RO129720B1 - COMPUŞI PROSTAGLANDINICI 9 β -HALOGENAŢI ŞI PROCEDEE DE PREPARARE A ACESTORA - Google Patents

Description

Invenția se referă la compuși prostaglandinici 9P-halogenați ce conțin o grupare esterică în catena a, compuși cu aplicații în industria de medicamente.

Se cunoaște că au fost sintetizați numeroși analogi prostaglandinici ce conțin un atom de halogen (CI, F sau Br) în inelul ciclopentanic în poziția 9 (9a sau 9β) sau 11 (11a sau 11 β), dar în special în poziția 9β, ce prezintă activitate biologică determinată în special de structura catenei ω. Astfel, compusul Nocloprost are activitate antiulceroasă (citoprotectoare), ZK-118182 și flunoprost au activitate antitrombotică, 13,14-dihidro-ZK-118182(AL6556) reduce presiunea intraoculară etc. 9-halogeno-prostaglandinele pot mima grupa 9-ceto și sunt astfel considerate analogi prostaglandinici de tip PGE₂. De asemenea, unele prezintă afinitate foarte mare pentru receptorii PGD₂, ca, de exemplu, compusul ZK 110841.

Inițial Nocloprost a fost sintetizat prin secvența de reacții de mai jos [B. Raduchel,

W. Skuballa, H. Vorbruggen, DE 354391 A, 1985]:

în această secvență, atomul de clor existent în compusul 1 se regăsește în produsul final. în alte lucrări, atomul de halogen (CI sau F) a fost introdus prin substituția nucleofilă grupării 9a-OH după transformarea acesteia în grupare mesil sau tosil [grupare substituibilă (leaving group) mai bună], cu clorură de tetrabutilamoniu, ca, de exemplu, în secvența de mai jos [H. Vorbruggen, B. Raduchel, O. Loge, W. Elger, S.Sturzebecher, K-H. Thierauch, DE 0299914 A1/1988]:

și în compușii prezentați în S. Okamuro, S.Katayama, N.Ono, F. Sato, Tetrahedron Asimmetry, 3(12), 1992, 1525-1528 sau la intermediarul 7 [S. Ohucida, K.Tani, EP 0974580 B1/2000]:

l.MsCl

2a. 11-BU4NCI 2b. n-Bu4NF

OTHP

OTHP

Sa, X = C1 8b, X = F

RO 129720 Β1 în scopul hidrogenării ulterioare a dublei legături și a obținerii analogilor prostaglandinici 1 corespunzători din seria PG-1, LiCI în DMF, C₂CI₆/Ph₃P/Et₃N [K. H. Thierauch, C. St.

Sturzebecher, E. Schillinger, H. Rehwinkel, B. Raduchel, W. Skuballa, H. Vorbruggen, 3 Prostaglandins, 35(6), 1988, 855-868], CCI₄/Ph₃P [C. E. Arroniz, J. Gallina, E. Martinez,

J. Muchowski, E. Velarde, Prostaglandins, 16(1), 1978, 47-65] sau cu fluorură de tetra- 5 butilamoniu, pentru introducerea fluorului (exemplu: 7 - 8b).

Pentru introducerea atomului 9a-fluor prin substituția directă a grupării 9a-OH cu 9β-7

F s-a utilizat ca agent de fluorurare DAST [de exemplu, H. Vorbruggen, B. Raduchel, O.

Loge, W.Elger, S. Sturzebecher, K-H. Thierauch, DE 0299914 A1/1988] (de exemplu:9

- 5b - 6b), dietil (2-cloro-1,1,2-trifluoroetil) amină [C. E. Arroniz, J. Gallina, E. Martinez,

J. Muchowski, E, Velarde, Prostaglandins, 16(1), 1978, 47-65],11

Atomul de brom din poziția 9a a fost introdus prin substituția grupării 9a-OH cu reactivul tetrabrommetan-trifenilfosfină-piridină [W. Skuballa, B. Raduchel, N. Schwarz, H. 13 Vorbruggen, W. Elger, DE 3148743 A1/1983]:

în același timp se cunoaște că au fost sintetizate prostaglandine din seria 1 care au o grupare esterică în poziția 6, ca, de exemplu: analogii 13 din seria E1 [Y. Konishi, M. Kawamura, EP 0386901 A1/1990], prin reacția acidului 11, activați cu iodură de 2-cloro-1metilpiridiniu și 4-dimetilaminopiridină (bază: diizopropil-etil-amină) cu alcoolii 12:

HO.

R¹

Prezenta invenție se referă la compușii prostaglandinici de tipul II:

OH în care:

- X este un halogen, ca, de exemplu: CI, Br, F;

- Z este o grupare metilen, o grupare CHX, o grupare CX₂ (în care X are semnificația de mai sus), o grupare CH₂CH₂, o grupare CH=CH;

RO 129720 Β1

- R¹,R² reprezintă împreună oxigen, sau R¹ este H, iar R² este OH, sau R¹ este OH, iar R² este H, sau R¹ este H, iar R² este OR⁵, sau R¹ este OR⁵ (în care R⁵ este o grupare alchil cu 1 la 4 atomi de carbon, o grupare alil etc.);

- R³ este un radical alchil (ne)substituit, cu 1 la 10 atomi de carbon, ca, de exemplu: metil, etil propil, butii, izopropil, izobutil, ferî-butil, pentil, neopentil, hexil, heptil, decil;

- un radical arii nesubstituit, ca, de exemplu: fenil, 1-naftil, 2-naftil, sau substituit cu 1 la 3 atomi de halogen, 1 la 3 grupe alchil cu 1-4 atomi de carbon, o grupare fenil, cu o grupare hidroxil, o grupare alcooxi, carboxil, nitro, amino, clorometil, fluorometil, trifluorometil;

- un radical ariloxi nesubstituit (ca, de exemplu: fenil) sau substituitîn poziția o, msau p cu: halogen (CI, F), trifluorometil, hidroxi, nitro, amino, alchil;

- un radical cicloalchil, cu 1 la 10 atomi de carbon, nesubstituit sau substituit cu 1-4 grupe alchil; de preferat este un radical ciclopentil, ciclohexil, metil-ciclohexil;

- un radical heterociclic, cu 5-6 atomi în heterociclu, cu un atom de oxigen, azot sau sulf în heterociclu, sau mai mulți;

- Y este un radical alchil cu catenă normală sau ramificată, cu un număr de atomi de carbon cuprins între 1 și 16, sau un radical alchil cu una sau mai multe legături duble în catenă, una sau mai multe legături triple în catenă, sau o catenă perfluorurată total sau parțial. De asemenea, radicalul alchil poate conține în catenă un ciclu saturat cu 3-7 atomi de carbon, un ciclu aromatic nesubstituit sau substituit cu un halogen (CI, F, Brsau I), o grupare hidroxil, o grupare alcooxil (cu o grupare alchil de 1 la 4 atomi de carbon), o grupare amino, o grupare amino substituită cu un radical alchil (cu 1 la 4 atomi de carbon), arii sau heteroaril, în pozițiile o, m sau p. De asemenea, radicalul alchil poate conține în catenă un radical biciclicsau policiclic, un ciclu saturat legat de un radical aromatic sau heteroaromatic, un radical aromatic biciclic sau policiclic;

- R⁴ este o grupare hidroxil, ester, COOR⁶ sau amidă (ne)substituită sau substituită CONHR⁶ (în care R⁶ este o grupare alchil cu 1 la 4 atomi de carbon), o grupare amino secundară sau terțiată, NHR⁷ sau NR⁷R⁸, în care R⁷ este o grupare alchil cu 1 la 12 atomi de carbon, normală sau ramificată, o grupare fenil, benzii, fenetil, naftil etc., iar R⁸ este o grupare identică sau diferită de R⁷.

Un alt obiect al prezentei invenții se referă la un procedeu de obținere compușilor prostaglandinici 9P-halogenați cu formula II, definiți în revendicarea 1, care cuprinde reacția intermediarilor δ-lactonici halogenați cu formula I

cu reactivii cu formula III, HO-Y-R⁴, în cataliză acidă, în prezența unui solvent inert sau a unui amestec de solvenți inerți, la temperaturi cuprinse între temperatura camerei și temperatura de reflux, de preferat la temperatura camerei, sub agitare moderată la un timp determinat prin CSS, cu obținerea compușilor prostaglandinici 9P-halogenați cu formula II:

RO 129720 Β1 în care: 1

- X, Y, Z, R³ și R⁴ sunt definiți în revendicarea 1;

- R¹, R² reprezintă împreună oxigen, sau R¹ este H, iar R² este OR⁵, sau R¹ este OR⁵ 3 în care R⁵ este o grupare alchil cu 1 la 4 atomi de carbon, o grupare alil;

și 5

- reducerea selectivă a grupării cetonice a, β-nesaturate cu obținerea compușilor prostaglandinici 9P-halogenați cu formula II definiți în revendicarea 1, în care R¹ este H și R² 7 este OH, sau R¹ este OH și R² este H, restul substituenților având semnificațiile din revendicarea 1, reprezentați prin formulele IV și V: 9

Drept catalizator acid se poate utiliza un acid organic sulfonic, ca, de exemplu: acid benzensulfonic, toluensulfonic, camforsulfonic etc., o rășină schimbătoare de ioni puternic acidă în forma H, într-un raport molar față de intermediarul I cuprinsă între 0,2:1 și 4:1.

Ca solvent se poate utiliza: THF, dioxan, diclormetan, chloroform, metilcloroform, toluen etc. sau un amestec de doi solvenți de acest tip.

Procedeul de sinteză este realizat în două variante.

în prima variantă, intermediarii δ-lactonici cu structură de enonă I, ce conțin catena ω caracteristică analogilor prostaglandinici corespunzători, sunt esterificați în prima etapă cu intermediarii III, rezultînd compușii prostaglandinici II cu activitate biologică, care, în a doua etapă, sunt reduși selectiv la grupa de cetonă a, β-nesaturată la compușii prostaglandinici alilici IV, respectiv, V, conform schemei 1, compuși cu aplicații în industria de medicamente:

n iv v

Schema 1. Sinteza compușilor prostaglandinici 9fi-halogenați II, din intermediarii δ-lactonici I, și reducerea finală a grupării cetonice a, β-nesaturate în a doua variantă, etapele de sinteză sunt inversate: reducerea grupării cetonice a, β-nesaturate din catena ω a intermediarilor I este efectuată în prima etapă (rezultând intermediarii la, respectiv, Ib), în etapa a doua fiind efectuată esterificarea grupării δ-lactonice cu intermediarii III, conform schemei 2. Separarea alcoolilor alilici epimeri este realizată la nivelul compușilor la + Ib sau la nivelul compușilor IV + V, iar esterificarea este

RO 129720 Β1

Schema 2. Sinteza compușilor prostaglandinici 9fî-halogenați IV, respectiv V sau a amestecului acestora, din intermediarii δ-lactonici 15-hidroxi alilici, la, respectiv, Ib sau a amestecului acestora, prin reducerea inițială a grupării cetonice a,p-nesaturate

Procedeul cuprinde următoarele etape de sinteză:

1. Esterificarea compușilor δ-lactonici, I, care conțin catena ω prostaglandinică ce este construită cu un reactiv III utilizat în exces, în prezența unui solvent organic inert, sau a unui amestec de solvenți organici inerți, în cataliză acidă.

Ca reactivi III se pot utiliza compușii alcoolici ce conțin în grupa Y o catenă normală sau o catenă ramificată, cu un număr de atomi de carbon cuprins între 1 și 16, una sau mai multe legături duble în catenă, una sau mai multe legături triple în catenă, o legătură triplă și una sau mai multe legături duble, sau o catenă perfluorurată total sau parțial. De asemenea, grupa Y poate conține în catenă un ciclu saturat cu 3-7 atomi de carbon, un ciclu aromatic nesubstituit sau substituit cu un halogen (CI, F, Brsau I), o grupare hidroxil, o grupare alcooxil (cu grupare alchil de 1 la 4 atomi de carbon), o grupare amino, o grupare amino substituită cu un radical alchil (cu 1 la 4 atomi de carbon), arii sau heteroaril, în pozițiile o, m sau p. De asemenea, grupa Y poate conține în catenă un radical biciclic sau policiclic, un ciclu saturat legat de un radical aromatic sau heteroaromatic, un radical aromatic biciclic sau policiclic. Grupa R⁴ în reactivii III este o grupare hidroxil, o grupare ester, COOR⁶ sau amidă (ne)substituită sau substituită CONHR⁶ (în care R⁶ este o grupare alchil cu 1 la 4 atomi de carbon), o grupare amino secundară sau terțiată, NHR⁷ sau NR⁷R⁸, în care R⁷ este o grupare alchil cu 1 la 12 atomi de carbon, normală sau ramificată, o grupare fenil, benzii, fenetil, naftil, hereroaril etc., iar R⁸ este o grupare identică sau diferită de R⁷, dar de același tip.

Exemple de astfel de reactivi sunt dioli, ca, de exemplu: etilengIicool, 1,3-propandiol, 1,2-propandiol, 1,4-butandiol, 1,4-(2-buten)diol, 1,4-(2-butin)diol, 1,5-pentantiol, 1,6-hexandioi, 1,2-, 1,3 sau 1,4-b/s-hidroximetil benzen etc., alcool-esteri, 2-hidroxi-acetat de etil sau metil, 3-hidroxi-propanoatdeetil sau metil, 4-hidroxi-butanoatde etil sau metil, alcool-amide, alchil-amino-alcooli 2-(N,N-dimetilamino)-1-etanol, 2-(N,N-dietilamino)-1-etanol, 3-(N,Ndimetilamino)-1-propanol, 3-(N,N-dietilamino)-1-propanol, 4-(N,N-dimetilamino)-1-butanol, 4-(N,N-etilamino)-1-butanol etc.

Ca solvenți aprotici se pot utiliza tetrahidrofuran, dioxan, diclormetan, dicloretan, chloroform, metilcloroform, benzen, toluen etc., sau un amestecai acestora. De preferat este tetrahidrufuranul sau un amestec de tetrahidrofuran și diclormetan.

Drept catalizator acid se poate utiliza un acid sulfonic organic, ca, de exemplu: benzensulfonic, p-toluensulfonic, camforsulfonicetc., un acid sulfonic perfluorurat, o rășină sulfonică perfluorurată de tip Nafion, o rășină schimbătoare de ioni puternic acidă (sulfonică) în forma H⁺ etc., într-un raport molar față de intermediarul I cuprinsă între 0,2 și 4:1, în funcție de natura radicalului R⁴.

Se obțin astfel compușii prostaglandinici de tipul II, care conțin o grupare cetonică α,β-nesaturată în catena ω, compuși cu activitate biologică.

2. Reducerea selectivă a grupării enonice din intermediarul II la alcoolii alilici IV și V, și din intermediarul I la alcoolii alilici la, respectiv, Ib se poate realiza cu reactivi de reducere cunoscuți, ca, de exemplu: borohidrură de sodiu în prezență de clorură de ceriu heptahidrat (reactivul Luche), borohidrură de sodium în prezență de catalizator Dowex 1x8, diizoborniloxiizopropoxid de aluminiu, reactivul Yamamoto, reactivul Corey, diizopinocamfenilboran, reactivul Shibasaki etc., la temperaturi cuprinse între -80°C și temperatura camerei, temperaturi specifice fiecărui reactiv de reducere, într-un solvent adecvat reducerii respective, ca, de exemplu: metanol (reactiv Luche), tetrahidrofuran anhidru, eteranhidru, toluen anhidru, diclormetan anhidru etc.

RO 129720 Β1

3. Separarea alcoolilor alilici epimeri IVși V, respectiv, lași Ib, este realizată prin cro- 1 matografie rapidă sub presiune pe coloană de silicagel, utilizând ca eluent sisteme de solvenți, ca, de exemplu: toluen-acetat de etil, benzină de extracție-acetat de etil, hexan (sau 3 amestec de hexani)-acetat de etil, diclormetan-hexan, în raport volumetric cuprins între 2:1 și 1:3, de preferat 1:1, diclormetan-metanol, în raport volumetric cuprins între 95:5 și 8:1, de 5 preferat 9:1.

în continuare sunt date câteva exemple de sinteză a unor compuși prostaglandinici 7 de tipul II, IV, V, la și Ib, care, pentru cunoscătorii în domeniu, nu limitează în niciun fel aplicațiile la acestea. în exemple, numerotarea la RMN este cea prezentată în figuri, pentru a 9 păstra o concordanță cu numerotarea prostaglandinică.

Exemplul 1 11

Ester 4-hidroxibutilic al acidului (±)-2-{[(1R, 2R, 3R, 5R)-5-clor-3-hidroxi-2-[4-(3clorfenoxi)-3-oxo-1-trans-butenil]ciclopentil}acetic 13

7,81 g (±)-exo-6-clor-3-exo-8-anti-4[-(3-clorfenoxi)-3-oxo-1-trans-butenil]-2- 21 oxabiciclo[3.2.1]-octan și 4,18 g TsOH s-au dizolvat pe rând în 40 ml THF anhidru, apoi s-au adăugat 50 ml 1,4-butandiol și s-a agitat peste noapte la t.c, urmărind sfârșitul reacției prin 23 CSS (Silicagel, placa Merck, toluen-acetat de etil, 1:1, R_fin = 0,62, R_fprodus ~ 0,50). S-a diluat cu 100 ml apă, s-a evaporat tetrahidrofuranul la vid și s-a extras produsul cu eter etilic 25 (100 + 3 x 50 ml). Fazele eterice reunite s-au spălat cu 50 ml apă, s-au uscat (MgSO₄ anhidru) și s-au concentrat la sec, obținînd 11 g produs brut, care, prin recristalizare din 27 etanol-eter etilic, au rezultat 5,9 g ester 4-hidroxibutilic al acidului (±)-2-{[(1R,2R,3R,5R)-5clor-3-hidroxi-2-[4-(3-clorfenoxi)-3-oxo-1-trans-butenil]ciclopentil}-acetic, cu p.t. = 89-90°C 29 (recristalizat de două ori), analiză elementală, calculată pentru C₂₁H₂₆CI₂O₆, calc. (%), C: 56,63, CI: 15,92, găsit (%): C: 56,30, CI: 16,10, IR (KBr): 3430, 3360, 3050, 2905, 1717,31

1685, 1615, 1590, 1470, 1430, 1220, 870, 850, 765, IR (ATR): 3455s, 3369m, 3069w, 2956w, 2917w, 2898w, 1720vs, 1960s, 1620s, 1597s, 1583m, 1497m, 1445w, 1395w,33

1361w, 1328m, 1301m, 1272w, 1223s, 1186m, 1154m, 1154m, 1081w, 1038s, 981m, 940m, 877w, 852w, 768m, 680w, ¹H-RMN-400 MHz(CDCI₃, δ ppm, J Uz): 7,21 (t, 1H, H-5, 8,2);35

6,96 (dd, 1H, H-4, 2,3, 8,2); 6,92 (dd, 1H, H-13, 8,6, 15,8); 6,90 (t, 1H, H-2, 2,3); 6,79 (dd,

1H, H-6, 2,3, 8,2); 6,45 (d, 1H, H-14, 15,8); 4,71 (s, 2H, H-16); 4,27(q, 1H, H-11, 6,2); 4,1837 (q, 1H, H-9, 7,4); 4,07 (t, 2H, H-4', 6,4); 3,65 (t, 2H, H-T, 6,2); 2,57 (dd, 1H, H-7', 5,1, 14,8);

2,44 (dt, 1H, H-7', 6,4, 14,8); 2,42-2,38 (m, 2H, H-8, H-12); 2,30 (t, 2H, H-10, 7,0); 2,0939 (brs, 2H, OH); 1,70 (cv, 2H, H-3', 6,4); 1,60 (m cv, 2H, H-2', 6,0), ¹³C-RMN-100MHz (CDCI₃, δ ppm): 194,58 (C-15), 171,40 [C-6'], 158,49 (1); 148,04 (CH-13); 135,11 (C-3); 130,4741 (CH, C-5); 126,86 (CH, C-14); 122,07 (CH,C-4); 115,33 (C-2); 113,13 (C-6); 74,98 (CH,

C-11); 72,05 (CH2, C-16); 64,73 (CH2, C-4'); 62,23 (CH2, C-T); 59,47 (CH, C-9); 56,30 (CH, 43 C-12); 50,19 (CH, C-8); 44,14 (CH2, C-10); 35,62 (CH2, C-7'); 29,08 (CH2, C-3'); 25,10 (CH2, C-2').45

Prin purificarea cromatografică similară (eluent:acetat de etil-hexan, 1:1) au rezultat încă 1,44 g (randament 78,3%) produs pur.47

RO 129720 Β1

Exemplul 2

Ester 4-hidroxibutilic al acidului (±)-2-{[(1R,2R,3R,5R)-5-brom-3-hidroxi-2-[4-(3clorfenoxi)-3-oxo-1-trans-butenil]ciclopentil}acetic

în condițiile de reacție prezentate la exemplul 1, din 2 g (5 mmoli) (±)-exo-6-brom-3exo-8-anti-4[-(3-clorfenoxi)-3-oxo-1-trans-butenil]-2-oxabiciclo[3.2.1]octans-auobținut2,98 g produs brut, care a fost purificat prin cromatografie rapidă pe o coloană de silicagel (eluent, benzen-acetat de etil, 7:2) obținând 1,3 g (53,8%) produs pur, cu p.t. = 88-90°C (eter etilicheptan), cu un conținut de CI + Br de 23,6% (teoretic 23,5%).

Exemplul 3

Ester 4-hidroxibutilic al acidului (-)-2-{[(1R,2R,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-[4-(3trifluorometil-fenoxi)-3-oxo-1-trans-butenil]ciclopentil}acetic

Pornind de la 1 mM (389 mg) (-)-exo-6-clor-3-exo-8-anti-4[-(3-trifluorometil-fenoxi)-3oxo-1-trans-butenil]-2-oxabiciclo[3.2.1]-octan, 190 mg (1 mM) TsOH dizolvate în 2 ml THF anhidru și 2,5 mL 1,4-butandiol, în condițiile prezentate la exemplul 1, după purificarea cromatografică (eluent: acetat de etil-amestecde hexani, 1:1), s-au obținut 357 mg produs pur, sub formă de ulei, cu [a]_D = -20,26°(1% în THF), IR: 3406brm, 2941m, 1713s, 1623m, 1595w, 1493w, 1454m, 1326vs, 1289m, 1227m, 1165s, 1122vs, 1099m, 1063s, 978m, 875w, 790w, 697w, ¹H-RMN-300 MHz(CDCI3, δ ppm, JHz): 7,41 (t, 1H, H-5, 8,2); 7,26(m, 1H, H-4); 7,15 (m, 1H, H-2); 7,08 (dd, 1H, H-6, 2,3, 8,2); 6,95 (dd, 1H, H-13, 8,5, 15,7); 6,46 (d, 1H, H-14, 15,7); 4,79 (s, 2H, H-16); 4,28 (q, 1H, H-11,6,3); 4,18 (q, 1H, H-9, 7,7); 4,07 (dt, 2H, H-4', 1,4, 6,3); 3,64 (dt, 2H, H-T 1,4, 6,3); 2,57 (dd, 1H, H-7', 4,7, 14,7); 2,44 (dt, 1H, H-7', 6,6,14,6); 2,42 (m,2H, H-8, H-12);2,31 (brt, 2H, H-10, 7,0); 1,68 (cv,2H, H-3', 6,3); 1,60 (m ev,2H, H-2', 6,3), ¹³C-RMN-75 MHz (CDCI3, δ ppm): 194,44 (C-15), 171,61 (C6'), 157,96 (1); 148,38 (CH-13); 132,13 (d, C-3, J = 32,6 Hz); 130,37 (C-5); 126,93 (CH, C-14); 123,88 (d, CF3, J= 272,45 Hz); 118,66 (d, CH, C-4, J = 3,44 Hz); 118,17 (CH, C-2); 111,87 (d, J ~= 3,5 Hz, CH, C-6); 74,98 (CH, C-11); 71,99 (CH2, C-16); 64,84 (CH2, C-4'); 62,26 (CH2, C-1'); 59,58 (CH, C-9); 56,38 (CH, C-12); 50,21 (CH, C-8); 44,18 (CH2, C-10); 35,73 (CH2, C-7'); 29,10 (CH2, C-3'); 25,14 (CH2, C-2'),

Exemplul 4

Ester 2-hidroxietilic al acidului (±)-2-{[(1R,2R,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-[4-(3clorfenoxi)-3-oxo-1-trans-butenil]ciclopentil}acetic

RO 129720 Β1

1,42 g (4 mM) (±)-exo-6-clor-3-exo-8-anti-4[-(3-clorfenoxi)-3-oxo-1-frans-butenil]-2-oxabiciclo[3.2.1]octan au fost tratate în condițiile de reacție prezentate în exemplul 1, cu 10 ml etilenglicool și 0,76 g TsOH în 20 ml THF, rezultând 2,2 g produs brut, din care au rezultat, după purificare prin cromatografie rapidă pe o coloană de silicagel (eluent: acetat de etilheptan), 0,7 g ester2-hidroxietilical acidului (±)-2-{[(1R,2R,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-[4-(3clorfenoxi)-3-oxo-1-trans-butenil]ciclopentil}acetic, pur, sub formă de ulei, cu IR(nujol): 34303380, 2940-2920, 2900-2890, 1730, 1700, 1625, 1600, 1480, 1440-1430, 1275, 1230, 870.

Exemplul 5

Ester 3-hidroxipropilic al acidului (±)-2-{[(1R,2R,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-[4-(3 clorfenoxi)-3-oxo-1-trans-butenil]ciclopentil}acetic

în condițiile de reacție prezentate în exemplul 1, din 1,42 g (4 mM) (±)-exo-6-clor-3exo-8-anti-4[-(3-clorfenoxi)-3-oxo-1-trans-butenil]-2-oxabiciclo[3.2.1]octan, tratate cu 20 ml 1,3-propandiol și 0,76 g TsOH în 20 ml THF anhidru, au rezultat 0,85 g ester 3-hidroxipropilic al acidului (±)-2-{[(1R,2R,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-[4-(3-clorfenoxi)-3-oxo-1-trans-butenil] ciclopentil}acetic, pur, caracterizat prin: analiză elementală, calculată pentru C₂₀H₂₄CI₂O₆: calc.(%): C: 55,69, H: 5,61,0:16,44; găsit (%): C: 55,41, H: 5,54, CI: 16,58, spectrul IR (nujol): 3460-3370, 2930-2910, 2890-2870, 1720, 1620, 1590, 1645, 1280, 1240, 870, IR (ATR): 3384br m, 2918s, 2850m, 1720vs, 1705m, 1691m, 1623s, 1595s, 1582m, 1477m, 1434w, 1402m, 1328m, 1299m, 1272w, 1223s, 1196m, 1158m, 1061m, 1029s, 980m, 945w, 891w, 758w, 677w, ¹H-RMN-300MHz(CDCI3, δ ppm, J Hz): 7,23 (t, 1H, H-5, 8,2); 6,98 (dd, 1H, H-4, 1,9, 8,2); 6,90 (m, 1H, H-2); 6,91 (dd, 1H, H-13, 7,1, 15,7); 6,79 (dd, 1H, H-6, 2,5, 8,2); 6,43 (d, 1H, H-14, 15,7); 4,73 (s, 2H, H-16); 4,26 (q, 1H, H-11, 6,3); 4,19 (q, 1H, H-9, 7,1); 4,04 (t, 2H, H-3', 6,6); 3,62 (t, 2H, H-T, 6,3); 2,48-2,36 (m, 4H, H-8, H-12, 2H-7'); 2,30 (brt, 2H, H-10, 7,1); 1,68-1,52 (m, 2H, H-2', 6,3), ¹³C-RMN-75MHz(CDCI3, δ ppm): 194,68 (C-15), 171,62 (C-6'), 158,48(1); 148,33 (CH-13); 135,10 (C-3); 130,56 (C-5); 126,90(CH, C-14); 122,09 (CH, C-4); 115,30 (CH, C-2); 113,18 (CH, C-6); 74,92 (CH, C-11); 71,94 (CH2, C-16); 64,91 (CH2, C-3'); 62,56 (CH2, C-T); 59,57 (CH, C-9); 56,34 (CH, C-12); 50,15 (CH, C-8); 44,13 (CH2, C-10); 35,67 (CH2, C-7'); 32,16 (C-2').

Exemplul 6

Ester 3-hidroxipropilic al acidului (±)-2-{[(1R,2R,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-[4-(3trifluorometil-fenoxi)-3-oxo-1-trans-butenil]ciclopentil}acetic

II-1.2.3 cf₃ în condițiile de reacție prezentate în exemplul 1, din 389 mg (1 mM) (-)-exo-6-clor-3exo-8-anti-4[-(3-trifluorometil-fenoxi)-3-oxo-1-trans-butenil]-2-oxabiciclo[3.2.1]octan, tratate cu 2,5 mL 1,3-propandiol și 190 mg TsOH · H₂O în 4,5 mL THF anhidru, au rezultat, după

RO 129720 Β1 purificarea cromatografică (eluent:acetat de etil-amestec de hexani, 1:1), 252 mg ester 3-hidroxipropilic al acidului (-)-2-{[(1R,2R,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-[4-(3-clorfenoxi)-3-oxo-1frans-butenil]ciclopentil}acetic, cu [a]_D = -17,96°(1% în THF), IR: 3366br s, 2958s, 2930s, 2875s, 1715s, 1624m, 1493w, 1455m, 1327vs, 1290m, 1227m, 1167s, 1125s, 1097m, 1044s, 980m, 876w, 790w, 697w, ¹H-RMN-300MHz(CDCI3, δ ppm, JHz): 7,39 (t, 1H, H-5, 8,0); 7,24 (dd, 1H, H-4, 2,2, 8,0); 7,13 (t, 1H, H-2, 1,9); 7,06 (dd, 1H, H-6, 2,2, 8,0); 6,93 (dd, 1H, H-13,8,5, 15,7); 6,44 (d, 1H, H-14, 15,7); 4,79 (s,2H, H-16); 4,25 (q, 1H, H-11,6,3); 4,16 (q, 1H, H-9, 7,1); 4,15 (t, 2H, H-T or 3', 6,3); 3,65 (t, 2H, H-3' or T, 6,6); 2,89 (br s, 2H, OH); 2,59-2,38 (m,4H, H-8, 2H-7', H-12);2,28 (t, 2H, H-10, 7,1); 1,83 (m, 2H, H-2', 6,0), ¹³CRMN-75MHz(CDCI3, δ ppm): 194,57 (C-15), 171,88 (C-6'), 157,93 (1); 148,40 (CH-13); 132,07 (q, C-3, J= 32,2 Hz); 130,33 (C-5); 126,85 (CH, C-14); 123,85 (d, CF₃, J = 271,55 Hz); 118,55 (d, CH, C-4, J= 3,68 Hz); 118,13 (CH, C-2); 111,83 (d, C-6, J~ = 3,46 Hz); 74,83 (CH, C-11); 71,94 (CH2, C-16); 61,95 (C-3'); 59,60 (CH, C-9); 59,00 (CH2, C-T); 56,31 (CH, C-12); 50,14 (CH, C-8); 44,12 (CH₂, C-10); 35,72 (CH₂, C-7'); 31,43 (CH₂, C-2').

Exemplul 7

Ester 3-hidroxipropilic al acidului (±)-2-{[(1R,2R,3R,5R)-5-brom-3-hidroxi-2-[4-(3clorfenoxi)-3-oxo-1-trans-butenil]ciclopentil}acetic

1-2-1. II-2.1.3 în condițiile reacției precedente, pornind de la 2 g (5 mmoli) (±)-exo-6-brom -3-exo-8anti-4[-(3-clorfenoxi)-3-oxo-1-trans-butenil]-2-oxabiciclo[3.2.1]octan s-au obținut, după purificarea cromatografică pe silicagel (eluent, benzen-acetat de etil, 7:2), 1,213 g (51%) produs pur, sub formă de ulei, cu un conținut de Br de 15,83% (teoretic 15,80%).

Exemplul 8

Ester 5-hidroxipentilic al acidului (±)-2-{[(1R,2R,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-[4-(3clorfenoxi)-3-oxo-1-trans-butenil]ciclopentil}acetic

în condițiile prezentate în exemplul 1, din 1,42 g (4mM) (±)-exo-6-clor-3-exo-8-anti-4[(3-clorfenoxi)-3-oxo-1-trans-butenil]-2-oxabiciclo[3.2.1]octan, tratate cu 10ml 1,5-pentandiol și 0,7 g TsOH · H₂O într-un amestec de 10 ml THF anhidru și 20 ml CH₂CI₂, au rezultat 2,5 g produs brut, iar prin cristalizare din eter etilic-heptan au rezultat 1,25 g ester 5-hidroxipentilic al acidului (±)-2-{[(1R,2R,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-[4-(3-clorfenoxi)-3-oxo-1-trans-butenil] ciclopentil}acetic, cu p.t. = 63-65°C (recristalizat de două ori), ce a fost caracterizat prin: analiză elementală, calculată pentru C₂₂H₂₈CI₂O₆: calc.(%): CI: 15,44; găsit (%): CI: 15,40, spectru IR (2% în CHCI₃): 3030, 2920,2910, 1715-1705, 1615, 1585, 1470, 1270, 1250.

RO 129720 Β1

Exemplul 9

Ester 6-hidroxihexilic al acidului (±)-2-{[(1R,2R,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-[4-(3clorfenoxi)-3-oxo-1-trans-butenil]ciclopentil}acetic

Î-M, în condițiile prezentate în exemplul 1, din 1,42g(4mM) (±)-exo-6-clor-3-exo-8-anti-4[(3-clorfenoxi)-3-oxo-1-trans-butenil]-2-oxabiciclo[3.2.1]octan, prin reacție cu 11,8 g 1,6-hexandiol și 0,76 g TsOH · H₂O, într-un amestec de 50 ml THF anhidru și 30 ml CH₂CI₂, au rezultat, după prelucrare similară și purificare cromatografică (eluent: acetat de etilheptan, 1:1), 1,2 g ester6-hidroxihexilical acidului ±)-2-{[(1R,2R,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-[4(3-clorfenoxi)-3-oxo-1-trans-butenil]ciclopentil}acetic, sub formă de produs uleios, cu spectrul IR: 3450-3350, 2930, 2860, 1730, 1625, 1600, 1470, 1285, 870.

Exemplul 10

Ester 4-hidroxi-2-butinic al acidului (±)-2-{[(1R,2R,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-[4-(3clorfenoxi)-3-oxo-1-trans-butenil]ciclopentil}acetic

în condițiile de reacție prezentate în exemplul 1, din 353 mg (1 mM) (±)-exo-6-clor-3exo-8-anti-4[-(3-clorfenoxi)-3-oxo-1-trans-butenil]-2-oxabiciclo[3.2.1]octan, tratate cu 2,5 mL 1,4-(2-butin)-diol și 190 mg TsOH · H₂Oîn 2,5 mLTHF anhidru și 4,5 mLCH₂CI₂, au rezultat, după purificarea cromatografică (eluent:acetatde etil-amestecde hexani, 1:1), 200 mg ester 4-hidroxi-2-butinic al acidului (±)-2-{[( 1 R,2R,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-[4-(3-clorfenoxi)-3-oxo1-trans-butenil]ciclopentil}acetic, cu:

¹H-RMN-300MHzCCDCb, δ ppm, JHz): 7,15(t, 1H, H-5, 8,2); 692 (ddd, 1 Η, H-4, 1,1, 1,9, 8,2); 6,85 (t, 1H, H-2, 1,9); 6,84 (d, 1H, H-13, 15,7); 6,73 (ddd, 1H, H-6, 1,1,2,5, 8,2); 6,41 (d, 1H, H-14, 15,7); 4,70 (s, 2H, H-16); 4,62 (s, 2H, H-4'); 4,24 (q, 1H, H-11,6,3); 4,19 (s, 2H, H-T); 4,16 (q, 1H, H-9, 7,4); 2,57 (dd, 1H, H-7', 3,6, 14,6); 2,40 (dt, 1H, H-7', 6,9, 14,8); 2,38-2,35(m, 2H, H-8, H-12); 2,25 (dd, 2H, H-10, 6,4, 6,9), ¹³C-RMN-75MHz(CDCI₃, δ ppm): 195,01 (C-15), 170,80 (C-6'), 158,46(1); 148,09 (CH-13); 135,19 (C-3); 130,61 (C5); 127,41 (CH, C-14); 122,20 (CH, C-4); 115,33 (CH, C-6); 113,23 (CH, C-2); 85,69 (C3'); 79,26 (C-2'); 74,96 (CH, C-11); 71,96 (CH2, C-16); 59,26 (CH, C-9); 56,27 (CH, C-12); 52,50 (C-4'); 50,88 (C-T); 50,28 (CH, C-8); 44,04 (CH₂, C-10); 35,18 (CH₂, C-7').

Exemplul 11

Ester 4-hidroxi-2-butinic al acidului (±)-2-{[(1R,2R,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-[4-(3trifluorometil-fenoxi)-3-oxo-1-trans-butenil]ciclopentil}acetic

RO 129720 Β1 în condițiile de reacție prezentate în exemplul 1, din 353 mg (1 mM) (-)-exo-6-clor-3exo-8-anti-4[-(3-trifluorometil-fenoxi)-3-oxo-1-trans-butenil]-2-oxabiciclo[3.2.1]octan, tratate cu 2,5 mL 1,4-(2-butin)-diol și 190 mg TsOH · H₂Oîn 2,5 mL THF anhidru și 4,5 mL CH₂CI₂, au rezultat, după purificarea cromatografică (eluent:acetat de etil-amestec de hexani, 1:1), 1850 mg ester 4-hidroxi-2-butinic al acidului (-)-2-{[(1R,2R,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-[4-(3clorfenoxi)-3-oxo-1-trans-butenil]ciclopentil}acetic, sub formă de ulei, cu: [a]_D = -14,27°(1% în THF), IR (uleiîn ATR): 3399brm, 2934w, 1735s, 1623m, 1595w, 1493w, 1453m, 1326vs, 1288m, 1226m, 1165s, 1122vs, 1064s, 1021s, 975m, 909m, 875w, 790vv, 697m,653m,¹HRMN-300MHz(CDCI3, δ ppm, J Hz): 7,35 (t, 1H, H-5, 8,2); 7,19 (m, 1H, H-4); 7,08 (m, 1H, H-2); 7,01 (dd, 1H, H-6, 2,5, 8,2); 6,97(dd, 1H, H-13, 8,5, 15,7); 6,42 (d, 1H, H-14, 15,7); 4,76 (s, 2H, H-16); 4,61 (s, 2H, H-4'); 4,24 (q, 1H, H-11, 6,3); 4,18 (t, 2H, H-T, 1,6 or 1,9); 4,18 (q, 1H, H-9, 7,4); 2,71 (br s, 2H, OH); 2,56 (dd, 1H, H-7', 4,4, 14,8); 2,40 (dt, 1H, H-7', 6,9, 14,8); 2,38-2,35 (m, 2H, H-8, H-12); 2,25 (brt, 2H, H-10, 7,0), ¹³C-RMN-75MHz(CDCI3, δ ppm): 194,70 (C-15), 170,83 (C-6'), 157,89 (1); 148,22 (CH-13); 132,12 (d, C-3, J= 32,6 Hz); 130,39 (C-5); 127,38 (CH, C-14); 123,87 (d, CF₃, J = 272,6 Hz); 118,81 (d, CH, C-4, J = 3,6 Hz); 118,20 (CH, C-6); 111,80 (d, J~ = 3,6 Hz, CH, C-2); 85,65 (C-3'); 79,23 (C-2'); 74,93 (CH, C-11); 71,90 (CH2, C-16); 59,25 (CH, C-9); 56,36 (CH, C-12); 52,46 (C-4'); 50,81 (C-T); 50,26 (CH, C-8); 44,04 (CH₂, C-10); 35,16 (CH₂, C-7').

Exemplul 12

Ester 4-hidroxibutilic al acidului (±)-2-{[(1R,2R,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-[4-(3-clorfenoxi)-3-hidroxi-1-trans-butenil]ciclopentil}acetic

	X...		Ci
! x-' x$‘··		0		O
& ίΛ <<		<3H		ϊ OH ......t
				v-r.M

4,45 g (10 mmoli) ester 4-hidroxibutilic al acidului (±)-2-{[(1R,2R,3R,5R)-5-clor-3hidroxi-2-[4-(3-clorfenoxi)-3-oxo-1-trans-butenil]ciclopentil}acetic s-au dizolvat în 15 mL piridină, soluția obținută s-a răcit pe baie de gheață, apoi s-au picurat 5,5 mL trimetiIclorsilan sub agitare, în mediu anhidru, și s-a continuat agitarea până când sililarea a fost completă. S-a diluat amestecul de reacție cu 80 mL eter etilic, iar soluția a fost turnată sub agitare energică peste 50 mL soluție 10% KHCO₃. S-au separat fazele, faza organică a fost uscată (MgSO₄ anhidru), filtrată și concentrată la sec. (Faza apoasă a fost extrasă cu 2 x 15 mL eter etilic, extractele fiind reunite cu fracția principală.) Produsul brut a fost coevaporat cu toluen pentru îndepărtarea piridinei, apoi a fost dizolvat în 50 mL toluen anhidru și 15 mL THF. Soluția s-a răcit la -78°C în atmosferă inertă, anhidră, apoi s-au picurat 82 mL soluție 0,25M de diizoborniloxiizopropoxid de aluminiu în toluen. S-a continuat agitarea pînă când la CSS nu se mai observa prezența compusului inițial. S-au adăugat apoi 25 mL soluție 10% H₂SO₄ și s-a agitat 1 h, s-a distilat la presiune redusă metanolul și THF-ul, s-au separat fazele, iar faza apoasă a fost extrasă cu acetat de etil. Extractele organice s-au uscat (MgSO₄ anhidru), s-au concentrat la sec, iar produsul brut a fost purificat prin cromatografie multiplă pe coloana de silicagel (eluent:benzină de extracție până la eluarea izoborneolului, apoi benzen-acetonă, 4:1). S-au obținut 1,80 g compus epi, V-1.1.4 și 1,75 g produs IV-1.1.4 sub formă de ulei.

V-1.1.4:¹H-RMN-300MHZ(CDCI₃, δ ppm, J Hz): 7,20 (t, 1H, H-5, 8,2); 6,95 (dd, 1H, H-4, 2,2, 8,2); 6,91 (t, 1H, H-2, 2,2); 6,80 (dd, 1H, H-6, 2,2, 8,2); 5,74 (dd, 1H, H-14, 7,7,

15,4); 5,67 (dd, 1H, H-13, 5,5, 15,4); 4,50 (dt, 1H, H-15, 3,9, 7,7); 4,17 (t, 1H, H-11, 8,0);

RO 129720 Β1

4,14 (1, 1H, H-9, 5,8); 4,12 (t, 2H, H-4', 6,3); 3,96 (dd, 2H, H-16, 3,9, 9,3); 3,87 (dd, 1H, H- 1 16, 7,7, 9,3); 3,66 (t, 2H, H-T, 6,3); 2,57 (dd, 1H, H-7', 5,5, 15,4); 2,46 (dt, 1H, H-7', 6,6,

15,4); 2,27 (br t, 2H, H-10, 8,0, 6,9), 2,32-2,16 (m, 2H, H-8, H-12); 1,72 (q, 2H, H-3', 6,3);3

1,63 (q, 2H, H-2', 6,3), ¹³C-RMN-75MHz(CDCI₃, δ ppm): 172,13 (C-6'), 159,26 (1); 135,06 (C-3); 133,04 (CH-13); 131,31 (CH, C-14); 130,50 (C-5); 121,60 (CH, C-4); 115,16 (CH, 5 C-6); 113,26 (CH, C-2); 75,21 (C-11); 71,94 (C-16); 70,45 (C-15); 64,73 (C-4'); 62,35 (C-T);

59,71 (CH, C-9); 56,56 (CH, C-12); 50,37 (CH, C-8); 35,69 (CH2, C-7'), 29,16 (C-2'); 25,197 (C-3').

IV-1.1.4: ¹H-RMN-300MHz(CDCI₃, δ ppm, J Hz): 7,21 (t, 1H, H-5, 8,2); 6,96 (dd, 1H,9

H-4, 2,2, 8,2); 6,92 (t, 1H, H-2, 2,2); 6,86 (dd, 1H, H-6, 2,2, 8,2); 5,78 (dd, 1H, H-14, 8,0,

15,4); 5,65 (dd, 1 Η, H-13, 4,5, 15,4); 4,56 (m, 1H, H-15); 4,21-4,08 (m, 2H, H-9, H-11); 4,1411 (t, 2H, H-4', 6,3); 3,97 (dd, 2H, H-16, 3,6, 9,6); 3,87 (dd, 1H, H-16, 7,7, 9,6); 3,67 (t, 2H, H-l', 6,3); 2,55 (dd, 1H, H-7', 5,5, 15,4); 2,45 (dt, 1H, H-7', 6,3, 15,4); 2,28 (br t, 2H, H-10, 7,0),13

2,36-2,16 (m, 2H, H-8, H-12); 1,72 (q, 2H, H-3', 6,3); 1,64 (q, 2H, H-2', 6,3), ¹³C-RMN75MHz(CDCI₃, δ ppm): 171,91 (C-6'), 159,45 (1); 135,07 (C-3); 133,27 (CH-13); 131,1215 (CH, C-14); 130,50 (C-5); 121,63 (CH, C-4); 115,16 (CH, C-6); 113,26 (CH, C-2); 75,20 (C-11); 71,96 (C-16); 70,49 (C-15); 64,67 (C-4'); 62,43 (C-1'); 59,70 (CH, C-9); 56,68 (CH, 17 C-12); 50,58 (CH, C-8); 35,75 (CH2, C-7'), 29,18 (C-2'); 25,20 (C-3').

Exemplul 1319

Ester 4-hidroxibutilic al acidului (±)-2-{[(1R,2R,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-[4-(3-clorfenoxi)-3-hidroxi-1-trans-butenil]ciclopentil}acetic21

La o soluție de 222 mg (0,5 mM) ester 4-hidroxibutilic al acidului (±)-2{[(1R,2R,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-[4-(3-clorfenoxi)-3-oxo-1-trans-butenil]ciclopentil}acetic23 și 160 mg(0,43 mM) CeCI₃ · 7H₂O în 3 mL methanol, răcită la 0°C pe baie de gheață, s-au adăugat 25,8 mg (0,68 mM) NaBH₄ și s-a agitat în continuare 1 h, monitorizând sfârșitul 25 reacției prin CSS (toluene-acetat de etil, 1:1, eluat de două ori, R_f inițial ~ 0’30, Rfalcooli - 0,18), S-a diluat amestecul de reacție cu 2 mL apă și s-a extras cu 4 x 6 mL diclormetan. Soluțiile 27 diclormetanice s-au spălat cu 2 mL saramură, s-au uscat (MgSO₄ anhidru), s-au filtrat și concentrat la sec, rezultând 215,2 mg amestec de alcooli alilici, în raport de ~ 1:1, ce au fost 29 separați prin cromatografie rapidă pe coloană de silicagel (eluent:acetat de etil-hexan, 5:1).

Exemplul 1431

Ester 4-hidroxibutilic al acidului (±)-2-{[(1R,2R,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-[4-(3-clorfenoxi)-3-hidroxi-1-trans-butenil]ciclopentil}acetic33

La o soluție de 111 mg (0,25 mM) ester 4-hidroxibutilic al acidului (±)-2{[(1R,2R,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-[4-(3-clorfenoxi)-3-oxo-1-trans-butenil]ciclopentil}acetic35 în 2 mL tetrahidrofuran s-au adăugat 3 mg Dowes 1x8, apoi, sub agitare magnetică, la temperatura camerei, s-au adăugat 9,5 mg (0,25 mM) NaBH₄ și s-a agitat în continuare 90 min, 37 monitorizând sfârșitul reacției ca la exemplul 12. Prin prelucrare similară s-au obținut 104,1 mg amestec de alcooli alilici, în raport de ~ 1:1, ce au fost separați prin cromatografie rapidă 39 pe coloană de silicagel (eluent:acetat de etil-hexan, 5:1).

Exemplul 15 41 (±)-exo-6-clor-3-exo-8-anti-4[-(3-clor-fenoxi)-3-hidroxi-1-trans-butenil]-2oxabiciclo[3.2.1]octan 43

RO 129720 Β1 în condițiile de reacție prezentate în exemplul 11, 353 mg (1 mM) (±)-exo-6-clor-3exo-8-anti-4[-(3-clor-fenoxi)-3-oxo-1-trans-butenil]-2-oxabiciclo[3.2.1]octan au fost reduse la grupa cetonică, rezultând un amestec de alcooli epimeri la atomul de carbon C-15, care au fost separați similar prin cromatografie rapidă pe coloană de silicagel. Compusul la-1.1., obținut pur sub formă de ulei (145 mg), a fost caracterizat prin: 1H-RM N-400MHz(DMSO-d6, δ ppm, J Hz): 7,33 (t, 1H, H-5, 8,2); 7,00 (m, 1H, H-4); 6,97 (dd, 1H, H-2,0,8, 2,2); 6,92 (dd, 1H, H-6, 2,2, 8,2); 5,94 (ddd, 1H, H-13, 1,1, 7,0, 15,7); 5,81(m, 1H, H-14, 15,7); 5,30 (d, 1H, OH, 4,1); 4,74 (m, 1H, H-1);4,60 (dd, 1H, H-6, 4,3, 8,0); 4,33 (q, 1H, H-15, 5,3); 3,93 (dd, 1H, H-16, 4,9, 10,0); 3,88 (dd, 1H, H-16, 6,4, 10,0); 3,06 (d, 1H, H-8, 7,0); 2,93 (dd, 1H, H-4, 5,6, 18,7), 2,88 (m, 1H, H-7, 7,6, 17,2); 2,70 (dd, 1H, H-4, 1,6, 18,7); 2,59 (m, 1H, H-5); 2,34 (m, 1H,H-7,17,2), ¹³C-RMN-100MHz(CDCI₃, δ ppm): 167,95 (C-6'), 159,40(1); 133,55 (C-3); 132,78 (C-13); 130,69 (CH, C-5); 127,78 (CH, C-14); 120,37 (CH, C-4); 114,53 (C2); 113,51 (C-6); 83,58 (C-1); 71,93 (C-15); 68,84 (C-9); 60,00 (C-6); 48,95 (C-5 sau 8); 47,16 (C-8 sau 5); 43,80 (C-7); 38,83 (C-4).

Compusul 15-epi-la-1.1. a fost obținut impurificat cu compusul la-1.1., sub formă de ulei, și a fost utilizat ca atare la reacția următoare.

Exemplul 16

Ester4-hidroxibutilical acidului (±)-2-{[(1 R,2R,3R,5R)-5-clor-3-exo-2-[4-(3-clorfenoxi)3a-hidroxi-1-trans-butenil]ciclopentil}acetic

178 mg (0,5 mM) (±)-exo-6-clor-3-exo-8-anti-4[-(3-clorfenoxi)-3a-hidroxi-1-transbutenil]-2-oxabiciclo[3.2.1]-octan au fost tratate, în condițiile de reacție prezentate la exemplul 1, cu 90 mg TsOH, 2,5 ml 1,4-butandiol în 2 ml THF anhidru, rezultând, după prelucrarea și purificarea similară, 165 mg compus prostaglandinic IV-1.4., cu aceleași caracteristici cu ale produsului obținut în exemplul 11.

Exemplul 17

Ester4-hidroxibutilical acidului (±)-2-{[(1R,2R,3R,5R)-5-clor-3-exo-2-[4-(3-clorfenoxi)3a-hidroxi-1-trans-butenil]ciclopentil} acetic

267 mg (0,5 mM) (±)-exo-6-clor-3-exo-8-anti-4[-(3-clorfenoxi)-3P-hidroxi-l-transbutenil]-2-oxabiciclo[3.2.1]-octanîn amestec cu 3a-hidroxiderivataufost tratate, în condițiile de reacție prezentate la exemplul 1, cu 140 mg TsOH, 3,8 ml 1,4-butandiol în 3 ml THF anhidru, rezultând, după prelucrarea și purificarea similară, 165 mg compus prostaglandinic 15-epi-V-1.4., cu aceleași caracteristici cu ale produsului obținut în exemplul 11.

Claims (6)

1. Compuși prostaglandinici 9P-halogenați cu formula generală II: 3 în care:

- X este un halogen, ca, de exemplu: CI, Br, F;

- Y este o grupare alchil saturată cu catenă normală sau ramificată, sau care conține în catenă una sau mai multe legături duble sau triple (sau legături duble și triple), cu 1 la 12 atomi de carbon; radicalul alchil poate conține în catenă un ciclu saturat cu 3-7 atomi de carbon, un ciclu aromatic nesubstituit sau substituit cu un halogen (CI, F, Brsau I), o grupare hidroxil, o grupare alcooxi (cu o grupare alchil de 1 la 4 atomi de carbon), o grupare amino, o grupare amino substituită cu un radical alchil (cu 1 la 4 atomi de carbon), arii sau heteroaril, în pozițiile o, m sau p. De asemenea, radicalul alchil poate conține în catenă un radical biciclic sau policiclic, un ciclu saturat legat de un radical aromatic sau heteroaromatic, un radical aromatic biciclic sau policiclic;

- Z este o grupare metilen, o grupare CHX, o grupare CX2 (în care X are semnificația de mai sus), o grupare CH₂CH₂, o grupare CH=CH;

- R¹, R² reprezintă împreună oxigen, sau R¹ este H, iar R² este OH, sau R¹ este OH, iar R² este H, sau R¹ este H, iar R² este OR⁵, sau R¹ este OR⁵;

- R³ este un radical alchil (ne)substituit, cu 1 la 10 atomi de carbon, un radical arii nesubstituit, sau substituit cu 1 la 3 atomi de halogen, 1 la 3 grupe alchil cu 1-4 atomi de carbon, o grupare fenil, cu o grupare hidroxil, o grupare alcooxi, carboxil, nitro, amino, clorometil, fluorometil, trifluorometil, un radical ariloxi nesubstituit sau substituitîn poziția o, msau p cu: halogen (CI, F), trifluorometil, hidroxi, nitro, amino, alchil, un radical cicloalchil, cu 1 la 10 atomi de carbon, sau un radical heterociclic, cu 5-6 atomi în heterociclu, cu unul sau mai mulți atomi de oxigen, azot sau sulf în heterociclu.

2. Procedeu de sinteză pentru obținerea compușilor prostaglandinici 9P-halogenați cu formula II, definiți în revendicarea 1, care cuprinde reacția intermediarilor δ-lactonici halogenați cu formula I

cu reactivii cu formula III, HO-Y-R⁴, în cataliză acidă, în prezența unui solvent inert sau a unui amestec de solvenți inerți, cu obținerea compușilor prostaglandinici 9P-halogenați cu formula II

RO 129720 Β1

1 în care:

- X, Y, Z, R³ și R⁴ sunt definiți în revendicarea 1;

3 - R¹, R² reprezintă împreună oxigen, sau R¹ este H, iar R² este OR⁵, sau R¹ este OR⁵ în care R⁵ este o grupare alchil cu 1 la

4 atomi de carbon, o grupare alil; și

5 - reducerea selectivă a grupării cetonice a, β-nesaturate a compușilor II, în care R¹,

R² este oxigen cu obținerea compușilor prostaglandinici 9P-halogenați cu formula II definiți

7 în revendicarea 1, în care R¹ este H și R² este OH, sau R¹ este OH și R² este H, restul substituenților având semnificațiile din revendicarea 1, reprezentați prin formulele IV și V: