧 レベルで損傷が生じる。これとは反対の状況も知られており、即ち、異常に高い 眼圧を示してはいても視野又は視神経乳頭に欠陥が生じることがない個人が存在 する場合もある。こうした状態は一般的に眼高血圧と呼ばれる。 緑内障治療は、薬剤、レーザー、又は、外科手術によって行うことが可能であ る。薬剤による治療では、一般的に、その治 療目的は、上記式（１）に従って眼圧の減少に由来する、房水形成（Ｆｔ）の低 減もしくは房水の流出に対する抵抗（Ｒ）の低減、又は、同様に上記式（１）に 従って眼圧の減少に由来する、ブドウ膜強膜経路を通過する房水の流出の増加を 生じさせることである。 プロスタグランジン（典型的にはＰＧＦ_{2 α}）とその誘導体（特にエステル） が、主に房水のブドウ膜強膜流出を増加させることによって眼圧を減少させる（ Ｃｒａｗｆｏｒｄ他，１９８７；Ｎｉｌｓｓｏｎ他，１９８９；Ｓｔｊｅｒｎｓ ｃｈａｎｔｚ及びＲｅｓｕｌ，１９９２；Ｔｏｒｉｓ他，１９９３）。プロスタ グランジンとその誘導体の使用は、幾つかの特許と特許出願とに開示されており 、例えば、ＵＳ ４５９９３５３（Ｂｉｔｏ）、ＵＳ ４９５２５８１（Ｂｉｔ ｏ）、ＷＯ８９／０３３８４（Ｒｅｓｕｌ及びＳｔｊｅｒｎｓｃｈａｎｔｚ）、 ＥＰ １７０２５８（Ｃｏｏｐｅｒ）、ＥＰ ２５３０９４（Ｇｏｈ）、及び、 ＥＰ ３０８１３５（Ｕｅｎｏ）を参照されたい。 緑内障では、眼圧を減少させることに加えて、神経細胞が更に損失することを 防止するために、例えば神経保護剤と血管作 用性薬剤とを直接的に使用して、視神経乳頭と網膜神経節細胞とを治療すること が非常に望ましい。しかし、これらの薬剤の作用部位である視神経乳頭が、これ らの化合物の眼内での受動的後方拡散に対する効果的な障壁である結晶性水晶体 の後方の、眼の後部部分内に位置しているので、上記薬剤を作用部位に送達する ことは困難であり、水晶体を除去して眼内プラスチックレンズに交換した偽水晶 体眼においてさえ、後方拡散は効果的ではない。従って、十分に多量の薬剤が投 与される場合に、血液によってだけ薬剤が視神経乳頭に送達されることが可能で あるにすぎない。しかし、全身性投与によって作用薬を視神経乳頭と網膜に対し て送達することは、多量の薬剤の使用を必要とし、更には、不要な全身性の副作 用を生じさせる可能性もある。 視神経乳頭に対する作用薬の送達のために使用可能な経路は、房水のブドウ膜 流出経路を経由する経路である。この経路では、視神経乳頭に達する脈絡膜上腔 の中に、薬剤が、毛様体筋を通過して滲み出す。しかし、この薬剤送達経路にも 公知の問題点がある。この問題点は、小分子を血液中に非常に効果的に吸収させ る脈絡膜の高度の脈管構造と激しい血液流とから成り立っ ている（Ａｌｍ及びＢｉｌｌ）１９８７）。従って、この潜在的経路が知られて いるという事実にも係わらず、ブドウ膜流出経路が眼の後方部分に対する薬剤の 適切な送達経路である可能性があることを、従来技術の知識に基づいて予想する ことは不可能である。 本出願人は、ブドウ膜経路を経由した薬剤送達を増大させるためにプロスタグ ランジンを使用することによって視神経乳頭領域に小薬剤物質を送達することが 実際に可能であることを、期せずして発見した。本出願人の実験は、局所的に使 用した例えばＰＧＦ_{2 α}−イソプロピルエステルのようなプロスタグランジンが 、モデル物質として使用したカルシウムアンタゴニスト類似体である³Ｈ−デス メトキシベラパミルの後方拡散を増大させることを示した。脈絡膜の著しい血管 新生と血液流とにも係わらず、低分子量のベラパミルが視神経乳頭まで拡散する ということは、非常に驚くべきことである。ブドウ膜腔内におけるこうしたベラ パミル後方拡散の増大の仕組みは、現在のところ明らかではないが、ＰＧＦ_{2 α} によって生じる毛様体筋中の細胞外マトリックスの生化学的変化に基づいている 可能性がある。しかし、本発明は、これに限定されず、また、他の仕組みにも 限定されない。 従って、現在では、プロスタグランジン誘導体（例えばＰＧＦ_{2 α}類）とその 類似体とエステルとが、毛様体筋を通過する水と小分子の流れを増大させること が明らかであり、こうした化合物を、緑内障治療のために、ブドウ膜流出経路を 経由した眼の後方部分への薬剤の送達を治療の際に増大させる目的で、使用する ことが可能である。治療作用薬と上記プロスタグランジンの両方が充分に適切に 角膜に浸透する場合には、これらを局所的に投与することが可能である。この条 件を満たすためには、プロスタグランジンのエステルが特に重要である。 自然発生プロスタグランジンは次の一般式を有し、 前式中でシクロペンチル環Ｘは、 である。 様々な誘導体が文献中に開示されている。上記鎖の両方、即ち、アルファ鎖と オメガ鎖の両方と、シクロペンチル環とにおける、上記分子の改変が説明されて いる。こうした誘導体を眼圧を低下させる上で臨床的に非常に有効なものにする と同時に不要な副作用を取り除くための重要な着想が、本明細書に引例として組 み入れているＷＯ ９０／０２５５３に開示されている。この着想では、環置換 基をオメガ鎖内に（好ましくは炭素１７上に）導入し、１７−フェニル−誘導体 を得た。１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノル −ＰＧＦ_{2 α}−イソプロピルエステルのような物質が特に重要である。 上記ＷＯ公開で開示され例示されている誘導体のタイプが、 ２つの理由から、即ち、このタイプの誘導体が眼圧を低下させるための効果的な 薬剤であることが発見されていることと、このタイプの誘導体が全く又は僅かし か副作用をもたらさないということから、本発明との関連においても特に重要で ある可能性がある。 本発明の着想を具体化するために使用している特定のプロスタグランジン類似 体は、ＰＧＦ_{2 α}−イソプロピルエステル（ＰＧＦ_{2 α}−ｉｅ）だった。しかし、 モデル物質の選択は、本発明の範囲を全く限定しない。 この物質（ＰＧＦ_{2 α}−ｉｅ）の化学構造は次の通りである。 従って、本発明は、緑内障の治療又は他の視神経及び周囲組織の疾病の治療の ため視神経乳頭に対する薬剤の送達を増大させるためのプロスタグランジンの使 用に係わる。視神経乳頭の対する薬剤の送達を増大させるための方法は、１つ以 上のプロスタグランジンと１つ以上の薬剤物質とを含む治療有効量の 組成物を一定の時間間隔で眼に接触させることを含む。用量は、投与１回当たり 約０．１μｇから約１００μｇの、特に１μｇから３０μｇのプロスタグランジ ンを含む。この組成物を、１日１回から３回、又は、他の一定の時間間隔を置い て、又は、定期的に、眼に対して局所的に投与する。或いは、プロスタグランジ ン物質と薬剤を別々に投与することも可能である。こうした２段階投与手順を選 択する場合には、プロスタグランジンを最初に投与し、その次に作用薬を投与す ることが好ましい。この２段階投与手順は、眼を数日間プロスタグランジンで予 備処置した後で作用薬を単独で又は追加のプロスタグランジンと共に投与する形 態も含む。 プロスタグランジンと作用薬を、別々に又は一緒に、それ自体は公知である眼 科的相容性を有するビヒクルと混合する。本発明による組成物を調製するために 使用可能なビヒクルは、水性溶液、例えば、生理的塩類液、油溶液、又は、軟膏 である。このビヒクルは、更に、眼科的相容性を有する防腐剤（例えば、塩化ベ ンザルコニウム）、界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０）、リポソーム又 はポリマー（例えば、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピ ロリドン）、ヒアル ロン酸、又は、コンドロイチン硫酸及び他のグルコサミノグルカンを含むことが 可能である。粘度を増大させるために高分子量ポリマーを使用することが可能で あり、このグループに属する最も重要な物質はヒアルロン酸である。特に眼科用 途に適した市販入手可能な製品は、Ｐｈａｒｍａｃｉａ ＡＢ（Ｓｗｅ 更に、可溶性又は不溶性の薬剤挿入物(drug inserts)を使用することも可能であ る。本発明の着想において、即ち、視神経乳頭領域に対する治療活性物質の送達 を増大させるためのプロスタグランジンの使用において、様々なタイプの投与経 路を使用することが可能なので、上記の系は単なる具体例として説明したにすぎ ない。本発明は、更に、緑内障の治療、又は、他の視神経乳頭疾病の治療のため に使用される治療作用薬を含む眼科用組成物の製造に関する、送達増強剤物質と してのプロスタグランジンの使用にも係わる。従って、こうした組成物は、送達 増強剤としての１つ以上のプロスタグランジン物質と１つ以上の視神経乳頭治療 用の治療活性物質（例えば、神経保護剤、成長因子、血管作用剤）とを眼科的相 容性の担体の中に含む。プロスタグランジンと作用薬とを含むこうした組成物を 調製す るためには、これらの物質が長期の貯蔵期間中においても互いに化学的な相容性 を有することが不可欠であることは言うまでもない。プロスタグランジンと薬剤 との組み合わせがこの条件を満たさない場合には、プロスタグランジンを含む組 成物と作用薬を含む組成物を別々に調製し、医師及び／又は患者にキットとして 提供することが可能である。こうしたキットは、２つの別々の容器、又は、別々 に分かれた２つの区画を有する１つの容器を含むことが可能である。各々の組成 物を上記のように調製する。同一時点に各々の区画から直接的に眼の中に投与す ること、一定の時間間隔を置いて各々の区画から別々に眼の中に投与すること、 又は、両方の組成物を混合した後で眼の中に投与することは、明らかに別の選択 肢である。 プロスタグランジンの有効量は、好ましくは、約１０μＬから約５０μＬの組 成物中に約０．１μｇから約１００μｇの量である。 視神経乳頭と恐らくは網膜の神経節細胞との治療のために使用する薬剤の量は 、個々の個別的状態における必要性によって決定されるのであって、作用部位に 対する上記物質の送達のための方法を開示する本発明の一部分ではない。治療用 物質は先 ず第１に神経保護薬、成長因子、これらの誘導体、及び、血管作用性薬剤であり 、これらの物質は、調合物に応じて様々な用量で使用することが可能である。 視神経乳頭とその周囲組織の治療のためのこうした潜在的に有効な薬剤、又は 、その誘導体、例えば活性フラグメントは、例えば、次のものを含む。カルシウムアンタゴニスト （例えば、ベラパミル、ニフェジピン、ニモジピン、 ジルチアゼム、ニカルジピン、フェロジピン、アムロジピン、イスラジピン）、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）遮断薬 （例えば、カプトプリル、エナラプ リル、リジノプリル、ラミプリル、キナプリル、ベナゼプリル、シラザプリル） 、ホスホジエステラーゼ遮断薬 （例えば、アムリノン、ミルリノン、ＩＢＭＸ、テ オフィラミン）、硝酸塩又は酸化窒素発生薬 （例えば、硝酸塩、イソルビドジニトラート、イソル ビドモノニトラート、リンシドミン）、アルファ１−アドレナリン作用性受容体遮断薬 （例えば、プラゾシン、ドキサゾ シン、テラゾシン）、平滑筋弛緩薬 （例えば、ジアゾキシド、ジヒドララジン、ヒドララジン、ニトロ プルシド）、血管疾患治療薬 （例えば、ニコチンアルコール、ニコチン酸イノシトール、ニコ チン酸キサンチノール、シクロマンドール）、ベータアドレナリン作用性アゴニスト （例えば、サルブタモール、テルブタリン 、イソプレナリン）、抗コリン作用性薬剤 （例えば、ビペリデン、トリヘキシフェニジル、メチキセン 、プロシクリジン、オルフェナドリン、アトロピン、ベンズアトロピン、ホマト ロピン、スコポラミン、ＢＭ−５）、中枢神経系作用薬 （例えば、ヘミネブリン、ヒデルジン、シクロマンドール）、酸化防止剤及び遊離基捕捉剤 （例えば、ラサロイドアスコルビン酸、グルタチオ ン、ジピリダモール、カタラーゼ及びその誘導体）、ドパミン作用性及びセロトニン作用性薬剤 （例えば、レボドーパ、アマンタジン 、ブロモクリプチン、セロトニン）、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害剤 （例えば、アミトリプチリン、ノルト リプチリン、セレギリン）、抗炎症薬 （例えば、コルチコステロイド、インドメタシン、スリンダク、ジクロ フェナク、ピロキシカム、テノキシカム、イブプロフェン、ナプロキセン、ケト プロフェン）、成長因子 （例えば、神経発育因子（ＮＧＦ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、インス リン様成長因子（ＩＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、形質転換成長因 子（ＴＧＦ））、神経ペプチド （例えば、サブスタンスＰ、サブスタンスＫ、エンケファリン、エ ンドルフィン様物質、血管作用性腸ポリペプチド、カルシトニン遺伝子関連ペプ チド、ガラニン、ガストリン、コレシストキニン及びその誘導体）、及び、他の薬剤 （例えば、トランスグルタミナーゼ作用薬、様々なインターロイキン、 アルキドン酸カスケード系の様々な代謝生成物（例えば、特定のプロスタグラン ジンとロイコトリエン））。 眼圧の増加を治療するために、プロスタグランジン誘導体を他のタイプの薬剤 （例えば、チモロールのようなアドレナリン作用性遮断薬）と組み合わせて使用 することが可能であることが示唆されている。本発明による送達増強剤物質とし てこうした組合せ薬剤中でプロスタグランジンを使用することは、本発明の明ら かに別の実施様態である。 本発明を下記の非限定的な実施例によって説明する。 プロスタグランジンＰＧＦ_{2 α}−イソプロピルエステルの合成 この化合物を、市販入手可能な対応する酸であるＰＧＦ_{2 α}から調製した。こ の酸を、Ｇｒｕｎｄｏ Ｒ （１９８０）によって述べられている方法に従って ＤＢＵの存在下でアセトン中でヨウ化イソプロピルによってエステル化し、白色 の結晶性生成物を得た。ｍ．ｐ．５９−６０℃。収率（７７％）。Ｒｆ＝０．２ ９（アセトン：ＥｔＯＡｃ １：１）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ０．８９（ｔ，３Ｈ），１．２（ｄ，６Ｈ）， １．３（ｍ，６Ｈ），１．５（ｍ，３Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），１．８（ｍ ，２Ｈ），２．０５−２．４２（ｍ，８Ｈ），２．９４（ｄ，１Ｈ），３．９４ （ｍ，１Ｈ），４．０６（ｑ，１Ｈ），４．１８（ｑ，１Ｈ），５（ｓｅｐｔ， １Ｈ），５．３４−５．４５（ｍ，２Ｈ），５．４６−５．５２（ｑ，１Ｈ）， ５．５４−５．６０（ｑ，１Ｈ）。 ¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １７３．３９，１３５．１９，１３２．５６ ，１２９．７２，１２９．００，７８．０５，７２．９９，７２．８９，６７． ６４，５５．８３，５０．４６，４２．８７，３７．２７，３４．０６，３１． ７４，２６． ６３，２５．６８，２５．２１，２４．９０，２２．６１，２１．８５，２１． ８４，１４．０２。 視神経乳頭に対する³Ｈ−デスメトキシベラパミルの送達を増大させるためのＰ ＧＦ_{2 α}−イソプロピルエステル の使用 実験方法はオートラジオグラフィーに基づいていた。ポリソルベートを可溶化 剤として含む水性ビヒクル中のＰＧＦ_{2 α}−ｉｅ ２μｇを、５日間に亙って、 １日１回、カニクイザルの片方の眼に局所投与した。このサルの他方の眼にはビ ヒクルだけを投与した。５日目には、ＰＧＦ_{2 α}−ｉｅ ｒｅｓｐビヒクルだけ を投与してから約２時間後に、等張塩類液中の³Ｈ−デスメトキシベラパミル（ Ａｍｅｒｓｈａｍ製）０．６μｇを両方の眼に局所的に投与した。³Ｈ−デスメ トキシベラパミルを含む溶液の比活性は４．８ｍＣｉ／ｍＬであり、これは約２ ８μｇ／ｍＬに相当した。点眼薬の投与中はサルに仰向けの姿勢をとらせ、ケタ ラール／ミダゾラムで麻酔した。 ³Ｈ−デスメトキシベラパミル投与後、約４時間に亙って、サルを麻酔状態に 保った。麻酔による合併症のために、動物の姿勢を、僅かに左側に傾いた腹這い 状態に変化させなければならなかった。³Ｈ−デスメトキシベラパミル投与の約 ４時間後 に、動物を死亡させ、標準的な方法によってその頭部をオートラジオグラフィー 用に処理した。 頭部の放射性水平薄片の６カ月の写真露出の後に、眼内の³Ｈ−デスメトキシ ベラパミルの局在化を調査した。角膜、房水、前方部分、及び、眼の周囲表面の 全てにおいて、実験的にプロスタグランジンで処置した（右）眼に比較して、よ り高レベルの放射能を対照の（左）眼で検出した。この理由は、恐らく³Ｈ−デ スメトキシベラパミルの投与後のサルの姿勢が左側に傾いていたためであろうと 考えられた。両方の眼において、³Ｈ−デスメトキシベラパミルに対応する放射 能を、視神経乳頭までの脈絡膜の周りに微かな円状の線として検出した。しかし 、脈絡膜の放射能は、右眼において、より強く現れ、このことは、左眼に比較し て著しく多い³Ｈ−デスメトキシベラパミルが、プロスタグランジンで処置した 眼の中の脈絡膜上腔の中に達したことを示していた。従って、ＰＧＦ_{2 α}−ｉｅ による５日間の予備処置が、視神経乳頭までの脈絡膜上腔に対する³Ｈ−デスメ トキシベラパミルの送達を増大させたことが明らかである。 従って、この実験は、第１に、最も予想外であるが、³Ｈ− デスメトキシベラパミルのような小分子が実際に視神経乳頭までの脈絡膜上腔内 で拡散することが可能であるということと、第２に、毛様体筋中での浸透性を増 大させるＰＧＦ_{2 α}−ｉｅのような特定のプロスタグランジンが、脈絡膜上腔内 への上記小分子の拡散を増大させるということを示す。 従って、本発明は、緑内障、及び、視神経乳頭と神経乳頭領域とにおける他の 疾病又は変性的変化を治療する目的で、特定の薬剤、例えば、神経保護薬又は血 管作用性薬剤を視神経乳頭に送達するためのシステムを提供する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，Ｂ Ｒ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 視神経乳頭とその周囲領域とに薬剤を送達する方法であって、 眼科的に許容可能な担体中の −前記視神経乳頭の治療のための有効量の薬剤と、 −前記視神経乳頭に対する前記薬剤の送達を増大させるための生理学上許容可能 なプロスタグランジン又はプロスタグランジン誘導体とに、 眼の表面を接触させることを含む前記方法。 ２． 前記プロスタグランジン又はプロスタグランジン誘導体を含む組成物を、 前記薬剤を含む組成物の前に投与する請求項１に記載の方法。 ３． 前記プロスタグランジン又はプロスタグランジン誘導体がＦタイプである 請求項１又は２に記載の方法。 ４． 前記プロスタグランジン又はプロスタグランジン誘導体がエステルである 請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。 ５． 眼科的に許容可能な担体中に視神経乳頭の治療のための有効量の薬剤を含 む組成物と、視神経乳頭に対する前記薬剤の 送達を増大させるための生理学上許容可能なプロスタグランジン又はプロスタグ ランジン誘導体を眼科的に許容可能な担体中に含む組成物とから成る調剤キット 。 ６． 眼科的に許容可能な担体中に、視神経乳頭とその周囲領域との治療のため の有効量の薬剤と、視神経乳頭に対する前記薬剤の送達を増大させるための生理 学上許容可能なプロスタグランジン又はプロスタグランジン誘導体とを含む調剤 組成物。 ７． 眼内の視神経乳頭領域における疾病の治療のための組成物を製造するため の、視神経乳頭の治療のための薬剤と、視神経乳頭に対する前記薬剤の送達を増 大させるための生理学上許容可能なプロスタグランジン又はプロスタグランジン 誘導体との使用。 ８． 前記プロスタグランジンがＰＧＦ_{2 α}類である請求項７に記載の使用。 ９． 前記プロスタグランジンがエステルである請求項８に記載の使用。 １０． 前記プロスタグランジン誘導体が１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニ ル−１８，１９，２０−トリノル−ＰＧＦ_{2 α}−イソプロピルエステルである請 求項９に記載の使用。