RU2000129510A - DETERMINED THIOL ENDOTHELIN-TRANSFORMING ENZYME INHIBITORS - Google Patents

DETERMINED THIOL ENDOTHELIN-TRANSFORMING ENZYME INHIBITORS

Info

Publication number
RU2000129510A
RU2000129510A RU2000129510/04A RU2000129510A RU2000129510A RU 2000129510 A RU2000129510 A RU 2000129510A RU 2000129510/04 A RU2000129510/04 A RU 2000129510/04A RU 2000129510 A RU2000129510 A RU 2000129510A RU 2000129510 A RU2000129510 A RU 2000129510A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
ness
alkyl
alkoxycarbonyl
hydrogen
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
RU2000129510/04A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
ЛОМБАРТ Стефан ДЕ (US)
ЛОМБАРТ Стефан ДЕ
Синти Анне ФИНК (US)
Синтия Анне ФИНК
Фэриборз ФАЙРУЗИНА (US)
Фэриборз ФАЙРУЗИНА
Дентон Уэйд ХОЙЕР (US)
Дентон Уэйд ХОЙЕР
Эрко Юнчю ЙЕН (US)
Эрко Юнчю ЙЕН
Original Assignee
Новартис АГ (CH)
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новартис АГ (CH), Новартис Аг filed Critical Новартис АГ (CH)
Publication of RU2000129510A publication Critical patent/RU2000129510A/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Claims (17)

1. Применение соединения формулы
Figure 00000001

где R обозначает бициклический карбоциклический арил или бициклический гетероциклический арил; или полностью или частично насыщенную его форму; или R обозначает моноциклический карбоциклический арил, замещенный карбоциклическим арилом или гетероциклическим арилом; или R обозначает моноциклический карбоциклический арил, замещенный циклоалкилом; или R обозначает моноциклический карбоциклический арил, замещенный азациклоалкилом, который необязательно замещен (низш. )алкилом или ацилом; или
R обозначает циклоалкил, замещенный циклоалкилом или азациклоалкилом;
R1 обозначает водород или ацил;
R2 обозначает водород, (низш. )алкил, карбоциклический или гетероциклический арил, карбоциклический или гетероциклический арил(низш. )алкил, циклоалкил, циклоалкил(низш. )алкил, биарил, биарил(низш. )алкил, (гидрокси, (низш. )алкокси или ацилокси) (низш. )алкил, или (низш. )алкил(тио, сульфинил или сульфонил) (низш. )алкил;
R3 обозначает водород или (низш. )алкил; или R2 и R3 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, обозначают циклоалкилиден или циклоалкилиден, сконденсированный с бензольным кольцом;
А вместе с атомом углерода, к которому он присоединен, образует кольцо и обозначает 3-10-членный циклоалкилиден или 5-10-членный циклоалкенилиденовый радикал, который может быть замещен (низш. )алкилом или арил(низш. )алкилом, или может быть сконденсирован с насыщенным или ненасыщенным карбоциклическим 5-7-членным кольцом; или А вместе с атомом углерода, к которому он присоединен, обозначает 5-6-членный оксациклоалкилиден, тиациклоалкилиден или азациклоалкилиден, необязательно замещенный (низш. )алкилом, ацилом или арил(низш. )алкилом; или А вместе с атомом углерода, к которому он присоединен, обозначает 2, 2-норборнилиден;
m равно нулю или 1-3;
Y обозначает 5-тетразолил, карбоксил или дериватизированный карбоксил в форме фармацевтически приемлемого сложного эфира; дисульфидного производного, полученного из указанного соединения, где R1 обозначает водород; или его фармацевтически приемлемой соли; для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для ингибирования эндотелинпревращающего фермента или для лечения зависящих от эндотелина нарушений у млекопитающих.1. The use of the compounds of formula
Figure 00000001

where R is a bicyclic carbocyclic aryl or a bicyclic heterocyclic aryl; or its fully or partially saturated form; or R is monocyclic carbocyclic aryl substituted with carbocyclic aryl or heterocyclic aryl; or R is monocyclic carbocyclic aryl substituted with cycloalkyl; or R is monocyclic carbocyclic aryl substituted with azacycloalkyl, which is optionally substituted with lower alkyl or acyl; or
R is cycloalkyl substituted with cycloalkyl or azacycloalkyl;
R 1 is hydrogen or acyl;
R 2 is hydrogen, (ness.) Alkyl, carbocyclic or heterocyclic aryl, carbocyclic or heterocyclic aryl (ness.) Alkyl, cycloalkyl, cycloalkyl (ness.) Alkyl, biaryl, biaryl (ness.) Alkyl, (hydroxy, (ness. ) alkoxy or acyloxy) (ness.) alkyl, or (ness.) alkyl (thio, sulfinyl or sulfonyl) (ness.) alkyl;
R 3 is hydrogen or lower alkyl; or R 2 and R 3 together with the carbon atom to which they are attached represent cycloalkylidene or cycloalkylidene fused to the benzene ring;
And together with the carbon atom to which it is attached, it forms a ring and denotes a 3-10 membered cycloalkylidene or a 5-10 membered cycloalkenylidene radical, which may be substituted by lower alkyl or aryl lower alkyl, or may be condensed with a saturated or unsaturated carbocyclic 5-7 membered ring; or A, together with the carbon atom to which it is attached, denotes a 5-6 membered oxacycloalkylidene, thiacycloalkylidene or azacycloalkylidene optionally substituted with lower alkyl, acyl or aryl lower alkyl; or A, together with the carbon atom to which it is attached, is 2, 2-norbornylidene;
m is zero or 1-3;
Y is 5-tetrazolyl, carboxyl or derivatized carboxyl in the form of a pharmaceutically acceptable ester; a disulfide derivative obtained from said compound, wherein R 1 is hydrogen; or a pharmaceutically acceptable salt thereof; for the preparation of a pharmaceutical composition intended for the inhibition of an endothelin-converting enzyme or for the treatment of endothelin-dependent disorders in mammals. 2. Применение соединения по п. 1, в котором асимметричный атом углерода, имеющий заместитель Y, находится в S-конфигурации. 2. The use of a compound according to claim 1, wherein the asymmetric carbon atom having a substituent Y is in the S configuration. 3. Применение соединения по п. 1 формулы
Figure 00000002

где R обозначает бензотиофенил, нафтил, бензофуранил, индолил или моноциклический карбоциклический арил, замещенный моноциклическим карбоциклическим арилом или моноциклическим гетероциклическим арилом;
R1 обозначает водород или ацил, являющийся производным карбоксила; R2 обозначает (низш. )алкил, гидрокси(низш. )алкил, ((низш. )алкилтио- или (низш. )алкокси-)(низш. )алкил, карбоциклический или гетероциклический арил, карбоциклический или гетероциклический арил(низш. )алкил, циклоалкил, циклоалкил(низш. )алкил или биарил(низш. )алкил; Y обозначает 5-тетразолил, карбоксил или карбоксильное производное в форме фармацевтически приемлемого сложного эфира; n равно 2-6; дисульфидного производного указанного соединения, в котором R1 обозначает водород; или его фармацевтически приемлемой соли.3. The use of compounds according to claim 1 of the formula
Figure 00000002

where R is benzothiophenyl, naphthyl, benzofuranyl, indolyl or monocyclic carbocyclic aryl substituted with monocyclic carbocyclic aryl or monocyclic heterocyclic aryl;
R 1 is hydrogen or acyl derived from carboxyl; R 2 is (ness.) Alkyl, hydroxy (ness.) Alkyl, ((ness.) Alkylthio or (ness.) Alkoxy -) (ness.) Alkyl, carbocyclic or heterocyclic aryl, carbocyclic or heterocyclic aryl (ness.) alkyl, cycloalkyl, cycloalkyl (ness.) alkyl or biaryl (ness.) alkyl; Y is a 5-tetrazolyl, carboxyl or carboxyl derivative in the form of a pharmaceutically acceptable ester; n is 2-6; a disulfide derivative of said compound in which R 1 is hydrogen; or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 4. Применение соединения по п. 3, где R имеет значение, указанное в данном пункте; R1 обозначает водород, арил(низш. )алканоил, (низш. )алканоил, (низш. )алкокси(низш. )алканоил или гетероциклический или карбоциклический ароил; R1 обозначает С2-4 алкил, включающий S или О, С2-5-алкил или циклогексил; Y обозначает 5-тетразолил, карбоксил, (низш. )алкоксикарбонил, карбоциклический или гетероциклический арил(низш. )алкоксикарбонил, α-((низш. )алканоилокси-, (низш. )алкоксикарбонил- или ди-(низш. )алкиламино-карбонил-)(низш. )алкоксикарбонил; n равно 2, 4 или 5; или его фармацевтически приемлемых солей.4. The use of compounds according to claim 3, where R has the meaning specified in this paragraph; R 1 is hydrogen, aryl (ness.) Alkanoyl, (ness.) Alkanoyl, (ness.) Alkoxy (ness.) Alkanoyl or heterocyclic or carbocyclic aroyl; R 1 is C 2-4 alkyl, including S or O, C 2-5 alkyl or cyclohexyl; Y is 5-tetrazolyl, carboxyl, (ness.) Alkoxycarbonyl, carbocyclic or heterocyclic aryl (ness.) Alkoxycarbonyl, α - (ness.) Alkanoyloxy-, (ness.) Alkoxycarbonyl- or di- (ness.) Alkylamino-carbonyl -) (ness.) alkoxycarbonyl; n is 2, 4 or 5; or its pharmaceutically acceptable salts. 5. Применение соединения по п. 3 формулы
Figure 00000003

или формулы
Figure 00000004

где R обозначает бензотиофенил, нафтил, бензофуранил, индолил или моноциклический карбоциклический арил, замещенный моноциклическим карбоциклическим арилом или моноциклическим гетероциклическим арилом;
R1 обозначает водород, (низш. )алканоил, метокси(низш. )алканоил, бензоил или пиридилкарбонил;
R2 обозначает С2-С5-алкил, циклогексил или С2-С4-алкил, включающий О или S;
Y обозначает 5-тетразолил, карбоксил, (низш. )алкоксикарбонил, бензилоксикарбонил, пиридилметоксикарбонил, α-((низш. )алканоилокси-, (низш. )алкоксикарбонил- или ди-(низш. )алкиламинокарбонил)(низш. )алкоксикарбонил;
или его фармацевтически приемлемой соли.5. The use of compounds according to claim 3 of the formula
Figure 00000003

or formulas
Figure 00000004

where R is benzothiophenyl, naphthyl, benzofuranyl, indolyl or monocyclic carbocyclic aryl substituted with monocyclic carbocyclic aryl or monocyclic heterocyclic aryl;
R 1 is hydrogen, (ness.) Alkanoyl, methoxy (ness.) Alkanoyl, benzoyl or pyridylcarbonyl;
R 2 is C 2 -C 5 -alkyl, cyclohexyl or C 2 -C 4 -alkyl, including O or S;
Y is 5-tetrazolyl, carboxyl, (ness.) Alkoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, pyridylmethoxycarbonyl, α - (ness.) Alkanoyloxy-, (ness.) Alkoxycarbonyl- or di- (ness.) Alkylaminocarbonyl) (ness.) Alkoxycarbonyl;
or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 6. Применение соединения по п. 5 формулы III или его фармацевтически приемлемой соли. 6. The use of a compound according to claim 5 of formula III or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 7. Применение соединения по п. 3 формулы
Figure 00000005

где R обозначает бензотиофенил, нафтил, бензофуранил, индолил или монокарбоциклический арил, замещенный моноциклическим карбоциклическим арилом или моноциклическим гетероциклическим арилом;
W обозначает СН2, О, S или NR4, где R4 обозначает водород, ацил, (низш. )алкил или арил(низш. )алкил;
R1 обозначает водород, (низш. )алканоил, метокси(низш. )алканоил, бензоил или пиридилкарбонил;
R2 обозначает С2-С5алкил, циклогексил или С2-С4алкил, включающий О или S;
Y обозначает 5-тетразолил, карбоксил, (низш. )алкоксикарбонил, бензилоксикарбонил, пиридилметоксикарбонил, α-((низш. )алканоилокси, (низш. )алкоксикарбонил- или ди-(низш. )алкиламинокарбонил) (низш. )алкоксикарбонил;
или его фармацевтически приемлемой соли.7. The use of compounds according to claim 3 of the formula
Figure 00000005

where R is benzothiophenyl, naphthyl, benzofuranyl, indolyl or monocarbocyclic aryl substituted with monocyclic carbocyclic aryl or monocyclic heterocyclic aryl;
W is CH 2 , O, S or NR 4 , where R 4 is hydrogen, acyl, lower alkyl or aryl lower alkyl;
R 1 is hydrogen, (ness.) Alkanoyl, methoxy (ness.) Alkanoyl, benzoyl or pyridylcarbonyl;
R 2 is C 2 -C 5 alkyl, cyclohexyl or C 2 -C 4 alkyl, including O or S;
Y is 5-tetrazolyl, carboxyl, (ness.) Alkoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, pyridylmethoxycarbonyl, α - (ness.) Alkanoyloxy, (ness.) Alkoxycarbonyl- or di- (ness.) Alkylaminocarbonyl) (ness.) Alkoxycarbonyl;
or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 8. Применение соединения по п. 3, где R обозначает 4-бифенилил или 3-индолил; R1 обозначает водород или (низш. )алканоил; R2 обозначает С3-С5алкил; Y обозначает 5-тетразолил, карбоксил, (низш. )алкоксикарбонил, бензилоксикарбонил, пиридилметоксикарбонил, α-((низш. )алканоилокси-, (низш. )алкоксикарбонил- или ди-(низш. )алкиламинокарбонил-)(низш. )алкоксикарбонил; или его фармацевтически приемлемой соли.8. The use of a compound according to claim 3, wherein R is 4-biphenylyl or 3-indolyl; R 1 is hydrogen or lower alkanoyl; R 2 is C 3 -C 5 alkyl; Y is 5-tetrazolyl, carboxyl, (ness.) Alkoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, pyridylmethoxycarbonyl, α - (ness.) Alkanoyloxy-, (ness.) Alkoxycarbonyl- or di- (ness.) Alkylaminocarbonyl -) (ness.) Alkoxycarbonyl; or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 9. Применение соединения по п. 3, где R обозначает 4-бифенилил; R1 обозначает водород или (низш. )алканоил; R2 обозначает н-пропил, н-бутил или изобутил; и Y обозначает 5-тетразолил, карбоксил или (низш. )алкоксикарбонил; или его фармацевтически приемлемой соли.9. The use of a compound according to claim 3, wherein R is 4-biphenylyl; R 1 is hydrogen or lower alkanoyl; R 2 is n-propyl, n-butyl or isobutyl; and Y is 5-tetrazolyl, carboxyl or lower alkoxycarbonyl; or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 10. Применение соединения по п. 6, где R обозначает 4-бифенилил; R1 обозначает водород или (низш. )алканоил; R2 обозначает н-пропил, н-бутил или изобутил; и Y обозначает 5-тетразолил, карбоксил или (низш. )алкоксикарбонил; или его фармацевтически приемлемой соли.10. The use of the compounds of claim 6, wherein R is 4-biphenylyl; R 1 is hydrogen or lower alkanoyl; R 2 is n-propyl, n-butyl or isobutyl; and Y is 5-tetrazolyl, carboxyl or lower alkoxycarbonyl; or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 11. Применение соединения по п. 1 для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения гипертензии, сердечной недостаточности, церебрального вазоспазма, удара, почечной недостаточности, бронхиальной астмы, осложнений, связанных с трансплантацией органов, или эректильной дисфункции. 11. The use of a compound according to claim 1 for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment of hypertension, heart failure, cerebral vasospasm, stroke, renal failure, bronchial asthma, complications associated with organ transplantation, or erectile dysfunction. 12. Применение по п. 11 соединения формулы
Figure 00000006

где R обозначает бензотиофенил, нафтил, бензофуранил, индолил или моноциклический карбоциклический арил, замещенный моноциклическим карбоциклическим арилом или монопиклическим гетероциклическим арилом;
R1 обозначает водород, (низш. )алканоил, метокси(низш. )алканоил, бензоил или пиридилкарбонил;
R2 обозначает С2-С5алкил, циклогексил или С2-С4алкил, включающий О или S;
Y обозначает 5-тетразолил, карбоксил, (низш. )алкоксикарбонил, бензилоксикарбонил, пиридилметоксикарбонил, α-((низш. )алканоилокси-, (низш. )алкоксикарбонил- или ди-(низш. )алкиламинокарбонил) (низш. )алкоксикарбонил; или его фармацевтически приемлемой соли.12. The use according to claim 11 of a compound of the formula
Figure 00000006

where R is benzothiophenyl, naphthyl, benzofuranyl, indolyl or monocyclic carbocyclic aryl substituted with monocyclic carbocyclic aryl or monocyclic heterocyclic aryl;
R 1 is hydrogen, (ness.) Alkanoyl, methoxy (ness.) Alkanoyl, benzoyl or pyridylcarbonyl;
R 2 is C 2 -C 5 alkyl, cyclohexyl or C 2 -C 4 alkyl, including O or S;
Y is 5-tetrazolyl, carboxyl, (ness.) Alkoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, pyridylmethoxycarbonyl, α - (ness.) Alkanoyloxy-, (ness.) Alkoxycarbonyl- or di- (ness.) Alkylaminocarbonyl) (ness.) Alkoxycarbonyl; or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 13. Соединение формулы (III)
Figure 00000007

или формулы IIIb
Figure 00000008

где Y обозначает карбокси или (низш. )алкоксикарбонил; R1 обозначает водород или (низш. )алканоил; R2 обозначает (низш. )алкил, (низш. )алкил, замещенный гидрокси-, меркаптогруппой, фенилом, фенилом, замещенным (низш. )алкилом, (низш. )алкокси-, гидрокси-, (низш. )алкилтиогруппой, галогеном, трифторметилом, кроме того, фенилом или нафтилом, каждый из которых может быть незамещенным или может быть замещен независимо друг от друга (низш. )алкилом, (низш. )алкокси-, гидрокси-, (низш. )алкилтиогруппой, галогеном или трифторметилом, или обозначает циклогексил; и R обозначает 3-индолил, 4-(5-изоксазолил)фенил, 4-(2- или 3-пирролил)фенил, 4-(2- или 3-фуранил) фенил, 4-(2- или 3-тиенил) фенил, 4-(2- или 3-пиридил) фенил, пиперидин-3-илфенил, который является N-незамещенным или может быть замещен на атоме азота (низш. )алканоилом, или обозначает 4-(5-пиримидинил)фенил, нафтил, 5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил, 5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил или 4-пиклогексилфенил, или обозначает 4-бифенилил или 4-бифенилил, замещенный на одном или на обоих бензольных кольцах (низш. )алкилом, (низш. )алкокси-, гидрокси-, (низш. )алкилтиогруппой, галогеном или трифторметилом; или его фармацевтически приемлемая соль.13. The compound of formula (III)
Figure 00000007

or formula IIIb
Figure 00000008

where Y is carboxy or (ness.) alkoxycarbonyl; R 1 is hydrogen or lower alkanoyl; R 2 is (ness.) Alkyl, (ness.) Alkyl substituted with hydroxy, mercapto, phenyl, phenyl, substituted (ness.) Alkyl, (ness.) Alkoxy, hydroxy, (ness.) Alkylthio, halogen, trifluoromethyl, in addition, phenyl or naphthyl, each of which may be unsubstituted or may be independently substituted by (lower) alkyl, (lower) alkoxy, hydroxy, (lower) alkylthio, halogen or trifluoromethyl, or denotes cyclohexyl; and R is 3-indolyl, 4- (5-isoxazolyl) phenyl, 4- (2- or 3-pyrrolyl) phenyl, 4- (2- or 3-furanyl) phenyl, 4- (2- or 3-thienyl) phenyl, 4- (2- or 3-pyridyl) phenyl, piperidin-3-ylphenyl, which is N-unsubstituted or may be substituted on the nitrogen atom with lower alkanoyl, or is 4- (5-pyrimidinyl) phenyl, naphthyl , 5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl, 5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl or 4-piclohexylphenyl, or is 4-biphenylyl or 4-biphenylyl substituted on one or both of the benzene rings (ness.) alkyl, (ness.) alkoxy, hydroxy, (ness.) alkylthio group, halogen and and trifluoromethyl; or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 14. Соединение по п. 13 формулы (III), где Y обозначает 5-тетразолил, карбоксил или (низш. )алкоксикарбонил; R1 обозначает водород или (низш. )алканоил; R2 обозначает н-пропил, н-бутил, изобутил, н-пентил, метоксиэтил или метилтиоэтил; и R обозначает 3-индолил, 4-(5-изоксазолил)фенил, 4-(2- или 3-фуранил)фенил, 4-(2- или 3-тиенил) фенил, 4-бифенилил, 4-(2- или 3-пиридил)фенил, 4-(5-пиримидинил)фенил или 4-бифенилил, замещенный на одном или на обоих бензольных кольцах (низш. )алкилом, (низш. )алкокси-, гидрокси-, (низш. )алкилтиогруппой, галогеном или трифторметилом; или его фармацевтически приемлемая соль.14. The compound of claim 13 of formula (III), wherein Y is 5-tetrazolyl, carboxyl or (lower) alkoxycarbonyl; R 1 is hydrogen or lower alkanoyl; R 2 is n-propyl, n-butyl, isobutyl, n-pentyl, methoxyethyl or methylthioethyl; and R is 3-indolyl, 4- (5-isoxazolyl) phenyl, 4- (2- or 3-furanyl) phenyl, 4- (2- or 3-thienyl) phenyl, 4-biphenylyl, 4- (2- or 3-pyridyl) phenyl, 4- (5-pyrimidinyl) phenyl or 4-biphenylyl substituted on one or both benzene rings with lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy lower alkylthio, halogen or trifluoromethyl; or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 15. Соединение по п. 14, выбранное из группы, включающей соединения формулы (III), где (а) Y обозначает карбоксил, R1 обозначает водород, R2 обозначает н-пропил и R обозначает 4-бифенилил, или его фармацевтически приемлемая соль; (б) Y обозначает метоксикарбонил, R обозначает ацетил, R1 обозначает н-пропил и R обозначает 4-бифенилил, или его фармацевтически приемлемая соль; (в) Y обозначает карбоксил, R1 обозначает водород, R2 обозначает изобутил и R обозначает 3-индолил, или его фармацевтически приемлемая соль; и (г) Y обозначает метоксикарбонил, R1 обозначает ацетил, R2 обозначает изобутил и R обозначает 3-индолил.15. The compound of claim 14, selected from the group consisting of compounds of formula (III), wherein (a) Y is carboxyl, R 1 is hydrogen, R 2 is n-propyl and R is 4-biphenylyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof ; (b) Y is methoxycarbonyl, R is acetyl, R 1 is n-propyl and R is 4-biphenylyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; (c) Y is carboxyl, R 1 is hydrogen, R 2 is isobutyl and R is 3-indolyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and (g) Y is methoxycarbonyl, R 1 is acetyl, R 2 is isobutyl and R is 3-indolyl. 16. Фармацевтическая композиция, ингибирующая эндотелинпревращающий фермент, включающая соединение по п. 13 или 14 и носитель. 16. A pharmaceutical composition that inhibits an endothelin converting enzyme, comprising a compound according to claim 13 or 14 and a carrier. 17. Применение соединения по п. 13 или 14 для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для ингибирования эндотелинпревращающего фермента или для лечения зависящих от эндотелина нарушений у млекопитающего. 17. The use of a compound according to claim 13 or 14 for the preparation of a pharmaceutical composition intended for the inhibition of an endothelin-converting enzyme or for the treatment of endothelin-dependent disorders in a mammal.
RU2000129510/04A 1998-04-23 1999-04-21 DETERMINED THIOL ENDOTHELIN-TRANSFORMING ENZYME INHIBITORS RU2000129510A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6526598A 1998-04-23 1998-04-23
US09/065,265 1998-04-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2000129510A true RU2000129510A (en) 2002-11-10

Family

ID=22061502

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2000129510/04A RU2000129510A (en) 1998-04-23 1999-04-21 DETERMINED THIOL ENDOTHELIN-TRANSFORMING ENZYME INHIBITORS

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP1073674A1 (en)
JP (1) JP4350306B2 (en)
KR (1) KR20010034816A (en)
CN (1) CN1297453A (en)
AU (1) AU3819999A (en)
BR (1) BR9909805A (en)
CA (1) CA2323691A1 (en)
HU (1) HUP0101640A3 (en)
ID (1) ID26822A (en)
IL (1) IL138246A0 (en)
NO (1) NO20005293L (en)
PL (1) PL343594A1 (en)
RU (1) RU2000129510A (en)
SK (1) SK15812000A3 (en)
WO (1) WO1999055726A1 (en)
ZA (1) ZA200004680B (en)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6426354B1 (en) 1998-04-23 2002-07-30 Novartis Ag Certain heteroaryl substituted thiol inhibitors of endothelin-converting enzyme
US6423727B1 (en) 1998-04-23 2002-07-23 Novartis Ag Certain thiol inhibitors of endothelin-converting enzyme
WO2001077095A2 (en) * 2000-04-06 2001-10-18 Novartis Ag Derivatives of alpha-mercaptoacetamide
US6777443B2 (en) 2001-05-15 2004-08-17 Novartis Ag Dipeptide derivatives
DE60215368T2 (en) * 2001-09-21 2007-08-16 Novartis Ag PYRANDERIVATES AS INHIBITORS OF ACE AND NEP
DE60303441T2 (en) 2002-02-08 2006-09-21 Merck & Co., Inc. N-BIPHENYLMETHYLAMINOCYCLOALKANCARBOXAMID-DERIVATIVE
US6919343B2 (en) 2002-02-08 2005-07-19 Merck & Co., Inc. N-biphenyl(substituted methyl) aminocycloalkane-carboxamide derivatives
DE60336986D1 (en) 2002-03-05 2011-06-16 Sumitomo Chemical Co PROCESS FOR THE PRODUCTION OF BIARYL COMPOUNDS
JP2006511562A (en) * 2002-12-20 2006-04-06 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト Use of substituted 2,5-diamidindoles for the treatment of urological diseases
US7262184B2 (en) 2003-09-26 2007-08-28 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Amidomethyl-substituted 1-(carboxyalkyl) cyclopentyl-carbonylamino-benzazepine-N-acetic acid compounds, process and intermediate products for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US7452875B2 (en) 2003-09-26 2008-11-18 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Amidomethyl-substituted 1-(carboxyalkyl) cyclopentyl-carbonylamino-benzazepine-N-acetic acid compounds, process and intermediate products for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US7427611B2 (en) 2003-09-26 2008-09-23 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Amidomethyl-substituted 1-(carboxyalkyl)-cyclopentyl-carbonylamino-benzazepine-N-acetic acid compounds, process and intermediate products for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CN101076339B (en) * 2004-01-12 2011-02-09 索尔瓦药物有限公司 Neutral endopeptidase (NEP) and human soluble endopeptidase (hSEP) inhibitors for prophylaxis and treatment of neurodegenerative disorders
AU2007205578B2 (en) * 2006-01-11 2012-06-28 Seikagaku Corporation Cycloalkylcarbonylamino acid ester derivative and process for producing the same
JP4047365B2 (en) 2006-01-11 2008-02-13 生化学工業株式会社 Cycloalkanecarboxamide derivative and method for producing the same
JP3975226B2 (en) 2006-01-11 2007-09-12 生化学工業株式会社 Cycloalkylcarbonylamino acid derivative and process for producing the same
JP2011517313A (en) 2007-12-11 2011-06-02 ビアメト ファーマシューティカルズ，インク． Metalloenzyme inhibitors that use a metal binding moiety in combination with a targeting moiety
CN104725279B (en) * 2015-02-12 2018-03-02 威海迪素制药有限公司 A kind of preparation method of N Boc biphenylalanine derivatives

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2126418C1 (en) * 1993-11-01 1999-02-20 Циба-Гейги Джапан Димитед Endothelin receptor antagonists
ES2148305T3 (en) * 1993-11-16 2000-10-16 Novartis Ag DERIVATIVES OF CYCLE AMINO ACIDS THAT HAVE ACE AND NEP INHIBITING ACTIVITY.
FR2745571B1 (en) * 1996-03-04 1998-06-19 Inst Nat Sante Rech Med NOVEL SULFUR DERIVATIVES COMPRISING AN AMIDE BINDING, THEIR PREPARATION PROCESS, THEIR USE AS MEDICAMENTS, AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM

Also Published As

Publication number Publication date
CN1297453A (en) 2001-05-30
EP1073674A1 (en) 2001-02-07
KR20010034816A (en) 2001-04-25
ZA200004680B (en) 2001-04-25
AU3819999A (en) 1999-11-16
HUP0101640A3 (en) 2002-10-28
WO1999055726A1 (en) 1999-11-04
NO20005293D0 (en) 2000-10-20
IL138246A0 (en) 2001-10-31
HUP0101640A2 (en) 2001-09-28
NO20005293L (en) 2000-12-18
JP2002513032A (en) 2002-05-08
SK15812000A3 (en) 2001-03-12
JP4350306B2 (en) 2009-10-21
ID26822A (en) 2001-02-15
CA2323691A1 (en) 1999-11-04
PL343594A1 (en) 2001-08-27
BR9909805A (en) 2000-12-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2000129510A (en) DETERMINED THIOL ENDOTHELIN-TRANSFORMING ENZYME INHIBITORS
KR101889757B1 (en) Methods and Compositions Using PDE4 Inhibitors for the Treatment and Management of Autoimmune and Inflammatory Diseases
CA2206776C (en) N-sulfonylindoline derivatives carrying an amide functional group, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
JP2002513032A5 (en)
DK0819125T3 (en) Thienyl, furyl, pyrrolyl and biphenylsulfonamides and derivatives thereof which modulate the activity of endothelin
KR920000791A (en) Endoserine Antagonist Peptide Derivatives
PE20140630A1 (en) BRANCHED 3-PHENYLPROPIONIC ACID DERIVATIVES AND THEIR USE
RU2017103920A (en) NEW AMINOalkylbenzothiazepine derivatives and their use
RU2006105804A (en) NITROOXY-DERIVATIVES OF LOZARTAN, VALSARTAN, CANdesARTHAN, TELMISARTAN, EPROSARTAN AND OLMESARTAN AS ANGIOTENZENE II RECEPTOR BLOCKS FOR HEART CEREAL
US20060183787A1 (en) Methods of the treatment of psoriatic arthritis using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
JP2007517846A5 (en)
CO5021213A1 (en) NF-k8 TRANSCRIPTION FACTOR INHIBITORS
RU2006139140A (en) MEANS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF COAGULATION DISORDERS
DE602005022083D1 (en) METHANE SULFONATE SALTS OF ABIRATERON-3 ESTERS AND RECONSTRUCTION OF ABRASTERON-3 ESTERS 'SALTS BY RESOLUTION IN METHYL-TERT-BUTYL-ETHER
RU2009115963A (en) Oxadiazole derivatives with anti-inflammatory and immuno-depressant properties
CZ300107B6 (en) Prostaglandin agonists and pharmaceutical composition in which the agonists are comprised
TN2009000160A1 (en) PYRAZOLINE DERIVATIVES USEFUL AS ANTAGONISTS OF MINERALOCORTICOID RECEPTORS
EA200701035A1 (en) SUBSTITUTED N-SULPHONYLAMINOBENZIL-2-PHENOXYACETAMIDE COMPOUNDS
JP2009535387A5 (en)
RU2012131341A (en) INDOL-PIPERIDINYLBENZYLAMINES AS BETA-TRIPTASE INHIBITORS
RU94004997A (en) Derivatives of polysubstituted 2-amido-4-phenylthiazols, method of their production, intermediate compounds of synthesis and pharmaceutical composition on their basis
ATE270271T1 (en) SULFONAMIDE HYDROXAMATES
RU2015143562A (en) COMPOUND OF ETHERO ETHER OF GUANIDINOBENBENZOIC ACID
JP2005527612A5 (en)
CO5271735A1 (en) CRYSTAL FORM

Legal Events

Date Code Title Description
FA93 Acknowledgement of application withdrawn (no request for examination)

Effective date: 20051107