RO129720B1 - 9 β -halogenated prostaglandin compounds and processes for preparing the same - Google Patents

9 β -halogenated prostaglandin compounds and processes for preparing the same Download PDF

Info

Publication number
RO129720B1
RO129720B1 ROA201300160A RO201300160A RO129720B1 RO 129720 B1 RO129720 B1 RO 129720B1 RO A201300160 A ROA201300160 A RO A201300160A RO 201300160 A RO201300160 A RO 201300160A RO 129720 B1 RO129720 B1 RO 129720B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
group
radical
carbon atoms
alkyl
hydroxy
Prior art date
Application number
ROA201300160A
Other languages
Romanian (ro)
Other versions
RO129720A2 (en
Inventor
I. Constantin Tănase
Florea Cocu
Gh. Constantin Drăghici
Teodor Căproiu Miron
Maria Maganu
Original Assignee
Institutul Naţional De Cercetare-Dezvoltare Chimico-Farmaceutică - Iccf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Institutul Naţional De Cercetare-Dezvoltare Chimico-Farmaceutică - Iccf filed Critical Institutul Naţional De Cercetare-Dezvoltare Chimico-Farmaceutică - Iccf
Priority to ROA201900574A priority Critical patent/RO133978A2/en
Priority to ROA201300160A priority patent/RO129720B1/en
Publication of RO129720A2 publication Critical patent/RO129720A2/en
Publication of RO129720B1 publication Critical patent/RO129720B1/en

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Invenția se referă la compuși prostaglandinici 9P-halogenați ce conțin o grupare esterică în catena a, compuși cu aplicații în industria de medicamente.The invention relates to 9P-halogenated prostaglandin compounds containing an ester group in the α chain, compounds with applications in the drug industry.

Se cunoaște că au fost sintetizați numeroși analogi prostaglandinici ce conțin un atom de halogen (CI, F sau Br) în inelul ciclopentanic în poziția 9 (9a sau 9β) sau 11 (11a sau 11 β), dar în special în poziția 9β, ce prezintă activitate biologică determinată în special de structura catenei ω. Astfel, compusul Nocloprost are activitate antiulceroasă (citoprotectoare), ZK-118182 și flunoprost au activitate antitrombotică, 13,14-dihidro-ZK-118182(AL6556) reduce presiunea intraoculară etc. 9-halogeno-prostaglandinele pot mima grupa 9-ceto și sunt astfel considerate analogi prostaglandinici de tip PGE2. De asemenea, unele prezintă afinitate foarte mare pentru receptorii PGD2, ca, de exemplu, compusul ZK 110841.Numerous prostaglandin analogs containing a halogen atom (CI, F or Br) have been synthesized in the cyclopentane ring at position 9 (9a or 9β) or 11 (11a or 11 β), but especially at position 9β, which shows biological activity determined mainly by the structure of the ω chain. Thus, the compound Nocloprost has antiulcer activity (cytoprotective), ZK-118182 and flunoprost have antithrombotic activity, 13,14-dihydro-ZK-118182 (AL6556) reduces intraocular pressure, etc. 9-halogen-prostaglandins can mimic the 9-keto group and are thus considered PGE 2 -type prostaglandin analogues. Some also have very high affinity for PGD 2 receptors, such as ZK 110841.

Inițial Nocloprost a fost sintetizat prin secvența de reacții de mai jos [B. Raduchel,Nocloprost was initially synthesized by the reaction sequence below [B. Raduchel,

W. Skuballa, H. Vorbruggen, DE 354391 A, 1985]:W. Skuballa, H. Vorbruggen, DE 354391 A, 1985]:

în această secvență, atomul de clor existent în compusul 1 se regăsește în produsul final. în alte lucrări, atomul de halogen (CI sau F) a fost introdus prin substituția nucleofilă grupării 9a-OH după transformarea acesteia în grupare mesil sau tosil [grupare substituibilă (leaving group) mai bună], cu clorură de tetrabutilamoniu, ca, de exemplu, în secvența de mai jos [H. Vorbruggen, B. Raduchel, O. Loge, W. Elger, S.Sturzebecher, K-H. Thierauch, DE 0299914 A1/1988]:In this sequence, the chlorine atom present in compound 1 is found in the final product. In other works, the halogen atom (CI or F) was introduced by nucleophilic substitution of the 9a-OH group after its transformation into the mesyl or tosyl group [better leaving group] with tetrabutylammonium chloride, as, for example, , in the sequence below [H. Vorbruggen, B. Raduchel, O. Loge, W. Elger, S.Sturzebecher, K-H. Thierauch, DE 0299914 A1 / 1988]:

și în compușii prezentați în S. Okamuro, S.Katayama, N.Ono, F. Sato, Tetrahedron Asimmetry, 3(12), 1992, 1525-1528 sau la intermediarul 7 [S. Ohucida, K.Tani, EP 0974580 B1/2000]:and in the compounds presented in S. Okamuro, S. Katayama, N.Ono, F. Sato, Tetrahedron Asymmetry, 3 (12), 1992, 1525-1528 or at intermediate 7 [S. Ohucida, K.Tani, EP 0974580 B1 / 2000]:

l.MsCll.MsCl

2a. 11-BU4NCI 2b. n-Bu4NF2a. 11-BU4NCI 2b. n-Bu 4

OTHPOTHP

OTHPOTHP

Sa, X = C1 8b, X = FSa, X = C1 8b, X = F

RO 129720 Β1 în scopul hidrogenării ulterioare a dublei legături și a obținerii analogilor prostaglandinici 1 corespunzători din seria PG-1, LiCI în DMF, C2CI6/Ph3P/Et3N [K. H. Thierauch, C. St.RO 129720 Β1 for the purpose of subsequent hydrogenation of the double bond and to obtain the corresponding prostaglandin analogs 1 from the PG-1 series, LiCl in DMF, C 2 CI 6 / Ph 3 P / Et 3 N [KH Thierauch, C. St.

Sturzebecher, E. Schillinger, H. Rehwinkel, B. Raduchel, W. Skuballa, H. Vorbruggen, 3 Prostaglandins, 35(6), 1988, 855-868], CCI4/Ph3P [C. E. Arroniz, J. Gallina, E. Martinez,Sturzebecher, E. Schillinger, H. Rehwinkel, B. Raduchel, W. Skuballa, H. Vorbruggen, 3 Prostaglandins, 35 (6), 1988, 855-868], CCI 4 / Ph 3 P [CE Arroniz, J. Gallina , E. Martinez,

J. Muchowski, E. Velarde, Prostaglandins, 16(1), 1978, 47-65] sau cu fluorură de tetra- 5 butilamoniu, pentru introducerea fluorului (exemplu: 7 - 8b).J. Muchowski, E. Velarde, Prostaglandins, 16 (1), 1978, 47-65] or with tetra-butylammonium fluoride, for the introduction of fluorine (example: 7-8b).

Pentru introducerea atomului 9a-fluor prin substituția directă a grupării 9a-OH cu 9β-7For the introduction of the 9a-fluorine atom by the direct substitution of the 9a-OH group with 9β-7

F s-a utilizat ca agent de fluorurare DAST [de exemplu, H. Vorbruggen, B. Raduchel, O.F was used as a DAST fluorinating agent [e.g., H. Vorbruggen, B. Raduchel, O.

Loge, W.Elger, S. Sturzebecher, K-H. Thierauch, DE 0299914 A1/1988] (de exemplu:9Loge, W.Elger, S. Sturzebecher, K-H. Thierauch, DE 0299914 A1 / 1988] (e.g. 9

- 5b - 6b), dietil (2-cloro-1,1,2-trifluoroetil) amină [C. E. Arroniz, J. Gallina, E. Martinez,- 5b - 6b), diethyl (2-chloro-1,1,2-trifluoroethyl) amine [C. E. Arroniz, J. Gallina, E. Martinez,

J. Muchowski, E, Velarde, Prostaglandins, 16(1), 1978, 47-65],11J. Muchowski, E, Velarde, Prostaglandins, 16 (1), 1978, 47-65], 11

Atomul de brom din poziția 9a a fost introdus prin substituția grupării 9a-OH cu reactivul tetrabrommetan-trifenilfosfină-piridină [W. Skuballa, B. Raduchel, N. Schwarz, H. 13 Vorbruggen, W. Elger, DE 3148743 A1/1983]:The bromine at position 9a was introduced by substituting the 9a-OH group with the reagent tetrabromethane-triphenylphosphine-pyridine [W. Skuballa, B. Raduchel, N. Schwarz, H. 13 Vorbruggen, W. Elger, DE 3148743 A1 / 1983]:

în același timp se cunoaște că au fost sintetizate prostaglandine din seria 1 care au o grupare esterică în poziția 6, ca, de exemplu: analogii 13 din seria E1 [Y. Konishi, M. Kawamura, EP 0386901 A1/1990], prin reacția acidului 11, activați cu iodură de 2-cloro-1metilpiridiniu și 4-dimetilaminopiridină (bază: diizopropil-etil-amină) cu alcoolii 12:At the same time it is known that prostaglandins of series 1 which have an ester group in position 6 have been synthesized, as, for example: analogs 13 of series E1 [Y. Konishi, M. Kawamura, EP 0386901 A1 / 1990], by the reaction of acid 11, activated with 2-chloro-1-methylpyridinium iodide and 4-dimethylaminopyridine (base: diisopropyl-ethyl-amine) with alcohols 12:

HO.HO.

R1 R 1

Prezenta invenție se referă la compușii prostaglandinici de tipul II:The present invention relates to prostaglandin compounds of type II:

OH în care:OH in which:

- X este un halogen, ca, de exemplu: CI, Br, F;- X is a halogen, such as: Cl, Br, F;

- Z este o grupare metilen, o grupare CHX, o grupare CX2 (în care X are semnificația de mai sus), o grupare CH2CH2, o grupare CH=CH;- Z is a methylene group, a CHX group, a CX 2 group (where X has the above meaning), a CH 2 CH 2 group, a CH = CH group;

RO 129720 Β1RO 129720 Β1

- R1,R2 reprezintă împreună oxigen, sau R1 este H, iar R2 este OH, sau R1 este OH, iar R2 este H, sau R1 este H, iar R2 este OR5, sau R1 este OR5 (în care R5 este o grupare alchil cu 1 la 4 atomi de carbon, o grupare alil etc.);- R 1 , R 2 together represent oxygen, or R 1 is H, and R 2 is OH, or R 1 is OH, and R 2 is H, or R 1 is H, and R 2 is OR 5 , or R 1 is OR 5 (wherein R 5 is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an allyl group, etc.);

- R3 este un radical alchil (ne)substituit, cu 1 la 10 atomi de carbon, ca, de exemplu: metil, etil propil, butii, izopropil, izobutil, ferî-butil, pentil, neopentil, hexil, heptil, decil;- R 3 is a (uns) substituted alkyl radical having 1 to 10 carbon atoms, such as: methyl, ethyl propyl, butyl, isopropyl, isobutyl, ferric-butyl, pentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, decyl;

- un radical arii nesubstituit, ca, de exemplu: fenil, 1-naftil, 2-naftil, sau substituit cu 1 la 3 atomi de halogen, 1 la 3 grupe alchil cu 1-4 atomi de carbon, o grupare fenil, cu o grupare hidroxil, o grupare alcooxi, carboxil, nitro, amino, clorometil, fluorometil, trifluorometil;- an unsubstituted aryl radical, such as: for example: phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, or substituted with 1 to 3 halogen atoms, 1 to 3 alkyl groups with 1-4 carbon atoms, a phenyl group, with a hydroxyl group, an alkoxy, carboxyl, nitro, amino, chloromethyl, fluoromethyl, trifluoromethyl group;

- un radical ariloxi nesubstituit (ca, de exemplu: fenil) sau substituitîn poziția o, msau p cu: halogen (CI, F), trifluorometil, hidroxi, nitro, amino, alchil;- an unsubstituted aryloxy radical (such as phenyl) or substituted in position o, m or p with: halogen (Cl, F), trifluoromethyl, hydroxy, nitro, amino, alkyl;

- un radical cicloalchil, cu 1 la 10 atomi de carbon, nesubstituit sau substituit cu 1-4 grupe alchil; de preferat este un radical ciclopentil, ciclohexil, metil-ciclohexil;- a cycloalkyl radical, with 1 to 10 carbon atoms, unsubstituted or substituted with 1-4 alkyl groups; preferably a cyclopentyl, cyclohexyl, methyl-cyclohexyl radical;

- un radical heterociclic, cu 5-6 atomi în heterociclu, cu un atom de oxigen, azot sau sulf în heterociclu, sau mai mulți;- a heterocyclic radical, with 5-6 atoms in the heterocycle, with one or more oxygen, nitrogen or sulfur atoms in the heterocycle;

- Y este un radical alchil cu catenă normală sau ramificată, cu un număr de atomi de carbon cuprins între 1 și 16, sau un radical alchil cu una sau mai multe legături duble în catenă, una sau mai multe legături triple în catenă, sau o catenă perfluorurată total sau parțial. De asemenea, radicalul alchil poate conține în catenă un ciclu saturat cu 3-7 atomi de carbon, un ciclu aromatic nesubstituit sau substituit cu un halogen (CI, F, Brsau I), o grupare hidroxil, o grupare alcooxil (cu o grupare alchil de 1 la 4 atomi de carbon), o grupare amino, o grupare amino substituită cu un radical alchil (cu 1 la 4 atomi de carbon), arii sau heteroaril, în pozițiile o, m sau p. De asemenea, radicalul alchil poate conține în catenă un radical biciclicsau policiclic, un ciclu saturat legat de un radical aromatic sau heteroaromatic, un radical aromatic biciclic sau policiclic;- Y is a straight or branched chain alkyl radical having a number of carbon atoms between 1 and 16, or an alkyl radical having one or more double chain links, one or more triple chain links, or a perfluorinated chain in whole or in part. Also, the alkyl radical may contain in the chain a ring saturated with 3-7 carbon atoms, an aromatic ring unsubstituted or substituted with a halogen (CI, F, Brsau I), a hydroxyl group, an alkoxyl group with an alkyl group 1 to 4 carbon atoms), an amino group, an amino group substituted with an alkyl radical (1 to 4 carbon atoms), aryl or heteroaryl, at positions o, m or p. The alkyl radical may also contain in the chain a bicyclic or polycyclic radical, a saturated ring attached to an aromatic or heteroaromatic radical, a bicyclic or polycyclic aromatic radical;

- R4 este o grupare hidroxil, ester, COOR6 sau amidă (ne)substituită sau substituită CONHR6 (în care R6 este o grupare alchil cu 1 la 4 atomi de carbon), o grupare amino secundară sau terțiată, NHR7 sau NR7R8, în care R7 este o grupare alchil cu 1 la 12 atomi de carbon, normală sau ramificată, o grupare fenil, benzii, fenetil, naftil etc., iar R8 este o grupare identică sau diferită de R7.- R 4 is a hydroxyl, ester, COOR 6 or amine (uns) substituted or substituted CONHR 6 (wherein R 6 is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms), a secondary or tertiary amino group, NHR 7, or NR 7 R 8 , wherein R 7 is an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, normal or branched, a phenyl, benzyl, phenethyl, naphthyl, etc. group, and R 8 is an identical or different group from R 7 .

Un alt obiect al prezentei invenții se referă la un procedeu de obținere compușilor prostaglandinici 9P-halogenați cu formula II, definiți în revendicarea 1, care cuprinde reacția intermediarilor δ-lactonici halogenați cu formula IAnother object of the present invention relates to a process for the production of 9P-halogenated prostaglandin compounds of formula II, as defined in claim 1, which comprises the reaction of halogenated δ-lactone intermediates of formula I

cu reactivii cu formula III, HO-Y-R4, în cataliză acidă, în prezența unui solvent inert sau a unui amestec de solvenți inerți, la temperaturi cuprinse între temperatura camerei și temperatura de reflux, de preferat la temperatura camerei, sub agitare moderată la un timp determinat prin CSS, cu obținerea compușilor prostaglandinici 9P-halogenați cu formula II:with reagents of formula III, HO-YR 4 , in acid catalysis, in the presence of an inert solvent or a mixture of inert solvents, at temperatures between room temperature and reflux temperature, preferably at room temperature, with moderate stirring at time determined by CSS, to obtain the 9P-halogenated prostaglandin compounds of formula II:

RO 129720 Β1 în care: 1RO 129720 Β1 where: 1

- X, Y, Z, R3 și R4 sunt definiți în revendicarea 1;- X, Y, Z, R 3 and R 4 are defined in claim 1;

- R1, R2 reprezintă împreună oxigen, sau R1 este H, iar R2 este OR5, sau R1 este OR5 3 în care R5 este o grupare alchil cu 1 la 4 atomi de carbon, o grupare alil;- R 1 , R 2 together represent oxygen, or R 1 is H, and R 2 is OR 5 , or R 1 is OR 5 3 wherein R 5 is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an allyl group;

și 5and 5

- reducerea selectivă a grupării cetonice a, β-nesaturate cu obținerea compușilor prostaglandinici 9P-halogenați cu formula II definiți în revendicarea 1, în care R1 este H și R2 7 este OH, sau R1 este OH și R2 este H, restul substituenților având semnificațiile din revendicarea 1, reprezentați prin formulele IV și V: 9- selectively reducing the β-unsaturated ketone group to obtain the 9P-halogenated prostaglandin compounds of formula II as defined in claim 1, wherein R 1 is H and R 2 7 is OH, or R 1 is OH and R 2 is H, the remaining substituents having the meanings of claim 1, represented by formulas IV and V: 9

Drept catalizator acid se poate utiliza un acid organic sulfonic, ca, de exemplu: acid benzensulfonic, toluensulfonic, camforsulfonic etc., o rășină schimbătoare de ioni puternic acidă în forma H, într-un raport molar față de intermediarul I cuprinsă între 0,2:1 și 4:1.An acid sulfonic acid can be used as the acid catalyst, such as benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, etc., a strongly acidic ion exchange resin in the form of H, in a molar ratio of intermediate I between 0.2 : 1 and 4: 1.

Ca solvent se poate utiliza: THF, dioxan, diclormetan, chloroform, metilcloroform, toluen etc. sau un amestec de doi solvenți de acest tip.As solvent can be used: THF, dioxane, dichloromethane, chloroform, methylchloroform, toluene, etc. or a mixture of two such solvents.

Procedeul de sinteză este realizat în două variante.The synthesis process is performed in two variants.

în prima variantă, intermediarii δ-lactonici cu structură de enonă I, ce conțin catena ω caracteristică analogilor prostaglandinici corespunzători, sunt esterificați în prima etapă cu intermediarii III, rezultînd compușii prostaglandinici II cu activitate biologică, care, în a doua etapă, sunt reduși selectiv la grupa de cetonă a, β-nesaturată la compușii prostaglandinici alilici IV, respectiv, V, conform schemei 1, compuși cu aplicații în industria de medicamente:In the first variant, δ-lactonic intermediates with enone I structure, containing the ω chain characteristic of the corresponding prostaglandin analogues, are esterified in the first stage with intermediates III, resulting in prostaglandin compounds II with biological activity, which, in the second stage, are selectively reduced to the ketone group α, β-unsaturated in allyl prostaglandin compounds IV and V, respectively, according to Scheme 1, compounds with applications in the pharmaceutical industry:

n iv vn iv v

Schema 1. Sinteza compușilor prostaglandinici 9fi-halogenați II, din intermediarii δ-lactonici I, și reducerea finală a grupării cetonice a, β-nesaturate în a doua variantă, etapele de sinteză sunt inversate: reducerea grupării cetonice a, β-nesaturate din catena ω a intermediarilor I este efectuată în prima etapă (rezultând intermediarii la, respectiv, Ib), în etapa a doua fiind efectuată esterificarea grupării δ-lactonice cu intermediarii III, conform schemei 2. Separarea alcoolilor alilici epimeri este realizată la nivelul compușilor la + Ib sau la nivelul compușilor IV + V, iar esterificarea esteScheme 1. Synthesis of prostaglandin 9fi-halogenated compounds II, from δ-lactone intermediates I, and final reduction of the ketone group of β-unsaturated in the second variant, the synthesis steps are reversed: reduction of the ketone group of β-unsaturated in the chain ω of intermediates I is performed in the first stage (resulting in intermediates at, respectively, Ib), in the second stage being performed the esterification of the δ-lactone group with intermediates III, according to scheme 2. Separation of epimeric allylic alcohols is performed at the level of compounds at + Ib or at the level of compounds IV + V, and the esterification is

RO 129720 Β1RO 129720 Β1

Schema 2. Sinteza compușilor prostaglandinici 9fî-halogenați IV, respectiv V sau a amestecului acestora, din intermediarii δ-lactonici 15-hidroxi alilici, la, respectiv, Ib sau a amestecului acestora, prin reducerea inițială a grupării cetonice a,p-nesaturateScheme 2. Synthesis of prostaglandin compounds 9β-halogenated IV, respectively V or a mixture thereof, from δ-lactone 15-hydroxy allyl intermediates, at, respectively, Ib or their mixture, by the initial reduction of the ketone group α, β-unsaturated

Procedeul cuprinde următoarele etape de sinteză:The process comprises the following synthesis steps:

1. Esterificarea compușilor δ-lactonici, I, care conțin catena ω prostaglandinică ce este construită cu un reactiv III utilizat în exces, în prezența unui solvent organic inert, sau a unui amestec de solvenți organici inerți, în cataliză acidă.1. Esterification of δ-lactone compounds, I, containing the ω prostaglandin chain which is constructed with a reagent III used in excess, in the presence of an inert organic solvent, or a mixture of inert organic solvents, in acid catalysis.

Ca reactivi III se pot utiliza compușii alcoolici ce conțin în grupa Y o catenă normală sau o catenă ramificată, cu un număr de atomi de carbon cuprins între 1 și 16, una sau mai multe legături duble în catenă, una sau mai multe legături triple în catenă, o legătură triplă și una sau mai multe legături duble, sau o catenă perfluorurată total sau parțial. De asemenea, grupa Y poate conține în catenă un ciclu saturat cu 3-7 atomi de carbon, un ciclu aromatic nesubstituit sau substituit cu un halogen (CI, F, Brsau I), o grupare hidroxil, o grupare alcooxil (cu grupare alchil de 1 la 4 atomi de carbon), o grupare amino, o grupare amino substituită cu un radical alchil (cu 1 la 4 atomi de carbon), arii sau heteroaril, în pozițiile o, m sau p. De asemenea, grupa Y poate conține în catenă un radical biciclic sau policiclic, un ciclu saturat legat de un radical aromatic sau heteroaromatic, un radical aromatic biciclic sau policiclic. Grupa R4 în reactivii III este o grupare hidroxil, o grupare ester, COOR6 sau amidă (ne)substituită sau substituită CONHR6 (în care R6 este o grupare alchil cu 1 la 4 atomi de carbon), o grupare amino secundară sau terțiată, NHR7 sau NR7R8, în care R7 este o grupare alchil cu 1 la 12 atomi de carbon, normală sau ramificată, o grupare fenil, benzii, fenetil, naftil, hereroaril etc., iar R8 este o grupare identică sau diferită de R7, dar de același tip.As reagents III may be used alcoholic compounds containing in the group Y a normal chain or a branched chain, with a number of carbon atoms between 1 and 16, one or more double bonds in the chain, one or more triple bonds in chain, a triple bond and one or more double bonds, or a totally or partially perfluorinated chain. Also, the group Y may contain in the chain a ring saturated with 3-7 carbon atoms, an aromatic ring unsubstituted or substituted with a halogen (CI, F, Brsau I), a hydroxyl group, an alkoxyl group with an alkyl group 1 to 4 carbon atoms), an amino group, an amino group substituted with an alkyl radical (with 1 to 4 carbon atoms), aryl or heteroaryl, at positions o, m or p. The group Y may also contain in chain a bicyclic or polycyclic radical, a saturated ring bound to an aromatic or heteroaromatic radical, a bicyclic or polycyclic aromatic radical. The R 4 group in reagents III is a hydroxyl group, an ester group, COOR 6 or (un) substituted or substituted amide CONHR 6 (wherein R 6 is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms), a secondary amino group or NHR 7 or NR 7 R 8 , wherein R 7 is an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, normal or branched, a phenyl group, benzyl, phenethyl, naphthyl, hereroaryl, etc., and R 8 is a group identical or different from R 7 but of the same type.

Exemple de astfel de reactivi sunt dioli, ca, de exemplu: etilengIicool, 1,3-propandiol, 1,2-propandiol, 1,4-butandiol, 1,4-(2-buten)diol, 1,4-(2-butin)diol, 1,5-pentantiol, 1,6-hexandioi, 1,2-, 1,3 sau 1,4-b/s-hidroximetil benzen etc., alcool-esteri, 2-hidroxi-acetat de etil sau metil, 3-hidroxi-propanoatdeetil sau metil, 4-hidroxi-butanoatde etil sau metil, alcool-amide, alchil-amino-alcooli 2-(N,N-dimetilamino)-1-etanol, 2-(N,N-dietilamino)-1-etanol, 3-(N,Ndimetilamino)-1-propanol, 3-(N,N-dietilamino)-1-propanol, 4-(N,N-dimetilamino)-1-butanol, 4-(N,N-etilamino)-1-butanol etc.Examples of such reagents are diols, such as: ethylene glycol, 1,3-propanediol, 1,2-propanediol, 1,4-butanediol, 1,4- (2-butene) diol, 1,4- (2) -butyn) diol, 1,5-pentantiol, 1,6-hexandioi, 1,2-, 1,3 or 1,4-b / s-hydroxymethyl benzene, etc., alcohol esters, 2-hydroxy-ethyl acetate or methyl, 3-hydroxy-propanoate of ethyl or methyl, 4-hydroxy-butanoate of ethyl or methyl, alcohol-amide, alkyl-amino-alcohols 2- (N, N-dimethylamino) -1-ethanol, 2- (N, N- diethylamino) -1-ethanol, 3- (N, N-dimethylamino) -1-propanol, 3- (N, N-diethylamino) -1-propanol, 4- (N, N-dimethylamino) -1-butanol, 4- ( N, N-ethylamino) -1-butanol etc.

Ca solvenți aprotici se pot utiliza tetrahidrofuran, dioxan, diclormetan, dicloretan, chloroform, metilcloroform, benzen, toluen etc., sau un amestecai acestora. De preferat este tetrahidrufuranul sau un amestec de tetrahidrofuran și diclormetan.Tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, dichloroethane, chloroform, methylchloroform, benzene, toluene, etc., or a mixture thereof, may be used as aprotic solvents. Preferably is tetrahydrofuran or a mixture of tetrahydrofuran and dichloromethane.

Drept catalizator acid se poate utiliza un acid sulfonic organic, ca, de exemplu: benzensulfonic, p-toluensulfonic, camforsulfonicetc., un acid sulfonic perfluorurat, o rășină sulfonică perfluorurată de tip Nafion, o rășină schimbătoare de ioni puternic acidă (sulfonică) în forma H+ etc., într-un raport molar față de intermediarul I cuprinsă între 0,2 și 4:1, în funcție de natura radicalului R4.An organic sulfonic acid can be used as the acid catalyst, such as benzenesulfonic, p-toluenesulfonic, camphorsulfonic, etc., a perfluorinated sulfonic acid, a perfluorinated sulfonic resin of the Nafion type, a strongly acidic (sulfonic) ion exchange resin in the form H + etc., in a molar ratio to intermediate I between 0.2 and 4: 1, depending on the nature of the radical R 4 .

Se obțin astfel compușii prostaglandinici de tipul II, care conțin o grupare cetonică α,β-nesaturată în catena ω, compuși cu activitate biologică.Thus, prostaglandin type II compounds are obtained, which contain an α, β-unsaturated ketone group in the ω chain, compounds with biological activity.

2. Reducerea selectivă a grupării enonice din intermediarul II la alcoolii alilici IV și V, și din intermediarul I la alcoolii alilici la, respectiv, Ib se poate realiza cu reactivi de reducere cunoscuți, ca, de exemplu: borohidrură de sodiu în prezență de clorură de ceriu heptahidrat (reactivul Luche), borohidrură de sodium în prezență de catalizator Dowex 1x8, diizoborniloxiizopropoxid de aluminiu, reactivul Yamamoto, reactivul Corey, diizopinocamfenilboran, reactivul Shibasaki etc., la temperaturi cuprinse între -80°C și temperatura camerei, temperaturi specifice fiecărui reactiv de reducere, într-un solvent adecvat reducerii respective, ca, de exemplu: metanol (reactiv Luche), tetrahidrofuran anhidru, eteranhidru, toluen anhidru, diclormetan anhidru etc.2. The selective reduction of the enone group from intermediate II to allylic alcohols IV and V, and from intermediate I to allylic alcohols at, respectively, Ib can be achieved with known reducing reagents, such as: sodium borohydride in the presence of chloride cerium heptahydrate (Luche reagent), sodium borohydride in the presence of Dowex 1x8 catalyst, aluminum diisobornyloxyisopropoxide, Yamamoto reagent, Corey reagent, diisopinocamphenylborane reagent, Shibasaki reagent, etc., at room temperatures between -80 ° C, reducing reagent, in a solvent suitable for said reduction, such as, for example: methanol (Luche reagent), anhydrous tetrahydrofuran, ether anhydride, anhydrous toluene, anhydrous dichloromethane, etc.

RO 129720 Β1RO 129720 Β1

3. Separarea alcoolilor alilici epimeri IVși V, respectiv, lași Ib, este realizată prin cro- 1 matografie rapidă sub presiune pe coloană de silicagel, utilizând ca eluent sisteme de solvenți, ca, de exemplu: toluen-acetat de etil, benzină de extracție-acetat de etil, hexan (sau 3 amestec de hexani)-acetat de etil, diclormetan-hexan, în raport volumetric cuprins între 2:1 și 1:3, de preferat 1:1, diclormetan-metanol, în raport volumetric cuprins între 95:5 și 8:1, de 5 preferat 9:1.3. Separation of epimeric allylic alcohols IV and V, respectively, and cow Ib, is carried out by rapid chromatography under pressure on a silica gel column, using as eluent solvent systems, such as: toluene-ethyl acetate, extraction gasoline -ethyl acetate, hexane (or 3 mixture of hexanes) -ethyl acetate, dichloromethane-hexane, in a volumetric ratio between 2: 1 and 1: 3, preferably 1: 1, dichloromethane-methanol, in a volumetric ratio between 95: 5 and 8: 1, of 5 preferred 9: 1.

în continuare sunt date câteva exemple de sinteză a unor compuși prostaglandinici 7 de tipul II, IV, V, la și Ib, care, pentru cunoscătorii în domeniu, nu limitează în niciun fel aplicațiile la acestea. în exemple, numerotarea la RMN este cea prezentată în figuri, pentru a 9 păstra o concordanță cu numerotarea prostaglandinică.The following are some examples of the synthesis of prostaglandin compounds 7 of type II, IV, V, la and Ib, which, for those skilled in the art, do not in any way limit their applications. In the examples, the numbering on NMR is that shown in the figures, in order to keep a concordance with the prostaglandin numbering.

Exemplul 1 11Example 1 11

Ester 4-hidroxibutilic al acidului (±)-2-{[(1R, 2R, 3R, 5R)-5-clor-3-hidroxi-2-[4-(3clorfenoxi)-3-oxo-1-trans-butenil]ciclopentil}acetic 13(±) -2 - {[(1R, 2R, 3R, 5R) -5-Chloro-3-hydroxy-2- [4- (3-chlorophenoxy) -3-oxo-1-trans-butenyl acid 4-hydroxybutyl ester ] cyclopentyl} acetic 13

7,81 g (±)-exo-6-clor-3-exo-8-anti-4[-(3-clorfenoxi)-3-oxo-1-trans-butenil]-2- 21 oxabiciclo[3.2.1]-octan și 4,18 g TsOH s-au dizolvat pe rând în 40 ml THF anhidru, apoi s-au adăugat 50 ml 1,4-butandiol și s-a agitat peste noapte la t.c, urmărind sfârșitul reacției prin 23 CSS (Silicagel, placa Merck, toluen-acetat de etil, 1:1, Rfin = 0,62, Rfprodus ~ 0,50). S-a diluat cu 100 ml apă, s-a evaporat tetrahidrofuranul la vid și s-a extras produsul cu eter etilic 25 (100 + 3 x 50 ml). Fazele eterice reunite s-au spălat cu 50 ml apă, s-au uscat (MgSO4 anhidru) și s-au concentrat la sec, obținînd 11 g produs brut, care, prin recristalizare din 27 etanol-eter etilic, au rezultat 5,9 g ester 4-hidroxibutilic al acidului (±)-2-{[(1R,2R,3R,5R)-5clor-3-hidroxi-2-[4-(3-clorfenoxi)-3-oxo-1-trans-butenil]ciclopentil}-acetic, cu p.t. = 89-90°C 29 (recristalizat de două ori), analiză elementală, calculată pentru C21H26CI2O6, calc. (%), C: 56,63, CI: 15,92, găsit (%): C: 56,30, CI: 16,10, IR (KBr): 3430, 3360, 3050, 2905, 1717,317.81 g (±) -exo-6-chloro-3-exo-8-anti-4 [- (3-chlorophenoxy) -3-oxo-1-trans-butenyl] -2-21 oxabicyclo [3.2.1 ] -octane and 4.18 g TsOH were dissolved in 40 ml of anhydrous THF in turn, then 50 ml of 1,4-butanediol were added and stirred overnight at rt, following the end of the reaction with 23 CSS (Silica gel, Merck plate, toluene-ethyl acetate, 1: 1, R fine = 0.62, R fproduct ~ 0.50). It was diluted with 100 ml of water, the tetrahydrofuran was evaporated in vacuo and the product was extracted with ethyl ether 25 (100 + 3 x 50 ml). The combined ether phases were washed with 50 ml of water, dried (anhydrous MgSO 4 ) and concentrated to dryness to give 11 g of crude product, which, by recrystallization from 27 ethanol-ethyl ether, gave 5, 9 g (±) -2 - {[(1R, 2R, 3R, 5R) -5-chloro-3-hydroxy-2- [4- (3-chlorophenoxy) -3-oxo-1-trans acid 4-hydroxybutyl ester -butenyl] cyclopentyl} -acetic acid, mp = 89-90 ° C 29 (recrystallized twice), elemental analysis, calculated for C 21 H 26 Cl 2 O 6 , calc. (%), C: 56.63, Cl: 15.92, found (%): C: 56.30, Cl: 16.10, IR (KBr): 3430, 3360, 3050, 2905, 1717.31

1685, 1615, 1590, 1470, 1430, 1220, 870, 850, 765, IR (ATR): 3455s, 3369m, 3069w, 2956w, 2917w, 2898w, 1720vs, 1960s, 1620s, 1597s, 1583m, 1497m, 1445w, 1395w,331685, 1615, 1590, 1470, 1430, 1220, 870, 850, 765, IR (ATR): 3455s, 3369m, 3069w, 2956w, 2917w, 2898w, 1720vs, 1960s, 1620s, 1597s, 1583m, 1497m, 1445w, 1395w 33

1361w, 1328m, 1301m, 1272w, 1223s, 1186m, 1154m, 1154m, 1081w, 1038s, 981m, 940m, 877w, 852w, 768m, 680w, 1H-RMN-400 MHz(CDCI3, δ ppm, J Uz): 7,21 (t, 1H, H-5, 8,2);351361w, 1328m, 1301m, 1272w, 1223s, 1186m, 1154m, 1154m, 1081w, 1038s, 981m, 940m, 877w, 852w, 768m, 680w, 1 H-NMR-400 MHz (CDCI 3 , δ ppm, J Uz): 7.21 (t, 1H, H-5, 8.2);

6,96 (dd, 1H, H-4, 2,3, 8,2); 6,92 (dd, 1H, H-13, 8,6, 15,8); 6,90 (t, 1H, H-2, 2,3); 6,79 (dd,6.96 (dd, 1H, H-4, 2.3, 8.2); 6.92 (dd, 1H, H-13, 8.6, 15.8); 6.90 (t, 1H, H-2, 2.3); 6.79 (dd,

1H, H-6, 2,3, 8,2); 6,45 (d, 1H, H-14, 15,8); 4,71 (s, 2H, H-16); 4,27(q, 1H, H-11, 6,2); 4,1837 (q, 1H, H-9, 7,4); 4,07 (t, 2H, H-4', 6,4); 3,65 (t, 2H, H-T, 6,2); 2,57 (dd, 1H, H-7', 5,1, 14,8);1H, H-6, 2.3, 8.2); 6.45 (d, 1H, H-14, 15.8); 4.71 (s, 2H, H-16); 4.27 (q, 1H, H-11, 6.2); 4.1837 (q, 1H, H-9, 7.4); 4.07 (t, 2H, H-4 ', 6.4); 3.65 (t, 2H, H-T, 6.2); 2.57 (dd, 1H, H-7 ', 5.1, 14.8);

2,44 (dt, 1H, H-7', 6,4, 14,8); 2,42-2,38 (m, 2H, H-8, H-12); 2,30 (t, 2H, H-10, 7,0); 2,0939 (brs, 2H, OH); 1,70 (cv, 2H, H-3', 6,4); 1,60 (m cv, 2H, H-2', 6,0), 13C-RMN-100MHz (CDCI3, δ ppm): 194,58 (C-15), 171,40 [C-6'], 158,49 (1); 148,04 (CH-13); 135,11 (C-3); 130,4741 (CH, C-5); 126,86 (CH, C-14); 122,07 (CH,C-4); 115,33 (C-2); 113,13 (C-6); 74,98 (CH,2.44 (dt, 1H, H-7 ', 6.4, 14.8); 2.42-2.38 (m, 2H, H-8, H-12); 2.30 (t, 2H, H-10, 7.0); 2.0939 (brs, 2H, OH); 1.70 (hp, 2H, H-3 ', 6.4); 1.60 (m cv, 2H, H-2 ', 6.0), 13 C-NMR-100MHz (CDCl 3 , δ ppm): 194.58 (C-15), 171.40 [C-6' ], 158.49 (1); 148.04 (CH-13); 135.11 (C-3); 130.4741 (CH, C-5); 126.86 (CH, C-14); 122.07 (CH, C-4); 115.33 (C-2); 113.13 (C-6); 74.98 (CH,

C-11); 72,05 (CH2, C-16); 64,73 (CH2, C-4'); 62,23 (CH2, C-T); 59,47 (CH, C-9); 56,30 (CH, 43 C-12); 50,19 (CH, C-8); 44,14 (CH2, C-10); 35,62 (CH2, C-7'); 29,08 (CH2, C-3'); 25,10 (CH2, C-2').45C-11); 72.05 (CH2, C-16); 64.73 (CH2, C-4 '); 62.23 (CH 2, C-T); 59.47 (CH, C-9); 56.30 (CH, 43 C-12); 50.19 (CH, C-8); 44.14 (CH2, C-10); 35.62 (CH2, C-7 '); 29.08 (CH2, C-3 '); 25.10 (CH2, C-2 ')

Prin purificarea cromatografică similară (eluent:acetat de etil-hexan, 1:1) au rezultat încă 1,44 g (randament 78,3%) produs pur.47Similar chromatographic purification (eluent: ethyl acetate-hexane, 1: 1) afforded a further 1.44 g (78.3% yield) of pure product.47

RO 129720 Β1RO 129720 Β1

Exemplul 2Example 2

Ester 4-hidroxibutilic al acidului (±)-2-{[(1R,2R,3R,5R)-5-brom-3-hidroxi-2-[4-(3clorfenoxi)-3-oxo-1-trans-butenil]ciclopentil}acetic(±) -2 - {[(1R, 2R, 3R, 5R) -5-bromo-3-hydroxy-2- [4- (3-chlorophenoxy) -3-oxo-1-trans-butenyl acid 4-hydroxybutyl ester ] cyclopentyl} acetic acid

în condițiile de reacție prezentate la exemplul 1, din 2 g (5 mmoli) (±)-exo-6-brom-3exo-8-anti-4[-(3-clorfenoxi)-3-oxo-1-trans-butenil]-2-oxabiciclo[3.2.1]octans-auobținut2,98 g produs brut, care a fost purificat prin cromatografie rapidă pe o coloană de silicagel (eluent, benzen-acetat de etil, 7:2) obținând 1,3 g (53,8%) produs pur, cu p.t. = 88-90°C (eter etilicheptan), cu un conținut de CI + Br de 23,6% (teoretic 23,5%).under the reaction conditions shown in Example 1, of 2 g (5 mmol) (±) -exo-6-bromo-3exo-8-anti-4 [- (3-chlorophenoxy) -3-oxo-1-trans-butenyl ] -2-oxabicyclo [3.2.1] octane obtained 2.98 g of crude product, which was purified by flash chromatography on a silica gel column (eluent, benzene-ethyl acetate, 7: 2) to give 1.3 g ( 53.8%) pure product, with for = 88-90 ° C (ethyl etheptane ether), with an IC + Br content of 23.6% (theoretically 23.5%).

Exemplul 3Example 3

Ester 4-hidroxibutilic al acidului (-)-2-{[(1R,2R,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-[4-(3trifluorometil-fenoxi)-3-oxo-1-trans-butenil]ciclopentil}acetic(-) - 2 - {[(1R, 2R, 3R, 5R) -5-chloro-3-hydroxy-2- [4- (3-trifluoromethyl-phenoxy) -3-oxo-1-trans acid 4-hydroxybutyl ester butenyl] cyclopentyl} acetic acid

Pornind de la 1 mM (389 mg) (-)-exo-6-clor-3-exo-8-anti-4[-(3-trifluorometil-fenoxi)-3oxo-1-trans-butenil]-2-oxabiciclo[3.2.1]-octan, 190 mg (1 mM) TsOH dizolvate în 2 ml THF anhidru și 2,5 mL 1,4-butandiol, în condițiile prezentate la exemplul 1, după purificarea cromatografică (eluent: acetat de etil-amestecde hexani, 1:1), s-au obținut 357 mg produs pur, sub formă de ulei, cu [a]D = -20,26°(1% în THF), IR: 3406brm, 2941m, 1713s, 1623m, 1595w, 1493w, 1454m, 1326vs, 1289m, 1227m, 1165s, 1122vs, 1099m, 1063s, 978m, 875w, 790w, 697w, 1H-RMN-300 MHz(CDCI3, δ ppm, JHz): 7,41 (t, 1H, H-5, 8,2); 7,26(m, 1H, H-4); 7,15 (m, 1H, H-2); 7,08 (dd, 1H, H-6, 2,3, 8,2); 6,95 (dd, 1H, H-13, 8,5, 15,7); 6,46 (d, 1H, H-14, 15,7); 4,79 (s, 2H, H-16); 4,28 (q, 1H, H-11,6,3); 4,18 (q, 1H, H-9, 7,7); 4,07 (dt, 2H, H-4', 1,4, 6,3); 3,64 (dt, 2H, H-T 1,4, 6,3); 2,57 (dd, 1H, H-7', 4,7, 14,7); 2,44 (dt, 1H, H-7', 6,6,14,6); 2,42 (m,2H, H-8, H-12);2,31 (brt, 2H, H-10, 7,0); 1,68 (cv,2H, H-3', 6,3); 1,60 (m ev,2H, H-2', 6,3), 13C-RMN-75 MHz (CDCI3, δ ppm): 194,44 (C-15), 171,61 (C6'), 157,96 (1); 148,38 (CH-13); 132,13 (d, C-3, J = 32,6 Hz); 130,37 (C-5); 126,93 (CH, C-14); 123,88 (d, CF3, J= 272,45 Hz); 118,66 (d, CH, C-4, J = 3,44 Hz); 118,17 (CH, C-2); 111,87 (d, J ~= 3,5 Hz, CH, C-6); 74,98 (CH, C-11); 71,99 (CH2, C-16); 64,84 (CH2, C-4'); 62,26 (CH2, C-1'); 59,58 (CH, C-9); 56,38 (CH, C-12); 50,21 (CH, C-8); 44,18 (CH2, C-10); 35,73 (CH2, C-7'); 29,10 (CH2, C-3'); 25,14 (CH2, C-2'),Starting from 1 mM (389 mg) (-) - exo-6-chloro-3-exo-8-anti-4 [- (3-trifluoromethyl-phenoxy) -3-oxo-1-trans-butenyl] -2-oxabicyclo [3.2.1] -octane, 190 mg (1 mM) TsOH dissolved in 2 ml anhydrous THF and 2,5 mL 1,4-butanediol, under the conditions shown in Example 1, after chromatographic purification (eluent: ethyl acetate-mixture hexanes, 1: 1), 357 mg of pure product, in the form of an oil, were obtained with [a] D = -20.26 ° (1% in THF), IR: 3406brm, 2941m, 1713s, 1623m, 1595w , 1493w, 1454m, 1326vs, 1289m, 1227m, 1165s, 1122vs, 1099m, 1063s, 978m, 875w, 790w, 697w, 1 H-NMR-300 MHz (CDCl 3, δ ppm, JHz): 7.41 (t, 1H , H-5, 8.2); 7.26 (m, 1H, H-4); 7.15 (m, 1H, H-2); 7.08 (dd, 1H, H-6, 2.3, 8.2); 6.95 (dd, 1H, H-13, 8.5, 15.7); 6.46 (d, 1H, H-14, 15.7); 4.79 (s, 2H, H-16); 4.28 (q, 1H, H-11,6,3); 4.18 (q, 1H, H-9, 7.7); 4.07 (dt, 2H, H-4 ', 1.4, 6.3); 3.64 (dt, 2H, HT 1.4, 6.3); 2.57 (dd, 1H, H-7 ', 4.7, 14.7); 2.44 (dt, 1H, H-7 ', 6,6,14,6); 2.42 (m, 2H, H-8, H-12); 2.31 (brt, 2H, H-10, 7.0); 1.68 (cv, 2H, H-3 ', 6.3); 1.60 (m ev, 2H, H-2 ', 6.3), 13 C-NMR-75 MHz (CDCl 3, δ ppm): 194.44 (C-15), 171.61 (C6'), 157.96 (1); 148.38 (CH-13); 132.13 (d, C-3, J = 32.6 Hz); 130.37 (C-5); 126.93 (CH, C-14); 123.88 (d, CF 3, J = 272.45 Hz); 118.66 (d, CH, C-4, J = 3.44 Hz); 118.17 (CH, C-2); 111.87 (d, J = 3.5 Hz, CH, C-6); 74.98 (CH, C-11); 71.99 (CH2, C-16); 64.84 (CH2, C-4 '); 62.26 (CH2, C-1 '); 59.58 (CH, C-9); 56.38 (CH, C-12); 50.21 (CH, C-8); 44.18 (CH2, C-10); 35.73 (CH 2, C-7 '); 29.10 (CH2, C-3 '); 25.14 (CH2, C-2 '),

Exemplul 4Example 4

Ester 2-hidroxietilic al acidului (±)-2-{[(1R,2R,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-[4-(3clorfenoxi)-3-oxo-1-trans-butenil]ciclopentil}acetic(±) -2 - {[(1R, 2R, 3R, 5R) -5-Chloro-3-hydroxy-2- [4- (3-chlorophenoxy) -3-oxo-1-trans-butenyl acid 2-hydroxyethyl ester ] cyclopentyl} acetic acid

RO 129720 Β1RO 129720 Β1

1,42 g (4 mM) (±)-exo-6-clor-3-exo-8-anti-4[-(3-clorfenoxi)-3-oxo-1-frans-butenil]-2-oxabiciclo[3.2.1]octan au fost tratate în condițiile de reacție prezentate în exemplul 1, cu 10 ml etilenglicool și 0,76 g TsOH în 20 ml THF, rezultând 2,2 g produs brut, din care au rezultat, după purificare prin cromatografie rapidă pe o coloană de silicagel (eluent: acetat de etilheptan), 0,7 g ester2-hidroxietilical acidului (±)-2-{[(1R,2R,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-[4-(3clorfenoxi)-3-oxo-1-trans-butenil]ciclopentil}acetic, pur, sub formă de ulei, cu IR(nujol): 34303380, 2940-2920, 2900-2890, 1730, 1700, 1625, 1600, 1480, 1440-1430, 1275, 1230, 870.1.42 g (4 mM) (±) -exo-6-chloro-3-exo-8-anti-4 [- (3-chlorophenoxy) -3-oxo-1-frans-butenyl] -2-oxabicyclo [ 3.2.1] octane were treated under the reaction conditions shown in Example 1 with 10 ml of ethylene glycol and 0.76 g of TsOH in 20 ml of THF to give 2.2 g of crude product, which resulted after purification by flash chromatography. on a column of silica gel (eluent: ethyl acetate acetate), 0.7 g (±) -2 - {[(1R, 2R, 3R, 5R) -5-chloro-3-hydroxy-2- [ester2-hydroxyethylical ester 4- (3-chlorophenoxy) -3-oxo-1-trans-butenyl] cyclopentyl} acetic acid, pure, in the form of an oil, with IR (nujol): 34303380, 2940-2920, 2900-2890, 1730, 1700, 1625, 1600 , 1480, 1440-1430, 1275, 1230, 870.

Exemplul 5Example 5

Ester 3-hidroxipropilic al acidului (±)-2-{[(1R,2R,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-[4-(3 clorfenoxi)-3-oxo-1-trans-butenil]ciclopentil}acetic(±) -2 - {[(1R, 2R, 3R, 5R) -5-Chloro-3-hydroxy-2- [4- (3-chlorophenoxy) -3-oxo-1-trans-acid 3-hydroxypropyl ester butenyl] cyclopentyl} acetic acid

în condițiile de reacție prezentate în exemplul 1, din 1,42 g (4 mM) (±)-exo-6-clor-3exo-8-anti-4[-(3-clorfenoxi)-3-oxo-1-trans-butenil]-2-oxabiciclo[3.2.1]octan, tratate cu 20 ml 1,3-propandiol și 0,76 g TsOH în 20 ml THF anhidru, au rezultat 0,85 g ester 3-hidroxipropilic al acidului (±)-2-{[(1R,2R,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-[4-(3-clorfenoxi)-3-oxo-1-trans-butenil] ciclopentil}acetic, pur, caracterizat prin: analiză elementală, calculată pentru C20H24CI2O6: calc.(%): C: 55,69, H: 5,61,0:16,44; găsit (%): C: 55,41, H: 5,54, CI: 16,58, spectrul IR (nujol): 3460-3370, 2930-2910, 2890-2870, 1720, 1620, 1590, 1645, 1280, 1240, 870, IR (ATR): 3384br m, 2918s, 2850m, 1720vs, 1705m, 1691m, 1623s, 1595s, 1582m, 1477m, 1434w, 1402m, 1328m, 1299m, 1272w, 1223s, 1196m, 1158m, 1061m, 1029s, 980m, 945w, 891w, 758w, 677w, 1H-RMN-300MHz(CDCI3, δ ppm, J Hz): 7,23 (t, 1H, H-5, 8,2); 6,98 (dd, 1H, H-4, 1,9, 8,2); 6,90 (m, 1H, H-2); 6,91 (dd, 1H, H-13, 7,1, 15,7); 6,79 (dd, 1H, H-6, 2,5, 8,2); 6,43 (d, 1H, H-14, 15,7); 4,73 (s, 2H, H-16); 4,26 (q, 1H, H-11, 6,3); 4,19 (q, 1H, H-9, 7,1); 4,04 (t, 2H, H-3', 6,6); 3,62 (t, 2H, H-T, 6,3); 2,48-2,36 (m, 4H, H-8, H-12, 2H-7'); 2,30 (brt, 2H, H-10, 7,1); 1,68-1,52 (m, 2H, H-2', 6,3), 13C-RMN-75MHz(CDCI3, δ ppm): 194,68 (C-15), 171,62 (C-6'), 158,48(1); 148,33 (CH-13); 135,10 (C-3); 130,56 (C-5); 126,90(CH, C-14); 122,09 (CH, C-4); 115,30 (CH, C-2); 113,18 (CH, C-6); 74,92 (CH, C-11); 71,94 (CH2, C-16); 64,91 (CH2, C-3'); 62,56 (CH2, C-T); 59,57 (CH, C-9); 56,34 (CH, C-12); 50,15 (CH, C-8); 44,13 (CH2, C-10); 35,67 (CH2, C-7'); 32,16 (C-2').under the reaction conditions shown in Example 1, of 1.42 g (4 mM) (±) -exo-6-chloro-3exo-8-anti-4 [- (3-chlorophenoxy) -3-oxo-1-trans -butenyl] -2-oxabicyclo [3.2.1] octane, treated with 20 ml of 1,3-propanediol and 0,76 g of TsOH in 20 ml of anhydrous THF, gave 0.85 g of 3-hydroxypropyl acid ester (±) -2 - {[(1R, 2R, 3R, 5R) -5-chloro-3-hydroxy-2- [4- (3-chlorophenoxy) -3-oxo-1-trans-butenyl] cyclopentyl} acetic acid, pure, characterized by: elemental analysis, calculated for C 20 H 24 Cl 2 O 6 : calc. (%): C: 55.69, H: 5.61.0: 16.44; found (%): C: 55.41, H: 5.54, Cl: 16.58, IR spectrum (cloud): 3460-3370, 2930-2910, 2890-2870, 1720, 1620, 1590, 1645, 1280 , 1240, 870, IR (ATR): 3384br m, 2918s, 2850m, 1720vs, 1705m, 1691m, 1623s, 1595s, 1582m, 1477m, 1434w, 1402m, 1328m, 1299m, 1272w, 1223s, 1196m, 1158m, 1061m, 1029s , 980m, 945w, 891w, 758w, 677w, 1 H NMR 300MHz (CDCl 3, δ ppm, J Hz): 7.23 (t, 1 H, H-5, 8.2); 6.98 (dd, 1H, H-4, 1.9, 8.2); 6.90 (m, 1H, H-2); 6.91 (dd, 1H, H-13, 7.1, 15.7); 6.79 (dd, 1H, H-6, 2.5, 8.2); 6.43 (d, 1H, H-14, 15.7); 4.73 (s, 2H, H-16); 4.26 (q, 1H, H-11, 6.3); 4.19 (q, 1H, H-9, 7.1); 4.04 (t, 2H, H-3 ', 6.6); 3.62 (t, 2H, HT, 6.3); 2.48-2.36 (m, 4H, H-8, H-12, 2H-7 '); 2.30 (brt, 2H, H-10, 7.1); 1.68-1.52 (m, 2H, H-2 ', 6.3), 13 C-NMR-75 MHz (CDCl 3, δ ppm): 194.68 (C-15), 171.62 (C- 6 '), 158.48 (1); 148.33 (CH-13); 135.10 (C-3); 130.56 (C-5); 126.90 (CH, C-14); 122.09 (CH, C-4); 115.30 (CH, C-2); 113.18 (CH, C-6); 74.92 (CH, C-11); 71.94 (CH2, C-16); 64.91 (CH2, C-3 '); 62.56 (CH2, CT); 59.57 (CH, C-9); 56.34 (CH, C-12); 50.15 (CH, C-8); 44.13 (CH2, C-10); 35.67 (CH2, C-7 '); 32.16 (C-2 ').

Exemplul 6Example 6

Ester 3-hidroxipropilic al acidului (±)-2-{[(1R,2R,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-[4-(3trifluorometil-fenoxi)-3-oxo-1-trans-butenil]ciclopentil}acetic(±) -2 - {[(1R, 2R, 3R, 5R) -5-chloro-3-hydroxy-2- [4- (3-trifluoromethyl-phenoxy) -3-oxo-1-trans acid 3-hydroxypropyl ester butenyl] cyclopentyl} acetic acid

II-1.2.3 cf3 în condițiile de reacție prezentate în exemplul 1, din 389 mg (1 mM) (-)-exo-6-clor-3exo-8-anti-4[-(3-trifluorometil-fenoxi)-3-oxo-1-trans-butenil]-2-oxabiciclo[3.2.1]octan, tratate cu 2,5 mL 1,3-propandiol și 190 mg TsOH · H2O în 4,5 mL THF anhidru, au rezultat, dupăII-1.2.3 cf 3 under the reaction conditions shown in Example 1, of 389 mg (1 mM) (-) - exo-6-chloro-3exo-8-anti-4 [- (3-trifluoromethyl-phenoxy) - 3-oxo-1-trans-butenyl] -2-oxabicyclo [3.2.1] octane, treated with 2,5 mL 1,3-propanediol and 190 mg TsOH · H 2 O in 4.5 mL anhydrous THF, resulted , after

RO 129720 Β1 purificarea cromatografică (eluent:acetat de etil-amestec de hexani, 1:1), 252 mg ester 3-hidroxipropilic al acidului (-)-2-{[(1R,2R,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-[4-(3-clorfenoxi)-3-oxo-1frans-butenil]ciclopentil}acetic, cu [a]D = -17,96°(1% în THF), IR: 3366br s, 2958s, 2930s, 2875s, 1715s, 1624m, 1493w, 1455m, 1327vs, 1290m, 1227m, 1167s, 1125s, 1097m, 1044s, 980m, 876w, 790w, 697w, 1H-RMN-300MHz(CDCI3, δ ppm, JHz): 7,39 (t, 1H, H-5, 8,0); 7,24 (dd, 1H, H-4, 2,2, 8,0); 7,13 (t, 1H, H-2, 1,9); 7,06 (dd, 1H, H-6, 2,2, 8,0); 6,93 (dd, 1H, H-13,8,5, 15,7); 6,44 (d, 1H, H-14, 15,7); 4,79 (s,2H, H-16); 4,25 (q, 1H, H-11,6,3); 4,16 (q, 1H, H-9, 7,1); 4,15 (t, 2H, H-T or 3', 6,3); 3,65 (t, 2H, H-3' or T, 6,6); 2,89 (br s, 2H, OH); 2,59-2,38 (m,4H, H-8, 2H-7', H-12);2,28 (t, 2H, H-10, 7,1); 1,83 (m, 2H, H-2', 6,0), 13CRMN-75MHz(CDCI3, δ ppm): 194,57 (C-15), 171,88 (C-6'), 157,93 (1); 148,40 (CH-13); 132,07 (q, C-3, J= 32,2 Hz); 130,33 (C-5); 126,85 (CH, C-14); 123,85 (d, CF3, J = 271,55 Hz); 118,55 (d, CH, C-4, J= 3,68 Hz); 118,13 (CH, C-2); 111,83 (d, C-6, J~ = 3,46 Hz); 74,83 (CH, C-11); 71,94 (CH2, C-16); 61,95 (C-3'); 59,60 (CH, C-9); 59,00 (CH2, C-T); 56,31 (CH, C-12); 50,14 (CH, C-8); 44,12 (CH2, C-10); 35,72 (CH2, C-7'); 31,43 (CH2, C-2').RO 129720 Β1 chromatographic purification (eluent: ethyl acetate-hexane mixture, 1: 1), 252 mg (-) - 2 - {[(1R, 2R, 3R, 5R) -5-chloro acid 3-hydroxypropyl ester -3-hydroxy-2- [4- (3-chlorophenoxy) -3-oxo-1-frans-butenyl] cyclopentyl} acetic acid, with [α] D = -17.96 ° (1% in THF), IR: 3366 br s , 2958s, 2930s, 2875s, 1715s, 1624m, 1493w, 1455m, 1327vs, 1290m, 1227m, 1167s, 1125s, 1097m, 1044s, 980m, 876w, 790w, 697w, 1 H-NMR-300MHz (CDCI3, δ ppm, JHz ): 7.39 (t, 1H, H-5, 8.0); 7.24 (dd, 1H, H-4, 2.2, 8.0); 7.13 (t, 1H, H-2, 1.9); 7.06 (dd, 1H, H-6, 2.2, 8.0); 6.93 (dd, 1H, H-13.8.5, 15.7); 6.44 (d, 1H, H-14, 15.7); 4.79 (s, 2H, H-16); 4.25 (q, 1H, H-11,6,3); 4.16 (q, 1H, H-9, 7.1); 4.15 (t, 2H, HT or 3 ', 6.3); 3.65 (t, 2H, H-3 'or T, 6.6); 2.89 (br s, 2H, OH); 2.59-2.38 (m, 4H, H-8, 2H-7 ', H-12); 2.28 (t, 2H, H-10, 7.1); 1.83 (m, 2H, H-2 ', 6.0), 13 CRMN-75MHz (CDCl 3, δ ppm): 194.57 (C-15), 171.88 (C-6'), 157, 93 (1); 148.40 (CH-13); 132.07 (q, C-3, J = 32.2 Hz); 130.33 (C-5); 126.85 (CH, C-14); 123.85 (d, CF 3 , J = 271.55 Hz); 118.55 (d, CH, C-4, J = 3.68 Hz); 118.13 (CH, C-2); 111.83 (d, C-6, J = 3.46 Hz); 74.83 (CH, C-11); 71.94 (CH2, C-16); 61.95 (C-3 '); 59.60 (CH, C-9); 59.00 (CH2, CT); 56.31 (CH, C-12); 50.14 (CH, C-8); 44.12 (CH 2 , C-10); 35.72 (CH 2 , C-7 '); 31.43 (CH 2 , C-2 ').

Exemplul 7Example 7

Ester 3-hidroxipropilic al acidului (±)-2-{[(1R,2R,3R,5R)-5-brom-3-hidroxi-2-[4-(3clorfenoxi)-3-oxo-1-trans-butenil]ciclopentil}acetic(±) -2 - {[(1R, 2R, 3R, 5R) -5-Bromo-3-hydroxy-2- [4- (3-chlorophenoxy) -3-oxo-1-trans-butenyl acid 3-hydroxypropyl ester ] cyclopentyl} acetic acid

1-2-1. II-2.1.3 în condițiile reacției precedente, pornind de la 2 g (5 mmoli) (±)-exo-6-brom -3-exo-8anti-4[-(3-clorfenoxi)-3-oxo-1-trans-butenil]-2-oxabiciclo[3.2.1]octan s-au obținut, după purificarea cromatografică pe silicagel (eluent, benzen-acetat de etil, 7:2), 1,213 g (51%) produs pur, sub formă de ulei, cu un conținut de Br de 15,83% (teoretic 15,80%).1-2-1. II-2.1.3 under the conditions of the previous reaction, starting from 2 g (5 mmol) (±) -exo-6-bromo -3-exo-8anti-4 [- (3-chlorophenoxy) -3-oxo-1- trans-butenyl] -2-oxabicyclo [3.2.1] octane was obtained after chromatographic purification on silica gel (eluent, benzene-ethyl acetate, 7: 2), 1,213 g (51%) of pure product, in the form of oil, with a Br content of 15.83% (theoretically 15.80%).

Exemplul 8Example 8

Ester 5-hidroxipentilic al acidului (±)-2-{[(1R,2R,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-[4-(3clorfenoxi)-3-oxo-1-trans-butenil]ciclopentil}acetic(±) -2 - {[(1R, 2R, 3R, 5R) -5-Chloro-3-hydroxy-2- [4- (3-chlorophenoxy) -3-oxo-1-trans-butenyl acid 5-hydroxypentyl ester ] cyclopentyl} acetic acid

în condițiile prezentate în exemplul 1, din 1,42 g (4mM) (±)-exo-6-clor-3-exo-8-anti-4[(3-clorfenoxi)-3-oxo-1-trans-butenil]-2-oxabiciclo[3.2.1]octan, tratate cu 10ml 1,5-pentandiol și 0,7 g TsOH · H2O într-un amestec de 10 ml THF anhidru și 20 ml CH2CI2, au rezultat 2,5 g produs brut, iar prin cristalizare din eter etilic-heptan au rezultat 1,25 g ester 5-hidroxipentilic al acidului (±)-2-{[(1R,2R,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-[4-(3-clorfenoxi)-3-oxo-1-trans-butenil] ciclopentil}acetic, cu p.t. = 63-65°C (recristalizat de două ori), ce a fost caracterizat prin: analiză elementală, calculată pentru C22H28CI2O6: calc.(%): CI: 15,44; găsit (%): CI: 15,40, spectru IR (2% în CHCI3): 3030, 2920,2910, 1715-1705, 1615, 1585, 1470, 1270, 1250.under the conditions shown in Example 1, of 1.42 g (4mM) (±) -exo-6-chloro-3-exo-8-anti-4 [(3-chlorophenoxy) -3-oxo-1-trans-butenyl ] -2-oxabicyclo [3.2.1] octane, treated with 10 ml 1,5-pentanediol and 0,7 g TsOH · H 2 O in a mixture of 10 ml anhydrous THF and 20 ml CH 2 Cl 2 , gave 2 , 5 g of crude product, and crystallization from ethyl ether-heptane gave 1.25 g of 5-hydroxypentyl acid (±) -2 - {[(1R, 2R, 3R, 5R) -5-chloro-3- hydroxy-2- [4- (3-chlorophenoxy) -3-oxo-1-trans-butenyl] cyclopentyl} acetic acid, with mp = 63-65 ° C (recrystallized twice), which was characterized by: elemental analysis , calculated for C 22 H 28 Cl 2 O 6 : calc. (%): Cl: 15.44; found (%): Cl: 15.40, IR spectrum (2% in CHCl 3 ): 3030, 2920.2910, 1715-1705, 1615, 1585, 1470, 1270, 1250.

RO 129720 Β1RO 129720 Β1

Exemplul 9Example 9

Ester 6-hidroxihexilic al acidului (±)-2-{[(1R,2R,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-[4-(3clorfenoxi)-3-oxo-1-trans-butenil]ciclopentil}acetic(±) -2 - {[(1R, 2R, 3R, 5R) -5-Chloro-3-hydroxy-2- [4- (3-chlorophenoxy) -3-oxo-1-trans-butenyl acid 6-hydroxyhexyl ester ] cyclopentyl} acetic acid

Î-M, în condițiile prezentate în exemplul 1, din 1,42g(4mM) (±)-exo-6-clor-3-exo-8-anti-4[(3-clorfenoxi)-3-oxo-1-trans-butenil]-2-oxabiciclo[3.2.1]octan, prin reacție cu 11,8 g 1,6-hexandiol și 0,76 g TsOH · H2O, într-un amestec de 50 ml THF anhidru și 30 ml CH2CI2, au rezultat, după prelucrare similară și purificare cromatografică (eluent: acetat de etilheptan, 1:1), 1,2 g ester6-hidroxihexilical acidului ±)-2-{[(1R,2R,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-[4(3-clorfenoxi)-3-oxo-1-trans-butenil]ciclopentil}acetic, sub formă de produs uleios, cu spectrul IR: 3450-3350, 2930, 2860, 1730, 1625, 1600, 1470, 1285, 870.Î-M, under the conditions shown in Example 1, of 1,42g (4mM) (±) -exo-6-chloro-3-exo-8-anti-4 [(3-chlorophenoxy) -3-oxo-1- trans-butenyl] -2-oxabicyclo [3.2.1] octane, by reaction with 11,8 g 1,6-hexanediol and 0,76 g TsOH · H 2 O, in a mixture of 50 ml of anhydrous THF and 30 ml CH 2 Cl 2 , gave, after similar processing and chromatographic purification (eluent: ethyl acetate acetate, 1: 1), 1.2 g ± 6-hydroxyhexyl ester ester) - -2 [{(1R, 2R, 3R, 5R) -5-chloro-3-hydroxy-2- [4 (3-chlorophenoxy) -3-oxo-1-trans-butenyl] cyclopentyl} acetic acid, in the form of an oily product, with an IR spectrum: 3450-3350, 2930, 2860 , 1730, 1625, 1600, 1470, 1285, 870.

Exemplul 10Example 10

Ester 4-hidroxi-2-butinic al acidului (±)-2-{[(1R,2R,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-[4-(3clorfenoxi)-3-oxo-1-trans-butenil]ciclopentil}acetic(±) -2 - {[(1R, 2R, 3R, 5R) -5-chloro-3-hydroxy-2- [4- (3-chlorophenoxy) -3-oxo-1-acid 4-hydroxy-2-butyne ester -t-butenyl] cyclopentyl} acetic acid

în condițiile de reacție prezentate în exemplul 1, din 353 mg (1 mM) (±)-exo-6-clor-3exo-8-anti-4[-(3-clorfenoxi)-3-oxo-1-trans-butenil]-2-oxabiciclo[3.2.1]octan, tratate cu 2,5 mL 1,4-(2-butin)-diol și 190 mg TsOH · H2Oîn 2,5 mLTHF anhidru și 4,5 mLCH2CI2, au rezultat, după purificarea cromatografică (eluent:acetatde etil-amestecde hexani, 1:1), 200 mg ester 4-hidroxi-2-butinic al acidului (±)-2-{[( 1 R,2R,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-[4-(3-clorfenoxi)-3-oxo1-trans-butenil]ciclopentil}acetic, cu:under the reaction conditions shown in Example 1, of 353 mg (1 mM) (±) -exo-6-chloro-3exo-8-anti-4 [- (3-chlorophenoxy) -3-oxo-1-trans-butenyl ] -2-oxabicyclo [3.2.1] octane, treated with 2,5 mL 1,4- (2-butyne) -diol and 190 mg TsOH · H 2 O in 2.5 mLTHF anhydrous and 4.5 mLCH 2 Cl 2 , after chromatographic purification (eluent: ethyl acetate-mixture of hexanes, 1: 1), 200 mg (±) -2 - {[(1R, 2R, 3R, 5R) ) -5-chloro-3-hydroxy-2- [4- (3-chlorophenoxy) -3-oxo1-trans-butenyl] cyclopentyl} acetic acid, with:

1H-RMN-300MHzCCDCb, δ ppm, JHz): 7,15(t, 1H, H-5, 8,2); 692 (ddd, 1 Η, H-4, 1,1, 1,9, 8,2); 6,85 (t, 1H, H-2, 1,9); 6,84 (d, 1H, H-13, 15,7); 6,73 (ddd, 1H, H-6, 1,1,2,5, 8,2); 6,41 (d, 1H, H-14, 15,7); 4,70 (s, 2H, H-16); 4,62 (s, 2H, H-4'); 4,24 (q, 1H, H-11,6,3); 4,19 (s, 2H, H-T); 4,16 (q, 1H, H-9, 7,4); 2,57 (dd, 1H, H-7', 3,6, 14,6); 2,40 (dt, 1H, H-7', 6,9, 14,8); 2,38-2,35(m, 2H, H-8, H-12); 2,25 (dd, 2H, H-10, 6,4, 6,9), 13C-RMN-75MHz(CDCI3, δ ppm): 195,01 (C-15), 170,80 (C-6'), 158,46(1); 148,09 (CH-13); 135,19 (C-3); 130,61 (C5); 127,41 (CH, C-14); 122,20 (CH, C-4); 115,33 (CH, C-6); 113,23 (CH, C-2); 85,69 (C3'); 79,26 (C-2'); 74,96 (CH, C-11); 71,96 (CH2, C-16); 59,26 (CH, C-9); 56,27 (CH, C-12); 52,50 (C-4'); 50,88 (C-T); 50,28 (CH, C-8); 44,04 (CH2, C-10); 35,18 (CH2, C-7'). 1 H-NMR-300MHzCCDCl 3, δ ppm, JHz): 7.15 (t, 1H, H-5, 8.2); 692 (ddd, 1 °, H-4, 1.1, 1.9, 8.2); 6.85 (t, 1H, H-2, 1.9); 6.84 (d, 1H, H-13, 15.7); 6.73 (ddd, 1H, H-6, 1,1,2,5, 8,2); 6.41 (d, 1H, H-14, 15.7); 4.70 (s, 2H, H-16); 4.62 (s, 2H, H-4 '); 4.24 (q, 1H, H-11,6,3); 4.19 (s, 2H, HT); 4.16 (q, 1H, H-9, 7.4); 2.57 (dd, 1H, H-7 ', 3.6, 14.6); 2.40 (dt, 1H, H-7 ', 6.9, 14.8); 2.38-2.35 (m, 2H, H-8, H-12); 2.25 (dd, 2H, H-10, 6.4, 6.9), 13 C-NMR-75 MHz (CDCl 3 , δ ppm): 195.01 (C-15), 170.80 (C- 6 '), 158.46 (1); 148.09 (CH-13); 135.19 (C-3); 130.61 (C5); 127.41 (CH, C-14); 122.20 (CH, C-4); 115.33 (CH, C-6); 113.23 (CH, C-2); 85.69 (C3 '); 79.26 (C-2 '); 74.96 (CH, C-11); 71.96 (CH2, C-16); 59.26 (CH, C-9); 56.27 (CH, C-12); 52.50 (C-4 '); 50.88 (CT); 50.28 (CH, C-8); 44.04 (CH 2 , C-10); 35.18 (CH 2 , C-7 ').

Exemplul 11Example 11

Ester 4-hidroxi-2-butinic al acidului (±)-2-{[(1R,2R,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-[4-(3trifluorometil-fenoxi)-3-oxo-1-trans-butenil]ciclopentil}acetic(±) -2 - {[(1R, 2R, 3R, 5R) -5-chloro-3-hydroxy-2- [4- (3-trifluoromethyl-phenoxy) -3-oxo acid 4-hydroxy-2-butyne ester -1-trans-butenyl] cyclopentyl} acetic acid

RO 129720 Β1 în condițiile de reacție prezentate în exemplul 1, din 353 mg (1 mM) (-)-exo-6-clor-3exo-8-anti-4[-(3-trifluorometil-fenoxi)-3-oxo-1-trans-butenil]-2-oxabiciclo[3.2.1]octan, tratate cu 2,5 mL 1,4-(2-butin)-diol și 190 mg TsOH · H2Oîn 2,5 mL THF anhidru și 4,5 mL CH2CI2, au rezultat, după purificarea cromatografică (eluent:acetat de etil-amestec de hexani, 1:1), 1850 mg ester 4-hidroxi-2-butinic al acidului (-)-2-{[(1R,2R,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-[4-(3clorfenoxi)-3-oxo-1-trans-butenil]ciclopentil}acetic, sub formă de ulei, cu: [a]D = -14,27°(1% în THF), IR (uleiîn ATR): 3399brm, 2934w, 1735s, 1623m, 1595w, 1493w, 1453m, 1326vs, 1288m, 1226m, 1165s, 1122vs, 1064s, 1021s, 975m, 909m, 875w, 790vv, 697m,653m,1HRMN-300MHz(CDCI3, δ ppm, J Hz): 7,35 (t, 1H, H-5, 8,2); 7,19 (m, 1H, H-4); 7,08 (m, 1H, H-2); 7,01 (dd, 1H, H-6, 2,5, 8,2); 6,97(dd, 1H, H-13, 8,5, 15,7); 6,42 (d, 1H, H-14, 15,7); 4,76 (s, 2H, H-16); 4,61 (s, 2H, H-4'); 4,24 (q, 1H, H-11, 6,3); 4,18 (t, 2H, H-T, 1,6 or 1,9); 4,18 (q, 1H, H-9, 7,4); 2,71 (br s, 2H, OH); 2,56 (dd, 1H, H-7', 4,4, 14,8); 2,40 (dt, 1H, H-7', 6,9, 14,8); 2,38-2,35 (m, 2H, H-8, H-12); 2,25 (brt, 2H, H-10, 7,0), 13C-RMN-75MHz(CDCI3, δ ppm): 194,70 (C-15), 170,83 (C-6'), 157,89 (1); 148,22 (CH-13); 132,12 (d, C-3, J= 32,6 Hz); 130,39 (C-5); 127,38 (CH, C-14); 123,87 (d, CF3, J = 272,6 Hz); 118,81 (d, CH, C-4, J = 3,6 Hz); 118,20 (CH, C-6); 111,80 (d, J~ = 3,6 Hz, CH, C-2); 85,65 (C-3'); 79,23 (C-2'); 74,93 (CH, C-11); 71,90 (CH2, C-16); 59,25 (CH, C-9); 56,36 (CH, C-12); 52,46 (C-4'); 50,81 (C-T); 50,26 (CH, C-8); 44,04 (CH2, C-10); 35,16 (CH2, C-7').121 under the reaction conditions shown in Example 1, of 353 mg (1 mM) (-) - exo-6-chloro-3exo-8-anti-4 [- (3-trifluoromethyl-phenoxy) -3-oxo- 1-trans-butenyl] -2-oxabicyclo [3.2.1] octane, treated with 2,5 mL 1,4- (2-butyne) -diol and 190 mg TsOH · H 2 O in 2.5 mL anhydrous THF and 4 , 5 mL CH 2 Cl 2 , gave, after chromatographic purification (eluent: ethyl acetate-mixture of hexanes, 1: 1), 1850 mg of (-) - 2 - {[(4) hydroxy-2-butinic acid ester (1R, 2R, 3R, 5R) -5-Chloro-3-hydroxy-2- [4- (3-chlorophenoxy) -3-oxo-1-trans-butenyl] cyclopentyl} acetic acid, in the form of: ] D = -14.27 ° (1% in THF), IR (ATR oil): 3399brm, 2934w, 1735s, 1623m, 1595w, 1493w, 1453m, 1326vs, 1288m, 1226m, 1165s, 1122vs, 1064s, 1021s, 975m , 909m, 875w, 790vv, 697m, 653m, 1 HRMN-300MHz (CDCl 3, δ ppm, J Hz): 7.35 (t, 1H, H-5, 8.2); 7.19 (m, 1H, H-4); 7.08 (m, 1H, H-2); 7.01 (dd, 1H, H-6, 2.5, 8.2); 6.97 (dd, 1H, H-13, 8.5, 15.7); 6.42 (d, 1H, H-14, 15.7); 4.76 (s, 2H, H-16); 4.61 (s, 2H, H-4 '); 4.24 (q, 1H, H-11, 6.3); 4.18 (t, 2H, HT, 1.6 or 1.9); 4.18 (q, 1H, H-9, 7.4); 2.71 (br s, 2H, OH); 2.56 (dd, 1H, H-7 ', 4.4, 14.8); 2.40 (dt, 1H, H-7 ', 6.9, 14.8); 2.38-2.35 (m, 2H, H-8, H-12); 2.25 (brt, 2H, H-10, 7.0), 13 C-NMR-75 MHz (CDCl 3, δ ppm): 194.70 (C-15), 170.83 (C-6 '), 157 , 89 (1); 148.22 (CH-13); 132.12 (d, C-3, J = 32.6 Hz); 130.39 (C-5); 127.38 (CH, C-14); 123.87 (d, CF 3 , J = 272.6 Hz); 118.81 (d, CH, C-4, J = 3.6 Hz); 118.20 (CH, C-6); 111.80 (d, J = 3.6 Hz, CH, C-2); 85.65 (C-3 '); 79.23 (C-2 '); 74.93 (CH, C-11); 71.90 (CH2, C-16); 59.25 (CH, C-9); 56.36 (CH, C-12); 52.46 (C-4 '); 50.81 (CT); 50.26 (CH, C-8); 44.04 (CH 2 , C-10); 35.16 (CH 2 , C-7 ').

Exemplul 12Example 12

Ester 4-hidroxibutilic al acidului (±)-2-{[(1R,2R,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-[4-(3-clorfenoxi)-3-hidroxi-1-trans-butenil]ciclopentil}acetic(±) -2 - {[(1R, 2R, 3R, 5R) -5-Chloro-3-hydroxy-2- [4- (3-chlorophenoxy) -3-hydroxy-1-trans acid 4-hydroxybutyl ester butenyl] cyclopentyl} acetic acid

X... X ... Ci But ! x-' x$‘··! x - 'x $' ·· 0 0 O A & ίΛ <<& ίΛ << <3H <3H ϊ OH ......t ϊ OH ...... t v-r.M you r.M

4,45 g (10 mmoli) ester 4-hidroxibutilic al acidului (±)-2-{[(1R,2R,3R,5R)-5-clor-3hidroxi-2-[4-(3-clorfenoxi)-3-oxo-1-trans-butenil]ciclopentil}acetic s-au dizolvat în 15 mL piridină, soluția obținută s-a răcit pe baie de gheață, apoi s-au picurat 5,5 mL trimetiIclorsilan sub agitare, în mediu anhidru, și s-a continuat agitarea până când sililarea a fost completă. S-a diluat amestecul de reacție cu 80 mL eter etilic, iar soluția a fost turnată sub agitare energică peste 50 mL soluție 10% KHCO3. S-au separat fazele, faza organică a fost uscată (MgSO4 anhidru), filtrată și concentrată la sec. (Faza apoasă a fost extrasă cu 2 x 15 mL eter etilic, extractele fiind reunite cu fracția principală.) Produsul brut a fost coevaporat cu toluen pentru îndepărtarea piridinei, apoi a fost dizolvat în 50 mL toluen anhidru și 15 mL THF. Soluția s-a răcit la -78°C în atmosferă inertă, anhidră, apoi s-au picurat 82 mL soluție 0,25M de diizoborniloxiizopropoxid de aluminiu în toluen. S-a continuat agitarea pînă când la CSS nu se mai observa prezența compusului inițial. S-au adăugat apoi 25 mL soluție 10% H2SO4 și s-a agitat 1 h, s-a distilat la presiune redusă metanolul și THF-ul, s-au separat fazele, iar faza apoasă a fost extrasă cu acetat de etil. Extractele organice s-au uscat (MgSO4 anhidru), s-au concentrat la sec, iar produsul brut a fost purificat prin cromatografie multiplă pe coloana de silicagel (eluent:benzină de extracție până la eluarea izoborneolului, apoi benzen-acetonă, 4:1). S-au obținut 1,80 g compus epi, V-1.1.4 și 1,75 g produs IV-1.1.4 sub formă de ulei.4.45 g (10 mmol) (±) -2 - {[(1R, 2R, 3R, 5R) -5-chloro-3-hydroxy-2- [4- (3-chlorophenoxy) -3-4-hydroxybutyl ester -oxo-1-trans-butenyl] cyclopentyl} acetic acid was dissolved in 15 mL of pyridine, the solution obtained was cooled in an ice bath, then 5.5 mL of trimethylchlorosilane was dropped with stirring in anhydrous medium, and continued stirring until silylation was complete. The reaction mixture was diluted with 80 mL of ethyl ether, and the solution was poured with vigorous stirring over 50 mL of 10% KHCO 3 solution. The phases were separated, the organic phase was dried (anhydrous MgSO 4 ), filtered and concentrated to dryness. (The aqueous phase was extracted with 2 x 15 mL ethyl ether, the extracts being combined with the main fraction.) The crude product was coevaporated with toluene to remove pyridine, then dissolved in 50 mL anhydrous toluene and 15 mL THF. The solution was cooled to -78 ° C in an inert, anhydrous atmosphere, then 82 mL of 0.25M solution of aluminum diisobornyloxyisopropoxide in toluene was dropped. Stirring was continued until the presence of the initial compound was no longer observed in CSS. 25 mL of 10% H 2 SO 4 solution was then added and stirred for 1 h, methanol and THF were distilled off under reduced pressure, the phases were separated, and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate. The organic extracts were dried (anhydrous MgSO 4 ), concentrated to dryness, and the crude product was purified by multiple chromatography on a silica gel column (eluent: extraction gasoline to elute isoborneol, then benzene-acetone, 4: 1). 1.80 g of epi compound, V-1.1.4 and 1.75 g of IV-1.1.4 product were obtained as an oil.

V-1.1.4:1H-RMN-300MHZ(CDCI3, δ ppm, J Hz): 7,20 (t, 1H, H-5, 8,2); 6,95 (dd, 1H, H-4, 2,2, 8,2); 6,91 (t, 1H, H-2, 2,2); 6,80 (dd, 1H, H-6, 2,2, 8,2); 5,74 (dd, 1H, H-14, 7,7,V-1.1.4: 1 H-NMR-300MHZ (CDCl 3 , δ ppm, J Hz): 7.20 (t, 1H, H-5, 8.2); 6.95 (dd, 1H, H-4, 2.2, 8.2); 6.91 (t, 1H, H-2, 2.2); 6.80 (dd, 1H, H-6, 2.2, 8.2); 5.74 (dd, 1H, H-14, 7.7,

15,4); 5,67 (dd, 1H, H-13, 5,5, 15,4); 4,50 (dt, 1H, H-15, 3,9, 7,7); 4,17 (t, 1H, H-11, 8,0);15.4); 5.67 (dd, 1H, H-13, 5.5, 15.4); 4.50 (dt, 1H, H-15, 3.9, 7.7); 4.17 (t, 1H, H-11, 8.0);

RO 129720 Β1RO 129720 Β1

4,14 (1, 1H, H-9, 5,8); 4,12 (t, 2H, H-4', 6,3); 3,96 (dd, 2H, H-16, 3,9, 9,3); 3,87 (dd, 1H, H- 1 16, 7,7, 9,3); 3,66 (t, 2H, H-T, 6,3); 2,57 (dd, 1H, H-7', 5,5, 15,4); 2,46 (dt, 1H, H-7', 6,6,4.14 (1.1H, H-9, 5.8); 4.12 (t, 2H, H-4 ', 6.3); 3.96 (dd, 2H, H-16, 3.9, 9.3); 3.87 (dd, 1H, H-16, 7.7, 9.3); 3.66 (t, 2H, H-T, 6.3); 2.57 (dd, 1H, H-7 ', 5.5, 15.4); 2.46 (dt, 1H, H-7 ', 6.6,

15,4); 2,27 (br t, 2H, H-10, 8,0, 6,9), 2,32-2,16 (m, 2H, H-8, H-12); 1,72 (q, 2H, H-3', 6,3);315.4); 2.27 (br t, 2H, H-10, 8.0, 6.9), 2.32-2.16 (m, 2H, H-8, H-12); 1.72 (q, 2H, H-3 ', 6.3);

1,63 (q, 2H, H-2', 6,3), 13C-RMN-75MHz(CDCI3, δ ppm): 172,13 (C-6'), 159,26 (1); 135,06 (C-3); 133,04 (CH-13); 131,31 (CH, C-14); 130,50 (C-5); 121,60 (CH, C-4); 115,16 (CH, 5 C-6); 113,26 (CH, C-2); 75,21 (C-11); 71,94 (C-16); 70,45 (C-15); 64,73 (C-4'); 62,35 (C-T);1.63 (q, 2H, H-2 ', 6.3), 13 C-NMR-75 MHz (CDCl 3 , δ ppm): 172.13 (C-6'), 159.26 (1); 135.06 (C-3); 133.04 (CH-13); 131.31 (CH, C-14); 130.50 (C-5); 121.60 (CH, C-4); 115.16 (CH, 5 C-6); 113.26 (CH, C-2); 75.21 (C-11); 71.94 (C-16); 70.45 (C-15); 64.73 (C-4 '); 62.35 (CT);

59,71 (CH, C-9); 56,56 (CH, C-12); 50,37 (CH, C-8); 35,69 (CH2, C-7'), 29,16 (C-2'); 25,197 (C-3').59.71 (CH, C-9); 56.56 (CH, C-12); 50.37 (CH, C-8); 35.69 (CH2, C-7 '), 29.16 (C-2'); 25.197 (C-3 ').

IV-1.1.4: 1H-RMN-300MHz(CDCI3, δ ppm, J Hz): 7,21 (t, 1H, H-5, 8,2); 6,96 (dd, 1H,9IV-1.1.4: 1 H-NMR-300 MHz (CDCl 3 , δ ppm, J Hz): 7.21 (t, 1H, H-5, 8.2); 6.96 (dd, 1H, 9

H-4, 2,2, 8,2); 6,92 (t, 1H, H-2, 2,2); 6,86 (dd, 1H, H-6, 2,2, 8,2); 5,78 (dd, 1H, H-14, 8,0,H-4, 2.2, 8.2); 6.92 (t, 1H, H-2, 2.2); 6.86 (dd, 1H, H-6, 2.2, 8.2); 5.78 (dd, 1H, H-14, 8.0,

15,4); 5,65 (dd, 1 Η, H-13, 4,5, 15,4); 4,56 (m, 1H, H-15); 4,21-4,08 (m, 2H, H-9, H-11); 4,1411 (t, 2H, H-4', 6,3); 3,97 (dd, 2H, H-16, 3,6, 9,6); 3,87 (dd, 1H, H-16, 7,7, 9,6); 3,67 (t, 2H, H-l', 6,3); 2,55 (dd, 1H, H-7', 5,5, 15,4); 2,45 (dt, 1H, H-7', 6,3, 15,4); 2,28 (br t, 2H, H-10, 7,0),1315.4); 5.65 (dd, 1 °, H-13, 4.5, 15.4); 4.56 (m, 1H, H-15); 4.21-4.08 (m, 2H, H-9, H-11); 4.1411 (t, 2H, H-4 ', 6.3); 3.97 (dd, 2H, H-16, 3.6, 9.6); 3.87 (dd, 1H, H-16, 7.7, 9.6); 3.67 (t, 2H, H-1 ', 6.3); 2.55 (dd, 1H, H-7 ', 5.5, 15.4); 2.45 (dt, 1H, H-7 ', 6.3, 15.4); 2.28 (br t, 2H, H-10, 7.0), 13

2,36-2,16 (m, 2H, H-8, H-12); 1,72 (q, 2H, H-3', 6,3); 1,64 (q, 2H, H-2', 6,3), 13C-RMN75MHz(CDCI3, δ ppm): 171,91 (C-6'), 159,45 (1); 135,07 (C-3); 133,27 (CH-13); 131,1215 (CH, C-14); 130,50 (C-5); 121,63 (CH, C-4); 115,16 (CH, C-6); 113,26 (CH, C-2); 75,20 (C-11); 71,96 (C-16); 70,49 (C-15); 64,67 (C-4'); 62,43 (C-1'); 59,70 (CH, C-9); 56,68 (CH, 17 C-12); 50,58 (CH, C-8); 35,75 (CH2, C-7'), 29,18 (C-2'); 25,20 (C-3').2.36-2.16 (m, 2H, H-8, H-12); 1.72 (q, 2H, H-3 ', 6.3); 1.64 (q, 2H, H-2 ', 6.3), 13 C-NMR 75 MHz (CDCl 3 , δ ppm): 171.91 (C-6'), 159.45 (1); 135.07 (C-3); 133.27 (CH-13); 131.1215 (CH, C-14); 130.50 (C-5); 121.63 (CH, C-4); 115.16 (CH, C-6); 113.26 (CH, C-2); 75.20 (C-11); 71.96 (C-16); 70.49 (C-15); 64.67 (C-4 '); 62.43 (C-1 '); 59.70 (CH, C-9); 56.68 (CH, 17 C-12); 50.58 (CH, C-8); 35.75 (CH2, C-7 '), 29.18 (C-2'); 25.20 (C-3 ').

Exemplul 1319Example 1319

Ester 4-hidroxibutilic al acidului (±)-2-{[(1R,2R,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-[4-(3-clorfenoxi)-3-hidroxi-1-trans-butenil]ciclopentil}acetic21(±) -2 - {[(1R, 2R, 3R, 5R) -5-Chloro-3-hydroxy-2- [4- (3-chlorophenoxy) -3-hydroxy-1-trans acid 4-hydroxybutyl ester butenyl] cyclopentyl} acetic21

La o soluție de 222 mg (0,5 mM) ester 4-hidroxibutilic al acidului (±)-2{[(1R,2R,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-[4-(3-clorfenoxi)-3-oxo-1-trans-butenil]ciclopentil}acetic23 și 160 mg(0,43 mM) CeCI3 · 7H2O în 3 mL methanol, răcită la 0°C pe baie de gheață, s-au adăugat 25,8 mg (0,68 mM) NaBH4 și s-a agitat în continuare 1 h, monitorizând sfârșitul 25 reacției prin CSS (toluene-acetat de etil, 1:1, eluat de două ori, Rf inițial ~ 0’30, Rfalcooli - 0,18), S-a diluat amestecul de reacție cu 2 mL apă și s-a extras cu 4 x 6 mL diclormetan. Soluțiile 27 diclormetanice s-au spălat cu 2 mL saramură, s-au uscat (MgSO4 anhidru), s-au filtrat și concentrat la sec, rezultând 215,2 mg amestec de alcooli alilici, în raport de ~ 1:1, ce au fost 29 separați prin cromatografie rapidă pe coloană de silicagel (eluent:acetat de etil-hexan, 5:1).To a solution of 222 mg (0.5 mM) 4-hydroxybutyl acid (±) -2 {[(1R, 2R, 3R, 5R) -5-chloro-3-hydroxy-2- [4- (3) -chlorphenoxy) -3-oxo-1-trans-butenyl] cyclopentyl} acetic23 and 160 mg (0.43 mM) CeCl 3 · 7H 2 O in 3 mL methanol, cooled to 0 ° C in an ice bath, were added 25.8 mg (0.68 mM) NaBH 4 and further stirred for 1 h, monitoring the end of the reaction by CSS (toluene-ethyl acetate, 1: 1, eluting twice, R f initially ~ 0'30 , Rfalcooli - 0.18), The reaction mixture was diluted with 2 mL of water and extracted with 4 x 6 mL of dichloromethane. The 27 dichloromethane solutions were washed with 2 mL brine, dried (anhydrous MgSO 4 ), filtered and concentrated to dryness, yielding 215.2 mg mixture of allylic alcohols, in a ratio of ~ 1: 1, which were separated by flash chromatography on silica gel column (eluent: ethyl acetate-hexane, 5: 1).

Exemplul 1431Example 1431

Ester 4-hidroxibutilic al acidului (±)-2-{[(1R,2R,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-[4-(3-clorfenoxi)-3-hidroxi-1-trans-butenil]ciclopentil}acetic33(±) -2 - {[(1R, 2R, 3R, 5R) -5-Chloro-3-hydroxy-2- [4- (3-chlorophenoxy) -3-hydroxy-1-trans acid 4-hydroxybutyl ester butenyl] cyclopentyl} acetic33

La o soluție de 111 mg (0,25 mM) ester 4-hidroxibutilic al acidului (±)-2{[(1R,2R,3R,5R)-5-clor-3-hidroxi-2-[4-(3-clorfenoxi)-3-oxo-1-trans-butenil]ciclopentil}acetic35 în 2 mL tetrahidrofuran s-au adăugat 3 mg Dowes 1x8, apoi, sub agitare magnetică, la temperatura camerei, s-au adăugat 9,5 mg (0,25 mM) NaBH4 și s-a agitat în continuare 90 min, 37 monitorizând sfârșitul reacției ca la exemplul 12. Prin prelucrare similară s-au obținut 104,1 mg amestec de alcooli alilici, în raport de ~ 1:1, ce au fost separați prin cromatografie rapidă 39 pe coloană de silicagel (eluent:acetat de etil-hexan, 5:1).To a solution of 111 mg (0.25 mM) 4-hydroxybutyl acid (±) -2 {[(1R, 2R, 3R, 5R) -5-chloro-3-hydroxy-2- [4- (3) -chlorophenoxy) -3-oxo-1-trans-butenyl] cyclopentyl} acetic35 in 2 mL tetrahydrofuran 3 mg Dowes 1x8 was added, then, under magnetic stirring at room temperature, 9.5 mg (0 , 25 mM) NaBH 4 and further stirred for 90 min, 37 monitoring the end of the reaction as in Example 12. By similar processing, 104.1 mg of a mixture of allylic alcohols were obtained, in a ratio of ~ 1: 1, which were separated by flash chromatography 39 on a silica gel column (eluent: ethyl acetate-hexane, 5: 1).

Exemplul 15 41 (±)-exo-6-clor-3-exo-8-anti-4[-(3-clor-fenoxi)-3-hidroxi-1-trans-butenil]-2oxabiciclo[3.2.1]octan 43Example 15 41 (±) -exo-6-chloro-3-exo-8-anti-4 [- (3-chloro-phenoxy) -3-hydroxy-1-trans-butenyl] -2-oxabicyclo [3.2.1] octane 43

RO 129720 Β1 în condițiile de reacție prezentate în exemplul 11, 353 mg (1 mM) (±)-exo-6-clor-3exo-8-anti-4[-(3-clor-fenoxi)-3-oxo-1-trans-butenil]-2-oxabiciclo[3.2.1]octan au fost reduse la grupa cetonică, rezultând un amestec de alcooli epimeri la atomul de carbon C-15, care au fost separați similar prin cromatografie rapidă pe coloană de silicagel. Compusul la-1.1., obținut pur sub formă de ulei (145 mg), a fost caracterizat prin: 1H-RM N-400MHz(DMSO-d6, δ ppm, J Hz): 7,33 (t, 1H, H-5, 8,2); 7,00 (m, 1H, H-4); 6,97 (dd, 1H, H-2,0,8, 2,2); 6,92 (dd, 1H, H-6, 2,2, 8,2); 5,94 (ddd, 1H, H-13, 1,1, 7,0, 15,7); 5,81(m, 1H, H-14, 15,7); 5,30 (d, 1H, OH, 4,1); 4,74 (m, 1H, H-1);4,60 (dd, 1H, H-6, 4,3, 8,0); 4,33 (q, 1H, H-15, 5,3); 3,93 (dd, 1H, H-16, 4,9, 10,0); 3,88 (dd, 1H, H-16, 6,4, 10,0); 3,06 (d, 1H, H-8, 7,0); 2,93 (dd, 1H, H-4, 5,6, 18,7), 2,88 (m, 1H, H-7, 7,6, 17,2); 2,70 (dd, 1H, H-4, 1,6, 18,7); 2,59 (m, 1H, H-5); 2,34 (m, 1H,H-7,17,2), 13C-RMN-100MHz(CDCI3, δ ppm): 167,95 (C-6'), 159,40(1); 133,55 (C-3); 132,78 (C-13); 130,69 (CH, C-5); 127,78 (CH, C-14); 120,37 (CH, C-4); 114,53 (C2); 113,51 (C-6); 83,58 (C-1); 71,93 (C-15); 68,84 (C-9); 60,00 (C-6); 48,95 (C-5 sau 8); 47,16 (C-8 sau 5); 43,80 (C-7); 38,83 (C-4).EN 129720 Β1 under the reaction conditions shown in Example 11, 353 mg (1 mM) (±) -exo-6-chloro-3exo-8-anti-4 [- (3-chloro-phenoxy) -3-oxo-1 -trans-butenyl] -2-oxabicyclo [3.2.1] octane were reduced to the ketone group, resulting in a mixture of epimeric alcohols to the C-15 carbon atom, which were similarly separated by flash column chromatography on silica gel. Compound la-1.1., Obtained purely as an oil (145 mg), was characterized by: 1H-RM N-400MHz (DMSO-d6, δ ppm, J Hz): 7.33 (t, 1H, H- 5, 8,2); 7.00 (m, 1H, H-4); 6.97 (dd, 1H, H-2,0,8, 2,2); 6.92 (dd, 1H, H-6, 2.2, 8.2); 5.94 (ddd, 1H, H-13, 1.1, 7.0, 15.7); 5.81 (m, 1H, H-14, 15.7); 5.30 (d, 1H, OH, 4.1); 4.74 (m, 1H, H-1); 4.60 (dd, 1H, H-6, 4.3, 8.0); 4.33 (q, 1H, H-15, 5.3); 3.93 (dd, 1H, H-16, 4.9, 10.0); 3.88 (dd, 1H, H-16, 6.4, 10.0); 3.06 (d, 1H, H-8, 7.0); 2.93 (dd, 1H, H-4, 5.6, 18.7), 2.88 (m, 1H, H-7, 7.6, 17.2); 2.70 (dd, 1H, H-4, 1.6, 18.7); 2.59 (m, 1H, H-5); 2.34 (m, 1H, H-7.17.2), 13 C-NMR-100MHz (CDCl 3 , δ ppm): 167.95 (C-6 '), 159.40 (1); 133.55 (C-3); 132.78 (C-13); 130.69 (CH, C-5); 127.78 (CH, C-14); 120.37 (CH, C-4); 114.53 (C2); 113.51 (C-6); 83.58 (C-1); 71.93 (C-15); 68.84 (C-9); 60.00 (C-6); 48.95 (C-5 or 8); 47.16 (C-8 or 5); 43.80 (C-7); 38.83 (C-4).

Compusul 15-epi-la-1.1. a fost obținut impurificat cu compusul la-1.1., sub formă de ulei, și a fost utilizat ca atare la reacția următoare.Compound 15-epi-la-1.1. was obtained impure with the compound la-1.1., in the form of an oil, and was used as such in the next reaction.

Exemplul 16Example 16

Ester4-hidroxibutilical acidului (±)-2-{[(1 R,2R,3R,5R)-5-clor-3-exo-2-[4-(3-clorfenoxi)3a-hidroxi-1-trans-butenil]ciclopentil}acetic(±) -2 - {[(1R, 2R, 3R, 5R) -5-chloro-3-exo-2- [4- (3-chlorophenoxy) 3α-hydroxy-1-trans-butenyl acid 4-hydroxybutyl ester ] cyclopentyl} acetic acid

178 mg (0,5 mM) (±)-exo-6-clor-3-exo-8-anti-4[-(3-clorfenoxi)-3a-hidroxi-1-transbutenil]-2-oxabiciclo[3.2.1]-octan au fost tratate, în condițiile de reacție prezentate la exemplul 1, cu 90 mg TsOH, 2,5 ml 1,4-butandiol în 2 ml THF anhidru, rezultând, după prelucrarea și purificarea similară, 165 mg compus prostaglandinic IV-1.4., cu aceleași caracteristici cu ale produsului obținut în exemplul 11.178 mg (0.5 mM) (±) -exo-6-chloro-3-exo-8-anti-4 [- (3-chlorophenoxy) -3α-hydroxy-1-transbutenyl] -2-oxabicyclo [3.2. 1] -octane were treated, under the reaction conditions shown in Example 1, with 90 mg TsOH, 2,5 ml 1,4-butanediol in 2 ml anhydrous THF, resulting, after similar processing and purification, in 165 mg prostaglandin compound IV -1.4., With the same characteristics as the product obtained in Example 11.

Exemplul 17Example 17

Ester4-hidroxibutilical acidului (±)-2-{[(1R,2R,3R,5R)-5-clor-3-exo-2-[4-(3-clorfenoxi)3a-hidroxi-1-trans-butenil]ciclopentil} acetic(±) -2 - {[(1R, 2R, 3R, 5R) -5-chloro-3-exo-2- [4- (3-chlorophenoxy) 3α-hydroxy-1-trans-butenyl] 4-hydroxybutyl ester cyclopentyl} acetic

267 mg (0,5 mM) (±)-exo-6-clor-3-exo-8-anti-4[-(3-clorfenoxi)-3P-hidroxi-l-transbutenil]-2-oxabiciclo[3.2.1]-octanîn amestec cu 3a-hidroxiderivataufost tratate, în condițiile de reacție prezentate la exemplul 1, cu 140 mg TsOH, 3,8 ml 1,4-butandiol în 3 ml THF anhidru, rezultând, după prelucrarea și purificarea similară, 165 mg compus prostaglandinic 15-epi-V-1.4., cu aceleași caracteristici cu ale produsului obținut în exemplul 11.267 mg (0.5 mM) (±) -exo-6-chloro-3-exo-8-anti-4 [- (3-chlorophenoxy) -3P-hydroxy-1-transbutenyl] -2-oxabicyclo [3.2. 1] -octane in a mixture with 3a-hydroxy derivatives were treated, under the reaction conditions shown in Example 1, with 140 mg TsOH, 3,8 ml of 1,4-butanediol in 3 ml of anhydrous THF, resulting, after similar processing and purification, in 165 mg prostaglandin compound 15-epi-V-1.4., with the same characteristics as the product obtained in Example 11.

Claims (6)

1. Compuși prostaglandinici 9P-halogenați cu formula generală II: 3 în care:1. 9P-halogenated prostaglandin compounds of general formula II: 3 wherein: - X este un halogen, ca, de exemplu: CI, Br, F;- X is a halogen, such as: Cl, Br, F; - Y este o grupare alchil saturată cu catenă normală sau ramificată, sau care conține în catenă una sau mai multe legături duble sau triple (sau legături duble și triple), cu 1 la 12 atomi de carbon; radicalul alchil poate conține în catenă un ciclu saturat cu 3-7 atomi de carbon, un ciclu aromatic nesubstituit sau substituit cu un halogen (CI, F, Brsau I), o grupare hidroxil, o grupare alcooxi (cu o grupare alchil de 1 la 4 atomi de carbon), o grupare amino, o grupare amino substituită cu un radical alchil (cu 1 la 4 atomi de carbon), arii sau heteroaril, în pozițiile o, m sau p. De asemenea, radicalul alchil poate conține în catenă un radical biciclic sau policiclic, un ciclu saturat legat de un radical aromatic sau heteroaromatic, un radical aromatic biciclic sau policiclic;- Y is a saturated alkyl group with a normal or branched chain, or containing in the chain one or more double or triple bonds (or double and triple bonds), with 1 to 12 carbon atoms; the alkyl radical may contain in the chain a ring saturated with 3-7 carbon atoms, an aromatic ring unsubstituted or substituted by a halogen (Cl, F, Br or I), a hydroxyl group, an alkoxy group with an alkyl group of 1 to 4 carbon atoms), an amino group, an amino group substituted with an alkyl radical (with 1 to 4 carbon atoms), aryl or heteroaryl, in positions o, m or p. Also, the alkyl radical may contain in the chain a bicyclic or polycyclic radical, a saturated ring bound to an aromatic or heteroaromatic radical, a bicyclic or polycyclic aromatic radical; - Z este o grupare metilen, o grupare CHX, o grupare CX2 (în care X are semnificația de mai sus), o grupare CH2CH2, o grupare CH=CH;- Z is a methylene group, a CHX group, a CX2 group (where X has the above meaning), a CH 2 CH 2 group, a CH = CH group; - R1, R2 reprezintă împreună oxigen, sau R1 este H, iar R2 este OH, sau R1 este OH, iar R2 este H, sau R1 este H, iar R2 este OR5, sau R1 este OR5;- R 1 , R 2 together represent oxygen, or R 1 is H, and R 2 is OH, or R 1 is OH, and R 2 is H, or R 1 is H, and R 2 is OR 5 , or R 1 is OR 5 ; - R3 este un radical alchil (ne)substituit, cu 1 la 10 atomi de carbon, un radical arii nesubstituit, sau substituit cu 1 la 3 atomi de halogen, 1 la 3 grupe alchil cu 1-4 atomi de carbon, o grupare fenil, cu o grupare hidroxil, o grupare alcooxi, carboxil, nitro, amino, clorometil, fluorometil, trifluorometil, un radical ariloxi nesubstituit sau substituitîn poziția o, msau p cu: halogen (CI, F), trifluorometil, hidroxi, nitro, amino, alchil, un radical cicloalchil, cu 1 la 10 atomi de carbon, sau un radical heterociclic, cu 5-6 atomi în heterociclu, cu unul sau mai mulți atomi de oxigen, azot sau sulf în heterociclu.- R 3 is a (unsubstituted) alkyl radical with 1 to 10 carbon atoms, an unsubstituted aryl radical, or substituted with 1 to 3 halogen atoms, 1 to 3 alkyl groups with 1-4 carbon atoms, a group phenyl, with a hydroxyl group, an alkoxy, carboxyl, nitro, amino, chloromethyl, fluoromethyl, trifluoromethyl group, an unsubstituted or substituted aryloxy radical in position o, m or p with: halogen (Cl, F), trifluoromethyl, hydroxy, nitro, amino , alkyl, a cycloalkyl radical having 1 to 10 carbon atoms, or a heterocyclic radical having 5-6 atoms in the heterocycle having one or more oxygen, nitrogen or sulfur atoms in the heterocycle. 2. Procedeu de sinteză pentru obținerea compușilor prostaglandinici 9P-halogenați cu formula II, definiți în revendicarea 1, care cuprinde reacția intermediarilor δ-lactonici halogenați cu formula IA synthetic process for the preparation of 9P-halogenated prostaglandin compounds of formula II, as defined in claim 1, which comprises the reaction of the halogenated lact-lactone intermediates of formula I cu reactivii cu formula III, HO-Y-R4, în cataliză acidă, în prezența unui solvent inert sau a unui amestec de solvenți inerți, cu obținerea compușilor prostaglandinici 9P-halogenați cu formula IIwith reagents of formula III, HO-YR 4 , in acid catalysis, in the presence of an inert solvent or a mixture of inert solvents, to give the 9P-halogenated prostaglandin compounds of formula II RO 129720 Β1RO 129720 Β1 1 în care:1 in which: - X, Y, Z, R3 și R4 sunt definiți în revendicarea 1;- X, Y, Z, R 3 and R 4 are defined in claim 1; 3 - R1, R2 reprezintă împreună oxigen, sau R1 este H, iar R2 este OR5, sau R1 este OR5 în care R5 este o grupare alchil cu 1 la3 - R 1 , R 2 together represent oxygen, or R 1 is H, and R 2 is OR 5 , or R 1 is OR 5 wherein R 5 is an alkyl group of 1 to 4 atomi de carbon, o grupare alil; și4 carbon atoms, an allyl group; and 5 - reducerea selectivă a grupării cetonice a, β-nesaturate a compușilor II, în care R1,5 - selective reduction of the β, unsaturated ketone group of compounds II, wherein R 1 , R2 este oxigen cu obținerea compușilor prostaglandinici 9P-halogenați cu formula II definițiR 2 is oxygen to obtain the 9P-halogenated prostaglandin compounds of formula II defined 7 în revendicarea 1, în care R1 este H și R2 este OH, sau R1 este OH și R2 este H, restul substituenților având semnificațiile din revendicarea 1, reprezentați prin formulele IV și V:7 in claim 1, wherein R 1 is H and R 2 is OH, or R 1 is OH and R 2 is H, the remaining substituents having the meanings of claim 1, represented by formulas IV and V:
ROA201300160A 2013-02-19 2013-02-19 9 β -halogenated prostaglandin compounds and processes for preparing the same RO129720B1 (en)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ROA201900574A RO133978A2 (en) 2013-02-19 2013-02-19 9 β-halogenated prostaglandin compounds and process for preparing the same
ROA201300160A RO129720B1 (en) 2013-02-19 2013-02-19 9 β -halogenated prostaglandin compounds and processes for preparing the same

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ROA201300160A RO129720B1 (en) 2013-02-19 2013-02-19 9 β -halogenated prostaglandin compounds and processes for preparing the same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RO129720A2 RO129720A2 (en) 2014-08-29
RO129720B1 true RO129720B1 (en) 2020-05-29

Family

ID=51396270

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ROA201900574A RO133978A2 (en) 2013-02-19 2013-02-19 9 β-halogenated prostaglandin compounds and process for preparing the same
ROA201300160A RO129720B1 (en) 2013-02-19 2013-02-19 9 β -halogenated prostaglandin compounds and processes for preparing the same

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ROA201900574A RO133978A2 (en) 2013-02-19 2013-02-19 9 β-halogenated prostaglandin compounds and process for preparing the same

Country Status (1)

Country Link
RO (2) RO133978A2 (en)

Also Published As

Publication number Publication date
RO133978A2 (en) 2020-03-30
RO129720A2 (en) 2014-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Guindon et al. Regiocontrolled opening of cyclic ethers using dimethylboron bromide
US6384230B1 (en) Thiazole derivatives, method for their production and use
EP2837621B1 (en) Processes and intermediates for the preparations of isomer free prostaglandins
Tadano et al. Ortho ester Claisen rearrangements of three 3-C-(hydroxymethyl) methylene derivatives of hexofuranose: stereoselective introduction of a quaternary center on C-3 of D-ribo-, L-lyxo-, and D-arabino-hexofuranoses
EP0045118A2 (en) Intermediates for the synthesis of bicyclo (2,2,1) heptanes and bicyclo (2,2,1) hept-2Z-enes
CA2995364C (en) Process for making beraprost
WO2013174848A2 (en) Improved process for the preparation of treprostinil and derivatives thereof
Carter et al. Studies on the stereoselective synthesis of the marine antitumor agent eleutherobin
WO2009153206A2 (en) Improved Process for the Production of Bimatoprost
US7683190B2 (en) Process for the preparation of optically-active compounds
FI71552C (en) Process for the preparation of pharmacologically valuable 4,5-cis-unsaturated prostanoic acid derivatives.
Schwenter et al. A New, Non‐Iterative Asymmetric Synthesis of Long‐Chain 1, 3‐Polyols
Findlay et al. Total synthesis of the ravidomycin aglycone (defucogilvocarcin V)
AU2009231345A1 (en) Process for preparing Nebivolol
RO129720B1 (en) 9 β -halogenated prostaglandin compounds and processes for preparing the same
US4699989A (en) 7-fluoroprostaglandins and process for their production
AU2004289652B2 (en) Processes for preparing bicyclo [3.1.0] hexane derivatives, and intermediates thereto
Díaz et al. Enantioselective synthesis of novel homochiral α-substituted (S)-isoserine derivatives. Incorporation of this amino acid in a highly conformationally constrained dipeptide surrogate
Chaumont-Olive et al. Total synthesis of spiromastilactone A
AU644211B2 (en) Novel prostaglandin I2 derivatives
US4822909A (en) 7-fluoroprostaglandins and process for their production
JPH01501390A (en) Improved keto reduction of carbacycline intermediates
JPH03123780A (en) 2h-benzo(b)quinolidine derivative
JP2680231B2 (en) Process for producing optically active 24-hydroxycholesterols
US4202972A (en) Δ2 -Prostacyclin analogs