KR20010034816A - Certain Thiol Inhibitors of Endothelin-Converting Enzyme - Google Patents

Abstract

기호들이 상기 기재된 의미를 갖는 화학식 I의 화합물이 엔도텔린 전환 효소를 억제하는 것이 개시되어 있다.It is disclosed that compounds of formula (I) in which the symbols have the meanings described above inhibit the endothelin converting enzyme.

＜화학식 I＞<Formula I>

Description

엔도텔린-전환 효소의 특정 티올 억제제{Certain Thiol Inhibitors of Endothelin-Converting Enzyme}Certain Thiol Inhibitors of Endothelin-Converting Enzyme

본 발명은 포유동물에서 엔도텔린-전환 효소(ECE) 억제제로 유용하다고 밝혀진 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.The present invention relates to compounds of formula (I) which have been found to be useful as endothelin-converting enzyme (ECE) inhibitors in mammals.

본 명세서에 기재된 티올 유도체는 엔도텔린 형성을 억제하고, 엔도텔린의 혈장 및 조직 수치를 감소시키고, 포유동물에서 엔도텔린 활성의 생물학적 효과를 억제한다.Thiol derivatives described herein inhibit endothelin formation, reduce plasma and tissue levels of endothelin, and inhibit the biological effects of endothelin activity in mammals.

본 발명은 ECE 억제 방법 및 엔도텔린 의존성 증상 및 질병, 예컨대 본태성 고혈압, 혈관 수축, 울혈성 심부전증, 폐고혈압, 뇌허혈(뇌졸중), 지주막하 출혈, 외상성 뇌손상, 급성 및 만성 신부전증, 아테롬성 동맥경화증, 뇌혈관경련, 동맥 비대증과 같은 심혈관 및 뇌혈관 질환, 재협착증, 레이노병, 심근 균열골절, 비만, 기관지 천식과 같은 호흡기 질환, 염증성 장 질환, 췌장염, 구토와 같은 위장 질환, 전립선 과형성증, 편두통, 진성당뇨병(당뇨성 신장병), 자간전증, 녹내장 및 타가이식 또는 자가이식시 대동맥 또는 고체 장기 이식수술에서 이식거부 반응뿐 아니라, 발기부전증을 하기 기재된 화합물을 사용하여 치료 및(또는) 예방하는 방법을 제공한다.The present invention relates to methods of inhibiting ECE and endothelin dependent symptoms and diseases such as essential hypertension, vasoconstriction, congestive heart failure, pulmonary hypertension, cerebral ischemia (stroke), subarachnoid hemorrhage, traumatic brain injury, acute and chronic renal failure, atherosclerosis Cardiovascular and cerebrovascular diseases, such as cerebrovascular spasms, arterial hyperplasia, restenosis, Raynaud's disease, myocardial fractures, obesity, respiratory diseases such as bronchial asthma, inflammatory bowel disease, pancreatitis, gastrointestinal diseases such as vomiting, prostatic hyperplasia, How to treat and / or prevent erectile dysfunction using the compounds described below, as well as rejection of graft rejection in aortic or solid organ transplantation during migraine, diabetes mellitus (diabetic nephropathy), preeclampsia, glaucoma and tagial or autologous transplantation To provide.

또한, 본 발명은 본 명세서에 개시된 ECE 억제 제약 조성물 및 신규 화합물에 관한 것이다.The present invention also relates to ECE inhibitory pharmaceutical compositions and novel compounds disclosed herein.

신규한 ECE 억제 용도가 밝혀진 수종의 화합물이 미국 특허 제5,506,244호(거명을 통해 본 명세서에 포함됨)에 안지오텐신(angiotensin) 전환 효소 및 중성 엔도펩티다제 억제제로 개시되어 있다. 하기 화학식 III의 화합물 중 Y가 카르복실 또는 에스테르화 카르복실이고, R이 4-비페닐릴, 3-인돌릴 또는 5-히드록시-3-인돌릴이고, R₂가 이소프로필인 화합물이 상기 특허의 실시예에 있다.Several compounds for which novel ECE inhibition applications have been found are disclosed in US Pat. No. 5,506,244 (incorporated herein by reference) as angiotensin converting enzymes and neutral endopeptidase inhibitors. Among the compounds of formula III, Y is carboxyl or esterified carboxyl, R is 4-biphenylyl, 3-indolyl or 5-hydroxy-3-indolyl, and R ₂ is isopropyl. In the patent's embodiment.

본 발명은 화학식 I의 티올 유도체, R₁이 수소인 하기 화합물로부터 유래된 이황화 유도체 또는 그들의 제약상 허용가능한 염을 사용한 엔도텔린 전환 효소의 억제방법, 하기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 하기 화합물의 제조방법, 중간체, 및 ECE 억제에 반응하는 질병의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 하기 화합물을 투여함으로써 상기 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다.The present invention provides a method for inhibiting endothelin converting enzyme using a thiol derivative of formula (I), a disulfide derivative derived from the following compound wherein R ₁ is hydrogen, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutical composition comprising the following compound, the preparation of the compound The present invention relates to methods, intermediates, and methods of treating such diseases by administering the following compounds to a mammal in need thereof.

상기 식에서,Where

R은 비시클릭 카르보시클릭 아릴 또는 비시클릭 헤테로시클릭 아릴, 또는 그의 전체 또는 부분 포화된 형태를 나타내거나,R represents bicyclic carbocyclic aryl or bicyclic heterocyclic aryl, or a full or partially saturated form thereof, or

R은 카르보시클릭 아릴 또는 헤테로시클릭 아릴로 치환된 모노시클릭 카르보시클릭 아릴을 나타내거나,R represents monocyclic carbocyclic aryl substituted with carbocyclic aryl or heterocyclic aryl, or

R은 시클로알킬로 치환된 모노시클릭 카르보시클릭 아릴을 나타내거나,R represents monocyclic carbocyclic aryl substituted with cycloalkyl, or

R은 저급 알킬 또는 아실로 임의로 치환된 아자시클로알킬로 치환된 모노시클릭 카르보시클릭 아릴을 나타내거나, 또는R represents monocyclic carbocyclic aryl substituted with azacycloalkyl optionally substituted with lower alkyl or acyl, or

R은 시클로알킬 또는 아자시클로알킬로 치환된 시클로알킬을 나타내고,R represents cycloalkyl substituted with cycloalkyl or azacycloalkyl,

R₁은 수소 또는 아실을 나타내고,R ₁ represents hydrogen or acyl,

R₂는 수소, 저급 알킬, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴-저급 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-저급 알킬, 비아릴, 비아릴-저급 알킬, (히드록시, 저급 알콕시 또는 아실옥시)-저급 알킬, 또는 저급 알킬-(티오, 술피닐 또는 술포닐)-저급 알킬을 나타내고,R ₂ is hydrogen, lower alkyl, carbocyclic or heterocyclic aryl, carbocyclic or heterocyclic aryl-lower alkyl, cycloalkyl, cycloalkyl-lower alkyl, biaryl, biaryl-lower alkyl, (hydroxy , Lower alkoxy or acyloxy) -lower alkyl, or lower alkyl- (thio, sulfinyl or sulfonyl) -lower alkyl,

R₃은 수소 또는 저급 알킬을 나타내거나, 또는 R₂및 R₃이 그들에 결합된 탄소원자와 함께 시클로알킬리덴 또는 벤조-융합된 시클로알킬리덴을 나타내고,R ₃ represents hydrogen or lower alkyl or cycloalkylidene or benzo-fused cycloalkylidene with carbon atoms R ₂ and R ₃ bonded thereto,

A는 그에 결합된 탄소원자와 함께 고리를 형성하고, 저급 알킬 또는 아릴-저급 알킬로 치환될 수 있거나 포화 또는 불포화 카르보시클릭 5 내지 7원 고리와 융합될 수 있는 3 내지 10원 시클로알킬리덴 또는 5 내지 10원 시클로알케닐리덴 라디칼을 나타내거나, A는 그에 결합된 탄소원자와 함께 저급 알킬, 아실 또는 아릴-저급 알킬로 임의로 치환된 5 내지 6원 옥사시클로알킬리덴, 티아시클로알킬리덴 또는 아자시클로알킬리덴을 나타내거나, 또는 A는 그에 결합된 탄소원자와 함께 2,2-노르보닐리덴을 나타내고,A is a 3-10 membered cycloalkylidene which forms a ring with the carbon atom bonded thereto and may be substituted with lower alkyl or aryl-lower alkyl or fused with a saturated or unsaturated carbocyclic 5-7 membered ring or 5 to 6 membered oxacycloalkylidene, thiacycloalkylidene or aza, which represents a 5 to 10 membered cycloalkenylidene radical or is optionally substituted with lower alkyl, acyl or aryl-lower alkyl with a carbon atom bonded thereto; Cycloalkylidene or A represents 2,2-norbornylidene with carbon atoms bonded thereto,

m은 0 또는 1 내지 3이고,m is 0 or 1 to 3,

Y는 5-테트라졸릴, 카르복실 또는 카르복실의 제약상 허용가능한 에스테르 형태 유도체를 나타낸다.Y represents a pharmaceutically acceptable ester form derivative of 5-tetrazolyl, carboxyl or carboxyl.

바람직한 제약상 허용가능한 에스테르는 가용매 분해에 의해 또는 생리적 조건하에 화학식 I의 유리 카르복실산으로 전환될 수 있는 프로드러그(prodrug) 에스테르 유도체이다.Preferred pharmaceutically acceptable esters are prodrug ester derivatives which can be converted to free carboxylic acids of formula (I) by solvolysis or under physiological conditions.

가용매 분해에 의해 또는 생리적 조건하에 유리 카르복실, 술프히드릴 및(또는) 히드록실 화합물로 전환될 수 있는 유리 카르복실, 술프히드릴 또는 히드록시기를 가진 본 발명의 화합물의 어떠한 프로드러그 유도체도 본 발명에 포함된다. 프로드러그 유도체는 예를 들어, 유리 카르복실산과 티올의 S-아실 및 O-아실 유도체 또는 알콜의 에스테르이다(이 때, 아실은 본 명세서에 정의된 것과 같음).Any prodrug derivative of a compound of the invention having a free carboxyl, sulfhydryl or hydroxy group that can be converted to a free carboxyl, sulfhydryl and / or hydroxyl compound by solvolysis or under physiological conditions is It is included in the invention. Prodrug derivatives are, for example, S-acyl and O-acyl derivatives or esters of alcohols with free carboxylic acids and thiols, wherein acyl is as defined herein.

바람직한 카르복실산의 제약상 허용가능한 프로드러그 에스테르는 예를 들어, 저급 알킬 에스테르, 시클로알킬 에스테르, 저급 알케닐 에스테르, 아릴-저급 알킬 에스테르, 피발로일옥시-메틸 에스테르와 같은 α-(저급 알카노일옥시)-저급 알킬 에스테르, 및 α-(저급 알콕시카르보닐- 또는 디-저급 알킬아미노 카르보닐-)-저급 알킬 에스테르이다.Preferred pharmaceutically acceptable prodrug esters of carboxylic acids are, for example, α- (lower alka such as lower alkyl esters, cycloalkyl esters, lower alkenyl esters, aryl-lower alkyl esters, pivaloyloxy-methyl esters). Noyloxy) -lower alkyl esters, and α- (lower alkoxycarbonyl- or di-lower alkylamino carbonyl-)-lower alkyl esters.

제약상 허용가능한 염은 본 발명의 임의의 산성 화합물, 예컨대 Y가 카르복실인 화합물에 대한 제약상 허용가능한 염기로부터 유래된 염이다. 예를 들어, 알칼리 금속염(예, 나트륨염, 칼륨염), 알칼리 토금속염(예, 마그네슘염, 칼슘염), 아민염(예, 트로메타민염)이 있다.Pharmaceutically acceptable salts are salts derived from pharmaceutically acceptable bases for any acidic compounds of the invention, such as compounds wherein Y is carboxyl. For example, there are alkali metal salts (eg sodium salts, potassium salts), alkaline earth metal salts (eg magnesium salts, calcium salts), amine salts (eg tromethamine salts).

화학식 I의 화합물은 치환기의 특성에 따라 하나 이상의 비대칭 탄소원자를 가진다. 생성된 디아스테레오머 및 광학 대장체는 본 발명에 포함된다. 치환기 Y를 갖는 비대칭 탄소원자가 S-배치인 것이 바람직하다.Compounds of formula (I) have one or more asymmetric carbon atoms depending on the nature of the substituents. The resulting diastereomers and optical colon are included in the present invention. It is preferred that the asymmetric carbon atom with substituent Y be S-positioned.

바람직한 엔도텔린 전환 효소 억제제는 화학식 II의 S-배치의 화합물, R₁이 수소인 하기 화합물로부터 유래된 이황화 유도체 또는 그들의 제약상 허용가능한 염이다.Preferred endothelin converting enzyme inhibitors are the compounds of the S-batch of formula II, disulfide derivatives derived from the following compounds wherein R ₁ is hydrogen or pharmaceutically acceptable salts thereof.

상기 식에서, R은 벤조티오페닐, 나프틸, 벤조푸라닐, 인돌릴, 또는 모노시클릭 카르보시클릭 아릴 또는 모노시클릭 헤테로시클릭 아릴로 치환된 모노시클릭 카르보시클릭 아릴을 나타내고, R₁은 수소 또는 카르복실 유래의 아실을 나타내고, R₂는 저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, (저급 알킬티오- 또는 저급 알콕시-)저급 알킬, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴-저급 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-저급 알킬 또는 비아릴-저급 알킬을 나타내고, Y는 5-테트라졸릴, 카르복실 또는 카르복실의 제약상 허용가능한 에스테르 형태 유도체를 나타내고, n은 2 내지 6, 바람직하게는 2, 4 또는 5를 나타낸다.Wherein R represents monocyclic carbocyclic aryl substituted with benzothiophenyl, naphthyl, benzofuranyl, indolyl, or monocyclic carbocyclic aryl or monocyclic heterocyclic aryl, and R ₁ Represents acyl from hydrogen or carboxyl, R ₂ represents lower alkyl, hydroxy-lower alkyl, (lower alkylthio- or lower alkoxy-) lower alkyl, carbocyclic or heterocyclic aryl, carbocyclic or hetero Cyclic aryl-lower alkyl, cycloalkyl, cycloalkyl-lower alkyl or biaryl-lower alkyl, Y represents 5-tetrazolyl, carboxyl or pharmaceutically acceptable ester form derivatives of carboxyl, n is 2 To 6, preferably 2, 4 or 5.

R이 상기 정의된 것과 같고, R₁이 수소, 아릴-저급 알카노일, 저급 알카노일, 저급 알콕시-저급 알카노일, 또는 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 아로일을 나타내고, R₂가 S 또는 O가 개재되어 있는 C₂-C₄알킬, C₂-C₅알킬 또는 시클로헥실을 나타내고, Y가 5-테트라졸릴, 카르복실, 저급 알콕시카르보닐, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴-저급 알콕시카르보닐, α-(저급 알카노일옥시-, 저급 알콕시카르보닐- 또는 디-저급 알킬아미노카르보닐-)저급 알콕시카르보닐을 나타내고, n이 2, 4 또는 5를 나타내는 상기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염이 보다 바람직하다.R is as defined above and R ₁ represents hydrogen, aryl-lower alkanoyl, lower alkanoyl, lower alkoxy-lower alkanoyl, or heterocyclic or carbocyclic aroyl, and R ₂ is S or O Interrupted C ₂ -C ₄ alkyl, C ₂ -C ₅ alkyl or cyclohexyl, Y is 5-tetrazolyl, carboxyl, lower alkoxycarbonyl, carbocyclic or heterocyclic aryl-lower alkoxycarbonyl or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein α- (lower alkanoyloxy-, lower alkoxycarbonyl- or di-lower alkylaminocarbonyl-) lower alkoxycarbonyl and n represents 2, 4 or 5 Acceptable salts are more preferred.

특히 바람직한 엔도텔린 전환 효소 억제제는 화학식 III 및 화학식 IIIa의 S-배치의 하기 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염이다.Particularly preferred endothelin converting enzyme inhibitors are the following compounds of the S-batch of Formula III and Formula IIIa or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

상기 식에서, R은 벤조티오페닐, 나프틸, 벤조푸라닐, 인돌릴, 또는 모노시클릭 카르보시클릭 아릴 또는 모노시클릭 헤테로시클릭 아릴로 치환된 모노시클릭 카르보시클릭 아릴을 나타내고,Wherein R represents monocyclic carbocyclic aryl substituted with benzothiophenyl, naphthyl, benzofuranyl, indolyl, or monocyclic carbocyclic aryl or monocyclic heterocyclic aryl,

R₁은 수소, 저급 알카노일, 메톡시-저급 알카노일, 벤조일 또는 피리딜카르보닐을 나타내고,R ₁ represents hydrogen, lower alkanoyl, methoxy-lower alkanoyl, benzoyl or pyridylcarbonyl,

R₂는 C₂-C₅알킬, 시클로헥실 또는 O 또는 S가 개재되어 있는 C₂-C₄알킬을 나타내고,R ₂ represents C ₂ -C ₅ alkyl, cyclohexyl or C ₂ -C ₄ alkyl which is interrupted by O or S,

Y는 5-테트라졸릴, 카르복실, 저급 알콕시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 피리딜메톡시카르보닐, α-(저급 알카노일옥시-, 저급 알콕시카르보닐- 또는 디-저급 알킬아미노카르보닐-)저급 알콕시카르보닐을 나타낸다.Y is 5-tetrazolyl, carboxyl, lower alkoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, pyridylmethoxycarbonyl, α- (lower alkanoyloxy-, lower alkoxycarbonyl- or di-lower alkylaminocarbonyl-) Lower alkoxycarbonyl is indicated.

본 발명의 추가의 실시태양은 화학식 IIIb의 S-배치의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.A further embodiment of the invention relates to a compound of the S-batch of formula IIIb or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

상기 식에서,Where

R은 벤조티오페닐, 나프틸, 벤조푸라닐, 인돌릴, 또는 모노시클릭 카르보시클릭 아릴 또는 모노시클릭 헤테로시클릭 아릴로 치환된 모노카르보시클릭 아릴을 나타내고,R represents benzothiophenyl, naphthyl, benzofuranyl, indolyl, or monocarbocyclic aryl substituted with monocyclic carbocyclic aryl or monocyclic heterocyclic aryl,

W는 CH₂, O, S 또는 NR₄(이 때, R₄는 수소, 아실, 저급 알킬 또는 아릴-저급 알킬임)를 나타내고,W represents CH ₂ , O, S or NR ₄ , wherein R ₄ is hydrogen, acyl, lower alkyl or aryl-lower alkyl,

R₁은 수소, 저급 알카노일, 메톡시-저급 알카노일, 벤조일 또는 피리딜카르보닐을 나타내고,R ₁ represents hydrogen, lower alkanoyl, methoxy-lower alkanoyl, benzoyl or pyridylcarbonyl,

R₂는 C₂-C₅알킬, 시클로헥실 또는 O 또는 S가 개재되어 있는 C₂-C₄알킬을 나타내고,R ₂ represents C ₂ -C ₅ alkyl, cyclohexyl or C ₂ -C ₄ alkyl which is interrupted by O or S,

Y는 5-테트라졸릴, 카르복실, 저급 알콕시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 피리딜메톡시카르보닐, α-(저급 알카노일옥시-, 저급 알콕시카르보닐- 또는 디-저급 알킬아미노카르보닐-)저급 알콕시카르보닐을 나타낸다.Y is 5-tetrazolyl, carboxyl, lower alkoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, pyridylmethoxycarbonyl, α- (lower alkanoyloxy-, lower alkoxycarbonyl- or di-lower alkylaminocarbonyl-) Lower alkoxycarbonyl is indicated.

R이 4-비페닐릴 또는 3-인돌릴을 나타내고, R₁이 수소 또는 저급 알카노일을 나타내고, R₂가 C₃-C₅알킬을 나타내고, Y가 5-테트라졸릴, 카르복실, 저급 알콕시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 피리딜메톡시카르보닐, α-(저급 알카노일옥시-, 저급 알콕시카르보닐- 또는 디-저급 알킬아미노카르보닐-)저급 알콕시카르보닐을 나타내는 상기 화학식 II, III, IIIa 또는 IIIb의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염이 보다 바람직하다.R represents 4-biphenylyl or 3-indolyl, R ₁ represents hydrogen or lower alkanoyl, R ₂ represents C ₃ -C ₅ alkyl, Y is 5-tetrazolyl, carboxyl, lower alkoxy Formula II, III above, which represents carbonyl, benzyloxycarbonyl, pyridylmethoxycarbonyl, α- (low alkanoyloxy-, lower alkoxycarbonyl- or di-lower alkylaminocarbonyl-) lower alkoxycarbonyl More preferred are the compounds of IIIa or IIIb or pharmaceutically acceptable salts thereof.

R이 4-비페닐릴을 나타내고, R₁이 수소 또는 저급 알카노일을 나타내고, R₂가 n-프로필, n-부틸 또는 이소부틸을 나타내고, Y가 5-테트라졸릴 또는 특히 바람직하게는 카르복실 또는 저급 알콕시카르보닐을 나타내는 상기 모든 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염이 특히 바람직하다.R represents 4-biphenylyl, R ₁ represents hydrogen or lower alkanoyl, R ₂ represents n-propyl, n-butyl or isobutyl, Y is 5-tetrazolyl or particularly preferably carboxyl Or compounds of all of the above formulas or pharmaceutically acceptable salts thereof, which represent lower alkoxycarbonyl.

본 발명의 특별한 면은A special aspect of the present invention

(a) R이 시클로알킬로 치환된 모노시클릭 카르보시클릭 아릴을 나타내고,(a) R represents monocyclic carbocyclic aryl substituted with cycloalkyl,

(b) R이 질소가 저급 알킬 또는 아실로 임의로 치환된 아자시클로알킬로 치환된 모노시클릭 카르보시클릭 아릴을 나타내고,(b) R represents monocyclic carbocyclic aryl wherein nitrogen is substituted with azacycloalkyl optionally substituted with lower alkyl or acyl,

(c) R이 시클로알킬로 치환된 시클로알킬을 나타내고,(c) R represents cycloalkyl substituted with cycloalkyl,

다른 기호들은 상기 정의된 것과 같은Other symbols are as defined above.

화학식 I, II, III, IIIa 및 IIIb의 신규 화합물에 관한 것이다.It relates to novel compounds of formula (I), (II), (III), (IIIa) and (IIIb).

본 발명의 또다른 면은 Y가 5-테트라졸릴을 나타내고, 다른 기호들은 본 명세서에 정의된 것과 같은 화학식 I, II, III, IIIa 및 IIIb의 신규 화합물에 관한 것이다.Another aspect of the invention is that Y represents 5-tetrazolyl and other symbols relate to novel compounds of formula (I), (II), (III), (IIIa) and (IIIb) as defined herein.

바람직한 본 발명의 화합물로는 Y가 카르복시 또는 저급 알콕시카르보닐을 나타내고, R₁이 수소 또는 저급 알카노일을 나타내고, R₂가 저급 알킬이거나, 히드록시, 머캅토, 페닐, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 저급 알킬티오, 할로겐 또는 트리플루오로메틸에 의해, 또한 비치환 또는 서로 독립적으로 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 저급 알킬티오, 할로겐 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환된 페닐 또는 나프틸로 치환된 페닐이거나, 시클로헥실을 나타내고, R이 3-인돌릴, 4-(5-이속사졸릴)-페닐, 4-(2- 또는 3-피롤릴)페닐, 4-(2- 또는 3-푸라닐)페닐, 4-(2- 또는 3-티에닐)페닐, 4-(2- 또는 3-피리딜)페닐, 또는 N-비치환된 또는 저급 알카노일로 N-치환된 피페리딘-3-일-페닐, 또는 4-(5-피리미딘)페닐, 나프틸, 5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-1-일, 5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일 또는 4-시클로헥실-페닐, 또는 4-비페닐릴 또는 하나 또는 두 벤젠 고리 모두가 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 저급 알킬티오, 할로겐 또는 트리플루오로메틸로 치환된 4-비페닐릴을 나타내는 화학식 III 또는 IIIb의 신규 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염이 포함된다.Preferred compounds of the invention include Y representing carboxy or lower alkoxycarbonyl, R ₁ representing hydrogen or lower alkanoyl, R ₂ being lower alkyl, hydroxy, mercapto, phenyl, or lower alkyl, lower alkoxy. , Phenyl or naph substituted by hydroxy, lower alkylthio, halogen or trifluoromethyl and also unsubstituted or independently of lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy, lower alkylthio, halogen or trifluoromethyl Phenyl, or cyclohexyl, R is 3-indolyl, 4- (5-isoxazolyl) -phenyl, 4- (2- or 3-pyrrolyl) phenyl, 4- (2- or 3-furanyl) phenyl, 4- (2- or 3-thienyl) phenyl, 4- (2- or 3-pyridyl) phenyl, or N-substituted or lower alkanoyl N-substituted piperi Din-3-yl-phenyl, or 4- (5-pyrimidine) phenyl, naphthyl, 5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yl, 5,6,7,8- Tetrahydro-naphthalen-2-yl or 4-cyclohexyl-phenyl, or 4-biphenylyl or one or both benzene rings to lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy, lower alkylthio, halogen or trifluoromethyl Novel compounds of formula III or IIIb representing substituted 4-biphenylyl or pharmaceutically acceptable salts thereof are included.

바람직한 본 발명의 엔도텔린 전환 효소 억제 화합물로는 대안적으로 Y가 5-테트라졸릴, 카르복실 또는 저급 알콕시카르보닐을 나타내고, R₁이 수소 또는 저급 알카노일을 나타내고, R₂가 n-프로필, n-부틸, 이소부틸, 메톡시에틸 또는 메틸티오에틸을 나타내고, R이 3-인돌릴, 4-(5-이속사졸릴)-페닐, 4-(2- 또는 3-푸라닐)페닐, 4-(2- 또는 3-티에닐)페닐, 4-비페닐릴, 4-(2- 또는 3-피리딜)페닐, 4-(5-피리미디닐)페닐, 또는 하나 또는 두 벤젠 고리 모두가 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 저급 알킬티오, 할로겐 또는 트리플루오로메틸로 치환된 4-비페닐릴을 나타내는 화학식 III의 신규 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염이 포함된다.Preferred endothelin converting enzyme inhibitor compounds of the invention alternatively Y represents 5-tetrazolyl, carboxyl or lower alkoxycarbonyl, R ₁ represents hydrogen or lower alkanoyl, R ₂ represents n-propyl, n-butyl, isobutyl, methoxyethyl or methylthioethyl, R is 3-indolyl, 4- (5-isoxazolyl) -phenyl, 4- (2- or 3-furanyl) phenyl, 4 -(2- or 3-thienyl) phenyl, 4-biphenylyl, 4- (2- or 3-pyridyl) phenyl, 4- (5-pyrimidinyl) phenyl, or both or both benzene rings Novel compounds of formula III or pharmaceutically acceptable salts thereof which represent 4-biphenylyl substituted with lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy, lower alkylthio, halogen or trifluoromethyl.

특히 바람직한 화합물은Particularly preferred compounds are

(a) Y가 카르복실이고, R₁이 수소이고, R₂가 n-프로필이고, R이 4-비페닐릴인 화학식 III의 화합물,(a) a compound of formula III wherein Y is carboxyl, R ₁ is hydrogen, R ₂ is n-propyl, and R is 4-biphenylyl,

(b) Y가 메톡시카르보닐이고, R₁이 아세틸이고, R₂가 n-프로필이고, R이 4-비페닐릴인 화학식 III의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염,(b) a compound of formula III wherein Y is methoxycarbonyl, R ₁ is acetyl, R ₂ is n-propyl, and R is 4-biphenylyl, and a pharmaceutically acceptable salt thereof,

(c) Y가 카르복실이고, R₁이 수소이고, R₂가 이소부틸이고, R이 3-인돌릴인 화학식 III의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염, 및(c) a compound of Formula III and a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Y is carboxyl, R ₁ is hydrogen, R ₂ is isobutyl, R is 3-indolyl, and

(d) Y가 메톡시카르보닐이고, R₂가 이소부틸이고, R이 3-인돌릴인 화학식 III의 화합물이다.(d) A compound of formula III wherein Y is methoxycarbonyl, R ₂ is isobutyl and R is 3-indolyl.

달리 언급하지 않는 한, 이러한 또는 본 명세서에 사용된 정의는 본 발명의 영역에 속하는 하기 의미를 나타낸다.Unless stated otherwise, these or as used herein, definitions represent the following meanings within the scope of the invention.

아릴은 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴을 나타내고, 모노시클릭이거나 비시클릭이다.Aryl represents carbocyclic or heterocyclic aryl and is monocyclic or bicyclic.

모노시클릭 카르보시클릭 아릴은 임의로 치환된 페닐을 나타내고, 바람직하게는 페닐 또는 유리하게는 예를 들어 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 아실옥시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알킬-(티오, 술피닐 또는 술포닐), 저급 알콕시카르보닐, 모노- 또는 디-저급 알킬카바모일, 또는 모노- 또는 디-저급 알킬아미노 중 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐을 나타낸다.Monocyclic carbocyclic aryl represents optionally substituted phenyl, preferably phenyl or advantageously lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy, acyloxy, halogen, cyano, trifluoromethyl, amino, Substituted with 1 to 3 substituents of lower alkanoylamino, lower alkyl- (thio, sulfinyl or sulfonyl), lower alkoxycarbonyl, mono- or di-lower alkylcarbamoyl, or mono- or di-lower alkylamino Phenyl is represented.

비시클릭 카르보시클릭 아릴은 1- 또는 2-나프틸, 바람직하게는 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐으로 치환된 1- 또는 2-나프틸을 나타낸다.Bicyclic carbocyclic aryl represents 1- or 2-naphthyl substituted with 1- or 2-naphthyl, preferably lower alkyl, lower alkoxy or halogen.

모노시클릭 헤테로시클릭 아릴은 바람직하게는 임의로 치환된 티아졸릴, 티에닐, 푸라닐, 피리딜, 피리미디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴 또는 옥사디아졸릴을 나타낸다.Monocyclic heterocyclic aryl preferably denotes optionally substituted thiazolyl, thienyl, furanyl, pyridyl, pyrimidinyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrrolyl, imidazolyl or oxdiazolyl.

임의로 치환된 푸라닐은 2- 또는 3-푸라닐, 바람직하게는 저급 알킬로 치환된 2- 또는 3-푸라닐을 나타낸다.Optionally substituted furanyl refers to 2- or 3-furanyl substituted with 2- or 3-furanyl, preferably lower alkyl.

임의로 치환된 피리딜은 2-, 3- 또는 4-피리딜, 바람직하게는 저급 알킬, 할로겐 또는 시아노로 치환된 2-, 3- 또는 4-피리딜을 나타낸다.Optionally substituted pyridyl represents 2-, 3- or 4-pyridyl substituted with 2-, 3- or 4-pyridyl, preferably lower alkyl, halogen or cyano.

임의로 치환된 티에닐은 2- 또는 3-티에닐, 바람직하게는 저급 알킬 또는 히드록시-저급 알킬로 치환된 2- 또는 3-티에닐을 나타낸다.Optionally substituted thienyl refers to 2- or 3-thienyl substituted with 2- or 3-thienyl, preferably lower alkyl or hydroxy-lower alkyl.

임의로 치환된 티아졸릴은 예를 들어, 4-티아졸릴, 또는 저급 알킬로 치환된 4-티아졸릴을 나타낸다.Optionally substituted thiazolyl refers to, for example, 4-thiazolyl, or 4-thiazolyl substituted with lower alkyl.

임의로 치환된 피리미디닐은 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 바람직하게는 저급 알킬로 치환된 2-, 4- 또는 5-피리미디닐을 나타낸다.Optionally substituted pyrimidinyl denotes 2-, 4- or 5-pyrimidinyl substituted with 2-, 4- or 5-pyrimidinyl, preferably lower alkyl.

임의로 치환된 옥사졸릴은 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 바람직하게는 저급 알킬로 치환된 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴을 나타낸다.Optionally substituted oxazolyl denotes 2-, 4- or 5-oxazolyl substituted with 2-, 4- or 5-oxazolyl, preferably lower alkyl.

임의로 치환된 이속사졸릴은 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 바람직하게는 저급 알킬로 치환된 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴을 나타낸다.Optionally substituted isoxazolyl refers to 3-, 4- or 5-isoxazolyl substituted with 3-, 4- or 5-isoxazolyl, preferably lower alkyl.

임의로 치환된 피롤릴은 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 바람직하게는 저급 알킬로 치환된 1-, 2- 또는 3-피롤릴을 나타낸다.Optionally substituted pyrrolyl refers to 1-, 2- or 3-pyrrolyl substituted with 1-, 2- or 3-pyrrolyl, preferably lower alkyl.

임의로 치환된 이미다졸릴은 1-, 2- 또는 4-이미다졸릴, 바람직하게는 저급 알킬로 치환된 1-, 2- 또는 4-이미다졸릴을 나타낸다.Optionally substituted imidazolyl represents 1-, 2- or 4-imidazolyl substituted with 1-, 2- or 4-imidazolyl, preferably lower alkyl.

임의로 치환된 옥사디아졸릴은 3- 또는 5-[1,2,4]옥사디아졸릴, 바람직하게는 저급 알킬로 치환된 3- 또는 5-[1,2,4]옥사디아졸릴을 나타낸다.Optionally substituted oxadiazolyl refers to 3- or 5- [1,2,4] oxadiazolyl substituted with 3- or 5- [1,2,4] oxadiazolyl, preferably lower alkyl.

비시클릭 헤테로시클릭 아릴은 바람직하게는 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐으로 임의로 치환된 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 인돌릴 또는 벤조티아졸릴, 유리하게는 3-인돌릴, 2-벤조티아졸릴, 2-벤조푸라닐 또는 3-벤조[b]티오페닐을 나타낸다.The bicyclic heterocyclic aryl is preferably benzothiophenyl, benzofuranyl, indolyl or benzothiazolyl, advantageously 3-indolyl, 2-benzo, optionally substituted with hydroxy, lower alkyl, lower alkoxy or halogen. Thiazolyl, 2-benzofuranyl or 3-benzo [b] thiophenyl.

아릴-저급 알킬에서 아릴은 바람직하게는 페닐, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 저급 알카노일옥시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 저급 알카노일아미노 또는 저급 알콕시카르보닐 중 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐, 또한 임의로 치환된 나프틸을 나타낸다.In aryl-lower alkyl aryl is preferably 1 or 2 of phenyl or lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy, lower alkanoyloxy, halogen, trifluoromethyl, cyano, lower alkanoylamino or lower alkoxycarbonyl Phenyl substituted with two substituents, also optionally substituted naphthyl.

아릴-저급 알킬은 유리하게는 페닐이 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 저급 알카노일옥시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸 중 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 벤질 또는 1- 또는 2-페네틸이다.Aryl-lower alkyl is advantageously benzyl or 1- or 2-phenethyl, wherein phenyl is optionally substituted with one or two substituents of lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy, lower alkanoyloxy, halogen or trifluoromethyl. .

각각의 유기 라디칼 또는 화합물과 관련하여 본 명세서에 사용된 용어 "저급"은 7 이하, 바람직하게는 4 이하, 유리하게는 1 또는 3개의 탄소원자를 의미한다. 이들은 선형 또는 분지형일 수 있다.The term "lower" as used herein with respect to each organic radical or compound means 7 or less, preferably 4 or less, advantageously 1 or 3 carbon atoms. They can be linear or branched.

저급 알킬기는 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자를 함유하고, 예를 들어 에틸, 프로필, 부틸, 유리하게는 메틸을 나타낸다.Lower alkyl groups preferably contain 1 to 4 carbon atoms, for example ethyl, propyl, butyl, advantageously methyl.

저급 알콕시기는 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자를 함유하고, 예를 들어 메톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 유리하게는 에톡시를 나타낸다.Lower alkoxy groups preferably contain 1 to 4 carbon atoms and represent, for example, methoxy, propoxy, isopropoxy and advantageously ethoxy.

시클로알킬은 바람직하게는 5 내지 7개의 탄소원자를 함유한 포화 환형 탄화수소 라디칼, 바람직하게는 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 나타낸다.Cycloalkyl preferably represents a saturated cyclic hydrocarbon radical containing 5 to 7 carbon atoms, preferably cyclopentyl or cyclohexyl.

용어 시클로알킬(저급)알킬은 바람직하게는 1- 또는 2-(시클로펜틸 또는 시클로헥실)에틸, 1-, 2- 또는 3-(시클로펜틸 또는 시클로헥실)프로필, 또는 1-, 2-, 3- 또는 4-(시클로펜틸 또는 시클로헥실)부틸을 나타낸다.The term cycloalkyl (lower) alkyl is preferably 1- or 2- (cyclopentyl or cyclohexyl) ethyl, 1-, 2- or 3- (cyclopentyl or cyclohexyl) propyl, or 1-, 2-, 3 Or 4- (cyclopentyl or cyclohexyl) butyl.

저급 알콕시카르보닐기는 바람직하게는 알콕시 부분에 1 내지 4개의 탄소원자를 함유하고, 예를 들어 메톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 유리하게는 에톡시카르보닐을 나타낸다.Lower alkoxycarbonyl groups preferably contain 1 to 4 carbon atoms in the alkoxy moiety, for example methoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, advantageously ethoxycarbonyl.

시클로알킬리덴은 3 내지 10원, 바람직하게는 3, 5 또는 6원이고, 두 개의 결합기가 시클로알칸 고리의 동일한 탄소에 결합된 시클로알칸 연결기, 예컨대 시클로프로필리덴, 시클로펜틸리덴, 시클로헥실리덴, 시클로헵틸리덴 또는 시클로옥틸리덴을 나타낸다.Cycloalkylidene is 3 to 10 members, preferably 3, 5 or 6 members, and cycloalkane linking groups, such as cyclopropylidene, cyclopentylidene, cyclohexyl, in which two bonding groups are bonded to the same carbon of the cycloalkane ring. Den, cycloheptylidene or cyclooctylidene.

시클로알케닐리덴은 5 내지 10원, 바람직하게는 5 또는 6원이고, 두 개의 결합기가 시클로알켄 고리의 동일한 탄소에 결합된 시클로알켄 연결기를 나타낸다.Cycloalkenylidene is 5- to 10-membered, preferably 5- or 6-membered, and represents a cycloalkene linker wherein two bond groups are bonded to the same carbon of the cycloalkene ring.

포화 카르보시클릭 고리에 융합된 시클로알킬리덴은 예를 들어 퍼히드로나프틸리덴을 나타낸다.Cycloalkylidene fused to a saturated carbocyclic ring represents, for example, perhydronaphthylidene.

불포화 카르보시클릭 고리에 융합된 시클로알킬리덴은 예를 들어 1,1- 또는 2,2-테트라리닐리덴 또는 1,1- 또는 2,2-인다닐리덴을 나타낸다.Cycloalkylidene fused to an unsaturated carbocyclic ring represents, for example, 1,1- or 2,2-tetralinylidene or 1,1- or 2,2-indanylidene.

5 또는 6원 옥사시클로알킬리덴은 바람직하게는 두 개의 결합기가 각 고리의 동일한 탄소원자, 예컨대 각 고리의 3 또는 4 위치에 결합된 테트라히드로푸란 또는 테트라히드로피란 연결기, 예컨대 테트라히드로푸라닐리덴 또는 테트라히드로피라닐리덴을 나타낸다.5- or 6-membered oxacycloalkylidene is preferably a tetrahydrofuran or tetrahydropyran linker such as tetrahydrofuranilidene, in which two bonding groups are bonded to the same carbon atom of each ring, such as the 3 or 4 position of each ring, or Tetrahydropyranylidene is shown.

5 또는 6원 티아시클로알킬리덴은 바람직하게는 두 개의 결합기가 각 고리의 동일한 탄소원자, 예컨대 각 고리의 3 또는 4 위치에 결합된 테트라히드로티오펜 또는 테트라히드로티오피란 연결기를 나타낸다.5 or 6 membered thiacycloalkylidene preferably denotes a tetrahydrothiophene or tetrahydrothiopyran linker in which two bonding groups are bonded to the same carbon atom of each ring, such as the 3 or 4 position of each ring.

5 또는 6원 아자시클로알킬리덴은 바람직하게는 두 개의 결합기가 각 고리의 동일한 탄소원자, 예컨대 각 고리의 3 또는 4 위치에 결합된 피롤리딘 또는 피페리딘 연결기를 나타내고, 질소는 저급 알킬, 예컨대 메틸 또는 아릴-저급 알킬, 예컨대 벤질로 치환될 수 있다.5- or 6-membered azacycloalkylidene preferably represents a pyrrolidine or piperidine linker in which two bond groups are bonded to the same carbon atom of each ring, such as the 3 or 4 position of each ring, and nitrogen is a lower alkyl, Such as methyl or aryl-lower alkyl such as benzyl.

할로겐(할로)는 바람직하게는 플루오로 또는 클로로를 나타내고, 또한 브로모 또는 요오도를 나타낸다.Halogen (halo) preferably represents fluoro or chloro and also bromo or iodo.

아실은 카르복실산으로부터 유래된 것이고, 바람직하게는 임의로 치환된 저급 알카노일, 시클로알킬카르보닐, 카르보시클릭 아릴-저급 알카노일, 아로일, 저급 알콕시카르보닐 또는 아릴-저급 알콕시카르보닐, 유리하게는 임의로 치환된 저급 알카노일 또는 아로일을 나타낸다.Acyl is derived from a carboxylic acid, preferably optionally substituted lower alkanoyl, cycloalkylcarbonyl, carbocyclic aryl-lower alkanoyl, aroyl, lower alkoxycarbonyl or aryl-lower alkoxycarbonyl, free Preferably an optionally substituted lower alkanoyl or aroyl.

저급 알카노일은 바람직하게는 아세틸, 프로피오닐, 부타노일, 펜타노일 또는 피발로일이다.Lower alkanoyl is preferably acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl or pivaloyl.

임의로 치환된 저급 알카노일은 예를 들어, 저급 알카노일, 또는 저급 알콕시카르보닐, 저급 알카노일옥시, 저급 알카노일티오, 저급 알콕시 또는 저급 알킬티오로 치환된 저급 알카노일, 또한 예를 들어 히드록시, 디-저급 알킬아미노, 저급 알카노일아미노, 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노 또는 1-저급 알킬피페라지노로 치환된 저급 알카노일을 나타낸다.Optionally substituted lower alkanoyls are, for example, lower alkanoyls or lower alkanoyls substituted with lower alkoxycarbonyls, lower alkanoyloxys, lower alkanoylthios, lower alkoxy or lower alkylthios, and also for example hydroxy. , Lower alkanoyl substituted with di-lower alkylamino, lower alkanoylamino, morpholino, piperidino, pyrrolidino or 1-lower alkylpiperazino.

아로일은 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아로일, 바람직하게는 모노시클릭 카르보시클릭 또는 모노시클릭 헤테로시클릭 아로일이다.Aroyl is carbocyclic or heterocyclic aroyl, preferably monocyclic carbocyclic or monocyclic heterocyclic aroyl.

모노시클릭 카르보시클릭 아로일은 바람직하게는 벤조일, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸로 치환된 벤조일이다.Monocyclic carbocyclic aroyl is preferably benzoyl or benzoyl substituted with lower alkyl, lower alkoxy, halogen or trifluoromethyl.

카르보시클릭 아릴로 치환된 모노시클릭 카르보시클릭 아릴은 바람직하게는 비페닐릴, 유리하게는 하나 또는 두 벤젠 고리 모두가 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 저급 알킬티오, 할로겐, 트리플루오로메틸, 아미노, 아실아미노 또는 니트로 중 하나 이상으로 임의로 치환된 4-비페닐릴이다.Monocyclic carbocyclic aryl substituted with carbocyclic aryl is preferably biphenylyl, advantageously one or both benzene rings are lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy, lower alkylthio, halogen, trifluoro 4-biphenylyl optionally substituted with one or more of methyl, amino, acylamino or nitro.

헤테로시클릭 아릴로 치환된 모노시클릭 카르보시클릭 아릴은 바람직하게는 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 저급 알킬티오, 트리플루오로메틸로 임의로 치환되고 파라 위치가 모노시클릭 헤테로시클릭 아릴로 치환된 페닐이고, 바람직하게는 임의로 치환된 티아졸릴, 티에닐, 푸라닐, 피리딜, 피리미디닐, 옥사졸릴 또는 이속사졸릴이다.Monocyclic carbocyclic aryl substituted with heterocyclic aryl is preferably optionally substituted with lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy, lower alkylthio, trifluoromethyl and the para position is monocyclic heterocyclic aryl. Substituted phenyl, preferably optionally substituted thiazolyl, thienyl, furanyl, pyridyl, pyrimidinyl, oxazolyl or isoxazolyl.

모노시클릭 헤테로시클릭 아로일은 바람직하게는 피리딜카르보닐 또는 티에닐카르보닐이다.Monocyclic heterocyclic aroyl is preferably pyridylcarbonyl or thienylcarbonyl.

아자시클로알킬은 바람직하게는 피페리딜, 유리하게는 질소가 저급 알킬 또는 아실로 임의로 치환된 3-피페리딜을 나타낸다.Azacycloalkyl preferably denotes piperidyl, advantageously 3-piperidyl in which nitrogen is optionally substituted with lower alkyl or acyl.

아실옥시는 바람직하게는 임의로 치환된 저급 알카노일옥시, 저급 알콕시카르보닐옥시, 모노시클릭 카르보시클릭 아로일옥시 또는 모노시클릭 헤테로시클릭 아로일옥시, 또한 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴-저급 알카노일옥시이다.Acyloxy is preferably optionally substituted lower alkanoyloxy, lower alkoxycarbonyloxy, monocyclic carbocyclic aroyloxy or monocyclic heterocyclic aroyloxy, also carbocyclic or heterocyclic aryl- Lower alkanoyloxy.

임의로 치환된 저급 알카노일옥시는 바람직하게는 임의로 치환된 알카노일에서 상기 제시된 임의의 기로 치환된 저급 알카노일옥시, 예컨대 아세틸옥시이다.The optionally substituted lower alkanoyloxy is preferably lower alkanoyloxy, such as acetyloxy, substituted with any group given above in optionally substituted alkanoyl.

아릴-저급 알콕시카르보닐은 바람직하게는 모노시클릭 카르보시클릭-저급 알콕시카르보닐, 유리하게는 벤질옥시카르보닐이다.The aryl-lower alkoxycarbonyl is preferably monocyclic carbocyclic-lower alkoxycarbonyl, advantageously benzyloxycarbonyl.

비아릴은 예를 들어 4-비페닐릴을 나타낸다.Biaryl represents, for example, 4-biphenylyl.

비아릴-저급 알킬은 바람직하게는 4-비페닐릴-저급 알킬, 유리하게는 4-비페닐릴-메틸을 나타낸다.Biaryl-lower alkyl preferably denotes 4-biphenylyl-lower alkyl, advantageously 4-biphenylyl-methyl.

본 발명의 신규 화합물은 포유동물에서 엔도텔린 형성을 억제하는 약리적으로 강력한 엔도텔린 전환 효소 억제제이다. 따라서, 이들은 포유동물에서 엔도텔린의 생물학적 효과를 억제한다.The novel compounds of the present invention are pharmacologically potent endothelin converting enzyme inhibitors that inhibit endothelin formation in mammals. Thus, they inhibit the biological effects of endothelin in mammals.

따라서, 본 발명의 화합물은 포유동물에서 고혈압 및 심부전증과 같은 질환, 뇌혈관경련 및 뇌졸중와 같은 뇌혈관 질환, 급성 및 만성 신부전증, 음경 발기부전증, 기관지 천식과 같은 폐질환, 및 장기 이식과 관련된 합병증의 치료에 특히 유용하다.Accordingly, the compounds of the present invention are useful in the treatment of diseases such as hypertension and heart failure, cerebrovascular diseases such as cerebrovascular spasms and strokes, acute and chronic renal failure, penile erectile dysfunction, lung diseases such as bronchial asthma, and complications associated with organ transplantation. It is particularly useful for treatment.

상기 기재된 특성이 유리하게는 포유동물, 예컨대 마우스, 래트, 개, 원숭이 또는 단리된 장기, 조직 및 이들의 작제물을 이용하여 시험관 내 및 생체 내 시험을 통해 입증된다. 상기 화합물을 용액 형태, 예를 들어 바람직하게는 수용액 형태로 시험관 내 시험을 할 수 있고, 경구 또는 비경구, 유리하게는 정맥내로 예를 들어 현탁액 또는 수용액으로 생체 내 시험할 수 있다. 시험관 내 시험시의 투여량은 10^-5내지 10^-9몰농도 범위일 수 있다. 생체 내 시험시의 투여량은 투여 경로에 따라 약 0.1 내지 50 mg/kg, 유리하게는 약 1.0 내지 25 mg/kg일 수 있다.The properties described above are advantageously demonstrated through in vitro and in vivo tests using mammals such as mice, rats, dogs, monkeys or isolated organs, tissues and constructs thereof. The compounds can be tested in vitro in the form of solutions, for example preferably in the form of aqueous solutions, and can be tested in vivo orally or parenterally, advantageously intravenously, for example in suspension or aqueous solution. Dosages during in vitro testing may range from 10 ⁻⁵ to 10 ⁻⁹ molarity. Dosages in vivo may be about 0.1 to 50 mg / kg, advantageously about 1.0 to 25 mg / kg, depending on the route of administration.

시험관 내 시험시에는 엔도텔린-전환 효소의 억제 효과를 하기와 같이 측정할 수 있다.In the in vitro test, the inhibitory effect of the endothelin-converting enzyme can be measured as follows.

시험 화합물을 디메틸 술폭시드 또는 0.25 M 중탄산나트륨 용액에 용해시키고, 용액을 pH 7.4 완충액으로 희석하여 목적하는 농도를 달성하였다.Test compounds were dissolved in dimethyl sulfoxide or 0.25 M sodium bicarbonate solution and the solution diluted with pH 7.4 buffer to achieve the desired concentration.

엔도텔린 전환 효소 (ECE)를 DE52 음이온 교환 컬럼 크로마토그래피를 통해 돼지 대동맥 엔도텔린 세포로부터 부분 정제하고, 문헌[Anal. Biochem. 212, 434-436 (1993)]에 기재된 것과 같이 방사선 면역 측정법을 통해 그의 활성을 정량화한다. 별법으로, 예를 들어 문헌[Cell 78, 473-485 (1994)]에 기재된 것과 같이 천연 효소를 ECE의 재조합체 형태로 교체할 수 있다. 인간 ECE-1은 여러 문헌에 기재되어 있다(Schmidt, M. et al. FEBS Letters, 1994, 356, 238-243; Kaw, S.; Emoto, N.; Jeng, A.; Yanagisawa, M. 4th Int. Conf. on Endothelin; April 23-25, London (UK), 1995; C6; Valdenaire, O. et al. J. Biol. Chem. 1995, 270, 29794-29798; Shimada, K. et al. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1995, 207, 807-812). 거대 ET-1으로부터 형성된 ET-1을 측정하기 위해 방사선 면역 측정법을 통해 문헌[Biochem. Mol. Biol. Int. 31, (5), 861-867 (1993)]에 따라 ECE 억제량을 측정할 수 있다.Endothelin converting enzyme (ECE) was partially purified from porcine aortic endothelin cells via DE52 anion exchange column chromatography, and described in Anal. Biochem. 212, 434-436 (1993)] to quantify its activity via radioimmunoassay. Alternatively, natural enzymes can be replaced with recombinant forms of ECE, as described, for example, in Cell 78, 473-485 (1994). Human ECE-1 has been described in several documents (Schmidt, M. et al. FEBS Letters, 1994, 356, 238-243; Kaw, S .; Emoto, N .; Jeng, A .; Yanagisawa, M. 4th Int.Conf.on Endothelin; April 23-25, London (UK), 1995; C6; Valdenaire, O. et al. J. Biol. Chem. 1995, 270, 29794-29798; Shimada, K. et al. Biochem Biophys.Res.Commun., 1995, 207, 807-812). Through radioimmunoassay to determine ET-1 formed from large ET-1, Biochem. Mol. Biol. Int. 31, (5), 861-867 (1993)] can be used to determine the amount of ECE inhibition.

별법으로, 하기와 같이 재조합 인간 ECE-1 (rhECE-1)을 사용할 수 있다.Alternatively, recombinant human ECE-1 (rhECE-1) can be used as follows.

재조합 인간 엔도텔린 전환 효소-1 (rhECE-1; Kaw, S.; Emoto, N.; Jeng, A.; Yanagisawa, M. 4th Int. Conf. on Endothelin; April 23-25, London (UK), 1995; C6)을 발현하는 중국 햄스터 난소 세포를 10% 소 태아 혈청 및 1x 항생제-항진균제를 함유하는 DMEM/F12 배지에서 배양한다. 세포를 긁어서(scraping) 수확하고, 원심분리를 통해 펠렛화하고, 4℃에서 완충액 2 mL/세포 1 mL의 비율로 MgCl₂5 mM, 펩스타틴 A 1 μM, 루펩틴 100 μM, PMSF 1 mM 및 Tris 20 mM (pH 7.0)를 함유하는 완충액으로 균질화한다. 세포 파편을 간단한 원심분리를 통해 제거하고, 상청액을 100,000 x g에서 30분 동안 원심분리한다. 생성된 펠렛을 약 15 mg/mL의 단백질 농도에서 NaCl 200 mM 및 Tes 50 mM (pH 7.0)을 함유하는 완충액으로 재현탁시키고, -80℃에서 부분 시료로 나누어 저장한다.Recombinant human endothelin converting enzyme-1 (rhECE-1; Kaw, S .; Emoto, N .; Jeng, A .; Yanagisawa, M. 4th Int. Conf. On Endothelin; April 23-25, London (UK), 1995; Chinese hamster ovary cells expressing C6) are cultured in DMEM / F12 medium containing 10% fetal bovine serum and 1 × antibiotic-antifungal agent. Scraping cells and harvesting, pelleting via centrifugation, MgCl ₂ 5 mM, pepstatin A 1 μM, lupeptin 100 μM, PMSF 1 mM and at 4 ° C. at a ratio of 2 mL / cell 1 mL of buffer and Homogenize with buffer containing Tris 20 mM, pH 7.0. Cell debris is removed by simple centrifugation and the supernatant is centrifuged at 100,000 × g for 30 minutes. The resulting pellet is resuspended in a buffer containing 200 mM NaCl and 50 mM Tes (pH 7.0) at a protein concentration of about 15 mg / mL and stored in portions at −80 ° C. in portions.

ECE-1 활성 억제 효과를 평가하기 위해, 단백질 10 μg을 실온에서 TES 50 mM (pH 7.0) 및 0.005% 트리톤 X-100 10 μL로 목적하는 농도의 화합물로 예비 배양한다. 다음, 인간 거대 ET-1 (5 μL)을 0.2 μM 최종 농도물에 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 2시간 동안 37℃에서 배양한다. 인산염-완충된 염수 중의 0.1% 트리톤 X-100, 0.2% 소 혈청 알부민 및 0.02% NaN₃을 함유하는 방사선 면역 측정용 (RIA) 완충액 500 μL를 첨가하여 반응을 중단시킨다.To assess the effect of inhibiting ECE-1 activity, 10 μg of protein is pre-incubated with the desired concentration of compound in 50 mM TES (pH 7.0) and 0.005% Triton X-100 10 μL at room temperature. Human macro ET-1 (5 μL) is then added to the 0.2 μM final concentration and the reaction mixture is incubated at 37 ° C. for an additional 2 hours. The reaction is stopped by adding 500 μL of radioimmunoassay (RIA) buffer containing 0.1% Triton X-100, 0.2% bovine serum albumin and 0.02% NaN ₃ in phosphate-buffered saline.

상기 효소 분석으로부터 수득된 희석된 샘플 (200 μL)을 [¹²⁵I]ET-1 (10,000 cpm/튜브) 25μL 및 ET-1의 카르복실 말단 트립토판을 특이적으로 인식하는 1:20,000-배 희석된 토끼 항체 25 μL를 이용하여 밤새 4℃에서 배양한다. 다음, 자석 비드 (70 μg)에 커플링된 염소 항-토끼 항체를 각 튜브에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 더 배양한다. 비드를 자석 랙(rack)을 이용하여 펠렛화한다. 상청액을 기울여 따르고, 펠렛 중에서의 방사선 활성을 감마 계수기로 계수한다. 전체 비특이적 결합을 각각 방사선 비활성 ET-1 및 항-ET 항체의 부재하에 측정한다. 이러한 조건하에, IC₅₀값이 21±2 및 260,000±66,000 fmol (평균 ±SEM, n = 3 - 5)인 항체에 결합하는 [¹²⁵I]ET-1를 각각 ET-1 및 거대 ET-1으로 교체한다.Diluted samples (200 μL) obtained from the above enzyme assay were diluted 1: 20,000-fold to specifically recognize 25 μL of [ ¹²⁵ I] ET-1 (10,000 cpm / tube) and carboxyl end tryptophan of ET-1. Incubate overnight at 4 ° C. using 25 μL rabbit antibody. Next, goat anti-rabbit antibody coupled to magnetic beads (70 μg) is added to each tube and the reaction mixture is incubated for another 30 minutes at room temperature. Beads are pelleted using a magnetic rack. The supernatant is decanted and the radioactivity in the pellet is counted with a gamma counter. Total nonspecific binding is measured in the absence of radiation inactive ET-1 and anti-ET antibodies, respectively. Under these conditions, [ ¹²⁵ I] ET-1, which binds to an antibody with IC ₅₀ values of 21 ± 2 and 260,000 ± 66,000 fmol (mean ± SEM, n = 3-5), is converted to ET-1 and macro ET-1, respectively. Replace.

억제제의 IC₅₀값을 측정하기 위해, 각 억제제의 농도-반응 곡선을 결정한다. 1-사이트 모델에 데이타를 맞추기 위해 ALLFIT 프로그램의 IBM-호환 버젼을 이용한다.To determine the IC ₅₀ values of inhibitors, the concentration-response curves of each inhibitor are determined. Use the IBM-compatible version of the ALLFIT program to fit the data into the one-site model.

시험관 내 시험은 Y가 5-테트라졸릴 또는 카르복실인 화합물에 가장 적절하다.In vitro tests are most appropriate for compounds wherein Y is 5-tetrazolyl or carboxyl.

본 발명의 설명에서, 실시예 5j의 화합물이 rh-ECE-1 억제에 대한 시험관 내 분석에서 약 11 nM의 IC₅₀값을 나타낸다.In the description of the invention, the compound of Example 5j shows an IC ₅₀ value of about 11 nM in an in vitro assay for rh-ECE-1 inhibition.

엔도텔린 전환 효소 억제 효과는 또한 하기 기재된 것과 같이 마취되거나 의식이 있는 래트에서 거대 ET-1-유도된 혈압상승 반응의 억제를 측정함으로써 생체 내 시험으로 입증될 수 있다. 거대 ET-1를 시도하여 나타난 혈압상승 반응을 억제하는 효과는 문헌[Biochem. Mol. Biol. Int. 31, (5), 861-867 (1993)]에 기재된 것과 같이 스프라구-돌리 (Sprague-Dawley) 래트에서 측정한다. 그 결과는 비히클에 대한 거대 ET-1-유도된 혈압 상승 반응의 억제율로 표현된다.Endothelin converting enzyme inhibitory effects can also be demonstrated in vivo by measuring inhibition of the large ET-1-induced blood pressure elevation response in anesthetized or conscious rats as described below. The effects of inhibiting the blood pressure elevation response seen with the attempt of giant ET-1 are described in Biochem. Mol. Biol. Int. 31, (5), 861-867 (1993)] are measured in Sprague-Dawley rats. The result is expressed as the inhibition rate of the large ET-1-induced blood pressure elevation response to the vehicle.

수컷 스프라구-돌리 래트를 인택신 (Inactin) (100 mg/kg i.p.)으로 마취시키고, 평균 동맥 혈압(MAP)을 측정하고 화합물을 투여하기 위해 각각 대퇴부 동맥과 정맥에 카테터를 삽입한다. 기관형성술을 수행하고, 공기 통로 개방을 위해 캐뉼러를 기관에 삽입한다. 가열 블랭킷을 이용하여 동물의 체온을 37±1℃로 유지시킨다. 수술 후, 클로리손다민 (3 mg/kg i.v.)으로 자율 신경전달을 방해하기 전에 MAP를 안정화시킨다. 다음, 래트에게 10 mg/kg i.v.로 시험 화합물 또는 비히클을 투여하고, 거대 ET-1 (1 nmol/kg i.v.)를 15분 및 90분 후에 시도한다. 일반적으로, 시험 화합물 또는 비히클 투여된 동물에서 거대 ET-1에 의해 생성된 MAP 최대 증가량을 데이터를 기록한다.Male Sprague-Dawley rats are anesthetized with Inactin (100 mg / kg i.p.) and catheter is inserted into the femoral artery and vein, respectively, to measure mean arterial blood pressure (MAP) and administer the compound. Tracheostomy is performed and a cannula is inserted into the trachea to open the air passages. The body temperature of the animals is maintained at 37 ± 1 ° C. using a heating blanket. After surgery, Chlorisondamine (3 mg / kg i.v.) stabilizes MAP before disrupting autonomic neurotransmission. Rats are then administered test compound or vehicle at 10 mg / kg i.v. and giant ET-1 (1 nmol / kg i.v.) is tried after 15 and 90 minutes. In general, data is recorded for the maximum increase in MAP produced by giant ET-1 in test compounds or vehicle administered animals.

수컷 스프라구-돌리 래트를 메토헥시탈 소듐(75 mg/kg i.p.)으로 마취시키고, 평균 동맥 혈압 (MAP)을 측정하고 약물을 투여하기 위해 각각 대퇴부 동맥 및 정맥에 카테터를 삽입힌다. 의식을 회복한 후 래트가 자유롭게 움직일 수 있도록 카테터를 회전 고리 시스템으로 잇는다. 연구를 시작하기 전 24시간 동안 래트가 이 과정을 거치게 한다. 다음 날, 대퇴부 동맥 카테터를 통해 MAP를 측정하고, 시험 화합물 또는 비히클을 대퇴부 정맥을 통해 투여한다. 투여 후, 동물에게 여러 번 1 nmol/kg i.v.로 거대 ET-1를 시도한다. 투여량 및 섭생법에 따라 적절한 워쉬아웃(washout) 기간을 거친 후, 다른 투여량으로 시험 화합물 또는 비히클을 투여할 수 있다. 일반적으로, 데이타는 비히클에 대한 시험 화합물이 투여된 동물에서 거대 ET-1에 의해 형성된 MAP 변화율을 2분 간격으로 기록한다.Male Sprague-Dawley rats are anesthetized with methohexital sodium (75 mg / kg i.p.) and catheter is inserted into the femoral artery and vein, respectively, to measure mean arterial blood pressure (MAP) and administer the drug. After restoring the consciousness, the catheter is connected to the rotating loop system so that the rat can move freely. Allow the rat to go through this process for 24 hours before starting the study. The next day, the MAP is measured via the femoral artery catheter and the test compound or vehicle is administered through the femoral vein. After administration, animals are attempted large ET-1 at 1 nmol / kg i.v. several times. After an appropriate washout period, depending on the dosage and regimen, the test compound or vehicle may be administered at other dosages. In general, the data records the rate of change of MAP formed by giant ET-1 in animals administered the test compound for vehicle at two minute intervals.

ECE 억제 효과는 문헌[Biochem. Biophys. Res. Commun. 204, 407-412 (1994)]에 기재된 것과 같이 자발적 고혈압을 앓는 의식이 있는 래트 (SHR)에서의 거대 ET-1 유도된 혈압상승 반응의 억제를 측정함으로써 생체 내 시험으로 입증된다.ECE inhibitory effects are described in Biochem. Biophys. Res. Commun. 204, 407-412 (1994), is demonstrated in vivo by measuring the inhibition of giant ET-1 induced blood pressure elevation responses in conscious rats suffering from spontaneous hypertension (SHR).

수컷 SHR (연령 16-18)에 삼투압 미니펌프 이식된 피하로 시험 화합물 또는 비히클 (1 M NaHCO₃)을 투여한다. 5일 째 되는 날, MAP 측정 및 시험 화합물 투여를 위해 각각 대퇴부 동맥 및 정맥 카테터를 마치된 래트에게 삽입한다. 48시간의 회복 기간 후, 혈압 변환기에 연결된 동맥 카테터를 통해 MAP를 기록하였다(7일째). 클로리손다민 (10/kg i.v.)을 이용하여 신경절 봉쇄를 수행하기 전 30분 동안 혈압 및 혈류속도를 안정화시킨다. 대략 15분 후, 거대 ET-1의 환약 투여량 (0.25 nmol/kg i.v.)을 비히클 및 시험 화합물 처치된 래트에 투여한다. 다음, 거대 ET-1에 반응한 혈압 변화를 2-방향 아노바(ANOVA)를 이용하여 투여 후 1, 5, 10, 15, 30 및 60 분 후에 두 군의 래트에 대해 비교하였다.Male SHR (age 16-18) is administered subcutaneously with an osmotic minipump implanted test compound or vehicle (1 M NaHCO ₃ ). On day 5, femoral arterial and venous catheters are inserted into the treated rats, respectively, for MAP measurement and test compound administration. After a 48 hour recovery period, MAP was recorded via arterial catheter connected to blood pressure transducer (day 7). Chlorisondamine (10 / kg iv) is used to stabilize blood pressure and blood flow rate for 30 minutes prior to ganglion blockade. After approximately 15 minutes, a pill dose of large ET-1 (0.25 nmol / kg iv) is administered to vehicle and test compound treated rats. Blood pressure changes in response to giant ET-1 were then compared to two groups of rats 1, 5, 10, 15, 30 and 60 minutes after administration using 2-way ANOVA.

본 발명의 화합물은 심혈관 수축을 억제하고, 뇌경련의 치료 및 경감에 유용하다. 즉, 이들은 뇌혈관경련이 일어나는 증상의 치료 및 경감에 유용하다. 이러한 증상으로는 뇌졸중, 뇌허혈, 급성 및 외상성 뇌손상, 뇌출혈, 특히 동맥류 지주막하 출혈뿐 아니라, 편두통이 포함된다.The compounds of the present invention inhibit cardiovascular contraction and are useful for the treatment and alleviation of cramps. That is, they are useful for the treatment and alleviation of the symptoms of cerebrovascular spasms. Such symptoms include migraine, as well as stroke, cerebral ischemia, acute and traumatic brain injury, cerebral hemorrhage, in particular subarachnoid hemorrhage.

토끼에서 실험적으로 유도된 기부 뇌동맥 수축을 억제하는 것을 측정함으로써 뇌혈관경련을 억제하는 것이 입증된다(문헌[Caner et al., J. Neurosurg., 1996, 85, 917-922]).Inhibiting cerebrovascular spasm is demonstrated by measuring inhibition of experimentally induced basal cerebral artery contraction in rabbits (Caner et al., J. Neurosurg., 1996, 85, 917-922).

ET-1 유도된 기관지 수축 모델에 대한 효과를 측정함으로써 기관지에 대한 효과를 입증할 수 있다.The effect on bronchus can be demonstrated by measuring the effect on the ET-1 induced bronchial contraction model.

또한, 본 발명의 화합물은 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 및 중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제 활성을 가진다. 이를 입증하는 시험이 거명을 통해 본 명세서에 포함되는 미국 특허 제5,506,244호에 기재되어 있다.In addition, the compound of the present invention has angiotensin converting enzyme (ACE) and neutral endopeptidase (NEP) inhibitory activity. Tests to demonstrate this are described in US Pat. No. 5,506,244, which is incorporated herein by reference.

합한 효과는 예를 들어, 포유동물에서 고혈압과 같은 심혈관 질환, 울혈성 심부전증 및 신부전증의 치료에 유용하다.The combined effect is useful for the treatment of cardiovascular diseases such as hypertension, congestive heart failure and renal failure, for example in mammals.

일반적으로, 본 발명의 화합물은 미국 특허 제5,506,244호에 기재된 방법에 따라, 특히 하기 기재되고 설명된 방법을 이용하여 제조될 수 있다.In general, the compounds of the present invention can be prepared according to the methods described in US Pat. No. 5,506,244, in particular using the methods described and described below.

(a) 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 카르복실산 또는 그의 반응성 관능성 유도체와 축합시키거나,(a) condensing a compound of formula IV with a carboxylic acid of formula V or a reactive functional derivative thereof

(상기 식에서, R, m, A, R₂및 R₃은 상기 정의된 것과 같고, Y'는 N-보호된 5-테트라졸릴 또는 에스테르화 카르복실이고, R₁'는 불안정한 S-보호기, 예컨대 t-부틸 또는 임의로 치환된 벤질임)Wherein R, m, A, R ₂ and R ₃ are as defined above, Y 'is N-protected 5-tetrazolyl or esterified carboxyl and R ₁ ' is an unstable S-protecting group such as t-butyl or optionally substituted benzyl)

(b) 화학식 VI의 화합물 또는 그의 반응성 관능성 유도체를 화학식 VII의 화합물과 축합시키거나, 또는(b) condensing a compound of formula VI or a reactive functional derivative thereof with a compound of formula VII, or

(상기 식에서, A, R, R₁', R₂, R₃, m, X 및 Y'는 상기 정의된 것과 같음)Wherein A, R, R ₁ ', R ₂ , R ₃ , m, X and Y' are as defined above.

(c) 염기성 조건하에 화학식 VIII의 화합물을 화학식 IX의 화합물과 축합시키고,(c) condensing the compound of formula VIII with the compound of formula IX under basic conditions,

R₁'SHR ₁ 'SH

(상기 식에서, R, A, R₂, R₃및 Y'는 상기 정의된 것과 같고, Z는 이탈기로서 반응성 에스테르화 히드록실기(예, 클로로 또는 브로모와 같은 할로)이고, R₁'는 불안정한 S-보호기, 예컨대 아실, t-부틸 또는 임의로 치환된 벤질임)Wherein R, A, R ₂ , R ₃ and Y 'are as defined above, Z is a reactive esterified hydroxyl group (e.g. halo such as chloro or bromo) as leaving group, and R ₁ ' is Labile S-protecting groups such as acyl, t-butyl or optionally substituted benzyl)

R₁'가 임의로 치환된 벤질인 생성물을 R₁이 수소인 화학식 I의 화합물로 전환시키는 방법이며, 이 방법에서 모든 방해되는 반응성기(들)을 일시적으로 보호하고, 상기 보호기(들)을 제거한 다음, 생성된 본 발명의 화합물을 단리할 수도 있고, 경우에 따라 임의의 생성된 본 발명의 화합물을 또다른 본 발명의 화합물로 전환시키고(거나), 경우에 따라 유리 카르복실산 관능기를 제약상 허용가능한 에스테르 유도체로 전환하거나 생성된 에스테르를 유리 산 또는 또다른 에스테르 유도체로 전환시키고(거나), 경우에 따라 생성된 유리 화합물을 염으로 전환시키거나 생성된 염을 유리 화합물 또는 또다른 염으로 전환시키고(거나), 경우에 따라 수득된 이성질체 또는 라세미 혼합물을 단일 이성질체 또는 라세미체로 분리하고(거나), 경우에 따라 수득된 라세미체를 광학 대장체로 분해한다.A process for converting a product wherein R ₁ ′ is optionally substituted benzyl to a compound of formula I wherein R ₁ is hydrogen, wherein the process temporarily protects all of the disturbing reactive group (s) and removes the protecting group (s) The resulting compounds of the invention may then be isolated, optionally converting any resulting compounds of the invention into another compound of the invention, and / or optionally free carboxylic acid functionality. Converting an acceptable ester derivative or converting the resulting ester into a free acid or another ester derivative, and optionally converting the resulting free compound into a salt or converting the resulting salt into a free compound or another salt And / or optionally separate the obtained isomer or racemic mixture into single isomers or racemates and / or optionally The semi body is decomposed into an optical colon.

본 명세서에 기재된 방법으로 본 발명의 화합물로 전환되는 출발 화합물 및 중간체에서, 티올, 카르복실, 아미노 및 히드록실기와 같은 존재하는 관능기를 보통 유기 화학에서 제조되는 통상적인 보호기로 임의로 보호한다. 보호된 티올, 카르복실, 아미노 및 히드록실기는 온화한 조건하에 유리 티올, 카르복실, 아미노 및 히드록실기로 다른 부반응을 수반하지 않고 전환될 수 있다.In the starting compounds and intermediates which are converted to the compounds of the invention by the methods described herein, the functional groups present, such as thiols, carboxyl, amino and hydroxyl groups, are optionally protected with conventional protecting groups usually prepared in organic chemistry. Protected thiol, carboxyl, amino and hydroxyl groups can be converted under mild conditions without involving other side reactions with free thiol, carboxyl, amino and hydroxyl groups.

보호기를 도입하는 목적은, 목적하는 화학적 변형을 수행하는데 사용되는 조건하에 반응 성분과의 목적하지 않은 반응으로부터 관능기를 보호하는 것이다. 특정 반응을 위한 보호기의 필요 및 선택은 당업자에게 공지되어 있고, 보호될 관능기(티올, 카르복실, 아미노기 등)의 특성, 치환기가 있는 분자의 구조 및 안정성, 및 반응 조건에 따라 다르다.The purpose of introducing a protecting group is to protect the functional group from an undesired reaction with the reaction component under the conditions used to effect the desired chemical modification. The need and selection of protecting groups for a particular reaction is known to those skilled in the art and depends on the nature of the functional group (thiol, carboxyl, amino group, etc.) to be protected, the structure and stability of the molecule with substituents, and the reaction conditions.

이들 조건을 충족하는 널리 공지된 보호기, 그의 도입 및 제거방법이 예를 들어 문헌[J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, N.Y. 1973], 문헌[T. W. Greene 및 P.G.M. Woots, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, N.Y. 1991], 문헌["The Peptides", Vol. I, Schroeder and Luebke, Academic Press, London, N.Y., 1965] 및 문헌[P. J. Kocienski, "Protecting Groups", Thieme, N.Y. 1994]에 기재되어 있다.Well-known protecting groups which meet these conditions, methods for their introduction and removal are described, for example, in J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, N.Y. 1973, T. W. Greene and P.G.M. Woots, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, N.Y. 1991, "The Peptides", Vol. I, Schroeder and Luebke, Academic Press, London, N.Y., 1965 and P. J. Kocienski, "Protecting Groups", Thieme, N.Y. 1994).

5-테트라졸릴 화합물의 제조를 위한 적합한 보호기는 테트라졸 화학에 통상 사용되는 보호기, 특히 트리페닐메틸, 4-니트로벤질과 같은 불포화 또는 포화 (예컨대 니트로-치환된) 벤질, 메톡시- 및 에톡시메틸과 같은 저급 알콕시메틸, 또한 1-에톡시에틸, 메틸티오메틸과 같은 저급 알킬티오메틸, 트리-저급 알킬실릴과 같은 실릴, 예컨대 디메틸-tert-부틸- 및 트리이소프로필-실릴, 2-시아노에틸, 2-메톡시에톡시메틸과 같은 저급 알콕시-저급 알콕시-메틸, 벤질옥시메틸 및 페나실이다.Suitable protecting groups for the preparation of the 5-tetrazolyl compounds are protecting groups commonly used in tetrazole chemistry, especially unsaturated or saturated (eg nitro-substituted) benzyl, methoxy- and ethoxy such as triphenylmethyl, 4-nitrobenzyl Lower alkoxymethyl, such as methyl, also 1-ethoxyethyl, lower alkylthiomethyl, such as methylthiomethyl, silyl, such as tri-lower alkylsilyl, such as dimethyl-tert-butyl- and triisopropyl-silyl, 2-cya Lower alkoxy-lower alkoxy-methyl, benzyloxymethyl and phenacyl such as noethyl, 2-methoxyethoxymethyl.

공지된 방법에 따라 보호기를 제거한다. 예를 들어, 트리페닐메틸기는 특히 산의 존재하에 가수분해하거나, 수소첨가 촉매의 존재하에 가수소분해하여 통상 제거하고, 4-니트로벤질은 예를 들어 수소첨가 촉매의 존재하에 가수소분해를 통해 제거하고, 메톡시- 또는 에톡시-메틸은 예를 들어 트리에틸- 또는 트리부틸-틴 브롬화물과 같은 트리-저급 알킬-틴 브롬화물로 처리하여 제거하고, 메틸티오메틸은 예를 들어 트리플루오로아세트산으로 처리하여 제거하고, 실릴 라디칼은 예를 들어 플루오르화 테트라-저급 알킬-암모늄, 예컨대 플루오르화 테트라부틸암모늄 또는 알칼리 금속 플루오르화물, 예컨대 플루오르화 나트륨과 같은 플루오르화물로 처리하여 제거하고, 2-시아노에틸은 예를 들어 수산화나트륨 용액으로 가수분해하여 제거하고, 2-메톡시에톡시메틸은 예를 들어 염산으로 가수분해하여 제거하고, 벤질옥시메틸 및 페나실은 예를 들어 수소첨가 촉매의 존재하에 가수소분해하여 제거한다.Remove the protecting group according to known methods. For example, triphenylmethyl groups are usually removed by hydrolysis, particularly in the presence of acids, or by hydrogenolysis in the presence of hydrogenation catalysts, and 4-nitrobenzyl, for example, via hydrogenolysis in the presence of hydrogenation catalysts. Methoxy- or ethoxy-methyl is removed by treatment with a tri-lower alkyl-tin bromide such as, for example, triethyl- or tributyl-tin bromide, methylthiomethyl for example By treatment with roacetic acid, the silyl radical is removed by treatment with a fluoride such as, for example, a fluorinated tetra-lower alkyl-ammonium, such as tetrabutylammonium fluoride or an alkali metal fluoride, such as sodium fluoride, 2-sia Noethyl is removed, for example, by hydrolysis with sodium hydroxide solution, and 2-methoxyethoxymethyl is, for example, hydrolyzed with hydrochloric acid. It will be removed, and benzyloxymethyl and phenacyl fact, for example, removed by hydrogenolysis in the presence of a hydrogenation catalyst.

유사한 보호된 아미드가 상응하는 N-치환된 테트라졸로 전환됨으로써 바람직하게 도입되는 테트라졸 보호기는 예를 들어 시아노에틸, p-니트로페닐에틸, 저급 알콕시카르보닐에틸, 페닐술포닐에틸 등이다. 이러한 테트라졸 보호기는 비활성 용매 중에서 DBN (1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔), 아미딘, 알칼리 금속 탄산염 또는 알콕시드, 예컨대 탄산칼륨, t-부톡시화칼륨, 메톡시화나트륨과 같은 염기와의 레트로-마이클 보호기 제거반응(retro-Michael deblocking reaction)을 통해 제거될 수 있다.Tetrazol protecting groups which are preferably introduced by the conversion of similar protected amides to the corresponding N-substituted tetrazole are, for example, cyanoethyl, p-nitrophenylethyl, lower alkoxycarbonylethyl, phenylsulfonylethyl and the like. Such tetrazole protecting groups are DBN (1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene), amidine, alkali metal carbonates or alkoxides such as potassium carbonate, potassium t-butoxylated, methoxide in an inert solvent It can be removed via a retro-Michael deblocking reaction with a base such as sodium citrate.

아미노 보호기는 바람직하게는 t-부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐이다.The amino protecting group is preferably t-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl.

술프히드릴 보호기는 바람직하게는 저급 알카노일, 예컨대 아세틸이다.The sulfhydryl protecting group is preferably a lower alkanoyl such as acetyl.

화학식 IV의 아민을 화학식 V의 산 또는 그의 반응성 관능성 유도체와 축합시키는 방법 (a)에 따른 본 발명의 화합물은 펩티드 합성 분야에 널리 공지된 방법을 통해 제조된다.Compounds of the invention according to process (a) for condensing an amine of formula IV with an acid of formula V or a reactive functional derivative thereof are prepared via methods well known in the art of peptide synthesis.

화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 유리 카르복실산과 축합시키는 방법 (a)는 유리하게는 축합제, 예컨대 디시클로헥실카르보디이미드 또는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드, 및 히드록시벤조트라이졸, 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸, 클로로디메톡시트리아졸 또는 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP 시약), 및 트리에틸아민 또는 N-메틸모르폴린의 존재하에 디메틸포름아미드 또는 염화메틸렌과 같은 비활성 용매 중에서 바람직하게는 실온에서 수행한다.The process (a) of condensing a compound of formula IV with a free carboxylic acid of formula V is advantageously a condensing agent such as dicyclohexylcarbodiimide or N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide And hydroxybenzotriazole, 1-hydroxy-7-azabenzotriazole, chlorodimethoxytriazole or benzotriazol-1-yloxy-tris- (dimethylamino) -phosphonium hexafluorophosphate (BOP Reagents) and inert solvents such as dimethylformamide or methylene chloride in the presence of triethylamine or N-methylmorpholine, preferably at room temperature.

화학식 IV의 화합물과 산 할로겐화물, 유리하게는 산 염화물, 또는 혼합 무수물 형태의 화학식 V의 산의 반응성 관능성 유도체의 축합반응은 톨루엔 또는 염화메틸렌과 같은 비활성 용매 중에서 유리하게는 염기, 예컨대 탄산칼륨과 같은 무기 염기 또는 트리에틸아민, N-메틸모르폴린 또는 피리딘과 같은 유기 염기의 존재하에 바람직하게는 실온에서 수행된다.Condensation of a compound of formula IV with a reactive functional derivative of an acid halide, advantageously an acid chloride, or a mixed anhydride in the form of an acid of formula V is advantageously carried out in an inert solvent such as toluene or methylene chloride, preferably in a base such as potassium carbonate. In the presence of an inorganic base such as or an organic base such as triethylamine, N-methylmorpholine or pyridine, it is preferably carried out at room temperature.

화학식 V의 카르복실산의 반응성 관능성 유도체는 바람직하게는 산 할로겐화물(예, 산 염화물) 및 혼합 무수물, 예컨대 피발로일 또는 이소부틸옥시카르보닐 무수물, 또는 활성 에스테르, 예컨대 벤조트리아졸, 7-아자벤조트리아졸 또는 헥사플루오로페닐 에스테르이다.Reactive functional derivatives of carboxylic acids of the formula (V) are preferably acid halides (eg acid chlorides) and mixed anhydrides such as pivaloyl or isobutyloxycarbonyl anhydride, or active esters such as benzotriazole, 7 Azabenzotriazole or hexafluorophenyl ester.

화학식 IV의 출발물질은 본 명세서에 기재되고 실시예에 설명된 방법에 따라 제조될 수 있다.Starting materials of formula IV can be prepared according to the methods described herein and described in the Examples.

화학식 IV의 출발물질의 제조방법은 화학식 X의 아미노산 에스테르를 화학식 XI의 적절한 N-보호된 환형 아미노산 (또는 반응성 관능성 유도체)으로 아실화시켜 화학식 IV의 상응하는 N-보호된 화합물을 수득하는 것과 관련이 있다.The process for preparing the starting material of formula IV comprises acylating the amino acid ester of formula X with the appropriate N-protected cyclic amino acid (or reactive functional derivative) of formula XI to obtain the corresponding N-protected compound of formula IV. It is related.

상기 식에서, A, R 및 Y'는 상기 정의된 것과 같고, R₅는 불안정한 아미노 보호기, 예컨대 t-부톡시카르보닐이다.Wherein A, R and Y 'are as defined above and R ₅ is an unstable amino protecting group such as t-butoxycarbonyl.

화학식 X의 화합물과 화학식 XI의 화합물의 축합반응은 펩티드 합성 분야에 널리 공지된 방법, 예컨대 화학식 IV의 화합물과 화학식 V의 화합물의 축합반응에 대해 상기 기재된 것과 같은 방법으로 수행된다. N-보호기는 당업자에게 널리 공지된 방법에 따라 제거되고, 예를 들어 t-부톡시카르보닐은 트리플루오로아세트산과 같은 무수산에 의해 제거된다.The condensation reaction of the compound of formula X with the compound of formula XI is carried out by methods well known in the art of peptide synthesis, such as those described above for the condensation of compounds of formula IV with compounds of formula V. N-protecting groups are removed according to methods well known to those skilled in the art, for example t-butoxycarbonyl is removed by anhydrous acids such as trifluoroacetic acid.

화학식 X 및 XI의 화합물의 출발 아미노산 및 에스테르는 당업자에게 공지되어 있거나, 또는 당업자에게 공지된 방법을 통해, 예를 들어 상응하는 무수물 또는 케톤으로부터 제조될 수 있다. 화학식 X의 α-아미노산은 바람직하게는 S-에난티오머로 수득된다. 에스테라제, 예컨대 알칼라제(alcalase)로 가수분해하여 N-아실 아미노산 에스테르를 분해함으로써 S-아미노산을 수득할 수 있다.Starting amino acids and esters of compounds of formula (X) and (XI) are known to those skilled in the art or can be prepared, for example, from the corresponding anhydrides or ketones by methods known to those skilled in the art. The α-amino acid of formula (X) is preferably obtained as S-enantiomer. S-amino acids can be obtained by hydrolysis with esterases such as alcalase to degrade the N-acyl amino acid esters.

화학식 V의 출발물질은 공지된 것이거나, 또는 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 출발물질을, 예를 들어 상응하는 라세미체 또는 광학 활성 α-아미노산을 α-브로모 유도체로 전환시킨 다음, 예를 들어 1993년 1월 27일 공개된 유럽 특허 제524,553호에 설명된 것과 같이 염기성 조건하에 이들을 적절한 티오 산 또는 임의로 치환된 벤질티올로 교체함으로써 수득할 수 있다. 최종 생성물의 S-탈벤질화 반응을 예를 들어 암모니아 중의 나트륨을 이용한 환원성 개열반응을 통해 수행한다. S-탈아실화반응을 예를 들어 묽은 수성 수산화나트륨 또는 수산화리튬을 이용한 염기 촉매 가수분해를 통해 수행한다.Starting materials of the formula (V) are known or can be prepared according to conventional methods. The starting material is for example converted to the corresponding racemate or optically active α-amino acid into an α-bromo derivative and then described, for example, in European Patent No. 524,553, published January 27, 1993. It can be obtained by replacing them with an appropriate thio acid or optionally substituted benzylthiol under basic conditions. S-debenzylation of the final product is carried out via a reductive cleavage reaction with, for example, sodium in ammonia. S-deacylation is carried out, for example, via base catalytic hydrolysis with dilute aqueous sodium hydroxide or lithium hydroxide.

화학식 VI의 산과 화학식 VII의 화합물을 축합시키는 방법 (b)에 따른 본 발명의 화합물은 방법 (a)와 유사한 방식으로 제조된다. 유사하게, 상기 기재된 것과 유사한 조건하에 화학식 V의 산과 화학식 XI의 환형 아미노산(R₅가 수소임)에 상응하는 에스테르를 축합시킨 다음, 카르복실 또는 테트라졸릴 보호기를 제거함으로써 화학식 VI의 출발물질을 제조한다.The compounds of the invention according to process (b) for condensing the acid of formula VI with the compound of formula VII are prepared in a similar manner to process (a). Similarly, starting materials of formula VI are prepared by condensing an acid of formula V with an ester corresponding to a cyclic amino acid of formula XI (wherein R ₅ is hydrogen) under conditions similar to those described above, followed by removal of carboxyl or tetrazolyl protecting groups. do.

화학식 VIII의 화합물의 이탈기 Z를 술프히드릴 유도체 R₁'-SH로 교체하는 것과 관련된 방법 (c)에 따른 본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 방법을 통해 제조된다.Compounds of the invention according to process (c) relating to replacing leaving group Z of the compound of formula VIII with sulfhydryl derivative R ₁ '-SH are prepared by methods known to those skilled in the art.

Z로 표현되는 반응성 에스테르화 히드록실기는 강한 무기산 또는 유기산에 의해 에스테르화된 히드록실기이다. 상응하는 Z기는 특히 할로, 예컨대 클로로, 브로모 또는 요오도, 술포닐옥시기, 예컨대 저급 알킬- 또는 아릴술포닐옥시기(예, (메탄-, 에탄-, 벤젠- 또는 톨루엔-)술포닐옥시기, 및 트리플루오로메틸술포닐옥시기이다.The reactive esterified hydroxyl group represented by Z is a hydroxyl group esterified by a strong inorganic or organic acid. Corresponding Z groups are in particular halo such as chloro, bromo or iodo, sulfonyloxy groups such as lower alkyl- or arylsulfonyloxy groups (eg (methane-, ethane-, benzene- or toluene-) sulfonyloxy groups, and Trifluoromethylsulfonyloxy group.

탄산칼륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 등과 같은 염기의 존재하에 실온 또는 상승된 온도에서 디메틸포름아미드, 염화메틸렌 또는 THF와 같은 비활성 용매 중에서 교체반응을 수행한다.The replacement is carried out in an inert solvent such as dimethylformamide, methylene chloride or THF at room temperature or at elevated temperature in the presence of a base such as potassium carbonate, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine and the like.

유사하게는, 방법 (a)에 기재된 조건하에 화학식 IV의 아미드 유도체를 화학식 XII의 산과 반응시킴으로써 화학식 VIII의 출발물질을 제조할 수 있다.Similarly, starting materials of formula (VIII) may be prepared by reacting an amide derivative of formula (IV) with an acid of formula (XII) under the conditions described in process (a).

상기 식에서, R₂, R₃및 Z는 상기 정의된 것과 같다.Wherein R ₂ , R ₃ and Z are as defined above.

예를 들어 Z가 브로모인 화학식 XII의 산은 당업자에게 널리 공지된 방법에 따라 상응하는 α-아미노산으로부터 제조될 수 있다. 화학식 XII의 임의적인 활성 산을 본 명세서에 기재된 광학 활성 α-아미노산으로부터 수득할 수 있다.For example, acids of formula (XII) in which Z is bromo may be prepared from the corresponding α-amino acids according to methods well known to those skilled in the art. Optional active acids of formula (XII) can be obtained from the optically active α-amino acids described herein.

하기 반응 순서는 방법 (c)에 대한 것이다.The following reaction sequence is for method (c).

A:A:

B: 별법으로, R이 비아릴, 예컨대 N-Boc-시클로루실-비아릴알라닌 유도체 (7)인 화합물을 촉매로 PdCl₂(dppf), 염기로 K₃PO₄, 용매로 DME 또는 THF를 사용하여 문헌[Carlson and Shieh (J. Org. Chem. 1992, 57, 379)]에 기재된 방법의 변형법에 따라 예를 들어, 2-[(1-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로펜탄카르보닐)-아미노]-3-(4-트리플루오로메탄술포닐옥시페닐)-프로피온산 에틸 에스테르 (14)와 다양한 아릴보론산을 스즈끼 커플링 반응(Suzuki coupling reactions)시켜 제조된다. 다음, 최종 생성물을 반응식 A에 따라 합성할 수 있다.B: Alternatively, PdCl ₂ (dppf) as the catalyst, K ₃ PO ₄ as the base, DME or THF as the solvent are used as a catalyst a compound wherein R is a biaryl such as N-Boc-cyclolusyl-biarylalanine derivative (7) According to a variant of the method described in Carlson and Shieh (J. Org. Chem. 1992, 57, 379), for example, 2-[(1-tert-butoxycarbonylamino-cyclopentanecarbonyl ) -Amino] -3- (4-trifluoromethanesulfonyloxyphenyl) -propionic acid ethyl ester (14) and various arylboronic acids are prepared by Suzuki coupling reactions. The final product can then be synthesized according to Scheme A.

C: R이 비아릴인 화합물에 대한 별법으로, 브롬산 (17)과 아미노 에스테르 염산염 (5)를 표준 커플링(상기 기재된 것과 같은 염화메틸렌 중의 DCC, HOAT, Et₃N)시킴을써 두번째 중간체인 브로모에스테르 (11)을 합성한다. 또한, 비아릴아미노 에스테르 염산염은 스즈끼 커플링 반응에 이어 가수분해함으로써 2-(벤즈히드릴리덴아미노)-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일-페닐]프로피온산 에틸 에스테르 (18)로부터 제조된다(문헌[Satoh, Y.; Gude, C.; Chan, K.; Firooznia, F. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 7645]).C: As an alternative to compounds in which R is biaryl, the second intermediate is prepared by subjecting bromic acid (17) and amino ester hydrochloride (5) to standard coupling (DCC, HOAT, Et ₃ N in methylene chloride as described above). Phosphorus bromoester (11) is synthesized. The biarylamino ester hydrochloride is also hydrolyzed following the Suzuki coupling reaction to yield 2- (benzhydrylideneamino) -3- [4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2 ] Dioxaborolan-2-yl-phenyl] propionic acid ethyl ester (18) (Satoh, Y .; Gude, C .; Chan, K .; Firooznia, F. Tetrahedron Lett. 1997, 38 , 7645]).

D: R이 비아릴인 화합물에 대해, N-Boc-시클로루실-비아릴알라닌 에스테르 중간체 (7)의 제조를 위한 별법은 반응식 B와 동일한 조건에 따라 예를 들어 2-[(1-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로펜탄카르보닐)-아미노]-3-(4-요오도페닐)-프로피온산 메틸 에스테르를 다양한 아릴보론산과 커플링시키는 것과 관련이 있다. 비아릴 중간체 (7)을 용매로 톨루엔 또는 디옥산을 사용하여 팔라듐 촉매 스틸 커플링 반응(Stille coupling reaction) 조건하에 요오도페닐 치환된 중간체 (19)를 다양한 아릴스탄네이트로 커플링시켜 수득할 수 있다.D: For compounds in which R is biaryl, alternatives for the preparation of the N-Boc-cyclosilyl-biarylalanine ester intermediate (7) can be carried out in accordance with the same conditions as in Scheme B, for example 2-[(1-tert- Butoxycarbonylamino-cyclopentanecarbonyl) -amino] -3- (4-iodophenyl) -propionic acid methyl ester is involved in coupling with various arylboronic acids. Biaryl intermediate (7) can be obtained by coupling iodophenyl substituted intermediate (19) with various arylstannates under palladium catalytic steel coupling reaction conditions using toluene or dioxane as solvent. have.

Y가 1H-5-테트라졸릴인 본 발명의 화합물을 화학식 X'의 테트라졸 유도체를 출발물질로하여 유사하게 제조한다.Compounds of the invention wherein Y is 1H-5-tetrazolyl are similarly prepared with tetrazole derivatives of formula X 'as starting material.

상기 식에서, R_p는 테트라졸 보호기(예컨대, 2-시아노에틸)이다.Wherein R _p is a tetrazole protecting group (eg 2-cyanoethyl).

먼저 상응하는 N-아실 아미노산을 N-R_p-치환된 아미드로 전환시킴으로써 화학식 X'의 테트라졸 출발물질을 제조한다. 다음, 테트라졸 고리 형성에 대해 당업자에게 공지된 조건하에, 예컨대 문헌[Tetrahedron Letters 1979, 491 and J. Org. Chem. 56, 2395 (1991)]에 기재된 조건하에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 및 트리페닐포스핀의 존재하에 생성된 아미드를 트리메틸실릴 아지드로 처리한다. N-아실기를 제거하여 화학식 X'의 출발물질을 수득한다.The tetrazole starting material of Formula X 'is prepared by first converting the corresponding N-acyl amino acids into NR _p -substituted amides. Next, under conditions known to those skilled in the art for tetrazole ring formation, see, eg, Tetrahedron Letters 1979, 491 and J. Org. Chem. 56, 2395 (1991), are treated with trimethylsilyl azide in the presence of the resulting amide in the presence of diisopropyl azodicarboxylate and triphenylphosphine. Removal of the N-acyl group yields the starting material of formula X '.

상기 기재된 방법 (c)에 대한 반응 순서에서, 테트라졸 보호기는 바람직하게는 브로모 중간체 형성 후 및 예를 들어 티오아세트산칼륨과의 반응 전에 제거된다.In the reaction sequence for process (c) described above, the tetrazole protecting group is preferably removed after bromo intermediate formation and prior to reaction with, for example, potassium thioacetate.

본 발명의 특정 화합물 및 중간체는 당업자에게 널리 공지된 일반적인 반응에 따라 서로 전환될 수 있다.Certain compounds and intermediates of the invention can be converted to one another according to general reactions well known to those skilled in the art.

유리 머캅탄은 아세토니트릴 또는 염화메틸렌과 같은 비활성 용매 중에서 바람직하게는 염화코발트(CoCl₂)의 존재하에 산 무수물 또는 상기 염화물과 같은 반응성 카르복실산 유도체(화학식 I에서 아실인 R₁에 상응함)와 반응시켜 S-아실 유도체로 전환될 수 있다.The free mercaptan is an acid anhydride or a reactive carboxylic acid derivative such as the chloride in the presence of an inert solvent such as acetonitrile or methylene chloride, preferably in the presence of cobalt chloride (CoCl ₂ ) (corresponding to R ₁ being acyl in formula I) Can be converted to S-acyl derivatives.

R₁이 수소인 유리 머캅탄은 예를 들어 공기 산화반응에 의해 또는 알콜 용액 중의 요오드와 같은 온화한 산화제 처리에 의해 상응하는 이황화물로 산화될 수 있다. 반대로, 이황화물은 예를 들어 보로수소화나트륨, 아연 및 아세트산 또는 트리부틸포스핀과 같은 환원제 처리에 의해 상응하는 머캅탄으로 환원될 수 있다.Free mercaptans wherein R ₁ is hydrogen can be oxidized to the corresponding disulfide by, for example, air oxidation or by mild oxidant treatment such as iodine in alcohol solution. In contrast, disulfides can be reduced to the corresponding mercaptans by treatment with reducing agents such as, for example, sodium borohydride, zinc and acetic acid or tributylphosphine.

카르복실산 에스테르는 당업자에게 공지된 방법에 따라 예를 들어 염기의 존재하에 에스테르화 알콜에 상응하는 할로겐화물과 또는 산 촉매의 존재하에 과량의 알콜과 카르복실산을 축합시킴으로써 제조된다.Carboxylic acid esters are prepared according to methods known to the person skilled in the art, for example by condensation of an excess of alcohol and carboxylic acid in the presence of an acid catalyst or with a halide corresponding to an esterified alcohol.

카르복실산 에스테르 및 S-아실 유도체는 예를 들어 알칼리 금속 탄산염 또는 수산화물과 같은 수성 알칼리를 이용하여 가수분해될 수 있다.Carboxylic acid esters and S-acyl derivatives can be hydrolyzed using, for example, aqueous alkalis such as alkali metal carbonates or hydroxides.

카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 방향족 화합물 또는 중간체를 본 명세서에 기재된 방법을 통해, 예를 들어 촉매 수소첨가반응을 통해 상응하는 알리시클릭 화합물 또는 중간체로 환원시킬 수 있다.Carbocyclic or heterocyclic aromatic compounds or intermediates may be reduced to the corresponding alicyclic compounds or intermediates via the methods described herein, for example via catalytic hydrogenation.

입체 이성질체 혼합물(예, 디아스테레오머)이 수득되는 경우에는, 분획 결정화 및 크로마토그래피 (예, 박층, 컬럼, 플래쉬 크로마토그래피)와 같은 공지된 방법을 통해 이들을 분리할 수 있다. d- 또는 l-(α-메틸벤질아민, 신코니딘, 신코닌, 퀴닌, 퀴니딘, 데히드로아비에틸아민, 브루신 또는 스트리크닌) 염 등의 분획 결정화를 통해 라세미체 유리 산을 광학 대장체로 분해할 수 있다. 디아스테레오머가 아닌 경우, 라세미 생성물을 먼저 광학 활성 시약(예컨대, 에스테르 형성을 위한 광학 활성 알콜)을 이용하여 디아스테레오머로 전환시킨 다음, 상기 기재된 방법으로 분리하고, 예를 들어 개개의 에난티오머로 가수분해할 수 있다. 라세미 생성물을 키랄 크로마토그래피, 예컨대 키랄 흡수제를 이용한 고압 액채 크로마토그래피를 통해, 또한 효소적 분해, 예컨대 알칼라제를 이용한 에스테르의 효소적 분해를 통해 분해할 수 있다.If stereoisomeric mixtures (eg diastereomers) are obtained, they can be separated by known methods such as fractional crystallization and chromatography (eg thin layer, column, flash chromatography). The optical mass of the racemate free acid can be obtained by fractional crystallization of d- or l- (α-methylbenzylamine, cynconidine, cinconine, quinine, quinidine, dehydroabiethylamine, brucin or stromin) salts Can be broken down into a sieve. If not a diastereomer, the racemic product is first converted to the diastereomer using an optically active reagent (eg, optically active alcohols for ester formation) and then separated by the method described above, eg with individual enantiomers. Can be hydrolyzed. The racemic product can be decomposed via chiral chromatography, such as high pressure liquor chromatography with a chiral absorbent, and also through enzymatic digestion such as enzymatic degradation of esters with alcalase.

상기 언급된 반응을 바람직하게는 시약 및 그의 용매에 비활성인 희석제, 촉매, 알칼리성 또는 산성 축합제 또는 상기 각각의 다른 제제 및(또는) 비활성 분위기의 존재 또는 부재하에 저온, 실온 또는 상승된 온도에서, 바람직하게는 사용된 용매의 비점에 가까운 온도에서 대기압 또는 대기압 이상에서 표준 방법에 따라 수행한다.The above-mentioned reaction is preferably carried out at low temperature, room temperature or elevated temperature in the presence or absence of a diluent, catalyst, alkaline or acid condensing agent or each of the other agents and / or inert atmospheres inert to the reagents and solvents thereof, Preferably carried out according to standard methods at atmospheric pressure or above atmospheric pressure at temperatures near the boiling point of the solvent used.

또한, 본 발명은 임의의 단계에서 수득가능한 중간 생성물을 출발물질로 사용하여 임의의 나머지 단계를 수행하거나, 또는 임의의 단계를 불연속적으로 수행하거나, 또는 반응 조건하에 출발물질을 형성하거나, 또는 반응 성분을 그의 염 또는 광학적으로 순수한 대장체 형태로 사용하는 상기 방법의 어떠한 변형법도 포함한다. 대부분 이들 출발물질은 상기 반응에 존재해야 한고, 이를 통해 바람직한 것으로 상기 기재된 이들 화합물을 형성한다.In addition, the present invention may be carried out using any intermediate step obtainable in any step as starting material, or performing any remaining steps discontinuously, forming a starting material under reaction conditions, or reacting. Any variation of the above method using the component in its salt or optically pure colon form is included. Most of these starting materials must be present in the reaction, thereby forming those compounds described above as preferred.

부가적으로, 본 발명은 포유동물에서 엔도텔린 전환 효소 억제용 및 예를 들어 엔도텔린 의존성 질병, 예컨대 고혈압, 심부전증과 같은 심혈관 질환, 급성 및 만성 신장병, 뇌졸중 및 뇌혈관경련뿐 아니라 기관지 천식, 발기부전증 및 장기 이식과 관련된 합병증 치료용 약제로서의 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 무독성 산부가염, 또는 그의 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.Additionally, the present invention provides for the inhibition of endothelin converting enzymes in mammals and for example, endothelin dependent diseases such as hypertension, cardiovascular diseases such as heart failure, acute and chronic kidney disease, stroke and cerebrovascular spasm as well as bronchial asthma, erection The present invention relates to the use of a compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable non-toxic acid addition salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof, as a medicament for treating complications associated with insufficiency and organ transplantation.

또한, 본 발명은 제약 조성물, 특히 엔도텔린 전환 효소 억제 활성을 갖는 제약 조성물의 제조에 있어서의 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.The invention also relates to the use of the compounds of the invention in the preparation of pharmaceutical compositions, in particular pharmaceutical compositions having endothelin converting enzyme inhibitory activity.

본 발명에 따른 제약 조성물은 유효량의 본 발명의 약리 활성 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 단독으로 또는 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체와 함께 포함하는, 엔도텔린 의존성 질병의 치료를 위해 인간을 비롯한 포유동물에 구강 또는 직장과 같은 경구, 경피 및 비경구 투여하기에 적합한 것이다.A pharmaceutical composition according to the invention comprises an effective amount of a pharmacologically active compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, alone or in combination with one or more pharmaceutically acceptable carriers, including humans for the treatment of endothelin dependent diseases. Suitable for oral, transdermal and parenteral administration such as oral or rectal to a mammal.

본 발명의 약리 활성 화합물은 그의 유효량과 경구 또는 비경구 투여에 적합한 부형제 또는 담체와의 접합물 또는 혼합물을 포함하는 제약 조성물의 제조에 유용하다. 활성 성분과 함께 a) 희석제, 예컨대 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로즈 및(또는) 글리신, b) 윤활제, 예컨대 실리카, 탈컴, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및(또는) 폴리에틸렌글리콜, 또한 정제를 위해서는 c) 결합제, 예컨대 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트래거캔쓰, 메틸셀룰로즈, 소듐 카르복시메틸셀룰로즈 및(또는) 폴리비닐피롤리돈, 경우에 따라 d) 붕괴제, 예컨대 전분, 아가, 알긴산 또는 그의 나트륨염, 또는 비등성 혼합물, 및(또는) e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제를 포함하는 정제 및 젤라틴 캡슐제가 바람직하다. 주사가능한 조성물은 바람직하게는 수성 등장액 또는 현탁제이고, 좌약은 지방산 에멀젼 또는 현탁액으로부터 유리하게 제조된다. 상기 조성물들은 살균되고(거나), 보존제, 안정제, 습윤제 또는 에멀젼제와 같은 보조제, 용액 프로모터, 삼투압 조절제 및(또는) 완충제를 함유할 수 있다. 또한, 조성물은 다른 치료 효과적 물질을 함유할 수 있다. 상기 조성물은 통상적인 혼합, 과립화 또는 피복 방법에 따라 제조되고, 약 0.1 내지 75%, 바람직하게는 약 1 내지 50%의 활성 성분을 함유한다.The pharmacologically active compounds of the present invention are useful for the preparation of pharmaceutical compositions comprising conjugates or mixtures thereof with an effective amount thereof and excipients or carriers suitable for oral or parenteral administration. Together with the active ingredient a) diluents such as lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and / or glycine, b) lubricants such as silica, talcum, stearic acid, magnesium or calcium salts thereof, and / or A) polyethylene glycol, also for tablets c) binders such as magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and / or polyvinylpyrrolidone, optionally d) disintegrant Preference is given to, for example, tablets and gelatin capsules comprising starch, agar, alginic acid or sodium salts thereof, or effervescent mixtures, and / or e) absorbents, colorants, flavors and sweeteners. Injectable compositions are preferably aqueous isotonic solutions or suspensions, and suppositories are advantageously prepared from fatty acid emulsions or suspensions. The compositions may be sterilized and / or contain adjuvant such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsions, solution promoters, osmotic pressure control agents and / or buffers. In addition, the composition may contain other therapeutically effective substances. The composition is prepared according to conventional mixing, granulating or coating methods and contains about 0.1 to 75%, preferably about 1 to 50% of the active ingredient.

경피 투여에 적합한 제제는 유효량의 본 발명의 화합물과 담체를 포함한다. 유리하게는, 담체는 개체의 피부를 통과하는 것을 돕는 흡수가능한 약리적으로 허용가능한 용매를 포함한다. 특징적으로, 경피용 기구는 지지 부재, 임의적인 담체와 함께 화합물을 함유하는 저장기구, 임의로 긴 시간에 걸쳐 소정의 제어된 속도로 수용자의 피부에 화합물을 전달하는 속도 제어 배리어 및 피부로부터 기구를 고정하는 수단을 포함하는 붕대 형태이다.Formulations suitable for transdermal administration include an effective amount of a compound of the invention and a carrier. Advantageously, the carrier comprises an absorbable pharmaceutically acceptable solvent that assists in passing through the skin of the individual. Characteristically, the transdermal device comprises a support member, a storage device containing the compound with an optional carrier, a rate control barrier that delivers the compound to the recipient's skin at a predetermined controlled rate, optionally over a long time, and the device secured from the skin. In the form of a bandage comprising a means.

약 50 내지 70kg의 포유동물에 대한 단위 투여량은 약 5 내지 100 mg의 활성 성분을 함유한다. 활성 화합물의 투여량은 온혈 동물(포유동물)의 종류, 체중, 연령 및 각각의 증상 및 투여 형태에 따라 결정된다.The unit dosage for about 50 to 70 kg of mammals contains about 5 to 100 mg of active ingredient. The dosage of active compound is determined according to the type, weight, age of the warm-blooded animal (mammal) and the respective symptoms and dosage forms.

하기 실시예는 본 발명을 상세히 설명하기 위한 것이고, 본 발명을 한정하지 않는다. 온도는 섭씨 온도를 나타낸다. 달리 언급하지 않는다면, 모든 증발과정은 감압하에서, 바람지하게는 약 15 내지 100 mmHg에서 이루어진다. 실온에서 589 nm (나트륨의 D 라인) 또는 실시예에 구체화된 다른 파장에서 광학적 회전을 측정한다.The following examples are intended to illustrate the invention in detail and do not limit the invention. The temperature represents degrees Celsius. Unless stated otherwise, all evaporation takes place under reduced pressure, preferably at about 15 to 100 mmHg. Optical rotation is measured at room temperature at 589 nm (D line of sodium) or at other wavelengths specified in the examples.

접두어 R 및 S는 각 비대칭 중심에서의 절대 구조를 나타내는데 사용된다. 본 명세서에 기재된 L-아미노는 S-배치에 상응한다. 실시예의 생성물에 지정된 입체 화학 구조는 각 구조식에서 통상적인 방식으로 제시된다.The prefixes R and S are used to denote the absolute structure at each asymmetric center. L-amino described herein corresponds to the S-batch. The stereochemical structures assigned to the products of the examples are presented in a conventional manner in each structural formula.

사용된 약어는 당업계에서 표준적인 것이고, 예를 들어 "BOP" 시약은 벤조트리아졸-1-일옥스-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트의 약어이고, HOAT는 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸의 약어이고, HOBT는 1-히드록시벤조트리아졸의 약어이고, EDCI는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드의 약어이고, DCC는 디시클로헥실카르보디이미드의 약어이다.Abbreviations used are standard in the art, for example, "BOP" reagent is an abbreviation for benzotriazol-1-ylox-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, and HOAT is 1-hydroxy- Abbreviation of 7-azabenzotriazole, HOBT is abbreviation of 1-hydroxybenzotriazole, EDCI is abbreviation of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, and DCC is dicyclohexyl It is an abbreviation of carbodiimide.

＜실시예 1: α-브로모카르복실산의 제조＞<Example 1: Production of α-bromocarboxylic acid>

(a) 실온에서 L-노르루신(αS-아미노헥산산) 5.00 g (38.1 mmol) 및 브롬화칼륨 22.7 g (191 mmol)을 물 50 mL에 용해시켰다. 다음, 수성 48% 브롬화수소산 10.8 mL (95.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 얼음/NaCl 욕조에서 -12℃로 냉각시켰다. 다음, 플라스크에 물 20 mL에 용해된 질산나트륨 3.16 g (45.7 mmol)을 함유한 추가의 깔때기를 장착하였다. 질산나트륨 용액을 30분에 걸쳐 반응 혼합물에 적가하였다. 질산나트륨 용액을 다 첨가한 후, 혼합물을 45분 더 교반하고, 별도의 깔때기로 옮기고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층들을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 상을 포화 수성 중아황산나트륨으로 3회 세척하고(황색 제거), 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜, 투명한 무색 오일 건조물을 수득하였고, 이를 고 진공하에 건조시켜 αS-브로모헥산산을 수득하였다.¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 10.4 (s, 1 H), 4.24 (t, 1 H), 1.92-2.17 (m, 2 H), 1.32-1.55 (m, 4 H, 0.93 (t, 3 H).(a) 5.00 g (38.1 mmol) of L-norleucine (αS-aminohexanoic acid) and 22.7 g (191 mmol) of potassium bromide were dissolved in 50 mL of water at room temperature. Then 10.8 mL (95.5 mmol) of aqueous 48% hydrobromic acid were added and the mixture was cooled to -12 ° C in an ice / NaCl bath. The flask was then equipped with an additional funnel containing 3.16 g (45.7 mmol) of sodium nitrate dissolved in 20 mL of water. Sodium nitrate solution was added dropwise to the reaction mixture over 30 minutes. After the addition of the sodium nitrate solution, the mixture was stirred for another 45 minutes, transferred to a separate funnel and diluted with ethyl acetate. The layers were separated and the aqueous phase extracted twice with ethyl acetate. The combined ethyl acetate phases were washed three times with saturated aqueous sodium bisulfite (yellow removal), dried over sodium sulphate and evaporated to give a clear colorless oil dry which was dried under high vacuum to afford αS-bromohexanoic acid. ¹ H NMR (250 MHz, CDCl ₃ ) δ 10.4 (s, 1 H), 4.24 (t, 1 H), 1.92-2.17 (m, 2 H), 1.32-1.55 (m, 4 H, 0.93 (t, 3 H).

유사한 방법으로 하기 화합물들을 제조하였다.The following compounds were prepared in a similar manner.

(b) αR-브로모헥산산;¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 9.80 (s, 1 H), 4.24 (t, 1 H), 1.81-2.26 (m, 2 H), 1.32-1.55 (m, 4 H), 0.93 (t, 3 H).(b) αR-bromohexanoic acid; ¹ H NMR (250 MHz, CDCl ₃ ) δ 9.80 (s, 1 H), 4.24 (t, 1 H), 1.81-2.26 (m, 2 H), 1.32-1.55 (m, 4 H), 0.93 (t , 3 H).

(c) αS-브로모-βR-메틸펜탄산;¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 10.88 (s, 1 H), 4.29 (d, 1 H), 1.86-2.09 (m, 0.5 H), 1.43-1.68 (m, 0.5 H), 1.24-1.43 (m, 2 H), 1.07 (d, 3 H), 0.95 (t, 3 H).(c) αS-bromo-βR-methylpentanoic acid; ¹ H NMR (250 MHz, CDCl ₃ ) δ 10.88 (s, 1 H), 4.29 (d, 1 H), 1.86-2.09 (m, 0.5 H), 1.43-1.68 (m, 0.5 H), 1.24-1.43 (m, 2H), 1.07 (d, 3H), 0.95 (t, 3H).

(d) αS-브로모-βS-메틸펜탄산;¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 10.35 (s, 1 H), 4.12 (d, 1 H), 1.98-2.10 (m, 0.5 H), 1.67-1.83 (m, 0.5 H), 1.24-1.48 (m, 2 H), 1.05 (d, 3 H), 0.92 (t, 3 H).(d) αS-bromo-βS-methylpentanoic acid; ¹ H NMR (250 MHz, CDCl ₃ ) δ 10.35 (s, 1 H), 4.12 (d, 1 H), 1.98-2.10 (m, 0.5 H), 1.67-1.83 (m, 0.5 H), 1.24-1.48 (m, 2H), 1.05 (d, 3H), 0.92 (t, 3H).

(e) αR-브로모-βR-메틸펜탄산;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 10.65 (s, 1 H), 4.11 (d, 1 H), 1.99-2.10 (m, 0.5 H), 1.67-1.80 (m, 0.5 H), 1.22-1.44 (m, 2 H), 1.04 (d, 3 H), 0.91 (t, 3 H).(e) αR-bromo-βR-methylpentanoic acid; ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ 10.65 (s, 1 H), 4.11 (d, 1 H), 1.99-2.10 (m, 0.5 H), 1.67-1.80 (m, 0.5 H), 1.22-1.44 (m, 2H), 1.04 (d, 3H), 0.91 (t, 3H).

(f) αR-브로모-βS-메틸펜탄산;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 10.15 (s, 1 H), 4.27 (d, 1 H), 1.90-2.06 (m, 0.5 H), 1.43-1.54 (m, 0.5 H), 1.22-1.38 (m, 2 H), 1.03 (d, 3 H), 0.93 (t, 3 H).(f) αR-bromo-βS-methylpentanoic acid; ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ 10.15 (s, 1 H), 4.27 (d, 1 H), 1.90-2.06 (m, 0.5 H), 1.43-1.54 (m, 0.5 H), 1.22-1.38 (m, 2H), 1.03 (d, 3H), 0.93 (t, 3H).

(g) αR-브로모-γ-메틸펜탄산;¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 9.81 (s, 1 H), 4.29 (d, 1 H), 1.92 (t, 2 H), 1.72-1.89 (m, 1 H), 0.97 (d, 3 H), 0.92 (d, 3 H).(g) αR-bromo-γ-methylpentanoic acid; ¹ H NMR (250 MHz, CDCl ₃ ) δ 9.81 (s, 1 H), 4.29 (d, 1 H), 1.92 (t, 2 H), 1.72-1.89 (m, 1 H), 0.97 (d, 3 H), 0.92 (d, 3H).

(h) αS-브로모-γ-메틸펜탄산;¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 9.94 (s, 1 H), 4.35 (d, 1 H), 1.94 (t, 2 H), 1.69-1.93 (m, 1 H), 0.94 (d, 3 H), 0.89 (d, 3 H).(h) αS-bromo-γ-methylpentanoic acid; ¹ H NMR (250 MHz, CDCl ₃ ) δ 9.94 (s, 1 H), 4.35 (d, 1 H), 1.94 (t, 2 H), 1.69-1.93 (m, 1 H), 0.94 (d, 3 H), 0.89 (d, 3H).

(i) αR-브로모-γ-티오메틸부탄산;¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 9.56 (s, 1 H), 4.50 (dd, 1 H), 2.57-2.76 (m, 2 H), 2.22-2.43 (m, 2H), 2.11 (s, 3 H).(i) αR-bromo-γ-thiomethylbutanoic acid; ¹ H NMR (250 MHz, CDCl ₃ ) δ 9.56 (s, 1 H), 4.50 (dd, 1 H), 2.57-2.76 (m, 2 H), 2.22-2.43 (m, 2H), 2.11 (s, 3 H).

(j) αS-브로모-γ-티오메틸부탄산;¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 10.18 (s, 1 H), 4.50 (dd, 1 H), 2.56-2.76 (m, 2 H), 2.20-2.43 (m, 2 H), 2.11 (s, 3 H).(j) αS-bromo-γ-thiomethylbutanoic acid; ¹ H NMR (250 MHz, CDCl ₃ ) δ 10.18 (s, 1 H), 4.50 (dd, 1 H), 2.56-2.76 (m, 2 H), 2.20-2.43 (m, 2 H), 2.11 (s , 3 H).

(k) αR-브로모펜탄산;¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 10.06 (s, 1 H), 4.25 (dd, 1 H), 1.91-2.15 (m, 2 H), 1.34-1.62 (m, 2 H), 0.97 (t, 3 H).(k) αR-bromopentanoic acid; ¹ H NMR (250 MHz, CDCl ₃ ) δ 10.06 (s, 1 H), 4.25 (dd, 1 H), 1.91-2.15 (m, 2 H), 1.34-1.62 (m, 2 H), 0.97 (t , 3 H).

(l) αS-브로모펜탄산;¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 10.70 (s, 1 H), 4.25 (dd, 1 H), 1.93-2.14 (m, 2 H), 1.34-1.62 (m, 2 H), 0.96 (t, 3 H).(l) αS-bromopentanoic acid; ¹ H NMR (250 MHz, CDCl ₃ ) δ 10.70 (s, 1 H), 4.25 (dd, 1 H), 1.93-2.14 (m, 2 H), 1.34-1.62 (m, 2 H), 0.96 (t , 3 H).

(m) αR-브로모-βR-메톡시부탄산;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.62 (s, 1 H), 4.35 (d, 1 H), 4.77 (p, 1 H), 3.43 (s, 3 H), 1.32 (d, 3 H).(m) αR-bromo-βR-methoxybutanoic acid; ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.62 (s, 1 H), 4.35 (d, 1 H), 4.77 (p, 1 H), 3.43 (s, 3 H), 1.32 (d, 3 H) .

(n) αR-브로모프로판산;¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 9.76 (s, 1 H), 4.40 (q, 1 H), 1.85 (d, 3 H).(n) αR-bromopropanoic acid; ¹ H NMR (250 MHz, CDCl ₃ ) δ 9.76 (s, 1 H), 4.40 (q, 1 H), 1.85 (d, 3 H).

(o) αR-브로모-βS-히드록시부탄산;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6.60 (broad s, 2 H), 4.28 (d, 1 H), 4.13-4.21 (m, 1 H), 1.33 (d, 3 H).(o) αR-bromo-βS-hydroxybutanoic acid; ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ 6.60 (broad s, 2 H), 4.28 (d, 1 H), 4.13-4.21 (m, 1 H), 1.33 (d, 3 H).

(p) αS-브로모-βR-히드록시부탄산;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6.66 (broad s, 2 H), 4.29 (d, 1 H), 4.10-4.21 (m, 1 H), 1.34 (d, 3 H).(p) αS-bromo-βR-hydroxybutanoic acid; ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ 6.66 (broad s, 2 H), 4.29 (d, 1 H), 4.10-4.21 (m, 1 H), 1.34 (d, 3 H).

(q) α-브로모-β-페닐-프로피온산 10;¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 7.25 (m, 5 H), 4.40 (t, 1 H), 3.45 (dd, 1 H), 3.25 (dd, 1 H); IR (CH₂Cl₂, cm^-1) 1755, 1722, 1603, 1495.(q) α-bromo-β-phenyl-propionic acid 10; ¹ H NMR (250 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.25 (m, 5 H), 4.40 (t, 1 H), 3.45 (dd, 1 H), 3.25 (dd, 1 H); IR (CH ₂ Cl ₂ , cm ⁻¹ ) 1755, 1722, 1603, 1495.

(r) α-브로모-β-나프탈렌-2-일-프로피온산;¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 7.50-7.90 (m, 4 H), 7.25-7.50 (m, 3 H), 4.50 (t, 1 H), 3.55-3.65 (m, 1 H), 3.25-3.45 (m, 1 H); IR (CH₂Cl₂, cm^-1) 1752, 1720, 1599, 1510, 1147, 822. [α]_D+12.146 (CH₂Cl₂중 10.55 mg/mL).(r) α-bromo-β-naphthalen-2-yl-propionic acid; ¹ H NMR (250 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.50-7.90 (m, 4 H), 7.25-7.50 (m, 3 H), 4.50 (t, 1 H), 3.55-3.65 (m, 1 H), 3.25 -3.45 (m, 1H); IR (CH ₂ Cl ₂ , cm ⁻¹ ) 1752, 1720, 1599, 1510, 1147, 822. [α] _D +12.146 (10.55 mg / mL in CH ₂ Cl ₂ ).

(s) β-비페닐-4-일-α-브로모프로피온산;¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 7.20-7.60 (m, 9 H), 4.45 (t, 1 H), 3.50 (dd, 1 H), 3.25 (dd, 1H).(s) β-biphenyl-4-yl-α-bromopropionic acid; ¹ H NMR (250 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.20-7.60 (m, 9 H), 4.45 (t, 1 H), 3.50 (dd, 1 H), 3.25 (dd, 1H).

(t) α-브로모-β-시클로헥실-프로피온산; 백색 고체;¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 9.24 (s, 1 H), 4.01 (s, 1 H), 2.03-2.10 (m, 1 H), 1.50-1.95 (m, 5 H), 0.94-1.36 (m, 5 H); IR (KBr, cm^-1) 1753, 1716, 1112. [α]_D+36.104 (CH₂Cl₂중 10.1 mg/mL).(t) α-bromo-β-cyclohexyl-propionic acid; White solid; ¹ H NMR (250 MHz, CDCl ₃ ) δ 9.24 (s, 1 H), 4.01 (s, 1 H), 2.03-2.10 (m, 1 H), 1.50-1.95 (m, 5 H), 0.94-1.36 (m, 5 H); IR (KBr, cm ⁻¹ ) 1753, 1716, 1112. [α] _D +36.104 (10.1 mg / mL in CH ₂ Cl ₂ ).

＜실시예 2＞<Example 2>

(a) 미정제 αS-브로모헥사노일시클로루실-L-비페닐알라닌 메틸 에스테르 2.54 g (4.67 mmol)을 실온에서 DMF에 용해시켰다. 이 용액에 티오아세트산칼륨 2.67 g (23.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반한 다음, 에테르로 희석하고, 물 250 mL로 4회 및 염수 200 mL로 1회 연속 세척하였다. 다음 에테르 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 갈색 잔류물을 수득하였다. 조 생성물을 30% 에틸 아세테이트/헥산을 이용하여 실리카 상의 크로마토그래피를 통해 정제하여, 백색 분말의 αR-(아세틸티오)-헥사노일-시클로루실-L-비페닐알라닌 메틸 에스테르를 수득하였다;¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 7.18-7.60 (m, 9 H), 7.05 (d, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 4.83 (dd, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 1.45-2.24 (m, 10 H), 1.25-1.32 (m, 4 H).(a) 2.54 g (4.67 mmol) of crude αS-bromohexanoylcyclolusyl-L-biphenylalanine methyl ester was dissolved in DMF at room temperature. To this solution was added 2.67 g (23.4 mmol) of potassium thioacetate. The reaction mixture was stirred for 4 hours, then diluted with ether, washed four times with 250 mL of water and once with 200 mL of brine. The ether phase was then dried over sodium sulphate and concentrated to give a brown residue. The crude product was purified by chromatography on silica using 30% ethyl acetate / hexanes to give a white powder of αR- (acetylthio) -hexanoyl-cyclolusyl-L-biphenylalanine methyl ester; ¹ H NMR (250 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.18-7.60 (m, 9 H), 7.05 (d, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 4.83 (dd, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 1.45-2.24 (m, 10H), 1.25-1.32 (m, 4H).

출발물질을 하기와 같이 제조하였다.Starting materials were prepared as follows.

실온에서 시클로루신(1-아미노-1-시클로펜탄카르복실산) 20.0 g (155 mmol)을 무수 메탄올 150 mL에 녹여, 흐린 백색 용액을 수득하였다. 다음, 염화수소 가스를 15분 동안 용액에 버블링한 후, 플라스크에 버블러를 장착하고, 혼합물을 실온에서 5시간 45분 더 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 건조물을 수득하고, 고 진공하에 30분 동안 건조시켜 백색 고체를 수득하였다. 백색 분말을 에테르로 적정한 다음, 여과하였다. 추가의 에테르로 세척한 다음, 백색 고체를 고 진공하에 밤새 건조시켜 시클로루신 메틸 에스테르 염산염을 수득하였다.20.0 g (155 mmol) of cycloleucine (1-amino-1-cyclopentanecarboxylic acid) was dissolved in 150 mL of anhydrous methanol at room temperature to obtain a cloudy white solution. Next, the hydrogen chloride gas was bubbled into the solution for 15 minutes, then the flask was equipped with a bubbler, and the mixture was further stirred at room temperature for 5 hours and 45 minutes. The reaction mixture was concentrated to give a dry, dried under high vacuum for 30 minutes to give a white solid. The white powder was titrated with ether and then filtered. After washing with additional ether, the white solid was dried under high vacuum overnight to afford cycloleucine methyl ester hydrochloride.

실온에서 시클로루신 메틸 에스테르 염산염 27.0 g (151 mmol)을 디클로로메탄 250 mL에 녹여, 흐린 용액을 수득하였다. 용액을 빙욕에서 0℃로 냉각시킨 다음, 트리에틸아민 44.3 mL (317 mmol)을 5분 동안 급속 교반하면서 첨가하였다. 다음, 디-tert-부틸 디카르보네이트 69.2 g (317 mmol)을 순수하게 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 미정제 반응 생성물을 농축하여 백색 고체의 건조물을 수득한 다음, 물 중의 90% THF 200 mL에 용해시켰다. 이 투명한 무색 용액에 피리딘 25.6 mL (317 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 밝은 황색 잔류물을 수득하였고, 이를 에틸 아세테이트에 녹이고, 물로 2회, 1M 염산으로 2회, 포화 중탄산나트륨으로 2회 및 염수로 2회 연속 세척하였다. 다음, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 N-t-Boc-시클로루신 메틸 에스테르를 수득하였다.¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 4.85 (s, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 2.14-2.15 (m, 2 H), 1.81-1.91 (m, 2 H), 1.73-1.80 (m, 4 H), 1.42 (s, 9 H).27.0 g (151 mmol) of cycloleucine methyl ester hydrochloride at room temperature were dissolved in 250 mL of dichloromethane to give a cloudy solution. The solution was cooled to 0 ° C. in an ice bath, then 44.3 mL (317 mmol) of triethylamine were added with rapid stirring for 5 minutes. Next, 69.2 g (317 mmol) of di-tert-butyl dicarbonate were added neat and the mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 16 h. The crude reaction product was concentrated to give a dry, white solid, which was then dissolved in 200 mL of 90% THF in water. To this clear colorless solution was added 25.6 mL (317 mmol) of pyridine and the mixture was stirred at rt for 2 h. The reaction mixture was concentrated to give a light yellow residue which was taken up in ethyl acetate and washed twice with water, twice with 1M hydrochloric acid, twice with saturated sodium bicarbonate and twice with brine. The organic phase was then dried over sodium sulphate and concentrated to give Nt-Boc-cycloleucine methyl ester. ¹ H NMR (250 MHz, CDCl ₃ ) δ 4.85 (s, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 2.14-2.15 (m, 2 H), 1.81-1.91 (m, 2 H), 1.73-1.80 (m, 4H), 1.42 (s, 9H).

실온에서 N-t-Boc-시클로루신 메틸 에스테르 25.5 g (105 mmol)을 테트라히드로푸란 900 mL에 용해시켰다. 다음, 1.0 M 수성 수산화리튬 420 mL (420 mmol)을 급속 교반하면서 첨가하였다. 16시간 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란을 회전식 증발기를 이용하여 제거한 후, 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 세척하고, 진한 염산을 이용하여 pH 1로 산성화하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 농축하여 투명한 회백색 오일의 건조물을 수득하였고, 이를 고 진공하에 건조시켜, 백색 무정형 포말의 N-t-Boc-시클로루신을 수득하였다;¹H NMR (250 MHz, DMSO) δ 12.10 (s, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 1.90-1.98 (m, 4 H), 1.60 (s, 4 H), 1.35 (s, 9 H).25.5 g (105 mmol) of Nt-Boc-cycloleucine methyl ester were dissolved in 900 mL of tetrahydrofuran at room temperature. Next, 420 mL (420 mmol) of 1.0 M aqueous lithium hydroxide was added with rapid stirring. After stirring for 16 hours, tetrahydrofuran was removed using a rotary evaporator, then the aqueous phase was washed twice with dichloromethane and acidified to pH 1 with concentrated hydrochloric acid. The product was extracted with ethyl acetate. The organic phase was dried over sodium sulphate and then concentrated to afford a dry, off-white oil which was dried under high vacuum to give Nt-Boc-cycloleucine as a white amorphous foam; ¹ H NMR (250 MHz, DMSO) δ 12.10 (s, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 1.90-1.98 (m, 4 H), 1.60 (s, 4 H), 1.35 (s, 9 H ).

실온에서 N-t-Boc-L-비페닐알라닌 50.0 g (146 mmol)을 무수 메탄올 300 mL에 용해시켜 투명한 무색 용액을 수득하였다. 다음, 염화수소 가스를 15분 동안 용액에 버블링하여, 용액이 흐린 백색으로 변하였다. 플라스크에 버블러를 장착하고, 실온에서 3시간 동안 용액을 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 다음, 고 진공하에 30분 동안 방치하여 매우 밝은 황색 분말을 수득하였고, 이를 에테르 550 mL로 적정하고 여과하여, 백색 고체를 수득하였고, 이를 추가의 에테르 300 mL로 세척하였다. 백색 분말을 고 진공하에 밤새 건조시켜, L-비페닐알라닌 메틸 에스테르 염산염을 수득하였다;¹H NMR (250 MHz, DMSO) δ 8.67 (s, 3 H), 7.31-7.68 (m, 9 H), 4.32 (t, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 3.24 (t, 2 H).50.0 g (146 mmol) of Nt-Boc-L-biphenylalanine was dissolved in 300 mL of anhydrous methanol at room temperature to obtain a clear colorless solution. Hydrogen chloride gas was then bubbled into the solution for 15 minutes, turning the solution to a pale white color. The flask was equipped with a bubbler and the solution was stirred for 3 hours at room temperature. The reaction mixture was concentrated and then left under high vacuum for 30 minutes to give a very light yellow powder which was titrated with 550 mL of ether and filtered to give a white solid which was washed with additional 300 mL of ether. The white powder was dried under high vacuum overnight to give L-biphenylalanine methyl ester hydrochloride; ¹ H NMR (250 MHz, DMSO) δ 8.67 (s, 3 H), 7.31-7.68 (m, 9 H), 4.32 (t, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 3.24 (t, 2 H ).

실온에서 N-t-Boc-시클로루신 18.5 g (80.7 mmol)을 디클로로메탄 400 mL에 용해시켰다. 급속 교반하면서, L-비페닐알라닌 메틸 에스테르 염산염 25.9 g (88.7 mmol), 트리에틸아민 16.8 mL (121 mmol), HOAt 12.1 g (88.7 mmol) 및 수용성 커플링 시약 EDCI 30.9 g (161 mmol)을 연속 첨가하였다. 18시간 동안 교반한 후, 갈색 혼합물을 에테르로 희석하고, 물로 3회, 1M 염산으로 2회, 포화 중탄산나트륨으로 2회 및 염수로 2회 세척하였다. 다음, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하여 건조물을 수득하였다. 다음, 생성된 백색 고체를 고 진공하에 건조시켜 N-t-Boc-시클로루신-L-비페닐알라닌 메틸 에스테르를 수득하였다;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.17-7.56 (m, 10 H), 4.87 (dd, 1 H), 4.74 (s, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 3.14 (dd, 2 H), 2.14-2.25 (m, 2 H), 1.60-1.90 (m, 6 H), 1.38 (s, 9 H).18.5 g (80.7 mmol) of Nt-Boc-cycloleucine was dissolved in 400 mL of dichloromethane at room temperature. With rapid stirring, continuous addition of 25.9 g (88.7 mmol) of L-biphenylalanine methyl ester hydrochloride, 16.8 mL (121 mmol) of triethylamine, 12.1 g (88.7 mmol) of HOAt, and 30.9 g (161 mmol) of water-soluble coupling reagent EDCI It was. After stirring for 18 hours, the brown mixture was diluted with ether and washed three times with water, twice with 1M hydrochloric acid, twice with saturated sodium bicarbonate and twice with brine. The organic phase was then dried over sodium sulphate and concentrated to give a dry product. The resulting white solid was then dried under high vacuum to afford Nt-Boc-cycloleucine-L-biphenylalanine methyl ester; ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.17-7.56 (m, 10 H), 4.87 (dd, 1 H), 4.74 (s, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 3.14 (dd, 2 H), 2.14-2.25 (m, 2H), 1.60-1.90 (m, 6H), 1.38 (s, 9H).

실온에서 N-t-Boc-시클로루신-L-비페닐알라닌 메틸 에스테르 36.0 g (77.1 mmol)을 3:1의 디클로로메탄/에테르 400 mL에 용해시켜 반투명 용액을 수득하였다. 급속 교반하면서, 염화수소 가스를 15분 동안 용액에 버블링하여 용액이 흐린 백색으로 변하였다. 플라스크에 버블러를 장착하고, 실온에서 3.5시간 동안 용액을 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 다음, 고 진공하에 30분 동안 방치하여, 밝은 황색의 무정형 고체를 수득하였다. 고체를 따뜻한 디클로로메탄에 용해시키고, 헥산을 첨가하여 결정화시켰다. 침전된 회백색 고체를 용액으로부터 여과하고, 차가운 헥산으로 세척하고, 고 진공하여 건조시켜 시클로루실-L-비페닐알라닌 메틸 에스테르 염산염을 수득하였다;¹H NMR (250 MHz, DMSO) δ 8.71 (d, 1 H), 8.18 (s, 3 H), 7.31-7.65 (m, 9 H), 4.55-4.65 (m, 1 H), 3.66 (s, 3 H), 3.00-3.23 (m, 2 H), 2.05-2.22 (m, 2 H), 1.62-2.00 (m, 6 H).At room temperature 36.0 g (77.1 mmol) of Nt-Boc-cycloleucine-L-biphenylalanine methyl ester were dissolved in 400 mL of 3: 1 dichloromethane / ether to give a translucent solution. With rapid stirring, hydrogen chloride gas was bubbled into the solution for 15 minutes, turning the solution to a whitish white. The flask was equipped with a bubbler and the solution was stirred for 3.5 hours at room temperature. The reaction mixture was concentrated and then left under high vacuum for 30 minutes to yield a light yellow amorphous solid. The solid was dissolved in warm dichloromethane and crystallized by addition of hexane. The precipitated off-white solid was filtered from solution, washed with cold hexanes, and dried in vacuo to yield cyclolusyl-L-biphenylalanine methyl ester hydrochloride; ¹ H NMR (250 MHz, DMSO) δ 8.71 (d, 1 H), 8.18 (s, 3 H), 7.31-7.65 (m, 9 H), 4.55-4.65 (m, 1 H), 3.66 (s, 3 H), 3.00-3.23 (m, 2H), 2.05-2.22 (m, 2H), 1.62-2.00 (m, 6H).

실온에서 시클로루실-L-비페닐알라닌 메틸 에스테르 염산염 2.00 g (4.96 mmol), 2S-브로모헥산산 1.06 g (5.46 mmol) 및 HOAt 743 mg (5.46 mmol)을 디클로로메탄 30 mL에 용해시켰다. 이 용액에 트리에틸아민 1.18 mL (8.43 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 (EDCI) 커플링 시약 1.91 g (9.92 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 15시간 동안 교반하였다. 다음, 반응 혼합물을 에테르로 희석하고, 물로 3회, 1M 염산으로 2회, 포화 중탄산나트륨으로 2회 및 염수로 2회 연속 세척하였다. 다음, 에테르 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하여 밝은 황색 고체의 αS-브로모헥사노일시클로루실-L-비페닐알라닌 메틸 에스테르를 수득하였다.At room temperature, 2.00 g (4.96 mmol) of cyclosilyl-L-biphenylalanine methyl ester hydrochloride, 1.06 g (5.46 mmol) of 2S-bromohexanoic acid and 743 mg (5.46 mmol) of HOAt were dissolved in 30 mL of dichloromethane. To this solution was added 1.18 mL (8.43 mmol) of triethylamine and 1.91 g (9.92 mmol) of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI) coupling reagent, and the reaction mixture was 15 Stir for hours. The reaction mixture was then diluted with ether, washed three times with water, twice with 1M hydrochloric acid, twice with saturated sodium bicarbonate and twice with brine. The ether phase was then dried over sodium sulphate and concentrated to yield αS-bromohexanoylcyclolusyl-L-biphenylalanine methyl ester as a light yellow solid.

(b) 유사한 방법으로 αS-(아세틸티오)-펜타노일-시클로루실-L-비페닐알라닌 메틸 에스테르를 제조하였다. mp 130-134℃.(b) αS- (acetylthio) -pentanoyl-cyclolusyl-L-biphenylalanine methyl ester was prepared in a similar manner. mp 130-134 ° C.

＜실시예 3＞<Example 3>

실온에서 2R-(아세틸티오)헥사노일시클로루실-L-비페닐-알라닌 메틸 에스테르 189 mg (0.351 mmol)을 메탄올 4 mL에 용해시켰다. 다음, 수성 1.00 M 수산화리튬 1.4 g (1.4 mmol)을 첨가하였다. 투명한 무색 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 1M 염산을 이용하여 pH = 1로 산성화시켜, 백색 침전물이 형성되었다. 백색 고체를 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하여 회백색 고체의 건조물을 수득하였고, 이를 추가로 고 진공하에 50℃ 오븐에서 건조시켜 3-비페닐-4-일-2-{[1-(2R-머캅토-헥사노일아미노)-시클로펜탄카르보닐]-아미노}-프로피온산을 수득하였다; mp 104-107℃.At room temperature 189 mg (0.351 mmol) of 2R- (acetylthio) hexanoylcyclolusyl-L-biphenyl-alanine methyl ester were dissolved in 4 mL of methanol. Next, 1.4 g (1.4 mmol) of aqueous 1.00 M lithium hydroxide were added. The clear colorless mixture was stirred for 2 hours and then acidified to pH = 1 with 1M hydrochloric acid, forming a white precipitate. The white solid was extracted with ethyl acetate, washed with brine, dried over sodium sulphate and concentrated to yield a dry product of an off-white solid, which was further dried in a 50 ° C. oven under high vacuum to afford 3-biphenyl-4-yl-. 2-{[1- (2R-mercapto-hexanoylamino) -cyclopentanecarbonyl] -amino} -propionic acid was obtained; mp 104-107 ° C.

＜실시예 4＞<Example 4>

αR-브로모-βS-히드록시부타노일시클로루실-L-비페닐알라닌 메틸 에스테르 500 mg (0.94 mmol)을 메탄올 3 mL에 용해시키고, 황산수소나트륨 530 mg (9.4 mmol)으로 실온에서 밤새 처리하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 황색 고체 건조물을 수득하였고, 이를 에틸 아세테이트에 녹이고, 1M 염산을 이용하여 pH = 1로 산성화하고, 상들을 분리하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여, 황색 오일 건조물을 수득하였다;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.16-7.54 (m, 10 H), 6.24 (s, 1 H), 4.87 (dd, 1 H), 3.72-3.90 (m, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.08-3.21 (m, 2 H), 3.00 (dd, 1 H), 2.36 (s, 1 H), 1.68-2.41 (m, 9 H), 1.25 (d, 3 H).500 mg (0.94 mmol) of αR-bromo-βS-hydroxybutanoylcyclolusyl-L-biphenylalanine methyl ester were dissolved in 3 mL of methanol and treated with 530 mg (9.4 mmol) of sodium hydrogen sulfate overnight at room temperature. The reaction mixture was evaporated to give a yellow solid dry, which was taken up in ethyl acetate, acidified to pH = 1 with 1M hydrochloric acid and the phases separated. The organic phase was washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated to give a yellow oil dry matter; ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.16-7.54 (m, 10 H), 6.24 (s, 1 H), 4.87 (dd, 1 H), 3.72-3.90 (m, 1 H), 3.71 (s , 3H), 3.08-3.21 (m, 2H), 3.00 (dd, 1H), 2.36 (s, 1H), 1.68-2.41 (m, 9H), 1.25 (d, 3H).

출발물질을 αR-브로모-βS-히드록시부탄산으로부터 제조하였다.Starting material was prepared from [alpha] R-bromo- [beta] S-hydroxybutanoic acid.

＜실시예 5＞<Example 5>

상기 실시예들에 기재된 방법과 유사한 방법으로 하기 화학식의 화합물을 제조하였다.Compounds of the formulas were prepared in a similar manner to those described in the examples above.

(a) Ra = αS-머캅토헥사노일; mp 159-162℃;(a) Ra = αS-mercaptohexanoyl; mp 159-162 ° C .;

(b) Ra = αR-머캅토-βR-메틸펜타노일; mp 172-174℃;(b) Ra = αR-mercapto-βR-methylpentanoyl; mp 172-174 ° C .;

(c) Ra = αR-머캅토-βS-메틸펜타노일; mp 108-116℃;(c) Ra = αR-mercapto-βS-methylpentanoyl; mp 108-116 ° C .;

(d) Ra = αS-머캅토-βR-메틸펜타노일; mp 190-191℃;(d) Ra = αS-mercapto-βR-methylpentanoyl; mp 190-191 ° C;

(e) Ra = αS-머캅토-βS-메틸펜타노일; mp 142-145℃;(e) Ra = αS-mercapto-βS-methylpentanoyl; mp 142-145 ° C .;

(f) Ra = αS-머캅토-γ-메틸펜타노일; mp 187-189℃;(f) Ra = αS-mercapto-γ-methylpentanoyl; mp 187-189 ° C .;

(g) Ra = αR-머캅토-γ-메틸펜타노일; mp 120-124℃;(g) Ra = αR-mercapto-γ-methylpentanoyl; mp 120-124 ° C .;

(h) Ra = αS-머캅토-γ-메틸티오부타노일; 159-163℃;(h) Ra = αS-mercapto-γ-methylthiobutanoyl; 159-163 ° C .;

(i) Ra = αR-머캅토-γ-메틸티오부타노일; mp 159-163℃;(i) Ra = αR-mercapto-γ-methylthiobutanoyl; mp 159-163 ° C .;

(j) Ra = αS-머캅토펜타노일; mp 180-182℃;(j) Ra = αS-mercaptopentanoyl; mp 180-182 ° C .;

(k) Ra = αR-머캅토펜타노일; mp 77-85℃;(k) Ra = αR-mercaptopentanoyl; mp 77-85 ° C .;

(l) Ra = αR-머캅토-βR-메톡시부타노일; mp 130-132℃;(l) Ra = αR-mercapto-βR-methoxybutanoyl; mp 130-132 ° C .;

(m) Ra = αS-머캅토프로파노일; mp 185-187℃;(m) Ra = αS-mercaptopropanoyl; mp 185-187 ° C;

(n) Ra = αS-머캅토-βS-히드록시부타노일; mp 120-124℃;(n) Ra = αS-mercapto-βS-hydroxybutanoyl; mp 120-124 ° C .;

(o) Ra = αR-머캅토-βR-히드록시부타노일; mp 155-160℃;(o) Ra = αR-mercapto-βR-hydroxybutanoyl; mp 155-160 ° C .;

(p) Ra = αS-머캅토-β-메틸부타노일; mp 180-181℃.(p) Ra = αS-mercapto-β-methylbutanoyl; mp 180-181 ° C.

＜실시예 6＞<Example 6>

상기 실시예들에 기재된 방법과 유사한 방법으로 하기 화학식의 화합물을 제조하였다.Compounds of the formulas were prepared in a similar manner to those described in the examples above.

(a) (a)

2-{[1-(2-머캅토-3-메틸-부타노일아미노)-시클로펜탄카르보닐]-아미노}-3-나프탈렌-2-일-프로피온산; mp 197-195℃.2-{[1- (2-Mercapto-3-methyl-butanoylamino) -cyclopentanecarbonyl] -amino} -3-naphthalen-2-yl-propionic acid; mp 197-195 ° C.

(b) (b)

2-{[1-(2-머캅토-3-메틸-부타노일아미노)-시클로펜탄카르보닐]-아미노}-3-나프탈렌-1-일-프로피온산; mp 207℃.2-{[1- (2-Mercapto-3-methyl-butanoylamino) -cyclopentanecarbonyl] -amino} -3-naphthalen-1-yl-propionic acid; mp 207 ° C.

(c) (c)

3-비시클로헥실-4-일-2-{[1-(2-머캅토-3-메틸-부타노일아미노)-시클로펜탄카르보닐]-아미노}-프로피온산; mp 209-210℃.3-bicyclohexyl-4-yl-2-{[1- (2-mercapto-3-methyl-butanoylamino) -cyclopentanecarbonyl] -amino} -propionic acid; mp 209-210 ° C.

3-비시클로헥실-4-일-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 중간체를 하기와 같이 제조하였다.3-Bicyclohexyl-4-yl-2-tert-butoxycarbonylamino-propionic acid intermediate was prepared as follows.

EtOH 40 mL 중의 3-비페닐-4-일-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 (5.0 g) 및 산화백금 (0.625 g)을 45 psi에서 H₂로 가압하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고, EtOH로 2회 세척하였다. 다음, EtOH 용액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 헥산으로부터 재결정화하여 중간체를 수득하였다;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 5.50-6.60 (br s, 1 H), 4.90 (d, 1 H), 4.05-4.30 (m, 1 H), 1.80-2.0 (m, 1 H), 1.55-1.80 (m, 6 H), 1.25-1.55 (m, 7 H), 1.47 (s, 9 H), 1.05-1.25 (m, 5 H), 0.75-1.05 (m, 3 H).3-biphenyl-4-yl-2-tert-butoxycarbonylamino-propionic acid (5.0 g) and platinum oxide (0.625 g) in 40 mL EtOH were pressurized with H ₂ at 45 psi and kept at room temperature for 2 hours. Stirred. The catalyst was filtered off and washed twice with EtOH. The EtOH solution was then concentrated under reduced pressure and the residue was recrystallized from hexane to give an intermediate; ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ 5.50-6.60 (br s, 1 H), 4.90 (d, 1 H), 4.05-4.30 (m, 1 H), 1.80-2.0 (m, 1 H), 1.55-1.80 (m, 6H), 1.25-1.55 (m, 7H), 1.47 (s, 9H), 1.05-1.25 (m, 5H), 0.75-1.05 (m, 3H).

(d) (d)

3-(4-시클로헥실-페닐)-2-{[1-(2-머캅토-3-메틸부타노일아미노)-시클로펜탄카르보닐]-아미노}-프로피온산; mp 201-202℃.3- (4-Cyclohexyl-phenyl) -2-{[1- (2-mercapto-3-methylbutanoylamino) -cyclopentanecarbonyl] -amino} -propionic acid; mp 201-202 ° C.

3-(4-시클로헥실-페닐)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 중간체를 하기와 같이 제조하였다.3- (4-Cyclohexyl-phenyl) -2-tert-butoxycarbonylamino-propionic acid intermediate was prepared as follows.

EtOH 10 mL 중의 3-비페닐-4-일-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 (1.0 g) 및 5% Rh/C (0.25 g)을 45 psi에서 H₂로 가압하고 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고 EtOH로 2회 세척하였다. 다음, EtOH 용액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피(헥산:EtOAc:AcOH 80:20:1)로 정제하여 백색 고체를 수득하였다;¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 8.25 (br s, 2 H), 7.04 (s, 4 H), 6.05 (br s, 0.25 H), 4.95 (d, 0.5 H), 4.55 (d, 0.5 H), 4.35 (br m, 0.25 H), 2.75-3.20 (m, 1.5 H), 2.35-2.60 (m, 1 H), 1.55-1.90 (m, 6 H), 1.45 ( s, 9 H), 1.20-1.50 (m, 4 H).3-biphenyl-4-yl-tert-butoxycarbonylamino-propionic acid (1.0 g) and 5% Rh / C (0.25 g) in 10 mL EtOH were pressurized with H ₂ at 45 psi and at room temperature for 24 hours. Stirred. The catalyst was filtered off and washed twice with EtOH. The EtOH solution was then concentrated under reduced pressure and the residue was purified by chromatography on silica gel (hexanes: EtOAc: AcOH 80: 20: 1) to give a white solid; ¹ H NMR (250 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.25 (br s, 2 H), 7.04 (s, 4 H), 6.05 (br s, 0.25 H), 4.95 (d, 0.5 H), 4.55 (d, 0.5 H), 4.35 (br m, 0.25 H), 2.75-3.20 (m, 1.5 H), 2.35-2.60 (m, 1 H), 1.55-1.90 (m, 6 H), 1.45 (s, 9 H), 1.20-1.50 (m, 4H).

(e) (e)

3-비페닐-4-일-2-{[1-(2-머캅토-3-메틸부타노일아미노)-인단-2-카르보닐]-아미노}-프로피온산; mp 203-205℃.3-biphenyl-4-yl-2-{[1- (2-mercapto-3-methylbutanoylamino) -indane-2-carbonyl] -amino} -propionic acid; mp 203-205 ° C.

(f) (f)

3-비페닐-4-일-2-{[1-(2-머캅토-3-메틸-부티릴아미노)-인단-1-카르보닐]-아미노}-프로피온산; mp 115-120℃.3-biphenyl-4-yl-2-{[1- (2-mercapto-3-methyl-butyrylamino) -indan-1-carbonyl] -amino} -propionic acid; mp 115-120 ° C.

(g) (g)

3-비페닐-4-일-2-{[1-(2-머캅토-3-페닐-프로피오닐아미노)-시클로펜탄카르보닐]-아미노}-프로피온산; mp 212-213℃.3-biphenyl-4-yl-2-{[1- (2-mercapto-3-phenyl-propionylamino) -cyclopentanecarbonyl] -amino} -propionic acid; mp 212-213 ° C.

(h) (h)

3-비페닐-4-일-2-{[1-(2-머캅토-3-나프탈렌-2-일-프로피오닐아미노)-시클로펜탄카르보닐]-아미노}-프로피온산; mp 166-168℃.3-biphenyl-4-yl-2-{[1- (2-mercapto-3-naphthalen-2-yl-propionylamino) -cyclopentanecarbonyl] -amino} -propionic acid; mp 166-168 ° C.

(i) (i)

2-{[1-(2-머캅토-3-메틸-부타노일아미노)-시클로펜탄카르보닐]-아미노}-3-(5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-프로피온산; mp 190-192℃.2-{[1- (2-Mercapto-3-methyl-butanoylamino) -cyclopentanecarbonyl] -amino} -3- (5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) Propionic acid; mp 190-192 ° C.

2-[(1-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로펜탄카르보닐)-아미노-3-(5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-프로피온산 메틸 에스테르 중간체를 하기와 같이 제조하였다.2-[(1-tert-butoxycarbonylamino-cyclopentanecarbonyl) -amino-3- (5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) -propionic acid methyl ester intermediate Prepared as.

MeOH 40 mL 중의 2-[(1-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로펜탄카르보닐)-아미노]-3-나프탈렌-2-일-프로피온산 (400 mg, 0.908 mmol) 및 산화백금 (400 mg)을 42 psi에서 H₂로 39시간 동안 가압하였다. 촉매를 여과제거하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피(33% EtOAc/헥산)로 정제하여 백색 고체의 중간체를 수득하였다.¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 7.10 (s, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 6.80 (d, 2 H), 4.80 (app q, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.00 (d, 1 H), 2.70 (br s, 2 H), 2.10-2.40 (m, 2 H), 1.65-1.80 (m, 14 H), 1.37 (s, 9 H).2-[(1-tert-butoxycarbonylamino-cyclopentanecarbonyl) -amino] -3-naphthalen-2-yl-propionic acid (400 mg, 0.908 mmol) and platinum oxide (400 mg) in 40 mL MeOH Was pressurized with H ₂ at 42 psi for 39 hours. The catalyst was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel (33% EtOAc / hexanes) to give an intermediate of white solid. ¹ H NMR (250 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.10 (s, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 6.80 (d, 2 H), 4.80 (app q, 1 H), 3.75 (s, 3 H ), 3.00 (d, 1 H), 2.70 (br s, 2 H), 2.10-2.40 (m, 2 H), 1.65-1.80 (m, 14 H), 1.37 (s, 9 H).

(j) (j)

2-{[1-(2-머캅토-3-메틸부타노일아미노)-시클로펜탄카르보닐]-아미노}-3-(5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-프로피온산; mp 158-164℃.2-{[1- (2-mercapto-3-methylbutanoylamino) -cyclopentanecarbonyl] -amino} -3- (5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yl)- Propionic acid; mp 158-164 ° C.

2-아미노-3-(5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-1-일)-프로피온산 메틸 에스테르 염산염 중간체를 하기와 같이 제조하였다.2-Amino-3- (5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yl) -propionic acid methyl ester hydrochloride intermediate was prepared as follows.

MeOH 20 mL 중의 1-나프틸알라닌 메틸 에스테르 염산염 (500 mg, 1.79 mmol) 및 산화백금 (170 mg)을 42 psi에서 H₂로 3.5시간 동안 가압하였다. 촉매를 여과제거하고, 여과액을 감압하에 농축하여, 고체의 중간체를 수득하였다.¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 8.50-9.00 (br s, 1 H), 6.95-7.05 (m, 3 H), 4.20 (br s, 1 H), 4.20 (br d, 2 H), 3.45 (s, 3 H), 3.15-3.30 (br m, 1 H (CH₂의 1/2), 3.45에서 CH₂의 나머지 1/2, 1 H), 2.65-2.75 (m, 4 H), 1.65-1.90 (m, 4 H).1-naphthylalanine methyl ester hydrochloride (500 mg, 1.79 mmol) and platinum oxide (170 mg) in 20 mL of MeOH were pressurized with H ₂ at 42 psi for 3.5 h. The catalyst was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give an intermediate of solid. ¹ H NMR (250 MHz, CDCl ₃ ) δ 8.50-9.00 (br s, 1 H), 6.95-7.05 (m, 3 H), 4.20 (br s, 1 H), 4.20 (br d, 2 H), 3.45 (s, 3 H), 3.15-3.30 (br m, 1 H (1/2), the remaining 1/2, 1 H of CH ₂ eseo 3.45 of _{CH 2), 2.65-2.75 (m,} 4 H), 1.65-1.90 (m, 4H).

(k) (k)

2-{[1-(2-머캅토-3-메틸부타노일아미노)-시클로펜탄카르보닐]-아미노}-3-(2-메톡시비페닐-4-일)-프로피온산; mp 121-123℃.2-{[1- (2-Mercapto-3-methylbutanoylamino) -cyclopentanecarbonyl] -amino} -3- (2-methoxybiphenyl-4-yl) -propionic acid; mp 121-123 ° C.

2-아미노-3-(2-메톡시비페닐-4-일)프로피온산 메틸 에스테르 염산염 중간체를 문헌[Williams and Im (J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 9726)]에 기재된 방법에 따라 4-브로모메틸-2-메톡시-비페닐로부터 제조하였다. 백색 고체;¹H NMR (250 MHz, CD₃OD) δ 7.25-7.47 (m, 6 H), 6.96 (s, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 4.39 (dd, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 3.19 (dd, CH₂ABX의 1/2, 1 H, 나머지 H는 용매 피크 하에 가려짐).2-amino-3- (2-methoxybiphenyl-4-yl) propionic acid methyl ester hydrochloride intermediate was prepared according to the method described in Williams and Im (J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 9726). Prepared from bromomethyl-2-methoxy-biphenyl. White solid; ¹ H NMR (250 MHz, CD ₃ OD) δ 7.25-7.47 (m, 6 H), 6.96 (s, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 4.39 (dd, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.81 (s, 3H), 3.19 (dd, 1/2, 1 H of CH ₂ ABX, remaining H obscured under solvent peak).

4-브로모메틸-2-메톡시-비페닐 출발물질을 하기와 같이 제조하였다.4-Bromomethyl-2-methoxy-biphenyl starting material was prepared as follows.

3-메톡시-4-트리플루오로메탄술포닐옥시벤즈알데히드를 4-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드 오일로부터 제조하였다.¹H NMR (250 MHz, CD₃OD) δ 9.95 (s, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.50 (dd, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 3.97 (s, 3 H). 이를 티로신 트리플레이트와 보론산의 커플링 반응에 대한 문헌[Chem. Rev. 1995, 95, 2457-83 ]에 기재된 방법에 따라 2-메톡시-비페닐-4-카르복스알데히드(투명한 무색 오일)로 전환시켰다.¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 10.00 (s, 1 H), 7.30-7.60 (m, 8 H), 3.87 (s, 3 H).3-methoxy-4-trifluoromethanesulfonyloxybenzaldehyde was prepared from 4-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde oil. ¹ H NMR (250 MHz, CD ₃ OD) δ 9.95 (s, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.50 (dd, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 3.97 (s, 3 H ). This is described for the coupling reaction of tyrosine triflate and boronic acid in Chem. Rev. 1995, 95, 2457-83] was converted to 2-methoxy-biphenyl-4-carboxaldehyde (transparent colorless oil). ¹ H NMR (250 MHz, CDCl ₃ ) δ 10.00 (s, 1 H), 7.30-7.60 (m, 8 H), 3.87 (s, 3 H).

톨루엔 중의 1.0 M DIBAL-H (수소화 디이소부틸알루미늄) 10.0 mL을 THF 15 mL 중의 2-메톡시-비페닐-4-카르복스알데히드 용액 (1.34 g, 6.3 mmol)에 첨가하였다. 냉욕을 제거하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. MeOH 3 mL을 첨가하여 반응을 중단시키고, 생성된 혼합물을 EtOAc와 1N HCl 사이에 분배시켰다.10.0 mL of 1.0 M DIBAL-H (hydrogenated diisobutylaluminum) in toluene was added to a 2-methoxy-biphenyl-4-carboxaldehyde solution (1.34 g, 6.3 mmol) in 15 mL of THF. The cold bath was removed and the reaction mixture was stirred for 30 minutes. The reaction was stopped by addition of 3 mL of MeOH and the resulting mixture was partitioned between EtOAc and 1N HCl.

유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고 여과 및 농축하여, 투명한 무색 오일의 (2-메톡시-비페닐-4-일)-메탄올을 수득하였다.¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 7.45-7.55 (m, 2 H), 7.20-7.45 (m, 4 H), 6.95-7.05 (m, 2 H), 4.75 (s, 2 H), 3.85 (s, 3 H); IR (CH₂Cl₂, cm^-1) 3602, 1612, 1279, 1164, 1041, 859, 826.The organic phase was separated, washed with brine, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to give (2-methoxy-biphenyl-4-yl) -methanol as a clear colorless oil. ¹ H NMR (250 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.45-7.55 (m, 2H), 7.20-7.45 (m, 4H), 6.95-7.05 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.85 (s, 3 H); IR (CH ₂ Cl ₂ , cm ⁻¹ ) 3602, 1612, 1279, 1164, 1041, 859, 826.

0℃에서 NBS (N-브로모숙신이미드) 1.24 g (7.6 mmol)을 CH₂Cl₂15 mL 중의 (2-메톡시-비페닐-4-일)-메탄올 (1.35 g, 6.3 mmol) 및 트리페닐 포스핀 (2.0 g, 7.0 mmol) 용액에 소량 첨가하였다. 냉욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음, 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (10% EtOAc/헥산)로 정제하여, 투명한 무색 오일의 4-브로모메틸-2-메톡시-비페닐을 수득하였다.¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 7.45-7.55 (m, 2 H), 7.20-7.45 (m, 4 H), 7.05 (dd, 2 H), 7.0 (d, 1 H), 4.50 (s, 2 H), 3.80 (s, 3 H).1.24 g (7.6 mmol) of NBS (N-bromosuccinimide) at 0 ° C. were dissolved in 15 mL of CH ₂ Cl ₂ (2-methoxy-biphenyl-4-yl) -methanol (1.35 g, 6.3 mmol) and A small amount was added to the triphenyl phosphine (2.0 g, 7.0 mmol) solution. The cold bath was removed and the reaction mixture was stirred at rt overnight. The reaction mixture was then concentrated under reduced pressure and the residue was purified by chromatography on silica gel (10% EtOAc / hexanes) to afford 4-bromomethyl-2-methoxy-biphenyl as a clear colorless oil. ¹ H NMR (250 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.45-7.55 (m, 2H), 7.20-7.45 (m, 4H), 7.05 (dd, 2H), 7.0 (d, 1H), 4.50 (s , 2H), 3.80 (s, 3H).

(l) (l)

3-비페닐-4-일-2-{1-[3-비페닐-4-일-2-머캅토-프로피오닐아미노)-시클로펜탄카르보닐]-아미노}-프로피온산; mp 187-189℃.3-biphenyl-4-yl-2- {1- [3-biphenyl-4-yl-2-mercapto-propionylamino) -cyclopentanecarbonyl] -amino} -propionic acid; mp 187-189 ° C.

(m) (m)

4-아미노-테트라히드로피란-4-카르복실산으로부터 제조된 3-비페닐-4-일-2-{[4-(2-머캅토-3-메틸-부타노일아미노)-테트라히드로-피란-4-카르보닐]-아미노}-프로피온산 (문헌[Lewis et al, J. Med. Chem. 1978, 21, 1070]); mp 161-163℃.3-biphenyl-4-yl-2-{[4- (2-mercapto-3-methyl-butanoylamino) -tetrahydro-pyran prepared from 4-amino-tetrahydropyran-4-carboxylic acid -4-carbonyl] -amino} -propionic acid (Lewis et al, J. Med. Chem. 1978, 21, 1070); mp 161-163 ° C.

(n) (n)

3-(4-시클로헥실-페닐)-2-{[1-(2-머캅토-3-페닐-프로피오닐아미노)-시클로펜탄카르보닐]-아미노}-프로피온산; mp 172-175℃.3- (4-Cyclohexyl-phenyl) -2-{[1- (2-mercapto-3-phenyl-propionylamino) -cyclopentanecarbonyl] -amino} -propionic acid; mp 172-175 ° C.

(o) (o)

4-아미노-테트라히드로-티오피란-4-카르복실산으로부터 제조된 3-비페닐-4-일-2-{[1-(2-머캅토-3-메틸-부타노일아미노)-테트라히드로-티오피란-4-카르보닐]-아미노}-프로피온산 (문헌[J. Med. Chem. 1978, 21, 1070]); mp 203-204℃.3-biphenyl-4-yl-2-{[1- (2-mercapto-3-methyl-butanoylamino) -tetrahydro prepared from 4-amino-tetrahydro-thiopyran-4-carboxylic acid -Thiopyran-4-carbonyl] -amino} -propionic acid (J. Med. Chem. 1978, 21, 1070); mp 203-204 ° C.

(p) (p)

3-(2,2'-디메톡시-비페닐-4-일)-2-{[1-(2-머캅토-3-메틸-부타노일아미노)-시클로펜탄카르보닐]-아미노}-프로피온산; mp 173-175℃.3- (2,2'-Dimethoxy-biphenyl-4-yl) -2-{[1- (2-mercapto-3-methyl-butanoylamino) -cyclopentanecarbonyl] -amino} -propionic acid ; mp 173-175 ° C.

출발물질인 4-브로모메틸-2,2'-디메톡시-비페닐을 상기 기재된 4-브로모메틸-2-메톡시-비페닐의 합성 방법에 따라 제조하였다.¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 7.35 (dt, 1 H), 7.20-7.28 (m, 2 H), 6.90-7.10 (m, 4 H), 4.53 (s, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 3.76 (s, 3 H).The starting material 4-bromomethyl-2,2'-dimethoxy-biphenyl was prepared according to the synthesis method of 4-bromomethyl-2-methoxy-biphenyl described above. ¹ H NMR (250 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.35 (dt, 1 H), 7.20-7.28 (m, 2H), 6.90-7.10 (m, 4H), 4.53 (s, 2H), 3.78 (s , 3H), 3.76 (s, 3H).

(q) (q)

3-(4-이속사졸-5-일-페닐)-2-{[1-(2-머캅토-펜타노일아미노)-시클로펜탄카르보닐]-아미노}-프로피온산; mp 95-108℃.3- (4-isoxazol-5-yl-phenyl) -2-{[1- (2-mercapto-pentanoylamino) -cyclopentanecarbonyl] -amino} -propionic acid; mp 95-108 ° C.

출발물질을 하기와 같이 제조하였다.Starting materials were prepared as follows.

비스벤조일 퍼옥시드 (560 mg, 0.232 mmol)을 CCl₄64 mL 중의 5-(4-메틸-페닐)-이속사졸 (문헌[Lin, Y.-i.; Lang, Jr., S. A. J. Org. Chem. 1980, 45, 4857]) 2.17 g (13.65 mmol) 및 N-브로모숙신이미드 (2.43 g, 13.65 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 환류하에 가열하였다. 다음, 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 생성물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (20% EtOAC/헥산, R_f=0.6)로 정제하여, 5-(4-브로모메틸-페닐)-이속사졸을 수득하였다.¹H NMR (250 MHz., CDCl₃) δ 8.30 (d, 1 H), 7.73 (d, 2 H), 7.45 (d, 2 H), 6.51 (d, 1 H), 4.50 (s, 2 H).Bisbenzoyl peroxide (560 mg, 0.232 mmol) was added 5- (4-methyl-phenyl) -isoxazole in 64 mL of CCl ₄ (Lin, Y.-i .; Lang, Jr., SAJ Org.Chem. 1980, 45, 4857]) was added to a solution of 2.17 g (13.65 mmol) and N-bromosuccinimide (2.43 g, 13.65 mmol) and the reaction mixture was heated at reflux overnight. The reaction mixture was then concentrated under reduced pressure and the product was purified by chromatography on silica gel (20% EtOAC / hexane, R _f = 0.6) to give 5- (4-bromomethyl-phenyl) -isoxazole. . ¹ H NMR (250 MHz., CDCl ₃ ) δ 8.30 (d, 1 H), 7.73 (d, 2 H), 7.45 (d, 2 H), 6.51 (d, 1 H), 4.50 (s, 2 H ).

2-아미노-3-(4-이속사졸-5-일-페닐)-프로피온산 염산염을 문헌[Stork et al. (J. Org. Chem. 1976, 41, 3491)]에 따라 염기로 NaHMDS를 사용하여 5-(4-브로모메틸-페닐)-이속사졸로부터 제조하였다; 백색 고체;¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8.43 (d, 1 H), 7.86 (d, 2H), 7.43 (d, 2 H), 6.81 (d, 1 H), 4.35 (t, 1 H), 4.25 (q, 2 H), 3.21-3.34 (m, 2 H), 1.23 (t, 3 H).2-Amino-3- (4-isoxazol-5-yl-phenyl) -propionic acid hydrochloride is described by Stork et al. (J. Org. Chem. 1976, 41, 3491), prepared from 5- (4-bromomethyl-phenyl) -isoxazole using NaHMDS as base; White solid; ¹ H NMR (300 MHz, CD ₃ OD) δ 8.43 (d, 1 H), 7.86 (d, 2H), 7.43 (d, 2 H), 6.81 (d, 1 H), 4.35 (t, 1 H) , 4.25 (q, 2H), 3.21-3.34 (m, 2H), 1.23 (t, 3H).

2-아세틸아미노-3-(4-이속사졸-5-일-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르로 전환한 다음, 알칼라제를 사용하여 효소적 가수분해하여, (S)-2-아세틸아미노-3-(4-이속사졸-5-일-페닐)-프로피온산을 수득하였다.¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8.37 (d, 1 H), 7.75 (d, 2 H), 7.36 (d, 2 H), 7.70 (d, 1 H), 4.71 (dd, 1 H), 3.26 (dd, 1 H), 3.00 (dd, 1 H), 1.91 (s, 3 H). IR (KBr, cm^-1) 1734, 1621, 1549, 1512, 1466, 1192, 1127, 921, 778. [α]_D+55.509 (9.969 mg/mL MeOH).Conversion to 2-acetylamino-3- (4-isoxazol-5-yl-phenyl) -propionic acid ethyl ester followed by enzymatic hydrolysis with alcalase to give (S) -2-acetylamino-3 -(4-isoxazol-5-yl-phenyl) -propionic acid was obtained. ¹ H NMR (300 MHz, CD ₃ OD) δ 8.37 (d, 1 H), 7.75 (d, 2 H), 7.36 (d, 2 H), 7.70 (d, 1 H), 4.71 (dd, 1 H ), 3.26 (dd, 1 H), 3.00 (dd, 1 H), 1.91 (s, 3 H). IR (KBr, cm ⁻¹ ) 1734, 1621, 1549, 1512, 1466, 1192, 1127, 921, 778. [α] _D +55.509 (9.969 mg / mL MeOH).

(r) (r)

3-(4-이속사졸-5-일-페닐)-2-{[1-(2-머캅토-4-메틸-펜타노일아미노)-시클로펜탄카르보닐]-아미노}-프로피온산; mp 104-110℃.3- (4-isoxazol-5-yl-phenyl) -2-{[1- (2-mercapto-4-methyl-pentanoylamino) -cyclopentanecarbonyl] -amino} -propionic acid; mp 104-110 ° C.

＜실시예 7＞<Example 7>

상기 기재된 것과 유사한 방법을 통해 하기 화합물을 제조하였다.The following compounds were prepared by methods analogous to those described above.

(a) (a)

2-{[1-(2-머캅토-3-메틸-부타노일아미노)-시클로펜탄카르보닐]-아미노}-3-(4'-클로로-비페닐-4-일)-프로피온산; mp 177-179℃.2-{[1- (2-Mercapto-3-methyl-butanoylamino) -cyclopentanecarbonyl] -amino} -3- (4'-chloro-biphenyl-4-yl) -propionic acid; mp 177-179 ° C.

출발물질을 하기와 같이 제조하였다.Starting materials were prepared as follows.

티로신 에틸 에스테르 염산염 3.0 g (12.2 mmol) 및 N-Boc-시클로루신 2.8 g (12.2 mmol)을 CH₂Cl₂10 mL에 현탁시켰다. HOBT 1.65 g (12.2 mmol), DCC 3.02 g (14.6 mmol) 및 Et₃N 1.7 mL (12.2 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, CH₂Cl₂를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc에 녹이고, 여과하고, 1N HCl, 물, 포화 NaHCO₃수용액 및 염수로 연속 세척한 다음, MgSO₄상에서 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피(50% EtOAc/헥산)를 통해 정제하여, 2-[(1-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로펜탄카르보닐)-아미노]-3-(4-히드록시-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르를 수득하였다;¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 7.97 (d, 2 H), 6.7 (d, 2 H), 7.51 (d, 1 H), 5.58 (s, 1 H), 4.70-4.80 (m, 2 H), 4.12 (q, 2 H), 3.02 (d, 2 H), 2.07-2.35 (m, 2 H), 1.60-2.00 (m, 6 H), 1.40 (s, 9 H), 1.20 (t, 3H).3.0 g (12.2 mmol) of tyrosine ethyl ester hydrochloride and 2.8 g (12.2 mmol) of N-Boc-cycloleucine were suspended in 10 mL of CH ₂ Cl ₂ . 1.65 g (12.2 mmol) of HOBT, 3.02 g (14.6 mmol) of DCC and 1.7 mL (12.2 mmol) of Et ₃ N were added and the solution was stirred at rt overnight. The reaction mixture was filtered and CH ₂ Cl ₂ was removed under reduced pressure. The residue was taken up in EtOAc, filtered and washed successively with 1N HCl, water, saturated aqueous NaHCO ₃ and brine, then dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated. The residue was purified via chromatography on silica gel (50% EtOAc / hexanes) to give 2-[(1-tert-butoxycarbonylamino-cyclopentanecarbonyl) -amino] -3- (4-hydroxy -Phenyl) -propionic acid ethyl ester was obtained; ¹ H NMR (250 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.97 (d, 2 H), 6.7 (d, 2 H), 7.51 (d, 1 H), 5.58 (s, 1 H), 4.70-4.80 (m, 2 H), 4.12 (q, 2H), 3.02 (d, 2H), 2.07-2.35 (m, 2H), 1.60-2.00 (m, 6H), 1.40 (s, 9H), 1.20 (t , 3H).

0℃에서 트리플루오로메탄술폰산 무수물 1.2 mL (7.1 mmol)을 CH₂Cl₂20 mL 중의 2-[(1-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로펜탄카르보닐)-아미노]-3-(4-히드록시-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르 (2.70 g, 6.4 mmol) 및 피리딘 0.7 mL (8.7 mmol) 용액에 천천히 적가하고, 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 다음, 반응 혼합물을 물과 CH₂Cl₂사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 포화 NaHCO₃수용액으로 세척하고, MgSO₄상에서 건조하고, 여과 및 농축하여 황갈색 고체의 2-[(1-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로펜탄카르보닐)-아미노]-3-(4-트리플루오로메탄술포닐옥시-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르를 수득하였다;¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 7.25 (d, 2 H), 7.17 (d, 2 H), 4.80 (q, 1 H), 4.75 (s, 1 H), 4.10 (2 quartets, 2 H), 3.12 (ABX m, 2 H), 2.00-2.20 (m, 2 H), 1.60-2.00 (m, 6 H), 1.40 (s, 9 H), 1.18 (t, 3 H).1.2 mL (7.1 mmol) of trifluoromethanesulfonic anhydride at 0 ° C. was added 2-[(1-tert-butoxycarbonylamino-cyclopentanecarbonyl) -amino] -3- (4 in 20 mL of CH ₂ Cl _2. -Hydroxy-phenyl) -propionic acid ethyl ester (2.70 g, 6.4 mmol) and pyridine 0.7 mL (8.7 mmol) were added slowly dropwise and the solution was stirred at 0 ° C for 1 h. The reaction mixture was then partitioned between water and CH ₂ Cl ₂ . The organic phase was separated, washed with saturated aqueous NaHCO ₃ , dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated to give a tan solid 2-[(1-tert-butoxycarbonylamino-cyclopentanecarbonyl) -amino]- 3- (4-trifluoromethanesulfonyloxy-phenyl) -propionic acid ethyl ester was obtained; ¹ H NMR (250 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.25 (d, 2 H), 7.17 (d, 2 H), 4.80 (q, 1 H), 4.75 (s, 1 H), 4.10 (2 quartets, 2 H ), 3.12 (ABX m, 2H), 2.00-2.20 (m, 2H), 1.60-2.00 (m, 6H), 1.40 (s, 9H), 1.18 (t, 3H).

문헌[Carlson and Shieh (J. Org. Chem. 1992, 57, 379)]에 기재된 방법의 변형법에 따라 촉매로 PdCl₂(dppf), 염기로 K₃PO₄, 용매로 DME를 사용하여 2-[(1-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로펜탄카르보닐)-아미노]-3-(4-트리플루오로메탄술포닐옥시페닐)-프로피온산 에틸 에스테르와 p-클로로페닐보론산의 스즈끼 커플링 반응을 통해, 2-[(1-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로펜탄카르보닐)-아미노]-3-(4-클로로비페닐)-프로피온산 에틸 에스테르를 수득하였다.PdCl ₂ (dppf) as catalyst, K ₃ PO ₄ as base, DME as solvent, according to a modification of the method described in Carlson and Shieh (J. Org. Chem. 1992, 57, 379). Suzuki coupling of [(1-tert-butoxycarbonylamino-cyclopentanecarbonyl) -amino] -3- (4-trifluoromethanesulfonyloxyphenyl) -propionic acid ethyl ester with p-chlorophenylboronic acid Through the reaction, 2-[(1-tert-butoxycarbonylamino-cyclopentanecarbonyl) -amino] -3- (4-chlorobiphenyl) -propionic acid ethyl ester was obtained.

(b) (b)

2-{[1-(2-머캅토-3-메틸-부타노일아미노)-시클로펜탄카르보닐]-아미노}-3-(4'-메톡시-비페닐-4-일)-프로피온산; mp 179-181℃.2-{[1- (2-Mercapto-3-methyl-butanoylamino) -cyclopentanecarbonyl] -amino} -3- (4'-methoxy-biphenyl-4-yl) -propionic acid; mp 179-181 ° C.

(c) (c)

2-{[1-(2-머캅토-3-메틸-부타노일아미노)-시클로펜탄카르보닐]-아미노}-3-[4-(티오펜-3-일)-페닐]-프로피온산; mp 177-179℃.2-{[1- (2-Mercapto-3-methyl-butanoylamino) -cyclopentanecarbonyl] -amino} -3- [4- (thiophen-3-yl) -phenyl] -propionic acid; mp 177-179 ° C.

(d) (d)

2-{[1-(2-머캅토-3-페닐-프로피오닐아미노)-시클로펜탄카르보닐]-아미노}-3-[4-(티오펜-3-일)-페닐]-프로피온산; mp 190-192℃.2-{[1- (2-Mercapto-3-phenyl-propionylamino) -cyclopentanecarbonyl] -amino} -3- [4- (thiophen-3-yl) -phenyl] -propionic acid; mp 190-192 ° C.

(e) (e)

2-{[1-(2-머캅토-3-메틸-펜타노일아미노)-시클로펜탄카르보닐]-아미노}-3-[4-(티오펜-3-일)-페닐]-프로피온산; mp 99-101℃.2-{[1- (2-Mercapto-3-methyl-pentanoylamino) -cyclopentanecarbonyl] -amino} -3- [4- (thiophen-3-yl) -phenyl] -propionic acid; mp 99-101 ° C.

중간체인 2-[(tert-부톡시카르보닐아미노-시클로펜탄카르보닐)-아미노}-3-[4-(티오펜-3-일)-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르를 하기 스즈끼 커플링 반응을 통해 제조하였다.Intermediate 2-[(tert-butoxycarbonylamino-cyclopentanecarbonyl) -amino} -3- [4- (thiophen-3-yl) -phenyl] -propionic acid ethyl ester was subjected to the following Suzuki coupling reaction. It was prepared through.

25-mL 둥근 바닥 플라스크를 2-[(tert-부톡시카르보닐아미노-시클로펜탄카르보닐)-아미노}-3-(4-트리플루오로메탄술포닐옥시-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르 (500 mg, 0.905 mmol), 티오펜-3-보론산 (232 mg, 1.81 mmol), PdCl₂(dppf) (66 mg, 0.0905 mmol), K₃PO₄(768 mg, 3.62 mmol) 및 THF 9 mL로 채우고, 반응 혼합물을 환류하에 10시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배시키고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 실리카 겔 상 크로마토그래피 (30% EtOAc/Hex)로 정제하였다.25-mL round bottom flask was charged with 2-[(tert-butoxycarbonylamino-cyclopentanecarbonyl) -amino} -3- (4-trifluoromethanesulfonyloxy-phenyl) -propionic acid ethyl ester (500 mg , 0.905 mmol), thiophen-3-boronic acid (232 mg, 1.81 mmol), PdCl ₂ (dppf) (66 mg, 0.0905 mmol), K ₃ PO ₄ (768 mg, 3.62 mmol) and 9 mL of THF, The reaction mixture was heated at reflux for 10 hours and then cooled to room temperature. The reaction mixture was partitioned between EtOAc and water and the aqueous phase was extracted with EtOAc. The combined organic phases were washed with brine, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated. Purification by chromatography on silica gel (30% EtOAc / Hex).

(f) (f)

2-{[1-(2-머캅토-3-메틸-부타노일아미노)-시클로펜탄카르보닐]-아미노}-3-[4-(티오펜-2-일)-페닐]-프로피온산; mp 179-181℃.2-{[1- (2-Mercapto-3-methyl-butanoylamino) -cyclopentanecarbonyl] -amino} -3- [4- (thiophen-2-yl) -phenyl] -propionic acid; mp 179-181 ° C.

(g) (g)

2-{[1-(2-머캅토-3-페닐-프로피오닐아미노)-시클로펜탄카르보닐]-아미노}-3-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-프로피온산; mp 222-225℃.2-{[1- (2-Mercapto-3-phenyl-propionylamino) -cyclopentanecarbonyl] -amino} -3- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-4-yl) -propionic acid ; mp 222-225 ° C.

(h) (h)

2-{[1-(2-머캅토-3-메틸부타노일아미노)-시클로펜탄카르보닐]-아미노}-3-(4'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-프로피온산; mp 235-236℃.2-{[1- (2-Mercapto-3-methylbutanoylamino) -cyclopentanecarbonyl] -amino} -3- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-4-yl) -propionic acid; mp 235-236 ° C.

(i) (i)

3-비페닐-3-일-2-{[1-(2-머캅토-3-메틸부타노일아미노)-시클로펜탄카르보닐]-아미노}-프로피온산; mp 75-78℃.3-biphenyl-3-yl-2-{[1- (2-mercapto-3-methylbutanoylamino) -cyclopentanecarbonyl] -amino} -propionic acid; mp 75-78 ° C.

(j) (j)

3-[4-(푸란-2-일)-페닐]-2-{[1-(2-머캅토-3-메틸-부타노일아미노)-시클로펜탄카르보닐]-아미노}-프로피온산; mp 152-154℃.3- [4- (furan-2-yl) -phenyl] -2-{[1- (2-mercapto-3-methyl-butanoylamino) -cyclopentanecarbonyl] -amino} -propionic acid; mp 152-154 ° C.

출발물질인 2-[(1-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로펜탄카르보닐)-아미노]-3-[4-(푸란-2-일)-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르를 하기와 같이 트리-n-부틸-푸란-2-일-스탄난으로부터 제조하였다.Starting material 2-[(1-tert-butoxycarbonylamino-cyclopentanecarbonyl) -amino] -3- [4- (furan-2-yl) -phenyl] -propionic acid ethyl ester Prepared from -n-butyl-furan-2-yl-stannan.

25-mL 둥근 바닥 플라스크를 2-[(tert-부톡시카르보닐아미노-시클로펜탄카르보닐)-아미노]-3-(4-요오도-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 (250 mg, 0.48 mmol), 트리-n-부틸-푸란-2-일-스탄난 (196 mg, 0.57 mmol), Pd₂(dba)₃(11 mg, 0.012 mmol), 트리페닐아르신 (30 mg, 0.098 mmol) 및 톨루엔 10 mL로 채우고, 반응 혼합물을 환류하에 밤새 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, EtOAc로 희석하고, 반-포화 수성 KF로 세척하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 생성물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (30% EtOAc/Hex)로 정제하였다; mp 107-112℃.25-mL round bottom flask was charged with 2-[(tert-butoxycarbonylamino-cyclopentanecarbonyl) -amino] -3- (4-iodo-phenyl) -propionic acid methyl ester (250 mg, 0.48 mmol), Tri-n-butyl-furan-2-yl-stannan (196 mg, 0.57 mmol), Pd ₂ (dba) ₃ (11 mg, 0.012 mmol), triphenylarcin (30 mg, 0.098 mmol) and toluene 10 Filled with mL, the reaction mixture was heated at reflux overnight and then cooled to room temperature. The reaction mixture was filtered, diluted with EtOAc and washed with semi-saturated aqueous KF. The organic phase was washed with brine, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated. The product was purified by chromatography on silica gel (30% EtOAc / Hex); mp 107-112 ° C.

(k) (k)

2-{[1-(2-머캅토-3-메틸-부타노일아미노)-시클로펜탄카르보닐]-아미노}-3-[4-(피리딘-3-일)-페닐]-프로피온산; mp 212-214℃.2-{[1- (2-Mercapto-3-methyl-butanoylamino) -cyclopentanecarbonyl] -amino} -3- [4- (pyridin-3-yl) -phenyl] -propionic acid; mp 212-214 ° C.

(l) (l)

2-{[1-(2-머캅토-3-메틸-펜타노일아미노)-시클로펜탄카르보닐]-아미노}-3-[4-(피리딘-3-일)-페닐]-프로피온산; mp 207-208℃.2-{[1- (2-Mercapto-3-methyl-pentanoylamino) -cyclopentanecarbonyl] -amino} -3- [4- (pyridin-3-yl) -phenyl] -propionic acid; mp 207-208 ° C.

(m) (m)

2-{[1-(2-머캅토-3-메틸-펜타노일아미노)-시클로펜탄카르보닐]-아미노}-3-[4-(피리딘-3-일)-페닐]-프로피온산; mp 205-207℃.2-{[1- (2-Mercapto-3-methyl-pentanoylamino) -cyclopentanecarbonyl] -amino} -3- [4- (pyridin-3-yl) -phenyl] -propionic acid; mp 205-207 ° C.

(n) (n)

2-{[1-(2-머캅토-3-메틸-펜타노일아미노)-시클로펜탄카르보닐]-아미노}-3-[4-(피리딘-3-일)-페닐]-프로피온산; mp 210-211℃;2-{[1- (2-Mercapto-3-methyl-pentanoylamino) -cyclopentanecarbonyl] -amino} -3- [4- (pyridin-3-yl) -phenyl] -propionic acid; mp 210-211 ° C .;

(o) (o)

2-{[1-(2-머캅토-3-시클로헥실-부타노일아미노)-시클로펜탄카르보닐]-아미노}-3-[4-(피리딘-3-일)-페닐]-프로피온산; mp 243-244℃.2-{[1- (2-Mercapto-3-cyclohexyl-butanoylamino) -cyclopentanecarbonyl] -amino} -3- [4- (pyridin-3-yl) -phenyl] -propionic acid; mp 243-244 ° C.

(p) (p)

3-[4-(1-아세틸-피페리딘-3-일)-페닐]-2-{[1-(2-머캅토-3-메틸-부타노일아미노)-시클로펜탄카르보닐]-아미노}-프로피온산; mp 190-192℃.3- [4- (1-acetyl-piperidin-3-yl) -phenyl] -2-{[1- (2-mercapto-3-methyl-butanoylamino) -cyclopentanecarbonyl] -amino } -Propionic acid; mp 190-192 ° C.

출발물질을 하기와 같이 제조하였다.Starting materials were prepared as follows.

MeOH 10 mL 중의 2-[(1-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로펜탄카르보닐)-아미노]-3-{4-(피리딘-3-일)-페닐-프로피온산 에틸 에스테르 (958 mg) 및 10% Pt/C (958 mg)의 현탁액을 45 psi에서 H₂로 가압하고, 실온에서 4일 동안 교반하였다. 촉매를 여과제거하고, MeOH로 세척하였다. 합한 유기 상을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (EtOAc:MeOH:AcOH 80:20:1)로 정제하여, 2-[(1-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로펜탄카르보닐)-아미노]-3-[4-(피페리딘-3-일)-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르를 수득하였다;¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 7.00-7.10 (m, 4 H), 4.70-4.85 (m, 2 H), 4.10 (q, 2 H), 3.00-3.35 (m, 3 H), 2.60-2.70 (m, 2 H), 2.00-2.30 (m, 4 H), 1.85-2.00 (m, 2 H), 1.50-1.80 (m, 8 H), 1.38 (s, 9 H), 1.16 (t, 3 H).2-[(1-tert-butoxycarbonylamino-cyclopentanecarbonyl) -amino] -3- {4- (pyridin-3-yl) -phenyl-propionic acid ethyl ester (958 mg) in 10 mL of MeOH and A 10% Pt / C (958 mg) suspension was pressurized with H ₂ at 45 psi and stirred for 4 days at room temperature. The catalyst was filtered off and washed with MeOH. The combined organic phases were concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel (EtOAc: MeOH: AcOH 80: 20: 1) to give 2-[(1-tert-butoxycarbonylamino-cyclopentanecarbonyl) -amino] -3- [ 4- (piperidin-3-yl) -phenyl] -propionic acid ethyl ester was obtained; ¹ H NMR (250 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.00-7.10 (m, 4 H), 4.70-4.85 (m, 2 H), 4.10 (q, 2 H), 3.00-3.35 (m, 3 H), 2.60 -2.70 (m, 2H), 2.00-2.30 (m, 4H), 1.85-2.00 (m, 2H), 1.50-1.80 (m, 8H), 1.38 (s, 9H), 1.16 (t , 3 H).

염화아세틸 (50 mL, 0.70 mmol)을 CH₂Cl₂2 mL 중의 2-[(1-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로펜탄카르보닐)-아미노]-3-[4-(피페리딘-3-일)-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르(277 mg, 0.57 mmol) 및 Et₃N 11 mL (0.79 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 포화 NaHCO₃수용액과 CH₂Cl₂사이에 분배시켰다. 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 상 크로마토그래피 (EtOAc)로 정제하여, 2-[(1-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로펜탄카르보닐)-아미노]-3-[4-(1-아세틸-피페리딘-3-일)-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르를 수득하였다;¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ7.00-7.15 (m, 4 H), 4.80-4.90 (m, 1 H), 4.70 (br t, 2 H), 4.15 (q, 2 H), 3.00-3.15 (m, 3 H), 2.45-2.70 (m, 2 H), 2.12, 2.08 (s 각각, 3 H) 1.95-2.40 (m, 6 H), 1.50-1.95 (m, 8 H), 1.40 (s, 9 H), 1.20 (t, 3 H).Acetyl chloride (50 mL, 0.70 mmol) was added 2-[(1-tert-butoxycarbonylamino-cyclopentanecarbonyl) -amino] -3- [4- (piperidine- in 2 mL of CH ₂ Cl _2. 3-yl) -phenyl] -propionic acid ethyl ester (277 mg, 0.57 mmol) and Et ₃ N 11 mL (0.79 mmol) were added slowly to a solution. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 2 h and then partitioned between saturated aqueous NaHCO ₃ and CH ₂ Cl ₂ . The organic phase was washed with brine, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated. The residue was purified by chromatography on silica (EtOAc) to give 2-[(1-tert-butoxycarbonylamino-cyclopentanecarbonyl) -amino] -3- [4- (1-acetyl-piperidine -3-yl) -phenyl] -propionic acid ethyl ester was obtained; ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.00-7.15 (m, 4 H), 4.80-4.90 (m, 1 H), 4.70 (br t, 2 H), 4.15 (q, 2 H), 3.00 -3.15 (m, 3H), 2.45-2.70 (m, 2H), 2.12, 2.08 (s each, 3H) 1.95-2.40 (m, 6H), 1.50-1.95 (m, 8H), 1.40 (s, 9 H), 1.20 (t, 3 H).

＜실시예 8: α-브로모아실아미노시클로펜탄-카르복실산 및 에스테르의 제조＞<Example 8: Production of α-bromoacylaminocyclopentane-carboxylic acid and ester>

(a) (a)

1-(2-브로모-3-메틸-부타노일아미노)-시클로펜탄카르복실산을 하기와 같이 제조하였다.1- (2-Bromo-3-methyl-butanoylamino) -cyclopentanecarboxylic acid was prepared as follows.

1-(2-브로모-3-메틸-부타노일아미노)-시클로펜탄카르복실산 메틸 에스테르 5.60 g (18 mmol)을 MeOH 40 mL에 용해시켰다. 1N NaOH 37 mL 을 첨가하고, 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 물에 용해시키고, Et₂O로 3회 세척하였다. 수성 상을 1N HCl 40 mL로 산성화시키고, 생성물을 여과제거하여 백색 고체를 수득하였다;¹H NMR (250 MHz, CD₃OD) δ 7.05 (s, 1 H), 4.15 (d 1 H), 2.15-2.35 (m, 3 H), 1.85-2.00 (m, 2 H), 1.70-1.80 (m, 4 H), 1.00 (d, 3 H), 0.95 (d, 3 H); [α]_D+17.87 (MeOH 중 10.38 mg/mL).5.60 g (18 mmol) of 1- (2-bromo-3-methyl-butanoylamino) -cyclopentanecarboxylic acid methyl ester were dissolved in 40 mL of MeOH. 37 mL of 1N NaOH was added and the solution was stirred at rt for 5 h. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was dissolved in water and washed three times with Et ₂ O. The aqueous phase was acidified with 40 mL of 1N HCl and the product was filtered off to give a white solid; ¹ H NMR (250 MHz, CD ₃ OD) δ 7.05 (s, 1 H), 4.15 (d 1 H), 2.15-2.35 (m, 3 H), 1.85-2.00 (m, 2 H), 1.70-1.80 (m, 4H), 1.00 (d, 3H), 0.95 (d, 3H); [α] _D +17.87 (10.38 mg / mL in MeOH).

1-(2-브로모-3-메틸-부타노일아미노)-시클로펜탄카르복실산 메틸 에스테르 전구체를 하기와 같이 제조하였다.1- (2-Bromo-3-methyl-butanoylamino) -cyclopentanecarboxylic acid methyl ester precursor was prepared as follows.

시클로루신 메틸 에스테르 염산염 4.92 g (27 mmol) 및 2-브로모-3-메틸-부탄산 디이소프로필암모늄염 7.72 (27 mmol)을 CH₂Cl₂50 mL에 현탁시켰다. HOAT 3.74 g (27 mmol) 및 DCC 6.20 g (30 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, CH₂Cl₂를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc에 녹이고 여과하고, 1N HCl, 물, 포화 NaHCO₃수용액 및 염수로 연속해서 세척한 다음, MgSO₄상에서 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (30% EtOAc/헥산)로 정제하여 백색 고체를 수득하였다;¹H NMR (250 MHz, CD₃OD) δ 6.80 (s, 1 H), 4.25 (d 1 H), 3.70 (s, 3 H), 2.10-2.45 (m, 3 H), 1.85-2.00 (m, 2 H), 1.75-1.85 (m, 4 H), 1.05 (d, 3 H), 0.95 (d, 3 H); [α]_D+33.09 (CH₂Cl₂중 10.35 mg/mL).4.92 g (27 mmol) of cycloleucine methyl ester hydrochloride and 7.72 (27 mmol) of 2-bromo-3-methyl-butanoic acid diisopropylammonium salt were suspended in 50 mL of CH ₂ Cl ₂ . 3.74 g (27 mmol) HOAT and 6.20 g (30 mmol) DCC were added and the solution was stirred at rt overnight. The reaction mixture was filtered and CH ₂ Cl ₂ was removed under reduced pressure. The residue was taken up in EtOAc and filtered, washed successively with 1N HCl, water, saturated aqueous NaHCO ₃ and brine, then dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated. The residue was purified by chromatography on silica gel (30% EtOAc / hexanes) to give a white solid; ¹ H NMR (250 MHz, CD ₃ OD) δ 6.80 (s, 1 H), 4.25 (d 1 H), 3.70 (s, 3 H), 2.10-2.45 (m, 3 H), 1.85-2.00 (m , 2H), 1.75-1.85 (m, 4H), 1.05 (d, 3H), 0.95 (d, 3H); [α] _D +33.09 (10.35 mg / mL in CH ₂ Cl ₂ ).

하기 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.The following compounds were prepared in a similar manner.

(b) (b)

1-(2-브로모-3-메틸-펜타노일아미노)-시클로펜탄카르복실산;1- (2-Bromo-3-methyl-pentanoylamino) -cyclopentanecarboxylic acid;

백색 고체;¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 7.01 (s, 1 H), 4.89 (br s, 1 H), 4.47 (d, 1 H), 2.21-2.42 (m, 2 H), 1.90-2.20 (m, 3 H), 1.70-1.90 (m, 4 H), 1.30-1.50 (m, 2 H), 0.92 (d, 3 H), 0.90 (t, 3 H); IR (CH₂Cl₂, cm^-1) 1713, 1662, 1508, 1190. [α]_D+31.759 (CH₂Cl₂중 10.130 mg/mL).White solid; ¹ H NMR (250 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.01 (s, 1 H), 4.89 (br s, 1 H), 4.47 (d, 1 H), 2.21-2.42 (m, 2 H), 1.90-2.20 ( m, 3H), 1.70-1.90 (m, 4H), 1.30-1.50 (m, 2H), 0.92 (d, 3H), 0.90 (t, 3H); IR (CH ₂ Cl ₂ , cm ⁻¹ ) 1713, 1662, 1508, 1190. [α] _D +31.759 (10.130 mg / mL in CH ₂ Cl ₂ ).

(c) (c)

1-(2-브로모-3-메틸-펜타노일아미노)-시클로펜탄카르복실산;1- (2-Bromo-3-methyl-pentanoylamino) -cyclopentanecarboxylic acid;

백색 고체;¹H NMR (250 MHz, CD₃OD) δ 4.15 (d, 1 H), 2.20-2.35 (m, 1 H), 2.05-2.15 (m, 1 H), 1.90-2.05 (m, 2 H), 1.70-1.85 (m, 6 H), 1.20-1.45 (m, 1 H), 0.98 (d, 3 H), 0.95 (t, 3 H).White solid; ¹ H NMR (250 MHz, CD ₃ OD) δ 4.15 (d, 1 H), 2.20-2.35 (m, 1 H), 2.05-2.15 (m, 1 H), 1.90-2.05 (m, 2 H), 1.70-1.85 (m, 6H), 1.20-1.45 (m, 1H), 0.98 (d, 3H), 0.95 (t, 3H).

＜실시예 9: 비아릴 아미노산 에스테르의 합성＞<Example 9: Synthesis of Biaryl Amino Acid Ester>

단계 1. Step 1.

2-(벤즈히드릴리덴-아미노)-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-프로피온산 에틸 에스테르를 문헌[Stork (J. Org. Chem. 1976, 41, 3491)]에 따라 염기로 NaHMDS을 사용하여 2-(4-브로모메틸-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란으로부터 제조하였다. 백색 고체; mp 120-121℃;¹H NMR (250 MHz, CD₃OD) δ 7.57 (d, 2 H), 7.27-7.49 (m, 8 H), 7.03 (d, 2 H), 6.58 (d, 2 H), 4.23 (dd, 1 H), 4.18 (q, 2 H), 3.23 (d, 1 H), 3.09 (dd, 1 H), 1.31 (s, 12 H), 1.24 (t, 3 H).2- (Benzhydrylidene-amino) -3- [4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) -phenyl] -propionic acid Ethyl esters were prepared using 2- (4-bromomethyl-phenyl) -4,4,5,5-tetramethyl using NaHMDS as the base according to Stork (J. Org. Chem. 1976, 41, 3491). Prepared from-[1,3,2] dioxaborolane. White solid; mp 120-121 ° C .; ¹ H NMR (250 MHz, CD ₃ OD) δ 7.57 (d, 2 H), 7.27-7.49 (m, 8 H), 7.03 (d, 2 H), 6.58 (d, 2 H), 4.23 (dd, 1 H), 4.18 (q, 2 H), 3.23 (d, 1 H), 3.09 (dd, 1 H), 1.31 (s, 12 H), 1.24 (t, 3 H).

단계 2. Step 2.

2-(벤즈히드릴리덴-아미노)-3-(4'-플루오로-비페닐-4-일)-프로피온산 에틸 에스테르를 문헌[Satoh et al. (Tetrahedron Letter Vol. 48, 7645 (1997))]에 기재된 일반 제조예에 따라 제조하였다. 50-mL 플라스크를 단계 1의 보론산염 중간체 (600 mg, 1.01 mmol), 1-플루오로-4-요오도-벤젠 (247 mg, 1.11 mmol), PdCl₂(dppf) (37 mg, 0.051 mmol), K₃PO₄(860 mg, 4.04 mmol) 및 DME 10 mL로 채웠다. 반응 혼합물을 환류하에 12시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (5-10% EtOAc/헥산 구배로 용출)로 정제하여, 밝은 갈색 오일의 상기 이민을 수득하였다.¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.50-7.70 (m, 4 H), 7.25-7.40 (m, 8 H), 7.05-7.20 (m, 4 H), 6.55-6.70 (m, 2 H), 4.15-4.30 (m, 3 H), 3.15-3.35 (m, 2 H), 1.15-1.25 (2 t, 3 H).2- (benzhydrylidene-amino) -3- (4'-fluoro-biphenyl-4-yl) -propionic acid ethyl ester is described in Sato et al. (Tetrahedron Letter Vol. 48, 7645 (1997)). The 50-mL flask was charged with boronate intermediate of step 1 (600 mg, 1.01 mmol), 1-fluoro-4-iodo-benzene (247 mg, 1.11 mmol), PdCl ₂ (dppf) (37 mg, 0.051 mmol) , K ₃ PO ₄ (860 mg, 4.04 mmol) and 10 mL of DME. The reaction mixture was heated at reflux for 12 h, then cooled to rt and partitioned between EtOAc and water. The organic phase was separated, washed with brine, dried over MgSO ₄ , filtered and concentrated. The residue was purified by chromatography on silica gel (eluted with a 5-10% EtOAc / hexanes gradient) to afford the imine as a light brown oil. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.50-7.70 (m, 4 H), 7.25-7.40 (m, 8 H), 7.05-7.20 (m, 4 H), 6.55-6.70 (m, 2 H) , 4.15-4.30 (m, 3H), 3.15-3.35 (m, 2H), 1.15-1.25 (2 t, 3H).

단계 3. Step 3.

2-아미노-3-(4'-플루오로-비페닐-4-일)-프로피온산 에틸 에스테르 염산염을 하기와 같이 제조하였다.2-Amino-3- (4′-fluoro-biphenyl-4-yl) -propionic acid ethyl ester hydrochloride was prepared as follows.

50-mL 플라스크를 2-(벤즈히드릴리덴-아미노)-3-(4'-플루오로-비페닐-4-일)-프로피온산 에틸 에스테르 (350 mg, 0.775 mmol), 1N HCl 10 mL 및 Et₂O 8 mL로 채웠다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 다음, 에테르와 물 사이에 분배시켰다. 수성 상을 분리하고, 에테르로 2회 추출한 다음, 감압하에 농축하여, 백색 고체의 생성물을 수득하였다;¹H NMR (250 MHz, CD₃OD) δ 7.74 (d, 1 H), 7.55-7.65 (m, 4 H), 7.34 (d, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.17 (t, 1 H), 4.20-4.40 (m, 3 H), 3.15-3.35 (m, 2 H), 1.25 (t, 3 H).The 50-mL flask was charged with 2- (benzhydrylidene-amino) -3- (4'-fluoro-biphenyl-4-yl) -propionic acid ethyl ester (350 mg, 0.775 mmol), 10 mL of 1N HCl and Et. Filled with ₂ mL 8 mL. The reaction mixture was stirred at rt for 12 h and then partitioned between ether and water. The aqueous phase was separated, extracted twice with ether and then concentrated under reduced pressure to give the product as a white solid; ¹ H NMR (250 MHz, CD ₃ OD) δ 7.74 (d, 1 H), 7.55-7.65 (m, 4 H), 7.34 (d, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.17 (t, 1 H), 4.20-4.40 (m, 3H), 3.15-3.35 (m, 2H), 1.25 (t, 3H).

하기 실시예에 개시된 생성물을 수득하게 하는 비아릴 치환된 아미노산 에스테르 출발물질을 유사하게 제조할 수 있었다.Biaryl substituted amino acid ester starting materials which similarly result in obtaining the products disclosed in the following examples can be prepared.

＜실시예 10＞<Example 10>

(a) (a)

염화메틸렌 중의 DCC, HOAT 및 트리에틸아민을 이용하여 1-(2-브로모-3-메틸부타노일아미노)-시클로펜탄카르복실산 (실시예 8)을 2-아미노-3-(4'-플루오로비페닐-4-일)프로피온산 에틸 에스테르 염산염 (실시예 9)와 축합하여, 3-(4'-플루오로-비페닐-4-일)-2-{[1-(2-머캅토-3-메틸-부타노일아미노)-시클로펜탄카르보닐]-아미노}-프로피온산을 수득하였다; mp 196-198℃.1- (2-Bromo-3-methylbutanoylamino) -cyclopentanecarboxylic acid (Example 8) was prepared by using DCC, HOAT and triethylamine in methylene chloride (Example 8). Condensed with fluorobiphenyl-4-yl) propionic acid ethyl ester hydrochloride (Example 9), 3- (4'-fluoro-biphenyl-4-yl) -2-{[1- (2-mercapto- 3-Methyl-butanoylamino) -cyclopentanecarbonyl] -amino} -propionic acid was obtained; mp 196-198 ° C.

유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.In a similar manner the following compounds were prepared.

(b) (b)

2-{[1-(2-머캅토-3-메틸-부타노일아미노)-시클로펜탄카르보닐]-아미노}-3-(4-피리딘-2-일-페닐-4-일)-프로피온산 (2-요오도피리딘으로부터); mp 199-201℃.2-{[1- (2-Mercapto-3-methyl-butanoylamino) -cyclopentanecarbonyl] -amino} -3- (4-pyridin-2-yl-phenyl-4-yl) -propionic acid ( From 2-iodopyridine); mp 199-201 ° C.

(c) (c)

2-{[1-(2-머캅토-3-메틸-부타노일아미노)-시클로펜탄카르보닐]-아미노}-3-(4-피리미딘-5-일-페닐)-프로피온산 (5-요오도피리미딘으로부터); mp 214-215℃.2-{[1- (2-Mercapto-3-methyl-butanoylamino) -cyclopentanecarbonyl] -amino} -3- (4-pyrimidin-5-yl-phenyl) -propionic acid (5-io From dopyrimidine); mp 214-215 ° C.

(d) (d)

2-{[1-(2-머캅토-3-메틸-펜타노일아미노)-시클로펜탄카르보닐]-아미노}-3-(4-피리미딘-5-일-페닐)-프로피온산; mp 206-208℃.2-{[1- (2-Mercapto-3-methyl-pentanoylamino) -cyclopentanecarbonyl] -amino} -3- (4-pyrimidin-5-yl-phenyl) -propionic acid; mp 206-208 ° C.

(e) (e)

2-{[1-(2-머캅토-3-메틸-펜타노일아미노)-시클로펜탄카르보닐]-아미노}-3-(4-피리미딘-5-일-페닐)-프로피온산 염산염; mp 170-184℃.2-{[1- (2-Mercapto-3-methyl-pentanoylamino) -cyclopentanecarbonyl] -amino} -3- (4-pyrimidin-5-yl-phenyl) -propionic acid hydrochloride; mp 170-184 ° C.

(f) (f)

2-{[1-(2-머캅토-4-메틸-펜타노일아미노)-시클로펜탄카르보닐]-아미노}-3-(4-피리미딘-5-일-페닐)-프로피온산; mp 192-195℃.2-{[1- (2-Mercapto-4-methyl-pentanoylamino) -cyclopentanecarbonyl] -amino} -3- (4-pyrimidin-5-yl-phenyl) -propionic acid; mp 192-195 ° C.

(g) (g)

2-{[1-(2-머캅토-3-메틸-부타노일아미노)-시클로펜탄카르보닐]-아미노}-3-(4-피리딘-4-일-페닐)-프로피온산 (4-브로모피리딘으로부터); mp 236-238℃.2-{[1- (2-Mercapto-3-methyl-butanoylamino) -cyclopentanecarbonyl] -amino} -3- (4-pyridin-4-yl-phenyl) -propionic acid (4-bromo From pyridine); mp 236-238 ° C.

(h) (h)

3-[4-(5-히드록시메틸-티오펜-3-일)-페닐]-2-{[1-(2-머캅토-3-메틸-부타노일아미노)-시클로펜탄카르보닐]-아미노}-프로피온산 (4-브로모-2-티오펜카르복스알데히드로부터 출발); mp 155-158℃.3- [4- (5-hydroxymethyl-thiophen-3-yl) -phenyl] -2-{[1- (2-mercapto-3-methyl-butanoylamino) -cyclopentanecarbonyl]- Amino} -propionic acid (starting from 4-bromo-2-thiophenecarboxaldehyde); mp 155-158 ° C.

(i) (i)

2-{[1-(2-머캅토-3-메틸-부타노일아미노)-시클로펜탄카르보닐]-아미노}-3-(3'-메톡시-비페닐-4-일)-프로피온산 (1-요오도-3-메톡시벤젠으로부터); mp 159-160℃.2-{[1- (2-Mercapto-3-methyl-butanoylamino) -cyclopentanecarbonyl] -amino} -3- (3'-methoxy-biphenyl-4-yl) -propionic acid (1 From iodo-3-methoxybenzene); mp 159-160 ° C.

(j) (j)

3-(2',3'-디메톡시-비페닐-4-일)-2-{[1-(2-머캅토-3-메틸-부타노일아미노)-시클로펜탄카르보닐]-아미노}-프로피온산 (1-트리플루오로메틸술포닐옥시-2,3-디메톡시-벤젠으로부터); mp 83-86℃.3- (2 ', 3'-dimethoxy-biphenyl-4-yl) -2-{[1- (2-mercapto-3-methyl-butanoylamino) -cyclopentanecarbonyl] -amino}- Propionic acid (from 1-trifluoromethylsulfonyloxy-2,3-dimethoxy-benzene); mp 83-86 ° C.

(k) (k)

3-(3',5'-디메톡시-비페닐-4-일)-2-{[1-(2-머캅토-3-메틸-부타노일아미노)-시클로펜탄카르보닐]-아미노}-프로피온산; mp 150-152℃.3- (3 ', 5'-dimethoxy-biphenyl-4-yl) -2-{[1- (2-mercapto-3-methyl-butanoylamino) -cyclopentanecarbonyl] -amino}- Propionic acid; mp 150-152 ° C.

＜실시예 11＞<Example 11>

상기 기재된 방법과 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.The following compounds were prepared in a similar manner as described above.

(a) (a)

3-(2'-히드록시-비페닐-4-일)-2-{[1-(2-머캅토-4-메틸-펜타노일아미노)-시클로펜탄카르보닐]-아미노}-프로피온산; mp 215-217℃.3- (2'-hydroxy-biphenyl-4-yl) -2-{[1- (2-mercapto-4-methyl-pentanoylamino) -cyclopentanecarbonyl] -amino} -propionic acid; mp 215-217 ° C.

출발물질을 하기와 같이 제조하였다.Starting materials were prepared as follows.

Boc-보호된 보로노페닐알라닌 시약인 2-(N-t-Boc-아미노)-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]프로피온산 에틸 에스테르 (문헌[Roberts et al., Tetrahedron Letters 1980, 21, 3435] 참조)와 1-아세톡시-2-요오도벤젠을 스즈끼 커플링 반응을 통해 축합한 후, N-t-Boc-시클로루신 메틸 에스테르로 커플링하여 중간체를 수득하였다.2- (Nt-Boc-amino) -3- [4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolane-2, which is a Boc-protected boronphenylalanine reagent -Yl) -phenyl] propionic acid ethyl ester (see Roberts et al., Tetrahedron Letters 1980, 21, 3435) and 1-acetoxy-2-iodobenzene condensed via Suzuki coupling reaction, followed by Nt Coupling with -Boc-cycloleucine methyl ester afforded an intermediate.

2-[(1-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로펜탄카르보닐)-아미노]-3-(2'-히드록시-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르;¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7.40 (d, 2 H), 7.20-7.26 (m, 4 H), 6.94-6.99 (m, 2 H), 5.79 (br s, 1 H), 4.88 (br q, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.01-3.24 (m, 2 H), 2.10-2.35 (m, 2 H), 1.55-2.00 (m, 6 H), 1.40 (s, 9 H).2-[(1-tert-butoxycarbonylamino-cyclopentanecarbonyl) -amino] -3- (2'-hydroxy-biphenyl-4-yl) -propionic acid methyl ester; ¹ H NMR (300 MHz, CD ₃ OD) δ 7.40 (d, 2 H), 7.20-7.26 (m, 4 H), 6.94-6.99 (m, 2 H), 5.79 (br s, 1 H), 4.88 (br q, 1H), 4.78 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.01-3.24 (m, 2H), 2.10-2.35 (m, 2H), 1.55-2.00 (m, 6 H), 1.40 (s, 9 H).

(b) (b)

3-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-2-{[1-(2-머캅토-3-메틸-부타노일아미노)-시클로펜탄카르보닐]-아미노}-프로피온산 (1-플루오로-2-요오도벤젠으로부터); mp 171-173℃.3- (2'-Fluoro-biphenyl-4-yl) -2-{[1- (2-mercapto-3-methyl-butanoylamino) -cyclopentanecarbonyl] -amino} -propionic acid (1 From fluoro-2-iodobenzene); mp 171-173 ° C.

(c) (c)

3-(3'-플루오로-비페닐-4-일)-2-{[1-(2-머캅토-4-메틸-펜타노일아미노)-시클로펜탄카르보닐]-아미노}-프로피온산 (1-플루오로-3-요오도벤젠으로부터); mp 125-128℃.3- (3'-Fluoro-biphenyl-4-yl) -2-{[1- (2-mercapto-4-methyl-pentanoylamino) -cyclopentanecarbonyl] -amino} -propionic acid (1 From fluoro-3-iodobenzene); mp 125-128 ° C.

＜실시예 12＞<Example 12>

상기 기재된 것과 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.The following compounds were prepared in a similar manner as described above.

(a) (a)

2-{[1-(2-머캅토-3-메틸-부타노일아미노)-시클로펜탄카르보닐]-아미노}-3-(2'-메톡시-비페닐-4-일)-프로피온산; mp 172-174℃.2-{[1- (2-Mercapto-3-methyl-butanoylamino) -cyclopentanecarbonyl] -amino} -3- (2'-methoxy-biphenyl-4-yl) -propionic acid; mp 172-174 ° C.

화학식 Chemical formula

의 출발물질, 즉 2-[(1-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로펜테이트카르보닐)-아미노]-3-(4-요오도-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르를 상기 기재된 조건 (DCC, HOAT, Et₃N)하에 N-Boc 시클로루신과 4-요오도-페닐알라닌 메틸 에스테르를 표준 커플링 반응시켜 제조하였다; mp 137℃.Starting material of 2-[(1-tert-butoxycarbonylamino-cyclopentatecarbonyl) -amino] -3- (4-iodo-phenyl) -propionic acid methyl ester under the conditions described above (DCC, Prepared by standard coupling reaction of N-Boc cycloleucine with 4-iodo-phenylalanine methyl ester under HOAT, Et ₃ N); mp 137 ° C.

이를 2-메톡시페닐보론산과 축합하여 화학식It is condensed with 2-methoxyphenylboronic acid

의 중간체, 즉 2-[(1-tert-부톡시카르보닐아미노)-시클로펜탄카르보닐)-아미노]-3-(2'-메톡시-비페닐-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르를 수득하였다;¹H NMR (250 MHz, CDCl₃) δ 7.45 (d, 2 H), 7.28 (d, 1 H), 7.15 (d, 2 H), 6.85-7.08 (m, 3 H), 5.74 (s, 1 H), 4.88 (app q, 1 H), 4.74 (br s, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.69 (s, 3 H), 3.00-3.20 (ABX m, 2 H), 1.60-2.40 (m, 8 H), 1.40 (s, 9 H).To obtain an intermediate of ie 2-[(1-tert-butoxycarbonylamino) -cyclopentanecarbonyl) -amino] -3- (2'-methoxy-biphenyl-4-yl) -propionic acid methyl ester Was done; ¹ H NMR (250 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.45 (d, 2 H), 7.28 (d, 1 H), 7.15 (d, 2 H), 6.85-7.08 (m, 3 H), 5.74 (s, 1 H), 4.88 (app q, 1H), 4.74 (br s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.00-3.20 (ABX m, 2H), 1.60- 2.40 (m, 8 H), 1.40 (s, 9 H).

(b) (b)

3-(4'-플루오로-비페닐-4-일)-2-{[1-(2-머캅토-3-메틸-부타노일아미노)-시클로펜탄카르보닐]-아미노}-프로피온산 (4-플루오로페닐-보론산으로부터); mp 106-108℃.3- (4'-Fluoro-biphenyl-4-yl) -2-{[1- (2-mercapto-3-methyl-butanoylamino) -cyclopentanecarbonyl] -amino} -propionic acid (4 From fluorophenyl-boronic acid); mp 106-108 ° C.

(c) (c)

2-{[1-(2-머캅토-3-메틸-부타노일아미노)-시클로펜탄카르보닐]-아미노}-3-(3'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-프로피온산 (4-트리플루오로메틸페닐보론산으로부터); mp 190-192℃.2-{[1- (2-Mercapto-3-methyl-butanoylamino) -cyclopentanecarbonyl] -amino} -3- (3'-trifluoromethyl-biphenyl-4-yl) -propionic acid (From 4-trifluoromethylphenylboronic acid); mp 190-192 ° C.

(d) (d)

3-(3'-클로로-4'-플루오로-비페닐-4-일)-2-{[1-(2-머캅토-3-메틸-부타노일아미노)-시클로펜탄카르보닐]-아미노}-프로피온산 (3-클로로-4-플루오로페닐-보론산으로부터); mp 170-172℃.3- (3'-Chloro-4'-fluoro-biphenyl-4-yl) -2-{[1- (2-mercapto-3-methyl-butanoylamino) -cyclopentanecarbonyl] -amino } -Propionic acid (from 3-chloro-4-fluorophenyl-boronic acid); mp 170-172 ° C.

(e) (e)

2-{[1-(2-머캅토-4-메틸-펜타노일아미노)-시클로펜탄카르보닐]-아미노}-3-(4'-나프탈렌-1-일-비페닐-4-일)-프로피온산 (나프탈렌-1-일-보론산으로부터); mp 151-154℃.2-{[1- (2-Mercapto-4-methyl-pentanoylamino) -cyclopentanecarbonyl] -amino} -3- (4'-naphthalen-1-yl-biphenyl-4-yl)- Propionic acid (from naphthalen-1-yl-boronic acid); mp 151-154 ° C.

(f) (f)

2-{[1-(2-머캅토-4-메틸-펜타노일아미노)-시클로펜탄카르보닐]-아미노}-3-(4'-메틸티오-비페닐-4-일)-프로피온산 (4-메틸티오페닐-보론산으로부터); mp 187-189℃.2-{[1- (2-Mercapto-4-methyl-pentanoylamino) -cyclopentanecarbonyl] -amino} -3- (4'-methylthio-biphenyl-4-yl) -propionic acid (4 From methylthiophenyl-boronic acid); mp 187-189 ° C.

＜실시예 13＞<Example 13>

상기 기재된 것과 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다.The following compounds were prepared in a similar manner as described above.

(a) 2-{[1-(2-머캅토-4-메틸-펜타노일아미노)-시클로펜탄카르보닐]-아미노}-3-(4,5,6,7-테트라플루오로-3-메틸-벤조푸란-2-일)-프로피온산; mp 115-117℃.(a) 2-{[1- (2-mercapto-4-methyl-pentanoylamino) -cyclopentanecarbonyl] -amino} -3- (4,5,6,7-tetrafluoro-3- Methyl-benzofuran-2-yl) -propionic acid; mp 115-117 ° C.

출발물질인 2-아미노-3-(4,5,6,7-테트라플루오로-3-메틸-벤조푸란-2-일)-프로피온산 메틸 에스테르 염산염을 문헌[Stork et al ( J. Org. Chem. 1976, 41, 3491)]에 기재된 방법에 따라 염기로 NaHMDS를 사용하여 2-브로모메틸-4,5,6,7-테트라플루오로-3-메틸-벤조푸란으로부터 제조하였다 (상응하는 에틸 에스테르를 환원하고 생성된 알콜을 브롬화물로 전환하여 제조됨);¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 4.75 (dd, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 3.25 (dd, 1 H), 3.10 (dd, 1 H), 2.40 (s, 3 H).The starting material 2-amino-3- (4,5,6,7-tetrafluoro-3-methyl-benzofuran-2-yl) -propionic acid methyl ester hydrochloride is described by Stork et al (J. Org. Chem 1976, 41, 3491) was prepared from 2-bromomethyl-4,5,6,7-tetrafluoro-3-methyl-benzofuran using NaHMDS as the base according to the method described in (Equivalent ethyl). Prepared by reducing the ester and converting the resulting alcohol to bromide); ¹ H NMR (300 MHz, CD ₃ OD) δ 4.75 (dd, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 3.25 (dd, 1 H), 3.10 (dd, 1 H), 2.40 (s, 3 H ).

(b) 3-(1H-인돌-3-일)-2-{[1-(2-머캅토-4-메틸-펜타노일아미노)-시클로펜탄카르보닐]-아미노}-프로피온산; mp 116-118℃.(b) 3- (1H-indol-3-yl) -2-{[1- (2-mercapto-4-methyl-pentanoylamino) -cyclopentanecarbonyl] -amino} -propionic acid; mp 116-118 ° C.

(c) 3-(1H-인돌-3-일)-2-{[1-(2-머캅토-펜타노일아미노)-시클로펜탄카르보닐]-아미노}-프로피온산; mp 102-105℃.(c) 3- (1H-indol-3-yl) -2-{[1- (2-mercapto-pentanoylamino) -cyclopentanecarbonyl] -amino} -propionic acid; mp 102-105 ° C.

(d) 2-({1-[3-(4-히드록시페닐)-2-머캅토-프로피오닐아미노]-시클로펜탄카르보닐}-아미노)-3-(1H-인돌-3-일)-프로피온산;¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 7.53 (dd, 1 H), 7.25 (dd, 1 H), 6.90-7.10 (m, 5 H), 6.58-6.70 (m, 2 H), 4.60-4.70 (m, 1 H), 3.40-3.50 (m, 1 H), 3.15-3.35 (m, 2 H), 2.80-3.02 (m, 1 H), 2.72-2.80 (m, 1 H), 1.45-2.18 (m, 8 H).(d) 2-({1- [3- (4-hydroxyphenyl) -2-mercapto-propionylamino] -cyclopentanecarbonyl} -amino) -3- (1H-indol-3-yl) Propionic acid; ¹ H NMR (300 MHz, CD ₃ OD) δ 7.53 (dd, 1 H), 7.25 (dd, 1 H), 6.90-7.10 (m, 5 H), 6.58-6.70 (m, 2 H), 4.60- 4.70 (m, 1H), 3.40-3.50 (m, 1H), 3.15-3.35 (m, 2H), 2.80-3.02 (m, 1H), 2.72-2.80 (m, 1H), 1.45- 2.18 (m, 8 H).

(e) 3-벤조[b]티오펜-3-일-2-{[1-(2-머캅토-4-메틸-펜타노일아미노)-시클로펜탄카르보닐]-아미노}-프로피온산; mp 135-137℃.(e) 3-benzo [b] thiophen-3-yl-2-{[1- (2-mercapto-4-methyl-pentanoylamino) -cyclopentanecarbonyl] -amino} -propionic acid; mp 135-137 ° C.

(f) 3-(1H-인돌-3-일)-2-{[1-(2-머캅토-3-메틸부타노일아미노)-시클로펜탄카르보닐]-아미노}-프로피온산.(f) 3- (1H-Indol-3-yl) -2-{[1- (2-mercapto-3-methylbutanoylamino) -cyclopentanecarbonyl] -amino} -propionic acid.

(g) 3-(1H-인돌릴-3-일)-2-{[1-(2-아세틸티오-3-메틸부타노일아미노)-시클로펜탄카르보닐]-아미노}-프로피온산 n-부틸 에스테르; m.p. 111-112℃.(g) 3- (1H-Indolyl-3-yl) -2-{[1- (2-acetylthio-3-methylbutanoylamino) -cyclopentanecarbonyl] -amino} -propionic acid n-butyl ester ; m.p. 111-112 ° C.

(h) 3-(4-비페닐릴)-2-{[1-(2-머캅토-3-메틸부타노일아미노)-시클로펜탄카르보닐]아미노}-프로피온산; m.p. 180-181℃.(h) 3- (4-biphenylyl) -2-{[1- (2-mercapto-3-methylbutanoylamino) -cyclopentanecarbonyl] amino} -propionic acid; m.p. 180-181 ° C.

Claims (17)

포유동물에서 엔도텔린 전환 효소 억제용 또는 엔도텔린 의존성 질환 치료용 제약 조성물 제조에 있어서의 하기 화학식 I의 화합물, R₁이 수소인 하기 화합물로부터 유래된 이황화물 유도체 또는 그들의 제약상 허용가능한 염의 용도.Use of a compound of formula (I), a disulfide derivative derived from the following compound wherein R ₁ is hydrogen, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in the manufacture of a pharmaceutical composition for inhibiting endothelin converting enzyme or treating endothelin dependent disease in a mammal. ＜화학식 I＞<Formula I> 상기 식에서,Where R은 비시클릭 카르보시클릭 아릴 또는 비시클릭 헤테로시클릭 아릴, 또는 그의 전체 또는 부분 포화된 형태를 나타내거나,R represents bicyclic carbocyclic aryl or bicyclic heterocyclic aryl, or a full or partially saturated form thereof, or R은 카르보시클릭 아릴 또는 헤테로시클릭 아릴로 치환된 모노시클릭 카르보시클릭 아릴을 나타내거나,R represents monocyclic carbocyclic aryl substituted with carbocyclic aryl or heterocyclic aryl, or R은 시클로알킬로 치환된 모노시클릭 카르보시클릭 아릴을 나타내거나,R represents monocyclic carbocyclic aryl substituted with cycloalkyl, or R은 저급 알킬 또는 아실로 임의로 치환된 아자시클로알킬로 치환된 모노시클릭 카르보시클릭 아릴을 나타내거나, 또는R represents monocyclic carbocyclic aryl substituted with azacycloalkyl optionally substituted with lower alkyl or acyl, or R은 시클로알킬 또는 아자시클로알킬로 치환된 시클로알킬을 나타내고,R represents cycloalkyl substituted with cycloalkyl or azacycloalkyl, R₁은 수소 또는 아실을 나타내고,R ₁ represents hydrogen or acyl, R₂는 수소, 저급 알킬, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴-저급 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-저급 알킬, 비아릴, 비아릴-저급 알킬, (히드록시, 저급 알콕시 또는 아실옥시)-저급 알킬, 또는 저급 알킬-(티오, 술피닐 또는 술포닐)-저급 알킬을 나타내고,R ₂ is hydrogen, lower alkyl, carbocyclic or heterocyclic aryl, carbocyclic or heterocyclic aryl-lower alkyl, cycloalkyl, cycloalkyl-lower alkyl, biaryl, biaryl-lower alkyl, (hydroxy , Lower alkoxy or acyloxy) -lower alkyl, or lower alkyl- (thio, sulfinyl or sulfonyl) -lower alkyl, R₃은 수소 또는 저급 알킬을 나타내거나, 또는 R₂및 R₃이 그들에 결합된 탄소원자와 함께 시클로알킬리덴 또는 벤조-융합된 시클로알킬리덴을 나타내고,R ₃ represents hydrogen or lower alkyl or cycloalkylidene or benzo-fused cycloalkylidene with carbon atoms R ₂ and R ₃ bonded thereto, A는 그에 결합된 탄소원자와 함께 고리를 형성하고, 저급 알킬 또는 아릴-저급 알킬로 치환될 수 있거나 포화 또는 불포화 카르보시클릭 5 내지 7원 고리와 융합될 수 있는 3 내지 10원 시클로알킬리덴 또는 5 내지 10원 시클로알케닐리덴 라디칼을 나타내거나, A는 그에 결합된 탄소원자와 함께 저급 알킬 또는 아릴-저급 알킬로 임의로 치환된 5 내지 6원 옥사시클로알킬리덴, 티아시클로알킬리덴 또는 아자시클로알킬리덴을 나타내거나, 또는 A는 그에 결합된 탄소원자와 함께 2,2-노르보닐리덴을 나타내고,A is a 3-10 membered cycloalkylidene which forms a ring with the carbon atom bonded thereto and may be substituted with lower alkyl or aryl-lower alkyl or fused with a saturated or unsaturated carbocyclic 5-7 membered ring or 5 to 6 membered oxacycloalkylidene, thiacycloalkylidene or azacycloalkyl, which represents a 5 to 10 membered cycloalkenylidene radical or is optionally substituted with lower alkyl or aryl-lower alkyl with a carbon atom bonded thereto; Or a 2,2-norbornylidene together with a carbon atom bonded thereto; m은 0 또는 1 내지 3이고,m is 0 or 1 to 3, Y는 5-테트라졸릴, 카르복실 또는 카르복실의 제약상 허용가능한 에스테르 형태 유도체를 나타낸다.Y represents a pharmaceutically acceptable ester form derivative of 5-tetrazolyl, carboxyl or carboxyl. 제1항에 있어서, 치환기 Y를 가진 비대칭 탄소가 S-배치인 화합물의 용도.Use of a compound according to claim 1 wherein the asymmetric carbon with substituent Y is an S-configuration. 제1항에 있어서, 하기 화학식 II의 화합물, R₁이 수소인 하기 화합물로부터 유래된 이황화물 유도체 또는 그들의 제약상 허용가능한 염의 용도.2. Use of a compound of formula II, disulfide derivatives derived from the following compounds, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R ₁ is hydrogen. ＜화학식 II＞<Formula II> 상기 식에서, R은 벤조티오페닐, 나프틸, 벤조푸라닐, 인돌릴, 또는 모노시클릭 카르보시클릭 아릴 또는 모노시클릭 헤테로시클릭 아릴로 치환된 모노시클릭 카르보시클릭 아릴을 나타내고, R₁은 수소 또는 카르복실 유래의 아실을 나타내고, R₂는 저급 알킬, 히드록시 저급 알킬, (저급 알킬티오- 또는 저급 알콕시-)저급 알킬, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴-저급 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-저급 알킬 또는 비아릴-저급 알킬을 나타내고, Y는 5-테트라졸릴, 카르복실 또는 카르복실의 제약상 허용가능한 에스테르 형태 유도체를 나타내고, n은 2 내지 6을 나타낸다.Wherein R represents monocyclic carbocyclic aryl substituted with benzothiophenyl, naphthyl, benzofuranyl, indolyl, or monocyclic carbocyclic aryl or monocyclic heterocyclic aryl, and R ₁ Represents acyl from hydrogen or carboxyl, R ₂ represents lower alkyl, hydroxy lower alkyl, (lower alkylthio- or lower alkoxy-) lower alkyl, carbocyclic or heterocyclic aryl, carbocyclic or heterocy Click aryl-lower alkyl, cycloalkyl, cycloalkyl-lower alkyl or biaryl-lower alkyl, Y represents 5-tetrazolyl, carboxyl or pharmaceutically acceptable ester form derivatives of carboxyl, n is from 2 to 6 is shown. 제3항에 있어서, R은 상기 정의된 것과 같고, R₁은 수소, 아릴-저급 알카노일, 저급 알카노일, 저급 알콕시-저급 알카노일, 또는 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 아로일을 나타내고, R₂는 S 또는 O가 개재되어 있는 C₂-C₄알킬, C₂-C₅-알킬 또는 시클로헥실을 나타내고, Y는 5-테트라졸릴, 카르복실, 저급 알콕시카르보닐, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴-저급 알콕시카르보닐, α-(저급 알카노일옥시-, 저급 알콕시카르보닐- 또는 디-저급 알킬아미노카르보닐-)저급 알콕시카르보닐을 나타내며, n은 2, 4 또는 5인 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도.The compound of claim 3, wherein R is as defined above, R ₁ represents hydrogen, aryl-lower alkanoyl, lower alkanoyl, lower alkoxy-lower alkanoyl, or heterocyclic or carbocyclic aroyl, and ₂ represents C ₂ -C ₄ alkyl, C ₂ -C ₅ -alkyl or cyclohexyl which is interrupted by S or O, and Y is 5-tetrazolyl, carboxyl, lower alkoxycarbonyl, carbocyclic or heterocy Click aryl-lower alkoxycarbonyl, α- (lower alkanoyloxy-, lower alkoxycarbonyl- or di-lower alkylaminocarbonyl-) lower alkoxycarbonyl, n is 2, 4 or 5, or a compound thereof Use of pharmaceutically acceptable salts. 제3항에 있어서, 하기 화학식 III 또는 화학식 IIIa의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도.Use of a compound of formula III or formula IIIa or a pharmaceutically acceptable salt thereof. ＜화학식 III＞<Formula III> ＜화학식 IIIa＞<Formula IIIa> 상기 식에서,Where R은 벤조티오페닐, 나프틸, 벤조푸라닐, 인돌릴, 또는 모노시클릭 카르보시클릭 아릴 또는 모노시클릭 헤테로시클릭 아릴로 치환된 모노시클릭 카르보시클릭 아릴을 나타내고,R represents monocyclic carbocyclic aryl substituted with benzothiophenyl, naphthyl, benzofuranyl, indolyl, or monocyclic carbocyclic aryl or monocyclic heterocyclic aryl, R₁은 수소, 저급 알카노일, 메톡시-저급 알카노일, 벤조일 또는 피리딜카르보닐을 나타내고,R ₁ represents hydrogen, lower alkanoyl, methoxy-lower alkanoyl, benzoyl or pyridylcarbonyl, R₂는 C₂-C₅알킬, 시클로헥실 또는 O 또는 S가 개재되어 있는 C₂-C₄알킬을 나타내고,R ₂ represents C ₂ -C ₅ alkyl, cyclohexyl or C ₂ -C ₄ alkyl which is interrupted by O or S, Y는 5-테트라졸릴, 카르복실, 저급 알콕시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 피리딜메톡시카르보닐, α-(저급 알카노일옥시-, 저급 알콕시카르보닐- 또는 디-저급 알킬아미노카르보닐-)저급 알콕시카르보닐을 나타낸다.Y is 5-tetrazolyl, carboxyl, lower alkoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, pyridylmethoxycarbonyl, α- (lower alkanoyloxy-, lower alkoxycarbonyl- or di-lower alkylaminocarbonyl-) Lower alkoxycarbonyl is indicated. 제5항에 있어서, 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도.Use of a compound of formula III or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 제3항에 있어서, 화학식 IIIb의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도.4. Use of a compound of formula IIIb or a pharmaceutically acceptable salt thereof. ＜화학식 IIIb＞<Formula IIIb> 상기 식에서,Where R은 벤조티오페닐, 나프틸, 벤조푸라닐, 인돌릴, 또는 모노시클릭 카르보시클릭 아릴 또는 모노시클릭 헤테로시클릭 아릴로 치환된 모노카르보시클릭 아릴을 나타내고,R represents benzothiophenyl, naphthyl, benzofuranyl, indolyl, or monocarbocyclic aryl substituted with monocyclic carbocyclic aryl or monocyclic heterocyclic aryl, W는 CH₂, O, S 또는 NR₄(이 때, R₄는 수소, 아실, 저급 알킬 또는 아릴-저급 알킬임)를 나타내고,W represents CH ₂ , O, S or NR ₄ , wherein R ₄ is hydrogen, acyl, lower alkyl or aryl-lower alkyl, R₁은 수소, 저급 알카노일, 메톡시-저급 알카노일, 벤조일 또는 피리딜카르보닐을 나타내고,R ₁ represents hydrogen, lower alkanoyl, methoxy-lower alkanoyl, benzoyl or pyridylcarbonyl, R₂는 C₂-C₅알킬, 시클로헥실 또는 O 또는 S가 개재되어 있는 C₂-C₄알킬을 나타내고,R ₂ represents C ₂ -C ₅ alkyl, cyclohexyl or C ₂ -C ₄ alkyl which is interrupted by O or S, Y는 5-테트라졸릴, 카르복실, 저급 알콕시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 피리딜메톡시카르보닐, α-(저급 알카노일옥시-, 저급 알콕시카르보닐- 또는 디-저급 알킬아미노카르보닐-)저급 알콕시카르보닐을 나타낸다.Y is 5-tetrazolyl, carboxyl, lower alkoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, pyridylmethoxycarbonyl, α- (lower alkanoyloxy-, lower alkoxycarbonyl- or di-lower alkylaminocarbonyl-) Lower alkoxycarbonyl is indicated. 제3항에 있어서, R은 4-비페닐릴 또는 3-인돌릴을 나타내고, R₁은 수소 또는 저급 알카노일을 나타내고, R₂는 C₃-C₅알킬을 나타내고, Y는 5-테트라졸릴, 카르복실, 저급 알콕시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 피리딜메톡시카르보닐, α-(저급 알카노일옥시-, 저급 알콕시카르보닐- 또는 디-저급 알킬아미노카르보닐-)저급 알콕시카르보닐을 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도.The compound of claim 3, wherein R represents 4-biphenylyl or 3-indolyl, R ₁ represents hydrogen or lower alkanoyl, R ₂ represents C ₃ -C ₅ alkyl, and Y is 5-tetrazolyl , Carboxyl, lower alkoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, pyridylmethoxycarbonyl, α- (low alkanoyloxy-, lower alkoxycarbonyl- or di-lower alkylaminocarbonyl-) lower alkoxycarbonyl Use of a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 제3항에 있어서, R은 4-비페닐릴을 나타내고, R₁은 수소 또는 저급 알카노일을 나타내고, R₂는 n-프로필, n-부틸 또는 이소부틸을 나타내고, Y는 5-테트라졸릴, 카르복실 또는 저급 알콕시카르보닐을 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도.The compound of claim 3, wherein R represents 4-biphenylyl, R ₁ represents hydrogen or lower alkanoyl, R ₂ represents n-propyl, n-butyl or isobutyl, Y is 5-tetrazolyl, Use of a compound or pharmaceutically acceptable salt thereof that represents carboxyl or lower alkoxycarbonyl. 제6항에 있어서, R은 4-비페닐릴을 나타내고, R₁은 수소 또는 저급 알카노일을 나타내고, R₂는 n-프로필, n-부틸 또는 이소부틸을 나타내고, Y는 5-테트라졸릴, 카르복실 또는 저급 알콕시카르보닐을 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도.The compound of claim 6, wherein R represents 4-biphenylyl, R ₁ represents hydrogen or lower alkanoyl, R ₂ represents n-propyl, n-butyl or isobutyl, Y is 5-tetrazolyl, Use of a compound or pharmaceutically acceptable salt thereof that represents carboxyl or lower alkoxycarbonyl. 제1항에 있어서, 고혈압, 심부전증, 뇌혈관경련, 뇌졸중, 신부전증, 기관지 천식, 장기 이식과 관련된 합병증 또는 발기부전증 치료용 제약 조성물 제조에 있어서의 용도.Use according to claim 1 for the manufacture of a pharmaceutical composition for treating hypertension, heart failure, cerebrovascular spasm, stroke, renal failure, bronchial asthma, complications associated with organ transplantation or erectile dysfunction. 제11항에 있어서, 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도.Use of a compound of formula III or a pharmaceutically acceptable salt thereof as claimed in claim 11. ＜화학식 III＞<Formula III> 상기 식에서, R은 벤조티오페닐, 나프틸, 벤조푸라닐, 인돌릴, 또는 모노시클릭 카르보시클릭 아릴 또는 모노시클릭 헤테로시클릭 아릴로 치환된 모노시클릭 카르보시클릭 아릴을 나타내고,Wherein R represents monocyclic carbocyclic aryl substituted with benzothiophenyl, naphthyl, benzofuranyl, indolyl, or monocyclic carbocyclic aryl or monocyclic heterocyclic aryl, R₁은 수소, 저급 알카노일, 메톡시-저급 알카노일, 벤조일 또는 피리딜카르보닐을 나타내고,R ₁ represents hydrogen, lower alkanoyl, methoxy-lower alkanoyl, benzoyl or pyridylcarbonyl, R₂는 C₂-C₅알킬, 시클로헥실 또는 O 또는 S가 개재되어 있는 C₂-C₄알킬을 나타내고,R ₂ represents C ₂ -C ₅ alkyl, cyclohexyl or C ₂ -C ₄ alkyl which is interrupted by O or S, Y는 5-테트라졸릴, 카르복실, 저급 알콕시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 피리딜메톡시카르보닐, α-(저급 알카노일옥시-, 저급 알콕시카르보닐- 또는 디-저급 알킬아미노카르보닐-)저급 알콕시카르보닐을 나타낸다.Y is 5-tetrazolyl, carboxyl, lower alkoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, pyridylmethoxycarbonyl, α- (lower alkanoyloxy-, lower alkoxycarbonyl- or di-lower alkylaminocarbonyl-) Lower alkoxycarbonyl is indicated. 화학식 III 또는 화학식 IIIb의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능함 염.A compound of Formula III or Formula IIIb or a pharmaceutically acceptable salt thereof. ＜화학식 III＞<Formula III> ＜화학식 IIIb＞<Formula IIIb> 상기 식에서, Y는 카르복실 또는 저급 알콕시카르보닐을 나타내고, R₁은 수소 또는 저급 알카노일을 나타내고, R₂는 저급 알킬이거나, 히드록시, 머캅토, 페닐, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 저급 알킬티오, 할로겐 또는 트리플루오로메틸에 의해, 또한 비치환 또는 서로 독립적으로 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 저급 알킬티오, 할로겐 또는 트리플루오로메틸로 치환된 페닐 또는 나프틸에 의해 치환된 페닐로 치환된 저급 알킬이거나, 시클로헥실을 나타내고, R은 3-인돌릴, 4-(5-이속사졸릴)-페닐, 4-(2- 또는 3-피롤릴)페닐, 4-(2- 또는 3-푸라닐)페닐, 4-(2- 또는 3-티에닐)페닐, 4-(2- 또는 3-피리딜)페닐, N-비치환된 또는 저급 알카노일로 N-치환된 피페리딘-3-일-페닐, 또는 4-(5-피리미디닐)-페닐, 나프틸, 5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-1-일, 5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일 또는 4-시클로헥실-페닐, 또는 4-비페닐릴 또는 하나 또는 두 벤젠 고리 모두가 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 저급 알킬티오, 할로겐 또는 트리플루오로메틸로 치환된 4-비페닐릴을 나타낸다.Wherein Y represents carboxyl or lower alkoxycarbonyl, R ₁ represents hydrogen or lower alkanoyl, R ₂ is lower alkyl, hydroxy, mercapto, phenyl, or lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy Substituted by lower alkylthio, halogen or trifluoromethyl and also by phenyl or naphthyl unsubstituted or independently of each other substituted with lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy, lower alkylthio, halogen or trifluoromethyl Lower alkyl substituted with phenyl or cyclohexyl, R represents 3-indolyl, 4- (5-isoxazolyl) -phenyl, 4- (2- or 3-pyrrolyl) phenyl, 4- (2 Or N-substituted blood with 3-furanyl) phenyl, 4- (2- or 3-thienyl) phenyl, 4- (2- or 3-pyridyl) phenyl, N-unsubstituted or lower alkanoyl Ferridin-3-yl-phenyl, or 4- (5-pyrimidinyl) -phenyl, naphthyl, 5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yl, 5,6,7,8- Trahydro-naphthalen-2-yl or 4-cyclohexyl-phenyl, or 4-biphenylyl, or one or both benzene rings, to lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy, lower alkylthio, halogen or trifluoromethyl Substituted 4-biphenylyl. Y가 5-테트라졸릴, 카르복실 또는 저급 알콕시카르보닐을 나타내고, R₁이 수소 또는 저급 알카노일을 나타내고, R₂가 n-프로필, n-부틸, 이소부틸, n-펜틸, 메톡시에틸 또는 메틸티오에틸을 나타내고, R이 3-인돌릴, 4-(5-이속사졸릴)-페닐, 4-(2- 또는 3-푸라닐)-페닐, 4-(2- 또는 3-티에닐)-페닐, 4-비페닐릴, 4-(2- 또는 3-피리딜)-페닐, 4-(5-피리미디닐)-페닐, 또는 하나 또는 두 벤젠 고리 모두가 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 저급 알킬티오, 수소 또는 트리플루오로메틸로 치환된 4-비페닐릴을 나타내는, 제13항의 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.Y represents 5-tetrazolyl, carboxyl or lower alkoxycarbonyl, R ₁ represents hydrogen or lower alkanoyl, R ₂ represents n-propyl, n-butyl, isobutyl, n-pentyl, methoxyethyl or Methylthioethyl, R is 3-indolyl, 4- (5-isoxazolyl) -phenyl, 4- (2- or 3-furanyl) -phenyl, 4- (2- or 3-thienyl) -Phenyl, 4-biphenylyl, 4- (2- or 3-pyridyl) -phenyl, 4- (5-pyrimidinyl) -phenyl, or one or both benzene rings are lower alkyl, lower alkoxy, hydride A compound of formula III according to claim 13, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, representing 4-biphenylyl substituted with oxy, lower alkylthio, hydrogen or trifluoromethyl. 제14항에 있어서, (i) Y가 카르복실이고, R₁이 수소이고, R₂가 n-프로필이고, R이 4-비페닐릴인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, (ii) Y가 메톡시카르보닐이고, R₁이 아세틸이고, R₂가 n-프로필이고, R이 4-비페닐릴인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, (iii) Y가 카르복실이고, R₁이 수소이고, R₂가 이소부틸이고, R이 3-인돌릴인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 (iv) Y가 메톡시카르보닐이고, R₁이 아세틸이고, R₂가 이소부틸이고, R이 3-인돌릴인 화학식 III의 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.The compound of formula III or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 14, wherein (i) Y is carboxyl, R ₁ is hydrogen, R ₂ is n-propyl, and R is 4-biphenylyl; ii) a compound of formula III or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Y is methoxycarbonyl, R ₁ is acetyl, R ₂ is n-propyl, and R is 4-biphenylyl, (iii) Y is carbon A compound of formula III wherein R ₁ is hydrogen, R ₂ isobutyl, R is 3-indolyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (iv) Y is methoxycarbonyl, and R ₁ is A compound selected from the group consisting of compounds of formula III wherein acetyl is R ₂ isobutyl and R is 3-indolyl. 제13항 또는 제14항의 화합물 및 담체를 포함하는 엔도텔린 전환 효소 억제용 제약 조성물.A pharmaceutical composition for inhibiting endothelin converting enzyme comprising the compound of claim 13 or 14 and a carrier. 포유동물에서 엔도텔린 전환 효소 억제용 또는 엔도텔린 의존성 질병 치료용 제약 조성물 제조에 있어서 제13항 또는 제14항의 화합물의 용도.Use of the compound of claim 13 or 14 in the manufacture of a pharmaceutical composition for inhibiting endothelin converting enzyme or for treating endothelin dependent disease in a mammal.